BRPI0718658A2 - Tampão de pontos compreendendo uma matriz polimérica insolúvel em água. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TAMPÃO DE PONTOS COMPREENDENDO UMA MATRIZ POLIMÉRICA INSOLÚVEL EM ÁGUA".

Antecedentes da Invenção 5 A. Campo da Invenção

A presente invenção geralmente refere-se ao campo de compo- sições oculares implantáveis. Mais particularmente, diz respeito a composi- ções implantáveis líquidas que podem ser usadas para tratar doenças ou condições oculares. Em aspectos preferidos, a doença ou condição ocular a 10 ser tratada é ceratoconjuntivite seca (isto é, olhos secos ou síndrome do o- Iho seco).

B. Antecedentes da Invenção

A película de lágrima é uma estrutura complexa que serve para proteger a superfície do olho. A película de lágrima inclui três camadas bási- 15 cas: uma camada de lipídio externa, uma camada de mucina interna, e uma camada aquosa entre as camadas de lipídio e mucina. Cada uma das ca- madas tem uma função particular. A camada de lipídio previne a evaporação das lágrimas da superfície do olho. A camada aquosa fornece oxigênio à córnea e contém componentes químicos adicionais que são importantes pa- 20 ra um olho saudável. A camada de mucina fornece interação entre a camada de lipídio e a camada aquosa e previne as lágrimas de "formarem gotas" na córnea.

Aproximadamente 7,5 milhões de casos de síndrome de olho seco moderado ou grave ocorrem nos U.S. cada ano. Uns cinco milhões de 25 pessoas adicionais não podem usar lentes de contato por causa de quanti- dades insuficientes de fluido lacrimal. Um "olho seco" é um que experimenta lubrificação insuficiente da córnea como resultado de um distúrbio na pelícu- la de lágrima normal. A condição abrange uma ampla variedade de sinais e sintomas que variam de queimação e/ou arranhamento moderado, intermi- 30 tente com sensação de corpo estranho, a uma falta grave de secreção de camada aquosa acompanhada por doença córnea e conjuntiva (ceratocon- juntivite seca (KCS)). Olho seco pode ter uma variedade de causas específicas e fato- res contribuintes, incluindo ambientes áridos, poluente ambientais no ar, cer- tos medicamentos sistêmicos, distúrbios autoimunes, toxicidade de fármaco, deficiência ou mudanças de hormônio, e uso constante de lente de contato.

5 Porém, a maioria de casos de síndrome de olho seco está relacionada com duas causas básicas. Primeira, o tubo Iacrimal da glândula Iacrimal pode estar entupido ou pode estar funcionando mal de forma que uma quantidade insuficiente de lágrimas alcance o olho. Com respeito a esta causa, produtos de lágrima artificiais tais como TEARS NATURALE™ e BION™ TEARS, 10 vendido por Alcon™ Laboratories, Inc. de Fort Worth, Tex., foram desenvol- vidos. Segundo, embora a glândula Iacrimal e tubo Iacrimal possam liberar uma quantidade suficiente de lágrimas para o olho, as lágrimas podem ser drenadas muito depressa para longe do olho, criando uma situação de olho seco. Em resposta, vários métodos e aparatos para selar os pontos foram 15 desenvolvidos.

Inicialmente, os pontos foram lacrados costurando-se ou por cauterização elétrica ou a laser. Embora tais procedimentos possam forne- cer resultados aceitáveis, eles não são reversíveis sem cirurgia reconstruti- va. Como às vezes é difícil determinar se o olho seco é causado por muita 20 drenagem ou pouca produção de lágrima, tais procedimentos podem expor o paciente a trauma desnecessário. Além disso, tais procedimentos podem resultar em epífora, uma condição onde as lágrimas se formam continua- mente sobre o olho, desenvolvem-se, e escorrem pela face do paciente.

Os tampões insolúveis em água pré-formados para inserção em 25 pontos ou canalículos foram desenvolvidos para fornecer um procedimento de selagem reversível. Os tampões de colágeno são solúveis em água e, quando inseridos nos pontos, tipicamente dissolvem em sete a quatorze di- as. Os pontos de colágeno são desse modo eficazes como um procedimento de teste para determinar se é desejável mais permanentemente selar o pon- 30 to.

Os tampões insolúveis em água pré-formados para inserção em pontos ou canalículos são descritos em uma variedade de Patentes U.S.. Por exemplo, a Patente U.S. N0 3.949.750 de Freeman descreve um tal tampão que tem uma porção de topo que se estende para fora do ponto e uma porção de rebarba que se estende para dentro do ponto e/ou canalícu-

lo. Tais tampões podem ser vistos no canto do olho, às vezes podem ser 5 incômodos, e são facilmente desacomodados . Além disso, tais tampões são um pouco difíceis de inserir, e ocasionalmente seu tamanho e forma causam dano no tecido durante a inserção. Se tais tampões se projetam para muito longe do ponto, eles podem causar irritação à esclera. Além disso, o tecido do ponto pode ser danificado devido à dilatação prolongada causada por tais 10 tampões.

A Patente dos Estados Unidos N0 5.283.063 de Freeman des- creve um tampão similar feito de um material de hidrogel que tem um orifício de hidratação localizado dentro de sua porção de rebarba que permite o flui- do canalicular entrar na rebarba e hidratar o tampão por um estado relativa- 15 mente flexível, expandido. As Patentes U.S. N— 5.723.005 e 5.171.270 por Herrick descrevem tampões de pontos insolúveis em água que têm seções dilatadas dobráveis para ancoramento e selagem melhorados no canalículo. Alguns destes tampões também têm uma porção de retenção que se esten- de para fora do ponto para também ancorar o tampão e prevenir a migração 20 do canalículo.

A Patente U.S. n° 5.469.867 de Schmitt descreve um método para obstruir os canalículos Iacrimais e outros canais ou tubos de mamífero injetando um composto de polímero ou polímero aquecido, fluível de uma composição especificada através de pontos em canalículos, respectivamen- 25 te. O polímero e o compósito de polímero especificados são materiais não imunogênicos, biocompatíveis que são sólidos e/ou não fluíveis na tempera- tura corporal e fluíveis quando ligeiramente aquecidos acima da temperatura corporal. O polímero e compósito de polímero são capazes de mudar rapi- damente de um estado fluível para um estado não fluível se movendo atra- 30 vés de somente alguns graus centígrados de temperatura. Depois da inje- ção, o polímero ou compósito de polímero esfria e solidifica para formar um tampão que conforma exatamente à geometria dos canalículos. Porém, o polímero aquecido e o dispositivo de liberação aquecido têm o potencial de causar queimaduras térmicas durante a inserção, que pode resultar em dano às estruturas de tecido delicadas. Outra preocupação é a temperatura de fusão do polímero. Se a temperatura de fusão for mais alta do que a tempe- 5 ratura corporal do paciente, há um risco significante de queimaduras térmi- cas ao tecido delicado. Além disso, se a temperatura de fusão for abaixo de 45°C, o amolecimento não desejado pode ocorrer, tal como quando um pa- ciente está com febre ou senta em frente a uma lareira. Isto pode resultar em perda do material do sistema lacrimal.

