BRPI0718691A2 - Derivados de triazinadiona como moduladores de receptor gaba8. - Google Patents

Derivados de triazinadiona como moduladores de receptor gaba8. Download PDF

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BRPI0718691A2
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dioxo
triazin
dihydro
phenyl
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BRPI0718691-6A
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Eric Riguet
Brice Campo
Antoine Gibelin
Karim Mhalla
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Addex Pharmaceuticals Sa
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TRIAZINADIONA COMO MODULADORES DE RECEPTOR GABAb".
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
5 que W1, W2, W3, W4, W5, B, X1, X2, X3, X4, X5, E e L são como definidos aqui; compostos da invenção são receptor de ácido amino butírico gama-subtipo B ("GABAb"), moduladores alostéricos positivos (realçadores), que são úteis para fornecer métodos de tratar ou prevenir doenças ou distúrbios, incluindo tratamento de ansiedade, depressão, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios 10 cognitivos, espasticidade e rigidez musculoesquelética, dano de medula es- pinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, dor neuropática e desejo associado com cocaína e nicotina, distúrbio de pâ- nico, distúrbios de estresse pós-traumático, incontinência urinária de urgên- cia, doença de refluxo gastroesofágico, relaxamentos de esfíncter esofágico 15 inferior transitórios, distúrbios gastrointestinais funcionais e síndrome do in- testino irritável.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O GABA de aminoácido (ácido γ-aminobutírico) é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro de mamífero adulto e regula muitos processos fisiológicos e psicológicos. GABA age através de duas classes
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W2 N B principais de receptores: receptores GABAa ionotrópicos (incluindo GABAc) e receptores GABA8 metabotrópicos (Hill e Bowery, Nature 1981, 290, 149- 152; Bormann1 J., Trends PharmacoL Sei. 2000, 21, 16-19). Receptores GA- BAb estão presentes na maioria das regiões do cérebro de mamífero sobre 5 terminais pré-sinápticos e neurônios pós-sinápticos, e estão envolvidos na boa modulação de transmissão sináptica inibitória. Devido a sua posição estratégica nas redes neuronais para modular a atividade dos vários siste- mas neurotransmissores, receptores GABAb são um alvo de escolha para agentes farmacológicos destinados a tratar distúrbios dos sistemas nervosos 10 central e periférico (Bettler e outro, Physiol Rev. 2004, 84, 835-867; Cryan e Kaupmann, Trends Pharmacol Sei. 2005, 26, 36-43).
O receptor GABAb pertence à família de Classe-Ill de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), como são os receptores para glutamato, Ca2+, ferormônios e compostos de sabor putativos (Pin e outro, Pharmaco. 15 Ther. 2003, 98, 325-354). Todos os membros desta família compartilham a característica de um domínio de terminal amino extracelular grande que con- tém um sítio de ligação de ligando ortostérico assim chamado "Venus Fly- trap" e sete segmentos helicais de transmembrana (7TM) mais um domínio de terminal carboxila intracelular que estão envolvidos na ativação de recep- 20 tor e acoplamento de proteína G (Bockaert e Pin1 EMBO J. 1999, 18, 1723; Galvez e outro, J. Biol.Chem. 1999, 274, 13362-13369). Uma característica distinta, entretanto, do receptor GABAb é que ele opera como um heterodí- mero de pelo menos duas subunidades homólogas denominadas GABABi e GABAB2 (Kaupman e outro, Nature 1997, 386, 239-246; Gordon e outro, J. 25 Biol. Chem. 1999, 12, 7607-7610; Margeta-Mitrovic e outro, PNAS 2001, 98, 14649-14654; Bettler e outro, Physiol Rev. 2004, 84, 835-867). Ligandos de receptor GABAb ortostérico ligam-se apenas na região Venus flytrap de ter- minal N da subunidade GABAb-I, que sucessivamente ativa a subunidade GABAB2 associada do heterodímero. É esta última subunidade que é res- 30 ponsável por acoplamento e ativação de proteína G (Galvez e outro, EMBO J. 2001, 20, 2152-2159; Duthey e outro, J. Biol. Chem. 2002, 277, 3236- 3241; Pin e outro, Biochem. Pharmacol 2004, 68, 1565-1572). O efeito re- sultante é uma inibição da atividade de adenilil ciclase e formação de AMP cíclico subsequente e a modulação de atividade de canais de potássio de retificação interna - inwardly rectifying e canais de cálcio sensíveis à volta- gem.
5 Diveros estudos usando camundongos knock-out (KO) têm de-
monstrado o papel do receptor GABABib2 heterodimérico em diversos distúr- bios do CNS. Camundongos desprovidos da subunidade GABAbi exibem ataques apopléticos espontâneos e hiperalgesia (Schuler e outro, Neuron 2001, 31, 47-58). Estas características comportamentais são equiparadas por uma perda de todas as respostas de GABAb bioquímicas e eletrofisioló- gicas nestes camundongos KO. Nestes estudos, um comprometimento claro de desempenho de evitação passiva foi também observado indicando pro- cessos de memória prejudicados. Camundongos deficientes de GABABi fo- ram também descobertos ser mais ansiosos do que suas cópias tipo selva- gem (Mombereau e outro, Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062). Resultados análogos foram obtidos com camundongos KO de GABAb2, que apresentaram todas as mesmas características comportamentais do que um observado para os camundongos KO de GABABi (Gassman e outro, J. Neu- rosci. 2004, 24, 6086-6097). Além disso, foi também mostrado que uma hi- poatividade do sistema GABA foi ligada à espasticidade, epilepsia, ansieda- de, estresse, distúrbios do sono, depressão, vício, e dor (Dalvi e Rodgers, Psychopharmacology 1996, 128, 380-397; para uma revisão recente Ong e Kerr, CNS Drug Dev. 2005, 11, 317-334); ao mesmo tempo que ao contrário, uma hiperatividade do sistema GABAérgico foi associada com esquizofrenia (Blum e Mann, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2002, 5, 159-179).
Baclofeno é um agonista potente e seletivo ao receptor GABAb e é atualmente um fármaco clínico frequentemente e apenas usado no tra- tamento de espasticidade e rigidez (Montane e outro, Neurology 2004, 63, 1357-1363). Além disso, todos os agentes farmacológicos eficazes usados 30 para tratar distúrbio de pânico aumentam a transmissão sináptica de GABA e ansiolíticos e antidepressivos que carecem de atividade de GABA não são eficazes em distúrbios de pânico. Baclofeno foi mostrado ser significante- mente eficaz na redução do número de ataques de pânico e sintomas de ansiedade como estimado com a escala de ansiedade de Hamilton, Escala Zung, e subescala de nervosismo Katz-R (Breslow e outro, Am. J. Psychiatry 1989, 146, 353-356). Drake e co-trabalhadores, hipotetizam que baclofeno seria um tratamento eficaz no manejo sintomático de veteranos com distúr- bio de estresse pós-traumático crônico (PTSD). Seus resultados demonstra- ram que a terapia, bem tolerada, resultou em melhoras significantes dos sin- tomas totais de PTSD e depressão co-morbida e ansiedade em pacientes com PTSD crônico devido a combate (Drake e outro, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1 181). Mais recentemente, um estudo voltado para o efeito de baclofeno sobre a inibição pré-pulso (PPI) da resposta a sobressalto a- cústico (ASR), propôs receptores GABAb como novos alvos putativos na te- rapia farmacológica de distúrbios psicóticos (Bortalo e outro, Psyehopharma- cology 2004, 171, 322-330). A despeito da demonstração de baclofeno como sendo uma ferramenta terapêutica potencial para o tratamento de distúrbios tais como ansiedade e espasticidade, seu uso foi limitado devido a sua po- bre penetração na barreira hematoencefálica, duração de ação muito curta, propriedade de relaxamento muscular, efeitos colaterais colaterais sedativos e hipotérmicos, bem como tolerância crescente de pacientes (Hefferan e ou- tro, Neuroscienee Letters 2006, 403, 195-200).
Uma nova possibilidade de desenvolver compostos seletivos que agem em GPCRs é identificar moléculas que agem através de meca- nismos alostéricos, modulando o receptor por ligação a um sítio diferente do sítio de ligação ortostérico altamente conservado. Este conceito tem assumi- 25 do uma maior importância na farmacologia de receptores de família Ill em geral. Por exemplo, moduladores alostéricos foram descritos para receptores de leitura de Ca2+ (Nemeth e outro, USP 6.031.003), para receptores de glu- tamato metabotrópicos (revisados em Mutel, Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8, 2002; Ritzen, Mathiesen e Thomsen, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 30 97:202-13, 2005), e mais recentemente para receptores GABAb (Urwyler e outro, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971; WO 2005/094828; WO 2006/001750; WO 2006/063732; WO 2006/048146; WO 2006/07486; WO 2006/136442; WO 2007/014843; US 2007/027204; WO 2007/073297; WO 2007/073298; WO 2007/073299; WO 2007/073300). Estes Iigandos não ati- vam o receptor por si próprios, porém, por exemplo no caso do receptor GA- BAb, aumentam a potência de GABA na presença deste agonista endógeno 5 (Pin e outro, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 881-884; Urwyler e outro, Neuro- pharmacol. 2005, 48, 343-353). Análises mutacionais têm demonstrado ine- quivocadamente que a ligação de moduladores alostéricos positivos de re- ceptor GABAb conhecidos não ocorre no sítio ortostérico, porém em vez de em um sítio alostérico dentro das sete regiões de transmembrana da subu- 10 nidade GABAb2 pelo menos para CGP7930 (Binet e outro, J Biol. Chem. 2004, 279, 29085-29901).
Como um princípio terapêutico, moduladores alostéricos positi- vos são esperados ter diversas vantagens sobre compostos que agem como agonistas ortostéricos, porque eles são apenas eficazes na presença da Iige 15 endógena e portanto agem de acordo com neurotransmissão fisiológica em sua organização temporal e espacial. Agonistas ortostéricos, por outro lado, ativam receptores independentemente de atividade sináptica, possivelmente resultando em efeitos colaterais indesejáveis.
Cryan e co-trabalhadores sugeriram em um estudo recente, u- sando GS39783 (N,N'- Diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidina-4,6- diamina), que uma modulação positiva de receptores GABA8 pode servir como uma nova estratégia terapêutica para o desenvolvimento de ansiolíti- cos com um melhor perfil de efeito colateral quando comparado a baclofeno (Cryan e outro, J. Pharm. Exp. Therap. 2004, 310, 952-963). Eles mostraram que GS39783 é ativo em modelos de ansiedade tais como labirinto positivo elevado (rato), labirinto zero elevado (camundongos e ratos), e os testes de hipertermia induzida por estresse (camundongos). Além disso, como suposto para um modulador alostérico positivo que não tem qualquer efeito sobre a atividade de receptor na ausência de GABA, porém realça alostericamente a afinidade do receptor GABA8 para o GABA endógeno, nenhum efeito colate- ral sobre a atividade locomotora, teste "rotarod", temperatura corporal e teste de tração foi observado para doses variando de 0,1 a 200 mg/kg, p.o. Em comparação baclofeno apresentou aqueles efeitos colaterais mesmo em do- ses eficazes em modelos de ansiedade. Em conclusão, aqueles dados suge- rem que GS39783, e moduladores alostéricos positivos de receptores GA- BAb em geral, são ansiolíticos úteis e inovativos sem efeitos colaterais asso- 5 ciados com baclofen. Um exemplo interessante do uso de tais compostos em estudos pré-clínicos foi feito para CGP7930 e GS39783 para o tratamen- to de Doença de Refluxo Gastroesofágico (GERD) e autoadministração de cocaína em ratos, onde aqueles compostos foram descobertos ativos (Smith e outro, Psychopharmacology 2004, 173, 105-1 U; WO 03/090731).
Recentemente as 3,3'-diarilpropil-1-ariletilaminas e 3-aril propil-
1-ariletilamina foram relatadas como uma nova classe de moduladores de receptor GABAb visto que elas potencializam respostas induzidas por baclo- feno no cérebro (Kerr e outro, Aust. J. Chem. 2006, 59, 445-456) e elas mo- dulam ambos os receptores GABAb pré- e pós-sinápticos em fatias de cére- bro de rato (Ong e outro, Eur. J. Pharm. 2005, 507, 35-42).
Publicações de Patente DE 10255416 e W09730980 descre- vem derivados de triazinadionas tendo propriedades herbicidas. Estas triazi- nadionas são também descritas no campo de fungicida (EP0438717), cres- cimento de protozoário (EP0232932, W000006172), ligação a PPAR-α e -γ 20 (FR02866339), inibidores de P2X7 (US25288288, W004058270) e inibido- res de produção de IL-5 (W009902505).
Nenhum dos compostos especificamente descritos é estrutural- mente relacionado aos compostos da presente invenção. Foi atualmente surpreendentemente descoberto que os compostos de Fórmula geral I exi- bem atividade potente e seletividade sobre o receptor GABAb.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preve- nir uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores de GABAb.
FIGURA
A Figura A representa a capacidade de 10 μΜ do Composto 4.02 aumentar a ligação de [GTPy35S] em membranas de cérebro de rato induzida por 15 μΜ de Baclofeno, um agonista de receptor GABAb, sem ter um efeito sobre si próprio.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos,
B é selecionado de C6-C10 arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5- C-I0 cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y1 grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o refe- rido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de N, O, S;
Y é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- 15 do em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2- C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(Co-C6)alquilOR1, -(Co-C6)alquilNR2R3, -(Co- C6)alquil-C(=NR4)NR2R3, -(C0-C6)alquilSR2, -(C0-C6)alquilNR2C(=O)R3, -(C0- C6)aiquilNR2C(=0)2R3, -(C0-C6)alquilNR2S(=O)2R3, -(C0-
C6)alquilNR4C(=0)NR2R3, -(C0-C6)alquilS(=O)R2, -(C0-C6)alquilS(=O)2R2, - (C0-C6)alquilS(=O)2NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=O)R2, -(C0-C6)alquilC(=O)OR1, -
De acordo com a presente invenção, são fornecidos novos compostos da Fórmula geral I:
5
1
B
em que: (C0-C6)alquilC(=O)NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3, ou -(C0- C6)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila, heterocicloalquila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de hetero- 5 cicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1-5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0- Ce)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(Ci-C3)alquilarila, -0(Cr C3)alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((C0-C3)alquilarila)) 10 ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes;
R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Ci-Ce)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- C10)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C10)arilalquila, -C(=0)R5; R5 é selecionado de -(Ci-C6)alquila, e -(C6-Ci0)arila;
R2, R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CrC6)alquilhalo, hete- rocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, - CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquiIalquila, -O(arila), - 20 O(heteroarila), -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou - N((C0-C6)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente substituintes de R2, R3, R4 são combinados aos átomos intermediários para formar uma hete- rocicloalquila bicíclica;
X1, X2, X3, X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=;
R6 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(C-|-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2- C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(Co-C6)alquilOR7, -(Co-Ce)alquilNR8R9, -(C0- 30 C6)alquil-C(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)alquilSR8, -(C0-C6)alquilNR8C(=O)R9, -(C0- C6)alquilNR8C(=0)2R9, -(C0-C6)alquilNR8S(=O)2R9, -(C0-
C6)alquilNR10C(=O)NR8R9, -(C0-C6)alquilS(=O)R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2R8, - (Co-C6)alquilS(=0)2NR8R9, -(C0-C6)alquilC(=O)R8, -(C0-C6)alquilC(=O)OR7, - (CrC6)alquilC(=0)NR8R9, -(C0-C6)alquilC(=NR8)R9, ou -(C0- Ce)alquilC(=NOR7)R9, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, uma he- terocicloalquila de 3 a 6 membros; em que opcionalmente dois substituintes 5 são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de hetero- cicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0- Ce)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(Ci-C3)alquilarila, -0(Cr 10 C3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes;
R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, -C(=0)R11; R11 é selecionado de -(Ci-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6-Ci0)arila;
R8, R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CrC6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogê- nio, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, N((C0-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co- C6)alquil)(arila) independentes; é selecionado do grupo consistindo em hi- drogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(Co- C6)alquilOR12, -(C0-C6)alquilNR13R14, -(C0-C6)alquil-C(=NR15)NR13R14, -(C0- C6)alquilSR12, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)R14, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)2R14, - (C0-C6)alquilNRl3S(=O)2R14, -(C0-C6)alquilNR15C(O)NR13R14, -(C0- C6)alquilS(=0)R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR13R14, - (C0-C6)alquilC(=O)R13, -(C0-C6)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14, -(C0-C6)alquilC(=NR13)R14, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR13)R14; em que opcio- nalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, uma opcionalmente substituída -(Ci-Cejalquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila, -O(aríla), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila),
5 O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(C1-C3)alquilarila, -0(Ci-C3)alquilheteroarila, - N((Co-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co- C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes;
R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Ci-Ce)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R16;
10 R16 é selecionado de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- C10)arila;
R131 R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CrC6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, arilalquila, 15 alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila; -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes;
>■ 20 Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou -CF= serão exclusos da invenção;
Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da inven- ção:
4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- 25 triazina-6-carbonitrila,
4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-
carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-
6-carbonitrila,
30 4-(4-Clorobenzii)-2-(2,6-difluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2j4- triazina- 6-carbonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 ,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-
carbonitrila,
4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, 4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-
2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila;
Wi e W3 são cada qual independentemente selecionado de -N= ou -C(=0); W2 e W4 são cada qual independentemente selecionado de -C= ou -N-;
L é independentemente selecionado de uma -((CrC5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1;
Té 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, flúor, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0- C6)alquilOR17 -(C0-C6)alquilNR18R19, -(C0-C6)alquil-C(=NR20)NR18R19, -(C0- C6)alquilSR18, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)R19, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)2R19, - 20 (C0-C6)alquilNRl8S(=O)2R19, -(C0-C6)alquilNR20C(=O)NR18R19, -(C0- C6)alquilS(=0)R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR18R19, - (C0-C6)alquilC(=O)R18, -(C0-C6)alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR18R19, -(C0-C6)alquilC(=NRl8)R19, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR17)R19, heteroarila, hete- roarilalquila, arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila, arila; em que opcional- 25 mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)- (Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(C-i- 30 C3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; i.
R17 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-
C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Ci0)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, -C(=0)R21; R21 é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila , e -(C6- C10)arila;
R18, R19 e R20 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C-i-C6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CrC6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquil alquilarila, alquilhe- teroarila, arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 10 substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes;
Q é -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NR22-, -0C(=0)-, -0C(=0)NR22-, -NR22-, - NR22C(=0)-, -NR22C(=0)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(O)-, ou -S(=0)2-; R22 é sele- cionado de -(Ci-C6)alquila, e -(C6-Cio)arila;
Qualquer N pode ser um N-óxido.
II e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que:
B é selecionado de Cc-Cio arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5- 5 Cio cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y. em que o refe- rido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de N. O, S:
Y é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, halogênio, -OCF3. -NO2. -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(CrCfl)alquila. -(C3-Ce)CicIoaIquiIa, -(C2-C,-j)alquenila, -(C2- Co)alquinila. halo-(CrCe)alquila, -(Co-Co)alquilOR1, -(Co-CeJalquilNR^R3. -(C0- Cr,)alquil-C(=NR,)NR2R:í, -(Co-C6)BlquiISR-. -(Cu-C6)alquilNR2C(=0)R3, -(C0- Cc-;)alquilNR2C(=0)L'R:\ -(C0-C0)alquilNR2S(=O)2R3. -(C0- Cc.)alquilNR1C(=0)NR-R3. -(GrC6)alquilS(=0)R2. -(Cn-Cc)alquilS(=0)2R2, - (C0-Ce)alquilS(=O)2NR2R3. -(CL,-C6)alquilC(=0)R2, -(Co-C6)alquil C(=0)0R1, - (Co-Co)alquilC(=0)NR"R?', -(Co-Co)alquilC(=NR2)R3, ou -(Cn- Co)alquilC(=NOR')R\ heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila: em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico: em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrCe)alquila, -0(Co-C(j)alquila. -0(C3- C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila. -0( heteroarila), O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(C1-C3)alquilheteroarila, - N((Co-C6)alquila)2. -N((Co-CB)alquil))((Co-C::;)alquilarila)) ou -N((Co- Cti)alquil)((Co-C;;)alquilheteroarila)) independentes:
R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Ci-Ce)alquila, -(C2- Ce)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila. heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Ci0)arilalquila; -C(=0)R5: R5 é selecionado de hidrogênio, -(CrC0)alquila, e -(C6-Cio)arila:
R2, R3 e R'1 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C-.-Cü)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-CtOaIqueniIa, -(C^-CoJalquinila, -(Ci-C6)alquilhalo, hete- rocicloalquila, heteroarila. heteroarilalquila. arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio. - CN, -(C-rCoJalquila, -0(Co-Ce)alquila: -0(C;rC7)cicloalquilalquila, -O(arila), - O(heteroarila). -N((C0-CíOalquila)2, -N((Co-CG)alquil)((C;rC7)cicloalquila) ou - 5 N((Co-Co)alquil)(arila) independentes: em que opcionalmente substituintes de R2, R-\ R'4 são combinados aos átomos intermediários para formar uma hete- rocicloalquila bicíclica;
Χι. X;:, X3, X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR1'1=, -N=;
R6 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio. -OCF3. -CN. -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila. -(C3-Co)CicIoaIquiIa. -(C2-CcOaIqueniIa. -(C2- CcOaIquiniIa. halo-(CrCi;)alquila, -(Co-C,;.)alquilOR'. -(Co-Cc.JalquilNR^9, -(Co- Cü)alquil-C(=NR10)NRSRÍ1; -(Co-QOaIquiISR8. -(Co-Ce,)alquilNRsC(=0)RCj. -(C0- 15 Ct0alquilNR8C(=O)2R'·, -(C0-CG)alquilNRfiS(=O)2R9, -(C0-
CLOalquilNRloC(=0)NReR9, -(C0-Ci:;)alquilS(=O)R8, -(C0-C,0alquilS(=O)2R8, - (C0-Cr0alquilS(=O)2NR8R\ -(C0-C0)alquilC(=O)Rs. -(C0-C6)alquilC(=O)OR7, - (CrCG)alquilC(=0)NReR;\ -(CP-C6)alquilC(=NR8)R9. ou -(C0- Cb)alquilC(=NOR/)R9, heteroarila. heteroarilalquila, arilalquila, arila, uma he- 20 terocicloalquila de 3 a 6 membros; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de hetero- cicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio. -CN. -(CrCtOaIquiIa, -O(C0- CG)alquila, -O(QHw)CicIoaIquiIa, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila,
O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila. -0(Q- C3JaIquiIheteroanIa, -N((CcrC(Oalquila)2. -N((Co-Q.)alquil))((Co-QOalquilarila)) ou -N((Co-CG)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes;
R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCG)alquila, -(C2- CG)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- CnOarila, heteroarila de 5 ou 6 membros. -(C7-Cio)arilalquila. -C(=0)R11; Rn é selecionado de -(CrC1OaIquiIa. -(C3-C7)cicloalquila e -(Ce-C10)arila; R81 Rti e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCtOaIquiIa, - (C;;-Co;)cicloalquila, -(C2-CiOaIqueniIa1 -(C2-CiOaIquiniIa, -(CrCe)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila. heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogê- 5 nio, -CN. -(CrClOaIquiIa, -0(Co-C6)alquila, -O(C3-C7)CicloaIquiIaIquiIa, - O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((Cc)-ClOaIquiIa)2, -N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((CCr Ctóalquil)(arila) independentes;
E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, - 10 NO2. -CN. -CF;., -(C i-C,Oalquila. -(C3-C6)CiCloaIquiIa, -(C2-CtOaIqueniIa, -(C2- CtOaIquiniIa, halo-(CrCo)alquila, -(Co-CtOaIquiIOR12, -(Co-CtOaIquiINR13R14. - (Co-CeOalquil-C(=NR15)NR,3R1\ -(Co-ClOaIquiISR12, -(C0-CtOalquilNR13C(- 0)R1,1. -(C0-Ce)alquilNR13C(=O)2R14. -(C0-C6)alquilNR13S(=O)2R1,:. -(C0- Cc)alquilNR15C(=0)NR13R14, -(C0-C6)alquilS(=O)R13. -(C0-Cr0alquilS(=O)2R13, 15 -(C0-Ce)alquilS(=O)2NR13R14. -(Co-C6)alquilC(=0)RK\ -(C0-
C0)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14: -(C0-Ce)alquilC(=NR13)R14, ou -(Co-CcOalquilC(=NOR1'))R11: em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo- alquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente tam- 20 bém substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, uma opcionalmente substi- tuída -(CrC6)aiquila, -0(C,;-Co)alquila. -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), - O(aril)-(C0-C3)alquila. -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(Cr C3)alquilarila. -O(CrC:0alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co- Cc)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-Ce)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) 25 independentes;
R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2- CtOaIqueniIa1 -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R1tj;
R1e é selecionado de hidrogênio, -(Ci-Cc)alquila. -(C3-C7)cicloalquila e -(C6-C io)arila;
R1°, R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio. -(CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila. -(C2-CG)alquenila. -(C2-ClOaIquiniIa, -(CrCtOalquilhalo. heterocicloalquila. heteroarila. heteroarilalquila, alquilheteroarila. arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN. -(CrCtOaIquiIa, -O(C0-CL0alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila). -0(aril)-(Co-C;i)alquila. -O(heteroarila). - 0(heteroaril)-(Ct.-C3)alquila, -N((C0-CG)alquila)2, -N((CirCtí)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-Ce;)alquil)(arila) independentes:
Quando E for -H os compostos para os quais X;; não é CH= ou -CF= serão exclusos da invenção;
Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da inven- ção:
4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3.5-dioxo-2:3.4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,
4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2.3.4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina- 6-carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil)-3.5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2.4- triazina-6-carbonitrila.
4-(4-Clorobenzil)-3.5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2.3.4,5-tetra-hidro-1,2.4-triazina-6- carbonitrila,
4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4.5-tetra-hidro-1.2,4-triazina-6-carbonitrila.
4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2.3,4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2.3,4,
5-tetra-hidro-1,2.4-triazina-6-carbonitrila:
W3 é selecionado de -N= ou -C(=0);
W2 e W4 são cada qual independentemente selecionado de -C= ou -N=;
L é independentemente selecionado de uma -((CrC5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1; T é 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, flúor, -OCF3. -NO;;. -CN. -CF3, -(Ci-CcOalquila, -(C3- CeJcicloalquila, -(C2-CcOaIqueniIa, -(C2-CcOaIquiniIa. halo-(Ci-CeOalquila, -(Co- ClOaIquiIO17, -(CirC6)alquilNR18R19, -(Co-Co)alquil-C(=NR2O)NR18R10, -(C0- 5 CtOaIquiISR18, -(C0-C(0alquilNR1ííC(=O)Ru\ -(Co-Cti)alquilNR18C(=0)2R19. - (C0-C6)alquilNR,8S(=O)2R19, -(C0-Cc)alquilNR2üC(=O)NR18R19, -(C0- Co)alquilS(=0)R18, -(C0-C0)alquilS(=O)2R1&, -(C0-Ce)alquilS(=O)2NR18R1vl. - (Co-Cc)alquilC(=0)R16, -(C0-C(0alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR,sR,s,1 -(C0-CiOalquilC(=NR18)R10, ou -(C0-C6)alquilC(=NORl7)R10. heteroarila. hete- 10 roarilalquila. arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila, arila; em que opcional- mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila. arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio. - CN. -(C1-CeOaIquiIa, -0(Co-C6)alquila. -O(C3-C7)CicIoaIquiIa, -O(arila), -O(aril)- 15 (CfrC3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C.Oalquila, -0(Cr C3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, -N((Co-Ce)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-Cc)alquil)((Co-C;Oalquilheteroarila)) independentes;
R1' em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Ci-ClOaIquiIa, -(C2- Cü)alquenila. -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(Ce- C-io)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Ci0)arilalquila, -C(=0)RL1: Rj1 é selecionado de hidrogênio. -(Ci-CtOaIquiIa. -(C3-C7)cicloalquila , e -(Ce- Cio)arila;
R1i'. R10 e Rjo cada qual independentemente é hidrogênio. -(C1-CiOaIquiIa. - (C3-Ce)cicloalquila. -(C2-Ce)alquenila. -(C2-CcOaIquiniIa. -(Ci-CcOalquilhalo. 25 heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquil alquilarila. alquilhe- teroarila, arila: qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(CrCe)alquila, -0(Co-Ce)alquila, -0(C:3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C-Oalquila, -O(heteroarila). - O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -N((Co-Co;)alquila)2, -N((C0-C(Oalquil)((C3- 30 C7)cicloalquila) ou -N((C0-Ce)alquil)(arila) independentes; Q é -C(O)-, -C(O)O-. -C(O)NR22-. -OC(O)-, -0C(=0)NR22-, -NR22-. - NR22C(=0)-, -NR22C(O)-:-. -NR22C(=S)-, -S-, -S(O)-: ou -S(O)2-; R22 é sele- cionado de -(C-i-Ce)alquila, e -(Ce-CKOarila;
Qualquer N pode ser um N-óxido.
Compostos restritos da presente invenção de Fórmula Il são compostos de Fórmula Ill representados abaixo
e formas estereoisoméricas. misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tal composto, em que: 10 B é selecionado de Ce-C1O arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5- C1O cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y5 grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o refe- rido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de N, O, S;
Y é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, halogênio, -OCF3. -NO2, -CN. -CF3, uma opcionalmente substituída -(C-rCe)alquila, -(CrCtOcicloalquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2- Ce)alquinila, halo-(CrCG)alquila. -(C0-Ce)alquilOR1, -(C0-C0)alquilNR2R3. -(C0- C6)alquil-C(=NR:1)NR2R:í, -(C0-C0)alquilSR2. -(C,:rC0)alquilNR2C(O)R:\ -(C0- 20 C6)alquilNR2C(=0)2R3, -(C0-Ce)alquilNR2S(O)2R3. -(C0-
CeJaIquiINR4C(O)NR2Rli, -(C0-C0)alquilS(O)R2, -(Cü-Ce)alquilS(0)2R2, -(C0-
O
5
1
X4^ ^x2
X3
III Cc)alquilS(0)2NR2R:í, -(Co-C1OaIquiIC(O)R2, -(C0-Cc,)alquilC(=0)0R\ -(C0- C«)alquilC(=0)NR2R3: -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3, ou -(C0-
C6)alquilC(=NOR1)R3! heteroarila. heteroarilalquila. arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados 5 aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico: em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN. -(CrCe)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C;0alquila, -O(heteroarila), 0(heteroaril)-(CcrC3)alquila, -0(CrC3)alquilarila: -0(CrC3)alquilheteroarila, - 10 N((Co-Co)alquila)2, -N((Co-CeOalquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((C0- CeOalquil)((Co-C;Oalquilheteroarila)) independentes;
R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCo)alquila. -(C2- CcOaIqueniIa, -(Cli-C7)CiCloaIquiIa, heterocicloalquila de 3 a 7 membros. -(Cs- C10)arila. heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, -C(=0)R5: Rc' é selecionado de hidrogênio, -(CrCeOaIquiIa, e -(Ce-C;0)arila;
R-, Rli e R1 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCfOaIquiIa, -(C3- CG)cicloalquila, -(C2-CL0alquenila, -(C2-CiOaIquiniIa, -(CrC6)alquilhalo. hete- rocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, - 20 CN, -(CrCe,)alquila, -0(Co-CcOaIquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), - O(heteroarila), -N((Co-C(Oalquila)2: -N((Co-Cti)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou - N((C0-Cei)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente R2, R“\ R4 substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica;
X1, X2, X3, Xi e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=;
R6 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3. -NO2, uma opcionalmente substituída -(CrCiOaIquiIa, -(Cs-Co)cicloalquila, -(C2-CeOaIqueniIa, -(C2- 30 ClOaIquiniIa, halo-(CrCtOalquila. -(C0-C6)alquilOR7, -(C0-CcOaIquiINRsR9, -(C0- C6)alquil-C(=NR10)NRÍ!R!:!, -(CcrCcOaIquiISR8, -(C0-Cü)alquilNRsC(=O)R9! -(C0- C0)alquilNRHC(=O)2Rs,: -(C0-C(0alquilNRsS(=O)2R", -(C0- C6)alquilNR10C(=O)NR8R9, -(C0-C6)alquilS(=O)R8. -(C0-Q0alquilS(=O)2R8, - (C0-CG)alquilS(=O)2NRf;R-!. -(C0-C0)alquilC(=O)Rs, -(C0-C6)alqüilC(=O)OR7, - (CrC6)alquilC(=0)NR8R9, -(C0-QOalquilC(=NR8)R9, ou -(C0- Cc)alquilC(=NOR')R9, heteroarila. heteroarilalquila, arilalquila. arila, uma he- 5 terocicloalquila de 3 a 6 membros; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de hetero- cicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico: em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrQOaIquiIa1 -0(Qr QOalquila, -O(Ca-C7)CiCloaIquiIa, -O(arila), -O(aril)-(QrQ0alquila,
O(heteroarila), -0(heteroaril)-( QrQOaIquiIa, -OíCrQOalquilarila, -0(Cr C3JaIquiIheteroariIa, -N((QrQOalquila)2, -N((Co-Co)alquil))((Co-Cs)alquilarila)) ou -N((Co-Cc)alquil)((C(rC;.)alquilheteroarila)) independentes;
R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrQOaIquiIa1 -(C2- Ce)alquenila, -(QrC7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(Q- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, -C(=0)R11: R11 é selecionado de -(CrQOalquila. -(C3-C7)cicloalquila e -(CG-C|0)arila:
R8, R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrQOaIquiIa1 - (QrCG)cicloalquila, -(C2-CeOaIqueniIa, -(C2-CtOaIquiniIa, -(CrQOalquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila. heteroarilalquila. arilalquila ou arila; qualquer 20 um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogê- nio. -CN. -(CrQ)alquila, -O(C0-Ce)alquila. -0(C3-C7)cicloalquilalquila. - O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila: -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, N((Co-Cc)alquila)2, -N((Co-CrOalquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Q·,- CG)alquil)(arila) independentes:
E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3. - NO2l -CN, -CF3. -(CrQOaIquiIa. -(QrQOcicloalquila, -(C2-CfOaIqueniIa1 -(C2- QOalquinila, halo-(CrQ)alquila, -(Co-QOaIquiIOR12, -(Q-CrOalquiINR10R14. - (C0-CG)alquil-C(=NR15)NR13R14 -(QrCG)alquilSR12, -(C0-
CG)alquilNR13C(=0)R14, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)2R14. -(C0-
CG)alquilNRi:''S(=0)2R14, -(C0-Q)alquilNR15C(=O)NR13R14. -(C0- Cc)alquilS(=0)R13, -(C0-Q0alquilS(=O)2R13, -(C0-CG)alquilS(=O)2NR13R1\ - (CirC0)alquilC(=0)R13, -(QrCü.)alquilC(=0)0R,3! -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14. -(CtrCeJalquilC^NR^R1"1, ou -(Co-C(í)alquilC(=NOR13)R14: em que opcio- nalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - 5 CN, uma opcionalmente substituída -(CrC(i)alquila, -0(Co-Cc)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), O(heteroaril)-(C0-C3)alquila: -0(Ci-C;()alquilarila, -0(CrC:3)alquilheteroarila, - N((Co-Ctí)alquila);, -N((Co-Co)alquil))((C(rC:;.)alquilarila)) ou -N((C0- C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes;
Rli em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCcOaIquiIa. -(C2- Ce)alquenila. -(C;rC7)cicloalquila, -C(=0)R16;
R16 é selecionado de hidrogênio, -(CrCc)alquila. -(C:;-C7)cicloalquila e -(Cp- Cio)arila;
R13, Ru e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCc)alquila, - 15 (C3-Co)cicloalquila. -(C-Cc.Jalquenila. -(C--Ce)alquinila. -(Ci-Co)alquilhalo. heterocicloalquila. heteroarila. heteroarilalquila, alquilheteroarila, arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio. -CN, -(CrCc)alquila, -O(C0-Cc)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila). - 20 0(heteroaril)-(Co-C;Oalquila, -N((Co-Cb)alquila)2. -N((Co-Ce)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((CirCG)alquil)(arila) independentes:
Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou -CF= serão exclusos da invenção;
Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da inven- ção:
4-(4-(trifluorometil)benz.il)-2-(4-fluorofenil)-3.5-dioxo-2,3,4.5-tetra-hidro-1,2,4-
triazina-6-carbonitrila,
4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2.3,4:5-tetra-hidro-1.2.4-triazina-6-
carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4.5-tetra-hidro-1,2.4-triazina-
6-carbonitrila: 4-(4-Clorobenzil)-2-(2.6-difluorofenil)-3.5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-
triazina-6-carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1.2,4-triazina-6-
carbonitrila,
4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4:5-tetra-hidro-1.2.4-triazina-6- carbonitrila,
4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2.3.4.5-tetra-hidro-1.2,4-triazina-6-carbonitrila. 4-(2!4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2:4-triazina-6- Carbonitrila7
4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-
2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila;
L é independentemente selecionado de uma -((C-|-C5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1:
T é 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, flúor, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(Ci-CfcOaIquiIa. -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-Ce)alquenila. -(Ci-CiOaIquiniIa. halo-(Ci-C6)alquila. -(Co- CtOaIquiIOR17, -(C0-CtOaIquiINR13R19, -(Co-CG)alquil-C(=NR:'0)NRiÍ!RK', -(C0- Cc)alquilSR18, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)R10. -(C0-C6)alquilNR18C(=O)2Rin. - 20 (C0-Ct-; )a Iq u i IN R1 £!S( =O )2 R19, -(C0-C6)alquilNR20C(=O)NR18R1f\ -(C0- C6)alquilS(=0)R13, -(C0-Ce)alquilS(=O)2R18. -(C0-C6)alquilS(=O)2NR1í:;R1!!. - (C0-
Ce)alquilC(=0)R18. -(Cü-Cl?0alquilC(=O)OR17. -(Co-CB)alquilC(=0)NR18R19. - (Co-Ctí)alquilC(=NR,s)R19. ou -(C0-CfOalquilC(=NOR1')R19, heteroarila, hete- 25 roarilalquila. arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila. arila; em que opcional- mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio. - CN, -(Ci-Co)alquila. -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)- 30 (C0-C3)alquila. -O(heteroarila). -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila. -0(Cr C;;)alquilarila: -O(C1-C^)SlquiIheteroariIa, -N((Co-Cü)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C.'i)alquilheteroarila)) independentes; Ru em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCcOaIquiIa. -(C2- CoJalquenila, -(C3-Cr)CidoaIquiIa. heterocicloalquila de 3 a 7 membros. -(Ce- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros. -(Cr-CuOarilalquila, -C(=0)R21; R21 é selecionado de hidrogênio. -(Ci-Co)alquila, -(C3-C7)CiCloaIquiIa . e -(C6- Cio)arila;
R1t'. R19 e R21' cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCR)alquila, - (C;-.-Cc)cicloalquila. -(Co-Cejalquenila, -(C2-Ct3)alquinila, -(CrCc)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquil alquilarila, alquilhe- teroarila. arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 10 substituintes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila. -O(arila). -0(aril)-(Cn-C3)alquila, -O(heteroarila). - 0(heteroaril)-(Co-C?)alquila. -N((Cn-Ce)alquila)2, -N^Co-CeMquilXfC-í- C7)cicloalquila) ou -N((Co-Ce)alquil)(arila) independentes;
Q é -C(=0)-. -C(=0)0-: -C(=0)NR"-: -0C(=0)-. -0C(=0)NR22-. -NR22-. - NR22C(O)-, -NR22C(=0)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(=0)-, ou -S(=0)2-: R22 é se- lecionado de -(CrC(j)alquila, e -(Ce-Cio)ariia;
Qualquer N pode ser um N-óxido.
