BRPI0720827A2 - Derivados de azaspiro - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AZASPIRO"
A presente invenção refere-se a novos derivados de indol-3-il-
carbonil-azaspiropiperidina como antagonistas do receptor de V1a, sua fa- bricação, composições farmacêuticas contendo-os e ao seu uso como medi- camentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na preven- ção e/ou tratamento de distúrbios de ansiedade e depressivos e outras do- enças.
Em particular, a presente invenção é envolvida com compostos da fórmula geral (I)
U é O, e V é CH2, ou U é O, e V é C=O, ou U é CH2, e V é O, ou U-V é -CH=CH-, ou U-V é -CH2-CH2-, ou U é CH2, V é NR7; ou
U é C=O, e V é NR7, ou U é C=O e V é O;
uma ou duas das variáveis W, X, Y e Z são nitrogênio, as variáveis rema- nescentes sendo CR8;
Ci-i2-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, Ci-6-haloalquila,
C2-i2-alquenila,
U-V
em que
R1 é H,
-(CRiRii)m-Ra, em que R1 e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de 0 a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7
membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc1 em que Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio,
hidróxi,
Ci-6-alquila,
-S(0)2-C-!-6-alquila, ou -C(O)- Ci-6-alquila,
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd,
em que R"1 e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de O a 4; em que Rd é Ci-6-alcóxi,
-NReRf, em que R0 e Rf são cada um independentemente
hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente
hidrogênio, Ci.6-alquila, ou -C(0)0-C-i-6-alquila,
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um 30 ou mais halo,
Ci-6-haloalquila, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, nitro, hidroxi ou ciano; -S(0)2-Ci-6-alquila,
-S(O)2N(C1-^aIquiI)2,
-S(0)2NH(Ci-6-alquil);
A é halo, Ci.6-alquila, Ci.6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, C^6-
5 cianoalquila, C^-alcóxi,
Ci-6-haloalcóxi, -S(O)0-2Ci.6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C^-alquilenoJ-O-C^-alquila, -(Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-
haloalquila,
-(Ci-6-alquileno)-OR”’, -CíOJOC-i-e-alquila, -C(O)C1^aIquiIa, -
C(0)0R”\
-C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR’C(0)-C1.6-alquila, -(CH2)x-NR’S(0)2-Ci-6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R"', em que x é de O a 4,
R' e R” são cada um independentemente H ou Ci-6-alquila, ou
R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e
R”’ é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente 20 substituída com um, dois ou três halo, Ci-6-haloalquila, Ci.6-alquila, ou Cv6- alcóxi,
R2 é hidrogênio,
C1^alquila,
-C(O)Rn, em que Rn é C1^alquila, heterocicloalquila de 3 a 7 25 membros, opcionalmente substituída com uma, duas ou três Ci-6-alquila, - C(0)0-C-!-6-alquila, ou -S(0)2-C1-6-alquila,
NRjRk, em que Rj e Rk são cada um independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila,
-(C2-6-alquileno)-NR'Rm; em que Rl e Rm são cada um indepen-
dentemente
hidrogênio, C1^alquila, ou -C(0)0-C-|.6-alquila; R31 R41 R51 R6 são cada um independentemente hidrogênio, halo, C1^- alquila, halo- C-|.6-alquila, Ci.6-alcóxi ou halo-Ci-6-alcóxi; ou R1 e R6 juntamente com o anel de indol ao qual eles são ligados formam um heterociclo 6 membros que é opcionalmente substituído com os resíduos 5 selecionados de =0, C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci.6-alquila;
R7 é hidrogênio ou C1^alquila;
R8 é hidrogênio, halo, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelos méto- 10 dos fornecidos abaixo, pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por mé- todos análogos. As condições de reação apropriadas para as etapas de rea- ção individuais são conhecidas de uma pessoa versada na técnica. Os mate- riais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, por métodos descri- 15 tos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos co- nhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores da atividade do receptor V1a. Mais par- ticular, os compostos são antagonistas do receptor V1 a.
Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmente
produzida pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de va- sopressina, todos pertencendo à classe I dos receptores acoplados à proteí- na G, são conhecidos. O receptor de V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículo, o receptor de V1b ou V3 é 25 expresso no cérebro e glândula pituitária, o receptor de V2 é expresso no rim onde regula a excreção de água e media os efeitos antidiuréticos da vaso- pressina.
Na periferia a vasopressina atua como um neuroormônio e esti- mula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro a vasopressi- na atua como um neuromodulador e é elevada na amídala durante o estres- se (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vaso- pressin release within the amigdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). 0 receptor de V1a é extensivamente ex- presso no cérebro e particularmente nas áreas límbicas como a amídala, septo lateral e hipocampo que são representantes de um papel importante na regulação da ansiedade. De fato, o camundongo nocauteado por V1a 5 mostra uma redução no comportamento ansioso no campo aberto acrescido de labirinto e caixa de Iuz e escuro ( Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knoccout Mice." Neuropsvchophar- macology). A infrarregulação do receptor de V1a usando injeção de oligonu- 10 cleotídeo antissentido no septo também causa uma redução no comporta- mento ansioso ( Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Reaul Pept 59(2): 229-39).
O receptor de V1a também é mediador dos efeitos cardiovascu-
Iares da vasopressina no cérebro mediante a regulação central da pressão sanguínea e frequência cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascu- Iar responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia in- 20 duz a contração dos músculos lisos vasculares e a inibição crônica do recep- tor de V1a melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com infarto do miocárdio ( Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vaso- pressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in c- hronically infarcted rats." EurJ Pharmacol 449(1-2): 135-41).
É portanto um objetivo da presente invenção fornecer compostos
que atuam como moduladores do receptor de V1a, e em particular como an- tagonistas do receptor de V1a. Tais antagonistas são úteis como terapêuti- cos nas condições de dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crô- nica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne- 30 frótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressi- vos. As indicações preferidas no que diz respeito à presente invenção são o tratamento de distúrbios de ansiedade e depressivos. Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarbonato saturado monovalente de cadeia ramificada ou reta. O termo "C-|.6-alquila" significa um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo 5 de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, as pentilas isoméricas e outros mais. Um sub- grupo preferido de C1^alquila é C1-^alquila, isto é, com 1 a 4 átomos de carbono.
Na presente invenção, o termo "alquileno" refere-se a um radical 10 de hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado. Em particular, "C1. 6-alquileno", significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metile- no, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, 1-metil-etileno, 2- 15 metil-etileno e outros mais.
