BRPI0720539A2 - Derivado de piridina, composição farmacêutica, uso do mesmo, métodos para prevenir ou tratar uma doença, e para produzir um derivado de piridina - Google Patents

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BRPI0720539A2
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Masaharu Ito
Masaichi Yamamoto
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Description

“DERIVADO DE PIRIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO MESMO, MÉTODOS PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA, E PARA PRODUZIR UM DERIVADO DE PIRIDINA”
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um agente erradicador de Helicobacter pylori tendo uma excelente ação inibitória de secreção de ácido gástrico.
FUNDAMENTO DA TÉCNICA
Gastrite, úlcera gástrica e úlcera duodenal são doenças as quais se desenvolvem como conseqüência do emaranhamento complicado de fatores tais como estresse, pré-disposição genética e estilo de vida. Nos últimos anos, atenção está sendo dada a bactéria Helicobacter pylori (H.pilori) como uma das principais causas. Desde o sucesso de Warren e Marshall no isolamento e cultura de bactérias em forma espiralada de espécies de biopsia gástrica em 1983, pesquisa vigorosa tem sido realizada sobre a relação entre a bactéria em questão e gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e câncer gástrico. Como conseqüência, a taxa de infecção de Helicobacter pylori (H.pylori) é relatada ser tal que enquanto a taxa positiva no estômago normal era cerca de 4%, a taxa positiva era tão alta quanto cerca de 83% para gastrite crônica, cerca de 69% para úlcera gástrica, cerca de 92% para úlcera duodenal, e cerca de 51% para síndrome de dispepsia não ulcerosa (ver documento sem ser de patente 1). Além disso, infecção pela bactéria Helicobacter pylori é fortemente correlacionada a taxa de incidência de câncer gástrico, e em 1994, a Agência Internacional para Pesquisa sobre Câncer do WHO declarou a bactéria Helicobacter pylori como um carcinógeno indicando uma forte relação causai.
A tendência atual do tratamento para gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e semelhante tem sido representada pela terapia sintomática, em que inibidores de secreção de ácido gástrico os quais inibem secreção de ácido gástrico, tais como bloqueadores de H2 e inibidores da bomba de próton, e agentes de proteção da mucosa são utilizados para o propósito de melhorar os sintomas subjetivos tais como dor epigástrica, e acelerar a cicatrização da úlcera gástrica. Entretanto, é relatado que embora as lesões sejam temporariamente cicatrizadas por esses fármacos, se o tratamento é paralisado, cerca de 80% dos pacientes têm um relapso dentro de um ano (ver documento sem ser de patente I). Por outro lado, é também relatado que quando as bactérias Helicobacter pylori são erradicadas, a taxa de recorrência em uma ano era de 10% ou menos para úlcera duodenal, e taxa era menor para o caso de úlcera gástrica (ver documento sem ser de patente 2).
Atualmente, como um método para erradicar bactérias Helicobacter pylori, o tratamento é realizado, tal como usando um inibidor da bomba de próton (PPI) em combinação com agentes antibacterianos tais como amoxicilina e claritromicina, em grandes quantidades ao longo de uma semana ou mais, e em alguns casos, adicionando metronidazol aos mesmos. Entretanto, administração de agentes antibacterianos em grandes quantidades também provoca desinfecção de bactérias úteis no intestino, e como conseqüência, existe uma preocupação de efeitos colateriais adversos tais como perder fezes, diarréia e confusão do sabor, glossite, estomatite, anormalidade da função hepática, e enterite hemorrárgica, assim como a possibilidade de promover a emergência de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Até hoje, um grande número de pedidos de patente tem sido depositados com relação aos derivados de piridina, para aplicações como agentes antiulcerosos, inibidores de secreção de ácido gástrico, agentes antibacterianos contra bactérias Helicobacter pylori, e semelhante (ver documentos de patente 1 a 8). Entretanto, não é revelado qualquer composto o qual combine uma ação anti-Helicobacter pylori e uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico em uma maneira equilibrada, e seja capaz de erradicar bactérias Helicobacter pylori, quando usados como um único agente. Além disso, um composto tendo uma ação anti-Helicobacter pylori in vitro e uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico tem sido revelado (ver documento sem ser de patente 3). Entretanto, em um modelo infectado por Helicobacter pylori usando Mongolian gerbil, o qual é considerado por refletir infecção humana por bactérias Helicobacter pylori, a eficácia não poderia ser verificada, e desenvolvimento do agente foi abandonado.
Apesar de tais esforços extensivos conforme descritos acima, terapia tripla é ainda amplamente praticada no presente, para erradicação de bactérias Helicobacter pylori. A razão é que inibidores da bomba de próton tais como omeprazol, lansoprazol e rabeprazol, e claritromicina são todos extremamente instáveis em ácido, e é difícil com amoxicilina de exibir atividade antibacteriana sob condições ácidas. Isto é, havia uma necessidade de se administrar grandes quantidades das substâncias antibióticas lábeis em ácido acima mencionadas, enquanto que ácido gástrico tinha sido fortemente inibido pelos inibidores da bomba de próton os quais foram administrados como uma preparação entérica.
Documento de patente 1: JP-A No. 61-50979 Documento de patente 2: JP-A No. 3-173817 Documento de patente 3: JP-A No. 5-247035 Documento de patente 4: JP-A No. 59-181277 Documento de patente 5: JP-A No. 7-69888 Documento de patente 6: JP-A No. 3-48680 Documento de patente 7: JP-A No. 2-209809 Documento de patente 8: JP-A No. 58-39622 Documento sem ser de patente 1: Martin J. Blaser: Clin. Infectious Disease, 15;386-393, 1992;
Documento sem ser de patente 2: Graham D.Y., et al.: Ann. Intem. Med., 116;705-708, 1992. Documento sem ser de patente 3: Thomas C. Kuehler, et al., J. Med. Chem. 1998,41, 1777-1788
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO A presente invenção fornece uma nova composição farmacêutica para evitar e/ou tratar doenças que envolvem bactérias Helicobacter pylori e/ou doenças que envolvem secreção de ácido gástrico, o que é eficaz na prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com bactérias Helicobacter pylori e também age especificamente contra bactérias Helicobacter pylori, e que não exerce uma ação sobre bactérias intestinais, enquanto que sendo estável contra ácido e tendo uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico; e um composto ou um sal da mesma, que é útil como um ingrediente ativo para a composição.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS Foi conduzida uma pesquisa para um composto o qual satisfaz as seguintes condições, como uma meta:
1) para ser estável contra ácido; 2) para ter ação antibacteriana satisfatória contra bactérias Helicobacter pylori; 3) para agir especificamente contra bactérias Helicobacter pylori, enquanto não exerce uma ação sobre bactérias intestinais; 4) para exibir efeitos mesmo sobre aquelas bactérias as quais mostram resistência aos agentes antibacterianos usados no tratamento de doenças associadas com bactérias Helicobacter pylori; 5) para ter uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico; e 6) para exibir um efeito erradicador de bactérias em um modelo animal para infecção por bactérias Helicobacter pylori, quando usado como um único agente (Hirayama et al.; J. Gastroenterol., 1996. 31, (Suppl. 9), 24-8).
Como conseqüência, os inventores revelaram uma família de compostos os quais são estáveis em ácido, têm uma forte atividade anti- Helicobacter pylori com um MIC de 0,1 μg/mlou menos, não tem uma ação sobre bactérias locais ao ser humano, exibem uma ação antibacteriana especificamente contra bactérias Helicobacter pylori, exibem eficácia mesmo contra bactérias resistentes a antibióticos tal como claritomicina, a qual é clinicamente amplamente usada na erradicação de bactérias Helicobacter pylori, e também oferecem efeitos operacionais específicos em combinação com uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico. Os inventores da presente invenção também revelaram que os compostos relevantes exibem um efeito erradicador em um modelo de animal infectado por bactérias Helicobacter pylori quando usados como agentes individuais. Baseado nessas revelações, os inventores finalizaram a presente invenção.
Especificamente, a presente invenção se refere a um derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
[Fórmula química 1]
O-R
em que R representa um grupo alquila linear tendo 4 a 8 átomos de carbono.
A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica incluindo o derivado de piridina representado fórmula (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e mais particularmente, a uma composição farmacêutica incluindo um derivado de piridina representado pela fórmula (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um veículo farmacologicamente aceitável.
Além disso, a presente invenção se refere a um suo do derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para a produção de uma preparação para prevenir ou tratar uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico.
A presente invenção também se refere a um método para 5 prevenir ou tratar uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico, o método incluindo administrar uma quantidade eficaz do derivado de piridina representa pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, a um paciente que tem uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma IO doença que envolve secreção de ácido gástrico, ou a um paciente que tem um risco de contrair a doença.
A presente invenção também se refere a um método para produzir o derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o método incluindo reagir um composto representado pela seguinte fórmula (II):
[Fórmula Química 2]
J
(II)
com um composto representado pela seguinte fórmula (III): [Fórmula Química 3]
O-R
(III)
em que R representa um grupo alquila linear tendo 4 a 8 átomos de carbono; e X representa um átomo de halogênio.
A presente invenção também se refere a um composto representa pela fórmula (III) descrita acima.
A presente invenção pode ser descrita em mais detalhe como se segue.
(1) um derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
(2) o derivado de piridina de acordo com (1) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R na fórmula (I) é um grupo
alquila linear tendo 5 a 7 átomos de carbono.
(3) uma composição farmacêutica incluindo o derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um veículo farmacologicamente aceitável.
(4) a composição farmacêutica de acordo com (3) acima,
segundo a qual a composição farmacêutica é intencionada para evitar ou tratar uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico.
(5) a composição farmacêutica de acordo com (4) acima, segundo a qual a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome
de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
(6) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (3) a (5) acima, ainda incluindo outro inibidor de secreção de ácido gástrico e/ou um agente antibacteriano como um ingrediente ativo.
(7) uso do derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para a produção de uma
preparação para prevenir ou tratar uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico.
(8) o uso de acordo com (7) acima, segundo a qual a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
(9) uso de acordo com (7) ou (8) acima, segundo a qual a preparação para prevenir ou tratar uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico ainda inclui outro inibidor de secreção gástrica e/ou um agente antibacteriano
como um ingrediente ativo.
(10) um método para prevenir ou tratar uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico, o método incluindo administrar uma quantidade eficaz do derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal
farmacologicamente aceitável, a um paciente tendo uma doença que envolve bactérias Helicobacter pylori e/ou uma doença que envolve secreção de ácido gástrico ou tendo um risco de contrair a doença.
(11) o método de acordo com (10) acima, segundo a qual a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não
ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
(12) o método de acordo com (10) ou (11) acima, em que
administra uma quantidade eficaz do derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceutável do mesmo, e concorrentemente ainda administrar outro inibidor de secreção de ácido gástrico e/ou um agente antibacteriano como um outro agente atibo. (13) um método para produzir o derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o método incluindo reagir um composto representado pela fórmula
(II) descrita acima com um composto representado pela fórmula (III) descrita acima.
(14) uma composição farmacêutica incluindo o derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
(15) a composição farmacêutica de acordo com (14) acima, intencionada para a erradicação ou bacteriostase de elicobacter pylori, e a inibição de secreção de ácido gástrico.
(16) a composição farmacêutica de acordo com (14) ou (15) acima, incluindo somente o derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
(17) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (14) a (16) acima, ainda incluindo outro inibidor de secreção de ácido gástrico e/ou um agente antibacteriano como um ingrediente ativo.
(18) um agente anti-Helicobacter pylori incluindo o derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
(19) um inibidor de secreção de ácido gástrico incluindo o derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
(20) um agente profílático ou terapêutico para uma doença ou condição que envolve Helicobacter pylori e/ou secreção de ácido gástrico, incluindo o derivado de piridina de acordo com (1).
(21) o agente profílático ou terapêutico de acordo com (20) acima, segundo a qual a doença ou condição é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
(22) um agente profílático ou terapêutico para uma doença ou condição que envolve Helicobacter pylori, incluindo o novo derivado de piridina de acordo com (1) ou (2) acima ou um sal farmacologicamente aceitável d mesmo.
(23) o agente profílático ou terapêutico de acordo com (21) ou
(22), segundo a qual a doença ou condição é câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante de hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori,ou uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori.