Compostos mais preferidos da presente invenção de Fórmula Ill são compostos de Fórmula 111 .A
O
N B
O e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que:
B é selecionado de Ce-Cm arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5- 5 C1O cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y. grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o refe- rido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de N, O, S;
Y é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- 10 do em hidrogênio, halogênio, -OCF?,, -NO2, -CN, -CF3r uma opcionalmente substituída -(C-rCo)alquila, -(C3-Ce)cicloalquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2- Cc-,)alquinila, halo-(Ci-Ce.)alquila, -(Co-Cc)alquilOR1, -(Co-Cc)alquilNR2R°, -(Co- Ce)alquil-C(=NR4)NR-R3. -(C0-C6)alquilSR2. -(C0-CG)alquilNR2C(=O)R3. -(C0- Co)alquilNR2C(=0):R3, -(C0-Ce)alquilNR2S(=O)2R3. -(C0-
Cf.,)aIquiINR4C(=O)NR2R3. -(Co-Ce)alquilS(=0)R2. -(C0-Ce)alquilS(=O)2R2, - (C0-Cü)alquilS(=O)2NR:R3. -(C:.rCB)alquilC(=0)R2, -(C0-Ctí)alquilC(=O)OR1, - (C0-C6)alquilC(=O)NR2R3, -(C0-C(5)alquilC(=NR2)R3. ou -(C0- Ce)alquilC(=N0R1)R'\ heteroarila, heteroarilalquila. arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados 20 aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico: em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN1 -(CrCe)alquila. -0(CtrCp)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila. -O(arila). -0(aril)-(Co-C;()alquila. -O(heteroarila), 0(heteroaril)-(Co-C?)alquila: -0(CrC:>)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, - 25 N((C0-CG)alquila)2! -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((C0- Co)alquil)((C(i-C3)alquilheteroarila)) independentes;
R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCe)alquila, -(C2- CG)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, -C(=0)R5; Rj é selecionado de hidrogênio, -(CrCe)alquila, e -(C6-Cio)arila;
R2, R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCc)alquila, -(C3- C6)cícloalquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C2-CH)alquinila. -(CrCc^alquilhalo, hete- rocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, - CN, -(C-i-CfcOalquila; -0(Co-Cc,)alquíla, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila). - O(heteroarila). -N((Co-Ci5)alquila)2, -N((Co-Cc)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou - 5 N((Co-CtOalquil)(arila) independentes: em que opcionalmente substituintes de
<-) ··* I
R~, R", R' são combinados aos átomos intermediários para formar uma hete- rocicloalquila bicíclica;
Χι, X2. X3. X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em - CR6=. -N=:
R1 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3. -CN. -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(CrCo)alquila, -(C3-Cii)CiCloaIquiIa. -(C2-CcOaIqueniIa. -(C2- Cb)alquinila. halo-(CrCt.)alquila, -(C0-CiOaIquiIOR7. -(Co-Ce)alquilNReR9. -(Co- 15 Cc)alquil-C(=NRI0)NR6R0, -(Co-Co)alquilSRH, -(C0-Cc)alquilNR&C(=O)R9, -(C0- Cc)alquilNR8C(=0)2R9 -(C0-CCl)alquilNRsS(=O)2R9. -(C0-
C6)alquilNR10C(=O)NR8R\ -(C0-Ct0alquilS(=O)R!i. -(C0-Ct0alquilS(=O)2Rfi, - (Co-Ct;)alquilS(=0)2NR8R9, -(C0-Ce)alquilC(=O)R8, -(C0-CG)alquilC(=O)OR7, - (CrCei)alquilC(=0)NRRR9, -(C„-C6)alquilC(=NR8)Re, ou -(C0- 20 Cü)alquilC(=NOR')Rfl, heteroarila. heteroarilalquila, arilalquila, arila, uma he- terocicloalquila de 3 a 6 membros; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de hetero- cicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN. -(CrClOaIquiIa, -O(C0- 25 C6)alquila, -O(C3-C7)CiCloaIquiIa, -O(arila). -O(aril)-(C0-C3)alquila,
O(heteroarila). -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(Cr C3)alquilheteroarila, -N((C0-Ce)alquila)2, -N((Co-Ce)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C;-,)alquilheteroarila)) independentes;
R' em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C-i-Cc)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila. heterocicloalquila de 3 a 7 membros. -(Cg- C-io)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Ci0)arilalquila. -C(=0)R11; R11 é selecionado de -(Ci-Ce)alquila: -(C3-C7)cicloalquila e -(Cf5-Ci0)arila; R3, R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCc)alquila. - (C3-C6)cicloalquila, -(G>-Ct)alquenila. -(C2-CtOaIquiniIa, -(CrCeJalquilhalo, heterocicloalquila. heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogê- 5 nio, -CN. -(CrCe)alquila. -0(Co-C(Oalquila. -0(C.3-C7)cicloalquilalquila, - O(arila), -0(aril)-(Ci;rC3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, N((CírC6)alquila)2, -N((Co-CG)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co- CP)alquil)(arila) independentes;
E ê selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, - NO2, -CN. -CF3, -(Ci-Co)alquila, -(C3-Cts)cicloalquila. halo-(Ci-Cc)alquila. -(Co- Ce)alquilOR12, -(C0-Cc)alquilNRi3R14, -(C0-Cl3)alquilSR12, -(C0- Cci)alquilNRl?'C(=0)R14, -(Co-CcOaIquiINRl 3C(=0)2R14, -(C0- Cc)alquilNRl3S(=0)2R14, -(Cü-Cc)alquilNR15C(=0)NR13R14, -(C0- Ce)alquilS(=0)R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2R13, -(C0-C6)alquilS(=O):NR13R14, - (Co-Cc)alquilC(=0)R13, -(C0-CP)alquilC(=O)OR13, -(Cü-Cü)alquilC(=0)NR13R14; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos inter- mediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicí- clico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 gru- pos halogênio. -CN, uma -(CrCtOaIquiIa opcionalmente substituída, -O(C0- C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila). -0(aril)-(Co-C;j)alquila,
O(heteroarila), -0(heteroaril)-(CLrC3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(Cr C3JaIquiIheteroanIa. -N((Ce-C6)alquila)2. -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-Ce)alquil)((Co-Cj)alquilheteroarila)) independentes:
R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1-CtOaIquiIa, -(C2- Ce)alquenila, -(C3-C-)cicloalquila, -C(=0)R1b;
Ric é selecionado de hidrogênio. -(C1-CtOaIquiIa, -(C3-C7)cicloalquila e -(Ce-C
io)arila;
R13, R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrCe)alquila, - (Cs-Co)CiCloaIquiIa, -(Co-C^Jalquenila, -(C2-CeJaIquiniIa. -(CpCeJalquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio. -CN1 -(Ci-Ce)alquila, -O(C0-C(0alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C;j)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((CirCe)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-Cc)alquil)(arila) independentes;
Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou -CF= serão exclusos da invenção;
Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da inven- ção:
4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2.3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,
4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2.3,4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-
6-carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(2.6-difluorofenil)-3.5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1.2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, 4-(2.4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2.3,4,5-tetra-hidro-1.2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-
2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila;
L é independentemente selecionado de uma -((C|-C5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1;
T é 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, flúor. -OCF3. -NO2, -CN. -CFs, -(CpCiOalquila, -(C3- Co)cicloalquila, -(C2-Cf,)alquenila, -(Co-CcOaIquiniIa. halo-(CrCe)alquila, -(Co- C6)alquilOR17. -(Co-C6)alquilNR1íiR1fl, -(C0-CG)alquil-C(=NR2cl)NR1íiR19, -(C0- Ce)alquilSR1B, -(Cü-C6)alquilNRieC(=0)R1i:', -(C0-Cc)alquilNRlsC(=O)2Ru', - (C0-Ce)alquilNR1üS(=O)vR19. -(Cn-Cr0alquilNR2üC(=O)NR18R19, -(C0- Ce)alquilS(=0)R1s. -(Co-CüJalquilS^ObR18 -(C0-Ce)alquilS(=O)2NR1íiR19, - (C0-Ce)alquilC(=0)R18, -(C0-Cc,)alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR18R1y. -(C0-C6)alquilC(=NR18)R19, ou -(C0-C(3)alquilC(=NORl7)R19, heteroarila, hete- 5 roarilalquila, arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila. arila: em que opcional- mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN. -(C1-CcOaIquiIa. -0(Co-Ce)alquila, -O(C3-C7)CiCloaIquiIa, -O(arila). -O(aril)- 10 (Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C;0alquila. -0(Cr CriJaIquiIariIa, -0(C-i-C?)alquilheteroarila, -N((Co-Cc0alquil))((Co-C;0alquilarila)) ou -N((Co-Co)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes:
R17 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCt;)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C;rC7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(Co- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C10)arilalquila, -C(=0)RJ1: R21 é selecionado de hidrogênio, -(C1-CtOaIquiIa, -(C3-C7)CiCloaIquiIa , e -(Ccr Cio)arila;
Ru', R1y e R211 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1-CcOaIquiIa, - (Cs-CtOcicloalquila, -(C2-Ce)alquenila. -(C2-CtOaIquiniIa, -(Ci-Ce)alquilhalo, 20 heterocicloalquila. heteroarila, heteroarilalquila. arilalquil alquilarila, alquilhe- teroarila. arila: qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(C1-CtOaIquiIa. -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), - O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -N((C0-Ce)alquila)2, -N((C0-C(Oalquil)((C3- 25 C7)cicloalquila) ou -N((C0-CG)alquil)(arila) independentes:
Q é -C(=0)-. -C(=0)0-, -C(=0)NR22-, -0C(=0)-, -0C(=0)NR22-, -NR22-. - NR22C(=0)-, -NR22C(=0)2-, -NR22C(=S)-. -S-. -S(O)-, ou -S(=0)2-; R22 é sele- cionado de -(Ci-CB)alquila, e -(C6-C10)arila:
Qualquer N pode ser um N-óxido.
Compostos mais preferidos da presente invenção de Fórmula Ill
são compostos de Fórmula IN.B O
E
N
Λ
O
B
f II. B
e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que:
B é selecionado de Ce-Cio arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5- 5 Cro cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y. grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o refe- rido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de N, O, S:
Y é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(CrC^alquila, -(C3-Cfj)CicIoaIquiIa, -(C2-C6)alquenila, -(C2- CtOaIquiniIa, halo- (CrCG)alquila, -(Co-Ce)alquilOR\ -(Co-CG)alquilNR2R3, - (C0-Cü)alquil-C(=NR')NR2R3, -(Co-Cü)alquilSR2, -(C0-CG)alquilNR2C(=O)R3. -
Cí;)alquilNR4C(=0)NR2R;í! -(C,rCG)alquilS(=0)R2, -(C0-CG)alquilS(=O)2R:·, -
(C0-C6)alquilS(=O)2NR2R3, -(C(rC(,)alquilC(=0)R2, -(C0-CG)alquilC(=O)OR1, -
(C0-CG)alquilC(=O)NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3! ou -(C0-
CG)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila,
alquilheteroarila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados
20 aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila. arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído
(C0-Ce)alquilNR~C(=O)^\
-(C0-Ce)alquilNR“S(=O)2R°,
-(C0- por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(Ci-Co)alquila, -O(C0-C0)alquila, -OiC3- C7)cicloalquila. -O(arila), -0(aril)-(Cn-C3)alquila. -O(heteroarila), O(heteroaril)-(C0-C;.)alquila, -OíC-i-CpJalquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, - N((C0-C6)alquila)2, -N((C(rCe)alquil))((Cú-C;Oalquilarila)) ou -N((C0- 5 Cc)alquil)((C0-Co)alquilheteroarila)) independentes;
R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Ci-Cc)alquila, -(C2- C6)alquenila, -(C3-C7)CicIoaIquiIa, heterocicloalquila de 3 a 7 membros. -(C6- Cio)arila: heteroarila de 5 ou 6 membros. -(C7-C10)arilalquila, -C(=0)R5; R5 é selecionado de hidrogênio, -(C1-CfOaIquiIa, e -(CirC10)BriIa:
Rj1 R - e R'' cada qual independentemente é hidrogênio. -(CrCo)alquila. -(C3- Co)cicloalquila, -(CL>-Co)alquenila, -(C2-C6)alquinila. -(CrCtOalquilhalo. hete- rocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila. arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio. - CN, -(CrC6)alquila. -0(C0-Co)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), - 15 O(heteroarila), -N((C0-Cc)alquila)2, -N((C0-CtOalquil)((C3-C7)cicloalquila) ou - N((C0-C6)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente substituintes de R\ R\ R ; são combinados aos átomos intermediários para formar uma hete- rocicloalquila bicíclica;
Xi, X2, X3. X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=;
R6 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio. -OCF3, -CN. -CF3, -NO2. uma opcionalmente substituída -(Cj-Ce)alquila, -(C3-C6)cicloalquila. -(Gj-CtOalquenila, -(C2- Co)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, -(C0-C6)alquilOR', -(C0-Cc)alquilNR8R9. -(C0- 25 CtOaIquiISRs, -(Co-C,3)alquilNRsC(=0)R9, -(C0-C6)alquilNRsC(=O)2R9: -(C0- C6)alquilNRí5S(=0)2R°, -(C0-Ct0alquilNR,0C(=O)NR8R9, -(C0-
C6)alquilS(=0)R8: -(C0-C6)alquilS(=O)2R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2NRe,R9, -(C0- C6)alquilC(=0)Rs, -(Co-C^alquilC^OR7, -(CrCoJalquilC^O^RW hete- roarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, uma heterocicloalquila de 3 a 6 30 membros; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico: em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C(;)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C;j)alquila, -O(heteroarila), 0(heteroaril)-(Co-C;i)alquila. -0(CrC3)alquilarila, -0(CrC?)alquilheteroarila, - N((C0-Cc)alquila)2, -N((Co-CG)alquil))((C0-C3)alquilarila)) ou -N((C0- 5 CB)alquil)((C0-C3)alquilheteroarila)) independentes:
R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrCe)alquila, -(C2- CG)alquenila, -(C3-C7)CiCloaIquiIa, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cl0)arilalquila, -C(=0)R11: R11 é selecionado de -(C1-CtOaIquiIa, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6-C10)arila;
Rfa1 Rlj e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Ci-Ce)alquila, - (C-CíOcicloalquila, -(C2-Cr1OaIqueniIa, -(C2-CfOaIquiniIa, -(C1-Cc-Oalquilhalo. heterocicloalquila, heteroarila. heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogê- nio, -CN. -(Ci-CtOaIquiIa, -O(C0-Ct;)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila. - 15 O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila. -O(heteroarila). -O(heteroaril)-(C0-C;0alquila;
N((Co-Co)alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0- Ce)alquil)(arila) independentes;
E ê selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -(CrCfi)alquila, -(C;:-Ce)cicloalquila, -(C0-Ce)alquilOR12, -(Co- 20 CG)alquilNRl3R14. -(C0-Cc, )alquílS(=0)R13: -(C0-CG)alquilS(=O)2R13. -(C0- Cc)alquilC(=0)R13, -(C0-Ce)alquilC(=O)OR13, -(C0-CG)alquilC(=O)NR13R'4; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos interme- diários para formar um anel de heterocicloalquila. arila ou heteroarila bicícli- co; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos 25 halogênio, -CN, uma opcionalmente substituída -(CrCe)alquila, -O(C0- CeOaIquiIa. -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, 0(heteroarila); -O(heteroaril)-(C0-C;0alquila, -0(CrC3)alquilarila, -CKC1- C.Oalquilheteroarila, -N((C0-CG)alquila)2. -N((C0-Co)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((C0-CG)alquil)((CcrC3)alquilheteroarila)) independentes;
Rlj em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio. -(Ci-C6)alquila, -(C2- CG)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R1C; R16 é selecionado de hidrogênio, -(CrCe)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- C|0)arila;
R1j e R1'4 cada qual independentemente é hidrogênio. -(Ci-Cü)alquila, -(C3- Ce)cicloalquila, -(C2-CG)alquenila, -(C2-C^alquinila, -(Ci-Cc)alquilhalo, hete- 5 rocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, arilalquila, alqui- larila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio. -CN1 -(Ci-CoJalquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(C(j-C3)alquila. -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, - N((Co-Ce)alquila)-, -N((Co-Co)alquil)((C3- 10 C7)cicloalquila) ou -N((Co-Ce)alquil)(arila) independentes;
Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou -CF= serão exclusos da invenção;
Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é -CH= ou -CF= serão exclusos da invenção;
Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da inven- ção:
4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4:5-tetra-hidro-1,2,4-
triazina-6-carbonitrila,
4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2T3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3:5-dioxo-2,3.4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-
6-carbonitrila.
4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1.2.4-
triazina-6-carbonitrila.
4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3.4.5-tetra-hidro-1.2,4-triazina-6- carbonitrila,
4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3.4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila,
4-(2:4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2.3,4,5-tetra-hidro-1,2.4-triazina-6- carbonitrila. 4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-
2.3.4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila;
L é independentemente selecionado de uma -((Ci-C5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T;
m é 0 ou 1;
T é 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, -(C-i-CeJalquila;
Q é -C(=0)-. -C(=0)0. -C(=0)NR22-, -0C(=0)-, -0C(=0)NR22-, -NR22-, - NR22C(O)-, -NR22C(=0)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-;
R^2 é selecionado de -(Ci-Ce)alquila. e -(Ce-Cio)arila;
Qualquer N pode ser um N-óxido.
Outros compostos preferidos da presente invenção são compos- tos de Fórmula I selecionados dos seguintes exemplos: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-Ciano-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(4-Clorobenzil)-6-Ciano-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida. N-(3-(4-benzidril-6-Ciano-3:5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(4-
nitrobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida. N-(5-(4-(3,4-diclorobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4.5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofeníl)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-2-
fluorobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida: 4-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5- dioxo-2,3.4.5-tetra-hidro-1 ^^-triazina-e-carbonitrila, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2;4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4- Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)metanossulfonamida, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-metoxifenil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(4-nitrobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cianobenzil)-3,5-dioxo-4;5-di-hidro-1,2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(naftalen-2-ilmetil)-3.5-dioxo-4,5-di- hidro-1 ^^-triazin^SHHIJfeniOacetamida. N-(3-(4-(benzo[c][1,2T5]oxadiazol-
5-ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- (4-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-benzil-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(3,5-dioxo-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida: 4-((2-(3-acetamidofenil)-3,5-dioxo-2.3-di-hidro-1.2,4- triazin-4(5H)-il)metil)benzoato de metila, N-(3-(4-(naftalen-l-ilmetil)-3,5-dioxo- 4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-metoxibenzil)-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- bromobenzil)-3,5-dioxo-4;5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(3-Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-
2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-isopropilbenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro- 1 ^^-triazin^SHHOfenNJacetamida, N-(3-(4-(3.4-dimetilbenzil)-3,5-dioxo-
4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-((6-Cloropiridin-3- il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4- (4-Cloro-2-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metil-3;5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-benzil-6-metil-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-6-metil-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6- fluoropiridin-3-il)metil)-6-metil-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida. N-(3-(4-((6-isopropilpiridin-3-il)metil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2;4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-fluorobenzil)-6-metil- 3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(2-flúor-5-(4-(4- fluorobenzil)-6-metil-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-metoxibenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-
1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-isopropilbenzil)-6-metil-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4-Clorobenzil)-6- metil-2-fenil-1 !2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(6-metil-4-(naftalen-2- ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- ((6-Ciclopentilpiridin-3-il)metil)-6-melil-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-
2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3.4-difluorobenzil)-6-metil-3.5-dioxo-4,5-di- hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3,4-dimetoxibenzil)-6- metil-3:5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida! N-(3-(4- (2,4-difluorobenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1;2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-isopropoxibenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida! N-(3-(6-metil-4-(naftalen-l-ilmetil)-3,5- dioxo-4.5-di-hidro-1 ^^-triazin^fSHJ-ilJfeniOacetamida, N-(3-(6-metil-4-(4- 5 metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2- flúor-5-(6-metil-4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-metoxibenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. 3-(4-(4-fluorobenzil)-6-metil-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1:2,4-triazin-2(3H)-il)-N-metilbenzamida, N-(3-(4-(4-
fluorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(4-nitrobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1:2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(4-metilbenzil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida., N-(3-(6-metóxi-3,5- dioxo-4-(4-(trifluorometil)benzi!)-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- 15 iOfeniOacetamida, N-(3-(4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. 4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-6- metóxi-2-(2-metoxifenil)-1,2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(4-
Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)metanossulfonamida, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2-metoxifenil)- 1,2.4-triazina-3,5(2H.4H)-diona, 1-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-
4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-3-metilureia. N-(3-(4-((6-Cloropiridin-3- il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi'3,5-dioxo-4!5-di- hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)piridin-3-il)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((6-
rnetilpiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)piridin-3-il)acetamida, 4-(4-clorobenzil)-2-(4-flúor- 2-metoxifenil)-6-metóxi-1:2,4-triazina-3l5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6- metóxi-2-(2-(metoximetil)fenil)-1.2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-
Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(metoximetil)fenil)-1,2.4-triazina-3.5(2H,4H)-diona,
4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-metoxietil)fenil)-112.4-triazina-3,5(2H,4H)- diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2.3-dimetoxifenil)-6-metóxi-1,2,4- tríazina-3.5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-rnetóxi-2-(2-
(morfolinometil)fenil)-1,2,4-triazina-3.5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6- metóxi-2-(2-(2-metoxietil)fenil)-1,2;4-triazina-3.5(2H,4H)-diona, 4-(4-
Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-((2-metil-1.3-dioxolan-2-il)metil)fenil)-1,2.4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-oxopropil)fenil)-
1.2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluorobenzil)-2-(2- ((dimetilamino)metil)fenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona. 4-(4-
fluorobenzil)-6-metóxi-2-(2-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)-1,2,4-triazina-3.5(2H!4H)- diona, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(4-metoxibenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. 4-(4-fluorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-
1.2.4-triazina-3,5(2H.4H)-diona, 4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-2-(2-(piperidin-l- ilmetil)fenil)-1.2,4-triazina-3,5(2H!4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2-
(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(2- flúor-5-(4-(3-flúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1:2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. 2-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)benzonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-2-(4-flúor-2- (hidroximetil)fenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3:5(2H,4H)-diona, 4-(2,4-
diclorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-1.2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-benzil-6- metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona. N-(3-(4-(4-isopropilbenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- (bifenil-3-ilmetil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(4-(trifluorometóxi)benzil)-4,5- 25 di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-
(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4:5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(bifenil-4-ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1 ^^-triazin^SHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4-benzil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(naftalen-2- 30 ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- ((6-isopropilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(6-metóxi-4-(4-metoxibenzil)-
3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-
3.5-dioxo-4-(quinolin-6-ilmetil)-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-isopropoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-
5 hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenir)acetamida, N-(3-(4-(3,4-dimetoxibenzil)-6- metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- ((6-Ciclopentilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-1.2,4-triazina- 3,5(2H.4H)-diona, N-(3-(4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- 10 di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-Cloro-5-
fluoropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4;5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-((2.3-
diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 15 2(3H)-il)fenil)acetamida: N-(3-(4-(3.4-difluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(2,4-difluorobenzil)-6- metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6- metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida; N-(3-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(piridin-3-ilmetil)-4,5-di- 20 hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenii)acetamida, N-(3-(4-(4-(1 H-pirazol-l-il)benzil)-
6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2:4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4- (2,6-diflúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-3.5-dioxo-4-(quinolin-3-ilmetil)-4,5-di- hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida: N-(3-(4-(3-flúor-4-metoxibenzil)-6- 25 metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- (3,5-diflúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(2,3-diflúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((1- metil-1 H-indol-5-il)metil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- 30 il)fenil)acetamida: N-(3-(4-(2-flúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(3:4-difluorobenzii)-6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona: 4-(2-C!oro-4-fluorobenzil)-6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3!5(2H.4H)-diona, 4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(6-metóxi-4-(3-metoxibenzil)-3;5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-((2.3-
diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)-6-metóxi-2-fenil-1,2.4-triazina-3,5(2H,4H)- diona, 6-metóxi-2-feni1-4-((2-feniltiazol-4-il)metil)-1,2,4-triazina-3,5(2H.4H)- diona, N-(3-(4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. 6-metóxi-2-fenil-4-(3-(trifluorometóxi)benzil)-
1.2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(2,5-difluorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-1,2.4- triazina-3,5(2H;4H)-diona, 4-(4-Cloro-3-(trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi-2-
fenil-1,2:4-triazina-3.5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(2;4-diflúor-3-metoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazín-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- ((6-flúor-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4:5-di-hidro-
1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-6- metóxi-2-fenil-1.2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona. 4-(4-benzoilbenzil)-6-metóxi-
2-fenil-1,2.4-triazina-3,5(2H!4H)-diona. N-(4-((6-metóxi-3.5-dioxo-2-fenil-2.3- di-hidro-1 ^^-triazin^SHHOmetiOtiazol^-iOacetamida, N-(3-(4-(furo[2,3- b]piridin-5-ilmetil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(benzo[d]oxazol-6-ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il )fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-flúor-3-
metoxibenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida: 3-((6-metóxi-3,5-dioxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 ;2:4-triazin- 4(5H)-il)metil)benzonitrila, 4-((6-metóxi-3,5-dioxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1.2.4- triazin-4(5H)-il)metil)benzonitrila, N-(3-(4-((7-flúor-2.3-diidrobenzofuran-5- il)metil)-6-metóxi-3,5-díoxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 25 4-(4-(hidroximetil)benzil)-6-metóxi-2-fenil-1,2:4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4- ((6-Cloro-4H-benzo[d][1.3]dioxin-8-il)metil)-6-metóxi-2-fenil-1.2.4-triazina- 3,5(2H.4H)-diona. 6-metóxi-2-fenil-4-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-fenil- 1,2!4-triazina-3.5(2H,4H)-diona: N-(3-(4-(2,4-diclorobenzil)-6-metóxi-3,5- 30 dioxo-4;5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-((6-
(dietilaminoJpiridin-S-iOmetiO-e-metóxi-S^-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida: 4-((5-Clorotiofen-2-il)metil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4- triazina-3.5(2H,4H)-diona, 4-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-6-metóxi-2- fenil-1,2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona; 4-(2.4-difluorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-
1,2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-((2,3-diidrofuro[2,3-b]piridin-5-
il)metil)-6-metóxi-3:5-dioxo-4.5-di-hidro-1 ^^-triazin^SHHOfeniOacetamida,
N-(3-(4-((4-flúor-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-flúor-3-
(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida. N-(3-(4-((2-etilbenzo[d]oxazol-6-il)rnetil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-i))fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-
Cianobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)metil)-3,5- dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-
(dimetilamino)-5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4-(4-(dimetilamino)-3-fluorobenzil)-6- 15 metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6- metóxi-4-((l-metilindolin-5-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(2-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((4-flúor-2,3-
diidrobenzofuran-7-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4- ((5-Cloropiridin-2-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida. N-(3-(4-((5-isopropilpiridin-2-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-
4,5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,5-diflúor-4-
metoxibenzil)-6-metòxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-
fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor-3-(trifluorometóxi)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-
5-(4-(3-flúor-4-(trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo- 4,5-di-hidro-1,2:4-triazín-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida. N-(3-(6-metóxi-4- (4-nitrobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1:2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N- metilacetamida, N-(5-(4-((2.3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo- 4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida. N-(3-(6-metóxi-4- (4-metoxibenzil)-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N- metilacetamida, N-(3-(4-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo-
4.5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida, N-(3-(4-(4-flúor-3- metoxibenzilJ-e-metóxi-S.õ-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfeniO-N-
metilacetamida, N-(3-(4-(2,4-diflúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetannida. 6-metóxi-4-fenetil-2- fenil-1,2,4-triazina-3.5(2H.4H)-diona, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3;5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-2-metoxiacetamida, N-(3-(4-(4- Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-3-
metoxipropanamida, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metóxi-1,2,4- triazina-3,5(2H.4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(tiazol-2-
ilamino)fenil)-1,2.4-triazina-3,5(2H.4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2- (3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)-1:2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona. 4-(4-
Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-4-(4-metoxifenetil)-2-fenil-1,2.4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluorofenetil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona, 4-(3,4-dimetoxifenetil)-6-metóxi-2-fenil-1,2.4-triazina- 3.5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-4-(3-metoxifenetil)-2-fenil-1,2.4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona. 6-metóxi-4-(4-metoxifeneti!)-2-fenil-1.2,4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluorofenetil)-6-metóxi-2-fenil-1.2,4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona. N-(3-(6-metóxi-4-(3-metoxifenetil)-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-
1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-benzil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor- 3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(2.4-diflúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4,5-diflúor-2- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-fenetil-4,5-di-hidro- 30 1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-((6-Cloro-5-fluoropiridin-3- iOmetilJ-e-metóxi-S^-dioxo^.õ-di-hidro-l ,2:4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(3-metoxibenzil)-3,5-dioxo- 4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(2,4-diflúor-3- metoxibenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-4- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-((l-metilindolin-5-il)metil)-3,5- dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-ir)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-((6-
flúor^.S-diidrobenzofuran-õ-iOmetiO-e-metóxi-S.õ-dioxo^õ-di-hidiO-l ,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-(dimetilamino)-3-fluorobenzil)-6- metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4-diflúor-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 6-metóxi-2-fenil-4-(3-fenilpropil)- 10 1,2,4-triazina-3.5(2H,4H)-diona, 2-(2-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-
4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetonitrila, N-(5-(4-(4-Cianobenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(2-metoxibenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Ciano-3-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-
4;5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((6-
Cianopiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)- 2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-((6-isopropilpiridin-3-il)metil)-6-
metóxi-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-
5-(6-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(quinolin-6-
ilmetil)-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-
(benzofuran-5-ilmetil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-fluorofenetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1:2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3-Cloro-4-
metoxibenziO-e-metóxi-S^-dioxo^.õ-di-hidro-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-
fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-(pirrolidin-l-il)benzil)-6-metóxi- 3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2:4-tríazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3-flúor-4- morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(2,6-diflúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- 30 di-hidro-1 !2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi- 3:5-dioxo-4-(4-(trífluorometil)benzil)-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida. N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(3-(metoximetil)benzil)-3,5-dioxo- 4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(furo[2,3- b]piridin-5-ilmetil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(2-flúor-5-(rnetoximetil)benzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-
fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(4-nitrobenzil)-3.5-dioxo-4,5-di- hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-(1 H-pirazol-1 -il)benzil)-
6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1 ;2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-5-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- 10 triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(3-(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3.5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(6- metóxi-4-((l-metil-1 H-indazol-6-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((4-metil-3,4-di-hidro-2H-
benzo[b][1,4]oxazin-7-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida: N-(5-(4-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-
3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(6- metóxi-4-((l-metil-1H-indazol-5-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((2-metil-2H-indazol-5-il)metil)-3.5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(5-(4-((2,3-
diidrobenzofuran-e-iOmetilJ-e-metóxi-S^-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin-
2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((2.3-diidrobenzofuran-4-il)metil)-6- metóxi-S.S-dioxo^^-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-il^-fluorofeniOacetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((5-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Ciano-3-metoxibenzil)-6-metóxi- 3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-
3.5-dioxo-4-fenetil-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(2- flúor-5-(4-(4-flúor-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4:5-di-hidro-1.2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-(1 H-pirazol-1-il)benzil)-6-metóxi-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4- (3,4-difluorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-
fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-((1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4- diclorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida. N-(5-(4-(3-(dimetilamino)-4-fluorobenzil)-6-metóxi-3:5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenir)acetamida, N-(2-Cloro-5- (4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- 5 il)fenil)acetamida. N-(5-(4-((2.2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofeni()acetamida. 4- (4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona. N- (5-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2:4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofeniOacetamida, N-(3-(4-(benzo[d]isoxazol-6-ilmetil)-6-metóxi-3!5-dioxo- 10 4.5-di-hidro1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(4-Cloro-3-
fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida. N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro- 3-fluorobenzil)-6-metóxi-3.5- dioxo-4.5-di-hidro-1 ,2Atriazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4- flúor-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(2.4-difluorobenzil)-6-metóxi-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-2-
metoxibenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida: N-(5-(4-(4-Cloro-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-
4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(2,4-
difluorofenetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-
fluorofenil)acetamida. N-(3-(4-((5-flúor-6-metoxipiridin-3-il)metil)-6-metóxi- S.õ-díoxo^S-di-hidro-l^^-triazin^SHHOfeniOacetamida. N-(2-Cloro-5-(4- (4-Cloro-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-cloro-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3.5- 25 dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4-diflúor-5- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida. N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5 - dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(2,4- difluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1:2,4-triazin-2(3H)- 30 il)fenil)acetamida. N-(2-Cloro-5-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(4-Cloro-2-
(dimetilaminoJbenziO-e-metóxi-S.õ-dioxo^.S-di-hidro-l^^-triazin^íSH)-!!)^- fluorofenil)acetamida: N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-2-(dimetilamino)benzil)-6- metóxi-S.S-dioxo^^-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N-(2- Cloro-5-(4-(3-(dimetilamino)-4-fluorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-
1 ^^-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N-(5-(4-benzil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1 ^^-triazin^SHHI^-ClorofeniOacetamida, N-(5-(4-(2-
(dimetilamino)-4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-flúor-3-metoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-
5-(4-(3-flúor-4-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- 10 triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(5-(4-(4-Cloro-3-(dimetilamino)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida. N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-3-(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3.4-diclorobenzil)-6- metóxi-3:5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida,
N-(2-Cloro-5-(4-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di- hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida: N-(5-(4-(4-Cloro-3-
(trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)- 2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(6-rnetóxi-4-(3-metoxibenzil)-3,5-dioxo-
4,5-di-hidro-1 ^^-triazin^OHJ-ilJfeniOacetamida, N-(2-Cloro-5-(4-((2,3- diidrobenzofiiran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-
2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(3.4-diflúor-2-metoxibenzil)-6-
metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4- Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona: N-(2- Cloro-5-(4-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4;5-di-hidro- 25 1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-isopropoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(6-metóxi-4-((1-metil-1 H-indazol-6-il)metil)-3:5-dioxo-4.5-di- hidro-1 ^^-triazin^SHHOfeniOacetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-
isopropilbenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-morfolinobenzil)-6-metóxi-3:5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3- hidroxibenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4;5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida; N-(5-(4-((3.3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-6-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor- 4-isopropilbenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cloro-3-(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-4-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4- Ciano- 3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)- 2-fluorofenil)acetamida, 4-(3,4-diclorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(5-(4-(4-Cloro-2-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2;4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida: 4-(4- Cloro-2-flúor-3-metoxibenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina- 3,5(2H.4H)-diona, N-(5-(4-(4-bromo-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4- 15 isopropil-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, 2-(4-fluorofenil)-4-(4-isopropil-3-metoxibenzil)-6-metóxi-
1,2,4-triazina-3,5(2H.4H)-diona, N-(5-(4-(4-Cloro-3-(pirrolidin-l-il)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(2,4-diflúor-3-
isopropoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((5,6-dicloropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1 ^^-triazin^SHHI^-fluorofeniOacetamida, N-(5-(4-(4- Ciano-2-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin- 2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida: 4-((5,6-dicloropiridin-3-il)metil)-2-(4-
fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona. N-(5-(4-(4-Cloro-3- morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4:5-di-hidro-1,2,4-tri azi n-2 (3 H )-i I )-2- fluorofenil)acetamida. N-(5-(4-(3-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 4- 30 (4-Cloro-3-metoxibenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3.5(2H!4H)- diona, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida. N-(5-(4-(4-Cloro-3- (metoximetil)benzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4:5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor-3-morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2;4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-((6-Cloro-5- isopropilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)- 5 il)-2-fluorofenil)acetamida. N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-isopropil-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-etil-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(6-butil-4-(4- Clorobenzil)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 2-(6- bromo-4-(4-fluorobenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)benzonitrila, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-(2-metoxietóxi)-4-(4- nitrobenzil)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3- (4-(4-Clorobenzil)-6-(2-rnetoxietóxi)-3.5-dioxo-4!5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(metilamino)-3,5-dioxo-4.5-di- 15 hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-etóxi-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-bromo-4- (4-metilbenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2:4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(4-Clorobenzil)-6-isopropóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-bromo-4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-
(dimetilamino)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1:2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N- (3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(hidroximetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida! N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-((dimetilamino)meti()-3,5- dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(6-(( 1 H-pirazol-l- il)metil)-4-(4-Clorobenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(metoximetil)-3,5-dioxo-4;5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. 2-(3-acetamidofenil)-4-(4-
ClorobenziO-S.S-dioxo^.S^^-tetra-hidro-l .2,4-triazina-6-carboxilato de meti- la, 2-(3-acetamidofenil)-4-(4-Clorobenzil)-3!5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carboxilato de isopropila, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(5-metil-1,2.4-oxadiazol-3-il)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1:2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida. N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(1.2,4-
oxadiazol-õ-iO-S.õ-dioxo^^-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N- (2-flúor-5-(4-(4-fluorobenzil)-6-(2-metoxietóxi)-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
A presente invenção refere-se aos sais de adição de ácido far-
maceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I e composições dos compostos com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preve- nir uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores alostéricos positivos de GABAb.
A presente invenção refere-se a um método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central e periférico selecionados do grupo consistindo em: ansiedade, depressão, epilepsia, esquizofrenia, dis- 15 túrbios cognitivos, espasticidade e rigidez musculoesquelética, dano de me- dula espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia ce- rebral, dor neuropática e desejo associado com cocaína e nicotina, distúrbio de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático, incontinência urinária de urgência ou distúrbios gastrointestinais.
A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas
que fornecem de cerca de 0.01 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose uni- tária. As composições podem ser administradas por qualquer via adequada. Por exemplo oralmente na forma de cápsulas, etc., parenteralmente na for- ma de soluções para injeção, topicamente na forma de unguentos ou loções, 25 ocularmente na forma de colírios, retalmente na forma de supositórios, intra- nasalmente ou transcutaneamente na forma de sistema de distribuição como emplastros.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser prepara- das por métodos convencionais na técnica: a natureza da composição far- macêutica empregada dependerá da rotina desejada de administração. A dose diária total habitualmente varia de cerca de 0,05 -2000 mg.
Definições Os seguintes termos e expressões contidos aqui são definidos como segue:
Como usado aqui, o termo "cerca de" refere-se a uma faixa de valor de ± 10% de um valor especificado. Por exemplo, a frase "cerca de 30 mg" inclui ±10% de 30, ou de 27 a 33 mg.