Sumário da Invenção

A presente invenção supera as deficiências na técnica fornecen- do uma matriz insolúvel em água biocompatível que pode ser formulada em uma composição injetável que pode ser usada para obstruir um canal em um paciente.

Mais particularmente, a presente invenção geralmente pertence

às composições farmacêuticas que incluem uma matriz de polímero insolú- vel em água que inclui um polímero de poliéster ou um polímero com base em ácido graxo, ou uma mistura de ambos os polímeros, em que a matriz de polímero tem um ponto de fusão menor do que 60°C, e em que a composi- 20 ção é líquida ou uma pasta em temperatura ambiente e é formulada para obstruir um canal em um paciente.

O termo "paciente" se refere a um humano ou não humano, tal como primatas, mamíferos, e vertebrados. Em modalidades particulares, o paciente é um humano.

Um "canal" é definido aqui para se referir a uma passagem tubu-

lar em um paciente. Em modalidades particulares, o canal é um canal cana- Iicularou canal de ponto.

"Obstrução" ou "oclusão" como empregado no contexto da pre- sente invenção se refere a impedir ou bloquear a passagem através do canal relativo à passagem na ausência da composição da presente invenção. Desse modo, "obstruir" como usado aqui se refere a ambas obstruções total e parcial de um canal. A duração da oclusão pode ser permanente ou temporária. Pode

durar durante qualquer período de tempo. Por exemplo, em modalidades particulares, a composição é formulada para obstruir um canal durante pelo menos um ano. Em outras modalidades, a composição é formulada para obstruir o canal durante menos de um ano.

nhecido por aqueles de experiência ordinária na técnica. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição inclui até 20% de um líquido orgânico miscível em água. O solvente orgânico miscível em água pode ou não ser miscível com a matriz de polímero. Em modalidades particulares, o líquido orgânico miscível em água é miscível na matriz de polímero.

conhecido por aqueles versados ordinariamente na técnica. Por exemplo, a matriz de polímero pode incluir um polímero de poliéster selecionado a partir 15 do grupo que consiste em: poli(caprolactona)s; adipato(s) de poli(etileno gli- col); adipato(s) de poli(propileno glicol); adipato(s) de poli(butileno glicol); poli(hidroxibutarato)(s); poli(hidroxivalerato)(s); e misturas e copolímeros dos mesmos. Em modalidades particulares, a matriz de polímero compreende um polímero de poli(caprolactona). Por exemplo, a matriz de polímero pode 20 incluir um polímero de poliéster selecionado a partir do grupo que consiste em:

A composição pode incluir qualquer componente adicional co-

O polímero de poliéster pode ser qualquer polímero de poliéster

o em que

R-ι, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila e dióis, trióis e tetraóis de alcoxila de 2 a 8 átomos de carbono;

w, W1 são independentemente um número inteiro de 4 a 12;

W2, W3 são independentemente um número inteiro de 1 a 12;

W4, W5, w6, W7, W8, W9 e w-ίο são independentemente um número inteiro de 0 a 12;

n é um número inteiro de 4 a 9; e m é um número inteiro de 2 a 8.

Os exemplos não-limitantes do alquila e dióis, trióis e tetraóis de alcóxi de R-ι, R2 e R3 incluem butanodiol, hexanodiol, neopentila glicol, dieti- Ieno glicol, propano trimetilol e pentaeritritol de alcoxila. Um exemplo de um poliol de poliéster em que Ri é butanodiol é como segue: O polímero com base em ácido graxo das composições farma- cêuticas da presente invenção pode ser qualquer polímero com base em ácido graxo conhecido por aqueles de versados ordinariamente na técnica.

Por exemplo, a matriz de polímero pode incluir um polímero com base em ácido graxo que tem a seguinte estrutura:

A-(B-A)n-B-A1

em que

A é um éster de ácido hidroxicarboxílico alifático de 6 a 60 áto- mos de carbono;

B é um dímero de diácido de ácidos graxos não-saturados de 8 a 40 átomos de carbono; e

n é um número inteiro de 0 a 3.

Um "éster de ácido hidroxicarboxílico alifático" é definido aqui para se ferir a uma cadeia de hicrocarboneto alifática linear ramificada e/ou cíclica compreendendo um ou mais grupos hidróxi e um ou mais grupos és- ter. Por exemplo, em algumas modalidades, A tem a estrutura:

em que a, b, c, d, e e f são independentemente grupos alquila variando de 1- 15 ou mais carbonos lineares.

Um "dímero de diácido" é aqui definido para se referir a um dí- mero que compreende uma estrutura núcleo de hidrocarboneto cíclico alifáti- co e/ou aromático de 5-8 carbonos compreendendo pelo menos dois substi- 5 tuintes de ácido carboxílico que são covalentemente ligados a pelo menos dois ésteres de ácido hidroxicarboxílico alifático. A estrutura núcleo pode compreender outros substituintes, tais como grupos H e/ou alquila de 1-15 carbonos. Em algumas modalidades, B tem a estrutura:

em que

g, h, i e j são independentemente grupos alquila variando de 1-

15 ou mais carbonos lineares.

A matriz de polímero pode conter polímeros de qualquer peso molecular. Em algumas modalidades, a matriz de polímero contém políme- ros que têm um peso molecular médio de 400 a 8000. Além disso, a matriz de polímero pode ser de qualquer viscosidade. Em modalidades particulares, a viscosidade da matriz de polímero é de 50 a 8000 cps a 55°C.

A matriz de polímero pode ou não ser bioerosível. Em modalida- des particulares, a matriz de polímero ou a composição é bioerosível.

Em modalidades particulares, um ou mais agentes ativos são 20 dispersos dentro da matriz de polímero. Os agentes ativos incluem, porém não estão limitados a, qualquer componente, composto, ou molécula peque- na que possa ser usado para provocar um efeito desejado. Por exemplo, um efeito desejado pode incluir a diagnose, cura, mitigação, tratamento, ou pre- venção de uma doença ou condição. Em modalidades particulares, o agente 25 ativo é um fármaco.

Em algumas modalidades, a composição é formulada para libe- rar o agente ativo de modo controlado durante um período predeterminado de tempo. As formulações de liberação controlada são bem conhecidas por aqueles versados ordinariamente na técnica, e são descritas em outro lugar nesta especificação.

O agente ativo pode ser qualquer agente ativo conhecido por aqueles versados ordinariamente na técnica. Para modalidades particulares, o agente ativo é um fármaco oftálmico. O agente ativo pode ou não estar em solução ou suspensão.

A composição pode ser formulada de qualquer maneira conheci- da por aqueles versados ordinariamente na técnica. Em algumas modalida- des, a composição é formulada em uma pasta ou líquido injetável.

Em algumas modalidades, a composição é compreendida em uma seringa ou outro dispositivo adequado para injeção da composição em um canal.

A presente invenção também geralmente pertence aos métodos 15 para obstruir um canal em um paciente envolvendo administrar uma das composições farmacêuticas da presente invenção em um canal do paciente. A composição pode ou não requerer pré-aquecimento antes da administra- ção. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica não é pré- aquecida antes de administrar a composição no canal. Como apresentado 20 acima, o canal pode ser qualquer canal. Um exemplo de um canal é um ca- nal canalicular. Outro exemplo é um canal de ponto.