EFEITOS DA INVENÇÃO
O derivado de piridina ou um sal do mesmo da presente invenção não somente tem uma ação bacteriana anti-Helicobacter pylori excelente, mas também é extremamente estável em ácido de modo que o composto não é decomposto mesmo na presença de ácido gástrico e exibe eficácia. Além disso, o composto também tem uma ação inibitória de secreção gástrica, tem uma ação erradicadora específica contra bactérias Helicobacter pylori quando usado como um único agente, e é útil como um fármaco profílático e/ou terapêutico para várias doenças que envolvem bactérias Helicobacter pylori ou várias doenças associadas com excesso de secreção de ácido gástrico, por exemplo, gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce, ou semelhante. O derivado de piridina e seus sais da presente invenção são caracterizados em que os compostos podem ser usados como fármacos profiláticos e/ou terapêuticos para essas doenças, particularmente quando usado como um único agente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Figura 1 é um gráfico mostrando os resultados de um teste de estabilidade para um composto da presente invenção e um composto do exemplo comparativo em uma solução de ácido clorídrico ácida (pH 2). O eixo vertical da figura 1 representa estabilidade (relação residual) (%), enquanto que o eixo horizontal representa tempo percorrido (minutos).
Figura 2 é um gráfico mostrando os resultados de um teste para a atividade antibacteriana (MIC) contra bactérias Helicobacter pylori baseado na presença ou ausência de oxidação do grupo tioéter do composto da presente invenção e do composto do exemplo comparativo, e a diferença no número de átomos do grupo alquila no grupo alcoxi na posição-4 da piridina. O eixo vertical da figura 2 representa MIC ^g/mL), enquanto que o eixo horizontal representa o número de átomos de carbono do grupo alquila. A marca do círculo preto na figura 2 (azul escuro no diagrama original) indica o caso da forma SH, enquanto que a marca do círculo cinza (vermelho no diagrama original) indica o caso da forma SO.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO Os inventores da presente invenção têm conduzido uma investigação em detalhe sobre compostos de 2-(4-alcoxi-3-metilpiridin-2- ilmetiltio)benzimidazol e seus derivados de sulfinila, e obtidos das seguintes revelações. Foi revelado que existem efeitos operacionais altamente notáveis oferecidos tais como aqueles: (1) em um derivado de sulfinila, a atividade contra bactérias Helicobacter pylori tem um MIC de 3,0 μg/mL, e embora o derivado mostre a atividade a uma certa extensão, o derivado é extremamente instável contra ácido (ver tabela 1 e figura 1); (2) quando o número de átomos de carbono no grupo alcoxi é 4 a 8, e preferivelmente de 5 a 7, a atividade contra bactérias Helicobacter pylori é notadamente excelente, e o MIC é reduzido a 1/3 a 1/10 (ver tabela 2 e figura 2); (3) no caso onde o átomo de carbono na posição-α do grupo alcoxi está formando uma cadeia ramificada, isto é, no caso onde o grupo alcoxi é um grupo isoalcoxi, a atividade contra bactérias Helicobacter pylori é extremamente diminuída (ver tabela 3 e tabela 6); (4) o composto da presente invenção exibe uma atividade antibacteriana potente contra cepas resistentes a claritromicina e cepas insensíveis a amoxicilina (ver tabela 4); (5) o composto da presente invenção não é reconhecido por ter uma ação antibacteriana contra várias bactérias Gram- negativas e bactérias Gram-positivas (ver tabela 5); e (6) o composto da presente invenção exibe um efeito inibitório de secreção de ácido gástrico.
Como conseqüência, o composto da presente invenção é equivalente a ou melhor que a combinação tripla de omeprazol + amoxicilina + calritromicina, a qual é amplamente utilizada em todo o mundo como uma terapia para erradicar bactérias Helicobacter pylori, e particularmente, o composto da presente invenção tem uma eficácia equivalente a ou melhor que aquela de tal terapia de combinação tripla, mesmo quando usado como um único agente. Além disso, o composto inventado exibe uma atividade antibacteriana específica contra bactérias Helicobacter pylori, e exibe uma ação antibacteriana contra bactérias que são insensíveis ou resistentes a amoxicilina e claritromicina. Ainda, o composto tem uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico, é também extremante estável contra ácido de modo que o composto não é decomposto mesmo na presença de ácido gástrico, e oferece efeitos operacionais altamente excelentes de aspectos clínicos. Esses efeitos operacionais característicos do ponto que a porção metiltio não está na forma de um grupo sulfinila em um estado oxidado, mas na forma de tioéter, e o ponto que o grupo alcoxi na posição-4 do anel de piridina é um grupo alquila particular. Além disso, o derivado de piridina representado pela fórmula (I) descrita acima ou um sal do mesmo da presente invenção é um novo composto o qual não é revelado na literatura.
R na fórmula (I) da presente invenção é um grupo alquila linear tendo 4 a 8, e preferivelmente 5 a 7, átomos de carbono. Como para o grupo alquila linear de acordo com a presente invenção, um grupo n-alquila é preferido, e pode ser mencionado um grupo alquila o qual é -CH2-R’ (em que R’ representa um grupo alquila tendo 3 a 7, e preferivelmente 4 a 6 átomos de carbono), e não é ramificado na posição-α do grupo alcoxi. Como para os grupos alquila preferidos, um grupo n-butila, um grupo n-pentila, um grupo n- hexila, um grupo n-heptila, um grupo n-octila e semelhante podem ser mencionados, e como para os grupos alquila preferidos, um grupo n-pentila, um grupo n-hexila, e um grupo n-heptila podem ser mencionados.
Mais especificamente, como compostos preferidos de acordo com a presente invenção, podem ser mencionados:
2-[(4-n-butiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltio]-lH-
benzimidazol;
2- [(4-n-pentiloxi-3 -metilpiridin-2-il)-metiltio] -IH-
benzimidazol;
2-[(4-n-hexiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltio]-lH-
benzimidazol;
2-[(4-n-heptiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltio]-lH- benzimidazol; e
2-[(4-n-octiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltio]-lH-
benzimidazol.
Além disso, como compostos mais preferidos da presente invenção, podem ser mencionados:
2-[(4-n-pentiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltio]-lH-
benzimidazol; 2- [(4-n-hexiloxi-3 -metilpiridin-2-il)-metiltio]-1H- benzimidazol; e
2-[(4-n-heptiloxi-3 -metilpiridin-2-il)-metiltio]-1H-
benzimidazol.
O derivado de piridina representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser produzido reagindo, como compostos de matéria-prima, um derivado de mercapto representado pela fórmula (II) descrita acima com um derivado de piridila representado pela fórmula (III) descrita acima. No derivado de piridila representado pela fórmula (III), X não é particularmente limitado contanto que ele seja um grupo de saída, mas como um grupo de saída preferido, pode ser mencionado um átomo de halogênio. Como para o átomo de halogênio, cloro, bromo, iodo e semelhante podem ser mencionados.
O composto representado pela fórmula (III) é um novo composto, e é útil como um intermediário para a produção da fórmula (I) da presente invenção. A presente invenção é para fornecer um composto representado por tal fórmula (III).
Essa reação é realizada preferivelmente na presença de uma base. Como a base usada nessa reação, podem ser mencionados, por exemplo, hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcoolatos de sódio tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de potássio e carbonato de sódio; aminas orgânicas tal como trietilamina; e semelhante. Além disso, como o solvente usado na reação, podem ser mencionados, por exemplo, álcoois tais como metanol e etanol, dimetilsulfóxido e semelhante. A quantidade da base usada na reação é usualmente uma quantidade levemente excessiva comparada com uma quantidade equivalente, mas um grande excesso de base pode também ser usado. Por exemplo, a quantidade é cerca de 2 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente cerca de 2 a 4 equivalentes. A 10
15
temperatura de reação é usualmente de 0°C a próxima do ponto de ebulição do solvente usado, e mais preferivelmente, a temperatura de cerca de 20°C a 80°C pode ser mencionada. O tempo de reação pode ser apropriadamente selecionado, mas o tempo é usualmente, por exemplo, cerca de 0,2 a 24 horas, e mais preferivelmente cerca de 0,5 a 2 horas.
O composto alvo (I) produzido pela reação descrita acima pode ser isolado e purificado por meios convencionais tais como recristalização e cromatografia.
O derivado de piridina representado pela fórmula (I) da presente invenção pode ser produzido em um sal farmaceuticamente aceitável por um meio convencionalmente usado. Exemplos de tal um sal inclui cloreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, e semelhante.
O composto da matéria-prima representado pela fórmula (III), o qual é usado na produção do derivado de piridina representado pela fórmula (I) da presente invenção, pode ser produzido pelo processo de reação mostrado a seguir.
[Fórmula Química 4]
Método de produção 1
R-OH
(V)
O-R
(IV)
O-R
(Vl)
NaOH
Ac2O
O-R
SOCl2/MeONa HO.
N
(IX)
(III)
Primeiro, um composto nitro representado pela fórmula (IV) é reagido com ácido clorídrico concentrado para produzir um derivado de cloro (VI), e então esse derivado de cloro (VI) é reagido com um derivado de álcool ROH (V) na presença de uma base, um derivado de alcoxi representado pela fórmula (VII) pode ser obtido. Como a base usada nesse caso, por exemplo, 5 metais alcalinos tais como lítio, sódio e potássio; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcoolatos tais como t- butoxipotássio, propoxisódio, etoxisódio e metoxisódio; carbonatos ou carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos tais como carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio-potássio e 10 carbonato de hidrogênio-sódio; hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; e semelhante podem ser mencionados. Como o solvente usado na reação, podem ser mencionados álcoois inferiores representados por ROH, assim como éteres tais como tetrahidrofurano e dioxano; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; 15 acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e semelhante. Para a temperatura de reação, uma temperatura apropriada de uma temperatura gelada para a próxima do ponto de ebulição do solvente é selecionada. O tempo de reação é cerca de 1 a 48 horas.
O derivado de alcoxi (VII) assim obtido é aquecido para cerca de 80 a 120°C na presença de anidrido acético sozinho, ou com ácido mineral tal como ácido sulfurico ou ácido perclórico, e por meio disso um derivado de
2-acetoximetilpiridina representado pela fórmula (VIII) é obtido. O tempo de reação é usualmente cerca de 0,1 a 10 horas.
Subseqüentemente, um derivado de 2-hidroximetilpiridina 25 representado pela fórmula (IX) pode ser produzido submetendo o composto (VIII) a hidrólise alcalina. Como para o álcali nesse caso, podem ser mencionados, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e semelhante. Como para o solvente usado, por exemplo, metanol, etanol, água e semelhante. Como para o solvente usado, por exemplo, metanol, etanol, água e semelhante podem ser mencionados. O tempo de reação é cerca de 0,1 a 2 horas.
Subseqüentemente, halogenando o composto (IX) com um agente de halogenação tal como um agente de cloração como cloreto de tionila, um derivado de 2-halogenometilpiridina representado pela fórmula
(III) pode ser produzido. Como para o solvente usado, podem ser mencionados, por exemplo, clorofórmio, diclorometano, tetracloroetano e semelhante. A temperatura de reação é usualmente cerca de 20°C a 80°C, e o tempo de reação é cerca de 0,1 a 2 horas.
O composto da presente invenção ou um sal do mesmo é estável contra ácido, e é capaz de submeter bactérias Helicobacter pylori a erradicação ou bacteriostase mesmo no corpo de um animal o qual pertence aos mamíferos (tipicamente, ser humano). Isto é, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é eficaz como um agente anti-Helicobacter pylori.
O composto da presente invenção ou um sal do mesmo pode também inibir secreção do ácido gástrico em um animal o qual pertence aos mamíferos (tipicamente, ser humano), em adição à ação acima mencionada. Isto é, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é também eficaz como um inibidor de secreção de ácido gástrico.
A presente invenção também fornece um método para submeter Helicobacter pylori a erradicação ou bacteriostase em um mamífero, e/ou a um método para inibir secreção de ácido gástrico, o método incluindo administrar uma quantidade eficaz do composto da presente invenção ou um sal do mesmo a um mamífero em necessidade do método.
A presente invenção também fornece um uso do composto da presente invenção ou um sal do mesmo para a produção de um agente anti- Helicobacter pylori e/ou um inibidor de secreção de ácido gástrico.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica combinando uma ação anti-Helicobacter pylori e uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico, a composição contendo o composto da presente invenção ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo. O composto da presente invenção é caracterizado por fornecer uma ação anti- Helicobacter pylori e uma ação inibitória da secreção de ácido gástrico quando usado como somente um agente. Portanto, é preferível para a composição farmacêutica incluir o composto da presente invenção ou um sal da mesma somente, como o ingrediente ativo. Além disso, a composição farmacêutica pode ainda incluir outro inibidor de secreção de ácido gástrico e/ou um agente antibacteriano como um ingrediente ativo. Como o outro inibidor de secreção de ácido gástrico, podem ser mencionados bloqueadores de H2, inibidores da bomba de próton e semelhante. Exemplos dos bloqueadores de H2 que podem ser usados na presente invenção incluem cimetidina, famotidina, ranitidina e semelhante, enquanto exemplos dos inibidores da bomba de próton que podem ser usados na presente invenção incluem lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol e semelhante, mas os exemplos não são limitados aos mesmos.