Na presente descrição, o termo "alcóxi" e "C-i-6-alcóxi" refere-se ao grupo R’-0-, em que R’ é alquila ou C-i-6-alquila como definido acima. E- xemplos de grupos de alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi e outros mais. Um sub-grupo preferido de C-i-6- alcóxi, e ainda mais preferível os grupos de alcóxi são metóxi e/ou etóxi.
Na presente descrição, o termo "tioalquila" e "C-i-6-tioalquila" re- fere-se ao grupo R’-S-, em que R’ é alquila ou C1^alquila como definido a- cima. O termo "-S(0)o-2C1-6-alquila" em conseqüência refere-se aos resíduos -S-C-i-6-alquila, -S(O)-C1^aIquiIa, e -S(0)2-C-i-6-alquila em que C1^alquila é como definida acima.
O termo "C-i-6-alquila substituída por OH" é sinônimo com "0^6- hidroxialquila" ou "hidroxil-C-i-6-alquila" e significa um grupo d e C-i-6-alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila é substituído por um grupo de hidróxi.
O termo "C^e-alquila substituída por CN" é sinônimo com "C1-G-
cianoalquila" ou "ciano-Ci-e-alquila" e significa um grupo de C1^alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila é substituído por um grupo de CN.
O termo "halo" ou "halogêneo" refere-se a flúor (F)1 cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) com flúor, cloro e bromo sendo preferíveis.
O termo "halo-Ci.6-alquila" é sinônimo com "Ci-6-haloalquila" ou 5 "Ci-6-alquila substituída por halo" e significa um grupo de C1^alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila é substituído por um átomo de halogêneo, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Exemplos de halo-C1.6-alquil incluem, mas não são limitados a eles, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, 10 terc-butila, pentila ou n-hexila substituída por um ou mais átomo(s) Cl, F, Br ou I assim como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos mais abaixo. Entre os grupos de halo-Ci-6-alquila preferidos são difluoro- ou trifluoro-metila ou -etila.
O termo "halo-C-i-6-alcóxi" é sinônimo com "Ci-6-haloalcóxi" ou 15 "Ci-6-alcóxi substituído por halo" e significa um grupo de Ci_6-alcóxi como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila é substituído por um átomo de halogêneo, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos de alcóxi halogenados pre- feridos estão difluoro- ou trifluoro-metóxi ou -etóxi.
O termo "C2-i2-alquenila", isoladamente ou em combinação, sig-
nifica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 12 átomos de carbono compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Um subgrupo preferível de C2-i2-alquenila é C2-6-alquienila. Exemplos dos grupos de alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), buten-1- 25 ila, buten-2-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4- ila, hexen-1-ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, assim como aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos mais abaixo.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro- mático monovalente de 5 ou 6 átomos de anel como membros do anel con- tendo um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel selecionados de N, O ou S, o restante sendo átomos de carbono, por meio do qual um, dois ou três heteroátomos são preferidos, e um ou dois heteroátomos são ainda mais preferidos. Exemplos de componentes de heteroarila incluem, mas não são limitados a eles, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furi- la), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. Heteroarila de 5 ou 6 membros é 5 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Estes substituintes opcionais incluem halo, Ci.6-alquila, C-i-6-haloalquila, C^-hidroxialquila, C-i-6- cianoalquila, C-i-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -S(O)0-2Ci-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C-i-6-alquileno)-0-Ci.6-alquila, -(Ci-6-alquileno)-0-C-|.6-haloalquila, - (CWaIquiIeno)-OFr, -C(0)0Ci.6-alquila, -CÍO^-e-alquila, -C(O)ORm, - 10 C(0)R”\ -C(0)NR’R”, -S(O)2NR1R", -(CH2)X-NR’R”, -(CH2)x-NR’C(0)-Ci-6- alquila, -(CH^x-NR^O^-Cve-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R"1, em que x é de O a 4, R' e R” são cada um independentemente H ou C-i-6- alquila, ou R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hetero- 15 átomos selecionados de N, O ou S, e R’” é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C-i-6- haloalquila, Ci_6-alquila, ou Ci-6-alcóxi. Os substituintes preferidos são halo, Ci-6-haloalquila, Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, ciano, C-i-6- cianoalquila, -CH2OCH3, -S(0)2-C-i_6-alquila, C1^hidroxialquila, -C(O)OC1-G- 20 alquila, -NRXXOKWalquila, -NHS(0)2C-i-6-alquila, -CÍOÍNíC^e-alquil^, - C(0)NH(C-i-6-alquil), -S(0)2N(C1.6-alquil)2, ou -S(0)2NH(C-i-6-alquil), ou aque- les substituintes como aqui especificamente indicados.
O termo "heterocicloalquila" significa um anel saturado monova- lente, consistindo em um anel de 3 a 7, preferivelmente de 4 a 6 átomo como 25 membros do anel, incluindo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de car- bono, por meio do qual um, dois ou três heteroátomos são preferíveis, e um ou dois heteroátomos são ainda mais preferíveis. Fica entendido que o nú- mero de heteroátomos depende do tamanho de anel, isto é, heterocicloalqui- 30 Ia de 3 e 4 membros preferivelmente contém um heteroátomo, heterocicloal- quila de 5 a 7 membros preferivelmente contém um, dois ou três heteroáto- mos, e ainda mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Exemplos de componentes heterocíclicos incluem, mas não são limitados a eles, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro-furanila, tetra-hidro- tiofenila (sinônimo com tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pirazolidinila, imidazo- lidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, pipe- 5 razidinila, morfolinila ou tetra-hidropiranila, cada um dos quais é opcional- mente substituído como aqui descrito. Heterocicloalquila de 3 a 7 membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Estes substituintes opcionais incluem halo, Ci.6-alquila, Ci.6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, C1-G- cianoalquila, C-i-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -S(0)o-2C-i-6-alquila, nitro, hidróxi, 10 ciano, -(C^e-alquilenoJ-O-Ci-e-alquila, -(C^G-alquilenoJ-O-C^-haloalquila, - (Ci-6-alquileno)-OR”’, -C(0)0Ci.6-alquila, -C(0)C-i-6-alquila, -C(O)OR"', - C(O)R'", -C(0)NR’R”, -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R",
-(CH2)x-NRO(O)-C1^aIquiIa, -(CH2)x-NR’S(0)2-C1-6-alquila, -(CH2)x-C3-G- cicloalquila, -(CH2)x-R"', em que x é de O a 4, R' e R” são cada um indepen- 15 dentemente H ou C1^alquila, ou R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S, e R”’ é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, ou C-|.6-alcóxi. Os substituintes prefe- 20 ridos são halo, C-i-6-haloalquila, C-i-6-alquila, Ci-e-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, cia- no, C1-G-Cianoalquila, -CH2OCH3, -S(0)2-C1-6-alquila, C^G-hidroxialquila, - CÍOJOC^G-alquila, -NROíOJ-C^-alquila, -C(0)N(C1.6-alquila)2, -C(O)NHiC1- 6-alquila), -NHS(0)2Ci_6-alquila, -S(O)2N(C1-G-BlquiI)2, ou -SÍO^NHÍC-i-e- alquil), ou aqueles substituintes como aqui especificamente indicados.