O canal pode ser formulado para obstruir o canal por qualquer duração de tempo. Em modalidades particulares, o canal é fechado durante pelo menos um ano. Em outras modalidades, o canal é fechado por dura- ções mais curtas de tempo, tal como uma semana, um mês, e assim suces- sivamente.

Qualquer método que administra a composição, conhecido por aqueles versados ordinariamente na técnica é contemplado pela presente invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêu- tica é injetada no canal com uma agulha.

A composição farmacêutica pode ser de qualquer viscosidade. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é não fluível. Em ou- tras modalidades, a composição farmacêutica conforma à forma do canal.

A presente invenção também geralmente pertence aos métodos para tratar síndrome de olho seco em um paciente que envolve administrar uma composição farmacêutica da presente invenção em um canal canalicu- 5 Iar ou ponto do paciente, em que a composição reduz a drenagem de fluido Iacrimal do olho através da abertura do canal canalicular ou ponto do pacien- te. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica não é pré- aquecida antes de administrar a composição no canal canalicular ou ponto.

A composição farmacêutica que é administrada ao paciente po- de ou não ser fluível. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se transforma para a forma do canal canalicular ou de ponto. Em outras mo- dalidades, a composição farmacêutica é formulada em uma pasta ou líquido injetável.

A presente invenção também pertence a kits que incluem uma 15 composição farmacêutica da presente invenção e um dispositivo para admi- nistrar a composição farmacêutica a um paciente. Os kits são descritos em maior detalhe na especificação abaixo. O dispositivo para administrar a composição farmacêutica pode ser qualquer dispositivo conhecido por aque- les versados ordinariamente na técnica. Por exemplo, o dispositivo pode in- 20 cluir uma seringa. Ele também pode incluir uma agulha.

É contemplado que qualquer modalidade descrita nesta especifi- cação possa ser implementado com respeito a qualquer método ou compo- sição da invenção, e vice-versa. Além disso, as composições da invenção podem ser usadas para alcançar métodos da invenção.

"Temperatura ambiente" inclui a temperatura ambiente de um

determinado ambiente (por exemplo, um laboratório, consultórios, banheiros, etc.), e na maioria dos casos normais, isto abrangeria uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 25°C.

As frases "obstruindo um canal" ou "bloqueando um canal" ou qualquer variação destas frases quando empregadas nas reivindicações e/ou na especificação se referem a um processo de parcialmente e/ou com- pletamente encher pelo menos uma porção ou seção de um canal, passa- gem, abertura, cavidade ou espaço de uma substância que impede e/ou completamente previne o transporte ou movimento de outra substância atra- vés do canal. Esta "outra substância" poderia ser biológica em origem tal como esperma, óvulos, lágrimas ou sangue ou poderia ser um dispositivo 5 protético tal como uma vara de metal ou alfinete. Em modalidades preferidas o canal é completamente bloqueado e previne todo o fluxo através.

O termo "bioerosível" inclui a degradação, separação, ou diges- tão das composições e/ou polímeros da presente invenção por ação de um estímulo ambiental biológico (por exemplo , acidez, temperatura, ou umidade do sítio alvo, a existência de enzimas, proteínas, ou outras moléculas no sí- tio alvo).

O termo "matriz" pertence à estrutura física dos polímeros da presente invenção. Em certas modalidades, um agente ativo pode ser incor- porado com a matriz de polímero.

O termo "paciente" se refere a um humano ou não humano, tal

como primatas, mamíferos, e vertebrados. Em modalidades particulares, o paciente é um humano.

O termo "cerca de" ou "aproximadamente" é definido como es- tando próximo como entendido por alguém versado ordinariamente na técni- ca, e em uma modalidade não-limitante os termos são definidos estarem dentro de 10%, preferivelmente dentro de 5%, mais preferivelmente dentro de 1%, e preferivelmente dentro de 0,5%.

O termo "inibição", "redução", ou "prevenção" ou qualquer varia- ção destes termos, quando empregado nas reivindicações e/ou na especifi- cação inclui qualquer diminuição mensurável ou inibição completa para al- cançar um resultado desejado.

O termo "eficaz", quando tal termo é empregado na especifica- ção e/ou reivindicações, significa adequar para obter um resultado desejado, esperado, ou planejado.

O uso da palavra "um" ou "uma" quando empregado junto com o

termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou na especificação pode sig- nificar "um", porém também está de acordo com o significado de "um ou mais", "pelo menos um", e "um ou mais que um".

O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para significar "e/ou" a menos que explicitamente indicado para se referir a alternativas somente ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a descrição apóie uma definição que se refira somente a alternativas e "e/ou".

Como empregado nesta especificação e reivindicações, as pala- vras "compreendendo" (e qualquer forma de compreender, tal como "com- preender" e "compreende"), "tendo" (e qualquer forma de tendo, tal como "ter" e "tem"), "incluindo" (e qualquer forma de incluindo, tal como "incluir" e 10 "inclui") ou "contendo" (e qualquer forma de contendo, tal como "conter" "contém") são inclusivos ou ilimitados e não excluem elementos adicionais, não recitados ou etapas de método.

Outros objetivos, características e vantagens da presente inven- ção se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deveria 15 ser entendido, porém, que a descrição detalhada e os exemplos, ao mesmo tempo em que indicando modalidades específicas da invenção, são determi- nados por via de ilustração somente. Adicionalmente, é contemplado que mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se torna- rão evidentes para aqueles versados na técnica desta descrição detalhada. 20 Breve Descrição dos Desenhos

Os seguintes desenhos formam parte desta especificação, e são incluídos para também demonstrar certos aspectos não-limitantes da pre- sente invenção. A invenção pode ser entendida melhor através de referência a um ou mais destes desenhos em combinação com a descrição detalhada de modalidades específicas apresentadas nesta especificação.

Figura 1 é uma vista esquemática de corte transversal mostran- do o sistema de tubo Iacrimal de um olho de mamífero;

Figura 2 é uma vista esquemática de corte transversal dos ca- nais canaliculares bloqueados com a composição da presente invenção.

Descrição de Modalidades Ilustrativas

A menos que de outro modo declarado, todas as quantidades de ingrediente apresentadas como um percentual, estão em termos de percen- tual em peso/peso (% em peso).

Como indicado acima, aproximadamente 7,5 milhões de casos de síndrome de olho seco moderado ou grave ocorrem nos U.S. todos os anos. A condição abrange uma ampla variedade de sinais e sintomas que 5 variam de queimação e/ou arranhamento moderado, intermitente com sen- sação de corpo estranho, a uma falta grave de secreção de camada aquosa acompanhada por doença corneana e conjuntiva (ceratoconjuntivite seca (KCS)). As opções de tratamento atuais são geralmente ineficazes e podem ser incômodas. Por exemplo, os tampões insolúveis em água pré-formados 10 para inserção em pontos ou canalículos às vezes são incômodos, e são fa- cilmente desacomodados. Além disso, as composições injetáveis que reque- rem pré-aquecimento podem ser incômodas e podem requerer equipamento especializado.