Um medicamento contendo o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é eficaz para a prevenção ou tratamento de uma doença envolvendo Helicobacter pylori e/ou secreção de ácido gástrico (preferivelmente Helicobacter pylori e secreção de ácido gástrico). Uma doença envolvendo Helicobacter pylori se refere a uma doença a qual é causada ou agravada pela infecção, sobrevivência ou crescimento de Helicobacter pylori in vivo. Uma doença envolvendo secreção de ácido gástrico se refere a uma doença a qual é causada ou agravada pela secreção de ácido gástrico. Exemplos de tal uma doença incluem gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce, e semelhante. Com relação ao câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce, sua carcinogênese pode ser retardada ou impedida pelo composto da presente invenção ou um sal do mesmo.
O medicamento contendo o composto da presente invenção ou sal do mesmo é também eficaz para a prevenção ou tratamento de uma doença envolvendo Helicobacter pylori. Exemplos de tal uma doença incluem câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultado de hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, ou doenças do intestino inflamatórias causadas por Helicobacter pylori. Com relação ao câncer do sistema digestivo, seu progresso pode ser retardado ou impedido pelo composto da presente invenção ou um sal do mesmo.
A presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar uma doença envolvendo Helicobacter pylori e/ou secreção de ácido gástrico, o método incluindo administrar uma quantidade eficaz do composto da presente invenção ou um sal do mesmo a um mamífero em necessidade do método. A presente invenção também fornece um uso do composto da presente invenção ou um sal do mesmo, para a produção de um agente profílático ou terapêutico para uma doença envolvendo Helicobacter pylori e/ou secreção de ácido gástrico.
A presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar uma doença envolvendo Helicobacter pylori, o método incluindo administrar uma quantidade eficaz do composto da presente invenção ou um sal do mesmo a um mamífero em necessidade do método. A presente invenção também fornece um uso do composto da presente invenção ou um sal do mesmo, para a produção de um agente profílático ou terapêutico para uma doença envolvendo Helicobaeter pylori.
Ao usar o composto da presente invenção ou um sal do mesmo como medicamento, várias formas de dosagem podem ser empregadas de acordo com o propósito de prevenção ou tratamento, e exemplo das formas de dosagem podem incluir preparações sólidas orais (por exemplo, pós, grânulos finos, grânulos, tabletes, tabletes revestidos e cápsulas), preparações líquidas orais (por exemplo, xaropes secos, xaropes, preparações líquidas internas e elixires), preparações injetáveis (por exemplo, preparações subcutâneas, intramusculares e intravenosas injetáveis), e semelhante. Esses medicamentos podem apropriadamente conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos e semelhante, em adição aos ingredientes ativos.
No caso de preparar uma preparação sólida oral, um excipiente, e conforme necessário, um aglutinante, um desintegrante, um agente de deslizamento, um colorante, um agente de sabor/flavor, e semelhante podem ser adicionados ao composto da presente invenção, e então tabletes, tabletes revestidos, grânulos, pós, cápsulas e semelhante podem ser produzidos por métodos de rotina. Tais aditivos podem ser aqueles geralmente usados na técnica relacionada, e uso pode ser feito de, por exemplo, como o excipiente, amido de milho, lactose, sacarose, cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose microcristalina, ácido silícico, e semelhante; e como o aglutinante, água, etanol, goma arábica, tragacanto, propanol, xarope simples, solução de glicose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, gelatina, hidroxipropil amido, metil celulose, etil celulose, shelac, fosfato de cálcio, álcool polivinílico, polivinil éter,
r
polivinilpirrolidona, e semelhante. E permitido adicionar, como o desintegrante, gelatina pulverizada, celulose cristalina, amido seco, alginato de sódio, pectina, agar pulverizado, carboximetil celulose, carbonato de hidrogênio-sódio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, lauril sulfato de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, lactose, e semelhante; como o agente de deslizamento, sílica, talco purificado, sais de ácido esteárico, bórax, polietileno glicol, e semelhante; e como o colorante, óxido de titânio, óxido de ferro, e semelhante. O agente de sabor/flavor pode ser exemplificado por sacarose, casca de laranja, ácido cítrico, ácido tartárico, e semelhante.
No caso de preparar uma preparação líquida oral, um agente de sabor, um tampão, um estabilizante, um agente flavorizante, e semelhante podem ser adicionados ao composto da presente invenção, e uma preparação líquida interna, um xarope, um elixir e semelhante podem ser produzidos por métodos de rotina. Nesse caso, como o agente de sabor/flavor, os materiais previamente mencionados podem ser usados, e podem ser mencionados, como o tampão, citrato de sódio, e semelhante; e como o estabilizante, tragacanto, goma arábica, gelatina, e semelhante.
No caso de preparar uma preparação injetável, um agente de ajuste de pH, um tampão, um estabilizante, um agente isotônico, um agente anestésico local e semelhante podem ser adicionados ao composto da presente invenção, e preparações subcutâneas, intramusculares e intravenosas injetáveis podem ser produzidas por métodos de rotina. Como o agente de ajuste de pH e tampão nesse caso, citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio, e semelhante podem ser mencionados. Como o estabilizante, pirosulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicolico, ácido tiolático, e semelhante podem ser mencionados. Como o agente anestésico local, cloreto de procaína, cloreto de lidocaína, e semelhante podem ser mencionados. Como o agente isotônico, cloreto de sódio, glicose, e semelhante podem ser mencionados como exemplos.
A quantidade do composto da presente invenção que pode ser incorporada em cada das formas de dosagem unitária mencionada acima não é constante, dependendo do paciente a quem esse composto deve ser aplicado, ou sintomas do paciente ou dependendo da formulação; entretanto, é geralmente desejável ajustar a quantidade para cerca de 1 a 1200 mg para preparações orais, e cerca de 0,1 a 500 mg para preparações injetáveis, por forma de dosagem unitária. Ainda, a quantidade diária de administração de um medicamento tendo a forma de dosagem mencionada acima varia com os sintomas, peso do corpo, idade, gênero e semelhante do paciente, e assim não pode ser determinada coletivamente; entretanto, a quantidade pode usualmente ser cerca de 0,1 a 5000 mg, e preferivelmente 1 a 1200 mg, por dia para um adulto, e é preferível que esse possa ser administrado uma vez, ou em cerca de duas a quatro porções, em um dia.
A seguir, os compostos da matéria-prima usados no método da presente invenção e o método para produzir o composto da presente invenção irão ser especificamente descritos por meio de exemplos e exemplos de síntese, respectivamente, mas a presente invenção não é intencionada para ser limitada aos mesmos.
A análise por HPLC (CLAE) do composto dos exemplos foi realizada sob as seguintes condições.
Coluna Inertsil ODS-3 150 mm x 4.6 mm DI Eluente 0.05 MK H2P04/acetonitrila = 50/50 (v/v)
Vazão 1,0 ml/min Temperatura da coluna 40°C Quantidade de injeção 2μ1 Comprimento de onda de detecção 254 nm Exemplo de síntese 1: Produção de 4-metoxi-2,3- dimetilpiridina-1 -óxido
Para uma solução preparada diluindo 41,6 g (2,0 eq.) de uma solução aquosa a 28% de metóxido de sódio com 200 ml de dimetilsulfóxido, um líquido contendo 17,0 g de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-l-óxido dissolvido em dimetilsulfóxido (70 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada reagir por 3 horas a 40 a 5O0C, e então foi deixada parada durante a noite em temperatura ambiente. 15 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, e a mistura foi concentrada, para obter um resíduo na forma de uma pasta preta. Subseqüentemente, o resíduo foi dissolvido em 50 ml de água, e então a solução aquosa foi extraída três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura sob pressão reduzida, para obter 38,2 g de 4-metoxi-2,3-dimetilpiridina-l- óxido.
Exemplo de síntese 2: Produção de 2-acetoximetil-3-metil-4- metoxi-piridina
Para 37,2 g de 4-metoxi-2,3-dimetilpiridina-l-óxido, 55,0 g (5,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por
3 horas a 90 a IOO0C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 15,8 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-metoxi-piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 3: Produção de 2-hidroximetil-3-metil-4- metoxi-piridina
15,8 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-metoxi-piridina foi adicionado em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente. Subseqüentemente, o líquido de reação foi diluído com tolueno, e então a fase do tolueno foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada, para obter 5,7 g de 2-hidroximetil-3-metil-4-metoxi- piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 4: Produção de 4-etoxi-2,3-dimetilpiridina-
1 -óxido
Para uma solução preparada diluindo 8,6 g (2,0 eq.) de hidreto de sódio a 60% com 200 ml de dimetilsulfóxido, 9,9 g (2,0 eq.) de etanol anidro foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora a 60°C. O líquido de reação foi resfriado para 30°C, e então um líquido contendo 17,0 g de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-l-óxido dissolvido em dimetilsulfóxido (70 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada reagir por 2 horas a 40 a 50°C, e então foi deixada parada durante a noite em temperatura ambiente. 16 ml de água foi adicionada para o líquido de reação, e a mistura foi concentrada, para obter um resíduo na forma de uma paste preta. Subseqüentemente, o resíduo foi dissolvido em 500 ml de água, e então a solução aquosa foi extraída três 5 vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 22,9 g de 4-etoxi-2,3-dimetilpiridina-1 -óxido.
Exemplo de síntese 5: Produção de 2-acetoximetil-3-metil-4-
etoxi-piridina
Para 22,9 g de 4-etoxi-2,3-dimetilpiridina-l-óxido, 55,0 g (5.0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 6 horas a 90 a IOO0C. O anidrido acético foi destilado, e o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para se obter 28,2 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-etoxi-piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 6: Produção de 2-hidroximetil-3-metil-4-
etoxi-piridina
28,2 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-metoxi-piridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio, e 20 a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente. Subseqüentemente, o líquido de reação foi diluído com tolueno, e então a fase do tolueno foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada, para obter 10,7 g de 2-hidroximetil-3-metil-4-metoxi- piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 7: Produção de 4-propoxi-2,3-
dimetilpiridina-1 -óxido
Para uma solução preparada diluindo 8,6 g (2,0 eq.) de um hidróxido de sódio a 60% com 200 ml de dimetilsulfóxido, 13,0 g de 1- propanol (2,0 eq.) foi adicionado e a mistura foi deixada reagir por 1 hora a 60°C. O líquido de reação foi deixado resfriar para 3O0C, e então uma solução contendo 17,0 g de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-l-óxido dissolvido em dimetilsulfóxido (70 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada reagir por 3 horas a 40 a 50°C. 15 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, e a mistura foi concentrada, para obter um resíduo na forma de uma pasta preta. Subseqüentemente, o resíduo foi dissolvido em 500 ml de água, e então a solução aquosa foi extraída três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura sob pressão reduzida, para obter 20,3 g de 4-metoxi-2,3- dimetilpiridina-1 -óxido.
Exemplo de síntese 8: Produção de 2-acetoximetil-3-metil-4- propoxi-piridina
Para 20,3 g de 4-propoxi-2,3-dimetiIpiridina-l-óxido, 44,0 g (4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por
4 horas a 90°C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 27,8 g de 2- acetoximetil-3-metil-4-propoxi-piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 9: Produção de 2-hidroximetil-3-metil-4- propoxi-piridina
27,8 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-propoxi-piridina foi adicionado em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente. Subseqüentemente, o líquido de reação foi diluído com tolueno, e então a fase do tolueno foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada, para obter 11,0 g de 2-hidroximetil-3-metil-4-propoxi- piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 10: Produção de 4-butoxi-2.,3- dimetilpiridina-1 -óxido
Para uma solução preparada diluindo 8,6 g (2,0 eq.) de hidreto de sódio a 60% com 200 ml de dimetilsulfóxido, 16,0 g (2,0 eq.) de 1-butanol foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora a 60°C. O líquido de reação foi resfriado para 30°C, e então um líquido contendo 17,0 g de 4-clor- 2,3-dimetilpiridina-1-óxido dissolvido em dimetilsulfóxido (70 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada reagir por 3 horas a 40 a 50°C, e então foi deixada parada durante a noite em temperatura ambiente. 16 ml de água foi adicionada para o líquido de reação, e a mistura foi concentrada, para obter um resíduo na forma de uma paste preta. Subseqüentemente, o resíduo foi dissolvido em 500 ml de água, e então a solução aquosa foi extraída três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 20,3 g de 4-butoxi-2,3 -dimetilpiridina-1 -óxido.