O termo "um ou mais substituintes" indica que em princípio cada
posição no resíduo de arila (em particular fenila), heteroarila, heterocicloal- quila e cicloalquila pode carregar um tal substituinte. O resíduo de pentafluo- rofenila pode ser mencionado como um exemplo. No entanto, nos anéis a- romáticos de 5 a 6 membros, um, dois ou três substituintes são preferíveis. 30 Nos anéis saturados de 5 a 6 membros, um, dois três ou quatro substituintes são preferíveis. Nos anéis de 3 a 4 membros, um ou dois substituintes são preferíveis. O termo "heterociclo" na definição "R’ e R”, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre" significa heterocicloalquila ou heterociclo- 5 alquila parcialmente insaturada (sinônimo com heterocicloalquenila), que pode opcionalmente ser substituída com um, dois ou três substituintes sele- cionados de halo, C-|.6-haloalquila, Ci.6-alquila, C-|.6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, nitro e ciano. Os heterociclos preferidos são piperazina, N-metilpiperazina, morfolino, piperidina e pirrolidina.
Exemplos de grupo que ilustra a expressão "R1 e R6 juntamente
com o anel de indol ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 6 membros que é opcionalmente substituído por =0, C(0)0-C-i-6-alquila ou C1. 6-alquila" preferivelmente são:
/^nV
em que Rx é hidrogênio, Ci.6-alquila, C(0)0-Ci-6-alquila, e Ry é hidrogênio ou =O.
O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" ou "sal farmaceuticamente aceitável" abrange os sais com ácidos inorgâni- cos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, áci- do fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido 20 acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p- toluenossulfônico e similares.
A invenção ainda compreende os isômeros óticos individuais dos compostos assim como as suas misturas racêmicas e não-racêmicas.
Detalhadamente, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I) W
W
.X
em que
U é O, e V é CH2, ou U é O, e V é C=O1 ou U é CH2, e V é O, ou 5 U-V é -CH=CH-, ou
U-V é -CH2-CH2-, ou U é CH2, V é NR7; ou U é C=O, e V é NR7, ou U é C=O e V é O;
10 uma ou duas das variáveis W, X, Y e Z são nitrogênio, as variáveis rema- nescentes sendo CR8;
R1 é H,
Ci-12-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, C-i-6-haloalquila,
C2.-i2-alquenila,
-(CRiRii)m-Ra1
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de 0 a 4;
em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substitu- ídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio,
hidróxi, Ci_6-alquila,
-S(0)2-Ci-6-alquila, ou
-C(O)- C1-S-Blquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd1
em que R"' e Rlv são independentemente um do outro H1 metila,
ou etila;
em que n é de 0 a 4; em que Rd é C1^alcoxi,
-NReRf1 em que Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente
hidrogênio, C1^alquila, ou -CíOJO-C-i-e-alquila, fenila, heteroari- Ia de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros
ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substi- tuídas com um ou mais A, -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, C^e-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano;
-SÍO^-CT-e-alquila,
-S(0)2N(Ci-6-alquila)2,
-S(0)2NH(C16-alquila);
A é halo, C1^alquila, C1^haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C^6- cianoalquila, C1^alcoxi, C-i-6-haloalcóxi, -SÍOJo^C-i-e-alquila, nitro, hidróxi, 25 ciano, -(Cve-alquilenoJ-O-C^-alquila, -(C-i-e-alquilenoJ-O-C-i-e-haloalquila, - (C-i-6-alquileno)-OR’”, -C(0)0C-|.6-alquila, -C(0)C-i-6-alquila, -C(O)OR"', - C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR1C(O)-C^6- alquila, -(CHaVNR^O^-C^e-alquila, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4,
R' e R” são cada um independentemente H ou C-i.6-alquila, ou
R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e
R’” é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, Cve-haloalquila, Ci.6-alquila, ou C1^- alcóxi,
R2 é hidrogênio,
C1^alquila,
-C(O)Rn, em que Rn é Ci-6-alquila,
heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcionalmente substituída 10 com uma, duas ou três Ci.6-alquila, -C(0)0-Ci.6-alquila, ou -S(0)2-Ci-6- alquila,
NRjRk, em que Rj e Rk são cada um independentemente hidrogênio,
Ci_6-alquila,
-(C2-6-alquileno)-NR'Rm; em que Rl e Rm são cada um indepen-
dentemente hidrogênio, C1^alquila, ou -C^O-C-i-e-alquila;
R3, R4, R5, R6 são cada um independentemente hidrogênio, halo, C1^alquila, halo- C1^alquila, C-i-6-alcóxi ou halo-C^e-alcoxi; ou R1 e R6 juntamente com o anel de indol ao qual eles são ligados formam 20 um heterociclo de 6 membros que é opcionalmente substituído com os resí- duos selecionados de =0, C^O-C^-alquila ou C1^alquila;
R7 é hidrogênio ou C-i-6-alquila;
R8 é hidrogênio, halo, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
No que segue, certas modalidades da invenção são descritas,
por meio das quais a combinação de cada uma destas modalidades, uma com a outra modalidade, também é incluída pela presente invenção.
Em certas modalidades da invenção, R1 é hidrogênio. No entan- to, é preferível que nem todos os resíduos de R1 a R6 sejam simultaneamen- 30 te hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R1 é Ci_12-alquila, opcio- nalmente substituída com CN, ou OH; ou R1 é C2_12-alquila, opcionalmente substituída com CN1 ou OH. Preferivelmente, R1 é Ci-6-alquila, opcionalmente substituída com CN1 ou OH; ou R1 é C2.6-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH.