Como usada aqui. uma faixa de valores na forma "x-y" ou "x a y" ou "x até y", inclui números inteiros x, y e os números inteiros no intervalo entre eles. Por exemplo, a frase "1-6" ou "1 a 6" ou "1 até 6" destina-se a incluir os números inteiros 1. 2. 3, 4, 5 e 6.
Estruturas preferidas incluem cada número inteiro individual na faixa, bem como qualquer subcombinação de números inteiros. Por exem- plo. números inteiros preferidos para "1-6" podem incluir 1. 2, 3, 4, 5. 6, 1-2,
1-3. 1-4, 1-5. 2-3, 2-4, 2-5 ou 2-6, etc.
Como usado aqui, "composto estável" ou "estrutura estável" refere-se a um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao iso- lamento em um grau útil de pureza de uma mistura reacional e preferivel- mente capaz de formulação em um agente terapêutico eficaz.
Como usada aqui. a especificação "C" significa 1 átomo de car- bono.
Como usado aqui. no caso onde um subscrito é o número inteiro "0" (zero), o grupo ao qual o subscrito refere-se indica que o grupo está au- sente. isto é existe uma ligação direta entre os grupos.
"Halogênio" inclui átomos tais como flúor, bromo, cloro e iodo.
Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila. propila. isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila. neopentila. 1-etilpropila, 3-metilpentila. 2.2-dimetilbutila; 2.3- dimetilbutila, hexila. etc. A porção alquila de grupos contendo alquila, tais como grupos alcóxi, alcoxicarbonila e alquilaminocarbonila, tem o mesmo significado como alquila definida acima.
Como usado aqui. o termo "alquenila" refere-se a um grupo hi- drocarboneto de cadeia linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Uma designação "C2-Ce alquenila" refere-se a um radical alquenila contendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, porém não são limitados
a, etenila, propenila, isopropenila, alila. butenila. pentenila, 2,4- pentanodienila, etc.
Como usado aqui. o termo "alquinila" refere-se a um grupo hi- drocarboneto de cadeia linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Uma designação "C2- Cg alquinila" refere-se a um radical alquenila contendo de 2 a 6 átomos de 10 carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila. etc.
O termo "Arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarbone- to monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo pelo menos um anel aromático insaturado. Exemplos e valores adequados do termo "ari- Ia" são fenila, naftila, 1,2.3,4.-tetraidronaftila, indila. indenila e similares.
"Arilalquila" inclui grupo (Cü-Cio)aril-(CrC;j)alquila tal como grupo 2-etil-fenila, grupo 3-etil-fenila, grupo 4-propil-fenila, grupo 2-propil- fenila, grupo 3-propil-fenila, grupo 2-metil-naftila, grupo 4-metil-naftila ou si- milares.
"Alquilarila" inclui grupo (CrC:f.)alquil-(C6-Cio)arila tal como
grupo benzila. como grupo fenil-etila, fenil-propila, grupo naftil-2-metila ou similares.
Neste relatório descritivo, a menos que relatado de outra manei- ra, o termo "alquilhalo" significa um grupo alquila como definido acima, 25 substituído por um ou mais halogênios. O termo "CrCG-alquilhalo" pode in- cluir, porém não é limitado a fluoroetila, difluorometila, trifluorometila, fluoroe- tila. difluoroetila. bromoetila e similares. O termo "O-Ci-Cp-alquilhalo" pode incluir, porém não é limitado a fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fluoroetoxi e similares.
"Heteroátomo" inclui átomos tais como nitrogênio, oxigênio e
enxofre. No relatório descritivo, a menos que relatado de outra maneira,
o termo "Heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático, insaturado monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente de O, N ou S para formar um 5 anel tal como furila (anel de furano), benzofuranila (anel de benzofurano), tienila (anel de tiofeno), benzotiofenila (anel de benzotiofeno). pirrolila (anel de pirrol), imidazolila (anel de imidazol), pirazolila (anel de pirazol), tiazolila (anel de tiazol), isotiazolila (anel de isotiazol), triazolila (anel de triazol). te- trazolila (anel de tetrazol), piridila (anel de piridina), pirazinila (anel de pirazi- 10 na), pirimidinila (anel de pirimidina), piridazinila (anel de piridazina), indolila (anel de indol), isoindolila (anel de isoindol). benzoimidazolila (anel de ben- zimidazol), grupo purinila (anel de purina), quinolila (anel de quinolina), ftala- zinila (anel de ftalazina), naftiridinila (anel de naftiridina), quinoxalinila (anel de quinoxalina), cinolila (anel de cinolina). pteridinila (anel de pteridina), oxa- 15 zolila (anel de oxazol), isoxazolila (anel de isoxazol), benzoxazolila (anel de benzoxazol), benzotiazolila (anel de benzotiazol), furazanila (anel de furaza- no), benzotriazolila (anel de benzotriazol), imidazopiridinila (anel de imidazo- piridina), pirazolopiridinila (anel de pirazolopiridina), 2,3-diidrobenzofuranila (anel de 2,3-diidrobenzofurano) e similares.
"Heteroarilalquila" inclui grupo heteroaril-(CrC3)alquila. em que
exemplos de heteroarila são os mesmos como aqueles ilustrados na defini- ção acima, tais como grupo 2-metil-furila, grupo 3~metil-furila, grupo 2-metil- tienila. grupo 3-metil-tienila, grupo 1-metil-imidazolila. grupo 2-metil- imidazolila, grupo 2-metil-tiazolila, grupo 2-metil-piridila, grupo 3-metil-piridila. grupo 1-metil-quinolila ou similares.
"Alquilheteroarila" inclui grupo (Ci-C3)alquil-heteroarila, em que exemplos de heteroarila são os mesmos como aqueles ilustrados na defini- ção acima, tais como grupo 2-furilmetila, grupo 3-furilmetila, grupo 2- tienilmetila, grupo 3-tienilmetila, grupo 1-imidazolilmetila, grupo 2- 30 imidazolilmetila, grupo 2-tiazolilmetila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3- piridilmetila, grupo 1-quinolilmetila ou similares. Neste relatório descritivo, a menos que relatado de outra manei- ra. o termo "heterocíclico" (ou "heterociclo") significa um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente selecionados de N, O, ou S, inclui anéis monocíclicos ou bicíclicos igualmente que podem ser 5 saturados ou insaturados.
"Heterocicloalquila" inclui grupo heterocicloalquil-Ci-C3-alquila, em que Exemplos de heterociclo são os mesmos como aqueles ilustrados na definição acima tais como morfolina, piperazina. metilpiperazina, piperidina, dioxano e similares.
O termo "cicloalquila" significa carbociclos contendo nenhum
heteroátomos, inclui carbociclos saturados mono-, bi-, e tricíclicos, bem co- mo sistemas de anel fundidos. Tais sistemas de anel fundidos podem incluir sobre o anel que é parcialmente ou totalmente insaturado tal como um anel de benzeno para formar sistemas de anel fundidos tais como carbociclos 15 fundidos a benzo. Cicloalquila inclui tais sistemas de anel fundidos como sistemas de anel espirofundidos. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopro- pila. ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decaidronaftaleno, adamantano, inda- nila, fluorenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e similares.
O termo "cicloalquenila" refere-se a uns carbociclos que inclu- em mono- e bi-carbociclos, bem como anel fundido, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de cicloalquenila incluem l,2,3,4,4a,5,6.7-octa-hidronaftaleno, 2,3.5,6,7,7a-hexa-hidro-1H-indeno, 2.3.4,5,6,7-hexa-hidro-1H-indeno e similares.
"Solvato" refere-se a um complexo de estoiquiometria variável formado por um soluto (por exemplo um composto de Fórmula I) e um sol- vente. O solvente é um solvente farmaceuticamente aceitável como água preferivelmente; tal solvente não pode interferir com a atividade biológica do soluto.
"Opcionalmente" significa que os evento(s) subsequentemente descrito(s) podem ou não ocorrer, e inclui tanto evento(s), que ocorrem, quanto eventos que não ocorrem. O termo "substituído" refere-se à substituição com os substitu- intes ou substituinte designado, múltiplos graus de substituição sendo permi- tidos a menos que de outra maneira relatado.
SÍNTESE
Compostos de Fórmula geral I podem ser preparados por méto- dos conhecidos na técnica de síntese orgânica como mencionado em parte pelos seguintes esquemas de síntese. Em todos os esquemas descritos a- baixo, é bem entendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregados onde necessário de acordo com princípios gerais de química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Estes grupos são remo- vidos em um estágio conveniente da síntese de composto usando métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. A seleção de processo bem como as condições de reação e ordem de sua execução devem ser consistentes com a preparação de compostos de Fórmula I.
O composto de Fórmula I pode ser representado como uma mis- tura de enantiômeros, que pode ser resolvida nos R- ou S-enantiômeros pu- ros individuais. Se por exemplo, um enantiômero particular do composto de Fórmula I for desejado, ele poderá ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resul- tante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo fun- cional básico tal como amino, ou um grupo funcional acídico tal como carbo- xila. esta resolução pode ser convenientemente realizada por cristalização fracional de vários solventes, dos sais dos compostos de Fórmula I com áci- do ativo ótico ou por outros métodos conhecidos na literatura, por exemplo cromatografia de coluna quiral. Resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido na técnica como descrito por E. L. Eliel, S. H. Wilen e L.N. Man- der (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience. Todos os produtos gerados a partir das seguintes reações po- dem ser isolados e purificados empregando técnicas padrão, tais como ex- tração, cromatografia, cristalização, destilação, e similares.
Rotinas gerais para preparar os Exemplos da presente invenção são mostradas nos Esquemas e Exemplos que seguem.
Todos os substituintes nos Esquemas sintéticos a menos que de outra maneira indicado, são como previamente definidos.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por rotina geral de síntese como descrito nos seguintes métodos.
Os compostos de Fórmula Iil em que B, L. Xi, X-, Xü, X4, X5 e -E
são como descritos acima podem ser preparados seguindo uma etapa chave de reação de ciclização apresentada no Esquema 1. A amina 1.1 reage com
o ácido carboxílico 1.2 correspondente em uma condição de acoplamento peptídico clássica (Piskunova. I. P. & al. Tetrahedron 1993, 49(21), 4671- 15 4676) onde -E pode ser diferentes substituintes eletroatrativos, isto é -CN para gerar 1.3. Em seguida 1.3 pode reagir com o sal de diazônio já obtido misturando-se a anilina 1.4 com NaNO^ para gerar 1.5 (Bilek, P.; Slouka, J. Heterocycl. Commun. 2004, 10(1): 67-70). O composto final 1.6 é obtido por reação do intermediário 1.5 com etilcloroformiato em uma presença de piri- 20 dina.
Esquema 1 Condições de íicoplíimenlo pc
rlifin
■:’í condições ■'
Piridina. 120 C
Alternativamente o substituinte E pode ser introduzido em um estágio tardio na síntese, para fornecer os compostos de Fórmula Ill (Es- 10
15
quema 2). Desse modo o derivado de uracila é brominado para resultar no intermediário 2.1 (Dudfield, P.J. & al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 20, 2929-2936). A introdução do grupo 1-B pode ser alcançada através de alquilação de 2.2 com Z-L-B (Z= Br, Cl, I, Mesilato, Tosilato, Triflato, OH) na presença de uma base adequada tal como K2CO3, NaH ou usando uma condição Mitsonobu (Z= OH) (Pontillo, J. & al. Bioorg Med Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366) para fornecer o intermediário 2.3. Introdução do ácido aril/heteroaril borônico substituído adequado é alcançada em uma presença de sal de cobre (Lam, P. Y. S. & al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3415-3418) para fornecer o composto 2.4. Deslocamento do bromoderivado 2.4 por nu- cleófilos adequados tais como álcool de amina em condições conhecidas pelos versados na técnica e exemplificadas neste documento resulta no composto de Fórmula 2.5 onde E = (OR12, NR13R14), G = (H ou um contraí- on). Adicionalmente reação de 2.4 com organometálicos tais como organo- boro de organozinco, reagente de organoestanho em uma presença de cata- lisador de paládio e um co-solvente (M é um metal, zinco ou boro ou estanho ou silício) fornece 2.5 visto que E = (alquilarila, alquila, heteroarila, arila e similares).
Esquema 2
W
O
η
■ Mt;
■tf .
: iã
BS
Formação de ligação C-N
O
Brx
Q
SS©·:
!IfStii:
N
'Ni,
N- € H :
ZM:;
O
Q
N
N, A5-
N Q
XzV V
:: A3
: 2.5 :
Bf
Ácido aril/heteroaril borônico Cu(OAc)2
:
ψ Ks: :
v:'^4
::Xã
2,4 :
Ainda outro método para os compostos de Fórmula Ill pode ser
representado com a introdução do grupo L-B no estágio final da síntese (Es- quema 3). Para alcançar tal procedimento bromouracila é protegida usando um grupo de proteção adequado (P.G.) tal como benzila ou alila por reação de 2.2 com brometo de benzila para fornecer o intermediário 3.1. A introdu- ção do ácido aril/heteroaril borônico substituído adequado é a mesma como relatado no esquema prévio para fornecer 3.2. O deslocamento do bromode- 5 rivado foi feito como relatado no Esquema 2 para fornecer 3.3. Desproteção da porção de amida pode ser alcançada com catalisador de paládio ou rutê- nio na presença de nucleófilo tal como acetato de uma maneira bem conhe- cida por aqueles versados na técnica. A introdução do grupo L-B prossegue de uma maneira similar descrita no Esquema 2 para fornecer o composto de 10 Fórmula Ill (isto é 3.5).
Esquema 3
t- -
Dc-sproteção
Um procedimento similar como aqueles descritos nos Esquemas
2 e 3 pode ser usado partindo de uracila 4.1 comercialmente disponível (E = H ou CH3). A introdução do grupo L-B pode ser alcançada através da alqui- 15 lação de 4.1 com Z-L-B (Z = Br, Cl, I, Mesilato. Tosilato, Triflato, OH) na pre- sença de uma base adequada tal como K0CO3, NaH ou usando uma condi- ção Mitsonobu (Z = OH) (Pontillo, J. & al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366) para fornecer o intermediário 4.2. A introdução do ácido aril./heteroaril borônico substituído adequado é a mesma como relatado no 20 Esquema 2 para fornecer 0 composto de Fórmula Ill (isto é 4.3). Esquema 4
I. ... Ácido aril/heteiOHrilborònico
: Ui ~ *V;i N-
Ainda outro método para o composto de Fórmula Ill é descrito no Esquema 5 em particular para aqueles compostos de Fórmula Ill para os 5 quais a introdução da arila ou heteroarila através de acoplamento Cham Lam é difícil. Naqueles casos o anel de azalactam já estava transportando o substituinte de arila. 5.4 é formado a partir do intermediário aberto 5.3 que é ciclizado em meio básico. O intermediário 5.3 foi obtido por condensação de um sal de diazônio de anilina adequadamente substituída (neste caso Rfi = 10 NO2) com 2-Cianoacetilcarbamato de etila. Outra transformação do substitu- inte E quando E = CN no composto de Fórmula Ill pode ser realizada (veja também Esquema 7 & 8). Dessc modo dcscionação foi alcançada por meio de um procedimento de duas etapas conhecido na técnica tal como hidrólise para o ácido e descarboxilação do intermediário transportando ácido (Falco 15 & al. J. Am. Chem. Soc. 1956. 78, 1938-1939). Por extensão outra transfor- mação do grupo Ru pode ser também realizada tal como transformação do grupo nitro em um grupo acetamido. O composto alvo é em seguida obtido por introdução do grupo L-B de uma maneira similar como aquela relatada previamente para fornecer o composto 5.7.
Esquema 5 O N dc HCI
IOfI U XO
éter difenilico rcfluxo
■ M ' r.
2i aniclricln acético ·.,
Possibilidade adicional de introduzir o grupo L-B em um estágio final da síntese de composto de Fórmula III, prosseguiu através de procedi- mento de alquilação clivativa (Esquema 6). Desse modo 6.1 (descrito em Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1961, 26, 986-997; Collect. Czechos- 5 lov. Chem. Commun. 1975, 40, 2326-2339) é submetido ao acoplamento Cham Lam a fim de indroduziro ácido aril ou heternarilborônico de uma ma - neira similar àquela descrita nos esquemas prévios para fornecer 6.2. O pro- cedimento de alquilação clivativa pode ser realizado com um Z-L-B (Z = Br, Cl1 I, Mesilato. Tosilato, Triflato) na presença de iodeto de sódio (NaI) sob 10 irradiação de micro-ondas para fornecer compostos de Fórmula Ill (isto é
6.3).
Esquema 6
í . i '! ...
Acido nril/heteronrillicrònico
Os compostos de Fórmula Ill em que B, L, ΧΊ, X2. X3, X-i, X5 são como descritos acima e E = COOH é um intermediário importante podem ser preparados seguindo uma variação apresentada no Esquema 7. A anilina comercialmente disponível 7.1 é capaz de reagir com nitrito de sódio em meios acídicos para gerar um intermediário diazo que é capaz de reagir com
o composto 7.2 comercialmente disponível para formar o composto 7.3. Em uma condição básica, a ciclização de 7.3 pode ocorrer para formar a azaura- cila dissubstituída 7.4. Este intermediário pode reagir com halogenoalquilari- 5 Ia diferente (Z = Br, Cl, I, Mesilato, Tosilato, Triflato) em uma presença de base para obter o composto 7.5. Após refluxar o composto 7.5 em uma pre- sença de 6 N de HCI a função nitrila é transformada em uma função ácido carboxílico e em um mesmo tempo a desacetilação do acetamido é realiza- da. O composto 7.6 pode ser obtido após acetilação da anilina. A função á-
cido carboxílico pode ser transformada em função éster (Colletti, S. L. & al. Tetrahedron Lett. 2000, 41(41), 7825-7830) e pode ser reduzida em uma presença de boroidreto de sódio para obter o álcool. Este álcool pode em seguida reagir com o brometo de fósforo (IN) (Rastelli, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7(14), 1897-1902) ou com iodeto de sódio (Baldwin, J.E.
Tetrahedron 1991, 47(24), 4089-4100) para fornecer o derivado de bromo ou iodo. Estes derivados de halo podem em seguida reagir com nucleófilo dife- rente (Nu-H) para obter o composto 7.12.
Esquema 7 .NW-
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B/redução
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B/iodinação
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Haiafe Br .M.iO = Haift=S-I17,11:
"MBCOGHj·:
Os compostos de Fórmula Ill em que B, L1 X-ι, X2, X3, X4· X5 são como descritos acima e E = CN é um intermediário importante para outras reações. Algumas transformações da função orgânica nitrila são apresenta- das no Esquema 8. Desse modo, derivado 8.1 obtido seguindo o Esquema 1 pode ser hidrolisado no ácido carboxílico correspondente em condições des- critas nos esquemas prévios. A função ácido pode por si só ser a partida para a formação de diversos grupos heteoarila de maneira conhecida pelo versado na técnica e é sustentada na literatura em livros (Katrizky A. R. e Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press), porém não limitada a. Em tratamento particular do ácido com hidroxiaceta- midina seguido por ciclização do intermediário acilamidoxina resultará no oxadiazol substituído adequado.
Alternativamente, a função nitrila pode ser facilmente transfor- mada em precursor de heterociclos, isto é N-((dimetilamino)metile- no)acetamida (duas etapas: tranformação em acilamida e reação com DMF- DMA) ou N-hidroxiformimidamida (em reação direta com hidroxilamina ade- quada).
Esquema 8
'xV Γ.
::
::: ».1 V
Hidrólise
:: : |:iV
A/1. hidrólise 2. DMF-DMA
B/ hidroxilamina
:: 0 ::
.;. Y; N : B,
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Xi X5
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Ciclização
HeXeroarWa
ciclização de
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Tf - I ^
N Q JÇjf?" X;5
:: 8,5
intermediários não isolados
H
Os compostos de Fórmula Ill em que B, L, Xi, X2, X3, X4, X5, E 10 são como descritos acima e R6 é NO2, NR8R91 OR7 ou CN podem fornecer compostos de Fórmula Ill onde R6 foi transformado em -NR8R91 heteroarila substituída ou heterocicloalquila substituída, são apresentados no Esquema 9, Desse modo, derivado 9.1, com R6 é -NO2 pode ser reduzido na função amina primária. A função amina pode por si só ser a partida para a formação 15 de diversas amidas por reação de acilação, amina secundária ou terciária por reação de alquilação e grupos heterocicloalquila substituídos de maneira conhecida pelo versado na técnica e é sustentada na literatura em livros (Ka- trizky A. R. e Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Per- gamon Press), porém não limitada a. Quando o derivado 9.1, com R6 for NR8R poderá ser reduzido ou desprotegido para fornecer a amina primária, amina secundária correspondente que pode reagir como descrito anterior- mente. Com R6 é -OR7, a reação de desproteção pode ocorrer, isto é com BBr3 para fornecer o álcool. Em seguida quando R6 for CN as reações ante- riormente descritas no Esquema 8 poderão ser realizadas para finalmente conduzir para heteroarila.
Esquema 9
A/redução
B/desproteção
C/halogenação
;: -.o ;■
: -NHR9 =
= -m :
A/alquilação
B/acilação
C/ciclização
D/substituição
-QR1
-CN
-CHp=F
: 93;
ciclização
Rb-
Rr
Heterocicloalquila substituída Heteroarila substituída
Os reagentes e materiais de partida são comercialmente dispo-
níveis e/ou, usando técnicas bem conhecidas, podem ser facilmente sinteti- zados por alguém versado na técnica. A menos que de outra maneira obser- vado, todos os materiais de partida comercialmente foram usados sem outra purificação.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas
g (Gramas) Rt (Tempo de retenção) Mg (Miligramas) MeOH (Metanol) mL (Mililitros) NaCI (Cloreto de sódio) μ L (MicroIitros) Hz (Hertz) M (molar)
I MHz (megahertz)
i Mmol (MiIimoIes)
I
I
]JWnJMinutos)_____________
! AcOEt (Acetato de etila)
I
1 _ _
Pd (PPh3)4 (tetracis(trifenilfosfina)paládio(O)
PdCI2
(PPh3)2
Dicloreto
LCMS (Espectro de Massa | de Crqmatografia_ L[quida_) _[ HPLC (Cromatografia Li- | quida_de_P_ressão_Elevada) \ RMN (Ressonância Magné- |
tica Nuclear) ______J
H_( Próton)_______J
I
LiAIH4 (Hidreto de alumínio i
I
de Ijtio)_______ _i
I
MgSO4 (Sulfato de magné- .
I I
_ !_SÍO)___________I
i...... ' Ί
de ■ TLC (Cromatografia de ca- 1
IJBisithfenilfQsfinaJpaJádio (ll)_ ________■ mada finaj _______ >
I CDCI3 (Clorofórmio deuterado) 1 HOBT (1- !
! 1 i ί_______________________________! hidroxibenzqtriazol)____i
1 EDCI.HCI (Cloridrato de (1- ' R.T. (Temperatura ambien- !
i 1
13 (d[m et il ajriin o pro p il)-3-et i I ca r bod i i m i d aJ ___j te)_ __________ i
Et2O (Éter dietílico) | NaOH (Hidróxido de sódio) i
.......... 'i
_% (Porcentageni)____________ ^H (horaj _ J
DCM (DicIorometano)
HCI (ácido clorídrico)
i_DIEA (Diisopropil etil amina) , n-BuLi (n-butillítio) i
' ...... ί i
ί pf (Ponto de fusão) . THF (tetraidrofurano) i
I ..... ....... ' ' ί ' - - — j
I _Na_HÇO;i (Hidrqgenocarbqnato de sódio)_ _ _ 1 NH4CI_(cjore_to_de^mônio) j
H2SO, (Áeidqsjjlfúricq)____ _ ____ N- (Njtrogenio) _____j
i
DMAP (Ν,Ν-dimetilaminopiridina) | DAST (trifluoreto de dieti- 1
1
_____ ________ _____1 laminoenxofre)______ 1
(BOC)2O (Dicarbonato de di-terc-butila) _[ mm (MiHmetros) ____ ,
_SjOo (Óxido de silíc[o_(IV)
I °C (Graus Celsius)
I
ί _____
J s (Singleto)
J_ _d_( d ubleto)_______
, Vjvoltagem)_______,
I MW (irradiação de micro- |
J ondas)__________
^ bs (Singleto amplo)
I dd_(Dubleto de dubleto) dt (Dubleto dejripleto)_
10
11 (Tripleto) ...
| _m_ (MuItipIetq)________________ ________; td (Tripjeto dedubjetq) _ |
1 i Ί
lP(QujntupIeto) _______ _________j dq (Dubleto dejquintugleto) ;
......... .... . . t
! OTf_(Triflato)_ _ _____________ OMs (MesiIato)_______J
; OTs (TosJIato).__________________!_ _ ______________
Todas as referências à salmoura referem-se a uma solução a- quosa saturada de NaCI a menos que de outra maneira indicado. Todas as temperaturas são expressas em C. Todas as reações não são conduzidas sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente a menos que de outra maneira observado.
O forno de micro-ondas usado é um aparelho de Biotage (Opti- mizerTM) equipado com uma sonda interna que monitora a pressão e tem- peratura de reação, e mantém a temperatura desejada por controle de com- putador.
Exemplo 1: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-ciano-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 1.01).
Cl
1(A): N-(4-Clorobenzil)-2-cianoacetamida.
De acordo com o Esquema 1 Etapa 1: Uma mistura de 4- clorobenzilamina (10,0 g. 71 mmols), ácido cianoacético (6,13 g, 72 mmols), HOBt (11 g, 72 mmols). EDCI.HCI (20 g, 106 mmols) em 100 mL de dioxano foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e 300 mL de DCM foram adicionados. A camada orgânica foi su- cessivamente lavada com 2 x 100 mL de água. 2 x 50 mL de uma solução a
1 N de NaOH, 4 x 100 mL de água até pH neutro. A camada orgânica foi 5 secada sobre NaoSO4. filtrada e concentrada para fornecer N-(4-clorobenzil)-
2-cianoacetamida 1(A) (13,12 g, 89%) como um sólido marrom.
1 (B): (Z)-N-(4-clorobenzil)-2-ciano-2-(2-(3-aminofenil) acetamida)hidra- zono)acetamida
De acordo com o Esquema 1 Etapa 2: A uma suspensão de N- 10 (3-aminofenil)acetamida (1,5 g, 10 mmols) em HCI concentrado (2,9 mL) a O0C1 foi adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (661 mg, 10 mmols em 10 mL de água); a solução de sal de diazônio obtida foi adiciona- da sob agitação vigorosa a uma suspensão de composto 1(A) (1,0 g, 5 mmols) e acetato de sódio (3.0 g) em etanol (25 mL). A mistura reacional foi 15 deixada descansar a 0' C durante 2 h. A mistura foi filtrada, lavada com eta- nol resfriado e secada para fornecer a hidrazona 1(B) (1,2 g, 68%) como cristais amarelos.
1(C): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 1 Etapa 3: Uma mistura do compos-
to 1(B) (500 mg. 1,4 mmol) e 3 mL de piridina foi resfriada a Ot C. Nesta sus- pensão foram adicionadas gota a gota 293 mg (2,7 mmols) de etilcloroformi- ato, com uma seringa. A mistura reacional foi aquecida a 120'JC durante 6 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi sucessivamente dissolvido em 3 mL 25 de DCM, lavado duas vezes com uma solução de HCI a 5 N (1 mL), secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado até a secura. O óleo bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (coluna pré- empacotada AIT Flashmart de 10 g de SiO2) usando DCM/MeOH 98/2 como eluente para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi lavado com dietiléter, 30 filtrado e secado para fornecer N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-ciano-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 1(C) (192 mg, 36%) como um sólido amarelo, pf: 196°C LC1: Rt = 4,35
MS m/z (ES) [M-H]' = 394
1H-RMN (DMSO-do), δ (ppm): 10,21 (1H, bs), 7,89 - 7,88 (1H, m), 7,60 - 7,57 (1H, m), 7,47 - 7,39 (5H. m), 7,16 - 7,13 (1H, m), 4,99 (2H, m), 2,05 (3H, s).
Exemplo 2: N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-(dimetilamino)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 5.13).
2(A): 6-Bromo-1.2,4-triazina-3!5(2H.4H)-diona.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 1: A uma suspensão agita- 10 da de 2 g de 6-azauracila (17.7 mmols) e água (15 mL) foram adicionados 2 mL de bromo (38,9 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 48 h em temperatura ambiente e filtrada. O sólido bruto foi lavado com água e secado para fornecer 2(A) como um pó branco (2,3 g, 11% de produção).
LC1: Rt = 0,69-1,53
MS m/z (ES) [M-H] = 189,9. 191,9
2(B): 4-(4-Clorobenzil)-6-bromo-1,2,4-triazina-3,5(2H.4H)-diona.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 2: A uma solução de brome- to de 4-clorobenzila (1 g, 5,2 mmols) e 2(A) (1,1 g, 5.2 mmols) em DMSO (10 20 mL). foi adicionado, gota a gota, NaH (55%) (230 mg, 5.2 mmols). Após 15 min em temperatura ambiente a mistura reacional foi resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas com- binadas foram sucessivamente lavadas com água (x2), com salmoura, seca- das sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna de 50 gr, (Eluente: DCM/MeOH 98/2) para obter 0,856 g de 4-(4-clorobenzil)-6-bromo-1,2,4-triazina-3.5(2H,4H)- diona 2(B).
LC1: Rt = 3,93 MS m/z (ES) [M-H]- = 315.8
2(C): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-bromo-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 3: A uma solução agitada de 4-(4-clorobenzil)-6-bromo-1,2.4-triazina-3.5(2H,4H)-diona (0,400 g) e 2(B) (411 mg, 1,3 mmol) em DMF (5 mL) foram sucessivamente adicionados áci- do 3-acetamidofenilborônico (0,34 g. 1,9 mmol), acetato de cobre(ll) (0.23 g, 1.3 mmol) e 0,20 g de piridina (2.5 mmols). A mistura foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com uma solu- ção de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com á- gua, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por coluna de fase reversa C-13, coluna de 65 g: 20 a 60% de gradiente de CH?CN a 20% para fornecer 0,350 g (produção = 62%) de N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-bromo-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 2(C).
TLC (DCM/MeOH 95/5): rf = 0,35 LC1: Rt = 4.30 MS m/z (ES) [M+H]+ = 450,7 pf = 202CC
RMN 1H (300 MHz1 DMSO-de), δ (ppm): 10,17 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,60 - 7,54 (1Hf s),
7,46 - 7,37 (5H. m), 5,0 (2H. s), 2.05 (3H, s).
2(D): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-(dimetilamino)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 4: A uma solução de 2(C)
(I00 mg, 0,22 mmol) em 0,5 mL de DMF, foi adicionada solução a 2M de di- metilamina em metanol (0,56 mL, 1.11 mmol). A reação foi aquecida 5h a 150°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada brus- camente com água e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas sucessivamente com água: com salmoura, secadas sobre MgSO.i. filtradas e concentradas. O produto bruto foi purifica- 5 do por cromatografia instantânea, coluna de 5 g (Eluente: DCM/MeOH 98/2). 10 mg, (11% de produção) de N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(dimetilamino)-375- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 2(D) foram obtidos. TLC (DCM/MeOH 95/5): rf = 0.44 LC1: Rt = 4,39 10 MS m/z (ES) [M+H]+= 414Ό pf = 189- 190°C
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dt,), δ (ppm): 10,07 (1H, s). 7,87 (1H, s), 7,53 - 7.49 (1H. m), 7,38 - 7,23 (6H, m), 5 (2H. s). 2,95 (6H, s), 2Ό4 (3H, s). Exemplo 3: N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 4.01).
de N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-bromo-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 2(C) (80 mg. 0.18 mmol) em 0,5 mL de metanol (0,5 mL) a 20 0'C. foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (2M) em metanol (85 pL 0,18 mmol). Após 1 ha0'Ca mistura reacional foi deixada atingir a tem- peratura ambiente. Após 1h a mistura reacional foi resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas sucessivamente com água. com salmoura, secadas 25 sobre MgSO.i, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por
O
NHCOCH3
De acordo com o Esquema 2 Etapa 4: A uma solução resfriada cromatografia instantânea, coluna de 5 g, (Eluente: DCM/AcOEt/MeOH 80/18/2). 25 mg (35% de produção) de N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida foram recuperados. TLC (DCM/MeOH 95/5): rf = 0.36 LC-i: Rt = 3,98
MS m/z (ES) [M+H]+= 400,9 pf= 190- 191°C
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dG), δ (ppm): 10,11 (1H: s), 7,87 (1H, s), 7,56 - 7,53 (1H, m), 7,43 - 7,34 (5H, m), 7,25 - 7,21 (1H, m). 5 (2H, s), 3,82 (3H, s): 2,05 (3H,s).
Exemplo 4: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-isopropil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 5.01).
(4-Clorobenzil)-6-bromo-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida 2(C) (100 mg. 0,22 mmol), THF (2 mL), dimetoxietano (69 μΙ, 0,67 mmol) e PdCI2(dppf) (8 mg, 0,011 mmol) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 50°C. Solução de cloreto de isopropilzinco(ll) a 0.58 M (1,15 mL, 0.67 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a 50°C du- 20 rante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de água e extraída duas vezes com 100 mL de CH2Ck As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart
CH3 O
H
De acordo com o Esquema 2 Etapa 4: Uma mistura de N-(3-(4- 15 g de SiO2) usando AcOEt/cicloexano 4/6 como eluente para fornecer um sólido marrom. O sólido foi lavado com diisopropiléter e foi filtrado para for- necer N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-isopropil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida (53 mg, 58%) como um sólido branco.
LC2: Rt = 2,82
MS m/z (ES) [M+H]+ = 413,0 pf = 178"C
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 10.2 (1H, bs), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, dt), 7,5 (5H, m), 7.3 (1H, dt), 5,11 (2H. s), 3,26 (1H, m), 2,16 (3H. s), 1,27 (6H. d).
Exemplo 5: N-(3-(4-((2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4:5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 4.127).
5(A): 6-Bromo-4-((2,2-difluorobenzo[d][1:3]dioxol-5-il)metil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-
1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona 2(A) (943 mg, 4.91 mmols). CH2CI2 (40 mL), trifenilfosfina (1.76 g. 6.69 mmols). (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)metanol (840 mg. 4,46 mmols) foi agitada a 0::C sob atmosfera de nitrogê- nio. Azodicarboxilato de di-tercbutila (2,05 g, 8,93 mmols) foi adicionado gota 20 a gota e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. 200 mL de água foram adicionados e a camada aquosa foi extraída três ve- zes com 200 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e foram sucessivamente secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas sob pres- são reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado 25 por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart de SiO^) usando AcOEt/cicloexano 3/7 como eluente para forne- cer 6-bromo-4-((2,2-difluorobenzo[d][1.3]dioxol-5-il)metil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona 5(A) (330 mg, 20%) como um sólido branco.
LCi: Rt = 2,44 MS m/z (ES) [M-H]'= 362
5(B): N-(3-(6-bromo-4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3.5-dioxo-
4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 3: Uma mistura de 6-bromo- 4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (300 mg, 0,83 mmol), DMF (5 mL). ácido 3-acetamidofenilborônico (222 mg, 1,24 mmol), acetato de cobre (150 mg. 0,83 mmol) e piridina (135 μΙ, 1,66 mmol) foi agitada a 65'C durante 15 horas sob atmosfera ambiente. Uma solução saturada de NaHCOv (200 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída três vezes com 200 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas para serem secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna C18 pré- empacotada de 25 g AIT Flashmart) usando água/acetonitrila 6/4 como elu- ente para fornecer N-(3-(6-bromo-4-((2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)metil)-3.5-dioxo-4:5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (250 mg. 61%) como um sólido branco.
LC1: Rt = 2,68
MS m/z (ES) [M-H]' = 495
5(C): N-(3-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1.3]dioxol-5-il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo- 4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 4: Uma mistura de N-(3-(6- bromo-4-((2,2-difluorobenzo[d][1 ,SJdioxol-õ-iOmetiO-S^-dioxo^^-di-hidro-
1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (250 mg: 0.51 mmol), DMF (6 mL), foi agitada, a O0C. sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de metóxido de sódio a 2 M (303 pL, 0,61 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a O0C durante 15min. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de uma solução saturada de NH4CI e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL de CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas e suces- sivamente secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas sob pressão re- duzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Fla- 5 shmart 15g de SiO2) usando CH2CMVIeOH 98/2 como eluente para fornecer um sólido bege. O sólido foi lavado com dietiléter e filtrado para fornecer N- (3-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di- hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 5(C) (141 mg, 63%) como um só- lido branco.
pf = 184°C LC2: Rt = 2,47 MS m/z (ES) [M+H]+ = 447
RMN 1H (300 MHz. DMSO-db). δ (ppm): 10,12 (1H. bs), 7.89 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7.39 (3H, m). 7,24 (1H. d). 5.03 (2H. s), 3.83 (3H. s), 2.06 (3H, s).
Exemplo 6: N-(3-(4-(4-isopropilbenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 4.36).
6(A): 4-alil-6-bromo-1.2,4-triazina-3.5(2H.4H)-diona.
De acordo com o Esquema 3 Etapa 1: A uma solução de 6- bromoazauracila (2,00 g, 10,4 mmols) e brometo de alila (1.26 g, 10,4 20 mmols) em DMSO (25 mL). foi adicionado, gota a gota, NaH (55%) (0,45 g. 10,4 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada du- rante 1h. 100 mL de água foram adicionados e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas duas vezes com água, salmoura saturada, secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel usando CHiClo/MeOH 98/2 como eluente para fornecer 4-alil-6-bromo-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona 6(A) (1,10 g. 45%) com uma pureza de 90% (contendo 10% de material de partida) como um óleo incolor.
LC2: Rt = 1,40
MS m/z (ES) [M-H]. = 230
6(B): N-(3-(4-alil-6-bromo-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2:4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 3 Etapa 2: Uma mistura do compos-
to 6(A) (1,10 g. 4.74 mmols). ácido 3-acetamidofenilborônico (1,20 g, 6,64 mmols), acetato de cobre (258 mg, 1,42 mmol) e piridina (229 pL: 2,84 mmols) em DMF (30 mL) foi agitada a 65°C durante 15h sob atmosfera am- biente. A mistura foi diluída com 50 mL de uma solução saturada de NaH- 15 COs e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 60 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MqSO4. filtrou-se o filtrado e concentrou-se sob pressão reduzida para fornecer um sólido mar- rom. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica- gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart 10 g de SiO2) (Eluente: 20 CH2CI2/MeOH 98/2) para fornecer N-(3-(4-alil-6-bromo-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 6(B) (800 mg, 46%) como um óleo incolor.
LC2: Rt = 2,01
MS m/z (ES) [Μ-H]' = 363.
6(C): N-(3-(4-alil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1 T2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida.
De acordo com 0 Esquema 3 Etapa 3: A uma solução de com- posto 6(B) (800 mg, 2,19 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada, uma so- lução de metóxido de sódio a 2M em metanol (1.1 mL, 2,19 mol). Após 1h de 30 agitação em temperatura ambiente, a mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila (x 3). As camadas orgânicas combina- das foram sucessivamente lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré- empacotada Merck Flashmart 10 g de SiOi) usando CH2CI2/MeOH 98/2 co- mo eluente para fornecer N-(3-(4-alil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1:2,4- 5 triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 6(C) (600 mg, 86%) como um sólido branco, pf = 72-73 cC LC2: Rt = 1,71
MS m/z (ES) [M+H]+ = 317 e (ES) [M-H]'= 315.