Exemplo de síntese 11: Produção de 2-acetoximetil-3-metil-4-
butoxi-piridina
Para 24,1 g de 4-butoxi-2,3-dimetilpiridina-l-óxido, 44,0 g (4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por
4 horas a 90°C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 13,4 g de 2- acetoximetil-3-metil-4-butoxi-piridina como uma matéria oleosa.
Exemplo de síntese 12: Produção de 2-hidroximetil-3-metil-4-
butoxi-piridina
13,4 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-butoxi-piridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente. Subseqüentemente, o líquido de reação foi diluído com tolueno, e então a fase do tolueno foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada, para obter 8,3 g de 2-hidroximetil-3-metil-4-butoxi- piridina como uma matéria oleosa. Exemplo de síntese 13: Produção de 4-petniloxio-2,3-
dimetilpiridina-N-óxido
17,0 g (0,11 mol, 1,0 eq.) de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-N- óxido, 8,6 g (0,225 mol, 2,0 eq.) de soda cáustica, e 19,0 g (0,22 mol, 2,0 eq.)
de 1-pentanol foram adicionados a 68 ml de tolueno, e a mistura conforme aquecida para refluxo por 5 horas, e então resfriada para temperatura ambiente. 15 ml de água foram adicionados ao líquido de reação, e a mistura foi concentrada, para obter um resíduo na forma de uma pasta preta. Subseqüentemente, o resíduo foi dissolvido em 500 ml de água, e então a 10 solução aquosa foi extraída três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrado para secura sob pressão reduzida para obter 28,8 g de 4-pentiloxi-2,3-dimetilpiridina-N- óxido.
Exemplo de síntese 14: Produção de 4-pentiloxi-2- acetoximetil-3 -metilpiridina
Para 26,7 g (0,11 mol, 1,0 eq.) de 4-pentiloxi-2,3- dimetilpiridina-1-óxido, 44,0 g (0,43 mol, 4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 7 horas a 90°C a IOO0C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi 20 purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 22,0 g de 4-pentiloxi-2- acetoximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa, (rendimento de 79,6%)
Exemplo de síntese 15: Produção de 4-pentiloxi-2- hidroximetil-3-metilpiridina 22,0 g (0,088 mol, 1,0 eq.) de 4-pentiloxi-2-acetoximetil-3-
metilpiridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente. Subseqüentemente, o líquido de reação foi diluído com tolueno, e então a fase do tolueno foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada, para obter 11,2 g de 4-pentiloxi-2-hidroximetil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa (rendimento de 60,8%).
Exemplo de síntese: Produção de 4-hexiloxi-2,3- dimetilpiridina-N-óxido 15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-N-óxido,
8,0 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de soda caustica, e 20,4 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de 1- hexanol foram adicionados a 64 ml de tolueno,e a mistura foi aquecida para refluxar por 4 horas, e então resfriada para temperatura ambiente. 15 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, então a mistura foi neutralizada com 10 ácido clorídrico concentrado (8 ml).. Subseqüentemente, o resultante foi extraído três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura para obter
33,1 g de 4-hexiloxi-2,3-dimetilpiridina-N-óxido como uma matéria oleosa marrom-preta.
Exemplo de síntese 17: Produção de 4-hexiloxi-2-
acetoximetil-3 -metilpiridina
Para 32,6 g (0,1 mol 1,0 eq.) de 4-hexiloxi-2,3-dimetilpiridina- 1-óxido, 40,8 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 5 horas a 87°C a 93°C. Anidrido acético foi 20 destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 17,6 g de 4-hexiloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa, (rendimento de 74,3%).
Exemplo de síntese 18: Produção de 4-hexiloxi-2- hidroximetil-3-metilpiridina 17,3 g (0,65 mol, 1,0 eq.) de 4-hexiloxi-2-acetoximetil-3-
metilpiridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio a 5 a 22°C, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente, e então extraída com clorofórmio.O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrado, para obter 12,7 g de 4-hexiloxi-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom (rendimento 87,6%).
Exemplo de síntese 19: Produção de 4-heptiloxi-2,3- dimetilpiridina-N-óxido 15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-N-óxido,
8,0 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de soda caustica, e 23,2 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de 1- heptanol foram adicionados a 64 ml de tolueno,e a mistura foi aquecida para refluxar por 3 horas, e então resfriada para temperatura ambiente. 15 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, então a mistura foi neutralizada com 10 ácido clorídrico concentrado (8 ml). Subseqüentemente, o resultante foi extraído três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura para obter
37,3 g de 4-heptiloxi-2,3-dimetilpiridina-N-óxido como uma matéria oleosa marrom-preta.
Exemplo de síntese 20: Produção de 4-heptiloxi-2-
acetoximetil-3-metilpiridina
Para 36,8 g (0,1 mol 1,0 eq.) de 4-heptiloxi-2,3- dimetilpiridina-1 -óxido, 40,8 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 5 horas a 87°C a 93°C. Anidrido 20 acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 19,5 g de 4-heptiloxi-2-acetoximetil- 3-metilpiridina como uma matéria oleosa, (rendimento de 69,9%).
Exemplo de síntese 21: Produção de 4-heptiloxi-2- hidroximetil-3-metilpiridina 19,0 g (0,068 mol, 1,0 eq.) de 4-heptiloxi-2-acetoximetil-3-
metilpiridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio a 13 a 25°C, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente e então extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrado, para obter 15,0 g de 4-heptiloxi-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom (rendimento de 92,9%).
Exemplo de síntese 22: Produção de 4-octiloxi-2,3-
dimeti lpiridina-N-óxido
15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-N-óxido,
8,0 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de soda caustica, e 26,0 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de 1- octanol foram adicionados a 64 ml de tolueno,e a mistura foi aquecida para refluxar por 3 horas, e então resfriada para temperatura ambiente. 15 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, e então a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado (8 ml). Subseqüentemente, o resultante foi extraído três vezes com 670 ml de clorofórmio. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura para obter
39,2 g de 4-octiloxi-2,3-dimetilpiridina-N-óxido como uma matéria oleosa marrom-preta.
Exemplo de síntese 23: Produção de 4-octiloxi-2-acetoximetil-
3-metilpiridina
Para 38,7 g (0,1 mol 1,0 eq.) de 4-octiloxi-2,3-dimetilpiridina- 1-óxido, 40,8 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 5 horas a 88°C a 92°C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 17,6 g de 4-octiloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa, (rendimento de 60,0%).
Exemplo de síntese 24: Produção de 4-octiloxi-2-hidroximetil-
3-metilpiridina
17,3 g (0,059 mol, 1,0 eq.) de 4-octiloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio alia 22°C, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente, e então extraída com clorofórmio.O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrado, para obter 12,2 g de 4-octiloxi-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom claro (rendimento 82,3%).
Exemplo de síntese 25: Produção de 4-noniloxi-2,3- dimetilpiridina-N-óxido
15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-N-óxido,
8,0 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de soda caustica, e 28,9 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de 1- nonanol foram adicionados a 64 ml de tolueno,e a mistura foi aquecida para refluxar por 4 horas, e então resfriada para temperatura ambiente. 160 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, e então a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado (8,5 g). Subseqüentemente, o resultante foi extraído com 160 ml de acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado sob pressão reduzida, para obter
42,4 g de 4-noniloxi-2,3-dimetilpiridina-N-óxido como uma matéria oleosa marrom-preta.
Exemplo de síntese 26: Produção de 4-noniloxi-2- acetoximetil-3 -metilpiridina
Para 41,4 g (0,1 mol 1,0 eq.) de 4-noniloxi-2,3-dimetilpiridina-
1-óxido, 40,8 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 7 horas a 88°C a 92°C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 16,7 g de 4-noniloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa marrom-preta. (rendimento total de dois processos de 54,4%).
Exemplo de síntese 27: Produção de 4-nonil-2-hidroximetil-3-
metilpiridina
15,4 g (0,05 mol, 1,0 eq.) de 4-noniloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio (20,0 g) a 11 a 210C, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente e então extraída com água (77 ml) e tolueno (128 ml). O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrado para secura, para obter 16,8 g de 4-noniloxi-2- hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom.
Exemplo de síntese 28: Produção de 4-deciloxi-2,3- dimetilpiridina-N-óxido
15,8 g (0,1 mol, 1,0 eq.) de 4-clor-2,3-dimetilpiridina-N-óxido,
8,0 g (0,2 mol, 2,0 eq.) de soda caustica, e 28,5 g de 1-decanol (0,18 mol, 1,8 eq.) foram adicionados a 64 ml de tolueno,e a mistura foi aquecida para refluxar por 4 horas, e então resfriada para temperatura ambiente. 160 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, e então a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado (7,3 g). Subseqüentemente, o resultante foi extraído com 100 ml de acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrado para secura sob pressão reduzida, para obter 42,4 g de 4-deciloxi-2,3-dimetilpiridina-N-óxido como uma matéria oleosa marrom-preta.
Exemplo de síntese 29: Produção de 4-deciloxi-2-acetoximetil-
3-metilpiridina
Para 41,2 g (0,1 mol 1,0 eq.) de 4-deciloxi-2,3-dimetilpiridina-
1-óxido, 40,8 g (0,4 mol, 4,0 eq.) de anidrido acético foi adicionado, e a mistura foi deixada reagir por 8,5 horas a 88°C a 92°C. Anidrido acético foi destilado, e então o resíduo concentrado resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel, para obter 19,8 g de 4-deciloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa marrom-preta. (rendimento total de dois processos de 61,7%).
Exemplo de síntese 30: Produção de 4-deciloxi-2-hidroximetil-
3-metilpiridina
18,6 g (0,058 mol, 1,0 eq.) de 4-deciloxi-2-acetoximetil-3- metilpiridina foi adicionada em gotas para uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio (23 g) a 11 a 22°C, e a mistura foi deixada reagir por 1 hora em temperatura ambiente. Subseqüente, água (93 ml) foi adicionada, e então a mistura foi extraída com tolueno (130 ml). O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrado para secura, para obter 20,6 g de 4-deciiloxi-2-hidroximetil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom.
Exemplo 1
Daqui em diante, a presente invenção será especificamente descrita por meio de exemplos da presente invenção.
Produção de 2-IY4-n-pentiloxi-3-metilpiridin-2-iQ-metiltio1- 1 H-benzimidazol
11,0 g (0,054 mol, 1,0 eq.) de 4-pentiloxi-2-hidroximetil-3- metilpiridina foi dissolvido em 620 ml de clorofórmio, e 24,9 g (0,281 mol, 4 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado em gotas a 22 a 3 O0C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, para obter 4-pentiloxi-2-clorometil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa marrom.
Para um líquido preparado dissolvendo com agitação 7,5 g (0,052 mol, 1,0 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 61,5 g (0319 mol, 5,8 eq.) de uma solução de metóxido de sódio a 28% em 120 ml de etanol, um líquido preparado dissolvendo a quantidade total de 4-pentiloxi-2-clorometil-3- metilpiridina em 180 ml de metanol foi adicionado a 30°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora e resfriada, e então metanol foi secado a sólido sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso marrom amarelado resultante do mesmo foi dissolvido em 250 ml de acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com 100 ml de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada para secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel, e então foi concentrado para secura, para obter 6,9 g de produto solidificado amorfo. O produto foi recristalizado de um líquido misturado de acetato de etila/l-hexano, para obter 4,3 g de cristais transparentes (HPLC: 98,5% de área, rendimento 10,6%)
1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ :
0,94 (3H, t J=6 Hz), 1,37-1,48 (4H, m),
1,80-1,86(2H, m), 2,26 (3H, s),
4.02 (2H, t J=6 Hz), 4,37 (2H, s),
6,73 (1H, d J=6 Hz), 7,17-7,18 (2H, m),
7,53 (2H, m), 8,33 (1H, d J=6 Hz),
13,04 (1H, bs)
MS m/z : 341 (M+)
Exemplo 2
Produção de 2-IY4-n-hexiloxi-3-metilpiridin-2-ilVmetiltiol-lH-
benzimidazol
12.2 g (0,055 mol, 1,0 eq.) de 4-hexiloxi-2-hidroximetil-3- metilpiridina foi dissolvido em 620 ml de clorofórmio e 33,4 g (0,281 mol,
5,1 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado em gotas a 23 a 29°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, para obter 24,7 g de 4-hexiloxi-2-clorometil-3 -metilpiridina como uma matéria oleosa marrom.
