BRPI0720416A2 - Derivados de sulfonil-fenil-2h-(1,2,4)oxadiazol-5-onas, processos para sua preparação e seu uso como farmacêuticos - Google Patents

Derivados de sulfonil-fenil-2h-(1,2,4)oxadiazol-5-onas, processos para sua preparação e seu uso como farmacêuticos Download PDF

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BRPI0720416A2
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alkyl
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BRPI0720416-7A
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Stefanie Keil
Matthias Urmann
Karl Schoenafinger
Wolfgang Wendler
Maike Glien
Hans-Ludwig Schaefer
Eugen Falk
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE SULFONIL-FENIL-2H-[1,2,4]OXADIAZOL-5-ONAS, PROCESSOS PA- RA SUA PREPARAÇÃO E SEU USO COMO FARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a sulfonil-fenil-oxadiazolonas e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente fun- cionais que mostram atividade de agonista de PPARdeIta ou PPARdeIta e PPARalfa.
Os agonists de PPARdeIta que têm um grupo de sulfonamida são descritos em WO 2003/097607, WO 2004/005253 e DE 10335449 bem como em WO 2004/092117. Os compostos que compreendem um aspecto de oxadiazolona são descritos em WO 2005/097786.
A invenção é com base no objetivo de fornecer os compostos que permitem modulação terapeuticamente utilizável de metabolismo de Iipi- dio e/ou carboidrato e é desse modo adequado para a prevenção e/ou tra- tamento de doenças tal como diabete tipo 2 e aterosclerose e as diversas seqüelas dos mesmos. Outro propósito da invenção é tratar desmielinização e outros distúrbios neurodegenerativos dos sistemas nervosos centrais e periféricos.
Uma série de compostos que modulam a atividade de receptores de PPA foi encontrada. Os compostos são adequados em particular para ativar PPARdeIta ou PPARdeIta e PPARalfa, porém é possível que a ativa- ção relativa varie dependendo dos compostos específicos.
Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula
R10
fórmula I em que n é 0,1
R1, R2 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R3,R4 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, I em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1a 3 vezes substituídos por F;
R5,R6 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F; ou R5 e R6 junto com o átomo de carbono que os carrega formam um anel de (C3-C7) cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um heteroátomo O, S, N;
R7 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)
alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno são não- substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R8, R9 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, - CO-O-(CX)- 20 C4)-alquileno-H, CO-O-fenila, - CO-NR12R13, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F, NR12R13 e fenila é não-substituída ou 1 a 3 vezes substituída por halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, ou NR12R13; ou
R8 e R9 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de (C5-C7) cicloalquila, em que um átomo de car- bono pode ser substituído por um heteroátomo O, S, N;
R10, R11 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) ari- la, em que cicloalquila e arila são não-substituídas ou 1 a 2 vezes substituí- das por (C1-C4) alquila e em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R12, R13 são independentemente H, (C1-C6) alquila; em todas suas formas estereoisoméricas e misturas em qual- quer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que né0,1
R1, R2 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R3,R4 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R5,R6 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R7 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)
alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno são não- substituído ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R8, R9 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alqui- Ia e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
R10, R11 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alqui- la e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F;
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que n é 0.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que n é 1.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I, em que
R9 está na posição 2. Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que
R9 está na posição 3 se R8 e R9 juntos com os átomos de car- bono aos quais eles estão ligados formam um anel de cicloalquila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I, em que
R11 está em posição 3.'
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que R11 está na posição 3' e
R10 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que R8 é CF3.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I, em que R10 é Cl.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I, em que
R5 e R6 juntos com o átomo de carbono que os carrega formam
um anel de (C3-C7) cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um heteroátomo O, S, N, preferivelmente por um heteroáto- mo O.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado: n é 0,1;
R1, R2 são H;
R3, R4 são H;
R5, R6 são independentemente H, (C1-C6) alquila, preferivel- mente, H, CH3; ou
R5 e R6 juntos com o átomo de carbono que os carrega formam um anel de (C5-C6) cicloalquila em que um átomo de carbono pode ser substituído por um heteroátomo O ou N1 preferivelmente formam um anel de tetraidropirano;
R7é H;
R8 é CF3, Cl;
R9 está na posição 2 e
R9 é H1 F1 0-(C1-C4) alquila, COOH1 CO-O-fenila, 0-(C1-C4) alquil-NR12R13, C0-0-(C1-C4) alquil-NR12R13, CO-NH-(C1-C4) alquil- NR12R13; ou
R8 e R9 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de (C5-C6) cicloalquila, em que um átomo de car- bono é substituído por um heteroátomo O;
R10 é H1 Cl, F, CH3;
R11 é H, Cl, fenil-CF3;
R12, R13 são (C1-C4) alquila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado: n é 0,1;
R1, R2 são H;
R3, R4 são H;
R5, R6 são independentemente H, (C1-C6) alquila, preferivel-
mente, H, CH3; ou
R5 e R6 juntos com o átomo de carbono que os carrega formam um anel de (C5-C6) cicloalquila em que um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo O, preferivelmente um anel de tetraidropirano;
R7 é H;
R8 é CF3, Cl;
R9 é H, 0-(C1-C4) alquila, COOH, CO-O-fenila, preferivelmente
H, metóxi, COOH, CO-O-fenila; ou
R8 e R9 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de (C5-C6) cicloalquila, em que um átomo de car- bono é substituído por um heteroátomo O;
R10 é H, Cl,; R11 é H1 Cl, fenil-CF3;
R12, R13 são (C1-C4) alquila, preferivelmente metila.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:
n é 0, 1,;
R1, R2 são H;
R3, R4 são H;
R5, R6 são independentemente H, (C1-C6) alquila, preferivel- mente, H, CH3;
R7 é H;
R8 é CF3;
R9 é H;
R10 é Cl;
R11 éo H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos
da fórmula I onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:
R1, R2 são H;
R3, R4 são H;
R5, R6 são independentemente H, (C1-C6) alquila, preferivel- mente, H, CH3;
R7é H;
R8 é CF3;
R9 é H, F;
R10 é H, Cl, F, CH3;
R11 é o H.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos da fórmula I onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:
R5 é H e R6 é H ou R5 é CH3 e
R6 é CH3;
R9 é H; R10 é H1 Cl.
Outras modalidades de acordo com a invenção são os seguintes
compostos:
3-{4-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H- 5 [1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[3,3-Dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-
sulfonil]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 10 3-{2-Cloro-4-[3,3-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-
1 -sulfonil]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-
2-sulfonil]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{3-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]- 15 fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[5-(2-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
Éster de fenila de ácido 5-Cloro-2-{1-[4-(5-oxo-4,5-diidro-
[1.2.4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonil]-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-benzóico
Ácido 5-Cloro-2-{1-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-
benzenossulfonil]-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-benzóico
3-{4-[5-(2,3-Diidro-benzofuran-5-il)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3- 25 diidro-indol-1 -sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4'-Trifluorometil-6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-
sulfonil]-bifenil-3-il}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{5-[2-(2-Dimetilamino-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-2,3-diidro- indol-1 -sulfonil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 30 Éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 2-{1-[4-(5-Oxo-4,5-diidro-
[1.2.4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonil]-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-5- trifluorometil-benzóico N-(2-Dimetilamino-etil)-2-{1-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-
3-il)-benzenossulfonil]-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-5-trifluorometil-benzamida
Esta invenção também abrange todas as combinações de as- pectos preferidos da invenção descrita aqui.
5 Como usado aqui, o termo alquila será entendido no sentido
mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto saturados que pos- sam ser lineares, isto é, de cadeia linear, ou ramificada. Se não de outro modo definido, a alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de "- (C1-C8)-alquila" são resíduos de alquila que contêm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 10 átomos de carbono são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila ou heptila, os n-isômeros de todos estes resíduos, isopropila, isobutila, 1- metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-pentila ou terc-butila. O termo "-(CO- C8)-alquila" é um resíduo de hidrocarboneto que contém 1,2,3, 4, 5, 6, 7 ou 15 8 átomos de carbono, nos quais o termo "-CO-alquila" é uma ligação cova- lente. Todas estas declarações também se aplicam ao termo alquileno.
Como usado aqui, o termo alquenila será entendido no sentido mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto que têm 1 a 4 liga- ções duplas e pode ser linear, isto é, cadeia linear, ou ramificado. Se não de 20 outro modo definido alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de M-(C2-C8)-alquenila" são resíduos de alquenila que contêm 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= allila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3-pentadienila. Todas estas declarações também se aplicam ao termo 25 alquenileno.
Como usado aqui, o termo alquinila será entendido no sentido mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto que têm 1 a 4 liga- ções triplas e pode ser linear, isto é, cadeia linear, ou ramificado. Se não de outro modo definido alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de (C2-C8)-alquinila" são resíduos de alquinila que contêm 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou
8 átomos de carbono são, por exemplo, etinila, 1 -propinila, 2-propinila (= pro- pargila) ou 2-butinila. Todas estas declarações também se aplicam ao termo alquilideno.
Todas estas declarações também se aplicam se um grupo alqui- la ocorrer como um substituinte em outro resíduo, por exemplo, em um resí- duo de alquilóxi, um resíduo de alquiloxicarbonila ou um resíduo de arilalqui- 5 Ia.
Se não de outro modo definido, alquila, e alquileno, é não- substituído ou mono, di - ou trissubstituído independentemente um do outro através de grupos adequados tal como, por exemplo: F1 Cl, Br, I, CF3, N02, CN1 COOH, C0-0-(CC)-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, 10 CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3- C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alqui- leno-H)-(C0-C4) alquileno - (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno- H)-(C0-C4) alquileno - (C3-C15) heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3- 15 C6)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3- C15)heterociclo, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-aquila, O- (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C12)cicloalquila,
O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6- C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3- 20 C13)cicloalquila, 0-C0-0-(C()-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1- C4)aquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S-(C1-C4)aquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) ari- la, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)aquila, SO2-(C0- 25 C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)- (C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-
C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3- C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-
C15)heterociclo onde o anel de arila ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F1 Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1- C6)-aquila, (C1 C6)-aquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H; N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile- no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0- C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3- C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)- 5 arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)aquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO- (C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO- C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0- C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)aquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0- 10 C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)aquila, N((C0- C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3- C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO- 15 C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-aquila, (C1-C6)-aquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0- C4)-alquileno-H, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-aquila, SF5, CONH2.
Se não de outro modo especificado, o termo cicloalquila será entendido para significar ciclo de hidrocarboneto saturado que contém de 3 a 13 átomos de carbono em um anel mono- ou bicíclico, fundido, em ponte ou espirocíclico. Os exemplos de resíduos de alquila cíclica de (C3-C13)- cicloalquila são resíduos de cicloalquila que contêm 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12 ou 13 átomos de carbono de anel como ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila ou ciclododecila. O termo cicloalquila também inclui grupos bicíclicos nos quais qualquer do anel de cicloalquila acima é fundido a um anel de benzeno, por exemplo, indano e 1,2,3,4-tetraidronaftaleno.