Em certas modalidades da invenção, R1 é Ci_6-haloalquila ou C2. 12-alquenila. No caso de R1 ser alquenila, C2-6-alquenila é preferível.
Em certas modalidades da invenção,
R1 é -(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de O a 4;
em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloal- quila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio- nalmente substituídas com um ou mais halo, Ci-6-alquila, C-i-6-haloalquila, C-i. 6-hidroxialquila, C^6-Cianoalquila, Ci-6-alcóxi, Ci_6-haloalcóxi, -S(O)0-2C-i-6- alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C^e-alquilenoJ-O-Ci-e-alquila, -(Ci-6-alquileno)- O-Ci-6-haloalquila, -(Ci-6-alquileno)-OR”\ -C(0)0Ci-6-alquila, -C(0)Ci-6- alquila, -C(O)OR'", -C(0)R”’, -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", - (CH2)x-NR’C(0)-C1-6-alquila, -(CH2)x-NRS(O)2-Ci^aIquiIa, -(CH2)x-C3-6- cicloalquila, -(CH2)x-R1",
em que x é de O a 4,
R' e R” são cada um independentemente H ou Ci_6-alquila, ou R1 e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e
R111 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, Ci-6- haloalquila, Ci_6-alquila, ou Ci-6-alcóxi,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independentemente
hidrogênio,
hidróxi,
C-i-6-alquila,
-S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(O)- C-i-6-alquÍla.
Em -(CRlRll)m-Ra, preferivelmente, todos Rl e R" são hidrogênio, ou um Rl é metila e os outros Rl e R" são hidrogênio. Os seguintes articula- dores -(CR1R11)m- são preferíveis: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 5 , -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2- ou - CH2CH2CH(CH3)-.
A variável m em -(CR1R11)m-Ra é 0, 1, 2, 3 ou 4. No caso de Ra ser -NRbRc, m é preferivelmente 1, 2, 3 ou 4.
Quando Ra em -(CRlRll)m-Ra for heteroarila de 5 a 6 membros, 10 então heteroarila de 5 a 6 membros é como definido acima, isto é, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tieni- la), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. No caso de m serO, piridinila é preferível, no caso de m ser 1, 2, 3 ou 4, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, o- 15 xazolila, isoxazolila ou tiazolila são preferíveis. Todos estes resíduos são opcionalmente substituídos como aqui descrito.
Quando Ra em -(CR1R11)m-Ra for uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros, então heterocicloalquila de 3 a 7 membros é como definido acima, isto é, oxiranila, tiiranila, aziridínila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro-furanila, 20 tetra-hidro-tiofenila (sinônimo com tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pirazolidini- la, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, pípe- ridinila, piperazidinila, morfolinila ou tetra-hidropiranila. Quando Ra for hete- rocicloalquila de 3 a 7 membros, oxiranila, oxetanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazidinila, morfolinila ou tetra-hidropiranila são preferíveis. Todos estes 25 resíduos são opcionalmente substituídos como aqui descrito.
Quando R’” for heteroarila de 5 a 6 membros, então a heteroarila de 5 a 6 membros é como definida acima, isto é, pirrolila, pirazolila, imidazo- lila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, iso- xazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. Piri- 30 dinila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila ou tiazolila são preferíveis.
Em certas modalidades da invenção, R1 é -(CRiliRiv)n-C(O)Rd,
em que R'" e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de 0 a 4;
em que Rd é
Ci-6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio,
Ci-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen-
dentemente
hidrogênio, C^e-alquila, ou -C(0)0-C-i-6-alquila,
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7
membros
ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, C^6-Cianoalquila, C-i-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -S(O)0-2Ci-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C^6- alquileno)-0-Ci_6-alquila, -(C^e-alquilenoJ-O-C-i-e-haloalquila, -(C^6- 20 alquileno)-OR”’, -C(O)OC1^aIquiIa, -C(0)Ci-6-alquila, -C(0)0R”’, -C(0)R”’, - C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR’C(0)-Ci.6-alquila, - (CH2)x-NR’S(0)2-Ci.6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4,
R’ e R” são cada um independentemente H ou Ci.6-alquila, ou 25 R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados
formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e
R’” é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C-i-6-haloalquila, C-|.6-alquila, ou C^6- 30 alcóxi.
Em -(CRmRiv)n-C(O)Rd, preferivelmente, todos R"' e Riv são hi- drogênio, ou um R'" é metila e os outros R'" e Riv são hidrogênio. Os seguin- tes articuladores -(CRlRll)n- são preferidos:
-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, - CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2-, ou - CH2CH2CH(CH3)-.
A variável n em -(CR111Riv)n-C(O)Rd é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Quando Rd em -(CRlllRlv)n-C(O)Rd for heteroarila de 5 a 6 mem-
bros, então a heteroarila de 5 a 6 membros é como definida acima, isto é, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. Quando Rd for heteroarila de 5 a 6 membros, piridinila 10 opcionalmente substituída é preferível. Todos estes resíduos são opcional- mente substituídos como aqui descrito.
Quando Rd em -(CRlllRiv)n-C(O)Rd for uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros, então heterocicloalquila de 3 a 7 membros é como definida acima, isto é, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro- 15 furanila, tetra-hidro-tiofenil (sinônimo com tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pi- razolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidi- nila, piperidinila, piperazidinila, morfolinila ou tetra-hidropiranila. Quando Rd for heterocicloalquila de 3 a 7 membros, piperidinila, piperazidinila ou morfo- linila opcionalmente substituídas são preferidas. Todos estes resíduos são 20 opcionalmente substituídos como aqui descrito.
Quando R”' for heteroarila de 5 a 6 membros, então heteroarila de 5 a 6 membros é como definida acima, isto é, pirrolila, pirazolila, imidazo- lila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, iso- xazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. Piri- 25 dinila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila ou tiazolil são preferíveis.
Em certas modalidades da invenção, R1 é -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C-i-6-haloalquila, Ci- 6-alquila, C^-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano. Halo, CF3, C-m- 30 alquila, Ci-6-alcóxi, OCF3 e ciano são substituintes preferíveis.
Em certas modalidades da invenção, R1 é -S(0)2-Ci-6-alquila, - S(0)2N(Ci-6-alquil)2, ou -SÍO^NHÍC^-alquila). Fica entendido que todos os resíduos acima R1 são incluídos pela presente invenção em todas as suas possíveis combinações. Alguns exemplos são fornecidos abaixo.