RMN 1H (DMSO-do), δ (ppm): 10,12 (1H. s), 7,88 - 7,87 (1H, m), 7.56 - 7,36 (1H, m), 7,40 - 7,35 (1H. t). 7.25 - 7.22 (1H, m), 5,89 - 5,80 (1H, m), 5,26 -
5,14 (2H. m). 4,45 - 4,43 (2H. m), 3,82 (3H, s), 2,09 (3H, s). 2.05 (3H, s).
6(D): N-(3-(4-alil-6-metóxi-3,5-dioxo-4!5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 3 Etapa 4: A uma solução de com- posto 6(C) (600 mg, 1.90 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados diclo- rotris(trifenilfosfina)rutênio (91 mg, 0,10 mmol) e ácido fórmico (87 mg, 1.90 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 200X sob irradiação de micro- ondas durante 30 min e filtrada sobre celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi em seguida dissolvido com AcOEt1 lavado duas vezes com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi secada, concentrada até a secura e o bruto foi em seguida purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Fla- shmart 10 g de SiO2) usando CH2CIoZMeOH 98/2 como eluente para fornecer N-(3-(4-alil-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 6(D) (250 mg. 50%) como um sólido roxo.
LC2: Rt = 1,19
MS m/z (ES) [M+H]+ = 277 e (ES) [M-H]' = 275.
6(E): N-(3-(4-(4-isopropilbenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 3 Etapa 5: Uma suspensão de com-
posto 6(D) (60 mg, 0,22 mmol), brometo de 4-isopropilbenzila (41 pL, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (90 mg, 0,65 mmol) foi agitada a 60UC duran- te 15h em acetonitrila (2 mL). A mistura foi diluída com AcOEt e água. A ca- mada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ- 5 nea sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart 10 g de SiO2) usando CH2CI2ZMeOH 98Z2 como eluente para fornecer N-(3-(4-(4- isopropilbenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 6(E) (10 mg. 11%) como um sólido amarelo.
LC2: Rt = 2.62 MS mZz (ES) [M+H]+ = 409,0 e (ES) [M-H]' = 407,0.
1H-RMN (DMSO-do). δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,87 (1H, s). 7,57 - 7,54 (1H. m), 7,40 - 7,34 (1H, t), 7,30 - 7,18 (5H, m), 4,98 (2H, s), 3,81 (3H. s), 2,9 - 2.81 (1H. q), 2,05 (3H. s), 1,18-1,16 (6H, m).
Exemplo 7: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida (Composto Final 2.01).
Azauracila (5 g, 44,2 mmols) e brometo de 4-clorobenzila (9,09 g, 44,2 mmols) em DMSO (190 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado gota a gota NaH (55%) (1,93 g. 44.2 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 15 min. 300 mL de água foram adicionados e a
n
NHCOCH3
7(A): 4-(4-Clorobenzil)-1:2,4-triazina-3.5(2H,4H)-diona.
De acordo com o Esquema 4 Etapa 1: A uma solução de 6- camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água (200 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromato- 5 grafia instantânea com sílica-gel usando CH-Clo/MeOH 98/2 como eluente para fornecer 4-(4-Clorobenzil)-1,2.4-triazina-3.5(2H.4H)-diona 7(A) (6,4 g, 61%) como um sólido branco.
LC1: Rt = 3,48 MS m/z (ES) [M-H]'= 236 7(B): N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 4 Etapa 2: A uma solução agitada de 4-(4-Clorobenzil)-1,2,4-triazina-3,5(2H.4H)-diona (0,250 g, 1,1 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados ácido 3-acetamidofenilborônico (0,28 g, 1,6 15 mmol), acetato de cobre(ll) (0.19 g, 1 mmol) e piridina (0,17 g. 2,1 mmols) e a mistura foi agitada durante a noite a 60°C. A reação foi resfriada brusca- mente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessiva- mente lavadas com água em seguida com salmoura, secadas sobre MgSO4, 20 filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por coluna de fase reversa Cis, coluna de 15 g: partindo de 20% de CH3CN e gradualmente aumentando a porcentagem de CH3CN (10% a cada 300 mL) o produto re- sultou em 60% de CH3CN. 0,160 g (39%) de N-(3-(4-(4-clorobenzil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 7(B) foi obtido.
LC1: Rt = 3,92
MS m/z (ES) [M+H]+= 371,0
1H-RMN (CDCI3)1 δ (ppm): 7,81 (1H, bs), 7,57 - 7,54 (1H, m), 7,49 - 7,18 (9H, m), 5,1 (2H. s).
Exemplo 8: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 3.01). De acordo com o Esquema 4 Etapa 1: A uma solução de Azati- mina (300 mg, 2,36 mmols) e brometo de 4-clorobenzila (485 mg, 2,36 mmols) em DMSO (10 mL) foi adicionado gota a gota NaH (55%) (103 mg.
5 2.36 mmois) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistu- ra foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Acetato de etila foi em seguida adicionado (150 mL) e a camada orgânica foi extraída três vezes com água (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido 10 bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel usando CHsCI2ZMeOH 98/2 como eluente para fornecer 4-(4-clorobenzil)-6-metil-
1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona 8(A) (500 mg, 84%) como um sólido branco. LC1: Rt = 3,66 MS m/z (ES) [Μ-H]' = 249 8(B): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-metil-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 4 Etapa 2: Uma mistura do compos- to 8(A) (100 mg, 0,39 mmol). ácido 3-acetamidofenilborônico (107 mg. 0,59 mmol), acetato de cobre (79 mg, 0,44 mmol) e piridina (65 μΙ. 0,79 mmols) em DMF (3 mL) foi agitada a 65;,C durante 15 horas. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de uma solução satu- rada de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e sucessivamente secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5 um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantâ- nea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart 20 g, Cis) u- sando água/CH;;CN 6/4 como eluente para fornecer N-(3-(4-(4-clorobenzil)- 6-metil-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 8(B) (97 mg. 63%) como um sólido branco.
LciiRt = 4,08
MS m/z (ES) [M+H]+ = 384
1H-RMN (DMSO-d6). δ (ppm): 10.12 (1H. bs), 7,8 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,37 (5H, m),
7,15 (1H, dd). 5 (2H. s), 2.19 (3H, s). 2.05 (3H, s).
Exemplo 9: N-(3-(4-(4-cianobenzil)-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida (Composto Final 2.05).
toanilina (5 g, 36,2 mmols) em HCI concentrado (9 mL) e água (50 mL) a 0°C, foi adicionada, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de nitrito de sódio (5 g, 72,4 mmols em 200 mL de água), a suspensão laranja bruta
O
9(A): (Z)-2-Ciano-2-(2-(3-nitrofenil)hidrazono)acetilcarbamato de etila.
De acordo com o Esquema 5 Etapa 1: A uma suspensão de ni- foi filtrada a O0C e o sal de diazônio obtido foi adicionado gota a gota durante
1 hora sob agitação vigorosa a uma suspensão de 2-cianoacetato de etila (6,22 g. 39,8 mmols) e acetato de sódio (21,0 g, 257 mmols) em etanol (200 mL). A mistura reacional foi deixada descansar a O0C durante 1h. A mistura 5 foi filtrada, lavada com água em seguida etanol resfriado e secada para for- necer (Z)-2-ciano-2-(2-(3-nitrofenil)hidrazono)acetilcarbamato 9(A) (11,0 g. 100%, 75% de pureza) como um sólido laranja. O sólido bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Rf = 0,32 CH2CMVIeOH (95/5)
LCv Rt = 3,65
MS m/z (ES) [M+H]+= 306
9(B): 2-(3-Nitrofenil)-3.5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1.2.4-triazina-6-carbonitrila.
De acordo com o Esquema 5 Etapa 2: O composto bruto 9(A) (11,0 g. 75% de pureza) foi agitado com NaOH a 1 M (65 mL) e 200 mL de 15 água. A mistura heterogênea correspondente foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, dois grupos adicionais de NaOH a 1 M (20 mL + 20 mL) foram adicionados. Após a conversão da conclusão, a mistura foi diluída com EtOAc e as camadas aquosas foram sucessivamente decantadas e a- cidificadas. As camadas aquosas acidificadas foram extraídas com EtOAc e 20 as camadas orgânicas foram combinadas e sucessivamente lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO..t, filtradas e concentradas para fornecer o 9(B) (8 g, 47%) como um sólido amarelo bruto. 9B foi usado na próxima eta- pa sem outra purificação.
LC1: Rt = 3,46 MS m/z (ES) [M-H]' = 258
9(C): 2-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazina-3.5(2H,4H)-diona 5.5.
De acordo com o Esquema 5 Etapa 3: 2-(3-Nitrofenil)-3.5-dioxo-
2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila (3,8 g) foi sucessivamente di- vidido em 8 frascos de micro-ondas, diluído com uma solução aquosa de HCI (6N, 10 mL) e foi irradiado sob micro-ondas a 150UC durante 1 hora. Os sólidos marrom-claros foram combinados, filtrados e secados para fornecer o ácido correspondente (6,5 g, 76% de produção). LC,: Rt = 2,08
Uma solução de ácido 2-(3-nitrofenil)-3.5-dioxo-2!3,4,5-tetra- hidro-1,2,4-triazina-6-carboxílico (3g) em difeniléter (30 mL) foi refluxada du- rante 1 hora e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada 5 bruscamente com solução de NaOH a 1 M. A camada aquosa básica foi em seguida acidificada e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgâni- cas foram sucessivamente lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. 1g (40% de produção) de 2-(3-nitrofenil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona 9(C) foi recuperado e usado na próxima etapa sem 10 qualquer outra purificação.
LC1: Rt = 2,95
9(D): N-(3-(3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2:4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 5.6.
De acordo com o Esquema 5 Etapa 4: A uma mistura do com- posto 9(C) (2 g, 8,54 mmols) e 60 mL de HoO/EtOH 50/50 e ácido acético 15 (0,488 mL, 8,54 mmols) foi adicionado ferro (2.24 g: 40.1 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80 C. Uma solução de NaOH a 1 M foi adicionada até pH neutro. A mistura foi filtrada sobre celita. As camadas aquosas foram diluídas com EtOAc e decantadas. As camadas orgânicas combinadas foram acidificadas até o pH = 2 e extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas 20 combinadas foram sucessivamente lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas para fornecer 1,2 g (69% de produção) do composto bruto 2-(3-aminofenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona que é usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
LC1: Rt = 1,74 MS m/z (ES) [M+Hf = 205,2.
A uma solução agitada de 2-(3-aminofenil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H.4H)-diona (1,2 g. 5,88 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado anidri- do acético (1,2 g. 11,8 mmols) e a mistura foi aquecida a 50'-'C. Após 2h a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, resfriada bruscamente com 30 água e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas foram la- vadas com salmoura, secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas para fornecer 900 mg. 62% de produção, de N-(3-(3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 9(D) (900 mg, 62%) que é usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
LCi: Rt = 2.23
MS m/z (ES) [M+H]+ = 247,1.
9(E): N-(3-(4-(4-cianobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 5 Etapa 5: Uma suspensão de N-(3- (3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (50 mg, 0,203 mmol), 4-cianobenzilbrometo (40 mg, 0,203 mmol) e carbonato de potássio 10 (31 mg, 0,223 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi agitada a 60°C durante 15h. A mistura reacional foi em seguida dividida entre AcOEt e água. A camada or- gânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (colu- 15 na pré-empacotada Merck Flashmart 10 g de SiO2) usando DCM/MeOH 98/2 como eluente para fornecer N-(3-(4-(4-cianobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 9(E) (26 mg, 35%) como um sólido branco.
LC1: Rt = 3,47 MS m/z (ES) [M+H]+ = 362 e (ES) [M-H]' = 360.
1H-RMN (DMSO-dc). δ (ppm): 10,14 (1H. bs), 7,85 - 7,80 (4H: m), 7,60 - 7,55 (3H. m),
7,41 - 7.36 (1H, t), 7,18 - 7,16 (1H. m), 5.07 (2H, s), 2,05 (3H, s).
Exemplo 10: N-(3-(4-(4-cloro-2-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 2.20). NHCOCH3
10(A): N-(3-(5-metóxi-3-oxo-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 6 Etapa 1: A uma solução agitada de 5-metóxi-1,2:4-triazin-3(2H)-ona (1 g. 7,9 mmols) em DMF (5 mL) foram 5 sucessivamente adicionados o ácido 3-acetamidofenilborônico (1.4 g, 7,9 mmols), acetato de cobre(ll) (1,4 g, 7,9 mmols) e piridina (1,2 g, 7,9 mmols). A mistura foi agitada durante α noite a 60°C. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas
sucessivamente com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna de 70 g. CH^CL/MeOH 98/2 para fornecer (0,493 g, 24%) de N-(3-(5- metóxi-3-oxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
LC1: Rt = 2,46 MS m/z (ES) [M+H]+ = 261,2
10(B): N-(3-(4-(4-cloro-2-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 6 Etapa 2: A uma solução agitada de N-(3-(5-metóxi-3-oxo-1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (40 mg, 0,15 20 mmol) em acetonitrila (3 mL), foram adicionados 1-(bromometil)-4-cloro-2- fluorobenzeno (52 mg. 0,23 mmol) e iodeto de sódio (46 mg, 0.31 mmol). A mistura foi aquecida, irradiada a 160°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água e extraída com aceta- to de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água em seguida com salmoura, secadas sobre MgSO.i, filtra- das e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea, coluna de 5 g, CH^Cb/MeOH 98/2 para fornecer o N-(3-(4-(4-cloro-2- 5 fluorobenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2:4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 10(B) como um sólido amarelo (13 mg, 22%).
LC1: Rt = 3,98
MS m/z (ES) [M+H]+ = 389,2
pf = 184°C
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, s). 7.85 - 7,81 (2H, m), 7,57 - 7,13 (6H, m), 5
(2H, s), 2,06-2,03 (3H, m).
Exemplo 11: N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-(hidroximetil)-3:5-dioxo-4.5-di-hidro-
1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 5.14).
11 (A): 2-(2-(3-Acetamidofenil)hidrazono)-2-cianoacetilcarbamato de (Z)-etila.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 1: A uma suspensão de 3- aminofenilacetamida (1,50 g, 9,9 mmols), em HCI concentrado (2,5 mL) e água (11 mL) a O0C foi adicionada gota a gota durante 30 min uma solução 20 de nitrito de sódio (1,38 g, 19.9 mmols) em água (20 mL). A suspensão la- ranja bruta foi agitada a 0°C e o sal de diazônio obtido foi adicionado gota a gota durante 1 hora sob agitação vigorosa a uma suspensão feita de com- posto N-cianoacetiluretano (1,71 g: 10,9 mmols) e acetato de sódio (5.82 g.
70,9 mmols) em etanol (37 mL). A mistura reacional foi agitada a 0' C duran- te 2 h. A mistura resultante marrom foi sucessivamente filtrada, lavada com água, etanol resfriado, Et2O e secada para fornecer o (Z)-2-ciano-2-(2-(3- acetamidofenil)hidrazono)acetilcarbamato de etila de hidrazona 11(A) (3,18 g, 99%).
11 (B): N-(3-(6-ciano-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-
il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 2: Uma mistura do compos- to 11(A) (3,18 g. 9,9 mmols) em água (10 mL) e hidróxido de sódio (0,40 g:
9.9 mmols) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada. O precipitado foi secado sob vácuo para fornecer N-(3-(6-ciano-
3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 11(B) (1,9 g. 69%) como um sólido laranja.
LC1: Rt = 2,75 MS m/z (ES) [Μ-H]' = 270 11 (C): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 3: Uma suspensão de 11 (B) (500 mg: 1.8 mmol), brometo de 4-clorobenzila (455 mg. 2,2 mmol) e carbo- nato de potássio (510 mg, 3,7 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agitada 12h sob 20 refluxo. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e 100 mL de água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM (100 mL). As camadas orgânicas foram misturadas, secadas sobre MgSO4, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom.
O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (co- Iuna pré-empacotada AIT Flashmart 50 g de SiO2) usando CH2CI2/MeOH (98/2) como eluente para fornecer N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-ciano-3,5-dioxo-
4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 11 (C) (460 mg, 63%) como um sólido bege.
11 (D): Ácido 2-(3-acetamidofenil)-4-(4-clorobenzil)-3,5-dioxo-2,3,4.5-tetra- hidro-1,2.4-triazina-6-carboxílico.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 4: Uma mistura do compos- to 11 (C) (2,00 g, 5.1 mmols) e ácido clorídrico a 33% (30 mL) foi agitada ao * refluxo durante 3h. O solvente foi removido, concentrado sob pressão redu- zida e em seguida o resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de NaoCO^ (50 mL). A camada aquosa foi acidificada (pH = 4) com ácido acéti- co (pH = 4) e a mistura reacional foi filtrada para fornecer ácido 4-(4- 5 clorobenzil)-2-(3-aminofenil)-3.5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carboxílico (1,65 g, 88%) como um sólido bege.
A uma solução do ácido (clorobenzil)-2-(3-aminofenil)-3,5-dioxo-
2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carboxílico bruto (1,65 g) em THF (50 mL) foi adicionado o acetil cloreto (751 μΙ, 10.4 mmols) gota a gota. A mistura foi 10 agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água (2 mL) e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(4-clorobenzil)-2-(3-acetamidofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carboxílico 11 (D) (1,70 g, 98%) como um sólido bege.
15 11 (E): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-(hidroximetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 5: A uma solução de 11 (D) (380 mg, 0,92 mmol) e diisopropiletilamina (189 μΙ, 1,1 mmol), em THF (10 mL), a 0':C, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloroformiato de etila (101 μΙ, 1,06 mmol), gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 1 h em seguida tratada gota a gota com uma solução de boroidreto de sódio (90 mg, 2,38 mmols) em água (2 mL). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e resfriada bruscamente lentamente com uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL). A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2 (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantâ- nea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart 20 g de SiO2) usando CH2CI2ZMeOH 9713 como eluente para fornecer N-(3-(4-(4- clorobenzil)-6-(hidroximetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 11 (E) (32 mg. 9%) como um sólido branco.
LC2: Rt = 2,07 MS m/z (ES) [M+H]+ = 400.8
RMN 1H (300 MHz1 DMSO-ds), δ (ppm): 10.14 (1H. bs), 7,82 (1H, t), 7,56 (1H, dd),
7,4 (5H, m), 7,17 (1H, dd), 5 (2H, s), 5,31 (1H, t, 6Hz), 4,4 (2H, d, 6Hz), 2,05 (3H, s).
Exemplo 12: 4-(4-Clorobenzil)-2-(3-acetamidofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato de metila (Composto Final 5.17).
De acordo com o Esquema 7 Etapa 5: A uma solução de ácido 2-(3-acetamidofenil)-4-(4-clorobenzil)3.5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,4-
triazina-6-carboxílico 11 (D) (80 mg, 0,19 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicio- nada gota a gota a 0°C uma solução de trimetilsilildiazometano a 2 M (1,3 mL, 2.70 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluída com 100 mL de uma solução saturada de NaHCO3 15 e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL de DCM. As cama- das orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4. filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré- empacotada AIT Flashmart de 7 g de SiO2) usando CH2CIoZMeOH 98/2 como 20 eluente para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi também triturado com diisopropiléter e filtrado para fornecer 4-(4-clorobenzil)-2-(3-acetamidofenil)-
3,5-dioxo-2,3.4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato de metila (35 mg. 42%) como um sólido bege.
LCi: Rt = 3,95 MS m/z (ES) [M+H]+ = 428,0 pf = 193*0
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 7,84 (1H, bs), 7,45 (5H, m), 7,3 (3H, m), 5,15 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Exemplo 13: Cloridrato de N -(3-(4-(4-clorobenzil)-6-((dimetilamino)metil)-
3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 5.15).
13(A): N-(3-(6-(bromometil)-4-(4-clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- tria7in-2(3H)-il)feni!)acetamida.
(4-(4-clorobenzil)-6-(hidroximetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida (500 mg, 1,25 mmol) em acetonitrila (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado tribrometo fosforoso (176 μΙ. 1,87 mmol) gota a gota e a mistura foi refluxada durante 90 min. A mistura reacional foi diluída 15 com 200 mL de uma solução saturada de NaHCO3 (200 mL) e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas para serem secadas sobre MgSO4, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6- (bromometil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida 20 13(A) (540 mg, 93%) como um sólido amarelo.
Cloridrato de N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-((dimetilamino)metil)-3,5-dioxo-
4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
(60 mg, 0,13 mmol), (1 mL), e dimetilamina a 2 M (em metanol, 23 μΙ, 0,65 mmol) em DMF (ImI) foi irradiada a 80UC sob irradiação de micro-ondas du-
O
10
De acordo com o Esquema 7 Etapa 6: A uma solução de N-(3-
De acordo com o Esquema 7 Etapa 7: Uma solução de 13(A) rante 5 min. A mistura foi diluída com 50 mL de uma solução saturada de NaHCO-.i, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e sucessivamente secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um só- 5 lido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart de 5g de SiO2) usando CH2CI2/MeOH 95/5 como eluente para fornecer um sólido branco. O sólido foi dissolvido em DCM (3 mL) e cloreto de hidrogênio a 1 N (2 mL) foi adicio- nado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o clori- 10 drato de N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-((dimetilamino)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida de sal de HCI 13(B) (17 mg, 28%) como um sólido bege. LC2: Rt = 1,74
MS m/z (ES) [M+H]+= 427,9 pf= 143°C
1H-RMN (DMSOd6), δ (ppm): 10.27 (1H, bs). 10,09 (1H, bs). 7,98 (1H, t). 7,47 (6H, m), 7,21 (1H. dq), 5.02 (2H, s). 4,3 (2H, s), 2,87 (6H, s), 2,06 (3H, s).
Exemplo 14: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(metoximetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (Composto Final 5.16).
O
14(A): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-(iodometil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-
triazin-
2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 6: Uma mistura de N-(3-(4-
(4-clorobenzil)-6- (bromometil)-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida (200 mg, 0,43 mmol) e iodeto de sódio (97 mg, 0.65 mmol) em acetona (10 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL 5 de DCM. A camada orgânica foi combinada e sucessivamente secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-(3-(4- (4-clorobenzil)-6-(iodometil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 14(A) (220 mg) como um sólido branco. O produto título foi usado na próxima reação sem qualquer outra purificação.
LC2: Rt = 2,69
MS m/z (ES) [M+H]+ = 510,7
14(B): N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-(metoximetil)-3,5-dioxo-4,5-dí-hidro-1.2.4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
De acordo com o Esquema 7 Etapa 7: A uma solução resfriada de 14(A) (220 mg, 0,43 mmol) em DMF (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado gota a gota a 0:C metóxido de sódio a 2 M (em metanol, 215 μι, 0,43 mmoi). A mistura foi agitada a U0C durante 1h. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e sucessiva- mente secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart de 25g Cis) usando água/CH;fCN 6/4 como eluente para fornecer N-(3-(4-(4- clorobenzil)-6-(metoximetil)-3.5-dioxo-4.5-di-hidro-1.2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida 14(B) (16 mg. 9%) como um sólido amarelo.
LC2: Rt = 2.36
MS m/z (ES) [M+H]+= 414,8
pf = 97° C
1H-RMN (DMSO-de), δ (ppm): 10,15 (1H. bs), 7,82 (1H. t), 7.57 (1H, dd), 7,4 (5H, m), 7,17 (1H, dd), 5 (2H, s), 4,34 (2H, s), 2,05 (3H, s).
Exemplo 15: 2-(3-Acetamidofeníl)-4-(4-clorobenzil)-3!5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato de isopropila (Composto Final 5.18). De acordo com o Esquema 7 Etapa 5: Uma mistura de ácido 4- (4-clorobenzil)-2-(3-acetamidofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carboxílico 7.6 (100 mg, 0;24 mmol), isopropilálcool (3 mL) e ácido sulfúrico (2 gotas) foi aquecida a 80°C durante 20 horas. A mistura reacional 5 foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e a camada a- quosa foi extraída duas vezes com DCM (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e seletivamente secadas sobre MgSO.i. filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré- 10 empacotada Merck Flashmart de 7 g de SiO2) usando CH2CI2ZMeOH 98/2 como eluente para fornecer 4-(4-clorobenzil)-2-(3-acetamidofenil)-3,5-dioxo- 2.3;4,5-tetra-hidro-1.2.4-triazina-6-carboxilato de isopropila (33 mg, 30%) como um sólido bege.
LC2: Rt = 2,65 MS m/z (ES) [M+H]+= 457,0 pf= 183"C
1H-RMN (DMSO-d6), δ (ppm): 10.19 (1H, bs), 7,84 (1H, s), 7,59 (1H. d), 7,41 (5H, m). 7,16 (1H, dd), 5,13 (1H, m), 4.97 (2H, s). 2,05 (3H, s), 1,27 (6H, d). Exemplo 16: N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida (Composto Final 4.133). De acordo com o Esquema 9 Etapa 1: A uma solução de N-(3- (4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida (70 mg, 0,17 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C hidreto de sódio ((55%) 11 mg, 0.26 mmol). A suspensão foi agi- 5 tada 10 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, iodeto de metila (87 μΙ, 1,40 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi diluída com 100 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL de DCM. As camadas 10 orgânicas foram combinadas para serem sucessivamente secadas sobre MgSOo. filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um só- lido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart de 10 g de SiOo) usando CH2Clv/MeOH 99/1 como eluente para fornecer N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6- 15 metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida (54 mg: 75%) como um sólido branco.
LC1: Rt = 4,09
MS m/z (ES) [M+H]+= 414,0
Pf= 157 C
1H-RMN (DMSO-do). δ (ppm): 7,5 (8H, m). 5.01 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,18 (3H, s), 2,5 (3H, s).
Exemplo 17: 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona (Composto Final 4.143). 17(A): 4-(4-Clorobenzil)-6-bromo-2-(2-hidroxifenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona.
De acordo com o Esquema 9 Etapa 1: A uma solução de 4-(4- clorobenzil)-6-bromo-2-(2-metoxifenil)-1,2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (150 5 mg, 0.35 mmol) em DCM (2 mL) resfriada a -78'-C foi adicionado gota a gota BBr3 (0,710 mL, 0.710 mmol). A mistura reacional foi agitada 1 h a -78°C e foi resfriada bruscamente com MeOH. A mistura foi deixada atingir a tempe- ratura ambiente. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente Iava- 10 das com água. salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. 131 mg (produção = 90%) de 4-(4-clorobenzil)-6-bromo-2-(2-hidroxifenil)-
1,2,4-triazina-3.5(2H,4H)-diona foram recuperados como um sólido bege que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
17(B): 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona.
De acordo com o Esquema 9 Etapa 2: A uma solução de 4-(4- clorobenzil)-6-bromo-2-(2-hidroxifenil)-1.2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (0,130 g, 0,32 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a 0"C uma solu- ção a 2 M de metóxido de sódio (0,32 mmol, 0,160 mL). A mistura foi agitada
1 h a 0°C. Mais 1 equivalente de uma solução a 2 M de metóxido de sódio foi necessário para completar a conversão. Em seguida a mistura reacional foi resfriada bruscamente com água. As camadas aquosas foram neutraliza- das até o pH = 7 e extraídas com acetato de etila (x3). A camada orgânica foi combinada e sucessivamente lavada com água em seguida, salmoura. secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna pré-empacotada de 10 g. DCM/MeOH 98/2 para fornecer (30 mg. produção = 26%) 30 mg (produção = 26%) de 4- (4-clorobenzil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3.5(2H.4H)-diona 4.143 que foram recuperados como um sólido branco.
LC2: Rt = 2,45 pf= 164- 165°C
1H-RMN (DMSO-de). δ (ppm): 7.4 (4H, s), 7,30 - 7,23 (2H, m), 6,95 - 6,82 (2H. m), 5 (2H, s), 3,74 (3H, s).
Exemplo 18: 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(tiazol-2-ilamino)fenil)-1,2,4- triazina-3,5(2H.4H)-diona (Composto Final 4.144).
18(A): 2-(3-Aminofenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona.
(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)
il)fenil)acetamida (500 mg. 1,24 mmol) em uma solução a 6 N de HCI (10 mL) e THF (10 mL) foi agitada ao refluxo durante 3 horas. O THF foi evapo- rado e a camada aquosa foi basificada com solução saturada de NaHCO3 até pH neutro. A camada aquosa foi em seguida extraída com acetato de
etila (x3). As camadas orgânicas foram combinadas para serem sucessiva- mente lavadas com água em seguida com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi azeotropado com acetonitrila
O
H
De acordo com o Esquema 9 Etapa 1: Uma mistura de N-(3-(4- para fornecer 2-(3-aminofenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona como um sólido bege (423 mg, 94,5%).
18(B): 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(tiazol-2-ilamino)fenil)-1,2,4-triazina- 3:5(2H,4H)-diona.
aminofenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1.2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (125 mg, 0,34 mmol) em etanol (10 mL) foram adicionados bromotiazol (124 μΙ,
1,4 mmol) e 5 mL de ácido clorídrico concentrado. A mistura reacional foi aquecida para 100'C durante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada 10 bruscamente e neutralizada com NaHCOri sat. e extraída em acetato de etila (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e sucessivamente lavadas com água. salmoura, secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas. O só- lido oleoso bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna pré- empacotada de 10 g. cicloexano/acetato de etila 70/30 para fornecer 10 mg 15 de 4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(tiazol-2-ilamino)fenil)-1,2,4-triazina-
3,5(2H.4H)-diona 4.144 (Produção = 6,5%) como um sólido branco.
LC2: Rt = 2,82 pf = 176- 178°C
1H-RMN (CDCI3). δ (ppm): 10.4 (1H, s). 8,0 (1H,s), 7,6 - 6,9 (9H, m), 5,0
(2H.s), 3,8 (3H.s).
Exemplo 19: 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona (Composto Final 4.145).
5
De acordo com o Esquema 9 Etapa 2: A uma solução de 2-(3-
O De acordo com o Esquema 9 Etapa 2: A uma solução de 2-(3-
aminofenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3.5(2H,4H)-diona (100 mg, 0,27 mmol) (1 mL) e NEt:; (78 μΙ, 0.55 mmol) em DMF foi adicionado clo- reto de bromobutirila (36 μΙ, 0,30 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 5 80°C durante 4 horas em seguida resfriada bruscamente com água e extraí- da com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e suces- sivamente lavadas com água. salmoura, secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica pré- empacotada (10 g) 8:2 de cicloexano/acetato de etila 80/20 para fornecer 4-
(4-clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona 4.145 como um sólido branco (6 mg, 5%).
LC2: Rt = 2,64
MS m/z (ES) [M+H]+ = 427.0
pf= 91 - 93°C
1H-RMN (CDCI5), δ (ppm): 7.9 (1H, s), 7.6 - 7,3 (7H. m), 5,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 1,5- 0,9 (6H, m).
Exemplo 20: N-(3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)-2-metoxiacetamida (Composto Final 4.141).
aminofenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1,2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (100 mg. 0,28 mmol), DMF (4 mL), diisopropiletilamina (95 μΙ, 0,56 mmol) e clore- to de metoxiacetila (30 μΙ, 0.33 mmol) foi agitada sob nitrogênio em tempera- tura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com 50 mL de uma solu-
N
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20
De acordo com o Esquema 9 Etapa 2: Uma mistura de 2-(3- 10
15
20
ção saturada de carbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas para serem secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea com sílica-gel (coluna pré-empacotada Merck Flashmart de 15g de SiO:) usando AcOEt/cicloexano 4/6 como eluente para fornecer um sólido bege. O sólido foi lavado com dietiléter para fornecer N-(3-(4-(4- clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-2- metoxiacetamida 4.141 (84 mg, 70%) como um sólido branco.
LC2: Rt = 2,48
MS m/z (ES) [M+H]+ = 431,0
pf = 143° C
1H-RMN (CDCI3)1 δ (ppm): 10,1 (1H, bs), 8.01 (1H. t). 7,65 (1H, d), 7,4 (5H, m), 7.33 (1H. dd), 5.01 (2H, s). 4,02 (2H. s). 3,81 (3H, s). 3,38 (3H, s). Exemplo 21: 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)-1,2,4-triazina-3.5(2H.4H)-diona (Composto Final 4.146).
H3CO
21 (A): 3-(4-(4-Clorobenzil)-6-bromo-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-
2(3H)-il)benzonitrila.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 3: A uma solução de 6- bromo-4-(4-clorobenzil)-1,2,4-triazina-3.5(2H.4H)-diona (0,600 g, 1,9 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados ácido 3-cianofenilborônico (0,42 g, 2,8 mmols), acetato de cobre(ll) (0.069 g, 0.38 mmol), piridina (0,3 g, 3,8 mmols) e N-óxido de piridina (0.2 g, 2,1 mmols) e a mistura foi agitada durante a noi- 1 te em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água em seguida com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas.
5 O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna pré- empacotada de 30 g, cicloexano/acetato de etila 85/15 para fornecer 3-(4-(4- clorobenzil)-6-bromo-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2.4-triazin-2(3H)-il)benzonitrila (300 mg, 38%) que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
21 (B): 3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)benzonitrila.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 4: A uma solução agitada de 3-(4-(4-clorobenzil)-6-bromo-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)benzonitrila (0,300 g, 0,72 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada, gota a gota, a 0°C; solução de metóxido de sódio a 2 M (0,72 mmol, 0,359 mL). A 15 mistura foi agitada 1 hora a O0C em seguida resfriada bruscamente com á- gua e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água em seguida com salmoura, seca- das sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna pré-empacotada de 10 g, DCM a
100%. 150 mg (Produção = 57%) de 3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-
4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)benzonitrila foram recuperados e usados durante a próxima etapa.
21 (C): (Z)-3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)-N'-hidroxibenzamidina.
De acordo com o Esquema 9 Etapa 1: A uma solução agitada
de 3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3:5-dioxo-4,5-di-hidro-1:2,4-triazin-2(3H)- il)benzonitrila (150 mg, 0,41 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado hidroxi- Iamina (0,100 mL de uma solução a 50% em água. 1.2 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacionai foi resfriada brusca- 30 mente com uma solução de cloreto de amônio saturada e extraída com ace- tato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água. com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concen- tradas para fornecer (Z)-3-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1,2,4-triazin-2(3H)-il)-N'-hidroxibenzamidina (150 mg, 99%) que foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
21 (D): 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)- 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona.
De acordo com o Esquema 9 Etapa 2: Uma mistura de (Z)-3-(4- (4-clorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-N'- hidroxibenzamidina (150 mg, 0,4 mmol), ortoacetato de trietila (2 mL) e de ácido sulfúrico (1 gota) foi agitada a 100°C 4 horas.
A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água e extra-
ída com acetato de etila (x3).
As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lava- das com água, salmoura, secadas sobre MgSO.-i, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna pré- 15 empacotada de 10 g, cicloexano/acetato de etila 80/20 para fornecer 4-(4- clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1,2,4-triazina- 3.5(2H,4H)-diona 4.146 (40 mg, Produção = 25%) como um sólido branco. LC2: Rt = 2.88 MS m/z (ES) [M+H]+ = 426Ό 20 pf = 163 -165°C
1H-RMN (CDCIii)1 δ (ppm): 8,27 (1H, bs), 7,98 (1H, d), 7,82 - 7,78 (1H. m), 7,68 (1H, t), 7,44 - 7.36 (4H, m), 5.03 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2,68 (3H, s) Exemplo 22: 2-(2-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetonitrila (Composto Final 4.167). O
22(Α): 6 -Bromo-4-(4-clorobenzil)-2-(2-(hidroximetil)fenil)-1,2.4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 3: A uma solução de 6- bromo-4-(4-clorobenzil)-1,2.4-triazina-3,5(2H;4H)-diona (0,400 g, 1.3 mmol) 5 em DMF (8 mL) foram adicionados ácido 2-(hidroximetil)fenilborônico (0,29 g, 1,9 mmol), acetato de cobre(ll) (0,23 g, 1,3 mmol) e piridina (0,20 g, 2:5 mmols) e a mistura foi deixada agitar durante a noiít! a 60"C. A mistura rea- cional foi resfriada bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. O precipitado formado foi filtrado, lavado primeiro com água e em 10 seguida com éter dietílico. 330 mg (Produção = 62%) de 6-bromo-4-(4- clorobenzil)-2-(2-
(hidroximetil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona foram recuperados. O produto foi puro o suficiente para ser usado sem qualquer purificação.
22(B): 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-(hidroximetil)fenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona.
De acordo com o Esquema 2 Etapa 4: A uma solução agitada de 6-bromo-4-(4-clorobenzil)-2-(2-(hidroximetil)fenil)-1,2,4-triazina-
3,5(2H,4H)-diona (0.330 g, 0.79 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada, gota a gota, a O0C1 solução de metóxido de sódio a 2 M (0.79 mmol, 0,40 mL). A 20 mistura foi agitada 1 hora a O0C em seguida resfriada bruscamente com á- gua e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água em seguida com salmoura, seca- das sobre MgSO4, filtradas e concentradas. 270 mg (Produção = 92,5%) de 4-(4-clorobenzil)-2-(2- (hidroximetil)fenil)-6-metóxi-1.2.4-triazina-3,5(2H.4H)-diona foram recupera- dos. O produto foi puro o suficiente para ser usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
22(C): 2-(2-(Bromometil)fenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona.
De acordo com o Esquema 9 Etapa 1: A uma solução agitada de 4-(4-clorobenzil)-2-(2-(hidroximetil)fenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-
3,5(2H.4H)-diona (70 mg, 0,19 mmol) em CH-iCN (10 mL), foi adicionado 10 tribrometo fosforoso (76 mg, 0.28 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C du- rante duas horas. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de água e a camada aquosa foi extraída com DCM (x2). As camadas orgânicas combi- nadas foram sucessivamente lavadas com água, com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer 70 mg (Produção = 15 86%) de 2-(2-(bromometil)fenil)-4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona. O produto foi puro o suficiente para ser usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
22(D): 2-(2-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetonitrila.
De acordo com o Esquema 9 Etapa 2: Uma mistura de 4-(4-
clorobenzil)-2-(2-(bromometil)fenil)-6-metóxi-1.2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona (70 mg, 0,16 mmol) em DMF (2 mL) e cianeto de potássio (31 mg, 0,13 mmol) foi agitada a 20°C 12 horas. A mistura reacional foi resfriada brusca- mente com água e extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas 25 combinadas foram sucessivamente lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO.j, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea, coluna pré-empacotada de 10 g, DCM/MeOH 99/1 para fornecer 2-(2-(4-(4-clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-
1,2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetonitrila 4.167 (50 mg. Produção = 81%) como um óleo branco.
LC2: Rt = 2,63
MS m/z (ES) [M+H]+ = 383,0 1H-RMN (DMSO-Ò6), δ (ppm): 7.58 - 7.36 (4Η, m), 7.44 - 7,36 (4H, m), 5 (2H, s), 4.02 (2H, s), 3,8 (3H. s)
Os compostos nas seguintes Tabelas foram sintetizados de a- cordo com os exemplos prévios, como denotado na coluna como "Exp. Nr". Os compostos denotados com o asterisco foram exemplificados nos Exem- plos.