Se não de outro modo definido cicloalquila é não-substituída ou mono, di - ou trissubstituída independentemente de um outro através de gru- pos adequados tal como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, C0-0-(CQ- C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3- C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((CO- C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(CO- C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3- 5 C6)aquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6- C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-aquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3- C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-0-(C(3-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (CO- C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-C0-0-(Cü-C4) 10 alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, Q-CO-O-(C0-C4) alquile- no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O- CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO- C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno - (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) al- 15 quileno - (C3-C15) heterociclo, S-(C1-C4)aquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3- C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo, S-(C1-C4)aquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3- C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)aquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3- 20 C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui- leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C6-C1 OJarila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0- C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0- C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo onde o anel de arila 25 ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono - ou dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-aquila, (C1 C6)-aquila, N((C0-C4)- alquileno-H)-(CO-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile- no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0- C4)alquileno-(C6-C12)-aríla, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3- C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)- arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)aquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO- (C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO- C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-0-(CO- C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)aquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloaiquila, N((CO- 5 C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO~C4)-alquileno-H)-(CO-C4)aquila, N((CO- C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3- C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO- 10 C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono - ou dissubstituído por F1 Cl, Br, I, OH1 CF3, N02, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-aquila, (C1-C6)-aquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0- C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-aquila, SF5, CONH2.
O termo "arila" é pretendido significar o anel de hidrocarboneto aromático que contém de 6 a 14 átomos de carbono em um anel mono- ou bicíclico. Os exemplos de anéis de (C6-C14)-arila são fenila, naftila, por e- xemplo, 1-naftila e 2-naftila, bifenilila, por exemplo, 2-bifenilila, 3-bifenilila e
4-bifenilila, antrila ou fluorenila. O anel de bifenilila, anel de naftila e, em par- ticular, anéis de fenila são modalidades adicionais de anéis de arila.
O termo heterociclo é entendido para significar anéis de hidro-
carboneto saturado (heterocicloalquila), parcialmente não-saturado (hetero- cicloalquenila) ou não-saturado (heteroarila) contendo de 3 a 15 átomos de carbono em um anel espirocíclico mono- ou bicíclico, fundido ou em ponte no qual 1 a 5 átomos de carbono dos 3 a 15 átomos de carbono de anel são 25 substituídos através de heteroátomos tal como nitrogênio, oxigênio ou súlfur nos quais também os heteroátomos podem ser oxidados, por exemplo, N=O1 S=O, S02. os exemplos de heterociclos são acridinila, azaindol (1H- pirrolopiridinila), azabenzimidazolila, azaespirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzotiofura- 30 nila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazoli- la, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 4,5-diidrooxazolinila, dio- xazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3- dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, 5 isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotia- zolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila, isoxazolinila, isoxazolidinila, 2- isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4- 10 oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila, oxazolidinila, oxazoli- nila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, piridila, 15 pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quina- zolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofura- nila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidrofuranila, tetraidropira- noíla, tetraidropiridinila, tetraidrotiofenila, tetrazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5- tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- 20 tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1.3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tienila, tietanila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila,
1.2.4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila,
1.2.5-triazolila, 1,3,4-triazolila exantenila.
Os anéis heterocíclicos são não-substituídos ou mono -, di - ou
trissubstituídos através de grupos adequados tal como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-O- (C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0- C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1- 30 C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO- C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3- C6)cicloalquila, (C3-C6)aquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)- aquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6- C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O- 5 C0-0-(00-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O- (C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3- C15)heterociclo, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alqui- 10 leno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S-(C1-C4)aquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(CO- C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S-(C1-C4)aquila, S-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquile- no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)aquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3- 15 C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui- leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0- C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0- C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo onde o anel de arila 20 ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F; Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-aquila, (C1 C6)-aquila, N((C0-C4)- alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile- no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0- 25 C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3- C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)- arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)aquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO- (C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO- C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0- 30 C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)aquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0- C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)aquila, N((CO- C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3- C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO- 5 C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F1 Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-aquila, (C1-C6)-aquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0- C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-aquila, SF5, CONH2.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os átomos de carbono opticamente ativos presentes nos com-
postos da fórmula I podem independentemente de cada outro ter configura- ção R ou configuração S. Os compostos da fórmula I podem estar presentes na forma de enantiômeros puros ou diastereômeros puros ou na forma de misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo, na forma de 15 racematos. A presente invenção refere-se a enantiômeros puros e misturas de enantiômeros bem como a diastereômeros puros e misturas de diastere- ômeros. A invenção compreende misturas de dois ou mais de dois estereoi- sômeros da fórmula I e compreendem todas as relações dos estereoisôme- ros nas misturas. No caso onde os compostos da fórmula I podem estar pre- 20 sente como isômeros E ou isômeros Z (ou isômeros cis ou isômeros trans) a invenção refere-se a ambos os isômeros E puros e isômeros Z puros e a misturas de E/Z em todas as relações. A invenção também compreende to- das as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Os diastereômeros, incluindo isômeros E/Z, podem ser separa- 25 dos nos isômeros individuais, por exemplo, através de cromatografia. Os racematos podem ser separados nos dois enantiômeros através de métodos comuns, por exemplo, por cromatografia em fases quirais ou através de re- solução, por exemplo, por cristalização de sais diastereoméricos obtidos com ácidos ou bases opticamente ativos. Os compostos estereoquimica- 30 mente uniformes da fórmula I também podem ser obtidos empregando mate- riais de partida estereoquimicamente uniformes ou usando reações estereo- seletívas. Os compostos da fórmula I podem existir na forma dos seus ra- cematos, misturas racêmicas, enantiômeros puros, diastereômeros e mistu- ras de diastereômeros bem como em suas formas tautoméricas. A presente invenção abrange todos estas formas isoméricas e tautoméricas dos com- 5 postos da fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas através de métodos conhecidos mesmo se não especificamente descrito em alguns ca- sos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, devido à sua solubili- dade em água ser maior aquela dos compostos iniciais ou básicos, particu- Iarmente adequados para aplicações médicas. Estes sais têm que ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e ácido sulfúrico, e ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfôni- co, fumárico, glicônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, sucínico, p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal de álcali (tais como, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (tal como, sal de magnésio e cálcio), e sais de trometamol (2 amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiami- na.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, por exemplo, trifluoroacetato igualmente incluindo-se na estrutura da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farma- ceuticamente aceitáveis e/ou para uso em não terapêuticos, por exemplo, aplicações in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere- se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmula I da invenção, por exemplo, um éster que em administração a um mamífero tal como, por exemplo, um humano possa formar (diretamente ou indireta- mente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo do mesmo. Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró- fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada e outroa, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po- dem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró- fármacos podem eles próprios ser ativo ou não.
Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas cristalinas e amor- fas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção se incluem na estrutura da invenção e é um aspecto adicional da invenção.
Todas as referências para "composto(s) da fórmula I" refere-sem a seguir ao composto(s) da fórmula I como descrito acima, e seus sais, sol- vatos e derivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.
Uso
Esta invenção refere-se também ao uso de compostos da fórmu- la I e as suas composições farmacêuticas como Iigandos de PPAR. Os Ii- gandos de PPAR da invenção são adequados como moduladores de ativi- dade de PPAR.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR) são fatores de transcrição que podem ser ativados através de Iigandos e pertencem á classe de receptores de hormônio nucleares. Há três isoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdeIta (idêntico a PPARbeta), que são codificadas por genes diferentes (receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR): estrutura, mecanismos de ativação e funções diver- sas: Motojima K., Célula StructFunct., 1993, 18(5), 267-77).
Em humanos, PPARgamma existe em três variantes, PPARga- ma-i, gama2, e gama3, que são o resultado de uso alternativo de promotores e ligação diferencial mRNA. Os PPARs diferentes têm distribuição de tecido diferente e modulam funções fisiológicas diferentes. Os PPARs desempe- nham um papel fundamental em vários aspectos do regulamento de um nú- mero grande de genes, os produtos de cujos genes estão diretamente ou indiretamente crucialmente envolvidos no metabolismo de lipídio e carboidra- to. Por exemplo, desse modo o receptor de PPARalfa desempenha um papel importante no regulamento de catabolismo de ácido graxo ou metabolismo de lipoproteína no fígado, enquanto PPARgama, está, por exemplo, crucial- mente envolvido na regulação de diferenciação de célula adiposa. Porém, além disso PPARs estão também envolvidas no regulamento de muitos ou- 5 tros processos fisiológicos, incluindo aqueles que não estão conectados dire- tamente com metabolismo de carboidrato ou lipídio. A atividade de PPARs diferente pode ser modulada por vários ácidos graxos, derivados de ácido graxo e compostos sintéticos em extensões variadas. Para revisões relevan- tes sobre as funções, efeitos fisiológicos e fisiopatologia, vide: Berger, J. e 10 outros, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res.,
2001, 56, 239-63; Moller, D.E. e Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR as funções fisiológicas de PPARdeIta permaneceram um enigma por muito tempo. O primeiro papel farmacológico proposto para PPARdeIta foi o regulamento de homeostasia de colesterol. Para isto foi mostrado que um pouco do ligando de PPARdeIta seletivo L-165041 eleva o colesterol de plasma em um modelo animal diabé- tico (Berger J. e outros, J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. e outros, FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Em macacos reso obe- sos, resistentes a insulina, o ligando de PPARdeIta potente e seletivo GW501516 eleva o nível de colesterol HDL, diminui o nível de colesterol L- DL, triglicerídeos e insulina de plasma (Oliver, W. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311). O agonista de PPARdelta/PPARalfa dual YM- 16638 significantemente reduz lipídios de plasma em macacos reso e cino- mologo (Goto, S. e outros, Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) e age de uma maneira similar em duas semanas de experiências clínicas em voluntários saudáveis (Shimokawa, T. e outros, Drogue Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
Publicações mais recentes enfatizam que PPARdeIta é um alvo importante para o tratamento de dislipidemia, resistência de insulina, diabete tipo 2, aterosclerose e síndrome X (Wang,Y-X. e outros, Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. e outros, FASEB J., 2003, 17, 209-226 ; Tanaka, T. e outros, PNAS, 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. e outros, BioChem. Bio- phys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. e outros, Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493 ; o Lee, C.H. e outros, Science, 2003, 302, 453-457).
Além de suas ações como um regulador do metabolismo de lipí- 5 dio, glicose e colesterol, PPARdeIta é conhecido por desempenhar um papel no desenvolvimento embrionário, implantação e formação de osso (Lim, H. e Dey1 S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. e ou- tros, Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. e outros, J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32).
Numerosas publicações demonstram que PPARdeIta está ati-
vando a proliferação e diferenciação de ceratinócitos que aponta para seu papel em distúrbios da pele e cura de ferida (Di-Poi, N. e outros, J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. e outros, Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly, 2002, 132(7- 8),83-91).