Em certas modalidades da invenção,
A é halo, Ci_6-alquila, C-i-6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, Ci_6-
cianoalquila, Ci-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -S(O)0-2Ci.6-alquila, nitro, ciano, - (Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-alquila, -(Ci-6-alquileno)-OR’”, -C(0)0Ci-6-alquila, - C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR’C(0)-Ci.6-alquila, - (CH2)x-NR’S(0)2-Ci.6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-Rm,
em que x é de 0 a 4,
R’ e R” são cada um independentemente H ou Ci-6-alquila, ou R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e Rm é fenila, opcionalmente substituída com um, dois ou três ha-
lo, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, ou C^e-alcóxi.
Em certas modalidades de fórmula (I) da invenção,
A é halo, C1^alquila, Ci_6-haloalquila, C-|.6-hidroxialquila, Ci_6- cianoalquila, Ci.6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, Ci_6-tioalquila, -SÍO^-CT-e-alquila, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-C1^aIquiIa, -C(O)NR1Rn, -S(O)2NR1R", -NRO(O)- C-i-6-alquila, -NR’S(0)2-Ci-6-alquila, benzila, ou fenila
em que R’ e R” são cada um independentemente H ou C^6-
alquila.
Em certas modalidades de fórmula (I) da invenção,
R1 é H,
C2-6-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, C1^haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra,
em que Ri e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de O a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independentemente hidro- 5 gênio, Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(0)-Ci-6-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd1
em que R1" e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de O a 4;
em que Rd é
Ci-6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio,
Ci_6-aiquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen-
dentemente hidrogênio, C1^alquila, ou -C(O)O-C1^-BlquiIa, fenila, heteroari- la de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-C1.6-alquila,
-S(0)2N(C1-6-alquila)2,
-S(0)2NH(C-i-6-alquila);
A é halo, Ci-e-alquila, Ci-e-haloalquila, C^-hidroxialquila, Ci 6- cianoalquila, C^-alcóxi, C-|.6-haloalcóxi, -S(0)o-2C-i-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C-i-e-alquilenoJ-O-C-i-e-alquila, -(C-i-e-alquilenoJ-O-C-i-e-haloalquila, - 25 (C1^aIquiIeno)-ORm, -C(0)0Ci-6-alquila, -C(O)C1^aIquiIa, -C(O)ORm, - C(O)Rm, -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R11, -(CH2)x-NR1C(O)-C1-S- alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-C-i_6-alquila, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R1111 em que x é de 0 a 4,
R1 e R” são cada um independentemente H ou C-i-6-alquila, ou 30 R1 e R’’ juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados
formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e R’” é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, Ci.6-haloalquila, Ci-6-alquila, ou C1^- alcóxi.
Em certas modalidades de fórmula (I) da invenção,
R1 é H,
C2-6-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, C1^haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra,
em que R1 e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de 1 a 4;
em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloal- quila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independentemente hidro-
gênio, Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(O)- C1^alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd1
em que R'" e Riv são independentemente um do outro H1 metila,
ou etila;
em que n é de 0 a 4;
em que Rd é C1^alcoxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente hidrogênio, Cve-alquila, ou -CíO^-Cve-alquila, fenila, heteroari- la de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A1 -S(0)2-C-i-6-alquila,
-S(O)2N(C1^aIquiIa)2l
-S(0)2NH(C-i-6-alquila); A é halo, C1^alquila, Ci-6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, Ci-6- cianoalquila, Ci.6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -S(0)o-2Ci-6-alquila, nitro, ciano, - (Ci-e-alquileno^O-Ci-e-alquila, -(C-i-e-alquileno^OR’”, -C(0)0Ci-6-alquila, - C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR’C(0)-C1.6-alquila, - (CH2)x-NR1S(O)2-C1^aIquiIa, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4,
R' e R” são cada um independentemente H ou C-|.6-alquila, ou R’ e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e
R”' é fenila, opcionalmente substituída com um, dois ou três ha- lo, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, ou C1^alcoxi.
Preferivelmente, A é selecionados de
halo, C1^alquila, C-i-6-haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C-|.6- cianoalquila, C-i-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C-i-6-tioalquila, -S(0)2-C-|.6-alquila, ciano, -CH2OCH3, -C(0)0-C-i^-alquila, -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -NRO(O)- Ci-6-alquila, -NR’S(0)2-Ci-6-alquila, benzila, ou fenila
em que R’ e R” são cada um independentemente H ou C^6-
alquila.
Quando Rn em -C(O)Rn de R2 for uma heterocicloalquila de 3 a
7 membros, então heterocicloalquila de 3 a 7 membros é como definida aci- ma, isto é, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro- furanila, tetra-hidro-tiofenila (sinonimo com tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazoli- 25 dinila, piperidinila, piperazidinila, morfolinila ou tetra-hidropiranila. Quando Rn for heterocicloalquila de 3 a 7 membros, piperidinila, piperazidinila ou morfo- linila, opcionalmente substituída com uma metila, são preferíveis.
Em certas modalidades da invenção, R2 dos compostos de fór- mula (I) é hidrogênio ou C-i-6-alquila.
Em certas modalidades da invenção, R3, R4, R5, R6 são cada um
independentemente hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, C1^haloalquila, C1^alcoxi ou Ci-6-haloalcóxi. Em certas modalidades da invenção, R3 e R6 de fórmula (I) são
hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R4 de fórmula (I) é hidro- gênio, Cl, F ou metila.
Em certas modalidades da invenção, R5 de fórmula (I) é hidro-
gênio, halo, CF3, metóxi ou -OCF3. Se R5 for hidrogênio, R1 é preferivelmen- te como definido acima, no entanto, com a exclusão de hidrogênio. Em ou- tras modalidades, R5 é halo, CF3, metóxi ou -OCF3. Em outras modalidades, R5 é Cl, F ou metóxi; em outras modalidades, R5 é Cl.
Em certas modalidades da invenção, R3 e R6 são hidrogênio, R4
é hidrogênio, F, Cl ou metila, e R5 é halo, CF3, metóxi ou OCF3.
Nas modalidades preferidas da invenção, nem todos de R1 a R6 são hidrogênio ao mesmo tempo.