A presente invenção supera estas deficiências na técnica forne-

cendo uma matriz insolúvel em água biocompatível que pode ser formulada em uma composição líquida injetável ou pasta que pode ser usada para obs- truir um canal em um paciente. A matriz insolúvel água pode incluir um polí- mero de poliéster bioerosível ou um polímero de poliéster com base em áci- do graxo não bioerosível, ou uma mistura dos mesmos. Em certos aspectos, 20 a composição pode ser usada para tratar síndrome de olho seco adminis- trando-se a composição nos canais canaliculares ou de ponto de um olho de mamífero.

Estes e outros aspectos não-limitantes da invenção são descri- tos em detalhes adicionais nas seguintes seções.

A. Aplicações de Tratamento

Em geral, as composições da presente invenção podem ser u- sadas para bloquear qualquer tipo de canal (por exemplo, canais de bloco em seres vivos e não vivos de qualquer tipo de canais e dispositivos tubula- res mesmo fora de sistemas biológicos). O bloqueio de canais pode prevenir 30 ou reduzir o movimento de uma substância dentro ou fora de um canal na- quele hospedeiro usando as composições da presente invenção.

Tipicamente, as composições da presente invenção podem ser inseridas nos canais por um dispositivo de injeção (por exemplo, qualquer dispositivo capaz de manter ou conter a composição da presente invenção em sua câmara e injetar ou extrusar a composição daquele recipiente no tubo ou canal a ser bloqueado). Os exemplos não-limitantes de dispositivos 5 de injeção que podem ser usados incluem aplicadores de ponta de plástico pontiagudos, cateteres, reservatórios, êmbolos, sistemas de liberação, tubos plásticos, cânula fina, cânula afunilada e vários tipos de seringas e agulhas hipodérmicas que geralmente são conhecidas e disponíveis por aqueles na profissão médica. A quantidade do material polimérico fornecida no dispositi- 10 vo de injeção pode variar, dependendo do canal particular a ser bloqueado e da quantidade e tipo de bloqueio desejado. É contemplado que aqueles ver- sados ordinariamente na técnica entenderão que a quantidade de composi- ção a ser incluída dentro do dispositivo de injeção pode depender do tama- nho do canal sendo bloqueado. Adicionalmente, o tamanho da ponta ou bo- 15 cal do dispositivo de injeção pode estar relacionado ao diâmetro interno do canal no qual ele é colocado. Por exemplo, uma agulha de 24 gauge facil- mente se ajusta dentro da abertura do ponto que leva ao canalículo.

1. Síndrome do Olho Seco

Em certas modalidades, as composições da presente invenção 20 podem ser usadas para tratar síndrome de olho seco. Figura 1 fornece uma ilustração do sistema de tubo Iacrimal de um olho de mamífero 10. O siste- ma inclui um ponto inferior 12 conectado a um canalículo Iacrimal inferior 14, e um ponto superior 16 conectado a um canalículo Iacrimal superior 18. Os canalículos 14 e 18 são conectados a um saco Iacrimal 20 e um tubo naso- 25 Iacrimal 22. Uma glândula Iacrimal 24 é conectada ao olho 10 por um tubo Iacrimal 26. Em geral, as lágrimas são produzidas através da Iacrimal glân- dula 24 e são fornecidas ao olho 10 pelo tubo Iacrimal 26, e as lágrimas são drenadas do olho 10 pelo ponto 12 e canalículo 14, ponto 16 e canalículo 18, e tubo nasolacrimal 22.

Como descrito acima, os efeitos de síndrome de olho seco po-

dem ser tratados obstruindo os canais canaliculares 14, 18 ou de ponto 12,

16 do olho de mamífero 10 que pode reduzir ou prevenir a drenagem de flui- do Iacrimal do olho através dos canais canaliculares e de ponto. Por exem- plo, o bocal do dispositivo de injeção pode ser inserido dentro através das aberturas de ponto inferiores ou superiores e nos canais de ponto 12, 16 e/ou canaliculares 14, 18. A composição pode ser injetada fora do bocal e 5 nos canais. A injeção é continuada até que a quantidade desejada de blo- queio seja obtida. Em alguns casos, pode ser desejável bloquear somente a parte do canal (isto é, permitir o fluxo parcial) ou o canal inteiro. Em certos aspectos, a composição pode ser injetada no canal para encher o canal e permitir o material polímero conformar às paredes de superfície interna do 10 canal sendo bloqueado. Depois disso, o bocal do dispositivo de injeção é retirado.

Figura 2 ilustram os canalículos Iacrimais 14 e 18 bloqueados ou obstruídos pela composição da presente invenção 30 e 32, respectivamente. Embora a composição 30 e 32 como mostrado na figura 2 completamente 15 bloqueia os canalículos 14 e 18, a composição pode ser formulada e/ou in- serida de uma maneira para somente parcialmente bloquear os canalículos 14 e 18, se desejado. Adicionalmente, as composições 30 e 32 também po- dem ser formadas para se estender para dentro das ampolas 19 e 21, se desejou, ou qualquer outra parte dos canais mostrados nas FIGs 1 e 2.

2. Exemplos Não-limitantes de Outros Canais que podem ser Obstruí- dos

Os exemplos não-limitantes de outros canais que podem ser blo- queados pela presente invenção incluem trompas de falópio, um vaso defe- rente, uma artéria, um vaso sanguíneo, e um lúmen de um osso. Portanto, é 25 contemplado que as composições da presente invenção possam ser usadas em outras aplicações de tratamento que implementam a oclusão de um ca- nal particular. Por exemplo, a Patente dos U.S. N0 5.469.867 de Schmitt, que está incorporada por referência, descreve os métodos para obstruir canais reprodutivos, fechamento de fornecimento de sangue, correção de anormali- 30 dades vasculares, fechamento de um canal temporário feito para uma pun- ção craniana, e fixação de um alfinete no lúmen de um osso inserindo-se uma composição injetável nos canais correspondentes. É contemplado que as composições da presente invenção também possam ser usadas de uma maneira similar (isto é, injetando a composição em um canal correspondente para parcialmente ou completamente bloquear o canal).

B. Matriz de Polímero Insolúvel em Água 5 As matrizes de polímero insolúveis em água da presente inven-

ção podem ser formuladas em uma pasta ou líquido injetável que pode usa- do para obstruir um canal em um paciente. Em certos aspectos, as matrizes de polímero têm um ponto de fusão menor do que 60°C. As matrizes preferi- velmente compreendem polímeros que têm um peso molecular médio de 400 a 8000 e/ou uma viscosidade de 50 a 8000 cps a 55°C.