PPARdeIta parece ser significantemente expresso no CNS; po- rém muitas de suas funções nesse aspecto ainda permanecem desconheci- das. De interesse singular porém, é a descoberta que PPARdeIta foi expres- so em oligodendrócitos de roedor, as principais células produtoras de lipídio 20 do CNS (J. Granneman, e outros, J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). A- lém disso, também se descobriu que um agonista de PPARdeIta seletivo foi constatado significantemente aumentar a expressão de gene de mielina oli- godendróglial e diâmetro de envoltura de mielina em culturas de camundon- go (I. Saluja e outros, Glia, 2001, 33, 194-204). Desse modo, os ativadores 25 de PPARdeIta podem ser de uso para o tratamento de doenças desmielini- zantes e dismielinizantes. O uso de agonistas delta de receptor ativado por proliferador de peroxissoma para o tratamento de MS e outras doenças desmielinizantes pode ser mostrado como descrito em W02005/097098.
As condições desmielinizantes são manifestadas na perda de mielina - as camadas densas múltiplas de Iipidios e proteína que cobrem muitas fibras nervosas. Estas camadas são fornecidas por oligodendróglia no sistema nervoso central (CNS), e células de Schwann no sistema nervoso periférico (PNS). Em pacientes com condições desmielinizantes, desmielini- zação pode ser irreversível; e normalmente é acompanhada ou seguida por degeneração axonal, e frequentemente por degeneração celular. A desmieli- nização pode ocorrer como resultado de dano neuronal ou dano a própria
5 mielina - se devido a respostas imunes aberrantes, dano local, isquemia, distúrbios metabólicos, agentes tóxicos, ou infecções virais (Prineas e Mc- Donald, Demyelinating Disease. Em GreenfieId1S Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: Nova Iorque, 1997) 813-811, Beers e Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station,
N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
A desmielinização central (desmielinização do CNS) ocorre em várias condições, frequentemente de etiologia incerta que se torna conheci- da como as doenças desmielinizantes primárias. Destas, esclerose múltipla (MS) é a mais prevalecente. Outras doenças desmielinizantes primárias in- 15 cluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, AIDS-vacuolar mielopatia, mielopatia associada a HTLV, a atrofia ótica hereditária de Leber, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), panencefalite esclerosante subaguda, síndrome de Guillian-Barre e paraparesia espástica tropical. Além disso, há condições agudas nas quais a desmielinização pode ocorrer no 20 CNS, por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (ADEM) e encefalite viral aguda. Além disso, a mielite transversa aguda, uma síndrome na qual uma transecção da espinha dorsal aguda de causa desconhecida afeta tanto a massa cinzenta quanto a branca em um ou mais segmentos torácicos ad- jacentes, também pode resultar em desmielinização. Além disso, os distúr- 25 bios nos quais as células gliais de formação de mielina são danificadas in- cluem os danos da espinha dorsal, neuropatias e danos do nervo.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I ade- quados para modular a atividade de PPARs, especialmente a atividade de PPARdeIta e PPARalfa. Dependendo do perfil de modulação, os compostos 30 da fórmula I são adequados para o tratamento, controle e profilaxia das indi- cações descritas a seguir, e para várias outras aplicações farmacêuticas co- nectadas a estes (vide, por exemplo, Berger, J., e outros, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. e outros, 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. e outros, Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. e outros, Curr Opin Lipidol, 2001,12, 245-254).
Os compostos deste tipo são particularmente adequados para o tratamento e/ou prevenção de:
1. - Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
- Distúrbios nos quais a resistência à insulina está envolvida
2. Diabete Mellitus1 especialmente diabete tipo 2, incluindo a prevenção das seqüelas associadas a esta. Aspectos particulares com rela- ção a isto são
- hiperglicemia,
- melhora na resistência à insulina,
- melhora na tolerância à glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro - e microvascular
3. Dislipidemias e suas seqüelas tal como, por exemplo, ateros- clerose, doença cardíaca coronária, distúrbios cerebrovascular etc, especi- almente aqueles (porém não restrito a estes) que são caracterizados por um ou mais dos seguintes fatores:
- concentrações elevadas de triglicerídeo de plasma, concentra- ções elevadas de triglicerídeos de plasma pós-prandiais,
- concentrações baixas de colesterol HDL
- concentrações baixas de lipoproteína ApoA
- concentrações elevadas de colesterol LDL
- partículas densas pequenas de colesterol LDL
- concentrações elevadas de lipoproteína ApoB
4. Várias outras condições que podem ser associadas com a síndrome metabólica, tal como:
- obesidade (peso em excesso), incluindo obesidade central - tromboses, estados hipercoagulável e protrombótica (arterial e
venoso)
- pressão alta
- parada cardíaca tal como, por exemplo (porém não restrita a estes), seguinte a infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou car-
diomiopatia
5. Distúrbios ou condições nas quais as reações inflamatórias estão envolvidas:
1 aterosclerose tal como, por exemplo (porém não restrito a es- tes), esclerose coronária incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral
2 restenose vascular ou reoclusão
3 doenças do intestino inflamatórias crônicas tais como, por e- xemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa
4 asma
5 lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tais como, por exemplo, artrite reumática,
6 outros estados inflamatórios
6. Distúrbios do ciclo de célula ou processos de diferenciação de
célula:
7 tumores de célula adiposa
8 carcinomas lipomatosos, por exemplo, tais como Iipossarcomas
9 tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (porém não restrito a estes), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, da área
biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e da área urinária, da área genital, carcinomas prostáticos etc
10 distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
11 angiogênese
7. Demielinização e outros distúrbios neurodegenerativos dos sistemas nervoso central e periférico, incluindo:
12 A doença de Alzheimer
13 esclerose múltipla Doença de Parkinson adrenoleucodistrofia (ALD) adrenomieloneuropatia Mielopatia AIDS-vacuolar Mielopatia associada a HTLV- Atrofia ótica hereditária de Leber Ieucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) panencefalite esclerosante subagudo Síndrome de Guillian-Barre Paraparesia espástica tropical encefalomielite disseminada agudo (ADEM) encefalites virais agudas mielite transversal aguda trauma da espinha dorsal e cérebro Doença de Charcot-Marie-Tooth
8. Distúrbios de pele e/ou distúrbios de processos curativos de por exemplo, dermatoses eritematoso-escamosa tal como psorí- acne vulgar
outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são modulados por PPAR
32 eczemas e neurodermatite
33 dermatite tal como, por exemplo, fotodermatite ou dermatite se- borréica
34 ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratose seborréi- cas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ou ceratose follicular
35 quelóides e profilaxia de quelóide
36 verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminado,
37 infecções virais de papiloma humano (HPV) tais como, por e-
xemplo, papilomas venéreas, verrugas virais tal como, por exemplo, molusco
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ferida: 29 ase 20 30 31 contagioso, leucoplaquia,
39 dermatoses papular tal como, por exemplo, líquen plano
40 câncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas de célula ba- sal, melanomas ou Iinfomas de célula T cutâneos
41 tumores epidérmicos benignos localizados tal como, por exem-
plo, ceratoderma, de origem epidérmico frieiras cura de ferida
9. Outros distúrbios pressão alta pancreatite síndrome X
síndrome de ovário policístico (PCOS) asma
osteoartrite
lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tais como, por exemplo, artrite reumática
51 vasculite
52 fraqueza (caquexia)
53 gota
54 síndrome de isquemia/reperfusão
55 síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto da fórmula I necessário para al- 25 cançar o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo, do composto específico escolhido, do uso planejado, do modo de adminis- tração e da condição clínica do paciente. A dose diária geralmente está na faixa de 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de peso corporal, por exemplo 0,1 10 mg/kg/dia. Por exemplo, 30 uma dose intravenosa pode estar na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg que po- dem ser administrados adequadamente como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. As soluções de infusão adequadas para estes pro-
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50 pósitos podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Por exemplo, as doses únicas podem conter de 1 mg a g do ingrediente ativo. Desse modo, as ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem ser administradas oralmente, tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos, podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para a terapia da condição acima mencionada, os compos- tos da fórmula I podem ser usados como o próprio composto, porém eles estão preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo deve, certamente, ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudi- cial à saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou am- bos e é preferivelmente formulado com o composto como uma única dose, por exemplo, como um comprimido que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas po- dem estar igualmente presentes, incluindo outros compostos da fórmula I. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consistem em mis- turar os ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente a- ceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade- quadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublin- gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo mais adequado de administração dependa em 25 cada caso individual da natureza e severidade da condição sendo tratada e da natureza do composto da fórmula I usado em cada caso. As formulações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas também se incluem na estrutura da invenção. Preferência é dada às formulações resistentes ao ácido e suco gástrico. Os revestimentos adequados resistentes ao suco gás- 30 trico compreendem ftalato de acetato celuloso, ftalato de acetato de polivini- la, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido meta- crílico e metacrilato de metila. As preparações farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsulas, sinetes, comprimidos absorvíveis ou comprimidos, cada dos quais contêm uma quantidade definida do composto da fórmula I; como pós ou grânulos, como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquo- so; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Estas compo- sições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa na qual o ingrediente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são pos- tos em contato. As composições são geralmente produzidas por mistura uni- forme e homogênea do ingrediente ativo com um líquido e/ou veículo sólido finamente dividido, após o que o produto é moldado se necessário. Desse modo, por exemplo, um comprimido pode ser produzido comprimindo-se ou moldando-se um pó ou grânulos do composto onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser produ- zidos através de tabletagem do composto na forma de fluxo livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde misturado apropriadamente com um aglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente tensoati- vo/dispersante em uma máquina adequada. Os comprimidos moldados po- dem ser produzidos moldando-se o composto, que está na forma de pó e é umedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas para admi- nistração peroral (sublingual) compreendem comprimidos absorvíveis que contêm um composto de fórmula I com um aromatizante, normalmente saca- rose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o com- posto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de um composto da fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue do recipiente pretendido. Estas preparações são preferivelmente administra- das intravenosamente, embora a administração também possa de ocorrer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podem preferivelmente ser produzida misturando o composto com água e tornando a solução resultante estéril e isotônica com sangue. As composi- ções injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.
As composições farmacêuticas adequadas para administração retal são preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estas po- dem ser produzidas misturando-se um composto da fórmula I com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e moldando a mistura resultante.
As composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pele são preferivelmente na forma de unguento, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substân- 15 cias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%.
A administração transdérmica também é possível. As composi- ções farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem estar na forma de emplastros únicos que são adequados para contato íntimo em Ion- 20 go prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente con- têm o ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde a- propriado, dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polí- mero. Uma concentração de ingrediente ativo adequado é cerca de 1% a 35%, preferivelmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é 25 para o ingrediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese co- mo descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distinguidos através de efeitos favoráveis em distúrbios metabólicos. Eles beneficamente influenciam o me- tabolismo de lipídio e açúcar, em particular, eles reduzem o nível de triglice- rídeo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabete tipo Il e aterosclerose e as diversas seqüelas dos mesmos.