Para um líquido preparado dissolvendo com agitação 7,8 g (0,052 mol, 0,95 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 61,5 g (0319 mol, 5,8 eq.) de uma solução de metóxido de sódio a 28% em 360 ml de metanol, um líquido preparado dissolvendo a quantidade total de 4-hexiloxi-2-clorometil- 3-metilpiridina em 180 ml de metanol foi adicionado a 30°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora e resfriada, e então metanol foi secado a sólido sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso marrom amarelado resultante do mesmo foi dissolvido em 200 ml de acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com 80 ml de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada para secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel, e então foi concentrado para secura, para obter 15,2 g uma matéria oleosa de cor laranja. O produto foi recristalizado de acetato de etila (5 vol.) para obter 5,0 g de cristais transparentes (HPLC: 99,1% de área, rendimento 25,5%)
1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ :
0,91 (3H, t J=7 Hz), 1,34-1,37 (4H, m),
1,44-1,50 (2H, m), 1,79-1,86 (2H, m),
2,26 (3H, s), 4,02 (2H, t J=6 Hz),
4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz),
7,15-7,20 (2H, m), 7,45-7,62 (2H, m),
8,34 (1H, d J=6 Hz), 13,04 (1H, bs)
MS m/z: 355 (M+)
Exemplo 3
Produção de 2-[Y4-n-heptiloxi-3-metilpiridin-2-il Vmetiltiol- 1 H-benzimidazol
14,5 g (0,061 mol, 1,0 eq.) de 4-heptiloxi-2-hidroximetil-3- metilpiridina foi dissolvido em 700 ml de clorofórmio e 37,0 g (0,311 mol,
5,1 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado em gotas a 22 a 30°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 30 minutos, e então concentrada, para obter 28,2 g de 4-heptiloxi-2-clorometil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa preta.
Para um líquido preparado dissolvendo com agitação 8,7 g (0,058 mol, 0,95 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 68,2 g (0354 mol, 5,8 eq.) de uma solução de metóxido de sódio a 28% em 400 ml de metanol, um líquido preparado dissolvendo a quantidade total de 4-heptiloxi-2-clorometil- 3-metilpiridina em 210 ml de metanol foi adicionado a 28°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora e resfriada, e então metanol foi secado a sólido sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso marrom amarelado resultante do mesmo foi dissolvido em 250 ml de acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com 100 ml de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada para secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em coluna de 5 sílica gel, e então foi concentrado para secura, para obter 17,8 g uma matéria oleosa de cor laranja. O produto foi recristalizado de acetato de etila (7 vol.) para obter 8,7 g de cristais transparentes (HPLC: 99,0% de área, rendimento 38,7%).
1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ :
0,90 (3H, t J=6 Hz), 1,29-1,40 (6H, m),
1,44-1,51 (2H, m), 1,80-1,86 (2H, m),
2,26 (3H, s), 4,02 (2H, t J=6 Hz),
4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz),
7,15-7,20 (2H, m), 7,45-7,62 (2H, m),
8,34 (1H, d J=6 Hz), 13,04 (1H, bs)
MS m/z: 369 (M+)
Exemplo 4
Produção de 2-r(4-n-butoxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltio]-lH-
benzimidazol
8,3 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-butoxi-piridina foi
dissolvido em clorofórmio e 21,6 g (4 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, e um resíduo resultante do mesmo foi dissolvido em metanol. A solução foi adicionada anteriormente para 6,1 g (1 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol, 230 25 ml de uma solução de metóxido de sódio a 28%, e 120 ml de metanol, e a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora. Metanol foi destilado, gelo foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Subseqüentemente, a solução de acetato dd etila foi concentrada para secura, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, e então foi concentrado para secura, para obter 12,2 g de cristais amarelos.
12,2 g dos cristais foram recristalizados de acetato de etila/ 1-hexano, para obter 4,2 g de cristais transparentes. Rendimento total 10,8% (pureza por HPLC: 97,0%).
1 H-RMN(400MHz, CDCl3) δ :
0,99 (3H, t J=7 Hz), 1,51-1,56 (2H, m),
I,78-1,85 (2H, m), 2,26 (3H, s),
4,03 (2H, t J=7 Hz), 4,37 (2H, s),
6,74 (1H, d J=6 Hz), 7,17-7,19 (2H, m),
7,54 (2H, m), 8,34 (1H, d J=6 Hz),
13,04 (1H, bs)
MS m/z: 327 (M+)
Exemplo 5
Produção de 2-r(4-n-octilloxi-3-metilpiridin-2-il)-metiltiol-
1 H-benzimidazol
II,8 g (0,047 mol, 1,0 eq.) de 4-octiloxi-2-hidroximetil-3- metilpiridina foi dissolvido em 600 ml de clorofórmio e 28,6 g (0,240 mol,
5,1 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado em gotas a 19 a 27°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, para obter 23,8 g de 4-octiloxi-2-clorometil-3-metilpiridina como uma matéria oleosa preta.
Para um líquido preparado dissolvendo com agitação 6,7 g (0,045 mol, 0,95 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 52,5 g (0,273 mol, 5,8 eq.) de uma solução de metóxido de sódio a 28% em 350 ml de metanol, um líquido preparado dissolvendo a quantidade total de 4-octiloxi-2-clorometil-3- metilpiridina em 180 ml de metanol foi adicionado a 27°C. Subseqüentemente, a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora e resfriada, e então metanol foi secado a sólido sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso marrom resultante do mesmo foi dissolvido em 250 ml de acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com 100 ml de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada para secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica gel, e 5 então foi concentrado para secura, para obter 14,9 g uma matéria oleosa de cor laranja. A matéria oleosa em cor laranja foi recristalizada de acetato de etila (5 vol.) para obter 5,8 g de cristais transparentes (HPLC: 98,8% de área, rendimento 32,2%).
1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ :
0,89 (3H, t J=6 Hz), 1,29-1,35 (8H, m),
1,44-1,49 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m),
2,26 (3H, s), 4,02 (2H, t J=6 Hz),
4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz),
7,16-7,20 (2H, m), 7,45-7,62 (2H, m),
8,34 (1H, d J=6 Hz), 13,04 (1H, bs)
MS m/z: 383 (M+)
A seguir, exemplos de produção para os compostos usados como exemplos comparativos serão mostrados como exemplos de referência.
Exemplo de referência 1: Produção de 2-IY4-metoxi-3- metilpiridin-2-il)-metiltiol-1 H-benzimidazol
5,7 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-metoxi-piridina foi dissolvido em clorofórmio e 18 g (4 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, e um resíduo resultante da mesma foi dissolvido em metanol.
A solução foi adicionada anteriormente para 5,3 g (1 eq.) de 2-
mercaptobenzimidazol, 45 ml de uma solução de metóxido de sódio a 28%, e 100 ml de metanol, e a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora. Metanol foi destilado, e gelo e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, para lavar o resíduo suspendendo. Cristais produzidos foram coletados pela filtração, e então foram lavados suspendo em água, para obter 7,1 g de cristais transparentes. Rendimento total de 20,9% (pureza por HPLC: 98,2%).
1H-Rmn^oomHz, cdci3) δ:
2,27 (3H, s), 3,89 (3H, s),
4,40 (2H, s), 6,76 (1H, d J=6 Hz),
7,16-7,20 (2H, m), 7,44-7,63 (2H, m),
8,36 (1H, d J=6 Hz), 12,96(1H, bs)
MS m/z: 285 (M+)
Exemplo de referência 2: Produção de 2-IY4-etoxi-3- metilpiridin-2-il)-metiltiol-1 H-benzimidazol
10,7 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-etoxi-piridina foi dissolvido em clorofórmio e 28,2 g (4 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, e um resíduo resultante da mesma foi dissolvido em metanol. A solução foi adicionada anteriormente para 8,4 g (1 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol, 71 ml de uma solução de metóxido de sódio a 28%, e 150 ml de metanol, e a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora. Metanol foi destilado, e gelo e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, para lavar o resíduo suspendendo. Cristais produzidos foram coletados pela fíltração e dissolvidos em metanol, e a solução foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Subseqüentemente, a solução de metanol foi concentrada para secura, e o resultante foi dissolvido em clorofórmio. A camada de clorofórmio foi secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada para secura, para obter um sólido amorfo. O sólido foi lavado suspendendo em acetato de etila, para obter 2,8 g de cristais transparentes. O rendimento total de 7,9% (pureza por HPLC: 98,2%)
'H-RMN(400MHz, CDCl3) δ:
1,43 (3H, t J=7 Hz), 2,28 (3H, s),
4,11 (2H, q J=7 Hz), 4,37 (2H, s),
6,73 (1H, d J=6 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,44-7,63 (2Η, m),8,33 (1H, d J=6 Hz),
13,01(1H, bs)
MS m/z: 299 (M+)
Exemplo de referência 3: Produção de 2-Γ(4-ρΐΌροχί-3- metilpiridin-2-il)-metiltio1-1 H-benzimidazol
11,0 g de 2-acetoximetil-3-metil-4-propoxi-piridina foi dissolvido em clorofórmio e 30,0 g (4 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora, e então concentrada, e um resíduo resultante da mesma foi dissolvido em metanol. A solução foi adicionada anteriormente para 8,7 g (1 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol, 73 ml de uma solução de metóxido de sódio a 28%, e 300 ml de metanol, e a mistura foi aquecida para refluxar por 1 hora. Metanol foi destilado, e gelo foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Subseqüentemente, a solução de acetato de etila foi concentrada para secura, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, e então foi concentrado para secura, para obter 15,5 g de cristais amarelos. Os cristais amarelos foram recristalizados de acetato de etila, para obter 6,3 g de cristais transparentes. Rendimento total de 17% (pureza por HPLC: 98,1%). 1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ:
1,07 (3H, t J=7 Hz), 1,83-1,89 (2H, m),
2,27 (3H, s), 3,99 (2H, t J=7 Hz),
4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d 3=6 Hz),
7,17-7,20 (2H, m), 7,44-7,62 (2H, m),
8,35 (1H, d J=6 Hz),
13,02(1H, bs)
Exemplo de referência 4: Produção de 2-Γ(4-ηοηϋοχί-3- metilpiridin-2-iD-metiltiol-1 H-benzimidazol
16,0 g (0,05 mol, 1 eq.) de 2-noniloxi-2-hidroximetil-3- metilpiridina foi dissolvido em 320 ml de acetato de etila, e 6,5 g (0,055 mol,
1,1 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado em gotas a 8 a 12°C. Subseqüentemente, a mistura foi deixada reagir por 0,5 horas em temperatura ambiente, e então uma solução aquosa a 7% de bicarbonato de sódio (200 g) 5 foi adicionada para ajustar o líquido de reação para pH 7,5. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (160 g), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada para secura sob pressão reduzida, para obter 12,8 g de 4-noniloxi-2-clorometil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa preta.
Para um líquido preparado dissolvendo com agitação 5,7 g
(0,038 mol, 0,9 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 9,7 g (0,0504 mol, 1,2 eq.) de uma solução de metóxido de sódio a 28% em 120 ml de metanol, um líquido contendo 12,0 g de 4-noniloxi-2-clorometil-3-metilpiridina dissolvido em 60 ml de metanol foi adicionado a 29°C. Subseqüentemente, a mistura foi 15 aquecida para refluxar por 0,5 hora e resfriada, e então metanol foi secado em sólido sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso marrom resultante do mesmo foi dissolvido em 240 ml de acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com 120 ml de água. 36 g de sílica gel foi adicionada com agitação à camada orgânica, subseqüentemente a sílica gel foi removida por filtração, e 20 então o filtrado foi concentrado para secura sob pressão reduzida, para obter
16,4 g de cristais marrons esverdeados claros. Os cristais marrons esverdeados claros foram cristalizados de acetato de etila (10 vol.), para obter
5,5 g de cristais marrons claro (HPLC: 98,8% de área, rendimento 32,9%). 1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ:
0,89 (3H, t J=6 Hz), 1,29-1,35 (8H, m),
1,44-1,49 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m),
2,26 (3H, s), 4,02 (2H, t J=6 Hz),
4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz),
7,16-7,20 (2H, m), 7,45-7,62 (2H, m), 8,34 (1Η, d J=6 Hz), 13,04 (1H, bs)
MS m/z: 397 (M+)
Exemplo de referência 5: Produção de 2-r(4-deciloxi-3- metilpiridin-2-ilVmetiltiol-1 H-benzimidazol 5 19,8 g (0,058 mol, 1,0 eq.) de 2-deciloxi-2-hidroximetil-3-
metilpiridina foi dissolvido em 300 ml de acetato de etila, e 7,6 g (0,064 mol,
1,1 eq.) de cloreto de tionila foi adicionado em gotas a 12 a 18°C. Subseqüentemente, a mistura foi deixada reagir por 0,5 horas em temperatura ambiente, e então uma solução aquosa a 7% de bicarbonato de sódio (220 g) 10 foi adicionada para ajustar o líquido de reação para pH 7,5. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (160 g), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e então concentrada para secura sob pressão reduzida, para obter 15,8 g de 4-deciloxi-2-clorometil-3- metilpiridina como uma matéria oleosa preta.