1. Polímeros de Poliéster Bioerosíveis

As matrizes da presente invenção podem incluir polímeros de poliéster. Os exemplos não-limitantes de polímeros de poliéster bioerosíveis que podem ser usados incluem poli(s- caprolactona)s, adipato(s) de po- 15 li(alquileno glicol), tais como adipato de poli(etileno glicol), adipato de po- li(propileno glicol), adipato de poli(butileno glicol), e misturas e copolímeros dos mesmos. Os polímeros de poli(caprolactona) são um polímero de poliés- ter preferido e estão comercialmente disponíveis de Dow Chemical Company (situado em Midland Michigan) e Solvay Chemicals, Inc. (situado em Hous- 20 ton, Texas) sob os nomes comerciais TONE™ Polyol e CAPA™ Polyol, res- pectivamente.

Tabela 1 abaixo inclui os exemplos não-limitantes de matrizes de polímero de poliéster insolúvel em água que podem ser usadas no contexto da presente invenção. Estes polímeros são com base em policaprolactona. As propriedades físicas destes polímeros e sua disponibilidade comercial são listadas na Tabela 1:

Tabela 1

PCL- Tone CAPA CAPA Tone CAPA Tone CAPA 900 310 3091 2101A 2221 PL- 1231 4101 1000 Forne¬ Sigma Dow Solvay Solvay Dow Solvay Dow Solvay cedor Continuação...

Poliol TMP TMP TMP 2-NPG 2-NPG none BDO 4- PENA MW 900 900 900 1000 1000 1000 1250 1000 Ponto Ponto 27-32 0-10 30-40 15-40 10-20 20-45 10-20 de Fu- de são/°C amo¬ leci¬ mento 30 0C Forma pasta pasta Líqui¬ pasta pasta pasta cera Líqui¬ Física do do em claro claro Tempe¬ ratura Ambien¬ te Visco- 272 @ 270 @ 165 @ 150 @ 180 150 @ 200 260 @ sida- 55 0C 55 0C 60 0C 60 0C @55 60 0C @55 60 0C de/cps 0C 0C PCL-900 = Tone 310 = CAPA 3091 = Policaprolactona triol com TMP como triol CAPA 2101A = Tone 2221 = Policaprolactona diol com NPG como o diol CAPA PL-1000 = Policaprolactona com mw de 1000 sem polióis

5 Tone 1232 = Policaprolactona diol com butano diol (BDO) como o diol TMP = Propano de trimetilol NPG = Neopantil glicol BDO = Butano diol PENTA = Pentaeritritol As taxas de erosão dos polímeros na Tabela 1 foram determina-

das monitorando-se a perda de peso depois do armazenamento em salina tamponada de fosfato (PBS) em pH 7,4. A perda de peso foi determinada após expor o polímero à salina de PBS a 37°C. A salina foi removida e o frasco foi secado e a perda de peso foi determinada. A taxa de erosão após 15 2 semanas e 4 semanas é mostrada abaixo na Tabela 2. O pH da solução salina (originalmente em pH 7,4) também é informado abaixo. PCL-900 Tone 310 CAPA 3901 CAPA 2101A Tone 2221 CAPA PL- Tone 1231 CAPA 4101 Forne¬ Sigma Dow Solvay Solvay Dow Solvay Dow Solvay cedor poliol TMP TMP TMP 2-NPG 2-NPG nenhum 4-PE NA MW 900 900 900 1000 1000 1000 1250 1000 Mp/°C Ponto de 27-32 0-10 30-40 15-40 10-20 20-45 10-20 Amolecimen¬ to 30°C Forma Pasta Pasta Líquido Claro Pasta Pasta Pasta Cera Líquido Claro Física em tempe¬ ratura ambien¬ te Viscosi¬ 272 @ 55°C 270 @ 55°C 165 @60°C 150@60°C 180@55°C 150@60°C 200 @ 55°C 260 @ 60°C dade de cps Continuação... Impure¬ 3,9 2,8 0,3 2,0 1,1 3,5 3,4 1,2 zas Volᬠteis % (5 ho- ras/80°C) Erosão % PH % PH % PH % PH % PH % PH % PH % PH **Perda de **Perda de **Perda de **Perda de **Perda de **Penda de **Perda de **Perda de em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ em pe¬ so¬ so luça so luça so luça so luça so luça so luça so luça so luça 0 0 0 0 0 0 0 0 sali- sali- sali- sali- sali- sali- sali- sali- @ 2 se¬ 5 NT 9,8 7,01 7,7 7,24 4,3 7,23 6,6 7,20 8,7 7,21 2,9 7,10 9,7 7,24 manas @ 4 se¬ 4,5 6,87 8,9 6,87 8,0 7,12 4,0 7,23 3,0 7,20 3,8 7,21 3,5 7,10 8,0 7,24 manas * 1 g de polímero em 10 ml de PBS em pH 7,4 @ 37°C

* * 1 g de polímero em 20 ml de PBS em pH 7,4 @ 37°C

* * * 0,5 g de polímero em 20 ml de PBS em pH 7,4 @ 37°C

NT = Não Testado Em outros aspectos não-limitantes, os polímeros de poliéster da presente invenção podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em:

W1

H

W3

O

'0-R2

S

W4

\

O O.

H

Wt

O

Wi

em que

R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila e dióis, trióis e tetraóis de alcoxila de 2 a 8 átomos de carbono;

w, W1 é independentemente um número inteiro de 4 a 12;

W2, W3 são independentemente um número inteiro de 1 a 12;

W4, W5, W6, w7, W8, Wg e w-io são independentemente um número

inteiro a partir de 0 a 12;

n é um número inteiro a partir de 4 a 9; e m é um número inteiro a partir de 2 a 8.

Os exemplos não-limitantes da alquila e dióis, trióis e tetraóis de alcoxila de R1l R2 e R3 incluem butanodiol, hexanodiol, neopentil glicol, dieti- Ieno glicol, propano de trimetilol e pentaeritritol.

As matrizes de polímero de poliéster da presente invenção po- dem ser preparadas por vários processos diferentes conhecidos por aqueles versados ordinariamente na técnica. Por exemplo, as matrizes de polímero 15 de poliéster podem ser preparadas por aquecimento para reduzir a viscosi- dade e filtração estéril tal como usando um filtro de membrana de 0,22 Dm. Além disso, as matrizes de polímero podem ser esterilizadas por vários pro- cessos diferentes conhecidos por aqueles versados ordinariamente na técni- ca. Por exemplo, as matrizes de polímero podem ser esterilizadas por calor 20 seco, irradiação de gama, ou outros métodos comuns de esterilização.

As matrizes de polímero de poliéster da presente invenção ge- ralmente compreendem um polímero de poliéster em uma quantidade de pelo menos 50%, preferivelmente pelo menos 70%, e mais preferivelmente pelo menos 80%. Em algumas modalidades, as composições compreendem 25 um polímero de poliéster em uma quantidade de pelo menos 85%. Em ou- tras modalidades, as composições da presente invenção compreendem um polímero de poliéster em uma quantidade de pelo menos 95%. Em ainda outra modalidade, as composições compreendem um polímero de poliéster em uma quantidade de pelo menos 99%.