Combinações com outros medicamentos Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen- te ativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com ingredientes ativos que têm uma ação farmacológica 5 similar. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com ingredientes ativos que têm efeitos favoráveis em distúrbios metabólicas ou distúrbios frequentemente associados a isto. Os exemplos de tais medica- mentos são
1 medicamentos que reduzem a glicose do sangue, antidiabéticos, 2 ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias, 3 medicamentos de antiateroscleróticos, 3 agentes antiobesidade, 4 ingredientes ativos antiinflamatórios 5 ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos 6 ingredientes ativos antitrombóticos 7 ingredientes ativos para o tratamento de pressão alta 8 ingredientes ativos para o tratamento de parada cardíaca e 9 ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de compli- cações causadas por diabete ou associados com diabete. 10 ingredientes ativos para o tratamento de doenças neurodegene- rativas 11 ingredientes ativos para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central 12 ingredientes ativos para o tratamento de vício da droga, nicotina e álcool 13 analgésicos Eles podem ser combinados com os compostos da invenção da fórmula I em particular para um realce sinérgico da atividade. A administra- ção da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer por administração se- parada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presente em uma preparação farmacêutica. Outros ingredientes ativos adequados para produtos de combi- nação são:
Todos os antidíabéticos que são mencionados no Rote Liste 2005, capítulo 12; todos agentes de redução de peso/ supressores de apeti- 5 te que são mencionados no Rote Liste 2005, capítulo 1; todos os agentes de redução de lipídio que são mencionados no Rote Liste 2005, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da invenção da fórmula I em particular para uma melhora sinérgica no efeito. A combinação de ingredien- te ativo pode ser administrada por administração separada dos ingredientes 10 ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presente em uma preparação farma- cêutica. A maioria dos ingredientes ativos mencionados a seguir é descrita no USP Dictionary de USAN e Nomes de Fármacos Internacionais, EUA Pharmacopeia, Rockville 2001.
Os antidíabéticos incluem insulina e derivados de insulina tais
como, por exemplo, Lantus ((vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou Leve- mir® (insulina detemir) ou aqueles descritos em W02005005477 (Novo Nor- disk), insulinas de ação rápida (vide, US 6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exubera ® ou insulinas orais tais como, por exemplo, 20 EM-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivado de GLP-1 e agonistas de GLP-1 tais como, por exemplo, exenatida, Iiraglutida ou aque- les que foram descritos em W098/08871, W02005027978, W02006037811 ou W02006037810 de Novo Nordisk A/S, em W001/04156 de Zelândia ou em WOOO/34331 de Beaufour-lpsen, acetato de pranlintida (Symlin; Amilina 25 Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC-exendin-4 (um análogo de exendin-4 covalentemente ligado à albumina humana recombinante), agonistas como aqueles descritos, por exemplo, em D. Chen e outros, Proc. Natl. Acad. Scl U.S.A. 104 (2007) 943, aqueles como estão descritos em W02006124529, e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os antidíabéticos também incluem agonistas do receptor de po-
lipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) como é descrito, por exemplo, em W02006121860. Os ingredientes oralmente ativos hipoglicêmicos eficazes inclu- em preferivelmente
sulfoniluréias,
biguanidinas,
meglitinidas,
oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores de glicosidase, inibidores de glicogênio fosforilase,
antagonistas de glucagon,
ativadores de glicocinase, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4), inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), agonistas de GLP-1,
abridores de canal de potássio tal como, por exemplo, pinacidil, cromacalim, diazóxido ou aqueles descritos em R.D. Carr e outros, Diabetes 52, 2003, 2513.2518, em J. , B. Hansen e outros, Current Medicinal Chemis- try, 2004, 1595-1615, em T.M. Tagmose e outros, J. Med. Chem. 47, 2004, 20 3202-3211 ou em M. J. Coghlan e outros, J, Med. Chem. 44, 2001, 1627- 1653, ou aqueles que foram descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S,
inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas biliares envolvidas na estimulação de gli-
coneogênese e/ou glicogenólise,
moduladores de captação de glicose, de transporte de glicose e de reabsorção de glicose,
inibidores de 11 β-HSDI,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),
moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose dependente de sódio (SGLT1, SGLT2), 10
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compostos que alteram o metabolismo de lipídio tal como ingre- dientes ativos antiiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos, compostos que reduzem o influxo de alimento, compostos que aumentam a termogênese, moduladores de PPAR e RXR e
ingredientes ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP das células betas.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA reductase tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatína ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol tal como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfato de ascorbila de sitostanol/campesterol; Forbes Medi-Tech, W02005042692, W02005005453), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497, W02005021495) ou com compostos como descrito em W02002066464, W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), ou W02005044256 ou W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (As- traZeneca AB), e W02006017257 (Phenomix) ou W02005033100 (Biotec- nologia de Lipideon AG), ou como descrito em W02004097655, W02004000805, W02004000804, W02004000803, W02002050068,
W02005047248, W02006121861, W02006137794, W02006137797,
W02006086562, W02006122186, W02006137796, W02006137795,
W02006102674, W02006122216, W02006137782, W02006137792,
W02002050060,
W02006116499,
W02006127893,
W02006137793,
W02006138163.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Vytorin®, uma combinação fixa de ezeti- miba e sinvastatina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de ezetimiba com atorvastatina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de ezetimiba com fenofibrato.
Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fór-
mula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de fenofi- brato e rosuvastatina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Synordia®, uma combinação fixa de feno- fibrato com metformina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ISIS 301012, um oligonucleotídeo de an- tisentido capaz de regular o gene de apolipoproteína B.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR gama tal como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Competact®, uma combinação fixa de cloridrato de pioglitazona com cloridrato de metformina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Tandemact®, uma combinação fixa de pioglitazona com glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de cloridrato de pi- oglitazona com um agonista de angiotensina Il tal como, por exemplo, TAK- 536.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa tal como, por exemplo, GW9578, GW-590735, K 111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY- 518674 ou aqueles como são descritos em W02001040207, W02002096894, W02005097076. Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama mistura- do tal como, por exemplo, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona) ou 5 como descrito em WO 00/64888, WO 00/64876, W003/020269 ou em J.P. Berger e outros, TRENDs em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR delta tal como, por exemplo, GW 501516 ou como descrito em W02006059744, W02006084176, W02006029699, W02007039172-W02007039178.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou outros agonis- tas/antagonistas de PPAR gama parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é
administrado em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, fenofi- brato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP tal como, por exem- pio, implitapida, BMS-201038, R 103757, COMO-1552133 ou aqueles des- critos em W02005085226, W02005121091, W02006010423.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP tal como, por exem- plo, torcetrapib ou JTT-705 ou aqueles descritos em W02006002342, W02006010422, W02006012093, W02006073973, W02006072362, W02006097169, W02007041494.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção ácido biliar (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles como descrito em DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9, W02007009655-56.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um adsorvente de ácido biliar polimérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (vide US 6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles como descrito em W02005097738.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um realçador de expressão de ABCA1 como descrito, por exemplo, em W02006072393.
Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fór-
mula I é administrado em combinação com um RNAi terapêutico voltado contra PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/cexina tipo 9).
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos de omega-3; ésteres de etila altamente concentrados de ácido eicosapentanóico e de ácido docosaexa- nóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como, por exem- plo, avasimiba ou SMP-797.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é
administrado em combinação com um antioxidante tal como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ü-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, por exemplo, vi- tamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteína Iipase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP citrato Iiase tal como, por exemplo, SB 204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase tal como, por exemplo, BMS-188494, TAK-475 ou como descrito em W02005077907, JP2007022943.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a) tal co- mo, por exemplo, gencabeno (Cl 1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de GPR109A (agonista re- ceptor de HM74A; agonista de NAR (agonista receptor de ácido nicotínico) 10 tal como, por exemplo, ácido nicotínico ou niacina de liberação prolongada junto com MK 0524A ou aqueles compostos descritos em W02006045565, W02006045564, W02006069242, W02006124490, W02006113150, W02007017261, W02007017262, W02007017265, W02007015744, W02007027532.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I é
administrado em combinação com um agonista de GPR116 como é descrito, por exemplo, em W02006067531, W02006067532.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de Iipase tal como, por exem- pio, orlistat ou cetilistat (ATL 962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida ou glimepirida.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância que aumenta a secreção de insulina, tal como, por exemplo, KCP 265 (W02003097064) ou aquelas descritas em W02007026761.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado
em combinação com agonistas do receptor insulinotrópico dependente de glicose (GDIR) tal como, por exemplo, APD 668. Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.
Em ainda outra modalidade, o composto da fórmula I é adminis- trado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo, repaglini- da, nateglinida ou mitiglinida
Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado com uma combinação de mitiglinida com uma glitazona, por exem- plo, cloridrato de pioglitazona.
Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado com uma combinação de mitiglinida com um inibidor de alfa- glucosidase.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um tiazolidinadiona tal como, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos na WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4- diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi] fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de U-glicosidase tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado
em combinação com um ingrediente ativo que age no canal de potássio de- pendente de ATP das células betas, tais como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sul- foniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, tal como, por e- xemplo, PSN 357 ou FR 258900 ou aqueles como descrito em W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932. Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagon tal como, por exemplo, UNS 770077, NNC-25-2504 ou como descrito em W02004100875 ou W02005065680.
5 Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado
em combinação com ativadores de glicocinase, tal como, por exemplo, LY 2121260 (W02004063179), PSN 105, PSN 110, GKA 50 ou aqueles como é descrito, por exemplo, em W02004072031, W02004072066, W02005080360, W02005044801, W02006016194, W02006058923, 10 W02006112549, W02006125972, W02007017549, W02007017649, W02007007910, W02007007040-42, W02007006760-61, W02007006814, W02007007886, W02007028135, W02007031739, W02007041365, W02007041366, W02007037534, W02007043638, W02007053345, W02007051846, W02007051845, W02007053765, W02007051847.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado
em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como, por exemplo, FR 225654.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), tal co- mo, por exemplo, CS 917 (MB 06322) ou MB 07803 ou aqueles descritos em W02006023515, W02006104030, W02007014619.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D. -O. Lee e outros: Arzneim. - Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004)).
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransfe- rase (GFAT), como é descrito, por exemplo, em W02004101528.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), fosfato de sita- gliptina, saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, 10
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SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 ou outros sal destes ou aqueles compostos como são descritos em W02003074500, W02003106456, W02004037169, W0200450658, W02005058901, W02005012312, W02005/012308, W02006039325, W02006058064, W02006015691, W02006015701, W02006015699, W02006015700, W02006018117, W02006099943, W02006099941, JP2006160733, W02006071752, W02006065826, W02006078676, W02006073167, W02006068163, W02006090915, W02006104356, W02006127530, W02006111261, W02007015767, W02007024993, W02007029086.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Janumet®, uma combinação fixa de fosfato de sitaglip- tina com cloridrato de metformina.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide deidrogenase 1 (11E-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 ou aqueles como é descrito, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999, W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779, W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983, W02003104207, W02003104208, WQ2004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004058730, W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71, W02004089896, W02005016877, W02005097759, W02006010546, WQ2006012227, WQ2006012173,
W02006017542, W02006048750, W02006024627, W02006078006, W02006134467, WQ2006133926,
W02006034804, W02006049952, W02006040329, W02006106423, W02006135795, W02007003521,
W02006040329, W02006048331, W02006066109, W02006132436, W02006136502, W02007007688,
W02006051662, W02006050908, W02006074244, W02006134481, W02006138695, US2007066584,
W02007047625, W02007051811, W02007051810.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de proteína tirosina de fosfatase 1B (PTP1B), como são descritos, por exemplo, em W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, W02005116003, W02005116003, W02006007959, DE 10 2004 060542.4, W02007009911, W02007028145, 5 W02007081755.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose de- pendente de sódio (SGLT1, SGLT2), tal como, por exemplo, KGA-2727, T- 1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 e sergliflozina ou como descrito, por Φ 10 exemplo, em WG2004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630, W02005121161, W02006018150, W02006035796, W02006062224, W02006058597, W02006073197, W02006080577, W02006087997, W02006108842, W02007000445, W02007014895, W02007080170 ou por A. L. Handlon em 15 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR40 como é descrito, por exemplo, em W02007013689, W02007033002.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I, é administrado em combinação com moduladores de GPR119b como é descrito, por exem- ® pio, em W02004041274.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I, é administrado em combinação com moduladores de GPR119 como é descrito, por exem- plo, em W02005061489 (PSN 632408), W02004065380, W02007003960- 62 e W02007003964.
Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado em combinação com moduladores de GPR120.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de Iipase (HSL) e/ou fosfolipases sensível a hormônio como descrito, por exemplo, em W02005073199, W02006074957, W02006087309, W02006111321, W02007042178.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC)1 tal como, por exemplo, aqueles como descrito em W0199946262, W0200372197, W02003072197, W02005044814, W02005108370, JP2006131559, W02007011809, W02007011811, W02007013691.
Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi-
nistrado em combinação com moduladores de xantina oxidorreductase (XOR).
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles como descrito em W02004074288.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase 3 beta (GSK-3 beta), como descrito, por exemplo, em US2005222220, W02005085230, 15 W02005111018, W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da cinase regulada por soro/glicocorticóide (SGK) como descrito, por exemplo, em W02006072354.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor de RUP3 como descrito, por exemplo, em W02007035355.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado
em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta (PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em outra modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador do gene que codifica para a proteína cina- se mutada por ataxia-telangiectasia (ATM), tal como, por exemplo, cloroqui- na.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de receptor de endotelina A tal como, por exemplo, avosentan (SPP 301).
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de Ί-capaB cinase" (inibidores de IKK), co- mo são descritos, por exemplo, em W02001000610, W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor glicocorticóide (GR), como são descritos, por exemplo, em W02005090336, W02006071609, W02006135826.
Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado em combinação com moduladores CART (vide " Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. e outros: Hormone and Metabolic Re- search (2001), 33(9), 554-558);
Os antagonistas de NPY tal como, por exemplo, cloridrato de {4- [(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1- sulfônico (CGP 71683A);
Os antagonistas de receptor de NPY 5 tal como L 152804, ou como são descritos, por exemplo, em W02006001318;
Antagonistas de receptor NPY-4 como são descritos, por exem- plo, em W02007038942;
Antagonistas de receptor NPY-2 como é descrito, por exemplo, em W02007038943;
Peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tal como,
por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humano por Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que conjuga in vivo para albu- mina de soro) ou aqueles como são descritos em W02005080424, W02006095166;
derivados do obestatina de peptídeo como são descritos em
W02006096847;
os antagonistas de CB1R (receptor 1 de canabinóide) (tal como, 10
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por exemplo, rimonabant, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 ou sais destes ou aqueles compostos como são descritos, por exemplo, em EP 0656354, W000/15609, W02001/64632-64634, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509, W02005077897, W02006047516, W02006060461, W02006067428,
W02006067443, W02006087480,
W02006106054, W02006111849,
W02007017124, W02007017126,
W02007020502, W02007026215,
W02006087476, W02006113704, W02007018459, W02007028849,
W02006100208, W02007009705, W02007Q16460, W02007031720, W02007039740,
W02007031721, W02007036945, W02007038045,
US20070015810, W02007046548, W02007047737, W02007084319, W02007084450);
compostos de modulação de receptor 1 de canabinóide/receptor 2 de canabinóide (CB1/CB2) como descrito, por exemplo, em W02007001939, W02007044215, W02007047737;
Agonistas MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzyl-2-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2- oxoetiljamida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles que são descritos em W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, 5 W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, ΕΡ1460069, W02005047253, W02005047251, W02005118573, ΕΡ1538159, W02004072076, W02004072077, W02006021655-57, W02007009894, W02007015162, W02007041061, W02007041052;
antagonistas de receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de
1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aqueles com são descritos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403, W02005075458 ou W02006067224);
agonistas de receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de áci- do oxálico de 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5- il)propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles como são descritos em W0200064884, W02005082893, W02006107661, W02007003804, W02007016496, W02007020213);
moduladores de histamina H1/histamina H3 tal como, por exem- pio, beta histina e seu diidrocioridrato;
Antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)- 9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
Antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina); agonistas de urocortina;
agonistas do beta-3 adrenoceptor tal como, por exemplo, clori-
drato de 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6- ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451); ou Solabegron (GW 427353) ou N 5984 (KRP 204) ou aqueles descritos em JP2006111553, W02002038543, W02007048840-843;
Agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócito);
Antagonistas receptores de MCH (hormônio de concentração de melanina) (tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC- 0175, Τ-226296, Τ-71, GW-803430 ou compostos tais como é descrito em W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02004092181, W02003033476, W02002006245, 5 W02002089729, W02002002744, W02003004027, FR2868780, W02006010446, W02006038680, W02006044293, W02006044174, JP2006176443, W02006018280, W02006018279, W02006118320, W02006130075, W02007018248, W02007012661, W02007029847, W02007024004, W02007039462, W02007042660, W02007042668, 10 W02007042669, US2007093508, US2007093509, W02007048802, JP2007091649);
Agonistas CCK-A (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluoroa- cético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclo hexiletil)tiazol-2- ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180 ou aqueles como são descritos em W02005116034);
inibidores de recaptação de sorotonina (por exemplo, dexfenflu-
ramina);
inibidores de recaptação de serotonina/dopamina misturados (por exemplo, bupropiona) ou combinações fixas de bupropiona com naltre- xona;
compostos sertoninérgicos e noradrenérgico misturados (por exemplo, WO 00/71549);
agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
inibidores de recaptação de dopamina/norepinefrina/acetilcolina misturados (por exemplo, tesofensina);
Agonistas de receptor 5-HT2C (tal como, por exemplo, cloridrato de Iorcaserin (APD-356), BVT-933 ou aqueles como são descritos em W0200077010, W020077001-02, W02005019180, W02003064423, W0200242304, W02005035533, W02005082859, W02006077025, W02006103511); antagonistas de receptor de 5-HT6 tal como, por exemplo, E- 6837 ou BVT-74316 ou aqueles como são descritos, por exemplo, em W02005058858, W02007054257;
agonistas de receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);
antagonistas de receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimen- to humano ou AOD-9604);
compostos de liberação de hormônio de crescimento (6- benzilóxi-1-(2-diisopropil-aminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-
carboxilato de butila terciário (WO 01/85695));
antagonistas de receptor de secretagogo de hormônio de cres- cimento (antagonistas de grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou a- queles como são descritos em W02005030734;
Agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884);
moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3;
agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
Agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569); inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tal como, por exemplo, BAY-74-4113 ou como descrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, 25 W02005072740, JP2005206492, W02005013907, W02006004200, W02006019020, W02006064189, W02006082952, W02006120125, W02006113919, W02006134317, W02007016538;
inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tal como, por exemplo, C75 ou aqueles como descrito em W02004005277;
inibidores de estearoíla-CoA delta9 desaturase (SCD1) como
descrito, por exemplo, em W02007009236, W02007044085, W02007046867, W02007046868, W020070501124; oxintomodulina;
oleoil-estrona
ou agonistas receptores de hormônio da tireóide ou agonistas parciais tais como, por exemplo: KB-2115 ou aqueles como descrito em W020058279, W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421, W02005092316, W02007003419, W02007009913, W02007039125.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é tartarato de vareni- clina, um agonista parcial do receptor de acetilcolina alfa 4-beta 2 nicotínico. Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é trodusquemina.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é um modulador da enzima SIRT1.
Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é dexanfeta- mina ou anfetamina.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Em outra modalidade, o ingrediente ativo adicional é sibutrami-
na.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é mazindol ou
fentermina.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado
em combinação com os agentes de volume, preferivelmente agentes de vo- lume insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax ((Zunft H J; e outros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produto conten- 30 do carob de Nutrinova, Nutrição Specialties & Food Ingredients GmbH, In- dustriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Caromax® é possível em uma preparação ou por administração separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax pode, com relação a isto também ser administrado na forma de produtos de comida tal como, por exemplo, em produtos de padaria ou bares de prato feito com cereais picados, frutas se- cas, nozes e mel.
Será entendido que toda combinação adequada dos compostos da invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcio- nalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas serão consideradas como incluindo-se na proteção conferida pela presente inven- ção.
Tl
NH
Na
Na
FM-VP4
H -O N
0^S
0
JTT-501
N
7
N'
O
CS-011
Rivoglitazona
Cl, Cl
HO
O
W h
LY-674
O
LY-510929
KRP-101
GW-501516 I
ΝΟ-1886
N N H
OH
GKA-50 MeO
Α-665798
0 '0
ATC-0175 Mho^o GW-803430
AOD-9604
Estrona de Oleíla
Cl
KB-2115
KCP-265
'"U1
OH
SMP-797
JNJ-25918646 PSN-632408 DP-893
H
NL
x HCI
Tartarato de varenicina
SYR-322
HO
HO
rV
^ooh
'N'
H
Trodusquemina
x HCI
Solabegron
NH
Ci^ %—J x HCI
Cloridrato de Lorcaserina
L-152804
CS-917 OH
Ν-5984
H3C CH3
-X.
K
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Γ 1V- O - O
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BIM-51077
TAK-536
Cl
,,'Sv.
o' '0
N
7
Cl
Cl
NriJ?
,Ms
X
E-6837
Tesofensina
H-
,N,
MH
JU
I }
//\
v v
BVT-74316
! 1 /N
x CF3COOH
ABT-341 ^OH
χ 2 CF,C00H
0 % N
ΑΒΤ-279
Serglifozina
AVE 1625
ΤΑΚ-475
AS-1 5521 33
ÍT>C
N
O H
CKD-501 (Sulfato de Lobeglitazona) A atividade dos compostos foi testada como segue:
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR no ensaio de
PPARaIfa celular
Princípio
5 A potência de substâncias que se ligam a PPARaIfa humano e
ativam de uma maneira agonística é analisada usando uma linhagem de cé- lula HEK estavelmente transfectada (HEK = rim de embrião humano) que é referida aqui como linhagem de célula repórter de PPARalfa. Ela contém dois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase (pdeltaM- 10 GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão PPARalfa (GR-GAL4- humanoPPARalfa-LBD) que media a expressão do elemento repórter de Iu- ciferase que depende de um ligando de PPARalfa. O GR-GAL4- humanoPPARalfa-LBD de proteína de fusão estavelmente e constitutiva- mente expressado se liga no núcleo de célula da linhagem de célula repórter 15 de PPARalfa pela porção de proteína GAL4 aos motivos de ligação de DNA de GAL4 5’-a montante do elemento repórter de Iuciferase que é estavel- mente integrado no genoma da linhagem de célula. Há expressão somente fraca do gene repórter de Iuciferase na ausência de um ligando de PPARalfa se soro de bezerro fetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no 20 ensaio. Os Iigandos de PPARalfa ligam e ativam a proteína de fusão de PPARalfa e desse modo estimulam a expressão do gene repórter de Iucife- rase. A Iuciferase que é formada pode ser detectada por meio de quimiolu- minescência por um substrato apropriado.