Tabela 1:
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Tabela 4:
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■·. y,.
Ή
ΙΧΗ,
4,58
4,36
τ... ■ ·■.
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Ίγί·* _/ss, ..NHCOCH
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>C^ - HHCÜCH
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I I I
.NHCOCrt.
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■'-, *'I+m 4,146*
4,146
Cl
4,147
4,36
>Γ
-OCH3
4,148
4,36
>c
4,149
4,36
-OCH3
OCH3
4,150
4,36
OCHt
4,151
4,36
>C
-OCH3
-NHCOCH3
4,152
4,36
>c
-NHCOCH3
4,153
4,36
OCH3
-NHCOCH3
4,154
4,36
-NHCOCH3
4,155
4,36
OCH3
NHCOCH3 4,156
4,36
NHCOCH3
4,157
4,36
NHCOCH3
4,158
4,36
NHCOCH3
4,159
4,36
N Cl
NHCOCH3
4,160
4,36
-OCH3
NHCOCH3
4,161
4,36
NHCOCH3
4,162
4,36
NHCOCH3
4,163
4,36
NHCOCH3 E is not H, CN, CH3 or OCH3
Composto Exemplo E Xl"~b Q N0 N0 X I I I I 5,01* 5,01 iPr NHCOCH3 E não é H, CN1 CH3 ou OCH3;
Composto.
DADOS FISICQQUÍMICQS
Espectros de 1H RMN foram registrados em um Brucker 500 5 MHz. Deslocamentos químicos são expressos em partes de milhão (ppm, δ unidades). Constantes de acoplamento são em unidades de hertz (Hz). Pa- drões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quadrupleto), quinto (quíntuple- to), m (multipleto).
LCMS foram registradas em um sistema Waters Micromass ZQ
2996 pela seguintes condições.
Método LCi: Coluna 3.0*50 mm de aço inoxidável embalada com 3,5 pm de XTerra RP C- 18; taxa de fluxo de 1 mL/min: fase móvel: fase A = ácido fórmico a 0,1% em água, fase B = ácido fórmico a 0,07% em acetonitrila. 0-0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5-6,0 min (A: 0%, B: 100%), 6,0-6,5 min (A: 95%, B: 5%), 6,5-7 min 5 (A: 95%, B: 5%); Disposição de Diodo de detecção por UV: 200-400 nm; Vo- lume de injeção: 10 pL.
Método LC2:
Coluna 4,6*30 mm de aço inoxidável embalada com 1,8 pm de Zorbax SB C- 18; taxa de fluxo de 1,5 mL/min; fase móvel: fase A = ácido fórmico a 0,05% 10 em água, fase B = ácido fórmico a 0,05% em acetonitrila. 0-3,5min (A: 0%, B: 10%), 3,5-3,7min (A: 0%. B: 100%). 3.8-4;5min (A: 90%, B: 10%); Tempe- ratura do forno: 30°C ± 1°C: Disposição de Diodo de detecção por UV: 200- 400 nm: Volume de injeção: 10 pL.
Todos os espectros de massa foram empregados sob métodos de ionização por eletrovaporização (ESI).
MS:
Fonte - Voltagem * capilaridade = 3,31 (kV)
* cone = 30 (V)
* extração = 6 (V)
* lente RF = 0,9 (V)
- Temperatura y temperatura da fonte = 140°C
* temperatura de dessolvação = 300°C Fluxo de gás (N2): - Dessolvação = 250 (L/hora)
-Cone = 50 (L/hora)
A maioria das reações foi monitorada por cromatografia de ca-
mada fina em placas de sílica-gel Macherey-Nagel de 0,25 mm (60F-2254). visualizadas com Iuz UV. Cromatografia de coluna flash foi realizada sobre sílica-gel (220-440 malhas. Fluka).
A determinação do ponto de fusão foi realizada em um aparelho Buchi B-540.
Tabela 6: i j Ponto de fusão i ..... ,-i,
CompostoN' I ( Q) 1 [MH ]
I
1.01
1.02
1.03
1.04
1.05
1.06
1.07 ;
I 201 j
! 2.02 !
H-----L
h ____2Ό3 __ ]_
I 2.04 !
2.05
2.06
2.07
2.08
2.09
2.10 2,11 2,12 2.13
I 196
! 127-128
I 118-119
! 228-229
i 176-177
■ 135-136
! 85-91
I
i 171-172
I 448,0
I
432.0 !
[MH"]
394.0
412.0
436.0
423.0
446.0
430.0
Método
LC
I Rt (min) . Aparência
371.0
369.0
405.0
i 2,14
1--------_μ
i 2.15 i
i 2,16 I __________i__
! 2.17 I
2.18
2.19
- 344.0 ! ______ 229-230 I I 380.0 382.0 ' i i 184-185 I 362,0 I 360.0 189-190 1 387.0 1 385.0 --- ----- +----+ --- 163-164 379.0 , 377.0 135-138 ■ 355.3 I - 80-81 I 335.0 I 337.0 I 80-82 I - j 405.2 I 92-93 i 395.3 - I ^ 96-97 387.2 i - I ! 85-86 I - I 367.2 ! 168-169 1 415.0 , 413,0 160-161 I 371.0 I 369.0 195-196 i 351.0 1 349.0 j 135-136 I 379.0 I 377.0 - 365.0 ! 363.0 - j 372.0 I 370,0 I—
4.35
4.43
4.50 4,05
4.51 4.31
-H
Sólido ama- relo
Sólido bran- _ co_
Sólido ama-
relo_ I
Sólido ama- relo i
-I
Sólido ama- relo
2,78
I 4.02
j 4.11
J _4.51
! 3,64
j 3,47
I 4.08
Sólido ama- ■
_ relo_ !
Sólido ama- , relo
Sólido ama- i relo
I Sólido bran-
1 CO
Óleo bege_j
Sólido bran- _ CQ J
I Sólido bran-
J _ co .
I Sólido bran- co
I
3.60
i 3,71
I _
i 3.61
I 4,06
,
3,58
I 4,04
I 3,62
! 4·0
! 3.90
j 3.85
i 4.32
J. 4,0,5
3.29
Sólido bran- co
Sólido ama- _ relo__
Sólido ama- relo
Sólido ama- _ relo__
Sólido ama- relo
1 Sólido ama- J relo
I
. Sólido ama- I relo
Sólido ama- relo
Sólido bran- __co_ _;
Sólido bran- !
co _ i Sólido bran- ! _ co_ _
OIe1C) incolor 1 Sólido bran- j : : Ponto de fusão
I Composto N I ( c) i
I I
[MH ]
[MH']
I
Método ■ ow ■ \ I λ - ■
I ^ i Rt(min) Aparência \ LU I I
---1
co
2.20
3.01
3.02
3.03
3.04
3.05
3.06
3.07
3.08
3.09
l._
400.9
368.0
I
I 3.10 I 3.11
I
! 184
! 168
I 204-206
"t - —
I 147-148
, 180-181
I
I 191-193
I 162
.1.. ___
! 128-130
_μ. — —
i 165
Ί
I 155
I 98-99
^ 182-184 ^
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
169-170
I
I
80-84 I
____ ____ __!.
90-92 I
_
172-174
190-191
I
Ί
; 3.17 j 150-151 ί I 3.18 I 172 I
3.19
I
185-186
I
389.2
384.0
351.1
402.9
370.0
394.1
369.1 387
381.1
393.0
328.1
401.1
420.2
387.1
411.1
387.0
409.1
401.9
365.0
383.0
. 1 I 1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
' 3,98
! 4.08
I 2,23
! 2.49
1 1,91 _j_
j 1.49
i 2.29
Sólido ama-
]_ _relo___
. Sólido bran-
'__co_ _
i Sólido bran- co __
I Sólido bran-
__co_
1 Sólido bran-
! CO
2.31 I
Sólido bran- __co___j
Sólido bran- _ _co__i
Sólido bran- | co
2.23
2.74
2.94 i
i Sólido bran-
___co_
^ Sólido bran-
j___co___
Sólido bran-
2,61
418.2
385.1
407.1
399.1
3.20
4.01
4.02
4.03
4.04
134-135
190-191
150-151
190-191
120
399.0
400.9
310.0
381.0
434.9
381.0
397,9
----1 _
I
I
2
2
2
2
2
2
1
2
2
1
1
1
1
1.65
I
2.23 ;
+-......— 4-
i 2.02
j___ co _
■ Sólido bran- I
' ____CO _ ί
j Sólido bran- C(L_ ..J I Sólido bran- | co
2.29
2,52
| Sólido bran-
} _co_ ___
i Sólido bran- co
Sólido bran- co
2,50
4.01
1 Sólido bran-
I co
i Sólido bran- I co
2.26
! 2 4, I Sólido bran-
I__^......[ ____ço____I
! Sólido bran-
_ co___i
■ Sólido bran-
j__....._co__J
Sólido bran- ; I _ _co___i
! Sólido bran- j
! 3.98
3.67
3,89
co
I
4.10 i _SóNdo bege j Composto N° Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,05 194-196 418,9 - 1 4,03 Sólido bran¬ co 4,06 75 391,9 - 1 4,55 Sólido bran¬ co 4,07 120 434,9 - 1 4,11 Sólido bran¬ co 4,08 150-151 373,8 - 1 4,50 Sólido bran¬ co 4,09 234-236 429,9 - 2 2,42 Sólido bran¬ co 4,10 110 382,0 - 2 1,14 Sólido bege 4,11 159-160 399,0 397,0 2 2,35 Sólido bran¬ co 4,12 - - 399,9 2 2,10 Sólido bran¬ co 4,13 215-216 402 400 2 1,93 Sólido bran¬ co 4,14 120 419,8 - 2 2,15 Sólido ama¬ relo 4,15 80 391,9 - 2 2,77 Sólido bran¬ co 4,16 - 387,9 - 2 2,82 Óleo verde 4,17 - 387,9 - 2 2,77 Óleo incolor 4,18 - 401,9 _ 2 2,97 Óleo amarelo 4,19 - 427,9 - 2 3,03 Óleo incolor 4,20 75 404,0 - 2 2,77 Sólido ama¬ relo 4,21 80 443,0 - 2 2,45 Sólido bran¬ co 4,22 - 402,0 - 2 2,79 Óleo amarelo 4,23 - 444,0 - 2 2,91 Óleo incolor 4,24 - 400,0 - 2 2,67 Óleo incolor 4,25 - 401,1 - 2 1,74 Óleo incolor 4,26 - 427,1 - 2 1,87 Óleo incolor 4,27 135 415,0 - 2 2,18 Sólido bran¬ co 4,28 153-155 346,1 - 2 2,70 Sólido bran¬ co 4,29 - 441,1 - 2 2,08 Óleo incolor 4,30 - 445,2 - 2 1,97 Óleo incolor Sólido bran¬ 4,31 181 433,0 - 2 2,21 4,32 - 369,0 - 2 2,64 Óleo amarelo 4,33 - 391,9 - 2 2,41 Óleo branco 4,34 192-194 377,9 - 2 3,00 Sólido bran¬ co 4,35 143-144 310,0 2 2,62 Sólido bran¬ co Composto N° Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,36 - 409,0 407,0 2 2,62 Sólido ama¬ relo 4,37 119 443,0 441,0 2 2,64 Sólido mar¬ rom 4,38 131 451,0 449,0 2 2,53 Sólido mar¬ rom 4,39 130-131 410 408 2 1,70 Sólido ama¬ relo 4,40 >290 443 441 2 2,64 Sólido mar¬ rom 4,41 174-175 - 365,1 2 2,15 Sólido bran¬ co 4,42 - 415,0 - 2 2,46 Sólido bran¬ co 4,43 158 410,0 - 2 1,59 Sólido bran¬ co 4,44 195-196 385,1 383,1 2 2,21 Sólido bran¬ co 4,45 159-161 397,0 - 2 2,13 Sólido bran¬ co 4,46 120 418,0 - 2 1,61 Sólido bran¬ co 4,47 177 425,0 - 2 2,44 Sólido bran¬ co 4,48 174-175 441,1 - 2 1,94 Sólido bran¬ co 4,49 148-150 436,1 - 2 1,61 Sólido bran¬ co 4,50 143-144 344,0 - 2 2,83 Sólido bran¬ co 4,51 154-156 386,1 384,1 2 1,81 Sólido bran¬ co 4,52 118-120 420,0 418,0 2 2,10 Sólido bran¬ co 4,53 110-112 411,1 409,1 2 1,20 Sólido bran¬ co 4,54 142 409,0 - 2 2,13 Sólido bran¬ co 4,55 209-212 403,1 - 2 2,25 Sólido bran¬ co 4,56 216-217 403,1 - 2 2,23 Sólido bran¬ co 4,57 164 398,1 - 2 1,86 Sólido bran¬ co 4,58 168 - 366,1 2 1,13 Sólido bran¬ co 4,59 249 - 431,1 2 2,10 Sólido laran¬ ja 4,60 234 433,0 - 2 2,22 Sólido bran¬ co Composto N0 Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,61 214 418,1 - 2 1,70 Sólido bran¬ co 4,62 170 415,0 - 2 2,16 Sólido bran¬ co 4,63 125 433,0 - 2 2,29 Sólido bran¬ co 4,64 OO 433,0 - 2 2,23 Sólido bran¬ CD co T--- 4,65 128-130 420,1 418,1 2 2,36 Sólido bran¬ co 4,66 197 415,0 - 2 2,19 Sólido bran¬ co 4,67 110-112 346,1 - 2 2,71 Sólido bran¬ co 4,68 172-174 346,0 - 2 2,67 Sólido bran¬ co 4,69 143-145 362,0 - 2 2,85 Sólido bran¬ co 4,80 - 397,0 - 2 2,14 Óleo incolor 4,90 - 368,0 - 2 2,69 Sólido bran¬ co 4,91 144-145 393,0 - 2 2,83 Sólido bran¬ co 4,92 197-198 419,0 418,0 2 2,38 Sólido bran¬ co 4,93 70-72 394,0 - 2 2,93 Sólido bran¬ co 4,94 119-120 346,0 - 2 2,64 Sólido bran¬ co 4,95 121-122 427,9 - 2 3,11 Sólido bran¬ co 4,96 148 433,0 - 2 2,24 Sólido bran¬ co 4,97 181 427,0 - 2 2,16 Sólido bran¬ co 4,98 140-142 396,0 - 2 2,88 Sólido bran¬ co 4,99 65-67 414,0 - 2 2,83 Sólido bran¬ co 4,100 251-253 374,1 - 2 1,92 Sólido bran¬ co 4,101 _______________138 408,0 - 2 1,82 Sólido bran¬ co 4,102 209 408,0 - 2 1,81 Sólido bran¬ co 4,103 109 415,0 - 2 2,16 Sólido bran¬ co 4,104 65-66 335,1 I - 2 2,45 Sólido bran¬ co Composto N0 Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,105 164-166 335,1 - 2 2,43 Sólido bran¬ co 4,106 181 417 - 2 2,18 Sólido bran¬ co 4,107 166-168 340,1 - 2 2,03 Sólido bran¬ co 4,108 78-80 402,0 - 2 2,67 Sólido bran¬ co 4,109 112-114 368,0 - 2 2,68 Sólido bran¬ co 4,110 158-160 314,1 - 2 1,00 Sólido bran¬ co 4,111 196 397,0 - 2 2,14 Sólido bran¬ co 4,112 187 439,2 - 2 1,17 Sólido bran¬ co 4,113 131-133 350,0 - 2 2,82 Sólido bran¬ co 4,114 83-85 400,0 - 2 3,11 Sólido bran¬ co 4,115 172-174 346 - 2 2,67 Sólido bran¬ co 4,116 204 410 - 2 1,63 Sólido bran¬ co 4,117 186-188 427 - 2 2,14 Sólido bran¬ co 4,118 170-172 453 451 2 2,46 Sólido bran¬ co 4,119 105 436,1 - 2 2,06 Sólido mar¬ rom 4,120 186 392 - 2 2,01 Sólido bran¬ co 4,121 120 422 - 2 1,88 Sólido ama¬ relo 4,122 162-163 429,0 427,0 2 1,96 Sólido bran¬ co 4,123 167-168 428 - 2 2,06 Sólido bran¬ co 4,124 137-138 - 420,2 2 2,00 Espuma amarela 4,125 137 415 - 2 2,11 Sólido bran¬ co 4,126 175------------ 427,0 - 2 2,22 Sólido bran¬ co 4,127 184 447,0 - 2 2,47 Sólido bran¬ co 4,128 175 402,0 - 2 1,93 Sólido bran¬ co 4,129 140 410,1 - 2 1,88 Sólido bran¬ co Composto N0 Ponto de fusão [MH+] [MH‘] Método Rt (min) Aparência (0C) LG 4,130 174-175 451 449 2 2,34 Sólido bran¬ co 4,131 165-166 487 485 2 - Sólido bran¬ co 4,132 165-167 487 485 2 - Sólido bran¬ co 4,133 157 414,0 - 1 4,09 Sólido bran¬ co 4,134 163 426,0 - 2 2,22 Sólido ama¬ relo 4,135 138 427 425 2 2,13 Sólido bran¬ co 4,136 60 411,1 - 2 2,19 Sólido bran¬ co 4,137 - 423,0 - 2 2,20 Óleo incolor 4,138 - 429 - 2 2,22 Óleo incolor 4,139 - 447 _ 2 2,28 Óleo incolor 4,140 141-142 324 - 2 2,70 Sólido bran¬ co 4,141 143 431,0 - 2 2,48 Sólido bran¬ co 4,142 146 443,0 - 2 2,43 Sólido bran¬ co 4,143 164-165 - - 2 2,45 Sólido bran¬ co 4,144 176-178 - - 2 2,82 Sólido bran¬ co 4,145 91-93 427,0 - 2 2,64 Sólido bran¬ co 4,146 163-165 426,0 - 2 2,88 Sólido bran¬ co 4,147 125-127 354 - 2 2,66 Sólido bran¬ co 4,148 123-125 342 - 2 2,71 Sólido bran¬ co 4,149 142-144 384,1 - 2 2,45 Sólido bran¬ co 4,150 138-140 354 - 2 2,67 Sólido bran¬ co 4,151 172-174 411,1 - 2 2,18 Sólido bran¬ co 4,152 153-155 399,1 ------------------------- 2 2,25 Sólido bran¬ co 4,153 136-138 411,1 - 2 2,20 Sólido bran¬ co 4,154 104 385,0 - 2 2,14 Sólido bran¬ co 4,155 173 432,9 - 2 2,20 Sólido bran¬ co Composto N° Ponto de fusão [MH+] [MH‘] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,156 156-158 451 - 2 2,25 Sólido bege 4,157 196-198 451 . 2 2,34 Sólido bege 4,158 155-157 399 - 2 2,30 Sólido bran¬ co 4,159 171 437,9 - 2 2,14 Sólido bran¬ co 4,160 156-157 415,9 413,0 2 2,16 Sólido bran¬ co 4,161 110 451 - 2 2,28 Sólido bran¬ co 4,162 210-212 440 - 2 2,05 Espuma amarela 4,163 207 445 - 2 2,24 Sólido bran¬ co 4,164 176-177 446,1 - 2 2,13 Sólido bran¬ co 4,165 180-182 450,9 - 2 2,36 Sólido bran¬ co 4,166 - 338,1 - 2 2,83 Óleo incolor 4,167 - 383 - 2 2,63 Óleo branco 4,168 215-217 410 - 2 2,10 Sólido bran¬ co 4,169 169-171 415 - 2 2,19 Sólido bran¬ co 4,170 134 428 - 2 2,15 Sólido bran¬ co 4,171 141 411 - 2 1,83 Sólido bran¬ co 4,172 170-171 428,1 - 2 1,43 Sólido bran¬ co 4,173 160-161 416 - 2 1,90 Sólido bran¬ co 4,174 147-148 436 - 2 1,48 Sólido bran¬ co 4,175 122 425 - 2 2,28 Sólido bran¬ co 4,176 169-171 417 - 2 2,32 Sólido bran¬ co 4,177 116-118 416,9 - 2 2,33 Sólido bran¬ co 4,178 193-194 454 - 2 2,60 Sólido cor- _______de-rosa___________ 4,179 198-199 469,9 - 2 2,12 Sólido bran¬ co 4,180 194-195 450,9 - 2 2,14 Sólido ama¬ relo 4,181 86-89 452,9 - 2 2,46 Sólido bran¬ co 4,182 138 429 - 2 2,13 Sólido bran- Composto N0 Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (0C) LC CO 4,183 209 425 - 2 1,88 Sólido bran¬ co 4,184 173-176 432,9 - 2 2,20 Sólido bege 4,185 108-111 403 - 2 2,22 Sólido bran¬ co 4,186 200-202 430 - 2 2,19 Sólido bran¬ co 4,187 273-275 450,9 - 2 2,12 Sólido bege 4,188 158-159 432,9 - 2 2,28 Sólido bege 4,189 161 428 426,9 2 1,75 Sólido ama¬ relo 4,190 191-193 420,9 - 2 1,90 Sólido bran¬ co 4,191 168-170 443 - 2 2,12 Sólido ama¬ relo 4,192 188-190 420,9 - 2 1,90 Sólido laran¬ ja 4,193 188-190 420,9 - 2 1,72 Sólido ama¬ relo 4,194 169 427 - 2 2,16 Sólido bran¬ co 4,195 211 427 - 2 2,15 Sólido bran¬ co 4,196 94 398 396 2 1,53 Sólido ama¬ relo 4,197 230-231 422 420 2 2,08 Sólido bran¬ co 4,198 194-195 381 - 2 2,24 Sólido bran¬ co 4,199 219 433,9 431,9 2 2,25 Sólido bran¬ co 4,200 207-208 468,9 - 2 2,17 Sólido bran¬ co 4,201 142-144 420,9 - 2 2,30 Sólido bran¬ co 4,202 239-241 439 - 2 1,93 Sólido cor- de-rosa 4,203 143-146 454,8 452,9 2 2,52 Sólido bran¬ co 4,204 136-137 446 443,9 2 2,11 Sólido bege 4,205 132 419,9 416,9 __________2___________ 2,36 - Sólido bran¬ co 4,206 184 455 - 2 2,41 Sólido bran¬ co 4,207 136-137 400,9 - 2 2,68 Sólido bege 4,208 120 418,9 - 2 2,36 Sólido bran¬ co 4,209 160 408,9 - 2 1,83 Sólido bran- Composto Nc Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (°C) LC CO 4,210 162-163 437 435 2 2,41 Sólido bran¬ co 4,211 190-191 453 452,9 2 2,56 Sólido bran¬ co 4,212 226-227 449,9 447,9 2 2,38 Sólido bran¬ co 4,213 197 454,8 452,9 2 2,52 Sólido ama¬ relo 4,214 191 448,9 - 2 2,38 Sólido bran¬ co 4,215 195-196 448,9 - 2 2,33 Sólido bran¬ co 4,216 163-164 435 - 2 2,31 Sólido bran¬ co 4,217 166 416,0 414,0 2 2,02 Sólido bran¬ co 4,218 232-233 464,9 - 2 2,53 Sólido bran¬ co 4,219 220-221 464,9 462,9 2 2,49 Sólido bran¬ co 4,220 177 451 449 2 2,32 Sólido mar¬ rom 4,221 197-198 454,9 452,9 2 2,55 Sólido bran¬ co 4,222 184-185 437,0 435,9 2 2,39 Sólido bran¬ co 4,223 185-186 470,9 467,0 2 2,62 Sólido bran¬ co 4,224 147 463,9 462 2 2,44 Sólido bran¬ co 4,225 154 480 478 2 2,6 Sólido bran¬ co 4,226 171 462 460 2 2,33 Sólido ama¬ relo 4,227 158-159 401,0 399,1 2 2,31 Sólido bran¬ co 4,228 108 446 - 2 2,20 Sólido bran¬ co 4,229 179 449 - 2 2,35 Sólido bege 4,230 180-181 471,1 469,0 2 2,51 Sólido bran¬ co 4,231 ------------201-202 464 462 2 2,22 Sólido bran¬ co 4,232 203 480 478 2 2,44 Sólido bran¬ co 4,233 161 487,9 485,0 2 2,62 Sólido bege 4,234 160-161 444,1 442,0 2 1,56 Sólido bran¬ co Composto N0 Ponto de fusão [MH+] [MH-] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,235 150-151 503,0 501,9 2 2,67 Sólido bege 4,236 179 431 - 2 2,30 Sólido bege 4,237 236-237 443 441 2 2,30 Sólido bran¬ co 4,238 205-206 467 465 2 2,49 Sólido bran¬ co 4,239 129-130 362,0 - 2 2,83 Sólido bran¬ co 4,240 219 503/505/506 - 2 2,73 Sólido bran¬ co 4,241 188 477 - 2 2,65 Sólido bran¬ co 4,242 218 456,9 455 2 2,06 Sólido bran¬ co 4,243 182 463 461 2 2,78 Sólido bran¬ co 4,244 191 488 - 2 2,09 Sólido bran¬ co 4,245 192 435 - 2 2,01 Sólido bran¬ co 4,246 119 455 - 2 2,40 Sólido bran¬ co 4,247 99 455 - 2 2,46 Sólido bran¬ co 4,248 96 445 - 2 2,68 Sólido bran¬ co 4,249 113 462 - 2 2,25 Sólido bran¬ co 4,250 234,5 440 - 2 2,23 Sólido bran¬ co 4,251 161 - - 2 3,01 Sólido bran¬ co 4,252 180 467 - 2 2,40 Sólido bran¬ co 4,253 114-115 410/412 - 2 2,84 Sólido bran¬ co 4,254 205-206 494,1 - 2 2,40 Sólido bran¬ co 4,255 167-168 457,2 455,2 2 2,72 Sólido bran¬ co 4,256 87-88 400,2 - 2 3,16 Sólido bran- _________CO_____________ 4,257 120 488,1 - 2 2,69 Sólido bran¬ co 4,258 150-151 471 - 2 2,69 Sólido bran¬ co 4,259 137 479 - 2 2,55 Sólido bege 4,260 100-105 455,0 - 2 2,25 Sólido bran¬ co Composto N0 Ponto de fusão [MH+] [MH'] Método Rt (min) Aparência (0C) LC 4,261 158 458 - 2 2,16 Sólido bege 4,262 65 - - 2 2,69 Sólido bran¬ co 4,263 154 504 - 2 2,33 Sólido bran¬ co 4,264 184-185 496,1 - 2 2,60 Sólido bran¬ co 4,265 - 420 - 2 3,09 Sólido bege 4,266 69 485/486 - 2 2,59 Sólido bran¬ co 4,267 155 463 - 2 2,39 Sólido bran¬ co 4,268 148 488 - 2 2,14 Sólido bege 4,269 179 462,1 460,0 2 2,38 Sólido bran¬ co 5,01 178 413,0 - 2 2,82 Sólido bran¬ co 5,02 184 399,0 - 2 2,63 Sólido bran¬ co 5,03 164 427,0 - 2 2,96 Sólido bran¬ co 5,04 76-78 - - 2 2,71 Sólido bran¬ co 5,05 103 457,9 - 2 1,75 Sólido bran¬ co 5,06 145 453,0 - 2 2,17 Sólido bran¬ co 5,07 148 444,8 - 2 2,36 Sólido bran¬ co 5,08 186-187 399,9 - 1 3,99 Sólido ama¬ relo 5,09 105 414,9 - 1 4,18 Sólido bran¬ co 5,10 197-198 430,9 428,9 4,22 Sólido bege 5,11 190-191 428,9 - 1 4,34 Sólido bege 5,12 202 450,7 - 1 4,3 Sólido ama¬ relo 5,13 189-190 414,0 - 1 4,39 Sólido ama¬ relo 5,14 - 400,8 - 2 2,07 Sólido bran¬ co 5,15 143 427,9___________ ____________________ 2-------- 1,74 Sólido bege 5,16 97 414,8 - 2 2,36 Sólido ama¬ relo 5,17 193 428 - 1 3,95 Sólido bege 5,18 183 457 - 2 2,65 Sólido bege 5,19 184-186 447,4 - 2 2,25 Sólido cor- de-rosa Tabela 7: Dados de RMN
Composto Dados de RMN N0 1,01 1H-NMR (DMSOd6), δ (ppm): 10,21 (1H, bs), 7,89-7,88 (1H, m), 7,60- 7,57 (1H, m), 7,47-7,39 (5H, m), 7,16-7,13 (1H, m), 4,99 (2H, m), 2,05 (3H, s) 1,02 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,97 (1H, bs), 8,22-8,19 (1H, m), 7,60- 7,57 (1H, m), 7,46-7,39 (5H, m), 7,27-7,21 (1H, m), 4,98 (2H, m), 2,11 (3H, s) 1,03 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,76-7,75 (1H, m), 7,50- 7,47 (1H, m), 7,35-7,18 (11H, m), 7,05-7,02 (1H, m), 6,99 (1H, s), 1,96 (3H, s) 1,04 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,97 (1H, s), 8,22-8,19 (3H, m), 7,72-7,69 (2H, m), 7,41-7,39 (1H, m), 7,27-7,22 (1H, m), 5,13 (2H, s), 2,11 (3H, s) 1,05 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,97 (1H, s), 8,23-8,20 (1H, dd), 7,69- 7,68 (1H, d), 7,63-7,61 (1H, d), 7,46-7,39 (2H, m), 7,27-7,21 (1H, m), 5,00 (2H,s), 2,12 (3H,s) 1,06 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,97 (1H, s), 8,23-8,18 (1H, m), 7,54-7,39 (3H, m), 7,32-7,21 (2H, m), 5,01 (2H, s), 2,11 (3H, s) 1,07 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,56 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,3 (1H, s), 7,17 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 4,92 (2H, s), 4,51 (2H, t), 3,15 (2H, t) 2,01 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,82 ( 1H, s), 7,54 (2H, s), 7,46-7,44 (2H, m), 7,37-7,35 (2H, m), 7,32-7,29 (2H, m), 7,21-7,18 (1H, m), 5,08 (2H, s), 2,13 (3H, s) 2,02 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,00 (1H, sl), 7,82 (1H, s), 7,40 (6H, m), 7,23 (2H, m), 4,98 (2H, s), 3,02 (3H, s) 2,03 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,46 (1H,m), 7,42 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,36-7,33 (1H, m), 7,24-7,19 (3H, m), 7,01-6,94 (2H,m), 5,04 (1H, s), 3,75 (3H,s) 2,04 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 8,21-8,19 (2H, d, 8,7Hz), 7,86-7,85 (2H, m), 7,68-7,65 (2H, d, 8,7Hz), 7,55-7,52 (1H, d, 8,2Hz), 7,42-7,36 (1H, t, 8,1Hz), 7,19 (1H, d, 8,2Hz), 5,12 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,05 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,85-7,80 (4H, m), 7,60- 7,55 (3H, m), 7,41-7,36 (1H, t, 7,94Hz), 7,18-7,16 (1H, dm, 7,94Hz), 5,07 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,06 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, bs), 7,91-7,83 (6H, m), 7,56- 7,49 (4H, m), 7,41-7,35 (1H, t), 7,20-7,16 (1H, m), 5,16 (2H, s), 2,03 (3H, s) ____________________________________________________________ 2,07 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 8,07-8,04 (2H, m), 7,89- 7,85 (2H, m), 7,66-7,62 (1H, m), 7,55-7,52 (1H, m), 7,42-7,37 (1H, t), 7,21-7,18 (1H, m), 5,11 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,08 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,05 (1H,s), 7,75(1H,s), 7,71 (1H,s), 7,47 (2H,d, J=7,13Hz), 7,32 (4H, m), 7,07(1H, t, J=7,13Hz), 4,98 (2H, s), 1,98(3H,s) Composto Dados de RMN N0 2,09 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,84-7,81 (2H, m), 7,57- 7,54 (1H, dm, 8,19Hz), 7,41-7,27 (6H, m), 7,19-7,15 (1H, dm, 8,19Hz), 5 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,10 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,84-7,83 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,56-7,51 (3H, m), 7,41-7,33 (3H, m), 7,18-7,15 (1H, dm), 4,96 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,11 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 7,94-7,82 (4H, m), 7,57- 7,47 (3H, m), 7,42-7,35 (1H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 5,06 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,04 (3H, s) 2,12 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,15 (1H, s), 8,22-8,19 (1H, m), 8,01- 7,96 (1H, m), 7,91-7,83 (3H, m), 7,65-7,52 (3H, m), 7,47-7,36 (2H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 5,49 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,13 1H-NMR(CDCI3), δ (ppm): 7,77 (1H, bs), 7,55-7,34 (6H, m), 7,24-7,18 (1H, m), 6,86-6,81 (2H, m), 5,08 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,15 (3H, s) 2,14 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,84-7,83 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,56-7,51 (3H, m), 7,41-7,33 (3H, m), 7,18-7,15 (1H, dm), 4,96 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,15 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,85-7,81 (2H, m), 7,56- 7,53 (1H, d, 8,7Hz), 7,46 (1H, s), 7,42-7,35 (4H, m), 7,18-7,16 (1H, d, 8,7Hz), 4,99 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,16 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,82-7,77 (2H, m), 7,56- 7,51 (1H, m), 7,41-7,36 (1H, m), 7,27-7,22 (2H, m), 7,17-7,10 (3H, m), 4,95 (2H, s), 2,27 (3H, s), 2,06 (3H, s) 2,17 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,83-7,79 (2H, m), 7,57- 7,54 (1H, m), 7,42-7,36 (1H, m), 7,31-7,29 (2H, m), 7,23-7,14 (3H, m), 4,96 (2H, d), 2,97-2,94 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,19-1,16 (6H, m) 2,18 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,83-7,80 (2H, m), 7,57- 7,54 (1H, d, 8,7Hz), 7,42-7,36 (1H, t, 8,7Hz), 7,18-7,14 (2H, m), 7,08 (2H, s), 4,92 (2H, s), 2,19-2,18 (6H, m), 2,05 (3H, s) 2,19 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 8,46-8,45 (1H, s), 7,89- 7,81 (3H, m), 7,55-7,48 (2H, m), 7,41-7,36 (1H, t, 8,5Hz), 7,18-7,15 (1H, d, 8,5Hz), 5,01 (2H, s), 2,05 (3H, s) 2,20 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, s), 7,85-7,81 (2H, m), 7,57- 7,13 (6H, m), 5 (2H, s), 2,06-2,03 (3H, m) 3,01 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, bs), 7,78 (1H, t, 2Hz), 7,38 (1H, m), 7,25 (2H, d, 8Hz), 7,14 (3H, m), 4,97 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,04 (3H, s) 3,02 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 0,14 (1H, bs), 7,8 (1H, t), 7,58-7,56 (1H, d), 7,41-7,28 (7H, m), 7,18-7,16 (1H, d), 5,03 (2H, s), 2,2 (3H, s), 2,05 (3Η, s) 3,03 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,60-7,10 (6H, m), 5,01 (2H, s), 2,20 (3H, s), 2,05 (3H, s) 3,04 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,99 (1H, t), 7,81 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,16 (2H, m), 5,03 (2H, s), 2,19 (3H, s), 2,04 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 3,05 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 8,5-7,1 (7H, m), 5,0 (2H, s), 3,0-2,9 (1H, m), 3,2 (3H, s) 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,2 (6H, s) 3,06 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 7,8-7,0 (8H, m), 5,0 (2H, s), 4,3 (2H, t), 3,7 (2H, t), 3,4 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,0 (3H, s) 3,07 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,89 (1H, bs), 8,10 (1H, m), 7,25 (6H, m), 4,98 (2H, s), 2,18 (3H, s), 2,10 (3H, s) 3,08 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 7,8-6,9 (8H, m), 5,0 (2H, s), 3,7 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s) 3,09 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 7,8-7,1 (8H, m), 5,0 (2H, s), 3,7 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,2 (6H, d) 3,10 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,56-7,28 (9H, m), 5,01 (2H, s), 2,19 (3H, s) 3,11 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 8,0-7,2 (11H, m), 5,0 (2H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H,s) 3,12 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,15 (1H, s), 4,99 (2H, s), 3,12 (1H, q), 2,19 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,00-1,86 (2H, m), 1,82- 1,52 (6H, m) 3,13 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,59-7,51 (1H, d), 7,50-7,30 (3H, m), 7,29-7,20 (1H, m), 7,19-7,12 (1H, d), 4,99 (2H, s), 2,20 (3H, s), 2,04 (3H, s) 3,14 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,6-7,5 (1H, d), 7,4 (1H11), 7,2 (1H, s), 7,0 (1H, s), 6,9 (2H, s), 5,0 (2H, s), 3,7 (6H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s) 3,15 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,6-7,5(1H, d), 7,5-7,4 (2H, m), 7,2-7,1 (1H, t) 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, t), 5,0 (2H, s), 3,7 (6H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s) 3,16 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,29 (2H, d), 7,15 (1H, d), 6,85 (2H, d), 4,93 (2H, s), 4,57 (1H, q), 2,18 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,23 (6H, d) 3,17 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,14 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,91-7,80 (2H, m), 7,67-7,30 (6H, m), 7,20 (1H, d), 5,51 (2H, s), 2,24 (3H, s), 2,05 (3H, s) 3,18 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,80 (1H, t, 2Hz), 7,55 (1H, d, 8Hz), 7,37 (5H, m), 7,15 (1H, dd, 1Hz, 8Hz), 5,00 (2H, s), 2,19 (3H, s), 2,05 (3H, s) 3,19 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, bs), 8,10-8,06 (1H, m), 7,40- 7,35 (1H, m), 7,27-7,24 (3H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,96 (2H, s), 2,27 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,10 (3H, s)--------------------- 3,20 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,42-7,18 (3H, 6,98-6,89 (2H, m), 6,85 (1H, d), 4,98 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2 (3H, s) 4,01 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,56-7,53 (1H, m), 7,43-7,34 (5H, m), 7,25-7,21 (1H, m), 5 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,05 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,02 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,18 (1H, bs), 8,20-8,18 (2H, d), 7,92 (1H, s), 7,68-7,64 (2H, d), 7,58-7,55 (1H, d), 7,39-7,33 (1H, t), 7,27-7,23 (1H, d), 5,12 (2H, s), 2,05 (3H, s) 4,03 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,29-7,19 (3H, m), 7,12 (2H, d), 4,97 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,04 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,73-7,53 (5H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,28-7,23 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,06 (3H, s) 4,05 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,58-7,22 (6H, m), 5,01 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,06 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,61-7,55 (1H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 5,02 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s) 4,07 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,96 (1H, s), 7,51-7,31 (5H, m), 7,19-7,15 (1H, s), 5 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,02 (3H, s) 4,08 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,49-7,32 (6H, m), 7,19-7,16 (1H, m), 7,08-7,02 (1H, m), 5,01 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,73 (3H, s) 4,09 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,60-7,67 (1H, m), 7,42-7,24 (7H, m), 7,09-7,04 (1H, m), 7,29-7,22 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,14-3,04 (2H, m), 1,04 (3H, t) 4,10 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 8,48-8,44 (1H, m), 7,88- 7,84 (1H, m), 7,68-7,63 (1H, m), 7,57-7,52 (1H, m), 7,37 (4H, t), 7,25- 7,18 (2H, m), 4,99 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,05(3H,s) 4,11 1H-NMR (MeOD-d^, δ (ppm): 8,18-8,15 (1H, m), 7,35-7,31 (2H, m), 7,26-7,24 (2H, d, 7,9Hz), 7,14-7,11 (2H, d, 7,9Hz), 4,96 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,12 1H-NMR (MeOD-d6), δ (ppm): 8,6 (2H,bd), 8,4 (1H, s), 7,3 (2H, d), 7,1 (1H, d), 5,0 (2H, s), 3,9 (3H, s), 2,1 (3H,s) 4,13 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 8,43 (1H, s), 7,90-7,83 (2H, m), 7,58-7,45 (2H, m), 7,40-7,32 (1H, m), 7,23-7,21 (1H, m), 5,02 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,14 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,67 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,57-7,50 (1H, m), 7,49-7,43 (1H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 5,02 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,09 (3H, s) 4,15 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,49-7,33 (5H, m), 7,12 (1H, dd), 6,9 (1H, td), 5 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,73 (3H, s) 4,16 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,54-7,28 (8H, m), 5,01 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,31 (3H, s) ___________ ___________________________________________________________________________ 4,17 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,53-7,38 (8H, m), 5,01 (2H, s), 4,38 (2H, s), 3,76 (3H,s), 3,18 (3H,s) 4,18 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,45-7,36 (7H, m), 7,26-7,22 (1H, m), 5 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,24 (3H, s), 2,85 (2H, t) 4,19 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,70-7,52 (4H, m), 7,43-7,34 (4H, m), 5,02 (2H, s), 3,76 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,20 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,44-7,35 (4H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 7,03-6,97 (1H, m), 5,02 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,7 (3H, s) 4,21 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,45-7,38 (8H, m), 5,06-4,97 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,46-3,36 (2H, m), 3,33-3,22 (4H, m), 2,13-1,99 (4H, m) 4,22 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,41-7,33 (8H, m), 5 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,44 (2H, t), 3,14 (3H, s), 2,75 (2H, t) 4,23 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,46-7,39 (7H, m), 7,25-7,21 (1H, m), 5,01 (2H, s), 3,85-3,75 (7H, m), 2,91 (2H, s), 1,22 (3H, s) 4,24 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,44-7,36 (7H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 5 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,17 (3H, s) 4,25 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,51-7,33 (8H, m), 5,01 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,33 (2H, s), 1,92 (6H, s) 4,26 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,47-7,31 (8H, m), 5 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,5 (2H, bs), 2,18 (4H, bs), 1,47 (4H, bs) 4,27 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, bs), 8,15 (1H, d), 7,35 (4H, m), 6,87 (2H, d), 4,95 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,28 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,6 (4H, m), 7,2 (2H, t), 7,0 (2H, t), 5,1 (2H, s), 3,9 (3H, s) 4,29 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,46-7,36 (8H, m), 5,08-4,94 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,33 (2H, s), 2,06-1,93 (4H, m), 1,23-1,06 (6H, m) 4,30 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,48-7,36 (8H, m), 5 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,14 (2H, t), 3,08 (3H, s), 2,3 (2H, s), 1,93 (3H, s) 4,31 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 4,32 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 8,01 (1H, d), 7,88 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,44-7,36 (4H, m), 5,03 (2H, s), 3,83 (3H, s) 4,33 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,46-7,31 (6H, m), 7,24-7,16 (1H, m), 4,99 (2H, s), 4,47-4,42 (2H, m), 3,75 (3H, s) 4,34 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,7-7,3 (8H, m), 5,0 (2H, s), 3,9 (3H, s) 4,35 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,58 (2H, d), 7,47 (2H, t), 7,42-7,20 (6H, m), 5,03 (2H, s), 3,82 (3H, s) 4,36 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,87 (1H, s), 7,57-7,54 (1H, m), 7,40-7,34 (1H, t), 7,30-7,18 (5H, m), 4,98 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,9-2,81 (1H, q), 2,05 (3H, s), 1,18-1,16 (6H, m) 4,37 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 7,89-7,88 (1H, m), 7,66- 7,62 (3H, m), 7,58-7,54 (2H, m), 7,50-7,34 (6H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 5,09 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,38 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 7,89-7,88 (1H, m), 7,56- 7,50 (3H, m), 7,40-7,34 (3H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 5,04 (2H, s), 3,82 (3Η, s), 2,05 (3H, s) 4,39 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 7,85-7,84 (1H, s), 7,56- 7,54 (1H, m), 7,39-7,33 (1H, m), 7,23-7,19 (3H, m), 6,66-6,64 (2H, m), 4,9 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,85 (6H, s), 2,05 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,40 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, bs), 7,89-7,87 (1H, m), 7,65- 7,60 (4H, m), 7,57-7,54 (1H, m), 7,48-7,43 (4H, m), 7,41-7,33 (2H, m), 7,27-7,24 (1H, m), 5,07 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,41 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,45-7,20 (7H, m), 5,02 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,42 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 8,0-7,3 (11H, m), 5,2 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,0 (3H, s) 4,43 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 8,51 (1H, d, 2Hz), 7,88 (1H, t, 1Hz), 7,7 (1H, dd, 2Hz, 8Hz), 7,54 (1H, d, 8Hz), 7,37 (1H, t, 8Hz), 7,23 (1H, d, 8Hz), 5 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,99 (1H, q, 7Hz), 2,05 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,19 (3H, s) 4,44 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,47-7,30 (3H, m), 7,23 (1H, d), 7,15 (2H, t), 5,00 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,45 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 7,9-6,9 (8H, m), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,7 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,46 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 8,9-7,3 (10H, m), 5,2 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,0 (3H, s) 4,47 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, bs), 7,87 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,27 (3H, m), 6,84 (1H, d), 4,94 (2H, s), 4,57 (1H, h), 3,81 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,23 (6H, d) 4,48 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6-7,5 (1H, d), 7,4 (1H, t), 7,3-7,2 (1H, s), 7,0 (1H, s), 6,9 (2H, s), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s) 3,7 (6H, s), 2,1 (3H, s) 4,49 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s) 8,5-7,2 (11H, m), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,2-3,1 (1H, m), 2,1 (3H, s), 2,0-1,9 (2H, m), 1,7-1,6 (6H, m) 4,50 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,58 (2H, d), 7,53-7,32 (7H, m), 5,01 (2H, s), 3,82 (3H, s) 4,51 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,00 (1H, t), 7,89 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,24 (1H, d), 7,17 (1H, d), 5,05 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,06 (3H, s) 4,52 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,90 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, d), 5,07 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,53 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,60-7,46 (2H, m), 7,36 (1H, t), 7,22 (1H, d), 6,57 (1H, d), 4,87 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,98 (6H, s), 2,05 (3H, s) 4,54 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,87 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (2H, m), 7,12 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,93 (2H, s), 4,49 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,17 (2H, t), 2,06 (3H, s) 4,55 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,4 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,8-7,5 (6H, m), 5,0 (2H, s), 4,1 (3H, s), 2,3 (3H, s) 4,56 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6-7,5 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,5-7,4 (1H, d), 7,4 (1H, t), 7,3-7,2 (1H, d), 7,0 (1H, t), 5,0 (2H,s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,57 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, dd), 7,6-7,5 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,2 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s) 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,58 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,6 (1H, d), 8,5 (1H, dd), 7,9 (1H, t), 7,8 (1H, dt), 7,6-7,5 (1H, d), 7,4 (2H, m), 7,3-7,2 (1H, d), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,59 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,5 (1H, d), 7,9 (1H, t), 7,8- 7,7 (3H, m), 7,6-7,5 (3H, m), 7,4 (1H, t), 7,3-7,2 (1H, d), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,0 (3H, s) 4,60 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,83 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,19 (1H, dd), 6,69 (2H, d), 5,02 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,61 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 9,0-8,9 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,0 (2H, m), 7,9 (1H, t), 7,8-7,7 (1H, td), 7,6-7,5 (2H, m), 7,4-7,3 (1H, t), 7,3-7,2 (1H, d), 5,2 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,0 (3H, s) 4,62 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, bs), 7,88 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,16 (4H, m), 4,95 (2H, s), 3,82 (6H, s), 2,06 (3H, s) 4,63 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,89 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,22 (3H, m), 4,95 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,64 1H-NMR (DMSO-d6),ô (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,88 (1H, t), 7,54 (1H, dd), 7,37 (1H, t), 7,2 (2H, m), 6,96 (1H, dt), 5,02 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,65 1H-NMR (DMSO d6), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,56 (2H, s), 7,50-7,13 (5H, m), 6,38 (1H, s), 5,10 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,05 (3H,s) 4,66 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,87 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,33 (3H, m), 6,83 (1H, dd), 6,73 (1H, dd), 4,99 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,67 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,2-7,6 (8H, m), 5 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,68 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,6-7,1 (8H, m), 5,0 (2H, s), 3,9 (3H, s) 4,69 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,6-7,2 (8H, m), 5 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,80 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,87 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,23 (2H, m), 6,86 (3H, m), 4,99 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,90 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,5-7,3 (5H, m), 6,8 (4H, m), 4,5 (2H, m), 4,3 (1H, m), 4,1 (2H, m), 3,9 (3H, s) 4,91 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,9 