2. Polímeros de Poliéster com base em Ácidos graxos

As matrizes da presente invenção podem incluir um polímero com base em ácido graxo. Os poliésteres com base em ácido graxo são atu- almente empregados em uma ampla variedade de produtos, tal como cama- das, adesivos, seladores, elastômeros e espumas, e também encontram uso em produtos cosméticos e de cuidado pessoal. Certos polímeros com base em ácidos graxos são dímeros, e exemplos não-limitantes de tais dímeros incluem estruturas tais como:

A-(B-A)n-B-A,

em que A é um éster de ácido hidroxicarboxílico alifático de 6 a 60 átomos de carbono: B é um dímero de diácido de ácidos graxos não-saturados de 8 a 40 átomos de carbono; e n é um número inteiro de 0 a 3. Em certas moda- lidades, o éster de ácido hidroxicarboxílico alifático de A tem a estrutura:

em que a, b, c, d, e e f são independentemente cada grupos alquila variando de 1-15 ou mais carbonos lineares. Em certas modalidades, o dímero de diácido de ácidos graxos não-saturados de B tem a estrutura:

em que g, h, i e j são independentemente cada grupos alquila variando de 1- 15 ou mais carbonos lineares. Em certas modalidades particulares, A é O OH

kHTMT

Em certas modalidades particulares, B é

Os polímeros com base em ácido graxo da presente invenção também podem ser representados pela seguinte estrutura:

B .R.

-Ri=

R5 Re

B

em que Aé

X

o R2 O

'0 R3 O

"o R3 O

£

OU

B é O OH

e R-ι, R2, R3l Rs e R6 são independentemente cada grupos alquila variando de 1-30 ou mais carbonos lineares.

Tais poliésteres com base em ácido graxo são preparados por reação de esterificação de dióis ou polióis tais como ácidos hidroxicarboxíli- 5 cos alifáticos com um dímero de ácido graxo. Um exemplo de um dímero com base em ácido graxo é o dilinoleato de dímero de óleo de rícino hidro- genado, que está disponível de Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd, (situado em Tóquio, Japão) (por exemplo, RISCOCAST, 3900 e 6800 g/mol de peso mo- lecular):

Os polímeros com base em ácido graxo tais como os dímeros

descritos acima têm muitas vantagens sobre outros polímeros, tais como os poliéteres e poliuretanos. Por exemplo, os polímeros com base em ácido graxo sofrem somente biodegradação lenta e são relativamente estáveis a calor, oxidação e Iuz ultravioleta (UV). Além disso, o ambiente hidrofóbico que cerca as ligações de éster relativamente poucas oferece ambos compa- tibilidade com compostos orgânicos e estabilidade hidrolítica relativamente 5 elevada quando comparado a outros polióis de poliéster. A estabilidade hi- drolítica destes ésteres também oferece resistência a ácidos, álcalis e álco- ois.

Outras características de polímeros com base em ácido graxo incluem retenção boa de resistência à tração e alongamento comparados a certos polióis e poliéteres (por exemplo, 1,4-butanodiol-adipato (BDO- adipato), polipropileno glicol (PPG) e polibutadieno-diol (PB-diol), flexibilida- de com boa resistência ao impacto e adesão às superfícies de baixa energia. Por exemplo, os dímeros de poliol de poliéster com base em ácido graxo vendidos por Uniqema (situado em Gouda, Países Baixos) sob o nome co- mercial PRIPLAST (1300-3200 g/mol de faia de peso molecular) exibem es- tas características. Os polímeros de PRIPLAST também podem ser conver- tidos facilmente para poliuretanas que caracterizam características tais como alongamento bom, resistência à tração e firmeza de Suporte A. Quando em- pregado no contexto da presente invenção, os polímeros com base em ácido graxo tais como PRIPLAST e/ou RISCOCAST podem dar propriedades favo- ráveis como descrito acima.

C. Agentes Ativos

Em certos aspectos não-limitantes, as matrizes de polímero in- solúveis em água da presente invenção podem incluir um agente ativo. Os 25 agentes ativos incluem, porém não estão limitados a, qualquer componente, composto, ou molécula pequena que possa ser usado para provocar um e- feito desejado. Os exemplos não-limitantes de efeitos desejados da presente invenção incluem efeitos terapêuticos. Por exemplo, um efeito desejado po- de incluir a diagnose, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção de uma do- 30 ença ou condição. Um agente ativo também pode afetar a estrutura ou fun- ção de parte de corpo ou órgão em um paciente.

Em certas modalidades, o agente ativo é um fármaco hidrofóbi- co. Um agente ativo hidrofóbico inclui um agente que é raramente solúvel em meio aquoso (por exemplo, não completamente dissolvido nos meios na concentração na qual ele é administrado em uma composição aquosa). Des- se modo, dependendo do uso e concentração, um agente ativo pode ser 5 considerado insolúvel em água em uma situação porém não insolúvel em água em outra situação. Porém, uma pessoa versada ordinariamente na técnica reconheceria que o agente ativo não precisa ser um fármaco hidro- fóbico no contexto da presente invenção.

Uma classe preferida de agentes ativos inclui fármacos oftálmi- cos. Os exemplos não-limitantes incluem: os agentes antiglaucoma, agentes antiangiogênese; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatórios; fatores de crescimento; agentes imunossupressores; e agentes antialérgicos. Os agentes antiglaucoma incluem beta-bloqueadores, tais como timolol, betaxo- lol, levobetaxolol, e carteolol; mióticos, tais como pilocarpina; inibidores de anidrase carbônicos, tal como brinzolamida e dorzolamida; prostaglandinas, tal como travoprosta, bimatoprosta, e latanoprosta; seretonérgicos; muscarí- nicos; agonistas dopaminérgicos; e agonistas adrenérgicos, tais como apra- clonidina e brimonidina. Os agentes antiangiogênese incluem acetato de a- necortave (RETAANE®, Alcon® Laboratories, Inc. de Fort Worth, Tex.) e ini- bidores de tirosina cinase receptora. Os agentes anti-infecciosos incluem quinolonas, tal como ciprofloxacino, moxifloxacino, e gatifloxacino, e amino- glicosídeos, tais como tobramicina e gentamicina. Os agentes anti- inflamatórios incluem agentes anti-inflamatórios não-esteroidais e esteroi- dais, tais como suprofeno, diclofenaco, cetorolaco, nepafenaco, rimexolona, e tetrahidrocortisol. Os fatores de crescimento incluem EGF. Os agentes an- tialérgicos incluem olopatadina e epinastina. O fármaco oftálmico pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como maleato de timolol, tartarato de brimonidina ou diclofenaco de sódio.

Em uma modalidade, o fármaco oftálmico é selecionado do gru- po que consiste em classes conhecidas de fármacos hipotensivos oculares, tais como inibidores de anidrase carbônicos, beta-bloqueadores, prostaglan- dinas, agonistas de bradicinina, inibidores de rho-cinase, agonistas recepto- res de CNP1 e ativadores guanilato ciclase.