Construção da linhagem de célula repórter de PPARalfa A linhagem de célula repórter PPARalfa foi preparada em dois
estágios. Primeiramente, o elemento repórter de Iuciferase foi construído e estavelmente transfectado em células HEK. Para este propósito, cinco sítios de ligação do fator de transcrição de levedura GAL4 (N0 de Acessão AF264724) foram clonados em 5'-a montante em um promotor de MMTV 30 mínimo de 68 pb de comprimento (N0 de Acessão V01175). A seção de pro- motor de MMTV mínimo contém uma caixa de CCAAT e um elemento de TATA para permitir transcrição eficiente através de polimerase Il de RNA. A clonagem e sequenciamento da construção de GAL4-MMTV ocorre em ana- logia à descrição de Sambrook J. e outros (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Em seguida o gene de Photinus pyralis completo (N0 de Acessão M15077) foi clonado de 3'-a jusante no elemento 5 de GAL4-MMTV. Após o sequenciamento, o elemento repórter de Iuciferase que consiste em cinco sítios de ligação de GAL4, promotor de MMTV e gene de Iuciferase foi clonado novamente em um plasmídeo que confere resistên- cia a zeocina para obter o pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo de plasmídeo. Este vetor foi transfectado em células HEK de acordo com as declarações em Ausubel, 10 F.M. e outros (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Em seguida, o meio contendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usa- do para selecionar um clone de célula estável adequado que mostrou ex- pressão basal muito baixa do gene de luciferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARalfa (GR- GAL4-humanoPPARalfa-LBD foi introduzida no clone de célula estável des- crito. Para este propósito, inicialmente o cDNA que codifica para os 76 ami- noácidos de terminal de N do receptor de glicocorticóide (N0 de Acessão P04150) foi ligado à seção de cDNA que codifica para aminoácidos 1-147 da transcrição do fator de transcrição de levedura GAL4 (N0 de Acessão P04386). O cDNA do domínio de ligação de ligando do receptor de PPARal- fa humano (S167-Y468 aminoácidos; N0 de Acessão S74349) foi clonado na extremidade 3 desta construção de GR-GAL4. A construção de fusão prepa- rada deste modo (GR-GAL4-humanoPPARalfa-LBD) foi clonada novamente no pcDNA3 de plasmídeo (Invitrogen) para permitir a expressão constitutiva nele pelo promotor de citomegalovírus. Este plasmídeo foi Iinearizado com uma endonuclease de restrição e estavelmente transfectado no clone de célula previamente descrito que contém o elemento repórter de luciferase. A linhagem de célula repórter PPARalfa terminada que contém um elemento repórter de luciferase e constitutivamente expressa a proteína de fusão PPARalfa (GR-GAL4-humano PPARalfa-LBD) foi isolada através de seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml). Procedimento do Ensaio
A atividade de agonistas de PPARalfa é determinada em um en- saio de 3 dias que é descrito abaixo:
Dia 1
5 A linhagem de célula repórter de PPARalfa é cultivada para 80%
de confluência em DMEM (N0. 41965-039, Invitrogen) que é misturada com as seguintes adições: 10% de cs-FCS (soro de bezerro fetal; N0. SH 30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (N0. R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418 (N0.10131-027, Invitrogen), 1% de solução de penicilina- estreptomicina (N°.15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (N°.25030- 024, Invitrogen). O cultivo ocorre em garrafas de cultura de célula padrões (N0. 353112, Becton Dickinson) em uma incubadora de cultura de célula a 37°C na presença de 5% de CO2. As células 80% confluentes são lavadas uma vez com 15 ml de PBS (N0.14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina (N0.25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 min, ab- sorvidas em 5 ml do DMEM descrito e contadas em um contador de célula. Depois de diluição para 500.000 células/ml, 35.000 células são semeadas em cada cavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades com uma base plástica clara (N0. 3610, Corning Costar). As placas são incubadas na incubadora de cultura de célula a 37°C e 5% de CO2 durante 24 h.
Dia 2
Os agonistas de PPARalfa a serem testados são dissolvidos em DMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima é diluída em DMEM (N0.41965-039, Invitrogen) que é misturado com 5% de 25 cs-FCS (N°.SH-30068.03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (N°.25030-024, Invitrogen) e os antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina e estreptomicina). As substâncias de teste são testadas em 11 concentra- ções diferentes na faixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testados em faixas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 NM 30 e 1 pM.
O meio da linhagem de célula repórter de PPARalfa semeado no dia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias de teste diluídas no meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adi- ção das substâncias são realizadas por um robô (Beckman FX). O volume final das substâncias de teste diluídas no meio é 100 pl por cavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades. A concentração de DMSO no ensaio é 5 menos de 0,1% em volume/volume para evitar efeitos citotóxicos do solven- te.
Cada placa foi carregada com um agonista de PPARalfa padrão que foi diluído igualmente em 11 concentrações diferentes, para demonstrar
o funcionando do ensaio em cada placa individual. As placas de ensaio são incubadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2 durante 24 h.
Dia 3
As células repórter de PPARalfa tratadas com as substâncias de teste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado para fora. As célu- las são Iisadas através de pipetagem de 50 μΙ de reagente Bright Glo (de 15 Promega) em cada cavidade da placa de microtítulo de 96 cavidades. Após a incubação em temperatura ambiente no escuro durante 10 minutos, as placas de microtítulo foram medidas no luminômetro (Trilux de Wallac). A medição de tempo para cada cavidade de uma placa de microtítulo é 1 se- gundo.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos em um arquivo de Microsoft Excel. As plotagens de efeito de dose e valores de EC50 de agonistas de PPAR são calculadas usando o programa XL.Fit como especi- ficado pelo fabricante (IDBS).
Os valores de EC50 de PPARalfa para os compostos dos E-
xemplos 1 a 5 neste ensaio são na faixa de 1 μΜ a 5 μΜ. Os compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor de PPARalfa.
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR no ensaio de PPARdeIta celular Princípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARdeIta humano e
o ativam de uma maneira agonística é analisada usando uma linhagem de I
célula HEK estavelmente transfeccionada (HEK = rim de embrião humano)
l
que é referido aqui como linhagem de célula repórter de PPARdelta. Em analogia ao ensaio descrito para PPARalfa, a linhagem de célula repórter de PPARdelta célula contém também dois elementos genéticos, um elemento 5 repórter de luciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4-humanoPPARdelta-LBD) que media expressão do elemento repórter de luciferase que depende de um ligando de PPARdelta.
O GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD de proteína de fusão estavelmente e constitutivamente expresso se liga no núcleo de célula da linhagem de célula 10 repórter de PPARdelta através da porção de proteína GAL4 para os motivos de ligação de DNA de GAL4 5’-a montante do elemènto repórter de lucifera- se que é estavelmente integrado no genoma da linhagem de célula. Há so- mente pouca expressão do gene repórter de luciferase na ausência de um ligando de PPARdelta se o soro de bezerro fetal depauperado de ácido gra- 15 xo (cs-FCS) for usado no ensaio. Os Iigandos de PPARdelta ligam e ativam a proteína de fusão de PPARdelta e desse modo estimulam a expressão do gene repórter de luciferase. A luciferase que é formada pode ser detectada por meio de quimíoluminescência por um substrato apropriado.
Construção da linhagem de célula repórter de PPARdelta 20 A produção da linhagem de célula repórter de PPARdelta estável
κ.'
é com base em um clone de célula HEK estável que foi estavelmente trans- fectado com um elemento repórter de luciferase. Esta etapa já foi descrita acima na seção "construção da linhagem de célula repórter de PPARalfa". Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4- 25 humanoPPARdelta-LBD foi estavelmente introduzido neste clone de célula. Para este propósito, o cDNA que codifica para os 76 aminoácidos de termi- nal de N do receptor de glicocorticóide (N0. de Acessão P04150) foi ligado à seção de cDNA que codifica para aminoácidos 1-147 do GAL4 de fator de transcrição de levedura (N0 de Acessão P04386). O cDNA do domínio de 30 ligação de ligando do receptor de PPARdelta humano (aminoácidos S139- Y441; N0. de Acessão L07592) foi clonado na extremidade 3' desta constru- ção de GR-GAL4. A construção de fusão preparada deste modo (GR-GAL4- humanPPARdelta-LBD) foi clonada novamente no pcDNA3 de plasmídeo (Invitrogen) para permitir a expressão constitutiva pelo promotor de citome- galovírus. Este plasmídeo foi Iinearizado com uma endonuclease de restri- ção e estavelmente transfectado no clone de célula previamente descrito 5 que contém o elemento repórter de luciferase. A linhagem de célula repórter de PPARdelta resultante que contém um elemento repórter de luciferase e constítutivamente expressa a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4- humano PPARdelta-LBD) foi isolada através de seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Avaliação e Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARdelta é determinada em um ensaio de 3 dias em analogia exata ao procedimento já descrito para a li- nhagem de célula repórter PPARalfa exceto que a linhagem de célula repór- ter de PPARdelta e um agonista de PPARdelta específico foi usado como
um padrão para controlar a eficácia de teste.
Os valores de EC50 de PPARdelta na faixa de 1 NM a >10 μΜ foram medidos pelos agonistas de PPAR dos Exemplos 1 a 12 descritos neste pedido. Os compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor de PPARdelta.
Os exemplos determinados na Tabela I servem para ilustrar a
invenção, porém sem limitá-la.
R10
NT
O
onde R3, R4 e R7 = Η. Exemplo n R1 R2 R5 R6 R8 R9 R10 R11 A Λ - - H I I Λ» Γ~ Λ H H I I I u π - ^ro π Exemplo n R1 R2 R5 R6 R8 R9 R10 R11 2 0 - - -CH3 -CH3 CF3 H H H 3 0 - - H H -CF3 H -CI H 4 0 - - -CH3 -CH3 -CF3 H -CI H 5 1 H H H H -CF3 H -CI H 6 0 - - H H -CF3 H H Cl 7 0 - - H H -CF3 -OCH3 H H 8 0 - - H H - Cl - CO-O-Ph H H 9 0 - - H H -CI - CO-OH H H 10 0 - - H H - 0-(CH2)2 - H H 11 0 - - - (CH2)2-0- -CF3 H H H (CH2)2 - 12 0 - - H H - CF3 H H - Ph- CF3 A potência de alguns dos exemplos descritos é indicada na se- guinte tabela:___
Exemplo PPARdelta PPARalfa EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 2 0,015 3,52 3 0,003 1,11 5 0,035 1,64 Processos
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção po- dem ser obtidos como descrito para os esquemas de reação abaixo: Processo A R8
RS
Α-1
■R3 +
R4
Cl
Α-2
R11
NEt3, DCM
R8 R9.