Para um líquido preparado dissolvendo com agitação 6,8 g
(0,045 mol, 0,9 eq.) de 2-mercaptobenzimidazol e 11,6 g (0,06 mol, 1,2 eq.) de uma solução de metóxido de sódio a 28% em 150 ml de metanol, um líquido contendo 15,0 g de 4-deciloxi-2-clorometil-3-metilpiridina dissolvido em 75 ml de metanol foi adicionado a 30°C. Subseqüentemente, a 20 mistura foi aquecida para refluxar por 0,5 hora e resfriada, e então metanol foi secado em sólido sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso de cor laranja resultante do mesmo foi dissolvido em 300 ml de acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com 150 ml de água. 45 g de sílica gel foi adicionada com agitação à camada orgânica, subseqüentemente 25 a sílica gel foi removida por filtração, e então o filtrado foi concentrado para secura sob pressão reduzida, para obter 18,5 g de cristais laranjas claros. Os cristais laranjas claros foram cristalizados de acetato de etila (10 vol.), para obter 9,7 g de cristais laranjas claro (HPLC: 99,6% de área, rendimento 47,1%). 'H-RMN(400MHz, CDCl3) δ:
0,89 (3H, t J=6 Hz), 1,29-1,35 (8H, m),
1,44-1,49 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m),
2,26 (3H, s), 4,02 (2H, t J=6 Hz),
4,37 (2H, s), 6,73 (1H, d J=6 Hz),
7,16-7,20 (2H, m), 7,45-7,62 (2H, m),
8,34 (1H, d J=6 Hz), 13,04 (1H, bs)
MS m/z: 411 (M+)
Exemplo de referência 6: Produção de (±')-2-[Y4-n-pentiloxi-3- metilpiridin-2-il')-metilsulfmil1-l H-benzimidazol
3,00 g (8,8 mmol, 1,0 eq.) de 2-[(4-n-pentiloxi-3-metilpiridin-
2-il)-metilsulfinil]-l H-benzimidazol foi dissolvido em 24,5 ml de diclorometano, e a mistura foi resfriada para -IO0C ou abaixo sob uma atmosfera de nitrogênio. Subseqüentemente, uma solução de 2,01 g (9,9 mmol, 1,1 eq.) de ácido m-cloroperbenzóico (85% de pureza) dissolvido em
19,4 ml de diclorometano foi adicionada em gotas ao longo de 1 hora a -IO0C ou abaixo. Enquanto a temperatura foi mantida a -IO0C ou abaixo, a mistura foi agitada por 2,5 horas. Já que a reação não foi completada, uma solução de 0,45 g (2,2 mmol, 0,3 eq.) de ácido m-cloroperbenzóico (85% de pureza) em 20 5,0 ml de diclorometano foi ainda adicionada a -IO0C ou abaixo, e a mistura foi ainda agitada por 1 hora a -IO0C ou abaixo. Após a temperatura do líquido ter alcançado 20°C, 9,41 g de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e 36 ml de água foram adicionados para ajustar a camada aquosa para pH 13,4. Com a camada de diclorometano removida, a camada aquosa foi 25 ajustada para pH 10,49 adicionando 11,21 g de uma solução aquosa a 10% de acetato de amônio, e então foi extraído com 50 ml de diclorometano. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 40°C ou abaixo, e então um líquido misturado de 1,35 g de acetona e 27,0 g de n-hexano foi adicionado. Um sólido precipitado do mesmo foi coletado por filtração, para obter 1,86 g de (±)-2-[(4-n-pentiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metilsulfinil]-lH- benzimidazol como um pó amorfo verde cinzentado (HPLC: 97,7% de área, rendimento de 59,2%).
*H-RMN(400MHz, CDCl3) δ :
0,94 (3H, t J=7 Hz), 1,35-1,45 (4H, m),
1,76-1,81(2H, m), 2,13 (3H, s),
3,97 (2H, t J=6 Hz), 4,71 (1H, d J=I4 Hz),
4,82 (1H, d J=14 Hz),6,69 (1H, d J=6 Hz),
7,33-7,28 (2H, m), 7,63 (2H, m),
8,30 (1H, d J=6 Hz)
MS m/z: 357 (M+)
Exemplo de referência 7: Produção de (±)-2-[(4-n-hexiloxi-3- metilpiridin-2-il)-metilsulfínill-l H-benzimidazol
1,00 g (2,8 mmol, 1,0 eq.) de 2-[(4-n-hexiloxi-3-metilpiridin- 2-il)-metilsulfmil]-l H-benzimidazol foi dissolvido em 7,8 ml de diclorometano, e a mistura foi resfriada para -18°C ou abaixo sob uma atmosfera de nitrogênio. Subseqüentemente, uma solução de 0,63 g (3,1 mmol, 1,1 eq.) de ácido m-cloroperbenzóico (85% de pureza) dissolvido em
6,2 ml de diclorometano foi adicionada em gotas ao longo de 0,5 hora a -18°C 20 ou abaixo. Enquanto a temperatura foi mantida a -18°C ou abaixo, a mistura foi agitada por 1 hora. Após a temperatura do líquido ter alcançado 20°C, 4,77 g de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e 22 ml de água foram adicionados para ajustar a camada aquosa para pH 13,11. Com a camada de diclorometano removida, a camada aquosa foi ajustada para pH 10,47 25 adicionando 16,56 g de uma solução aquosa a 10% de acetato de amônio, e então foi extraído com 30 ml de diclorometano. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 40°C ou abaixo para obter um concentrado, e então 20 ml de n-hexano foi adicionado para solidificar o concentrado. Subseqüentemente, o sólido foi coletado por filtração, para obter 0,538 g de (±)-2-[(4-n-hexiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metilsulfmil]-lH- benzimidazol como um pó amorfo verde cinzentado (HPLC: 97,3% de área, rendimento de 51,5%).
1H-RMN(400MHz, CDCl3) δ:
0,91 (3H, t J=7 Hz), 1,32-1,47 (6H, m),
1,75-1,82 (2H, m), 2,16 (3H, s),
3,97 (2H, t J=6 Hz), 4,70 (1H, d J= 14 Hz),
4,82 (1H, d J= 14 Hz), 6,70 (1H, d J=6 Hz),
7,29-7,33 (2H, m), 7,63 (2H, m),
8,30 (1H, d J=6 Hz)
MS m/z: 371 (M+)
Exemplo de referência 8: Produção de (±)-2-r(4-n-heptiloxi-3- metilpiridin-2-il)-metilsulfmin-lH-benzimidazol
1,00 g (2,7 mmol, 1,0 eq.) de 2-[(4-n-heptiloxi-3-metilpiridin-
2-il)-metilsulfmil]-l H-benzimidazol foi dissolvido em 7,6 ml de diclorometano, e a mistura foi resfriada para -20°C ou abaixo sob uma atmosfera de nitrogênio. Subseqüentemente, uma solução de 0,61 g (5,8 mmol, 2,1 eq.) de ácido m-cloroperbenzóico dissolvido em 6,0 ml de diclorometano foi adicionada em gotas ao longo de 0,5 hora a -20°C ou abaixo. Enquanto a temperatura foi mantida a -20°C ou abaixo, a mistura foi agitada por 40 minutos. Após a temperatura do líquido ter alcançado 20°C, 6,0 g de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e 30 ml de água foram adicionados para ajustar a camada aquosa para pH 13,16. Com a camada de diclorometano removida, a camada aquosa foi ainda lavada com 12 ml de diclorometano. Subseqüentemente, 30 ml de diclorometano fresco foi adicionado, e então 9,42 g de uma solução aquosa a 10% de acetato de amônio foi adicionado para ajustar o pH da camada aquosa para pH 10.,44. A camada orgânica foi lavada com 12 ml de água, e então foi concentrada sob pressão reduzida a 40°C ou abaixo para obter um concentrado. 20 ml de n-hexano foi adicionado para solidificar o concentrado, e então o sólido foi coletado por filtração, para obter 0,729 g de (±)-2-[(4-n-heptiloxi-3-metilpiridin-2-il)-metilsulfinil]-l H-benzimidazol como um pó amorfo verde cinzentado (HPLC: 97,4% de área, rendimento de 69,8%).
TESTE DE ESTABILIDADE
Um teste para a estabilidade dos compostos de tioéter (daqui em diante, referidos a forma SH) e compostos de sulfóxido (daqui em diante, referidos a forma SO) em pH 2,0 foi realizado.
(Método) Cada das espécies produzidas nos Exemplos 1 a 3 e
Exemplos de referência 6 a 8 (produtos de sulfmila dos Exemplos 1 a 3) foi mantida em uma solução ajustada para pH 2,0 com 0,5 ou 1,0 mmol/1 de HCl (37°C) por um período de tempo pré-determinado. Subseqüentemente, a solução foi ajustada para pH 8 com trietilamina, e então uma análise por HPLC foi realizada para calcular a relação residual.
Os resultados são apresentados na Tabela 1 e Figura 1 em
termos de estabilidade em uma solução de ácido clorídrico ácida (pH 2). Tabela 1
Estabilidade contra ácido
n Número de átomos de Relação residual em pH 2 0 min 30 min 2 horas C/3 O 5 (Exemplo 1) 100 100 100 6(Exemplo 2) 100 100 100 7(Exemplo 3) 100 100 100 1 5 (óxido do Exemplo 1) 100 0 0 6(óxido do Exemplo 2) 100 0 0 7(óxido do Exemplo 3) 100 0 0 PPI OMZ 100 0 0 LAZ 100 0 0 RAZ 100 0 0 OMZ: Omeprazol, LAZ: Lansoprazol, RAZ: Rabeprazol
Na tabela, OMZ indica omeprazol, LAZ indica lansoprazol, e
RAZ indica rabeprazol. O “óxido do Exemplo 1” é o composto mostrado no exemplo de referência 6, o “óxido do Exemplo 2” é o composto mostrado no exemplo de referência 7, e o “óxido do Exemplo 3” é o composto mostrado no exemplo de referência 8.
O eixo vertical da figura 1 representa estabilidade (relação residual) (%), enquanto o eixo horizontal representa tempo percorrido (minutos). Na figura 1, a marca em forma de diamante preta (azul escuro no diagrama original) indica o caso do composto do Exemplo 1; a marca em retângulo preta (vermelha no digrama original) indica o caso do composto do Exemplo 2; a marca em triângulo branca (amarelo no diagrama original) indica o caso do composto do Exemplo 3; a marca X cinza (azul no diagrama original) indica o caso do composto do Exemplo de Referência 6; a marca X preta (vermelho no diagrama original) indica o caso do composto do Exemplo de Referência 7; a marca em círculo preta (vermelha no diagrama original) indica o caso do composto do Exemplo de Referência 8; a barra vertical cinza (azul no diagrama original) indica o caso do omeprazol (OMZ); a marca grossa superior preta (azul escuro no diagrama original) indica o caso de lansoprazol (LAZ); e a marca grossa superior cinza (azul no diagrama original) indica o caso de rabeprazol (RAZ).
Dos resultados do presente teste, os compostos dos Exemplos 1, 2 e 3, os quais eram compostos SH, eram todos estáveis contra ácido, e todos tinham relações residuais de 100% após 30 minutos e
2 horas. Por outro lado, os compostos em forma SO dos Exemplos 1, 2 e 3 com as porções SH oxidadas, isto é, os compostos dos Exemplos de Referência 6, 7 e 8, foram todos extremamente instáveis contra ácido, e todos tinham relações residuais de 0% após 30 minutos e 2 horas. Além disso, omeprazol, lansoprazol e rabeprazol, os quais são inibidores da bomba de próton amplamente usados no mundo atualmente, são todos compostos em forma SO, e os compostos foram instáveis contra ácido, e todos tinham relações residuais de 0% após 30 minutos e 2 horas. Dos resultados acima, foi revelado que supreendentemente, os compostos em forma SH da presente invenção eram estáveis contra ácido.