Embora os fármacos oftálmicos sejam agentes ativos preferidos da presente invenção, os inventores contemplam que outros agentes ativos podem ser usados. O seguinte inclui exemplos não-limitantes destes outros 5 agentes ativos, e deve ser reconhecido que alguns destes agentes ativos podem ser genéricos para ou idêntico aos fármacos oftálmicos identificados acima. Uma razão para isto é que alguns fármacos oftálmicos podem ser usados para tratar ou prevenir outras doenças ou condições. Além disso, também é possível que alguns dos seguintes agentes ativos que não são 10 identificados na seção anterior possam ser usados para tratar doenças ou condições oftálmicas. Os agentes ativos tais como ácidos nucleicos, proteí- nas e peptídeos, hormônios e esteroides, quimioterápicos, NSAIDs, compo- nentes de vacina, analgésicos, antibióticos, antidepressivos, etc. são con- templados como sendo úteis no contexto da presente invenção.

D. Composições Farmacêuticas

Em aspectos preferidos, as composições farmacêuticas da pre- sente invenção são líquidas em temperatura ambiente. Em certos aspectos, um agente ativo é disperso ao longo da matriz. A frase "farmacêutico ou farmacologicamente aceitável" pode incluir, porém, não está limitada às en- 20 tidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação desfavorável quando administradas a um paciente, tal como, por exemplo, um humano. A preparação de uma composição far- macêutica geralmente é conhecida por aqueles versados na técnica. Re- mington’s Pharmaceutical Science, 18° Ed. Mack Printing Company, 1990. 25 Além disso, para administração ao animal (por exemplo, humano), é preferi- do que as preparações reúnam esterilidade, pirogenicidade, padrões de pu- reza e segurança geral como requerido por FDA Office de Biological Stan- dards.

"Quantidades terapeuticamente eficazes" são aquelas quantida- des eficazes para produzir resultados benéficos no recipiente. Tais quanti- dades podem ser determinadas inicialmente revisando a literatura publicada, por condução em testes in vitro ou conduzindo-se estudos metabólicos em animais experimentais saudáveis. Antes do uso em uma colocação clínica, pode ser benéfico conduzir estudos confirmatórios em um modelo animal, preferivelmente um modelo animal amplamente aceito da doença particular a ser tratada. Os modelos animais preferidos para uso em certas modalidades 5 são modelos de roedores, que são preferidos porque eles são econômicos para usar e, particularmente, porque os resultados ganhos são aceitos am- plamente como preditivo de valor clínico.

"Veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, 10 conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes retardantes de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, géis, aglutinantes, excipientes, agen- tes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes, tinturas, tais do tipo de materiais e combinações dos mesmos, como 15 seria conhecido por alguém de experiência ordinária na técnica (Reming- ton's, 1990).

A quantidade de dosagem atual de uma composição da presente invenção administrada a um paciente pode ser determinada através de fato- res físicos e fisiológicos tais como peso corporal, severidade de condição, o 20 tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas prévias ou simultâ- neas, idiopatia do paciente e na rotina de administração. O médico respon- sável pela administração, em todo caso, determina a concentração de ingre- diente(s) ativo em uma composição e dose(s) apropriada para o paciente individual.

As composições que contêm matriz de polímero bioerosível po-

dem adicionalmente conter até 20% de líquidos orgânicos miscíveis em água que são miscíveis em polímeros de poliéster acima. Em algumas modalida- des, a quantidade de líquido orgânico miscível em água é 10% ou menos. Os exemplos de líquidos orgânicos miscíveis são propileno glicol e polietile- 30 no glicóis. Estes líquidos também são solúveis em água e desse modo modi- ficarão o perfil de liberação de fármaco e taxa de erosão de matriz de polí- mero de poliéster in vivo. Adicionalmente, estes líquidos orgânicos reduzem a viscosidade da matriz carregada por fármaco.

A composição deveria ser estável sob as condições de fabrica- ção e armazenamento, e preservada contra a ação contaminante de micro- organismos, tais como bactérias e fungos. Será apreciado que a contamina- 5 ção de exotoxina deveria ser mantida minimamente em um nível seguro, por exemplo, menos que 0,5 ng/mg de proteína.

Uma pessoa versada ordinariamente reconhecerá que as com- posições da presente invenção podem incluir qualquer número de combina- ções de ingredientes (por exemplo, agente ativo, polímeros, excipientes, 10 etc.) também é contemplado que as concentrações destes ingredientes po- dem variar. Em certas modalidades não-limitantes, as composições farma- cêuticas podem compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 0,001%, em peso, de um ingrediente ativo. Em outras modalidades, o ingrediente ati- vo pode compreender de cerca de 0,002% a cerca de 50% do peso das 15 composições, e qualquer faixa derivável desta. Em ainda outras modalida- des, o ingrediente ativo pode compreender de cerca de 0,5% a cerca de 5% das composições. Em outras modalidades, a concentração de agente ativo é cerca de 5% a cerca de 30%. Em ainda outras modalidades, a concentração de agente ativo no dispositivo é cerca de 10% a cerca de 20% em peso. 20 Uma pessoa versada ordinariamente na técnica entenderia que as concen- trações podem variar, dependendo da adição, substituição, e/ou subtração de ingredientes em uma determinada composição.

E. Fonte de Ingredientes

Os ingredientes e componentes das composições da presente 25 invenção que são descritos nas reivindicações e especificação, podem ser obtidos por qualquer meio conhecido por uma pessoa versada ordinariamen- te na técnica. Em uma modalidade não-limitante, por exemplo, estes ingredi- entes podem ser isolados obtendo a fonte de tais compostos, agentes, e in- gredientes ativos. Em muitos exemplos, os ingredientes estão comercial- 30 mente disponíveis.

F. Modificações e Derivados

As modificações ou derivados de ingredientes descritos ao longo desta especificação são contemplados como sendo úteis com os métodos e composições da presente invenção. Os derivados podem ser preparados e as propriedades de tais derivados podem ser analisadas quanto às suas propriedades desejadas por qualquer método conhecido por aqueles de ex- 5 periência na técnica.

Em certos aspectos, "derivado" refere-se a um composto quimi- camente modificado que ainda retém os efeitos desejados do composto an- tes da modificação química. Tais derivados podem ter a adição, remoção, ou substituição de uma ou mais porções químicas na molécula origem. Os e- 10 xemplos não-limitantes de tipos de modificações que podem ser feitas aos compostos e estruturas descritos ao longo deste documento incluem a adi- ção ou remoção de alcanos inferiores tais como metila, etila, propila, ou al- canos inferiores substituídos tais como grupos hidroximetila ou aminometila; grupos carboxila e grupos carbonila; grupos hidroxilas; nitro, amino, amida, e 15 azo; sulfato, sulfonato, sulfono, sulfidrila, sulfonila, sulfóxido, fosfato, fosfono, grupos fosforila, e substituintes de haleto. As modificações adicionais podem incluir uma adição ou uma deleção de um ou mais átomos da estrutura atô- mica, por exemplo, substituição de uma etila por uma propila; a substituição de uma fenila por um grupo aromático maior ou menor. Alternativamente, em 20 uma estrutura cíclica ou bicíclica, os heteroátomos tais como N, S, ou O po- dem ser substituído na estrutura em vez de um átomo de carbono.