Α-3
N
R10
R8 Α-4
N
'fj-OH 1. Fenilcloroformiato, pridina H 2. DBU, MeCN
Um composto da fórmula geral A-1 onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos é reagido com um sulfonilcloreto da fórmula geral A-2 onde R10 e R11 são como definidos na presença de uma base como trietilamina em um solvente como diclorometano para produzir um composto da fórmula geral A-3. O composto da fórmula geral A-3 é rea- gido com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base como trieti- lamina em um solvente como tetraidrofurano e metanol para obter um com- posto da fórmula geral A-4. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sob irradiação de micro-onda. Este composto da fórmula geral A-4 é convertido para o produto da fórmula geral A-5 por reação com fenilcloroformiato na presença de uma base como piridina ou diisopropileti- Iamina seguido por aquecimento da mistura de reação com irradiação de micro-onda para permitir a ciclização ou alternativamente isolamento do in- termediário resultante e o tratando com uma base como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.
Exemplos 1-2 foram obtidos de acordo com processo A.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou por processos conhecidos.
Processo B: \ 62
R10
R10
Rb
Um composto da fórmula geral B-1 onde R1, R2, R3, R4, R5,
5
10
R6, R7, R8 e R9 são como definidos é reagido com um sulfonilcloreto da fórmula geral B-2 onde R10 e R11 são como definidos na presença de uma base como trietilamina em um solvente como diclorometano para produzir um composto da fórmula geral A-3. O composto da fórmula geral A-3 é rea- gido com cianeto de cobre em um solvente como dimetilfomamida sob irra- diação de micro-onda a uma temperatura, por exemplo, de 200°C para pro- duzir o cianeto da fórmula geral B-4. O composto da fórmula geral B-4 é rea- gido com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base como trieti- lamina em um solvente como tetraidrofurano e metanol para obter um com- posto da fórmula geral B-5. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sob irradiação de micro-onda. Este composto da fórmula geral B-5 é convertido para o produto da fórmula geral B-6 através de reação com fenilcloroformato na presença de uma base como piridina ou diisopropi- Ietilamina seguido por aquecimento da mistura de reação com irradiação de micro-onda para permitir a ciclização ou alternativamente isolando-se o in- termediário resultante e o tratando com uma base como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.
Exemplos 3 - 5 foram obtidos de acordo com processo B. Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou a- través de processos conhecidos.
Processe C:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons- trução A-1 e B-1 onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como defi- nidos.
Um ácido borônico ou um éster borônico da fórmula geral C-1, onde M1 e M2 podem ser independentemente hidrogênio ou alquila (no caso de alquila, M1 e M2 podem formar um sistema de anel) e R8 e R9 são como definidos são reagidos com um arilbrometo da fórmula geral C-2, onde R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos e PG quer dizer um grupo de proteção (como, por exemplo, terc-Butiloxicarbonila (BOC)), usando uma quantidade catalítica de um metal de transição como, por exemplo, paládio e um ligando como, por exemplo, trifenilfosfina na presença de uma base co- mo, por exemplo, Na2COs em um solvente como, por exemplo, DMF/água, para obter um composto da fórmula geral C-3. O grupo de proteção PG do composto da fórmula geral C-3 é removido, no caso de BOC, por exemplo, por tratamento com um ácido como ácido trifluoroacético em um solvente como diclorometano, por exemplo, para obter o composto da fórmula geral A1=B1. Lista de abreviação:
Ac acetila AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrila) Bn benzila iBu Isobutila tBu terc-Butila BuLi n-butil lítio Bz Benzoíla Cy Cicloexila DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCI lonização química direta (MS) DCM Diclorometano DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EE Acetato de etila eq Equivalentes ESI lonisação por Eletrovaporização (MS) FG Grupo de partida Hal halogênio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS cromatografia líquida acoplada com espectroscopia de massa Eu metila MS Espectroscopia de massa MsCI Metansulfonilcloreto NBS N-Bromossucinimida NMR Ressonância magnética nuclear P para Pd/C Paládio em carbono iPr Isopropila nPr n-propila Rf fator de retenção (TLC) tert Terciário TBAF Fluoreto de amônio de tetrabutila TFA Ácido Trifluoroacético TLC Cromatografia de camada fina Outros compostos da fórmula l podem ser correspondentemente
preparados ou através de processos conhecidos.
Os procedimentos experimentais para preparar os exemplos mencionados acima são descritos abaixo:
Síntese do bloco de construção de acordo com processo C:
Trifluoroacetato de 7-(4-Trifluorometil-fenil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
4,63 g de ácido 4-(trifluormetil)fenilborônico foram dissolvidos em 15 ml de etanol e adicionados a uma mistura de 5,0 g de 1-(7-bromo-3,4- diidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona entre 150 ml de tolueno e 10 54 ml de uma solução de carbonato de sódio de 2 molares. A mistura de re- ação foi desgaseificada em seguida 940 mg de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados e a mistura aqueceu sob re- fluxo durante duas horas. A mistura de reação esfriada foi evaporada, o re- síduo resultante foi dissolvido em 150 ml de acetato de etila e lavado com 50 15 ml de água e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e o sol- vente removido em vácuo. O material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para obter 2,0 g de 7-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolina como seu sal de trifluoroacetato.
C16H14F3N.C2HF302 (391,3), MS(ESI+): 288,3 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com pro-
cesso A:
Exemplo 1
3-{4-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazoi-5-ona ΝΗ2-0Η, NEt3
1. Fenilcloroformiato, pridina
2. DBU, MeCN
4-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-benzonitrila
10
ClH
5?
O
NEt3, DCM
1,25 g de cloreto de 4-ciano-benzenossulfonila comercialmente disponível foram dissolvidos em 35 ml de diclorometano. Em seguida, 760 mg de cloridrato de 5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1H-indol foram adicio- nados seguido por 2,14 ml de trietilamina. A mistura foi agitada a temperatu- ra ambiente durante quinze minutos. Em seguida foram adicionados 100 ml de diclorometano, a mistura lavada com 40ml de água e salmoura e em se- guida secada em MgSO4. O solvente foi removido em vácuo. O material bru- to resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para obter 517 mg de 4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-benzonitrila como Iiofilisato amorfo.
C22H15F3N202S (428.44), Rf(n-heptano: acetato de etila = 1:1)
= 0,57. N-Hidróxi-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1 -sulfonil]- benzamidina
517 mg de 4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1 -sulfonil]- benzonitrila foram dissolvidos em uma mistura de 10 ml de tetraidrofurano e 5 10 ml de metanol. 1,68 g de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados seguido pela adição de 3,35 ml de trietilamina. A mistura de reação foi agita- da a 65°C durante oito horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo resultante derramado em água e extraído cinco vezes com etilaceta- to. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados 10 em MgSO4 e o solvente foi evaporado em vácuo para obter 550 mg de N- hidróxi-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-benzamidina co- mo um óleo.
C22H18F3N303S (461,47), MS(ESI): 462,2 (M+H+).
3-{4-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
1. Fenilcloroformiato, pridina
2. DBU1 MeCN
550 mg de N-hidróxi-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1- sulfonil]-benzamidina foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano. 0,17 ml de piridina e 0,18 ml de fenilcloroformiato foram adicionados e a mistura agi- tada em temperatura ambiente durante dez minutos. A mistura foi diluída 20 pela adição de 20 ml de acetonitrila e 0,89 ml de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno foi adicionado. A mistura foi agitada a tempe- ratura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi evaporada em vácuo e o material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para obter 330 mg de 3-{4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um Iiofilisato amorfo.
C23H16F3N304S (487,46), MS(ESI -): 486,2 (M-H+).
Exemplo 2
3-{4-[3,3-Dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-2H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{4-[5-(4-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-indol-1 -sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 1, 3-{4-[3,3-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}- 2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de cloreto de 4-ciano-benzenossulfonila comercialmente disponível e 3,3-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-
1 H-indol.
C25H20F3N304S (515,51), MS(ESI -): 514,10 (M-H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com pro- cesso B:
Exemplo 3
3-{2-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona
F
ClH
1. Fenilcloroformiato, pridina
2. DBU, MeCN 1-(4-Bromo-3-cloro-benzenossulfonil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1H-
indol
1,79 g de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila comercialmente disponível foram dissolvidos em 35 ml de diclorometano. Em seguida, 1,85 g 5 de cloridrato de 5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1H-indol foi adicionado seguido por 2,14 ml de trietilamina. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante quinze minutos. Em seguida, 100 ml de diclorometano fo- ram adicionados, a mistura lavada com 40ml de água e salmoura e em se- guida secada em MgSO4. O solvente foi removido em vácuo para obter 10 2,48g de 1-(4-bromo-3-cloro-benzenossulfonil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3- diidro-1 H-indol bruto. Este material foi empregado sem purificação adicional.
C21 H14BrCIF3N02S (516.77), Rf(n-heptano: acetato de etila =
1:1) = 0,61.
2-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-benzonitrila
2,48 g de 1-(4-bromo-3-cloro-benzenossulfonil)-5-(4-
trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1 H-indol foram dissolvidos em 10 ml de dimetil- formamida. 2,15g de cianeto de cobre foram adicionados e a mistura resul- tante agitada sob irradiação de micro-onda a 200°C durante trinta minutos. A mistura foi diluída por adição de 100 ml de acetato de etila e lavada cinco 20 vezes com porções de 50 ml de solução de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi secada em MgSO4 em seguida o solvente foi removido em vácuo para obter 935 mg de 2-cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro- indol-1-sulfonil]-benzonitrila bruto. Este material foi empregado sem purifica- ção adicional. C22H14CIF3N202S (462,88). 3-{2-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{4-[5-(4-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo
1, 3-{2-cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de 2-cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3- diidro-indol-1-sulfonil]-benzonitrila.
C23H15CIF3N304S (521,91), MS(ESI -): 520,5 (M-H+).
Exemplo 4
3-{2-Cloro-4-[3,3-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-
fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{2-cloro-4-[5-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 15 no exemplo 3, 3-{2-cloro-4-[3,3-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro- indol-1-sulfonil]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de cloreto de 4- bromo-benzenossulfonila comercialmente disponível e 3,3-dimetil-5-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1 H-indol.
C25H19CIF3N304S (549,96), MS(ESI+): 550,1 (M+H+).
Exemplo 5
3-{2-Cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-sulfonil]- fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona De acordo com o método descrito para 3-{2-cloro-4-[5-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1 -sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 3, 3-{2-cloro-4-[7-(4-trifluorometil-fenil)-3,4-diidro-1H- isoquinolina-2-sulfonil]-fenil}-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de cloreto 5 de 4-bromo-benzenossulfonila comercialmente disponível e 7-(4- trifluorometil-fenil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina trifluoroacetato.
C24H17CIF3N304S (535,93), MS(ESI+): 536,1 (M+H+).
Exemplo 6
3-{3-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{4-[5-(4-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no Exemplo
1, 3-{3-Cloro-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1 -sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de cloreto de 2-Cloro-4-ciano- benzenossulfonila comercialmente disponível e 5-(4-Trifluorometil-fenil)-2,3- diidro-1 H-indol.