Em certas modalidades da invenção, R7 é hidrogênio ou C1-6- alquila; preferivelmente hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R8 é hidrogênio, halo, meti- la, metóxi, CF3, ou OCF3; preferivelmente, R8 é hidrogênio.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-a), isto é, em que U é O, e V é CH2; e uma ou duas das variáveis W, X, Y, e Z são
nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como definidos em qualquer uma das combinações dadas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-a) em que U é O, e V é CH2; e um das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogênio,
as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como defi- nidos em qualquer uma das combinações dadas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-a) em que U é Ο, V é CH2, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou
U é Ο, V é CH2, W é CH1 X é N, Y é CH, e Z é CH, ou UêO, Vê CH2, W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U é Ο, V é CH2, W é CH1 X é CH, Y é CH1 e Z é N, ou U é Ο, V é CH2, W é N1 X é CH1 Y é N, e Z é CH, ou U é Ο, V é CH2, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U é Ο, V é CH2, W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH, ou U é Ο, V é CH2, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e
em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
As modalidades preferidas da invenção são aqueles compostos de fórmula (l-a) em que U é Ο, V é CH2, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou
U é Ο, V é CH2, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou U é Ο, V é CH2, W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U é Ο, V é CH2, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N; e em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-b), a saber, em que
U é O, e V é C=O; e uma ou duas das variáveis W, X, Y, e Z são nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-b) em que
U é O, e V é C=O; e uma das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como defi- nidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-b) em que
U é Ο, V é C=O, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou U é Ο, V é C=O, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou U é Ο, V é C=O1 W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou
U é Ο, V é C=O, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U é Ο, V é C=O, W é N, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U é Ο, V é C=O, W é N, X é CH, Y é CH1 e Z é N, ou U é Ο, V é C=O, W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH, ou U é Ο, V é C=O, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-c), a saber, em que
U é CH2, e V é O; e uma ou duas das variáveis W1 X, Y, e Z são nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-c) em que
U é CH2, e V é O; e uma das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como defi- nidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-c) em que
U é CH2, V é O, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou U é CH2, V é O, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou U é CH2, V é O, W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou
U é CH2, V é O, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U é CH2, V é O1 W é N, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U é CH2, V é O, W é N, X é CH, Y é CH1 e Z é N, ou U é CH2l V é O1 W é CH1 X é N, Y é N, e Z é CH, ou U é CH2, V é O, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e
em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-d), a saber, em que U-V é -CH=CH-; e uma ou duas das variáveis W, X, Y, e Z são
nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR81 em que R1 a R6 e R8 são como definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima. Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-d) em que
U-V é -CH=CH-; e uma das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como defi- 5 nidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-d) em que
U-V é -CH=CH-, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou U-V é -CH=CH-, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou 10 U-V é -CH=CH-, W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou
U-V é -CH=CH-, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U-V é -CH=CH-, W é N, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U-V é -CH=CH-, W é N1 X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U-V é -CH=CH-, W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH, ou 15 U-V é -CH=CH-, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e
em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-e), a saber, em que U-V é -CH2-CH2-; e uma ou duas das variáveis W, X, Y, e Z são
nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-e) em que U-V é -CH2-CH2-; e uma das variáveis W, X, Y, e Z ê nitrogênio,
as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como defi- nidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-e) em que U-V é -CH2-CH2-, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou
U-V é -CH2-CH2-, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou U-V é -CH2-CH2-, W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U-V é -CH2-CH2-, W é CH1 X é CH1 Y é CH1 e Z é N1 ou U-V é -CH2-CH2-, W é N, X é CH1 Y é N, e Z é CH1 ou U-V é -CH2-CH2-, W é N, X é CH1 Y é CH1 e Z é N, ou U-V é -CH2-CH2-, W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH1 ou 5 U-V é -CH2-CH2-, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e
em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-f), a saber, em que 10 U é CH2, V é NR7; e uma ou duas das variáveis W, X, Y1 e Z são
nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R8 são co- mo definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-f) em que U é CH2, V é NR7; e uma das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogênio,
as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R8 são como definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-f) em que U é CH2, V é NR7, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou
U é CH2, V é NR7, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou U é CH2, V é NR71 W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U é CH2, V é NR7, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U é CH2, V é NR7, W é N, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou 25 U é CH2, V é NR7, W é N, X é CH1 Y é CH, e Z é N, ou
U é CH2, V é NR7, W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH, ou U é CH2, V é NR7, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e em que R1 a R7 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-
les compostos de fórmula (l-g), a saber, em que
U é C=O, V é NR7; e uma ou duas das variáveis W, X, Y, e Z são nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R8 são co- mo definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-g) em que 5 U é C=O, V é NR7; e uma das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogê-
nio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R8 são como defi- nidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque- les compostos de fórmula (l-g) em que 10 U é C=O, V é NR7 W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou
U é C=O, V é NR7, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é CH, ou U é C=O, V é NR71 W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou U é C=O, V é NR7, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou U é C=O, V é NR7, W é N, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou 15 U é C=O, V é NR7, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou
U é C=O, V é NR7, W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH, ou U é C=O, V é NR7, W é CH, X é N, Y é CH, e Z é N; e em que R1 a R7 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-
les compostos de fórmula (l-h), a saber, em que
U é C=O1 V é O; e uma ou duas das variáveis W, X, Y, e Z são nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como definidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-
les compostos de fórmula (l-h) em que
U é C=O, V é O; e uma das variáveis W, X, Y, e Z é nitrogênio, as variáveis remanescentes sendo CR8, em que R1 a R6 e R8 são como defi- nidos em qualquer uma das combinações fornecidas acima.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-
les compostos de fórmula (l-h) em que
U é C=O, V é O, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou U é C=O1 V é O, W é CH1 X é N, Y é CH1 e Z é CH1 ou U é C=O1 V é O1 W é CH1 X é CH1 Y é N1 e Z é CH1 ou U é C=O1 V é O1 W é CH1 X é CH1 Y é CH1 e Z é N1 ou U é C=O1 V é O1 W é N1 X é CH1 Y é N1 e Z é CH1 ou 5 U é C=O1 V é O1 W é N1 X é CH1 Y é CH1 e Z é N, ou
U é C=O1 V é O1 W é CH1 X é N1 Y é N1 e Z é CH; e U é C=O1 V é O1 W é CH1 X é N1 Y é CH1 e Z é N; e em que R1 a R6 são como definidos em qualquer uma das combinações for- necidas acima.