EXEMPLO I TESTE FARMACOLÓGICO Teste de potência antibacteriana
Um teste foi conduzido para ver se existe uma diferença na atividade anti-Helicobacter pilori dependendo do número de átomos de carbono do grupo alquila linear para um substituinte na posição 4 do anel de piridina.
(Método)
Para a bactéria Helicobacter pilori, uma cepa padrão ATCC 43504 foi usada para realizar testes in vitro em meio com Agar Columbia. Cada das espécies foi dissolvida em uma solução de DMSO a 1%, e as bactérias foram cultivadas a 37°C e pH 7,0 por 3 dias. No quarto dia, 15 a concentração inibitória de crescimento mínima (MIC, μg/ml) foi determinada.
Os resultados são apresentados na Tabela 2 e Figura 2.
Tabela 2
Número de átomos de carbono e atividade anti-Helicobacter pilori
Número de átomos de carbono de R MIC ^g/ml) 1 ( Exemplo de referência 1 ) 3,0 2 ( Exemplo de referência 2 ) 1,0 3 ( Exemplo de referência 3 ) 1,0 4 ( Exemplo 4 ) 0,3 5 ( Exemplo 1 ) 0,1 6 ( Exemplo 2 ) 0,1 7 ( Exemplo 3 ) 0,1 8 ( Exemplo 5 ) 0,3 9 ( Exemplo de referência 4 ) 1,0 10 ( Exemplo de referência 5 ) 3,0 5 ( Exemplo de referência 6 ) 3,0 6 ( Exemplo de referência 7 ) 3,0 7 ( Exemplo de referência 8 ) 3,0 20
Na Figura 2, o eixo vertical representa o MIC ^g/ml), enquanto o eixo horizontal representa o número de átomos de carbono do grupo alquila. A marca em círculo preta (azul escuro no diagrama original) na Figura 2 indica o caso da forma SH, e a marca em círculo cinza (vermelha no diagrama original) indica o caso da forma SO.
Dos resultados do presente teste, como é óbvio da Tabela 2 e Figura 2, foi revelado que com relação aos compostos de forma SH, a atividade anti-HP se toma especificamente mais forte quando o número de átomos de carbono de uma cadeia linear está na faixa de 2 a 9, e particularmente na faixa de 4 a 8. Ainda, a atividade alcançou o máximo quando o número de átomos de carbono da cadeia linear era 5, 6, ou 7, exibindo um valor de 0,1 μg/ml. Além disso, quando o número de átomos de carbono da cadeia linear aumentou para 8 ou 9, a ação anti-Helicobacter pilori foi atenuada, mas mesmo naquele caso, o MIC era 0,3 e 1,0 μg/ml, respectivamente, cujos valores eram respectivamente 1/10 e 1/3 quando comparados ao caso do número de átomos de carbono sendo I. Por outro lado, a atividade anti-HP dos compostos de forma SO, os quais correspondiam aos Exemplos 1, 2 e 3 exibindo essa atividade anti- Helicobacter pilori máxima, era toda fraca, exibindo 3,0 μg/ml com relação ao número de átomos de carbono.
Como tal, é a presente invenção a revelar pela primeira vez que a atividade anti-Helicobacter pilori amplamente flutua com o número de átomos de carbono do grupo alquila linear para um substituinte na posição 4 do anel piridina, e também foi revelado que a flutuação é maximizada no caso onde o número de átomos de carbono da cadeia linear é 5,6, ou 7 e assim a flutuação não depende do número de átomos de carbono em uma maneira simples. O valor máximo é ainda cerca de 30 vezes o valor do caso onde o número de átomos de carbono é 1 ou 10. Além disso, poderia ser também confirmado que é obtido um resultado surpreendente que a atividade é mais forte em cerca de 30 vezes, mesmo em comparação aos compostos de forma SO correspondentes.
EXEMPLO 2 TESTE FARMACOLÓGICO
(Método)
Para as bactérias Helicobacter pilori, cepas padrões ATCC
43504, ATCC 43629 e ATCC 43570 foram usadas para realizar testes in vitro em meio com Agar Columbia. As bactérias foram cultivadas a 37°C e pH 7,0 por 3 dias. No quarto dia, a concentração inibitória de crescimento mínima (MIC, μg/ml) foi determinada. Cada das espécies foi dissolvida em uma 10 solução de DMSO a 1%. Além disso, amoxicilina e calritormicina foram usadas como drogas de controle de substância antibacteriana. Ainda, o composto descrito no artigo de Thomas C. Kuehler (J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-1788) (Exemplo Comparativo 1) e o composto descrito no documento de patente 2 (Exemplo Comparativo 2) foram sintetizados e usados para 15 comparação.
Os resultados são apresentados na Tabela 3 (atividade anti- Helicobacter pilori de derivados de tioéter (MIC: μg/ml)).
Tabela 3
Atividade anti-Helicobacter pilori de derivados de tioéter (MIC: μg/ml)).
Cepa Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Fármaco Fármaco 1 2 3 Compa¬ Compa¬ de de rativo 1 rativo 2 controle controle AMPC DAM Cepa ATCC 0,1 0,1 0,1 3 10 0,06 0,1 padrão 43504 ATCC 0,06 0,1 0,1 1 10 0,06 0,1 43629 ATCC <0,015 0,03 0,1 1 5 <0,015 <0,015 43570 Cepa PTl045 0,1 0,1 0,1 3 10 0,06 0,3 clinica¬ 482 PT1045 0,06 0,1 0,1 3 10 0,06 0,3 483 PT1045 0,06 0,1 0,1 1 10 0,06 0,3 484 20 Na tabela 3, AMPC indica amoxicilina, e CAM indica claritromicina. Ainda, o composto do Exemplo Comparativo 1 é 2-[(4- isobutoxi-3-metilpiridin-2-il)metiltio]-l H-benzimidazol, e o composto do Exemplo Comparativo 2 é 2-[(4-isobutoxi-piridin-2-il)metiltio]-lH- benzimidazol.
Dos resultados do presente teste, foi reconhecido que os compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 tinham uma forte atividade antibacteriana contra as cepas padrões respectivas e cepas clinicamente separadas das bactérias Helicobacter pilori. Também ficou claro que os compostos dos Exemplos tinham uma atividade de bactérias anti- Helicobacter pilori obviamente forte quando comparados com os Exemplos Comparativos, e mostraram uma atividade anti-bactérias Helicobacter pilori que é equivalente àquela do agente antibacteriano da amoxicilina e claritromicina.
EXEMPLO 3 TESTE FARMACOLÓGICO
Um teste foi conduzido da potência antibacteriana dos compostos da presente invenção contra as cepas resistentes a claritromicina e cepas insensíveis a amoxicilina das bactérias Helicobacter pilori.
(Método)
Um teste foi conduzido sobre a potência antibacteriana dos compostos da presente invenção, usando cepas resistentes a claritromicina clinicamente separada e cepas insensíveis a amoxicilina das bactérias Helicobacter pilori. Para as cepas respectivas, testes in vitro foram realizados em meio com agar Columbia. Cada das espécies foi dissolvida em uma solução de DMSO a 1%. As bactérias foram cultivadas a 37°C e pH 7,0 por 3 dias, e no quarto dia, a concentração inibitória de crescimento mínima (MIC, μg/ml) foi determinada.
Os resultados são apresentados na Tabela 4 a seguir (Efeitos de derivados de tioéter sobre bactérias Helicobacter pilori resistentes (MIC: μ^ΐ)). Tabela 4
Efeitos de derivados de tioéter sobre bactérias Helicobacter pilori resistentes (MIC: μ^ιηΐ)
NO. Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 CAM AMPC Cepa de 1 0,06 0,06 0,1 32 <0,015 2 0,06 0,06 0,1 8 <0,015 3 0,06 0,06 0,1 64 <0,015 4 0,06 0,06 0,1 32 <0,015 Cepa 1 0,06 0,06 0,12 0,06 0,25 2 0,06 0,12 0,12 0,03 0,25 3 0,06 0,12 0,12 0,06 0,25 4 0,06 0,12 0,25 0,03 0,12 CAM: Claritromicina AMPC: Amoxicillina
Na Tabela 4, CAM indica claritromicina, e AMPC indica
amoxicilina.
Dos resultados mostrados acima, os compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 exibiram forte atividade antibacteriana contra as cepas resistentes a claritromicina e as cepas insensíveis a amoxicilina. Já que amoxicilina e claritromicina são amplamente usadas autalmente como uma terapia para 10 erradicação de bactérias Helicobacter pilori, e em particular, cepas resistentes a claritromicina estão aumentando, poderia ser visto que a presente invenção é também eficaz contra bactérias resistentes, e a utilidade clínica é também muito alta.
EXEMPLO 4 TESTE FARMACOLÓGICO
Um teste antibacteriano contra bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas foi conduzido com os compostos da presente invenção.
(Método)
Como para as bactérias Gram-negativas, E. coli (ATCC 10536, ATCC 25922), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), Proteus vulgaris (ATCC 20 13315), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), e Salmonella typhimurium (ATCC 13311) foram usadas, e como para as bactérias Gram-positivas, Staphylococcus aureus, MRSA (ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Streptococcus pneumonia (ATCC 6301), Mycobacterium ranae (ATCC 110), e Enterococcus faecalis (VRE, ATCC 51575) forma usadas. As várias bactérias foram cultivadas a 37°C por 20 a 48 horas por métodos convencionais, e a concentração inibitória de crescimento mínimo (MIC, μ^/ιηΐ) foi determinada. Cada das espécies foi dissolvida em uma solução de DMSO a 5 1%. Além disso, amoxicilina, claritromicina e gentamicina foram usadas como fármacos de controle de substância antibacteriana.
Os resultados são apresentados na Tabela 5 (Efeitos de derivados de tioéter sobre bactérias Gram-negativas e bactérias Gram- positivas (MIC, μg/ml)).
Tabela 5
Efeitos de derivados de tioéter sobre bactérias Gram-negativas e bactérias
Gram-positivas (MIC, μg/ml)
Espécies Exemplo Exemplo Exemplo AMPC CAM GEM Bacterianas 1 2 3 Bactérias Escherichia coli >100 >100 >100 6.25 50 0.3 Gram- (ATCC 10536) Escheriehia coli >100 >100 >100 6.25 50 1.0 (ATCC 25922) Klebsiella pneumonia >100 >100 >100 - - 1.0 (ATCC 10031) Proteus vulgaris >100 >100 >100 6.25 100 0.3 (ATCC 13315) Pseudomonas >100 >100 >100 100< 100< 0.3 aeruginosa (ATCC 9027) Salmonella >100 >100 >100 0.3 25 1.0 typhimurium (ATCC 13311) Bactérias Staphylococcus >100 >100 >100 0.1 0.1 1.0 Gram- aureus,MRSA positivas (ATCC 33591) Staphylococcus >100 >100 >100 0.1 epidermidis (ATCC 12228) Streptococcus >100 >100 >100 0.01 0.02 pneumonia (ATCC 6301) Myeobaeterium ranae >100 >100 >100 0.3 (ATCC 110) Enterococcus >100 >100 >100 0.3 0.1 faecalis (VRE, ATCC 51575) AMPC: Amoxicillina CAM: Claritromicina GEM: Gentamicina Na tabela 5, AMPC indica amoxicilina, CAM indica claritromicina e GEm indica gentamicina.
Dos resultados desse teste, os compostos da presente invenção não foram todos reconhecidos por ter ação antibacteriana contra várias bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas. Por outro lado, amoxicilina, claritromicina e gentamicina exibiram uma forte ação antibacteriana contra várias bactérias Gram-negativas e bactérias Gram-positivas. Desse assunto, foi mostrado que os compostos da presente invenção não exerceram influência sobre bactérias intestinais.
EXEMPLO 5 TESTE FARMACOLÓGICO
Gerbos mongóis foram experimentalmente infectados com bactérias Helicobacter pilori, e a ação antiulcerosa e a ação erradicadora das bactérias Helicobacter pilori dos compostos da presente invenção foram testadas.