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,4-7,2 (7H, m), 5,3 (2H, s), 3,9 (3H, s) ----------------------------------------------------------- 4,92 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,88 (1H, s), 7,56-7,54 (1H, m), 7,47-7,35 (3H, m), 7,25-7,23 (2H, m), 5,03 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,93 1H-NMR (DMSO-dfO, δ (ppm): 7,6-7,3 (8H, m), 5,1 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,94 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,60-7,57 (2H, d, 7,42Hz), 7,50-7,45 (2H, tV 7,38-7,12 (4H, m), 5,04 (2H, s), 3,84 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,95 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,66-7,33 (8H, m), 5,05 (2H, s), 3,83 (3H, s) 4,96 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, bs), 7,9 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,2 (1H, d), 7,1 (2H, m), 5 (2H, s), 3,9 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2 (3H, s) 4,97 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, bs), 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,4 (1H, t), 7,2 (2H, t), 6,6 (1H, d), 5 (2H, s), 4,6 (2H, t), 3,8 (3H, s), 3,1 (2H, t), 2,1 (3H, t) 4,98 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,8-7,3 (8H, m), 5,1 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,99 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,74-7,65 (5H, m), 7,61-7,45 (8H, m), 7,39-7,36 (1H, m) 4,100 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,60-7,57 (2H, d, 7,42Hz), 7,50-7,45 (2H, t), 7,38-7,12 (4H, m), 5,04 (2H, s), 3,84 (3H, s) 4,101 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 8,36 (1H, d), 8,12 (2H, dd), 7,87 (1H, s), 7,54 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,01 (1H, d), 5,14 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,04 (3H, s) 4,102 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 8,74 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,78 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,25 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,06 (3H, s) 4,103 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,89 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,13 (3H, m), 6,9 (1H, m), 4,98 (2H, s), 3,82 (6H, s), 2,05 (3H, s) 4,104 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,86 (1H, bs), 7,76-7,72 (2H, t), 7,60-7,45 (6H, m), 7,38-7,36 (1H, m), 5,07 (2H, s), 3,84 (3H, s) 4,105 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,81-7,79 (2H, m), 7,59-7,56 (4H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 7,38-7,33 (1H, m), 5,09 (2H, s), 3,83 (3H, s) 4,106 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,88 (1H, s), 7,54 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,05 (2H, m), 4,92 (2H, s), 4,6 (2H, t), 3,81 (3H,s), 3,21 (2H, t), 2,05 (3H, s) 4,107 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,59-7,44 (4H, m), 7,38-7,24 (5H, m), 5,17-5,13 (2H, t, 5,63Hz), 5,01 (2H, s), 4,46-4,44 (2H, d, 5,63Hz), 3,82 (3H, s) 4,108 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,61-7,59 (2H, d ), 7,51-7,45 (2H, t), 7,38- 7,33 (1H, t), 7,2 (1H, d), 7,09 (1H, d), 5,34 (2H, s), 4,92-4,88 (4H, d), 3,85 (3H, s) 4,109 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,61-7,59 (2H, d ), 7,51-7,45 (2H, t), 7,38- 7,33 (1H, t), 7,2 (1H, d), 7,09 (1H, d), 5,34 (2H, s), 4,92-4,88 (4H, d), 3,85 (3H,s) 4,110 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,58-7,56 (2H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,39-7,34 (1H, m), 7,05 (1H, d), 6,72 (1H, d), 5,07 (2H, bs), 3,85 (3H, s) 4,111 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,87 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,23 (2H, m), 6,86 (3H, m), 4,99 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,05 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,112 1H-NMR (DMSOd6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,9 (1H, t), 7,8 (1H, dt), 7,6-7,5 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,4-7,3 (1H, t), 7,2 (1H, d), 6,5 (1H, d), 4,9 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,5-3,4 (4H, q), 2,1 (3H, s), 1,1-1,0 (6H, t) 4,113 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,58-7,37 (5H, m), 7,01-6,98 (2H, d), 5,09 (2H, s), 3,81 (3H, s) 4,114 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,17 (1H, d ), 8,05-8,02 (1H, d, 8,44Hz), 7,87 (1H, s), 7,60-7,57 (2H, d, 7,68Hz), 7,51-7,34 (4H, m), 5,23 (2H, s), 3,83 (3H, s) 4,115 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,0-7,6 (8H, m), 5 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,116 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,91 (2H, dt), 7,61 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,22 (1H, dt), 4,93 (2H, s), 4,54 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,19 (2H,t), 2,05 (3H, s) 4,117 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,86 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,12 (1H, dd), 6,56 (1H, d), 4,98 (2H, s), 4,59 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,21 (2H, t), 2,05 (3H, s) 4,118 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,91-7,89 (1H, s), 7,82- 7,75 (2H, m), 7,55-7,44 (2H, m), 7,40-7,35 (1H, t), 7,25-7,22 (1H, d), 5,06 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,119 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,89-7,85 (1H, m), 7,69- 7,67 (1H, m), 7,63-7,53 (2H, m), 7,37 (2H, t), 7,25-7,22 (1H, m), 5,13 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,93 (2H, q), 2,05 (3H, s), 1,32 (3H, t) 4,120 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,89 (1H, s), 7,8 (2H, d), 7,56 (3H, m), 7,36 (1H, t), 7,22 (1H, d), 5,09 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,121 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,61-7,52 (2H, m), 7,39-7,33 (2H, m), 7,25-7,21 (1H, m), 5,13 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,59 (2H, s), 2,05 (2H, s) 4,122 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7 (1H, d), 7,48-7,32 (2H, m), 7,23 (1H, d), 4,91 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,98 ( d), 2,05 (3H, s) 4,123 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 7,86 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,1 (2H, m), 6,89 (1H, t), 4,92 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,73 (6H, s), 2,05 (3H, s) 4,124 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 7,86 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,06 (2H, m), 6,42 (1H, d), 4,88 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,2 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,66 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,125 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,86 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,07 (2H, m), 6,87 (1H, dd), 5,05 (2H, s), 3,82 (6H, s), 2,04 (3H, s) 4,126 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,88 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 6,6 (1H, t), 4,91 (2H, s), 4,64 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,23 (2H, t), 2,05 (3H, s) 4,127 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, bs), 7,89 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,39 (3H, m), 7,24 (1H, d), 5,03 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,06 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,128 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,5 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,3 (2H, m), 7,9 (1H, d), 7,8-7,7 (1H, t), 7,6 (1H, d), 5,5 (2H, s), 4,2 (3H, s), 2,4 (3H, s) 4,129 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,11 (1H, s), 8,37 (1H, d), 7,89 (1H, t), 7,64 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 7,35 (2Η, dd), 7,24 (1H, d), 5,12 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,9 (1H, q), 2,04 (3H, s) 4,130 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,20-8,17 (1H, m), 7,36- 7,32 (2H, m), 7,20-7,17 (2H, m), 4,95 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,131 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,20-8,16 (1H, m), 7,62- 7,59 (1H, m), 7,48-7,46 (2H, m), 7,39-7,29 (2H, m), 5,02 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,132 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,21-8,18 (1H, m), 7,59- 7,51 (2H, m), 7,36-7,33 (3H, m), 5,03 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,133 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,5 (8H, m), 5,01 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,18 (3H, s), 2,5 (3H, s) 4,134 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,2-7,4 (8H, m), 5,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 3,2 (1H, s), 1,8 (3H, s) 4,135 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17-8,15 (1H, m), 7,35- 7,32 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,13-7,10 (1H, m), 6,70-6,67 (1H, m), 4,92 (2H, s), 4,52-4,46 (2H, t, 8,71 Hz), 3,79 (3H, s), 3,16-3,10 (2H, t, 8,71Hz), 2,10 (3H, s) 4,136 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,6-7,5 (3H, m), 7,3(3H, d), 6,9(2H, d), 5,0 (2H, s), 3,9 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,2 (3H, s), 1,8 (3H, s) 4,137 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,53 (3H, m), 7,33 (1H, d), 7,25 (2H, s), 7,12 (1H, d), 6,69 (1H, d), 4,94 (2H, s), 4,48 (2H, t), 3,94 (3H, s), 3,13 (5H, m), 1,83 (3H, s) 4,138 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,64-7,51 (3H, m), 7,38-7,31 (1H, m), 7,22-7,11 (2H, m), 7,95-7,89 (1H, m), 5 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,18 (3H, bs), 1,83 (3H, bs) 4,139 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,60-7,50 (3H, m), 7,36-7,31 (1H, m), 7,17-7,04 (2H, m), 5,03 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,18 (3H, bs), 1,83 (3H, bs) 4,140 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,6-7,2 (10H, m), 4,1 (2H, t), 4,1-4,0 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,9 (2H, t) 4,141 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 10,1 (1H, bs), 8,01 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,4 (5H, m), 7,33 (1H, dd), 5,01 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,38 (3H, s) 4,142 1H-NMR(CDCI3), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,91 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,4 (5H, m), 7,25 (1H, dd), 5,01 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,62 (2H, t), 3,24 (3H, s), 2,54 (2H, t) 4,143 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,4 (4H, s), 7,30-7,23 (2H, m), 6,95-6,82 (2H, m), 5 (2H, s), 3,74 (3H, s) 4,144 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 10,4 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,6-6,9 (9H, m), 5,0 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,145 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,9 (1H, s), 7,6-7,3 (7H, m), 5,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 1,5-0,9 (6H, m) Composto Dados de RMN N0 4,146 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,27 (1H, bs), 7,98 (1H, d), 7,82-7,78 (1H, m), 7,68 (1H, t), 7,44-7,36 (4H, m), 5,03 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,68 (3H, s) 4,147 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,6-7,2 (5H, m), 7,2-7,1(2H,d), 6,9(2H,d), 4,0 (2H, t), 3,8 (3H, s), 3,7(3H, s), 2,8(2H, t) 4,148 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,6-7,1 (9H, m), 4,1 (2H, t), 3,8 (3H, s), 2,9 (2H, t) 4,149 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,6-7,3 (6H, m), 6,9-6,7 (2H, m), 4,1 (2H, t), 4,1-4,0 (3H, s), 3,8 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,8 (2H, t) 4,150 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,1- 7,7 (6H, m), 7,3 (3H, m), 4,6 (2H, t), 4,5 (3H, s), 4,3 (3H, s), 3,4 (2H, t) 4,151 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,58-7,51 (1H, m), 7,37 (1H, t), 7,24-7,13 (3H, m), 6,88 (2H, d), 3,98 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,72 (3H, s), 2,8 (3H, t), 2,06 (3H, s) 4,152 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,9 (1H,s), 7,6-7,1 (7H, m), 4,0 (2H, t), 3,8 (3H, s), 2,9 (2H, t), 2,1 (3H, s) 4,153 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,4 (1H, t), 7,2 (2H, m), 6,8 (3H, m), 4,1 (2H,t), 3,8 (3H, s), 3,7 (3H, s), 2,9 (2H, t), 2,1(3H, s) 4,154 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,18-8,15 (1H, m), 7,38-7,27 (7H, m), 5,01 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,155 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, dd), 7,31 (2H, m), 7,15 (2H, m), 6,91 (1H, m), 4,97 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,156 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 7,38-7,31 (2H, m), 7,14-7,07 (2H, m), 5 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,157 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,22-8,18 (1H, m), 7,43- 7,31 (3H, m), 7,21-7,11 (1H, m), 4,87 (2H, s), 3,83 (6H, s), 2,1 (3H, s) 4,158 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,9 (1H,s), 8,2-8,1 (1H, d), 7,4-7,2 (7H, m), 4,0 (2H, t), 3,8 (3H, s), 2,9-2,8 (2H, t), 2,1 (3H,s) 4,159 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,89 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,19 (1H, d), 7 (1H, d), 7,43-7,26 (2H, m), 5,07 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,160 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19-8,14 (1H, m), 7,38- 7,31 (2H, m), 7,23 (1H, t), 6,95-6,82 (3H, m), 4,98 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,161 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,18 (1H, s), 7,95-7,90 (1H, m), 7,57- 7,51 (1H, m), 7,32 (1H, t), 7,14-7,08 (2H, m), 5,01 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,162 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,14 (TH, d), 7,38-7,32 (2H, m), 7,06-7,04 (2H, m), 6,41 (1H, d), 4,86 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,2 (2H, t), 2,81 (2H, t), 2,65 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,163 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, dd), 7,25 (3H, m), 6,63 (1H, dd), 4,94 (2H, s), 4,55 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,09 (3H, t), 2,1 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,164 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, m), 7,34-7,09 (5H, m), 6,89 (1H, t), 4,91 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,73 (6H, s), 2,1 (3H, s) 4,165 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,35-7,08 (4H, m), 4,99 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,166 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,57-7,15 (10H, m), 3,88 (2H, t), 3,8 (3H, s), 2,65 (2H, t), 1,91 (2H, q) 4,167 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,58-7,36 (4H, m), 7,44-7,36 (4H, m), 5 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,168 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,9 (1H,s), 8,2 (1H,s), 7,8 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,3 (2H,bs), 5,1(2H, s), 3,8 (3H,s), 2,1 (3H, s) 4,169 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,21-8,16 (1H, s), 7,39-7,21 (4H, m), 7,09 (1H, d), 7 (1H, d), 6,86 (1H, t), 4,96 (2H, s), 3,83 (6H, s), 2,1 (3H, s) 4,170 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19 (1H, dd), 7,88 (1H, t), 7,59 (1H, dd), 7,35 (3H, m), 5,08 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,171 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8, 7,97 (2H, m), 7,43-7,22 (2H, m), 5,12 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,172 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,35-7,31 (2H, m), 7,23 (1H, d), 4,98 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,98 (1H, m), 2,1 (3H, s), 1,19 (6H, d) 4,173 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,5 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,35-7,31 (2H, m), 7,23 (1H, d), 4,98 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,98 (1H, m), 2,1 (3H, s) 4,174 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,88 (1H, dd), 8,34 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,00-7,96 (2H, m), 7,77 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,35 (2H, m), 5,21 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,175 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,36 (3H, m), 6,93 (1H, d), 5,1 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,176 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, s), 8,17-8,13 (1H, m), 7,39-7,25 (4H, m), 7,13 (2H, t), 4 (2H, t), 3,8 (3H, s), 2,86 (2H, t), 2,11 (3H, s) 4,177 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,45-7,44 (1H, m), 7,36-7,31 (3H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 4,93 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,178 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 7,86 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,09-7,02 (2H, m), 6,65 (1H, t), 4,89 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,36 (4H, s), 2,05 (3H, s), 1,87 (4H, m) 4,179 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 7,87 (1H, s), 7,54 (1H, d), 7,37 (1 H, t), 7,24-7,11 (2H, m), 6,97 (1H, t), 4,94 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,72 (4H, m), 2,96 (4H, m), 2,04 (3H, s) 4,180 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,12 (1H, m), 7,37-7,27 (2H, m), 7,11-6,99 (2H, m), 5,09 (2H, s), 3,8 (6H, s), 2,09 (3H, s) 4,181 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, m), 7,37-7,27 (2H, m), 7,69 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,35-7,32 (2H, m), 5,09 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,182 1H-NMR (DMSO-Cl6), δ (ppm): 9,9 (1H, bs), 8,2 (1H, d), 7,3 (6H, m), 5,8 (2H, s), 5 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,3 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,183 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,9 (1H, bs), 8,34 (1H, d), 8,13 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,01 (1H, dd), 5,13 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,184 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,37-7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t), 6,90-6,84 (2H, m), 5 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,7 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,185 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, dd), 7,38 (4H, m), 7,17 (3H, m), 4,99 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,186 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,20-8,17 (3H, d), 7,67-7,64 (2H, d), 7,36-7,34-7,32 (2H, t), 5,13 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,187 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,93 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,21-8,13 (1H, m), 7,84-7,70 (3H, m), 7,52-7,47 (2H, m), 7,37-7,31 (2H, m), 6,53 (1H, s), 5,04 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,188 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,35-7,32 (2H, m), 6,79-6,71 (3H, m), 4,96 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,189 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,89 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,53-7,22 (2H, 7,10 (1H, t), 6,89-6,53 (3H, m), 4,95 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,87 (6H, s), 2 (3H, s) 4,190 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 8 (1H, s), 7,89 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,59-7,54 (2H, m), 7,37 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,14 (1H, d), 5,16 (2H, s), 4,02 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,04 (3H, s) 4,191 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,98 (1H, s), 8,20-8,11 (1H, m), 7,38-7,26 (2H, m), 6,90-6075 (3H, m), 4,88 (2H, s), 4,2 (4H, s), 3,79 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,192 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 8,01 (1H, d), 7,86 (1H, t), 7,75 (1H, m), 7,60-7,53 (2H, m), 7,43 (2H, dd), 7,36 (2H, t), 7,23 (1H, m), 5,12 (2H, s), 4,01 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,04 (3H, s) 4,193 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 8,28 (1H, s), 7,86 (1H, t), 7,67 (1H, s), 7,57-7,52 (2H, m), 7,36 (1H, t), 7,25 (2H, m), 5,06 (3H, s), 4,14 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,04 (3H, s) 4,194 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, dd), 7,33 (2H, m), 7,14 (1H, d), 6,78 (2H, m), 4,93 (2H, s), 4,48 (2H, t), 3,79 (3H, s), 3,12 (2H, t), 2,09 (3H, s) 4,195 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, dd), 7,33 (2H, m), 7,01 (1H, t), 6,74 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,94 (2H, s), 4,53 (2H, t), 3,81 (3H, S), 3,24 (2H, t), 2,09 (3H, s) 4,196 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (IHj bs), 8,21-8,20 (2H, m), 7,89 (1H, m), 7,56-7,53 (1H, m), 7,40-7,35 (2H, m), 7,26-7,23 (1H, m), 5,03 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,197 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,11 (1H, bs), 7,90-7,89 (1H, s), 7,55- 7,52 (1H, dm, 8,96Hz), 7,51-7,49 (1H, d, 8,19Hz), 7,40-7,35 (1H, t, 8,19Hz), 7,26-7,22 (1H, dm, 7,96Hz), 7,13-7,12 (1H, d, 1,79Hz), 6,89- 6,86 (1H, dd, 8,19Hz, 1,79Hz), 4,99 (2H, s), 3,83 (6H, s), 2,05 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,198 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,13 (1H, s), 7,90-7,88 (1H, m), 7,56- 7,54 (1H, m), 7,41-7,20 (6H, m), 4,06-4,00 (2H, t), 3,81 (3H, s), 2,91- 2,85 (2H, t), 2,06 (3H, s) 4,199 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,19 (1H, d), 7,43-7,26 (2H, m), 7,17 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 6,68 (1H, td), 4,91 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,200 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,20-8,17 (2H, m), 7,78 (1H, 7,73 (1H, t), 7,49 (1H, dd), 7,36-7,33 (3H, m), 6,55 (1H, t), 5,06 (2H, s), 2 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,201 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, m), 7,45-7,24 (5H, m), 4,98 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,202 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19 (1H, m), 8 (1H, s), 7,7 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,13 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,02 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,09 (3H, s) 4,203 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,19 (1H, m), 7,63-7,35 (5H, m), 4,99 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,204 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, bs), 8,20-8,15 (1H, m), 7,36- 7,33 (3H, m), 7,06-6,98 (2H, m), 6,87-6,83 (1H, m), 4,94 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,75 (6H, s), 2,1 (3H, s) 4,205 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, bs), 8,03-8,01 (1H, m), 7,60- 7,57 (1H, d, 8,71 Hz), 7,45-7,39 (3H, m), 7,18-7,12 (2H, tm, 8,71Hz), 4,99 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,206 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, t), 7,33 (2H, m), 7,19 (IH1 s), 7,10 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 4,90 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,96 (2H, s), 2,10 (3H,s), 1,37 (6H,s) 4,207 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,60-7,55 (1H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 5 (2H, s), 4 (2H, s), 3,8 (3H, s) 4,208 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,87 (1H, s), 9,18-9,14 (1H, m), 7,42-7,29 (7H, m), 4,99 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,209 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 11,08 (1H, s), 10,13 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,55 (2H, t), 7,38 (1H, t), 7,26-7,22 (1H, m), 6,99-6,92 (2H, m), 4,98 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,210 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,19 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,45 (1H, dd), 7,40-7,20 (3H, m), 5,00 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,211 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,65-7,34 (4H, 7,26 (1H, d), 5,01 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,212 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7 (1H, dd), 7,17 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 6,68 (1H, td), 4,91 (2H, s), 3,84 (6H, 2,11 (3H,s) 4,213 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,47-7,24 (4H, 7,03 (1H, t), 5,01 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,214 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,34 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,09 (1H, s), 6,92 (1H, d), 4,9 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,1 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,215 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,36-7,32 (3H, m), 7,15 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 4,99 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,216 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, bs), 8,14-8,11 (1H, m), 7,39- 7,32 (2H, m), 7,28-7,16 (2H, m), 7,06-6,99 (1H, m), 4,06-4,01 (2H, t, 7,68Hz), 3,79 (3H, s), 2,93-2,89 (2H, t, 7,68Hz), 2,11 (3H, s) 4,217 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,12 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,88 (1H, t), 7,66 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,23 (1H, d), 4,98 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,05 (3H, s) 4,218 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,63 (1H, bs), 8,05-8,03 (1H, m), 7,60-7 (1H, d, 8,7Hz), 7,43-7,39 (1H, dd, 8,7Hz, 2,56Hz), 7,19-7,16 (1H, d, 8,19l· 7,10-7,09 (1H, d, 1,79Hz), 6,93-6,90 (1H, dd, 8,19Hz, 2,56Hz), 4,91 (2H, 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,219 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,63 (1H, bs), 8,03 (1H, d, 2,56Hz), 7,60- 7,57 (1H, d, 8,96Hz), 7,43-7,39 (1H, dd, 8,96Hz, 2,56Hz), 7,36-7,33 (1H, d, 8,19Hz), 7,16-7,15 (1H, d, 1,79Hz), 6,95-6,92 (1H, dd, 8,19Hz, 1,79Hz), 5 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,83 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,220 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,21-8,19 (1H, m), 7,39- 7,30 (2H, m), 7,05-6,98 (2H, m), 4,97 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,221 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,52-7,35 (3H, m), 7,24 (1H, d), 5,02 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,222 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7, 7,36 (2H, m), 7,25(1 H, t), 7,04 (lH, t), 5,02 (2H, s), 3,83 (3Η, s), 2,11 (3H 4,223 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,80-7,52 (5H, 7,41 (1H, dd), 5,10 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,224 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,87 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,35-7,32 (2H, 7,16-7,10 (2H, m), 7 (1H, dd), 5,02 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,66 (6H, s), 2 (3H, s) 4,225 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,63 (1H, bs), 8,03 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,16-7,11 (2H, m), 7 (1H, dd), 5,02 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,67 (6H,s), 2,1 (3H,s) 4,226 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,63 (1H, bs), 8,02-8,01 (1H, m), 7,60- 7,57 (1H, m), 7,42-7,39 (1H, m), 7,05-6,97 (2H, m), 6,87-6,82 (1H, m), 4,94 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,75 (6H, s), 2,11 (3H, s) 4,227 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,47-7,21 (6H, m), 5,02 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,228 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19 (1H, t), 7,34 (2H, m), 7,11 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 6,77 (1H, dt), 5,02 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,66 (6H, s), 2,10 (3H, s) 4,229 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,05-8,02 (1H, m), 7,58 (1H, d), 7,43-7,39 (1H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 6,95-6,88 (1H, m), 4,97 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,230 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,74 (1H, t), 7,56 (1H, d), 7,49-7,26 (3H, m), 5,09 (2H, s), 3,83 (3H, s), 2,10 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,231 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, d), 7,36-7,29 (3H, 7,17 (1H, s), 6,96 (1H, dd), 4,96 (2H, s), 3,8 (3H, s), 2,71 (6H, s), 2,1 (3H, 4,232 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, bs), 8,02 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 7,3 (1H, d), 7,18 (1H, s), 6,96 (1H, d), 4,97 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,71 (6H,s), 2,11 (3H, s) 4,233 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,69 (2H, s), 7,43-7,23 (2H, m), 5,06 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,234 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,63 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 4,99 (2H, s), 3,81 (3H, 2,98 (1H, q), 2,11 (3H, s), 1,20 (6H, d) 4,235 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,73-7,55 (2H, 7,52-7,23 (3H, m), 5,04 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,236 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,04-8,01 (1H, m), 7,57 (1H, 7,43-7,39 (1H, m), 7,23 (1H, t), 6,95-6,82 (3H, m), 4,98 (2H, s), 3,83 (3H, 3,73 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,237 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,64 (1H, bs), 8,03-8,00 (1H, m), 7,60- 7,57 (1H, m), 7,43-7,39 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,13-7,10 (1H, m), 6,70- 6,67 (1H, m), 4,92 (2H, s), 4,52-4,46 (2H, t, 8,71Hz), 3,81 (3H, s), 3,16- 3,10 (2H, t, 8,71 Hz), 2,11 (3H, s) 4,238 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,66 (1H, bs), 8,06-8,01 (1H, m), 7,60- 7,57 (1H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,12-7,05 (2H, m), 4,99 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,239 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,69-7,53 (2H, m), 7,47-7,24 (6H, m), 5,00 (2H, s), 3,82 (3H, s) 4,240 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,63 (1H, bs), 8,03 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7 (2H, s), 7,58 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,241 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, dd), 7,30 (3H, m), 7,17 (1H, dd), 7,91 (1H, dd), 4,97 (2H, s), 4,64 (1H, hex), 3,80 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,28 (6H, d) 4,242 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,63 (1H, bs), 8,02 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,57 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,14 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,01 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,243 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,87 (1H, bs), 8,17 (1H, d), 7,42-7,32 (4H, m), 7,17 (1H, dd), 4,99 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,31 (1H, m), 2,1 (3H, s), 1,19 (6H, d) 4,244 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,35-6,97 (5H, m), 4,93 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,72 (4H, s), 2,96 (4H, s), 2,1 (3H, s) 4,245 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,17 (1H, bs), 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, dd), 7,33 (3H, m), 6,98 (1H1 d), 6,81 (1H, dd), 4,90 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,246 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, dd), 7,32 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 6,69 (1H, dd), 4,93 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,25 (6H, s) Composto Dados de RMN N0 4,247 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, dd), 7,34 (2H, m), 7,12 (1H, d), 6,86 (1H, dd), 6,77 (1H, s), 4,93 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,25 (3H, s) 4,248 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,20-8,14 (1H, s), 7,39-7,25 (3H, m), 7,17-7,10 (2H, m), 4,97 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,16-3,07 (1H, m), 1,18 (6H, d) 4,249 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,18 (1H, s), 7,95-7,90 (1H, m), 7,58-7,52 (1H, m), 7,36-7,29 (2H, m), 7,17-7,14 (1H, m), 6,97-6,93 (1H, m), 4,97 (2h s), 3,77 (3H, s), 2,71 (6H, s), 2,05 (3H, s) 4,250 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,36-7,32 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,06 (1H, d), 5,06 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,251 1H-NMR (DMSO-d6), S (ppm): 7,68-7,58 (4H, m), 7,40-7,28 (3H, m), 5 ( s), 3,83 (3H, s) 4,252 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 7,38-7,15 (4H, m), 5,02 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,09 (3H, s) 4,253 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,62 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,32 (2H, t), 7,26 (1H, dd), 7,15 (1H, t), 5,04 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,83 (3H, s) 4,254 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,89 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,68-7,22 (3H, m), 7,12 (1H, m), 6,88 (1H, d), 4,99 (2H, s), 3,82 (6H, d), 2,10 (3H, s) 4,255 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,45-7,26 (2H, 7,12 (1H, d), 6,96 (1H, s), 6,88 (1H, d), 4,97 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,76 ( s), 3,19 (1H, q), 2,10 (3H, s),1,12 (6H, d) 4,256 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,69-7,57 (2H, m), 7,40-7,26 (2H, t), 7,12 ( d), 6,97 (1H, s), 6,89 (1H, d), 4,98 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2 (1H, q), 1,12 (6H, d) 4,257 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,20-8,14 (1H, m), 7,40-7,27 ( m), 7,21 (1H, d), 6,97 (1H, bs), 6,76 (2H, d), 4,94 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3, 3,25 (4H, m), 2,1 (3H, s), 1,89-1,83(4H, m) 4,258 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, dd), 7,76 (2H, m), 7,48 (1H, t), 7,32 (2H, m), 5,05 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,1 (3H, s) 4,259 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,15 (1H, dd), 7,33 (2H, m), 7,06 (2H, m), 5,00 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,26 (6H, d) 4,260 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,43-7,25 (2H, m), 5,04 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,11 (3H, s) 4,261 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,19 (1H, dd), 7,54 (1H, < 7,31 (3H, m), 5,08 (2H, s), 4,06 (3H, d), 3,83 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,262 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,44 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,68-7,55 (2H, m), 7,32 (2H, t), 5,06 (2H, s), 3,83 (3H, s) 4,263 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,18 (1H, dd), 7,33 (3H, 7,18 (1H, s), 7,02 (1H, d), 4,97 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,73 (4H, s), 2,96 ( s), 2,10 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 4,264 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,19 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,39-7,31 (2H, m), 7,2 (1H, d), 5,04 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,66 (6H, s), 2,1 (3H, s) 4,265 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,59 (2H, m), 7,31 (3H, m), 6,93 (1H, d), 6,91 (1H, dd), 4,99 (2H, s), 4,64 (1H, hex), 3,82 (3H, s), 1,28 (6H, d) 4,266 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7,74-7,43 (6H, m), 5,11 (1H, s), 3,87 (1H, s), 3,12 (1H, s), 1,79 (1H, s) 4,267 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 9,88 (1H, bs), 8,16 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,33 (4H, m), 4,99 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,10 (3H, s) 4,268 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm):) 9,88 (1H, bs), 8,17 (1H, dd), 7,62 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,06 (2H, m), 6,95 (1H, m), 4,95 (2H, s), 3,80 (4H, s), 3,72 (3H, m), 2,98 (4H, m), 2,10 (3H, s) 4,269 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,88 (1H, s), 8,30-8,13 (2H, m), 7,84 (1H, d), 7,43-7,25 (2H, m), 5,02 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,20 (1H, q), 2,10 (3H, s), 1,21 (6H, d) 5,01 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,2 (1H, bs), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,5 (5H, m), 7,3 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 5,11 (2H, s), 3,26 (1H, hep, 6Hz), 2,16 (3H, s), 1,27 (6H, d, 6Hz) 5,02 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, bs), 7,83 (1H, t, 2Hz), 7,56 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,38 (5H, m), 7,18 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 5 (2H, s), 2,62 (2H, q, 7Hz), 2,05 (3H, s), 1,13 (3H, t, 7Hz> 5,03 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,13 (1H, bs), 7,82 (1H, s), 7,56 (1H, d, 8Hz), 7,38 (5H, m), 7,16 (1H, d, 8Hz), 5 (2H, s), 2,59 (2H, t, 7Hz), 2,05 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,89 (3H, t, 7Hz) 5,04 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,1 (1H, d), 8,0 (1H, m), 7,7 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,2 (2H, t) 5,05 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2,05 (3H, s), 2,2 (6H, s), 2,64 (2H, t, 5Hz), 4,2 (2H, t, 5Hz), 4,99 (1H, s), 7,22 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,4 (5H, m), 7,53 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,88 (1H, t, 2Hz), 10,11 (1H, bs) 5,06 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8,2-7,2 (8H, m), 5,1 (2H, s), 4,3 (2H, t), 3,7 (2H, t), 3,4 (3H,s), 2,0 (3H, s) 5,07 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 2,05 (3H, s), 3,67 (2H, dd, 4Hz, 2Hz), 4,24 (2H, dd, 4Hz, 2Hz), 5 (2H, s), 7,22 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,4 (5H, m), 7,53 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,85 (1H, t, 2Hz), 10,11 (1H, bs) 5,08 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,07 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,55-7,50 (1H, m), 7,41-7,22 (6H, m), 7,04-6,99 (1H, m), 5,02 (2H, s), 2,7 (3H, d) 5,09 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,55-7,52 (1H, m), 7,42-7,33 (5H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 4,98 (2H, s), 4,19 (1H, q), 2,05 (3H,s), 1,34 (3H,t) 5,10 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,16 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,59-7,57 (1H, m), 7,42-7,36 (1H, m), 7,29-7,27 (2H, m), 7,17-7,11 (3H, m), 4,97 (2H, s), 2,27 (3H, s), 2,05 (3H, s) 5,11 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,1 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,54-7,51 (1H, m), 7,43-7,33 (5H, m), 7,23-7,19 (1H, m), 4,98 (2H, s), 4,97-4,87 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,31 (3H, s) Composto Dados de RMN N0 5,12 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,17 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,60-7,54 (1H, s), 7,46-7,37 (5H, m), 5 (2H, s), 2,05 (3H, s) 5,13 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,07 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53-7,49 (1H, m), 7,38-7,23 (6H, m), 5 (2H, s), 2,95 (6H, s), 2,04 (3H, s) 5,14 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,14 (1H, bs), 7,82 (1H, t), 7,56 (1H, dd), 7,4 (5H, m), 7,17 (1H, dd), 5,31 (1H, t, 6Hz), 5 (2H, s), 4,4 (2H, d), 2,05 (3H, s) 5,15 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 10,27 (1H, bs), 10,09 (1H, bs), 7,98 (1H, t), 7,47 (6H, m), 7,21 (1H, dq), 5,02 (2H, s), 4,3 (2H, s), 2,87 (6H, s), 2,06 (3H, s) 5,16 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 10,15 (1H, bs), 7,82 (1H, t), 7,57 (1H, dd), 7,4 (5H, m), 7,17 (1H, dd), 5 (2H, s), 4,34 (2H, s), 2,05 (3H, s) 5,17 1H-NMR (DMSO-de), δ (ppm): 7,84 (1H, bs), 7,45 (5H, m), 7,3 (3H, m), 5,15 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,2 (3H, s) 5,18 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 10,22 (1H, bs), 9,26 (1H, s), 7,93 (1H, t, 2Hz), 7,62 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 7,45 (5H, m), 7,22 (1H, dt, 1Hz, 8Hz), 5,07 (2H, s), 2,06 (3H, s) 5,19 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9,87 (1H, bs), 8,16-8,13 (1H, m), 7,45-7 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 4,99 (2H, s), 4,23-4,20 ( m), 3,67-3,64 (2H, m), 3,31 (3H, s), 2,1 (3H, s) FARMACOLOGIA
Os compostos fornecidos nesta invenção são moduladores alos- téricos positivos de receptores GABA metabotrópicos; em particular eles são moduladores alostéricos positivos de receptores GABAb. Os compostos da 5 presente invenção não parecem ligar-se ao sítio de reconhecimento de GA- BA, o sítio de Iige ortostérico, porém em lugar de a um sítio alostérico dentro das sete regiões de transmembrana do receptor, Na presença de GABA ou um agonista de receptor GABAb, os compostos desta invenção aumentam a resposta de GABAb.