G. Equivalentes

Os equivalentes conhecidos e desconhecidos aos ingredientes descritos ao longo desta especificação podem ser usados com as composi- 25 ções e métodos da presente invenção. Em alguns exemplos, por exemplo, os equivalentes podem ser usados como substitutos. Os equivalentes tam- bém podem ser usados para adicionar aos métodos e composições da pre- sente invenção. Uma pessoa versada ordinariamente na técnica poderia re- conhecer e identificar os equivalentes conhecidos e desconhecidos aceitá- 30 veis aos ingredientes sem experimentação imprópria.

H. Kits

Em outras modalidades da invenção, é fornecido um kit. O kit pode incluir, em aspectos não-limitantes, as composições farmacêuticas da presente invenção e outros ingredientes descritos nas reivindicações e es- pecificação. Os recipientes dos kits podem incluir uma garrafa, distribuidor, pacote, compartimento, seringa, agulha (por exemplo, gauge de 7, 8, 9, 10, 5 15, 20, 25, 30, 31, 32, 33, etc.) ou outros tipos de recipientes. O recipiente pode incluir indícios em sua superfície. Por exemplo, os indícios podem ser uma palavra, uma frase, uma abreviação, uma figura, ou um símbolo.

Os recipientes podem dispensar uma quantidade predetermina- da do componente (por exemplo, composições da presente invenção). A 10 composição pode ser dispensada em um spray, um aerossol, ou em uma forma líquida ou forma semissólida. Os recipientes podem ter mecanismos de spray, bomba, ou compressores. Em certos aspectos, o kit pode incluir uma seringa para administrar as composições da presente invenção.

Onde há mais de um componente no kit (eles podem ser emba- 15 lados juntos), o /c/ftambém conterá geralmente um segundo, terceiro ou ou- tros recipientes adicionais nos quais os componentes adicionais podem ser separadamente colocados. Os kits da presente invenção também podem incluir um recipiente alojando os componentes em confinamento íntimo para venda comercial. Tais recipientes podem incluir recipientes de plástico mol- 20 dados por injeção ou sopro nos quais as garrafas, distribuidores, ou pacotes desejados são retidos.

Um kit também pode incluir instruções para empregar os com- ponentes de kit bem como o uso de qualquer outra composição, compostos, agentes, ingredientes ativos, ou objetos não incluídos no kit. As instruções 25 podem incluir variações que podem ser implementadas. As instruções po- dem incluir uma explicação de como aplicar, usar, e manter os produtos ou composições, por exemplo.

Todas as composições e/ou métodos descritos e reivindicados nesta especificação podem ser feitos e executados sem experimentação imprópria levando em conta a presente descrição. Ao mesmo tempo em que as composições e métodos desta invenção foram descritos em termos de modalidades preferidas, será evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas às composições e/ou métodos e nas etapas ou na seqüência de etapas do método descrito aqui sem afastar-se do con- ceito, espírito e escopo da invenção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes que são ambos quimicamente e fisiologicamente relacio- 5 nados podem ser substituídos pelos agentes descritos aqui ao mesmo tem- po em que os mesmos ou similares resultados seriam obtidos. Todos tais substitutos similares e modificações evidentes para aqueles versados na técnica são julgados estarem dentro do espírito, escopo e conceito da inven- ção como definido pelas reivindicações anexas.

Referências

As seguintes referências, na medida em que elas fornecem deta- lhes processuais ou outros detalhes exemplares adicionais àqueles apresen- tados nesta especificação, são especificamente incorporadas por referência. Patente U.S. 3.949.750 Patente U.S. 5.283.063

Patente U.S. 5.723.005 Patente U.S. 5.171.270 Patente U.S. 5.469.867 Patente U.S. 5.469.867 Patente U.S. 6.995.186

Publicação de Patente U.S. 2003/0055102 Publicação de Patente U.S. 2005/0158387.

Remington1S Pharmaceuticals Science, 18° Ed. Mack Printing Company, 1990,

Claims (20)

1. Composição farmacêutica que compreende: uma matriz de polímero insolúvel em água que compreende um polímero de poliéster ou um polímero com base em ácido graxo, ou uma mistura de ambos os polímeros, em que a matriz de polímero tem um ponto de fusão menor do que 60°C, e em que a composição é líquida ou pasta em temperatura ambiente e é formulada para obstruir um canal em um paciente.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende até 50% (peso/peso) de um líquido orgâ- nico miscível em água.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de polímero compreende um polímero de poliéster selecio- nado do grupo que consiste em: poli(caprolactona)s; adipato(s) de po- li(etileno glicol); adipato(s) de poli(propileno glicol); adipato(s) de poli(butileno glicol); poli(hidroxibutarato)(s); poli(hidroxivalerato)(s); e misturas e copolí- meros dos mesmos.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, em que a matriz de polímero compreende um polímero de poli(s- caprolactona).

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de polímero compreende um polímero de poliéster selecio- nado do grupo que consiste em: w, <formula>formula see original document page 35</formula>em que Ri, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila e dióis, trióis e tetraóis de alcoxila de 2 a 8 átomos de carbono; w, Wi são independentemente um número inteiro de 4 a 12; w2, w3 são independentemente um número inteiro de 1 a 12; W4, W5, W6, W7, W8, W9 e W10 são independentemente um nú- mero inteiro de 0 a 12; n é um número inteiro de 4 a 9; e m é um número inteiro de 2 a 8.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, em que R-ι, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em butanodiol, hexanodiol, neopentil glicol, dietileno glicol, pro- pano de trimetilol e pentaeritritol.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de polímero compreende um polímero com base em ácido graxo que tem a seguinte estrutura: A-(B-A)n-B-A, em que A é um éster de ácido hidroxicarboxílico alifático de 6 a 60 áto- mos de carbono; B é um dímero de diácido de ácidos graxo não-saturados de 8 a átomos de carbono; e n é um número inteiro de 0 a 3.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, em que A tem a estrutura: <formula>formula see original document page 36</formula> em que a, b, c, d, e e f são independentemente grupos alquila variando de 1 - 15 ou mais carbonos lineares.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, em que B tem a estrutura: <formula>formula see original document page 37</formula> em que g, h, i e j são independentemente grupos alquila variando de 1-15 ou mais carbonos lineares.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de polímero compreende um polímero de poliéster que tem um peso molecular médio de 400 a 8000.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição tem uma viscosidade de 50 a 8000 cps a 55°C.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de polímero ou a composição é bioerosível.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que um agente ativo é disperso dentro da matriz de polímero.

14. Método para obstruir um canal canalicular ou canal de ponto em um paciente compreendendo administrar a composição farmacêutica no canal, como definida em reivindicação 1.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a com- posição farmacêutica não é pré-aquecida antes de administrar a composição no canal.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a com- posição farmacêutica é injetada no canal com uma agulha.

17. Método para tratar síndrome de olho seco em um paciente compreendendo administrar a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 1, em um canal canalicular ou de ponto do paciente, em que a composição reduz a drenagem de fluido Iacrimal do olho através da abertura do canal canalicular ou de ponto do paciente.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a com- posição farmacêutica conforma à forma do canal canalicular ou de ponto.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a com- posição farmacêutica é formulada em uma pasta ou líquido injetável.

20. Kit que compreende composição farmacêutica, como defini- do na reivindicação 1 e uma seringa.