C23H15CIF3N304S (521,04), MS(ESI -): 520,09 (M-H+).
Exemplo 7
3-{4-[5-(2-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito nos processos CeA, 3-{4-[5- (2-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de ácido 2-Metóxi-4-trifluorometil-benzeno- borônico, 5-Bromo-2,3-diidro-1 H-indol e cloreto de 4-Ciano- benzenossulfonila comercialmente disponíveis.
C24H18F3N305S (517,09), MS(ESI -): 516,00 (M-H+)
Exemplo 8
Éster de fenila de ácido 5-Cloro-2-{1-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-benzenossulfonil]-2,3-diidro-1H-indol-5-il}-benzóico
De acordo com o método descrito nos processos CeA, éster de 10 fenila de ácido 5-Cloro-2-{1-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzenossulfonil]-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-benzóico foi obtido de ácido 4- Cloro-2-(etoxicarbonil)benzeno-borônico, 5-Bromo-2,3-diidro-1 H-indol e clo- reto de 4-Ciano-benzenossulfonila comercialmente disponíveis. Sob as con- dições descritas para a síntese de 3-{4-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-2,3-diidro- 15 indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, o grupo etoxicarbonila foi convertido para um grupo fenoxicarbonila.
C29H20CIN306S (573,08), MS(ESI -): 571,98 (M-H+)
Exemplo 9
Ácido 5-Cloro-2-{1 -[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-
benzenossulfonil]-2,3-diidro-1 H-indol-5-il}-benzóico
De acordo com o método descrito nos processos C e A, o ácido 5-Cloro-2-{1-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonil]-2,3- diidro-1 H-indol-5-il}-benzóico foi obtido de ácido 4-Cloro-2- (etoxicarbonil)benzeno-borônico, 5-Bromo-2,3-diidro-1 H-indol e cloreto de 4- Ciano-benzenossulfonila comercialmente disponíveis. Sob as condições descritas para a síntese de trifluoroacetato de 7-(4-Trifluorometil-fenil)- 5 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina, o grupo etoxicarbonila foi convertido para um grupo de ácido de carboxila.
C23H16CIN306S (497,04), MS(ESI -): 495,95 (M-H+)
Exemplo 10
3-{4-[5-(2,3-Diidro-benzofuran-5-il)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito nos processos CeA, 3-{4-[5- (2,3-Diidro-benzofuran-5-il)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido de ácido 2,3-diidro-benzofuran-5-borônico, 5-Bromo-2,3-diidro-1 H-indol e cloreto de 4-Ciano-benzenossulfonila comer- cialmente disponível.
C24H19N305S (461,10), MS(ESI -): 459,95 (M-H+)
Exemplo 11:
3-{4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1- sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona Etapa 1:
Éster de terc-butila de ácido 5-Bromo-3,3-(4-espiro-tetraidropirano)-2-oxo-
2,3-diidro-indol-1 -carboxílico
A uma solução gelada de éster de terc-butila de ácido 5-Bromo- 2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (270 mg, 0,86 mmol) em DMF seco (7 I
mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60%) (38 mg, 0,95 mmol). A mistu- ra foi agitada durante 30 minutos e em seguida permitida aquecer em tempe- ratura ambiente. 1-lodo-2-(2-iodo-etóxi)-etano (395 mg, 1,2 mmol) foi adicio- nado e a agitação foi continuada. Após 4 h, a água (50 mL) foi adicionada e 5 a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para produzir 207 mg de um mate- rial sólido.
Etapa 2:
5-Bromo-3,3-(4-espiro-tetraidropirano)-1,3-diidro-indol-2-ona
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-Bromo-3,3-(4- espiro-tetraidropirano)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (207 mg, 0,54 mmol) em CH2CI2 (6,7 mL) e ácido trifluoroacético (0,8 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 2 h. Os solventes foram evaporados sob 15 pressão reduzida. O óleo restante foi empregado na próxima etapa sem puri- ficação adicional.
Etapa 3:
3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-
indol-2-ona
Uma solução de 5-Bromo-3,3-(4-espiro-tetraidropirano)-1,3-
diidro-indol-2-ona (195 mg, 0,69 mol), ácido 4-trifluorometilfenil-borônico (144 mg, 0,76 mmol), Cs2C03 (675 mg, 2,07 mmol) e tetracis-trifenilfosfin- paládio (39,9 mg, 0,034 mmol) em DMF (10 mL) e água (3 mL) foi aquecida a 90°C durante 6h. A mistura de reação foi permitida esfriar em temperatura ambiente. A água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e o solvente foi eva- porado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de sílica gel para produzir 285 mg de material sólido.
Etapa 4:
3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1 H-indol
A uma solução de 3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4- trifluorometil-fenil)-1,3-diidro-indol-2-ona (255 mg, 0,73 mmol) em THF seco (20 mL) foi cuidadosamente adicionada uma solução de 1 M de LÍAIH4 em THF (2,4 mL, 2,4 mmol). Após 2 h em temperatura ambiente, 100 pL de á- 10 gua, 100 pL de solução de NaOH a 15%e 100 pL de água foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 253 mg de um material oleo- so que foi empregado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 5:
4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-
diidro-indol-1-sulfonil]-benzonitrila
A uma solução de 3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-1 H-indol (103 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (149 pL, 0,93 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi lentamente adicionado cloreto de 4- 20 ciano-benzenossulfonila (62,3 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada durante 10 h em temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila (50 ml cada). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de sílica gel para produzir 57 mg de material sólido.
i
Etapa 6:
4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-
diidro-indol-1-sulfonil]-N-hidróxi-benzamidina
A uma solução de 4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-
trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-benzonitrila em THF (9 mL) e metanol (9 mL) foi adicioando cloridrato de hidroxilamina (198,6 mg, 2,85 mmol) e trietilamina (400 pL, 2,85 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C du- rante 2 h. A mistura foi permitida esfriar em temperatura ambiente, diluída 10 com água (50 mL) e extraída três vezes com acetato de etila (50 mL cada). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e o solvente foi evaporado sob pres- são reduzida para produzir 66 mg de material sólido que foi diretamente em- pregado na etapa seguinte.
Etapa 7:
3-{4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1- sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
A uma solução gelo-fria de 4-[3,3-(4-Espiro-tetraidropirano)-5-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1 -sulfonil]-N-hidróxi-benzamidina (66 mg,
0,12 mmol) em CH2Cb (4mL) e piridina (12 pL, 0,15 mmol) foi lentamente 20 adicionada uma solução de fenilcloroformiato (19 pL, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min, o banho de resfriamento foi removido e a solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH3CN (4 mL) e DBU (93 pL, 0,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agita- da durante 1 h. Os soiventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia PR para produzir 10 mg de produto.
C27H22F3N305S (557,12), MS(ESI -): 556,23 (M-H+)
Exemplo 12:
3-{4'-Trifluorometil-6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1- sulfonil]-bifenil-3-il}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4'-Trifluorometil-6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1- sulfonil]-bifenil-3-il}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi sintetizado de 3-{3-Cloro-4- [5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-indol-1-sulfonil]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-
5-ona (Exemplo 6) por reação do tipo Suzuki com ácido borônico de 4- trifluorometil-fenila sob as condições descritas no Exemplo 11.
C30H19F6N304S (631,10), MS(ESI -): 630,04 (M-H+)

Claims (19)

1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 79</formula> fórmula I em que n é 0,1 R1, R2 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F; R3,R4 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, I em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1a 3 vezes substituídos por F; R5,R6 são independentemente H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) al- quileno - (C3-C7) cicloalquila, (C0-C4) alquileno - (C6-C10) arila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F; ou R5 e R6 junto com o átomo de carbono que os carrega formam um anel de (C3-C7) cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um heteroátomo O, S, N; R7 é H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, em que alquila e alquileno são não- substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F; R8, R9 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, - CO-O-(C0- C4)-alquileno-H, CO-O-fenila, - CO-NR12R13, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F, NR12R13 e fenila é não-substituída ou 1 a 3 vezes substituída por halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, ou NR12R13; ou R8 e R9 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de (C5-C7) cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um heteroátomo O, S, N; R10, R11 são independentemente H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) ari-la, em que cicloalquila e arila são não-substituídas ou 1 a 2 vezes substituídas por (C1-C4) alquila e em que alquila e alquileno são não-substituídos ou 1 a 3 vezes substituídos por F; R12, R13 são independentemente H, (C1-C6) alquila; em todas suas formas estereoisoméricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautoméricas
2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R9 está na posição 2.
3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R11 está na posição 3'.
4. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a3, em que R11 está na posição 3' e R10 é H.
5. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a4, em que n é 0,1; R1, R2 são H; R3, R4 são H; R5, R6 são independentemente H, (C1-C6) alquila; ou R5 e R6 juntos com o átomo de carbono que os carrega formam um anel de cicloalquila (C5-C6) em que um átomo de carbono pode ser substituído por um heteroátomo O ou N; R7é H; R8 é CF3, Cl; R9 está na posição 2 e R9 é H1 F, 0-(C1-C4) alquila, COOH1 CO-O-fenila, 0-(C1-C4) al- quil-NR12R13, C0-0-(C1-C4) alquil-NR12R13, C0-NH-(C1-C4) alquil- NR12R13; ou R8 e R9 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de cicloalquila (C5-C6), em que um átomo de carbo- no é substituído por um heteroátomo O; R10 é H, Cl, F, CH3,; R11 éH, Cl1 fenil-CF3; R12, R13 são (C1-C4) alquila.
6. Composto da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que n é 0, 1; R1, R2 são H; R3, R4 são H; R5, R6 são independentemente H, (C1-C6) alquila, preferivelmen- te, H, CH3; R7 é H; R8 é CF3; R9 é H; R10 é Cl; R11 éo H.
7. Farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da fór- mula I, como definido nas reivindicações 1 a 6.
8. Farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da fór- mula I, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 6, e uma ou mais substâncias ativas que frequentemente têm efeitos favoráveis em per- turbações metabólicas ou distúrbios associados a isto.
9. Farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da fór- mula I, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 6, e um ou mais antidiabéticos.
10. Farmacêutico compreendendo um ou mais compostos da fórmula I, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 6 e um ou mais moduladores de lipídio.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 6, para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 6, para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios nos quais a resistência à insulina está envolvida.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 6, para uso no tratamento e/ou prevenção de diabete melito incluindo a prevenção das seqüelas associadas a isto.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 6, para uso no tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e suas seqüelas.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 6, para uso no tratamento e/ou prevenção de condições que podem ser associadas com a síndrome metabólica.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 6, para uso no tratamento e/ou prevenção de desmielinização e outro distúrbio neurodegenerativo do sistema nervoso central e periférico.
17. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em combinação com pelo menos um outro composto ativo para uso no tratamento de distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utili- zação de glicose.
18. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em combinação com pelo menos um outro composto ativo para uso no tratamento de distúrbios nos quais a resistência à insulina está envolvida.
19. Processo para preparar um farmacêutico, compreendendo um ou mais dos compostos, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 6, que compreende misturar o composto ativo com um veículo farmaceuti- camente adequado e trazendo esta mistura em uma forma adequada para administração.
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