Portanto, a presente invenção refere-se a um composto ou uma
composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tra- tamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodu- latório de moduladores alostéricos de GABAb, em particular moduladores alostéricos de GABAb positivos. A atividade farmacológica de moduladores alostéricos positivos, tais como aqueles descritos na Fórmula I, em receptores GABAb é demons- trada nos seguintes parágrafos.
EXEMPLO A 5 Ensaio de ligação de P35SIGTPyS
A ligação de [35S]GTPyS é um ensaio com base em membrana funcional usado para estudar a função de receptor acoplado à proteína G (GPCR). Este método consiste em usar um ensaio de ligação para estimar a etapa inicial em ativação de proteína G mediada por receptor em membra- nas preparadas a partir de células expressando GPCR recombinante ou usar membranas de áreas distintas do cérebro de rato. Em suma, o ensaio mede a ativação de proteínas G por catalisação da permuta de guanosina 5'- difosfato (GDP) por guanosina 5'- trifosfato (GTP) na subunidade a. As pro- teínas G ligadas a GTP dissociam-se em duas subunidades, Ga-GTP e ββγ, que sucessivamente regulam enzimas intracelulares e canais de íon. GTP é rapidamente hidrolisado pela subunidade Ga (GTPases) e a proteína G é desativada e preparada para um novo ciclo de permuta de GTP (Harper, Curr. Protoc. Pharmacol. 1998, 2.6, 1-10, John Wiley & Sons, Inc.). [35S]GTPyS, um análogo não hidrolisado de GTP, é usado para este propósi- ► 20 to.
Este método é amplamente usado para estudar ativação de re- ceptor de proteína G em membranas preparadas de tecido de cérebro de rato, incluindo receptores GABAb (Urwyler e outro, The Journal of Pharma- col, e Exp Ther. 2003, 307, 322-330; Olianas e outro, Neurochemistry Intem. 25 2005, 46, 149-158). Receptores GABAb são expressos no córtex de cérebro de rato (Odagaki e Yamauchi, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2004, 94, 89- 98) e são acoplados à proteína Gao/i, um acoplamento preferencial para es- te método.
Ensaio de ligação de [35S]GTPyS usando membranas corticais 30 de preparação de cérebro de rato foi usado e adaptado de Olianas e outro (Neurochemistry Intern. 2005, 46, 149-158) para a detecção das proprieda- des de modulador alostérico positivo dos compostos desta invenção sobre receptores GABAb de rato nativo.
Preparação de membrana. Córtices foram dissecados de cére- bros de 200-300 g de ratos Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, 5 L1ArbresIe, França). Os tecidos foram homogenizados em 6 volumes (vol/peso) de sacarose a 10% a 4°C usando um homogenizador de vidro- teflon. O homogenado foi centrifugado em 1.250 g durante 10 min, e o so- brenadante foi centrifugado em 40.000 g durante 20 min (4°C). O pélete foi ressuspenso em 25 ml de água usando um rompedor Polytron (Kinematica 10 AG. Luzern, Suíça) e centrifugada durante 10 min em 3000 g (4°C). O so- brenadante foi centrifugado em 40.000 g durante 20 min (4 'C). O sobrena- dante foi descartado e o pélete lavado duas vezes por ressuspensão em 10 volumes de 5 mM de HEPES-KOH, pH 7,4. O homogenado foi congelado e descongelado duas vezes e centrifugado em 40.000 g durante 20 min. O 15 pélete final foi ressuspenso em 5 mM de HEPES-KOH. pH 7,4 e armazena- do a -80°C antes de seu uso. A concentração de proteína foi determinada pelo método Bradford (ensaio de proteína Bio-Rad, Reinach, Suíça) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de ligação de [35S]GTPyS. Medição de propriedades de modulador alostérico positivo de receptor GABAb em membranas corticais de rato foi realizada como segue: membrana cortical de rato (1,5 pg) foi in- cubada em microplacas de 96 cavidades durante 15 min a 30°C em tampão de ensaio (50 mM de HEPES pH 7,4, 100 mM de NaCI1 5 mM de MgCI2, 10 μΜ de GDP1 10 pg/ml de saponina, 1 mM de CaCI2) com concentrações crescentes de modulador alostérico positivo (de 1 nM a 60 μΜ) e uma con- centração mínima de GABA ou Baclofeno, um agonista de receptor GABAb seletivo, que foi determinada em experimentos prévios corresponder à EC5o, uma concentração que fornece 50% da resposta máxima do agonista, e é de acordo com dados publicados (Olianas e outro, Neurochemistry Intern. 2005, 46, 149-158). Após adição de 0.1 nM de [35SJGTPyS para obter um volume de reação total de 200 μΙ, microplacas foram agitadas durante 1 min e tam- bém incubadas a 30°C durante 30 min. A incubação foi interrompida por fil- tração a vácuo rápida sobre placas de filtro de vidro-fibra (placas de filtro GF/C de 96 cavidades Unifilter1 Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Suíça) usan- do uma coletora de célula de placa de 96 cavidades (Filtermate, Perkin- Elmer. Downers Grove, USA). A placa Unifilterfoi lavada três vezes com 300 5 μΙ de tampão de lavagem gelado (20 mM de HEPES pH 7,4, 100 mM de NaCI). Quando os filtros forem secos. 40 μΙ de coquetel de cintilação líquida (Microscint 20) serão adicionados a cada cavidade. A quantidade de [^SJGTPyS ligado à membrana foi medida usando uma leitora de placa de 96 cavidades (Top-Count, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA). Ligação de 10 [j5S]GTPyS não específica é determinada na presença de 10 μΜ de GTP.
Análise de dados. As curvas de resposta à concentração de compostos representativos da presente invenção na presença de EC50 de agonista de receptor GABAb foram geradas usando o programa Prism Gra- ph-Pad (Graph Pad Software lnc, San Diego, USA). As curvas foram ajusta- 15 das a uma equação logística de quatro parâmetros (Y = Fundo + (Topo- Fundo)/(1+10A((LogEC5trX)*lnclinação Hill) permitindo determinação de va- lores de EC50. Cada curva foi realizada usando amostra em duplicata por ponto de dados e 10 concentrações. As curvas de resposta à concentração de um agonista de receptor GABAb seletivo na ausência ou na presença de 20 compostos representativos da presente invenção foram também geradas usando programa Prism Graph-Pad (Graph Pad Software lnc, San Diego, USA). As curvas foram ajustadas a uma equação logística de quatro parâ- metros (Y = Fundo + (Topo- Fundo)/(1+10A((LogECe,0-X)*lnclinação Hill) permitindo determinação de valores de EC5tI do agonista de receptor GABAb 25 seletivo. Cada curva foi realizada usando amostra em duplicata por ponto de dados e 10 concentrações.
Dados apresentados na Figura A representam a capacidade de 10 μΜ do composto 4.02 aumentar a ligação de [GTPyj5S] induzida por 15 μΜ de Baclofeno, um agonista de receptor GABAb. O referido exemplo não 30 tem nenhuma atividade agonística estatisticamente significante quando tes- tado na ausência de 15 μΜ de Baclofeno (1% de resposta máxima, como uma comparação, tampão é 0% de resposta máxima). Em vez disso, quando compostos são adicionados juntos com um agonista de receptores GABAb como Baclofeno, o efeito medido é significantemente potencializado compa- rado ao efeito do agonista sozinho na mesma concentração. Cada gráfico em barra é a média e S.E.M. de pontos de dados em duplicata e é represen- tativo de pelo menos dois experimentos independentes.
A Tabela 8 mostra compostos representativos da presente in- venção que foram agrupados em quatro classes de acordo com sua capaci- dade (EC50) de potencializar uma EC50 de agonista de receptor GABAb tal como Baclofeno. Classe A: EC50 <100 nM; Classe B: 100 nM < EC50 < 500 nM; Classe C: 500 nM < EC5O < 1000 nM; Classe D: EC50 > 1000 nM.
Tabela 8: Resumo de dados de atividade
Composto N0 EC50 4,02 B 4,05 A 4,13 D 4,43 D 4,52 D 4,118 A 4,135 B 4,160 D 4,185 B 4,191 C 4,192 B 4,197 A 4,198 B 4,204 A 4,205 B 4,207 A 4,209 A 4,211 A 4,219 D 4,231 A 4,232 A 4,233 A 4,234 A 4,236 A 4,237 D 4,239 C 4,241 A 4,242 A 4,244 A 4,247 A 4,248 A 4,251 A 4,253 A 4,254 D 4,255 A 4,260 A 4,262 B 4,266 A 4,268 A 4,270 B
Desse modo, os moduladores alostéricos positivos fornecidos na presente invenção são esperados aumentar a eficácia de agonistas de receptor GABA ou GABAb em receptores GABAb, e portanto, estes modula- dores alostéricos positivos são esperados ser úteis para tratamento de vá- rios distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção de GABA descritos ser tratados aqui e outros que podem ser tratados por tais modula- - dores alostéricos positivos. EXEMPLO B
Teste de Soterramento de Mármore, modelo de ansiedade em camundongos Modelos de ansiedade em roedores são usados como testes
padrão para demonstrar propriedades tipo ansiolíticas de novos compostos. Camundongos exibem uma tendência a soterrar novos objetos inofensivos quando encontrados em uma gaiola de teste. Comportamento de soterra- mento de mármore em camundongos é reduzido por compostos que são ansiolíticos eficazes em seres humanos. Desse modo, soterramento de már- more em camundongos foi usado como um modelo para a predição de efei- tos tipo ansiolíticos de compostos (Millan, M. J. e outro. Neuropharmacology 2002, 42, 677-684).
Objetos: Os presentes estudos foram realizados de acordo com a política de cuidado e uso de animal de Addex Pharmaceuticals e as diretri- zes de EEC sobre a proteção de animais usados para propósitos experimen- tais e outros científicos (86/609/EEC e revisões subsequentes). Camundon- gos C57BL6/j machos (20-30 g), foram alojados em grupo em uma facilidade controlada por temperatura e umidade em um ciclo de claro / escuro de 12 horas durante pelo menos 5 dias antes do uso. Camundongos tiveram aces- so ao alimento e água ad Iibitum exceto durante experimentos de soterra- mento de mármore.
Avaliação de soterramento de mármore: O efeito de compostos sobre o comportamento de soterramento de mármore em camundongos foi testado. No dia do teste, os animais foram marcados sobre seus rabos e pe- sados em uma sala de preparação separada, 1 hora antes da administração de fármaco. O composto ou veículo teste foi administrado p.o. 60 minutos antes da sessão teste. Comportamento de soterramento de mármore foi tes- tado em uma sala experimental separada. Para o teste, os camundongos foram colocados individualmente em gaiolas plásticas claras (16 χ 22 χ 14 cm) com 5 cm de serragem e 10 mármores uniformemente espaçados con- tra as paredes da gaiola. Os camundongos foram deixados não incomoda- dos nas gaiolas durante 30 minutos. Após remoção dos camundongos das gaiolas de teste, o número de mármores soterrados foi contado. Um mármo- re foi considerado soterrado se foi 2/3 ou mais coberto. Administração de composto: Compostos de teste foram dissolvi-
dos em uma solução de CMC a 1%. Compostos de teste foram administra- dos 60 minutos antes do teste por gavagem oral (p.o.) em um volume de 10 mL/kg. Em cada ensaio, um veículo e grupos de controle positivo de referên- cia foram testados.
Análises estatísticas: Análises estatísticas foram realizadas u- sando software estatístico GraphPad PRISM versão 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, USA). Os dados foram analisados usando um teste Kruskal- Wallis não paramétrico seguido por um teste de múltiplas comparações de Dunn. O nível de significância foi fixado em ρ < 0,05 quando comparado ao grupo veículo.
Efeito de compostos no teste de soterramento de mármore em camundongos: Nas doses de cerca de 3 a 30 mg/kg, compostos seleciona- dos da invenção significantemente atenuam o comportamento de soterra- mento de mármore em camundongos. EXEMPLO C
Teste do ato de beber em conflito de Vogel, modelo de ansiedade em ratos Modelos de ansiedade em roedores são usados como testes
padrão para demonstrar propriedades tipo ansiolíticas de novos compostos. O modelo de ato de beber em conflito de Vogel envolve o conflito entre se- des e recebimento de choques suaves para beber água (ato de beber puni- do). Ratos privados de água são colocados em uma câmara e eles recebem choques elétricos suaves a cada vez que eles bebem. Os choques supri- mem o ato de beber e ansiolíticos revertem esta supressão do ato de beber induzida por choque. O modelo de ato de beber em conflito de Vogel foi pri- meiro proposto como um modelo de avaliação para ansiolíticos (Vogel, J. R. e outro, Psychopharmacologia 1971, 21 : 1-7) e é amplamente aceito como um modelo forte para testar as propriedades tipo ansiolíticas de compostos (Millan. MJ. e Brocco M., Eur. J. Pharm. 2003. 463:67-96).
Objetos: Os presentes estudos foram realizados de acordo com a política de cuidado e uso de animal de Addex Pharmaceuticals e as diretri- zes de EEC sobre a proteção de animais usados para propósitos experimen- tais e outros científicos (86/609/EEC e revisões subsequentes). Ratos Spra- gue-Dawley machos (320 - 420 g) foram alojados em uma facilidade contro- lada por temperatura e umidade em um ciclo de claro / escuro de 12 horas durante pelo menos 5 dias antes do uso. Os ratos tiveram acesso ao alimen- to ad Iibitum exceto durante experimentos de modelo de ato de beber em conflito de Vogel. Os ratos tiveram acesso à água ad Iibitum até 48 horas antes da sessão teste.
Avaliação de ato de beber em conflito de Vogel: O efeito de
compostos sobre o ato de beber no modelo de ato de beber em conflito de Vogel em ratos foi testado. Câmaras de teste são alojadas em caixas atenu- antes de som e cada câmara contém um bico de beber de aço inoxidável e um assoalho de grade de aço (MedAssociates, Geórgia, Vermont, USA). Quarenta e oito horas antes da sessão teste, os ratos foram habituados às câmaras de teste durante 10 minutos. Água foi removida dos ratos imedia- tamente após a sessão de habituação. Vinte e quatro horas antes da sessão teste, os ratos foram novamente colocados nas câmaras de teste e deixados beber durante 4 minutos. Os ratos foram em seguida deixados em 1 hora de acessso à água e em seguida a água foi removida. No dia de teste, os ratos foram trazidos para a sala de teste pelo menos 30 minutos antes da sessão teste. Os ratos foram colocados individualmente na câmara de teste durante uma sessão de 5 minutos. Os ratos receberam uma choque a cada 20' lam- bida no bico de beber. O número de atos de beber punidos foi contado au- tomaticamente pela interface de computador. O número de atos de beber punidos foi comparado entre grupos de tratamento. Um aumento no número de atos de beber punidos em ratos tratados com um composto é interpretado como um efeito tipo ansiolítico.
Administração de composto: Compostos de teste foram suspen- sos em CMC a 1%. Compostos de teste foram administrados por gavagem oral (p.o.) em um volume de 3 ml/kg 1 ou 2 horas antes do teste. Em cada ensaio, um veículo e grupos de controle positivo de referência foram testa- dos.
Análises estatísticas: Análises estatísticas foram realizadas u- sando software estatístico GraphPad PRISM versão 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, USA). Os dados foram analisados usando análise unidirecional de variância (ANOVA) seguida por comparações múltiplas de Bonferroni. O nível de significância foi fixado em ρ < 0,05 quando comparado ao grupo ve- ículo.
Efeito de compostos sobre o teste de conflito de Vogel em ratos: Nas doses de cerca de 0,3 a 3 mg/kg, compostos selecionados da invenção aumentam o número de lambidas punidas no teste de conflito de Vogel em ratos.
EXEMPLO D
Teste de labirinto positivo elevado, modelo de ansiedade em camundongos ou ratos
Modelos de ansiedade em roedores são usados como testes
padrão para demonstrar propriedades tipo ansiolíticas de novos compostos. O labirinto positivo elevado é um modelo de ansiedade animal, que foi vali- dado comportamentalmente, fisiologicamente, e farmacologicamente (Pellow e outro, J. Newosci. Methods 1985, 14: 149-167). Seguindo a colocação no labirinto, animais não tratados (camundongos ou ratos) tendem a evitar os ramos abertos e gastam mais de seu tempo nos ramos fechados. Fármacos ansiolíticos tais como benzodiazepinas aumentam a exploração de ramo aberto. Ansiedade no labirinto positivo elevado é medida examinando-se o tempo gasto nos ramos abertos bem como entradas de ramo aberto. Além disso, entradas de ramo aberto são medidas e usadas como um escore de atividade geral.
Objetos: Os presentes estudos foram realizados de acordo com a política de cuidado e uso de animal de Addex Pharmaceuticals e as diretri- zes de EEC sobre a proteção de animais usados para propósitos experimen- tais e outros científicos (86/609/EEC e revisões subsequentes). Ratos Spra- gue-Dawley machos (200 - 300 g) ou camundongos C57/B16J machos (20- 30g) foram alojados em uma facilidade controlada por temperatura e umida- de em um ciclo de claro / escuro de 12 horas durante pelo menos 5 dias an- tes do uso. Animais tiveram acesso ao alimento ad Iibitum exceto durante experimentos de labirinto positivo elevado.
Avaliação do teste de labirinto positivo elevado: O labirinto posi- tivo elevado consiste em quatro ramos plásticos conectados por um quadra- do central, os ramos são todos horizontais e em ângulo de 90° um do outro tomando a forma de um sinal positivo. O labirinto é aumentado para uma altura de 50 cm do solo. Dois dos ramos opostos têm paredes plásticas altas enquanto os outros dois ramos opostos não têm. Estes ramos são portanto referidos como os ramos fechados e abertos, respectivamente. O quadrado central não é fechado e o animal é inicialmente colocado nesta área enca- rando um ramo fechado.
Os animais tiveram livre acesso a todos os 4 ramos durante um período de 5 minutos. Durante este tempo, o número de entradas em, e o tempo gasto em cada tipo de ramo foram registrados.
Os resultados foram apresentados como:
• Porcentagem de número total de entradas em ramos abertos.
• Porcentagem de tempo gasto nos ramos abertos.
• Número total de entradas em todos os ramos.
No dia do teste, os animais foram marcados sobre seus rabos e pesados em uma sala de preparação separada antes da administração de fármaco. O composto ou veículo teste foi administrado p.o. 60 minutos antes da sessão teste.
Administração de composto: Compostos de teste foram dissolvi- dos em uma solução de CMC a 1%. Compostos de teste foram administra- dos 60 minutos antes do teste por gavagem oral (p.o.) em um volume de 10 mL/kg. Em cada ensaio, um veículo e grupos de controle positivo de referên- cia foram testados.
Análises estatísticas: Análises estatísticas foram realizadas u- sando software estatístico GraphPad PRISM versão 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, USA). Os dados foram analisados usando análise unidirecional de variância (ANOVA) seguida por teste de múltiplas comparações de Bon- ferroni. O nível de significância foi fixado em ρ < 0,05 quando comparado ao grupo veículo.
Efeito de compostos no teste de labirinto positivo elevado: Nas doses de cerca de 0,3 a 3 mg/kg, compostos selecionados da invenção au- mentam tanto o número de entradas quanto o tempo gasto nos ramos aber- tos.
Desse modo, os moduladores alostéricos positivos fornecidos na presente invenção são esperados aumentar a eficácia de agonistas de GABA ou itiGABAb em receptor GABAb. Portanto, estes moduladores alosté- ricos positivos são esperados ser úteis para tratar, ou prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de vários distúrbios do sistema nervoso central bem como outros distúrbios associados com disfunção de GABAb em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de GABAb.
Em particular, os distúrbios neurológicos e psiquiátricos associ- ados com disfunção de receptor GABAb, incluem uma ou mais das seguintes condições ou doenças: ansiedade, depressão, epilepsia, esquizofrenia, dis- túrbios cognitivos, espasticidade e rigidez musculoesquelética, dano de me- dula espinhal, esclerose múltipla, dor neuropática e desejo associado com cocaína e nicotina, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, distúrbios de estresse pós-traumático ou distúrbios gastrointestinais, paralisia cerebral, psicose, distúrbio de pânico. Presentemente, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Ma-
nual of Mental Disorders (DSM-IV) da American Psychiatric Association for- nece uma ferramenta diagnostica para a identificação dos distúrbios descri- tos aqui. A pessoa versada na técnica reconhecerá que nomenclaturas al- ternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios neurológi- cos e psiquiátricos descritos aqui existem, e que estes evoluem com o pro- gresso médico e científico.
Onde a invenção é referida relatar o uso de um composto ou composição de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamen- to para por exemplo o tratamento de um mamífero, é entendido que tal uso deve ser interpretado em certas jurisdições como um método de por exem- plo tratamento de um mamífero, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade eficaz de um com- posto ou composição de acordo com a invenção.
Porque tais moduladores alostéricos positivos de receptores GABAb, incluindo compostos de Fórmula I. realçam a resposta de receptores GABAb a GABA, é uma vantagem que os presentes métodos utilizam GABA endógeno.
Porque moduladores alostéricos positivos de receptores GABAb, incluindo compostos de Fórmula I, realçam a resposta de receptores GABAb a agonistas. é entendido que a presente invenção estende-se ao tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de GA- BA por administração de uma quantidade eficaz de um modulador alostérico positivo de receptores GABAe, incluindo compostos de Fórmula I, em combi- nação com um agonista de GABAb.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhora, ou redução de risco de doenças ou condições para as quais compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos juntos é mais segura ou mais eficaz do que cada fármaco sozinho. EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como segue:
1) Comprimidos
Composto 4.02 5 a 50 mg
Fosfato de di-cálcio 20 mg Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg
Neste exemplo, o composto 4.02 pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos exemplos descritos.
2) Suspensão Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um do exemplo descrito. 50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3) Injetável
Uma composição parenteral é preparada agitando-se 1,5% por peso de ingrediente ativo da invenção em 10% por volume de propileno gli- col e água. 4) Unguento Composto 4.02 5 a 1000 mg
Álcool estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Petróleo branco 15 g
Água ad 100 g
Neste exemplo, o composto 4.02 pode ser substituído pela
mesma quantidade de qualquer um dos exemplos descritos.
Variações razoáveis não devem ser consideradas como uma saída do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção desse modo des- crita pode ser variada de muitas maneiras por aqueles versados na técnica.

Claims (28)

1. Composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 182</formula> e formas estereoisoméricas. misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que: B é selecionado de C0-C10 arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5-C10 cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y. em que o referido grupo heteroarila compreende um. dois ou três heteroátomos selecionados de N1 O, S; Yé 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF;j. -NO2, -CN1 -CF3, uma op- cionalmente substituída -(Ci-Cc)alquila, -(C3-Co)cicloalquila, -(C2- CeOaIqueniIa. -(C2-Ce)alquinila. halo-(C-i-C6)alquila, -(Co-C6)alquilOR1, -(C0- CrJaIquiINR2R3, -(C0-CG)alquil-C(=NR4)NR2R3, -(C0-C6)alquilSR2, -(C0- C6)alquiíNR2C(=0)R3, -(C0-C6)alquilNR2C(=O);:R3, -(C0- Cc;)alquilNR2S(=0)2R3. -(Cü-CG)alquilNR,C(=0)NR2R3! -(Co-Ce)alquilS(=0)R2, -(C0-C(J)alquilS(=O)2R2, -(C,rC(:;)alquilS(=0)2NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=O)R:-, - (Co-Ce)alquilC(=0)OR1. -(C,rC,1)alquilC(=0)NR2R3. -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3! ou -(Co-Ce)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarílalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila, heterocicloalquila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico: em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1-5 grupos halogênio, -CN, -(Cr CcOaIquiIa, -0(Co-Co)alquila. -O(Cs-C7)CicIoaIquiIa, -O(arila), -O(aril)-(C0- C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(CcrC3)alquila, -0(Ci-C3)alquilarila. - o(CrC;j)alquilheteroaríla, -N((Co-CG)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co- C;<)alquilarila)) ou -N((CrrC6)alquil)((C0-C3)alquilheteroarila)) independentes; R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr Ct-;)alquila, -(C2-Ct>)alquenila, -(C3-C7)CiCloaIquiIa, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(Ce-C|0)arila. heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C-io)arilalquila, - C(=0)R5; R5 é selecionado de -(CrCc)alquila. e -(Cc-C-io)arila; R21 R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- Co)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-CtOaIqueniIa, -(C2-Ce)alquinila. -(Cr Ctí)alquilhalo. heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substitu- intes de halogênio, -CN, -(Ci-Ce)alquila, -0(Co-Ce)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila). -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0- Ct;)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-Ce)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente substituintes de R2, R", R4 são combinados aos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica; Xl X2. X3. X1 e Xr1 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=; R6 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio. -OCF3, -CN, -CF3, -NO2. uma op- cionalmente substituída -(CrCG)alquila, -(C3-Co)cicloalquila, -(C2- Ce,)alquenila, -(C2-C6)alquinila. halo-(CrC6)alquila, -(C0-Ce)alquilOR7, -(C0- Cs)alquilNRsR9, -(Co-C6)alquil-C(=NR10)NRsR9, -(C0-C6)alquilSR8, -(C0- Ctí)alquilNR8C(=0)R9, -(C0-C6)alquilNR'-C(=O)2R9. -(C0- Ce)alquilNR8S(=0)2R9, -(C0-C6)alquilNR1üC(=O)NRsR9, -(C0- C0)alquilS(=O)R8, -(C0-Ctf)alquilS(=O)2Ra. -(C0-C6)alquilS(=O)2NR8R9, -(C0- CÉ;)alquilC(=0)Rfe. -(C0-Ce)alquilC(=O)OR7, -(CrCü)alquilC(=0)NR8R9, -(C0- Cf;,)alquilC(=NRÍ:i)Ry, ou -(Co-C6)alquilC(=NOR7)Ry, heteroarila, heteroarilal- quila, arilalquila, arila, uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros; em que op- cionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halo- gênio, -CN1 -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(Cr C3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co- C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)CiCloaIquiIa, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-C10)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Ci0)arilalquila, - C(=0)R11; R11 é selecionado de -(CrC6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- Cio)arila; R8, R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)CidoaIquiIa, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6JaIquiniIa, -(Cr C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substitu- intes de halogênio, -CN, - (Ci-C6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, - OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR12, -(Co- C6)alquilNR' 3R14, -(C0-C6)alquil-C(=NR15)NR13R14, -(C0-C6)alquilSR12, -(C0- C6)alquilNR13C(=0)R14, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)2R14, -(C0-C6)al- quilNR13S(=0)2R14, -(C0-C6)alquilNRl5C(=O)NR13R14, -(C0-C6)alquilS(=O)R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR13R14, -(C0- C6)alquilC(=0)R13, -(C0-C6)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NRl3R14, - (C0-C6)alquilC(=NR13)R14, ou -(C0-C6)alquilC(=NORl3)R14; em que opcional- mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquíla, -O(heteroarila), O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(C-|-C3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, - N((C0-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((C0- C6)alquil)((C0-C3)alquilheteroarila)) independentes; R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- Ce)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R16; R16 é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila e -(C6-C10)arila; R13, R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C1- C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroari- Ia1 arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0- C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, - O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou - CF= serão exclusos da invenção; Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da invenção: 4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila, 4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofeníl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina- 6-carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil) -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila, . 4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, 4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila; W1 e W3 são cada qual independentemente selecionado de -N= ou -C(=0); W2 e W4 são cada qual independentemente selecionado de -C= ou -N-; L é independentemente selecionado de uma -((CrCsJalquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1; T é 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, flúor, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, -(Co- C6)alquilOR17, -(C0-C6)alquilNR18R19, -(C0-C6)alquil-C(=NR20)NR18R19, -(C0- C6)alquilSR18, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)R19, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)2R19, - (C0-C6)alquilNR18S(=O)2R19, -(Co-C6)alquilNR20C(=0)NR18R19, -(C0- C6)alquilS(=0)R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2R18, -(C0-C6)a)quÍlS(=O)2NR18R19, - (C0-C6)alquilC(=O)R18, -(C0-C6)alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR18R19, -(C0-C6)alquilC(=NRl8)R19, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR17)R19, heteroarila, hete- roarilalquila, arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila, arila; em que opcional- mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CNj -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)- (C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(Cr C3)alquilarila, -O(C1-C3)BlquiIheteroariIa, -N((Co-C6)alquil))((C0-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R17 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Ci-CG)alquila, -(C2- Cc)alquenila. -(C3-C7)CiCloaIquiIa, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C10)arilalquila. -C(=0)R21; R21 é selecionado de hidrogênio, -(C1-CtOaIquiIa, -(C3-C7)cicloalquila , e -(C6- C1o)arila; R18, R19 e R2li cada qual independentemente é hidrogênio, -(C-i-C6)alquila, - (C3-C6)CiCloaIquiIa, -(C2-CeOaIqueniIa1 -(C2-CcOaIquiniIa, -(CrC6)alquilhalo, heterocicloalquila. heteroarila. heteroarilalquila, arilalquil alquilarila, alquilhe- teroarila, arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio. -CN, -(Ci-CcOaIquiIa, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila: -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C:Oalquila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((C0-Ce)alquil)(arila) independentes; Q é -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR22-, -OC(O)-. -OC(O)NR22-, -NR22-, - NR22C(O)- , -NR22C(O)2-, -NR“C(=S)·, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; R22 é selecionado de - (Ci-C(j)alquila, e -(C6-C1COariIa: Qualquer N pode ser um N-óxido.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula Il <formula>formula see original document page 187</formula> II e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tal composto, em que: B é selecionado de C6-Ci0 arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5-Ci0 cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o referido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O, S; Y é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2l -CN, -CF3, uma op- cionalmente substituída - (CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR1, -(C0- CeOaIquiINR2R3, -(C0-C6)alquil-C(=NR4)NR2R3, -(C0-C6)alquilSR2, -(C0- C6JaIquiINR2C(O)R3, -(C0-C6)alquilNR2C(O)2R3, -(C0-C6)alquilNR2S(O)2R3, - (C0-C6)alquilNR4C(O)NR2R3, -(C0-C6)alquilS(O)R2, -(C0-C6)alquilS(O)2R2, - (C0-C6)alquilS(O)2NR2R3, -(C0-C6)alquilC(O)R2, -(C0-C6)alquilC(O)OR1, -(C0- C6JaIquiIC(O)NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos interme- diários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicícli- co; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, - O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil))((C0-C3)alquilarila)) ou -N((C0-C6)alquil)((C0-C3)alquilheteroariía)) independentes; R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-Ci0)aríla, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Ci0)arilalquila, - C(=0)R5; R5 é seleciOTado de hidrogênio, -(Ci-C6)alqüila, e -(C6-C1o)ariíá; R2, R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C1- C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substitu- intes de halogênio, -CN, -(C1-C6JaIquiIa; -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente substituintes de R21 R3, R4 são combinados aos átomos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica; Χι. X2· X3j X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=; R6 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, uma op- cionalmente substituída -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, -(Co-C6JaIquiIOR7, -(Co- C6JaIquiINR8R9, -(C0-C6)alquil-C(=NR10)NR8R9, -(Co-C6JaIquiISR8, -(C0- C6JaIquiINR8Ci=OJR9, -(C0-C6JalquilNR8C(=OJ2R9, -(C0- C6JalquilNR8S(=OJ2R9, -(C0-C6)alquilNR10C(=OJNR8R9, -(C0- C6JalquilS(=OJR8, -(C0-C6)alquilS(=O)2R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR8R9, -(C0- C6JalquilC(=OJR8, -(C0-C6)alquilC(=O)OR7, -(CrC6)alquilC(=OJNR8R9, -(C0- C6JalquilC(=NR8JR9, ou -(Co-Ce)alquilC(=NOR7)R9, heteroarila, heteroarilal- quila, arilalquila, arila, uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros; em que op- cionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halo- gênio, -CN, -(CrC6JaIquiIa, -O(C0~C6Jalquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(Cr C3JaIquiIariIa, -0(CrC3)alquilheteroarila, -N((C0-C6Jalquila)2, -N((C0- C6)alquil))((C0-C3)alquilarila)J ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)J independentes; R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6JaIquiIa1 -(C2-C6JaIqueniIa1 -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-C10JariIal heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C1OjariIaIquiIa, - C(=OJR11; R11 é selecionado de -(C1-C6JaIquiIa, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- C10JariIa; R81 R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C1- C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substitu- intes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, - N((Co-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, - OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR12, -(Co- C6)alquilNR13R14, -(C0-C6)alquil-C(=NR15)NR13R14, -(C0-C6)alquilSR12, -(C0- C6)alquilNR13C(=0)R14, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)2R14, -(C0-C6)al- quilNR13S(=0)2R14, -(C0-C6)alquilNR15C(=O)NR13R14, -(C0-C6)alquilS(=O)R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR13R14, -(C0- C6)alquilC(=0)R13, -(C0-C6)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14, - (C0-C6)alquilC(=NR13)R14, ou -(Co-C6)alquilC(=NOR13)R14; em que opcional- mente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, - N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((C0- C6)alquil)((C0-C3)alquilheteroarila)) independentes; R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr Ce)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R16; R16 é selecionado de hidrogênio,—(C1-C6JaIquiIa, -(C3- C7)cicloalquila e -(C6-C10)arila; R13, R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C1- C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroari- Ia, arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(Ci~Ce)alquila, -0(Co- C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, - O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes; Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou - CF= serão exclusos da invenção; Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da invenção:4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra -hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila,4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila; W3 é selecionado de -N= ou -C(=0); W2 e W4 são cada qual independentemente selecionado de -C= ou -N=; L é independentemente selecionado de uma -((Ci-C5)alquil-Qm)- substituída por 1 -6 T; m é 0 ou 1; T é 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -OCF3, -N02, -CN, -CF3, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(d-C6)alquila, -(Co-C6)alquil017, -(C0-C6)alquilNR18R19, -(C0-C6)alquil-C(=NR20)NR18R19, -(C0-C6)alquilSR18, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)R19, -(Co-C6)alquilNR' 8C(=0)2R19, -(Co-C6)alquilNR18S(=0)2R19, -(C0-C6)alquilNR20C(=O)NR18R19, -(C0-Ce)alquilS(=0)R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR18R19, -(C0-C6)alquilC(=O)R18, -(C0-C6)alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR18R19, -(Co-C6)alquilC(=NR18)R19, ou -(Co-C6)alquilC(=NOR17)R19, heteroarila, hete-roarilalquila, arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila, arila; em que opcionalmente dois substituintes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(Ci-Ce)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(Cr C3)alquilarila, -0(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R17 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, -C(=0)R21; R21 é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila , e -(C6-C io)arila; R18, R19 e R20 cada qual independentemente é hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CrC6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquil alquilarila, alquilheteroarila, arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; Q é -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NR22-, -0C(=0)-, -OC (=0)NR22-, -NR22-, -NR22C(=0)-, -NR22C(=0)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(=0)-, ou -S(=0)2-; R22 é selecionado de -(CrC6)alquila, e -(C6-C-i0)arila; Qualquer N pode ser um N-óxido.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 193</formula> e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que: B é selecionado de C6-C10 arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5-C10 cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o referido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O, S; Y é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(CrCeJalquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(C-rC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR1, -(C0- C6)alquilNR2R3, -(C0-C6)alquil-C(=NR4)NR2R3, -(C0-C6)alquilSR2, -(C0- C6)alquilNR2C(=0)R3, -(C0-C6)alquilNR2C(=O)2R3, -(C0- C6)alquilNR2S(=0)2R3, -(C0-C6)alquilNR4C(=O)NR2R3, -(C0-C6)alquilS(=O)R2, -(C0-C6)alquilS(=O)2R2, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=O)R2, - (C0-C6)alquilC(=O)OR1, -(C0-C6)alquilC(=O)NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3, ou -(Co-C6)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila; em que opcionalmente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo- alquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente tam- bém substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(d-C6)alquila, -O(C0- C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(Cr C3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)aiquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-C-|0)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, - C(=0)R5; R5 é selecionado de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, e -(C6-Ci0)arila; R2, R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6JaIqueniIa, -(C2-C6)alquinila, -(Cr C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 indepen- dentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquiia) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente independentes de R2, R3, R4 são combinados aos áto- mos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica; X1, X2, X3, X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=; R6 é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila,---------(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR7, -(Co- C6)alquilNR8R9, -(C0-C6)alquil-C(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)alquilSR8( -(C0- C6)alquilNR8C(=0)R9, -(C0-C6)alquilNR8C(=O)2R9, -(C0- C6)alquilNR8S(=0)2R9, -(C0-C6)alquilNR' °C(=0)NR8R9, -(C0- C6)alquilS(=0)R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR8R9, -(C0- C6)alquilC(=0)R8, -(Co-C6)alquilC(=0)OR7, -(C0-C6)alquilC(=O)NR8R9, -(C1- C6)alquilC(=0)NR8R9, ou -(Co-C6)alquilC(=NOR7)R9, heteroarila, heteroarilal- quila, arilalquila, arila, uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros; em que op- cionalmente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halo- gênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -O(C3-C7)CiCloaIquiIa, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(Cr C3)alquilarila, -0(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((C0-C6)alquilX(Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-C10)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C10)arilalquila, - C(=0)R11; R11 é selecionado de -(C-rC6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- C10)arila; R8, R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C1- C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 indepen- dentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, - N((Co-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, - OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6JaIquiIa, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alqueníla, -(C2-C6)alquinila, halo-(C-i-C6)alquila, -(C0-C6)alquilOR12, -(C0--------- C6)alquilNR13R14, -(C0-C6)alquil-C(=NR15)NR13R14, -(C0-C6)alquilSR12, -(C0- C6)alquilNR13C(=0)R14, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)2R14, -(C0- C6)alquilNR13S(=0)2R14, -(C0-C6)alquilNR15C(=O)NR13R14, -(C0- C6)alquilS(=0)R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR13R14, - (C0-C6)alquilC(=O)R13, -(C0-C6)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14, -(C0-C6)alquilC(=NR13)R14, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR13)R14; em que opcio- nalmente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halo- gênio, -CN, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, - N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co- C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R16; R16 é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila e -(Ce-Cio)arila; R13, R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6JaIquiIa, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6JaIqueniIa, -(C2-C6JaIquiniIa, -(C1- C6JaIquiIhaIo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroari- la, arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentes de halogênio, -CN, -(C1-C6JaIquiIa, - o(Co-C6)alquila, -0(C3-C7Jcicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, - O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((C0-C6Jalquila)2, -N((C0- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6Jalquil)(arila) independentes; Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou - CF= serão exclusos da invenção; Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da invenção;4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, .4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, 4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1)2,4-triazina-6-carbonitril a; L é independentemente selecionado de uma -((CrC5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1; T é 1 a 6 independentes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, flúor, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, halo-(CrC6Íalquila, -(Cq- C6)alquilOR17, -(C0-C6)alquilNR18R19, -(C0-C6)alquil-C(=NR2(5)NR18R19, -(C0- C6)alquilSR18, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)R19, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)2R19, - (C0-C6)alquilNR18S(=O)2R19, -(Co-C6)alquilNR20C(=0)NR18R19, -(C0-C6)al- quilS(=0)R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2R18, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR18R19, -(C0- C6)alquilC(=0)R18, -(C0-C6)alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR18R19, - (C0-C6)alquilC(=NR18)R19, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR17)R19, heteroarila, hete- roarilalquila, arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila, arila; em que opcional- mente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila. -O(arila), -O(aril)- (C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(Ci- C3)alquilarila, -0(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R17 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C2- Ce)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C10)arilalquila, -C(=0)R21; R21 é selecionado de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila , e -(C6-C10)arila; R18, R19 e R20 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Ci-Ce)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(CrC6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquil alquilarila, alquilhe- teroarila, arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(he- teroaril)-(Co-C3)alquila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3-C7)ci- cloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; Q é -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NR22-, -0C(=0)-, -0C(=0)NR22-, -NR22-, - NR22C(=0)-, -NR22CC=0)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(=0)-, ou -S(=0)2-; R22 é selecionado de -(Ci-C6)alquila, e -(C6-Cio)arila; Qualquer N pode ser um N-óxido.