(Método)
Gerbis mongóis machos (30 a 40 g), cinco mamíferos em cada grupo, foram oralmente inoculados com bactérias Helicobacter pilori (ATCC 43504) em 1.6 x IO7 CFU/0,5 ml/rato, e procriados por 1 semana, e então fármaco foi administrado duas vezes ao dia por duas semanas. A seguir, os ratos foram procriados por três semanas, e então os ratos ficaram em jejum por 18 horas e submetidos a seção abdominal, seguida por autópsia. A severidade de úlcera gástrica, o número de bactérias Helicobacter pilori na mucosa gástrica, e a titragem de anticorpo foi medida.
Os resultados são apresentados na Tabela 6 (ação antiulcerosa e ação erradicadora de bactérias em ratos infectados por Helicobacter pilori). Tabela 6
Ação antiulcerosa e ação erradicadora de bactérias em ratos infectados por
Helicobacter pilori
Número de Taxa de Número de Titragem de úlceras erradicação Bactérias anticorpo reveladas (%) (médio) (média) (IogCFU) Grupo de controle (0.5% 5/5 0 5,6 0,43 CMC) Exemplo 1 30mg/kg 0/5 100 <3 0,05 Exemplo 1 lOmg/kg 0/5 100 <3 0,07 Exemplo 2 30mg/kg 0/5 100 <3 0,17 Exemplo 3 30mg/kg 0/5 100 <3 0,22 Exemplo Comparativo 1 5/5 0 6,3 0,49 30mg/kg Exemplo Comparativo 2 5/5 0 5,9 0,55 30mg/kg Omeprazol (OMZ) 5/5 0 6,0 0,52 10 mg/kg Claritomicina (CAM) 4/5 20 5,2 0,35 30mg/kg Amoxicillina (AMPC) 4/5 20 5,0 0,40 lOmg/kg OMZ+CAM+AMPC 0/5 100 <3 0,08 Exemplo Comparativo 1:
2- [(4-isobutoxi-3 -metilpiridin-2-il)metiltio] -1 H-benzimidazol Exemplo Comparativo 2:
2- [(4-isobutoxi-piridin-2-il)metiltio] -1 H-benzimidazol
Na Tabela 6, o composto do Exemplo Comparativo 1 é 2-[(4- isobutoxi-3-metilpiridin-2-il)metiltio]-lH-benzimidazol, e o composto do Exemplo Comparativo 2 é 2-[(4-isobutoxi-piridin-2-il)metiltio]-lH- benzimidazol. Ainda, OMZ indica omeprazol, CAM indica claritromicina, e AMPC indica amoxicilina.
Como é óbvio dos resultados descritos acima, omeprazol, o IO qual é um inibidor de secreção de ácido gástrico, claritromicina e amoxilicina, as quais são agentes antibacterianos, e os compostos dos Exemplos Comparativos não são reconhecidos por ter uma ação antiulcerosa e uma ação erradicadora de bactérias no modelo infectado com Helicobacter pilori quando usado individualmente. Por outro lado, a combinação tripla 15 (omeprazol, claritromicina e amoxicilina), a qual é um controle ativo, foi claramente reconhecida por ter uma ação antiulcerosa e uma ação erradicadora de bactérias Helicobacter pilori. Disso, poderia ser visto que os compostos da presente invenção tem uma eficácia comparável a terapia de combinação tripla que é amplamente praticada clinicamente atualmente como uma terapia erradicadora de bactérias Helicobacter pilori, mesmo quando usado individualmente.
Dos resultados do presente experimento, os compostos da presente invenção exibiram uma ação antiulcerosa e uma ação erradicadora de bactérias Helicobacter pilori os quais eram similares àqueles do controle ativo, quando usado inidividualmente. Em particular, o composto do Exemplo 10 1 inibiu a geração de úlcera mesmo em uma pequena quantidade de administração de 10 mg/kg, e exibiu uma forte ação erradicadora de bactérias Helicobacter pilori. Disso, foi fortemente indicado que o agente em questão é clinicamente muito útil como um agente erradicador de bactérias Helicobacter pilori.
EXEMPLO 6 TESTE FARMACOLÓGICO
A ação inibitória de secreção de ácido gástrico dos compostos da presente invenção foi testada.
(Método)
Um grupo de cinco mamíferos de ratos SD machos (cerca de 20 200 g) foram usados, e os medicamentos foram respectivamente dissolvidos em CMC a 0,5% e todos foram administrados aos duodeno respectivamente em 30 mg/kg. Os ratos ficaram em jejum durante a noite do dia anterior a administração da substância de teste ao ponto de administração, e ligação de piloro foi realizada. Após 4 horas, o estômago foi extraído sob anestesia com 25 éter, e a quantidade de suco gástrico e acidez total foram medidas de acordo com os métodos padrões.
Os resultados são apresentados na Tabela 7 (ação inibitória de secreção de ácido gástrico de novos derivados de piridina (média %)). Tabela 7
Ação inibitória de secreção de ácido gástrico de novos derivados de piridina
(média %)
Exemplo Exemplo Exemplo Fármaco de 1 2 3 controle Quantidade de ácido gástrico 57 44 44 54 Acidez total 60 34 44 41 Quantidade de secreção de 82 65 70 74 ácido gástrico Fármaco de controle: cimetidina
O fármaco de controle na Tabela 7 é cimetidina.
Dos resultados acima, os compostos da presente invenção
todos exibiram um efeito inibitório de secreção de ácido gástrico, e a potência era quase igual àquela de cimetidina.
Um resumo dos resultados do teste de estabilidade e exemplos de teste farmacológico descritos acima é apresentado na tabela 8 a seguir (Resumo).
Tabela 8
Resumo
Estabilidade Atividade Erradicação de HP baseada em modelo Número de átomos em ácido infectado com gerbil mongol n (relação de carbono de R (MIC: Quantidade de Taxa de μδ/πιί) administração (mg) erradicação (%) 0 5 (Exemplo 1) 100 0,1 10 100 6 (Exemplo 2) 100 0,1 30 100 7 (Exemplo 3) 100 0,1 30 100 5 (Exemplo de 0 3,0 30 0 referência 6) (óxido do exemplo 1) 1 6 (Exemplo de 0 3,0 30 0 (S=O) referência7) (óxido do exemplo 2) 7 (Exemplo de 0 3,0 30 0 referência 8) (óxido do exemplo 3) OMZ 0 128 30 0 PPI LAZ 0 16 30 0 RAZ 0 8 30 0 Triplo OME+AMPC+CAM - - 10+10+30 100 OMZ: Omeprazol, LAZ: Lansoprazol, RAZ: Rabeprazol AMPC: Amoxicillina, CAM: Claritromicina Na tabela 8, OMZ indica omeprazol, LAZ indica lansoprazol, RAZ indica rabeprazol, AMPC indica amoxicilina, e CAM indica claritromicina.
Como discutido no acima, foi revelado que enquanto formas de SO (compostos em forma de sulfóxido) são muito instáveis em ácido, formas SH (compostos em forma de tioéter) são estáveis em ácido, e que quando o número de átomos de carbono de cadeia linear para R é 5, 6, ou 7, uma atividade especificamente muito forte anti-bactérias Helicobacter pilori é exibida. Além disso, esses três tipos de compostos exibiram uma ação erradicadora de bactérias IO Helicobacter pilori quando usados como um único agente, também em um modelo de infecção in vivo utilizando gerbil mongol. A potência da ação era igual a ou maior que a tripla combinação de omeprazol + amoxicinila + claritromicina, o que é amplamente praticado no mundo como uma terapia para erradicação de bactérias Helicobacter pilori. Além disso, foi confirmado que os compostos da presente invenção exibem uma atividade antibacteriana específica contra bactérias Helicobacter pilori, exibem uma ação antibacteriana mesmo contra as bactérias que são insensíveis ou resistentes a amoxicilina e claritromicina, e têm uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico.
Exemplos de preparação usando o composto da presente invenção serão descritos no seguinte.
Exemplo de preparação 1: preparação de tablete Composto 1 (composto produzido no Exemplo 1) 50,0 mg
Manitol 20,3 mg
Hidroxipropil celulose 2,5 mg
Celulosecristalina 10,0 mg
Amidodemilho 10,0 mg
Carboximetil celulose de cálcio 5,0 mg
Talco 2,0 mg
Estearato de magnésio 0,2 mg Uma preparação de tablete pesando 100 mg por tablete foi preparada na relação de mistura descrita acima, de acordo com o método de rotina.
Exemplo de preparação 2: preparação de grânulo Composto 2 (composto produzido no Exemplo 2) 300 mg
Lactose 540 mg
Amidodemilho IOOmg
Hidroxipropil celulose 50 mg
Talco 10 mg
Uma preparação de grânulo pesando 1000 mg por porção foi
preparada na relação de mistura descrita acima, de acordo com o método de rotina.
Exemplo de preparação 3: preparação de cápsula Composto 1 50 mg
Lactose 15 mg
Amido de milho 25 mg
Celulose microcristalina 5 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg
Uma preparação de cápsula pesando 96,5 mg por cápsula foi preparada na relação de mistura descrita acima, de acordo com o método de rotina.
Exemplo de preparação 4: preparação injetável Composto I 100 mg
Cloreto de sódio 3,5 mg
Água destilada para injeção quantidade adequada
(2 ml por ampola)
Uma preparação injetável foi preparada na relação de mistura descrita acima, de acordo com o método de rotina. Exemplo de preparação 5: preparação de xarope Composto 1 200 mg
Sacarose purificada 6,0 g
Paraidroxibenzoato de etila 5 mg
Paraidroxibenzoato de butila 5 mg
Fragrância quantidade adequada
Matéria de coloração quantidade adequada
Água purificada quantidade adequada
Uma preparação de xarope foi preparada na relação de mistura descrita acima, de acordo com o método de rotina.
Exemplo de preparação 6: preparação de tablete Composto 1 50 mg
Famotidina 20 mg
Ciclodextrina 26 mg
Celulose microcristalina 5 mg
Hidroxipropil celulose 5 mg
Talco 2 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Uma preparação de tablete pesando 120 mg por tablete foi preparada na relação de mistura acima descrita, de acordo com um método de rotina.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A presente invenção é para fornecer um composto o qual é estável contra ácido, tem uma ação antibacteriana contra bactérias Helicobacter pilori, exibe uma ação antibacteriana suficiente quando usado 25 como um único agente, não afeta bactérias intestinais, tem uma ação antibacteriana mesmo sobre agentes resistentes a bacteriais a antibacterianos, e tem uma ação inibitória de secreção de ácido gástrico, e uma composição farmacêutica fazendo uso do composto, e a invenção é útil para a indústria farmacêutica e semelhante, enquanto tendo uma aplicabilidade industrial.

Claims (11)

1. Derivado de piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): [Fórmula química 5] <formula>formula see original document page 62</formula> em que R representa um grupo alquila tendo 4 a 8 átomos de carbono.
2. Derivado de piridina ou o sal de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R na fórmula (I) é um grupo alquila linear tendo 5 a 7 átomos de carbono.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o derivado de piridina como definido na reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é intencionada para prevenção ou tratamento de uma doença que envolve bactérias Helicobacter pilori e/ou uma secreção de ácido gástrico.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um outro inibidor de secreção de ácido gástrico e/ou um agente antibacteriano como um ingrediente ativo.
7. Uso do derivado de piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para produção de uma preparação para prevenir ou tratar uma doença envolvendo bactérias Helicobacter pilori e/ou uma doença envolvendo secreção de ácido gástrico.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
9. Método para prevenir ou tratar uma doença envolvendo bactérias Helicobacter pilori e/ou uma doença envolvendo secreção de ácido gástrico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do derivado de piridina como definido na reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente tendo uma doença envolvendo bactérias Helicobacter pilori e/ou uma doença envolvendo secreção de ácido gástrico, ou tendo um risco de contrair a doença.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, síndrome de dispepsia não ulcerosa, linfoma de MALT gástrico, pólipo hiperplástico gástrico, câncer do sistema digestivo ou pancreatite resultante da hipergastrinemia causada por Helicobacter pylori, uma doença do intestino inflamatória causada por Helicobacter pylori, ou um câncer gástrico após ressecção endoscópica de câncer gástrico precoce.
11. Método para produzir um derivado de piridina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo representado pela fórmula (I): [Fórmula química 8] <formula>formula see original document page 64</formula> em que R representa um grupo alquila linear tendo 4 a 8 átomos de carbono, caracterizado pelo fato de compreender reagir o composto representado pela fórmula (II): [Fórmula química 6] <formula>formula see original document page 64</formula> em que R representa um grupo alquila linear tendo 4 a 8 átomos de carbono; e X representa um átomo de halogênio.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.