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 tendo a Fórmula III.A <formula>formula see original document page 198</formula> 18 e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que: B é selecionado de C6-C10 arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5-C-10 cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o referido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O, S; Y é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR1, -(C0- C6)alquilNR2R3, -(C0-C6)alquil-C(=NR4)NR2R3, -(C0-C6)alquilSR2, -(C0- C6)alquilNR2C(=0)R3, -(C0-C6)alquilNR2C(=O)2R3, -(C0- C6)alquilNR2S(=0)2R3, -(C0-C6)alquilNR4C(=O)NR2R3, -(C0-C6)alquilS(=O)R2, -(C0-C6)alquilS(=O)2R2, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=O)R2, - (Co-C6)a!quilC(=0)OR1, -(C0-C6)alquilC(=O)NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=NR2)R3, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila; em que opcionalmente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo- alquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente tam- bém substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0- C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(Ci-C3)alquilarila, -0(Cr C3)alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)CiCloaIqujIa1 heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, - C(=0)R5; R5 é selecionado de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, e -(C6-Ci0)arila; R2, R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(Cr C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 indepen- dentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila; -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente independentes de R2, R3, R4 são combinados aos áto- mos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica; Xi, X2, X3, X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=; R6 é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-Ce)alquila, -(Co-C6)alquilOR7, -(Co- C6)alquilNR8R9, -(C0-C6)alquil-C(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)alquilSR8, -(C0- C6)alquilNR8C(=0)R9, -(Co-C6)alquilNR8C(=0)2R9, -(C0-C6)al- quilNR8S(=0)2R9, -(C0-C6)alquilNR10C(=O)NR8R9, -(C0-C6)alquilS(=O)R8, - (C0-C6)alquilS(=O)2R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2NR8R9, -(C0-C6)alquilC(=O)R8, - (Co-C6)alquilC(=0)OR7, -(C0-C6)alquilC(=O)NR8R9, -(CrC6)al- quilC(=0)NR8R9, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR7)R9, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros; em que opcional- mente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)- (Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(Cr C3)alquilarila, -0(Ci-C3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr Côjalquila, -(C2-Ce)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-Ci0)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, - C(=0)R11, R11 é selecionado de -(C-i-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- Ci0)arila; R81 R9e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(Cr C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 indepen- dentes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, - N((C0-C6)alquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, - OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, halo-(Ci- C6)alquila, -(C0-C6)alquilOR12, -(C0-C6)alquilNR13R14, -(C0-C6)alquilSR12, -(C0- C6)alquilNR13C(=0)R14, -(C0-C6)alquilNR13C(=O)2R14, -(C0-C6JaI- quilNR13S(=0)2R14, -(C0-C6)alquilNR15C(=O)NR' 3R14, -(C0-C6)alquilS(=O)R13, -(Co-C6)alquilS(=0)2R13, -(C0-C6)alquiiS(=O)2NR13R14, -(C0-C6JaI- quilC(=0)R13, -(C0-C6)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14; em que opcionalmente dois independentes são combinados aos átomos intermediá- rios para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos ha- logênio, -CN, uma opcionalmente substituída -(Ci-C6)alquila, -O(C0- C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)-(C0-C3)alquila, O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(CrC3)alquilaríla, -0(Cr C3)alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquila)2, 'N((C0-C6)alquil))((C0-C3)alquilarila)) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, -C(=0)R16; R16 é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila e -(C6-Ci0)arila; R13, R14 e R15 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(C1- Ce)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroari- Ia, arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, - O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, - O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((Co-C6)alquila)2, -N((Co- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou - CF= serão exclusos da invenção; Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da invenção: 4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila, 4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina- 6-carbonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, 4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil) -3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila; L é independentemente selecionado de uma -((Ci-CsJaIquiI-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1 ; T é 1 a 6 independentes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, flúor, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(Ci-Ce)alquila, -(C3- C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, -(Co- C6JaIquiIOR17, -(C0-C6)alquilNR18R19, -(C0-C6)alquil-C(=NR20)NR,8R19, -(C0- C6JaIquiISR18, -(C0-C6)alquilNR18C(=O)R19, -(C0-C6)alquilNR,8C(=O)2R19, - (Co-C6)alquilNR18S(=0)2R19, -(C0-C6)alquilNR20C(=O)NR18R19, -(C0-C6JaI- quilS(=0)R18, -(Co-C6)alquilS(=0)2R18, -(Co-C6)alquilS(=0)2NR18R19, -(C0- C6)alquilC(=0)R18, -(C0-C6)alquilC(=O)OR17, -(C0-C6)alquilC(=O)NR18R19, - (Co-C6)alquilC(=NR18)R19, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR' 7)R19, heteroarila, hete- roarilalquila, arilalquila, alquilarila, alquilheteroarila, arila; em que opcional- mente dois independentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, - CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -O(aril)- (Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(CrC3)al- quilarila, -0(CrC3)alquilheteroarila, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou - N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R17 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1-CeJaIquiIa, -(C2- C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6- Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-C10)arilalquila, -C(=0)R21; R21 é selecionado de hidrogênio, -(C1-C6JaIquiIa, -(C3-C7)cicloalquila , e -(C6- C10JariIa; R18, R19 e R20 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1-CeJaIquiIa, - (C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6JaIqueniIa, -(C2-C6JaIquiniIa, -(C1-CeJaIquiIhaIo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquil alquilarila, alquilhe- teroarila, arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentes de halogênio, -CN, -(C1-C6JaIquiIa, -O(C0-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - 0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -N((C0-C6Jalquila)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)ci- cloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes; Q é -C(=OJ-, -C(O)O-, -C(=OJNR22-, -OC(O)-, -OC(O)NR22-, -NR22-, NR22C(O)-, -NR22C(O)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; R22 é selecio- nado de -(C-i-C6)alquila, e -(C6-Ci0)arila; Qualquer N pode ser um N-óxido.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 204</formula> e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em que: B é selecionado de C6-Ci0 arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, C5-C10 cicloalquenila opcionalmente substituída por um a 7 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o referido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos seleionados de N, O, S; Y é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(C0-C6)alquilOR1, -(Co- C6JaIquiINR2R3, -(C0-C6)alquil-C(=NR4)NR2R3, -(C0-C6JaIquiISR2, -(C0- C6JaIquiINR2C(O)R3, -(C0-C6JaIquiINR2C(O)2R3, -(C0-C6JaIquiINR2S(O)2R3, - (C0-C6JaIquiINR4C(O)NR2R3, -(C0-C6)alquilS(O)R2, -(C0-C6)alquilS(O)2R2, - (C0-C6)alquilS(O)2NR2R3, -(C0-C6)alquilC(=O)R2, -(Co-C6JaIquiIC(O)OR1, -(C0- C6)alquilC(0)NR2R3, -(C0-C6JalquilC(=NR2JR3, ou -(C0-C6)alquilC(=NOR1)R3, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, aril alquilarila, alquilheteroarila; em que opcionalmente dois independentes são combinados aos átomos inter- mediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicí- clico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 gru- pos halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -O(C3-C7)CiCloaIquiIa, - O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(Ci-C3)alquilarila, -0(Ci-C3)alquilheteroaríla, -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil))((Co-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alquilX(Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-C10)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Cio)arilalquila, - C(=0)R5; R5 é selecionado de hidrogênio, -(Ci-C6)alquila, e -(C6-Ci0)arila; R2, R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio, -(C1- C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, -(C1- Ce)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 indepen- dentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -O(heteroarila), -N((Co-C6)alquila)2, -N((C0- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes; em que opcionalmente independentes de R2, R3, R4 são combinados aos áto- mos intermediários para formar uma heterocicloalquila bicíclica; X1, X2, X3, X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=; R6 é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(CrCe)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2- C6)alquenila, -(C2-Ce)alquinila, halo-(CrC6)alquila, -(Co-Ce)alquilOR7, -(Co- C6JaIquiINR8R9, -(C0-C6)alquilSR8, -(C0-C6)alquilNR8C(=O)R9,----------(C0- C6)alqui!NR8C(=0)2R9, -(C0-C6)alquilNR8S(=O)2R9, -(C0- C6)alquilNR10C(=O)NR8R9, -(C0-C6)alquilS(=O)R8, -(C0-C6)alquilS(=O)2R8, - (C0-C6)alquilS(=O)2NR8R9, -(C0-C6)alquilC(=O)R8, -(C0-C6)alquilC(=O)OR7, - (CrC6)alquilC(=0)NR8R9, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros; em que opcionalmente dois indepen- dentes são combinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é opcio- nalmente também substituído por 1 a 5 grupos halogênio, -CN, -(Cr C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co- C3)alquila, -O(heteroarila), -O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, - 0(Ci-C3)alquilheteroaríla, -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((Co-C3)al- quilarila)) ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R7 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr Ce)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, -(C6-Cio)arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -(C7-Ci0)arilalquila, - C(=0)R11; R11 é selecionado de -(Ci-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila e -(C6- C10)arila; R8, R9 e R10 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(Cr C6)alquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 indepen- dentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -0(Co-C6)alquila, -0(C3- C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, -O(heteroarila), - O(heteroaril)-(C0-C3)alquila, - N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil)((C3- C7)cicloalquila) ou -N((C0-C6)alquil)(arila) independentes; E é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, - OCF3, -CN, -CF3, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquilOR12, - (C0-C6)alquilNR13R14, -(C0-C6)alquilS(=O)R13, -(C0-C6)alquilS(=O)2R13, -(C0- C6)alquilC(=0)R13, -(C0-C6)alquilC(=O)OR13, -(C0-C6)alquilC(=O)NR13R14; em que opcionalmente dois independentes são combinados aos átomos inter- mediários para formar um anel de heterocicloalquila, arila ou heteroarila bicí- clico; em que cada anel é opcionalmente também substituído por 1 a 5 gru- pos halogênio, -CN, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -0(Cq- C6)alquila, -0(C3-C7)cícloalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, -0(CrC3)alquilarila, -0(Cr C3)alquilheteroarila, -N((C0-C6)alquila)2, -N((Co-C6)alquil))((C0-C3)alquilarila)) ou -N((Co-C6)alqui!)((Co-C3)alquilheteroarila)) independentes; R12 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(Cs-C7)CicIoaIquiIa, -C(=0)R16; R16 é selecionado de hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila e -(C6-Ci0)arila; R13 e R14 cada qual independentemente é hidrogênio, -(Cr C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, -(Cr Cejalquilhalo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroari- Ia, arilalquila, alquilarila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 independentes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila; - O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(arila), -0(aril)-(Co-C3)alquila, - O(heteroarila), -0(heteroaril)-(Co-C3)alquila, - N((Co-Ce)alquila)2, -N((Co- C6)alquil)((C3-C7)cicloalquila) ou -N((Co-C6)alquil)(arila) independentes; Quando E for -H os compostos para os quais X3 não é CH= ou - CF= serão exclusos da invenção; Quando E for -CN os compostos da seguinte lista serão exclusos da invenção:4-(4-(trifluorometil)benzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila, 4-(4-nitrobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra -hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-(4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina- 6-carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-2-(2,6-difluorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carbonitrila,4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila,4-(3-Cianobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-benzil-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, .4-(2,4-diclorobenzil)-3,5-dioxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6- carbonitrila, 4-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dioxo- 2.3.4.5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila; L é independentemente selecionado de uma -((Ci-C5)alquil-Qm)- substituída por 1-6 T; m é 0 ou 1; T é 1 a 6 independentes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, -(CrC6)alquila; Q é -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NR22-, -0C(=0)-, -0C(=0)NR22-, -NR22-, - NR22C(=0)-, -NR22C(=0)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(=0)-, ou -S(=0)2-; R22 é selecionado de -(CrC6)alquila, e -(C6-Ci0)arila; Qualquer N pode ser um N-óxido.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, que pode existir como isômeros óticos, em que o referido composto é a mistura racê- mica ou um isômero ótico individual.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, em que os referidos compostos são selecionados de: N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Clorobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro - 1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(4-benzidril-6-Ciano-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4- nitrobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4-diclorobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-2- fluorobenzil)-6-Ciano-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, 4-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-2-(4-fluorofenil)-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carbonitrila, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)- 3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)metanossulfonamida, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-metoxifenil)-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(4-nitrobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro -1,2,4-triazin- . 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cianobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(naftalen-2-ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- (4-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-benzil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(3,5-dioxo-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, 4-((2-(3-acetamidofenil)-3,5-dioxo-2,3-di-hidro-1,2,4- triazin-4(5H)-il)metil)benzoato de metila, N-(3-(4-(naftalen-1-ilmetil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- metoxibenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(4-bromobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3-clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-isopropilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3,4-dimetilbenzil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6- C!oropiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metil-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-benzil-6- metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- Cloro-3-fluorobenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-isopropilpiridin-3- il)metil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-fluorobenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4'triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-fluorobenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-metoxibenzil)-6-metil- 3,5 -dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- isopropilbenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, 4-(4-Clorobenzil)-6-metil-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona, N-(3-(6-metil-4-(naftalen-2-ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidiO-1,2,4 -triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-Ciclopentilpiridin-3-il)metil)-6-metil-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3,4- difluorobenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidrc>-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(2,4-difluorobenzil)-6-metil-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- isopropoxibenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metil-4-(naftalen-l-ilmetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metil-4-(4-metilbenzil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metil- 4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-metoxibenzil)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 3-(4-(4-fluorobenzi!)-6-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1 ^^-triazin^SHHIJ-N-metilbenzamida, N-(3-(4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4- (4-nitrobenzil)-3I5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(6-metóxi-4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(4-(trifluorometil)benzil)-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-6- metóxi-S.S-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, 4-(4- Cloro-3-fluorobenzil)-6-metóxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)metanossulfonamida, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2- metoxifenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 1-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3.5 -dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-3-metilureia, N-(3-(4-((6- Cloropiridin-3-il)metil)-6-metóxÍ-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-i!)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi- 3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)piridin-3-il)acetamida, N-(3-(6- metóxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)piridin-3-il)acetamida, 4-(4-Clorobenzil)-2-(4-flúor- 2-metoxifenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6- meíóxi-2-(2-(metoximetil)feni!)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4- Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(metoximetil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-metoxietil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H14H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2,3-dimetoxifenil)-6-metóxi-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2- (morfolinometil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6- metóxi-2-(2-(2-metoxietil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Cloro benzil)-6-metóxi-2-(3-((2-metil-1,3-dioxolan~2-il)metil)fenil)-1,2,4-triazina -3,5(2H,4H)-diona, 4-(4~Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-oxopropil)fenil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluoroobenzil)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenil)- 6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-2-(2- (pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(2-flúor-5-(6- metóxi-4-(4-metoxibenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, 4-(4-fluorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina -3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-2-(2-(piperidin-1-ilmetil) fenil)- 1.2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(2-(((2- metoxietil)(metil)amino)metil)fenii)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(2-flúor- 5-(4-(3-flúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, 2-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro- 1.2.4-triazin-2(3H)-il)benzonitrila, 4-(4-Clorobenzil) -2-(4-flúor-2- (hidroximetil)fenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(2,4- diclorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-benzil-6- metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(4-isopropilbenzil) -6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- (bifenil-3-ilmetil)-6-metóxi-3)5-dioxo-4!5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, Ν-(3-(6-ηθίόχϊ-3,5^ΐοχο-4-(4-(ίπίΙυοΐΌηΊθΙόχϊ^θηζΠ)-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)ac6tamida, N-(3-(4-(4- (dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1 ,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(bifenil-4-ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- . 1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-benzil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(naftalen-2- ilmetiO-S.S-dioxo^õ-di-hidro-l^^-triazin^SHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4- ((6-isopropilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(4-metoxíbenzil)-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-3.5-dioxo-4-(quinolin-6-ilmetil)-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-isopropoxibenzi!)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3,4-dimetoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- ((6-Ciclopentilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1 ^^-triazin^SHJ-iOfeniOacetarnida, N-(3-(4-((6-Cloro-5- fluoropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)feni!)acetamida, N-(3-(4-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((2,3-diidro- benzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- -20 il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3,4-difluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-l,2.4-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4-(2,4-difluorobenzil)-6- metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamÍda, N-(3-(6-metóxi-4- ((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(piridin-3-ilmetil)-4,5-di-hidro-1 ,2 Atriazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-(1 H-pirazol-1-il)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4- (2,6-diflúor-4-metoxibenzil)-6-metóx!-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(quinolin-3-ilmetil)-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3-f!úor-4-metoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1 ^^-triazin^SHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4- (S.õ-diflúoM-metoxibenziO-e-metóxi-S.õ-dioxo^.S-di-hidro-l^^-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(2,3-diflúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)feníl)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((l- metil-1H-indol-5-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(2-flúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(3,4-difluorobenzil)-6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(2-Cloro-4-fluorobenzil)-6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3)5(2H,4H)-diona, N-(3-(6-metóxi-4-(3-metoxibenzil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-((2,3-diidroben- zo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)-6-metóxi-2-fenil-1 ,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 6- metóxi-2-fenil-4-((2-feniltíazol-4-il)metil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N- (3-(4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-tríazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 6-metóxi-2-fenil-4-(3-(trifluorometóxi)benzil)-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(2,5-difluorobenzil)-6-metóxi-2-fenii-1,2,4-triazi- na-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Cloro-3-(trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi-2-fenil- 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(2,4-diflúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi- 3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida,N-(3-(4-((6-flúor- 2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-2-fenÍI -1.2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-benzoilbenzil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(4-((6-metóxi-3,5-dioxo-2-fenil-2,3-di-hidro - 1.2.4-triazin-4(5H)-il)metil)tiazol-2-il)acetamida, N-(3-(4-(furo[2,3-b]piridin-5- ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(benzo[d]oxazol-6-ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 3-((6-metóxi-3,5- dioxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1,2,4-triazin-4(5H)-il)metil)benzonitrila, 4-((6- metóxi- 3.5-dioxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1,2,4-triazin-4(5H)-il)metil)benzonitrila, N-(3-(4- ((7-flúor-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro- 1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4-(hidroximetil)benzil) -6-metóxi-2- fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-((6-Cloro-4H-benzo[d][1,3]dioxin-8- il)metil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-2-fenil-4- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-4- ((1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil)-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3- (4-(2,4-diclorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-(dietilamino)piridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-((5-Clorotiofen-2- il)metil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-((5- Clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-6-rnetóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona, 4-(2,4-difluorobenzil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-((2,3-diidrofuro[2,3-b]piridin-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((4-flúor-2,3- diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((2- etilbenzo[d]oxazol-6-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cianobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((2- metilbenzo[d]oxazol-6-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((6-(dimetilamino)-5-fluoropiridin-3-il)metil)-6- metóxi-S.S-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4- (4-(dimetilamino)-3-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((1-metilindolin-5-il)metil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(2-flúor-3- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((4-flúor-2,3-diidrobenzofuran-7-il)metil)-6-metóxi- 3.5-dioxo-4,5-di-hidro1 ^^-triazin^CSHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(4-((2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((5-Cloropiridin-2-il)metil)-6-metóxi- 3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-((5- isopropilpiridin-2-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,5-diflúor-4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor- 3-(trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-(trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi- . 3,5-dioxo-4,5-di-hidrO-1 ,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4- Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N- metilacetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(4-nitrobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida, N-(5-(4-((2,3-diidrobenzofuran-5- il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-(4-metoxibenzil)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-Íl)fenil)-N-metilacetamida, N-(3-(4-((2,3- diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4 -triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida, N-(3-(4-(4-flúor-3-metoxibenzil)-6 -metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1 ^^-triazin^SHHOfeniO-N-metilacetamida, N-(3-(4- (2,4-diflúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3!5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-N-metilacetamida, 6-metóxi-4-fenetil-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1.2.4-triazin-2(3H)-il)fenil)-2-metoxiacetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)-3-metoxi- propanamida, 4-(4-Clorobenzil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(tiazol-2-ilamino)fenil)- 1.2.4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2-(3-(2-oxopir- rolidin-l-il)fenil)-1,2,4-triazina-3l5(2H,4H)-diona, 4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-2- (3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-1,2,4-triazina-3>5(2H,4H)-diona, 6- metóxi-4-(4-metoxifenetil)-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4- fluorofenetil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(3,4- dimetoxifenetil)-6-metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-4- (3-metoxifenetil)-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 6-metóxi-4-(4- metoxifenetil)-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, 4-(4-fluorofenetil)-6- metóxi-2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(3-(6-metóxi-4-(3- metoxifenetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (5-(4-benzil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hídro-1 ,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(2,4-diflúor-3- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4,5-diflúor-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo- . 4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6- metóxi-S^-dioxo^-fenetil^.õ-di-hidro-l^^-triazin^SHHOfeniOacetarnida, N-(5-(4-((6-Cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(3- metoxibenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(2,4-diflúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-4-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-((1 -metilindolin-5- il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2- flúor-5-(4-((6-flúor-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-(dimetilamino)-3- fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-íriazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4-diflúor-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 6-metóxi-2-fenil-4- (3-fenilpropil)-1,2,4-triazina-3,5(2HJ4H)-diona, 2-(2-(4-(4-Clorobenzi!)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetonitrila, N-(5-(4- (4-Cianobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(2-metoxibenzil)-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Ciano-3- fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((6-Cianopiridin-3-íl)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-((6- isopropilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6- metóxi-3,5-dioxo-4-(quinolin-6-ilmetil)-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(benzofuran-5-ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4- fluorofenetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)— il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3-ClorO'4-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4- (pirrolidin-l-il)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(3-flúor-4-morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(2,6-diflúor-3- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidrO-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-3,5-dioxo-4-(4-(trifluorome- til)benzil)-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6- metóxi-4-(3-(metoximetil)benzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(furo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(2- flúor-5-(metoximetil)benzil)-6-metóx!-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo- 4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-(4- nitrobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5- (4-(4-(1 H-pirazol-1 -il)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-5-metoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4- (3-(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((1 -metil-1 H-indazol-6-il)metil)-3, S-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfeniOacetamida, N-(3-(6-metóxi-4- ((4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-((2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((1-metil-1 H- indazol-5-il)metil)-3, 5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((2-metil-2H-indazol-5-il)metil)-3,5-dioxo- 4.5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-((2,3- diidrobenzofuran-6-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((2,3-diidrobenzofuran-4-il)metil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi-4-((5-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Ciano-3-metoxibenzil)-6-metóxi- 3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-metóxi- 3.5-dioxo-4-fenetil-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2- flúor-5-(4-(4-flúor-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-(1 H-pirazol-1 -il)benzil)-6-metóxi-3.5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4- (3,4-difluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-íl)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(6-metóxi-4-((1 -metil-1 H-indazol-6-il)meti!)-3.5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4- diclorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(3-(dimetilamino)-4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5- (4-(4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(5-(4-((2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 4- (4-Clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N- (5-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(3-(4-(benzo[d]isoxazol-6-ilmetil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5-di -hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida> N-(5-(4-(4-Cloro-3- fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro- 3-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro5-(4-(4- flúor^-metoxibenzilJ-e-metóxi-S.õ-dioxcM-.S-di-hidro-l^^-triazin^SH)- il)fenil)acetamida, N-íõ-^-^^-difluorobenziO-e-metóxi-S.õ-dioxcM.S-di-hidiO-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-2- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4.5- di-hidro-1,2,4-triazín-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(2,4- difluorofenetiO-e-metóxi-S.õ-dioxo^.S-di-hidro-l^^-triazin^íSH)-!!)^- fluorofenil)acetamida, N-(3-(4-((5-flúor-6-metoxipiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4- (4-Cloro-2-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4-diflúor-5- metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-2-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(2,4- difluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-Clorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-2- (dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-2-(dimetilamino)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2- Cloro-5-(4-(3-(dimetilamino)-4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-benzil-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-Clorofenil)acetamida, N-(5-(4-(2- (dimetilamino)-4-fluorobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-flúor-3-metoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-(dimetilamino)benzil)-6- metóxi-S^-dioxo^.õ-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iO^-fluorofenilJacetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(4-Cloro-3-(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(3,4-diclorobenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofeni!)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-((6-(dimetílamino)piridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3- (trifluorometóxi)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2 (3H)-il)- 2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(6-metóxi-4-(3-metoxibenzil)-3,5 -dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-((2,3- díidrobenzofuran-5-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(4-(3,4-diflúor-2-metoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 4-(4- Clorobenzil)-2-(4-fiuorofenii)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(2- Cloro-5-(4-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3-isopropoxibenzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-Cloro-5-(6-metóxi-4-((1-metil-1 H-indazol-6-il)metil)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)feni!)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3- isopropilbenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3- hidroxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-ii)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il)meti!)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((3,3-dimetÍl-2,3-diidrobenzofuran-6-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor- 4-isopropi!benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Cloro-3-(dimetilamino)benzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-4-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4- Ciano- 3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)- 2-fluorofenil)acetamida, 4-(3,4-diclorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4- triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(5-(4-(4-Cloro-2-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi- 3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 4-(4- Cloro-2-flúor-3-metoxibenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina- 3,5(2H,4H)-diona, N-(5-(4-(4-bromo-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4- isopropil-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, 2-(4-fluorofenil)-4-(4-isopropil-3-metoxibenzil)-6-metóxi- 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(5-(4-(4-Cloro-3-(pirrolidin-1-il)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor-3-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-(2,4-diflúor-3- isopropoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-((5,6-dicloropiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(4- Ciano-2-flúor-3-metoxibenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 4-((5,6-dicloropiridin-3-il)metil)-2-(4- fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona, N-(5-(4-(4-Cloro-3- morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(5-(4-(3-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)benzil)-6- metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2-fluorofenil)acetamida, 4- (4-Cloro-3-metoxibenzil)-2-(4-fluorofenil)-6-metóxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)- diona, N-(2-flúor-5-(4-(3-flúor-4-(trifluorometil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1 ^^-triazin^SHJ-iOfeniO-N-metilacetamida, N-(5-(4-(4-Cloro-3- (metoximetil)benzil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)-2- fluorofenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-flúor-3-morfolinobenzil)-6-metóxi-3,5- dioxo-4,5-dí-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(5-(4-((6-Cloro-5- isopropilpiridin-3-il)metil)-6-metóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)-2-fluorofenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-isopropil-3,5-dioxo-4,5- di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-etil- 3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-butil-4-(4- Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, 2-(6- bromo-4-(4-fluorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2!4-triazin-2(3H)- il)benzonitrila, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-3,5-dioxo-4,5- di-hídro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-(2-metoxietóxi)-4-(4- nitrobenzilJ-S.õ-dioxo^.S-di-hidro-l^^-triazin^íSHJ-iOfenilJacetamida, N-(3- (4-(4-Clorobenzil)-6-(2-metoxietóxi)-3,5-dioxo-4!5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(metilamino)-3,5-dioxo-4,5-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-etóxi- 3.5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-bromo-4- (4-metilbenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(4-Clorobenzil)-6-isopropóxi-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-(3-(6-bromo-4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6- (dimetilamino)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(hidroximetil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-((dimetilamino) metil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(6-((1 H-pirazol- 1 -il)metil)-4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)- il)fenil)acetamida, N-ÍS-^-^-ClorobenziO-e-tmetoximetilJ-S.S-dioxo^S-di- hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, . 2-(3-acetamidofenil)-4-(4-Clorobenzil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4- triazina-6-carboxilato de metila, 2-(3-acetamidofenil)-4-(4-Clorobenzil)-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,2,4-triazina-6-carboxilato de isopropila, N-(3-(4-(4- Clorobenzil)-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N- (3-(4-(4-Clorobenzil)-6-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4- triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida, N-(2-flúor-5-(4-(4-fluorobenzil)-6-(2- metoxietóxi)-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil)acetamida.
8. composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido nas reivindicações 1 a7, e um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Método para tratar ou prevenir uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de um modulador alostérico positivo de GABAB (realçador), compreendendo administrar a um mamífero em ne- cessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
10. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de ansiedade: Agorafobia, Distúrbio de Ansiedade Generalizado (GAD), Distúrbio Obsessi- vo-Compulsivo (OCD), Distúrbio de Pânico, Distúrbio de Estresse Pós- traumático (PTSD), Fobia Social, Outras Fobias, Distúrbio de Ansiedade In- duzido por Substância, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
11. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios da infância: Distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas rei- vindicações 1 a 8.
12. Método útil parà tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em Distúrbios de Alimenta- ção (Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindi- cações 1 a 8.
13. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios do humor: Dis- túrbios Bipolares (I & II), Distúrbio Ciclotímico, Depressão, Distúrbio Distími- co, Distúrbio Depressivo Maior, Distúrbio do Humor Induzido por Substância, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos- to/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
14. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios psicóticos: Es- quizofrenia, Distúrbio Delusional, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Esqui- zofreniforme, Distúrbio Psicótico Induzido por Substância, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como defi- nido nas reivindicações 1 a 8.
15. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios cognitivos: Delírio, Delírio Persistente Induzido por Substância, Demência, Demêntia Devido à Doença por HIV, Demência Devido à Doença de Huntington, De- mência Devido à Doença de Parkinson, Demência do Tipo Alzheimer, De- mência Persistente Induzida por Substância, Comprometimento Cognitivo Brando, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos- to/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
16. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios de personali- dade: Distúrbio de Personalidade Obsessivo-Compulsivo, Esquizóide, Dis- túrbio Esquizotipal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
17. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central selecionados do grupo consistindo em distúrbios relacionados à substância: Abuso de Álcool, Dependência de Álcool, Abstinência de Álcool, Delírio de Abstinência de Álcool, Distúrbio Psicótico Induzido por Álcool, De- pendência de Anfetamina, Abstinência de Anfetamina, Dependência de Co- caína, Abstinência de Cocaína, Dependência de Nicotina, Abstinência de Nicotina, Dependência de Opióide, Abstinência de Opióide, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto/composição como defi- nido nas reivindicações 1 a 8.
18. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios do sistema ner- voso central inflamatórios selecionados de forma de esclerose múltipla tais como esclerose múltipla benigna, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla remitente reincidente, esclerose múltipla progressiva secundária, esclerose múltipla progressiva primária, esclerose múltipla reincidente pro- gressiva, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compos- to/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
19. Método útil para tratar ou prevenir dor inflamatória ou neuro- pática, dor pós-operatória compreendendo administrar a um paciente mamí- fero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um com- posto/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
20. Método útil para tratar ou prevenir epilepsia e tremor compre- endendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um composto/composição como defi- nido nas reivindicações 1 a 8.
21. Método útil para tratar ou prevenir incontinência urinária de urgência compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um compos- to/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
22. Método útil para tratar ou prevenir distúrbios gastrointestinais selecionados do grupo de doença de refluxo gastroesofágico, relaxamentos do esfíncter esofágico inferior transitórios, dispepsia, distúrbios gastrointesti- nais funcionais e síndrome do intestino irritável compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quan- tidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
23. Método útil para tratar ou prevenir espasticidade e rigidez músculoesquelética, dano de medula espinhal, paralisia cerebral compreen- dendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou pre- venção, uma quantidade eficaz de um composto/composição como definido nas reivindicações 1 a 8.
24. Uso de um composto/composição como definido nas reivindi- cações 1 a 8, na fabricação de um medicamento para um tratamento ou pre- venção como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 23.
25. Uso de composto como definido nas reivindicações 1 a 7, pa- ra preparar um traçador para imageamento de receptores GABAB.
26. Uso de um composto/composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em combinação com um agonista de receptor GABAb para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 23, em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores alostéri- cos positivos de GABAB.
27. Processo para produção de composto como definido na rei- vindicação 5, tendo a Fórmula III.B <formula>formula see original document page 225</formula> e formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos de tais compostos, em B é selecionado de Cô-Cio arila opcionalmente substituída por um a 5 Y, grupo heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um a 8 Y, em que o referido grupo heteroarila compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O, S; Y é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, uma opcionalmente substituída -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, halo-(Cr C6)alquila, -(C0-C6)alquilOR1, -(C0-C6)alquilNR2R3, -(C0-C6)alquilSR2; R1 em cada ocorrência é selecionado de hidrogênio, -(C1- C6)alquila; R2 e R3 cada qual independentemente é -(Ci-C6)alquila, -(C3- C6)cicloalquila; X-ι, X2, X3, X4 e X5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em -CR6=, -N=; R6 é 1 a 5 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, uma opcionalmente substituída -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, -(C0- CeJaIquiIOR7, -(C0-C6)alquilNR8R9, -(C0-C6)aiquilSR8, -(Co-Cejal- quilNR8C(=0)R9, -(C0-C6)alquilNR8C(=O)2R9, -(C0-Ce)alquilNR8S(=O)2R9, - (C0-C6)alquilNR10C(=O)NR8R9, -(C0-C6)alquilS(=O)2R8, -(C0-C6)al- quilS(=0)2NR8R9, -(C0-C6)alquilC(=O)R8, -(C0-C6)alquilC(=O)OR7, -(C1- C6)alquilC(=0)NR8R9; R7, R8 e R9 cada qual independentemente é selecionado de hi- drogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila; E é selecionado do grupo consistindo em -CN, -(C-|-C6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquilOR12, -(C0-C6)alquilNR13R14; R12, R13 e R14 cada qual independentemente é selecionado de hidrogênio, -(C1-C6Jalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C3-C7)cicloalquila; L é independentemente selecionado de um -(C1-CsJaIquiI- substi- tuído por 1-6 T; T é 1 a 6 independentes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, -(C1-C6JaIquiIa; que compreende permitir um composto de Fórmula 2.3 <formula>formula see original document page 227</formula> reagir com o ácido borônico de heteroarila ou arila ou éster de Fórmula A em uma presença de sistemas de cobre catalíticos e uma base em que: <formula>formula see original document page 227</formula> G é um ácido borônico, boronato (por exemplo boronato de dime- tila, boronato de pinacol e similares) E o produto de reação resultante é em seguida submetido a des- locamento nucleofílico do bromo por vários grupos para fornecer o composto de Fórmula III.B.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para uso como um medicamento para tratamento ou prevenção de qual- quer condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de um modulador alostérico positivo de GABAB (realçador).
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