A invenção ainda abrange uma modalidade de fórmula (I)
em que
U é O1 e V é CH2l ou U é O, e V é C=O1 ou U é CH2l e V é O1 ou 15 U-V é-CH=CH-, ou
U-V é -CH2-CH2-, ou U é CH2l V é NR7; ou U é C=O1 e V é NR71 ou U é C=O eVéO;
uma ou duas das variáveis W, X1 Y e Z são nitrogênio, as variáveis rema- nescentes sendo CR8;
R1 é H1
C2.6-alquila, opcionalmente substituída com CN1 ou OH1 C1^haloalquilal 25 -(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila, ou etila;
em que m é de 0 a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 5 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substitu- ídas com um ou mais A, -NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independen- temente hidrogênio, Ci_6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(O)- Ci.6-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd,
em que R'" e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de O a 4; em que Rd é C-i-6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada um independentemente 15 hidrogênio,
Ci-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente hidrogênio, C^e-alquila, ou -C(0)0-C-i-6-alquila, fenila, heteroari- la de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 20 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-Ci-6-alquila,
-S(0)2N(Ci-e-alquila)2,
-S(0)2NH(Ci_6-alquila);
A é halo, C1^alquila, Ct.6-haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C-|_6- 25 cianoalquila, C^-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -S(0)o-2C-|.6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Cve-alquilenoy-O-C-i-e-alquila, -(C-i-6-alquileno)-0-C-i-6-haloalquila, - (C1-^aIquiIeno)-OR'", -C^OC^-alquila, -C(0)C-i-6-alquila, -C(O)OR'", - C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NRO(O)-C1.^ alquila, -(CH2)x-NR1S(O)2-C1-^aIquiIa, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R'",
em que x é de 0 a 4,
R' e R” são cada um independentemente H ou C-i-6-alquila, ou R' e R” juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e
R’” é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C1^haloalquila, C-i-e-alquila, ou C^6- alcóxi,
R2 é hidrogênio ou C1^alquila;
R3eR6 são hidrogênio;
R4 é hidrogênio, Cl, F ou metila;
R5 é hidrogênio, halo, CF3, metóxi ou -OCF3; R7 é hidrogênio ou C1^alquila;
R8 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferivelmente, R1 a R6 não são simultaneamente hidrogênio.
A invenção ainda abrange uma modalidade de fórmula (I)
U é O, e V é CH2, ou U é O, e V é C=O, ou U é CH2, e V é O, ou U-V é -CH=CH-, ou U-V é -CH2-CH2-, ou U é CH2, V é NR7; ou
U é C=O, e V é NR7, ou U é C=O e V é O;
uma ou duas das variáveis W, X, Y e Z são nitrogênio, as variáveis rema- nescentes sendo CR8;
U-V
em que C2-6-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, C-i-6-haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra1
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de 1 a 4;
em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloal- quila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio- nalmente substituídas com um ou mais A1 -NRbRc, em que Rb e Rc são cada 10 um independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, -S(0)2-C-i_6-alquila, ou - C(O)- Ci-e-alquila,
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd,
em que R'" e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de O a 4;
em que Rd é C-i_6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio,
C-i-e-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente hidrogênio, Ci_6-alquila, ou -C(0)0-Ci-6-alquila, fenila, heteroari- la de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-S(0)2-Ci-6-alquila,
-SíO^NíC^e-alquila^,
-S(O)2NH(C1^aIquiIa);
A é halo, C^-alquila, C1^haloalquila, C1^hidroxialquila, C^6- cianoalquila, C^e-alcoxi, C1^haloalcoxi, C-i-6-tioalquila, -S(0)2-C-i-6-alquila, 30 ciano, -CH2OCH3l -C(O)O-C1^aIquiIal -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -NRO(O)- Ci-e-alquila, -NR^O^-C^e-alquila, benzila, ou fenila
em que R’ e R” são cada um independentemente H ou C-i-6- 10
15
20
25
alquila,
R2 é hidrogênio ou Ci-6-alquila;
R3 e R6 são hidrogênio;
R4 é hidrogênio, Cl, F ou metila;
R5 é hidrogênio, halo, CF3, metóxi ou -OCF3;
R7 é hidrogênio ou Ci-e-alquila;
R8 é hidrogênio;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Preferivelmente, R1 a R6 não são simultaneamente hidrogênio.
A invenção ainda abrange uma modalidade de fórmula (I)
U-V
R3 O Nf Ή rV ---R2 ^Y r5/ k^· N R6 'r' em que
U é Ο, V é CH2, W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou
U é Ο, V é CH2, W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou
U é Ο, V é CH2, W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N; e
R1 é H,
-CH2-Ra,
em que Ra é fenila, ou heterocicloalquila de 5 membros, que são opcionalmente substituídos com um ou mais halo, Ci-6-alquila, ou -C(O)O-Ci- 6-alquila;
R2 é hidrogênio;
R3, R4 e R6 são hidrogênio;
R5 é Cl;
R8 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos preferidos de fórmula (l-a), em que W é N e X, Y e Z são CH, são Composto Nome N0 1 1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidina] 2 (2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-1 ’-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butila 3 Dicloridrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H- indol-3-il}carbonil)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidina] 4 1 '-[(6-Cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3- il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4,-piperidina] 1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] Os compostos preferidos de fórmula (l-a), em que Z é N e W, X e Y são CH1 são _ _
Composto Nome N0 6 1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5H-espiro[furo[3,4- b]piridina-7,4’-piperidina] 7 (2S)-2-{[6-cloro-3-(1,H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butila 8 Dicloridrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H- indol-3-il}carbonil)-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidina] 9 1 *-[(6-Cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3- il)carbonil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] 14 1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}-5H- espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] Os compostos preferidos de fórmula (l-a), em que Y é N e W, X e Z são CH1 são Composto Nome N0 1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 H-espiro[furo[3,4- c]piridina-3,4'-piperidina] 11 (2S)-2-{[6-cloro-3-(1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butila 12 Dicloridrato de 1'-({6-Cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H- indol-3-il}carbonil)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] 13 1 '-[(6-Cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3- il)carbonil]-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] A invenção também abrange os compostos de fórmula (I), (l-a),
(l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) para um uso na prevenção ou trata- mento de dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
A invenção também abrange uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (I- g) ou (l-h), cuja composição farmacêutica é útil contra dismenorréia, hiper- tensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressi- na, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos. A composição farmacêutica pode ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção ainda abrange o uso de um composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), para a preparação de um medi- camento que é útil contra a dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depres- sivos.
Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (I) da in- venção podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II):
R3 -OH y -R2 N \ , R6 R II com um composto de fórmula (III):
W
W
,X
Ill
para obter um composto de fórmula (I) em que R1, R21 R31 R41 R5, R61 U, V, W, X, Y e Z são como definidos mais acima para a fórmula (I).
Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula (I) da in- venção podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (1-1), em que R1 se iguala a H:
U-V
1-1
com um composto de fórmula R1-LG (em que R1 é diferente de H), para ob- ter um composto de fórmula (I) em que R11 R2, R31 R41 R51 R61 U, V, W, X, Y e Z são como definidos mais acima para a fórmula (I), LG é halogêneo, - OS(O)2Me ou -OS(O)2C6H4CHa, e com a condição de que R1 não seja H.
Estes processos são descritos com maiores detalhes com os seguintes esquemas gerais e procedimentos de A a D.
15 Procedimento Geral A
R3 O R6 R1 u-y
Ill
reagente de acoplamento
solvente
O R3 7 N \ R6 R U-V
10
Procedimento Geral A
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de um acoplamento de amida entre um ácido indol 3-carboxílico (II) e um com- posto de fórmula (IN). Os reagentes e protocolos habituais conhecidos na técnica podem ser usados para efetuar o acoplamento de amida. Os ácidos indol 3-carboxílicos (II) são comercialmente disponíveis ou facilmente prepa- rados usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140. Alternativamente, eles podem ser preparados seguinte o esquema geral C como descrito em seguida. Os compostos de fórmula (III) são comercialmen- te disponíveis ou preparados usando os métodos conhecidos na técnica par- tindo dos materiais. Alternativamente, eles podem ser preparados segundo o esquema geral D como descrito em seguida. O esquema geral A é em se- guida ainda ilustrado com os procedimentos gerais IA, IB, Il e III. Procedimento Geral B
1) NaH1 DMF
2) R1-LG
ou
Cs2CO3, MeCN ou-DMPU, R1-LG
W
,X
LG = grupo de saída, por exemplo halogênio, OSO2Meou OSO2C6H4CH3
Procedimento geral B
Os compostos de fórmula (I) com R1 diferente de H podem ser preparados usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, pela N- desprotonação de um composto de fórmula (1-1) (compostos de fórmula (I) em que R1 é H) seguido pelo tratamento com um reagente eletrofílico R1-LG (em que LG é um grupo de saída, por exemplo, halogêneo ou sulfonila) que é comercialmente disponível ou facilmente preparado de acordo com os mé- todos bem-conhecidos na técnica e materiais de partida. O esquema geral B é em seguida ainda ilustrado com o procedimento geral IV. Procedimento Geral C
TFAA
TFAA
NaH or Cs2CO3 / R1-LG
R3' R\ R R6 FX
'N
Vl
NaH/H2O „4 DMF
R
NaOSiMe,
DCE
10
LG = grupo de partida, por exemplo halogênio, OSO2Me ou OSO2C6H4CH3
Procedimento geral C
O tratamento de um derivado de indol (IV-1) com anidrido trifluo- roacético em DMF proporciona o intermediário (V) que pode ser hidrolisado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio para fornecer o derivado indol de ácido 3-carboxílico (11-1). Alternativamente, (V) pode reagir com um reagente eletrofílico R1-LG para fornecer (VI), que é depois convertido no derivado de ácido carboxílico correspondente (II) com NaH/H20 em DMF (ver J. Org Chem., 1993, 10, 2862). O intermediário (VI) pode alternativa- mente ser obtido pelo tratamento de um derivado de indol (IV-2) com anidri- do trifluoroacético em um solvente adequado, por exemplo, DMF, diclorome- tano ou 1,2-dicloroetano. A adição de uma base adequada pode ser vantajo- sa. Procedimento Geral D
halogen
Vll
Vlll
i-PrMgCI
THF
A = CH2OH:
MeSO2CI, Et3N THF, refluxo
A = halogênio CO, Pd(OAc)2, PPh3, I-Pr2NEt1 DMF
1) DIBAL-H 2\ Ac,O, DMAP, 'piridina
Et3SiH,
3) BF3-OEt2
X=W
H2, Pd/C
10
15
111-1
H2, Pd/C
III-2
Procedimento geral D
O tratamento de compostos de fórmula (VII) com cloreto de iso- propil magnésio leva à formação de um reagente de Grignard que é adicio- nado ao componente de carbonila de 1-benzil-4-piperidona (VIII) para formar compostos de fórmula (IX). O tratamento de um composto de fórmula (IX) com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base de amina tal co- mo trietilamina dá origem aos derivados de espiropiperidina de fórmula (XI). Alternativamente, os compostos de fórmula (IX) podem ser tratados com monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio, por exem- plo, formado in situ a partir de acetato de paládio e trifenilfosfina, e uma base de amina para formar compostos de espirolactona de fórmula (X). Os com- postos de fórmula (X) podem ser N-desbenzilados sob condições hidrogeno- liticas, por exemplo, usando gás de hidrogênio na presença de paládio em carvão vegetal, para fornecer compostos de fórmula (III-2), ou reduzidos u- sando um procedimento em etapas mediante o tratamento consecutivo com hidreto de di-isopropilalumínío, anidrido acético na presença de piridina e 4- Ν,Ν-dimetilaminopiridina, e trietilsilano na presença de trifluoreteo de boro para produzir compostos de fórmula (XI). Os compostos de fórmula (XI) po- dem ser N-desbenzilados sob condições hidrogenolíticas, por exemplo, u- sando gás de hidrogênio na presença de paládio em carvão vegetal, para 5 fornecer compostos de fórmula (111-1).
Os compostos da presente invenção apresentam atividade V 1a, que podem ser detectados como descrito abaixo:
Atividade de V1a Material & Método:
O receptor de V 1a humano foi clonado por RT-PCR a partir do
RNA do fígado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetor de expressão após o sequenciamento confirmar a identidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da pre- sente invenção com o receptor de V1a humano, estudos de ligação foram 15 executados. As membranas celulares foram preparadas a partir das células HEK293 transitoriamente transfectadas com o vetor de expressão e desen- volvimento em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.
50 g de células são colocados novamente em suspensão em 30 ml de tampão de Lise gelado recentemente preparado (50 mM de HEPES, 1 mM de EDTA, 10 mM de MgCI2 ajustado para pH = 7,4 + coquetel completo de inibidor da protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizados com Polytron durante 1 min e sonicados em gelo durante 2x 2 minutos em intensidade de 80 % (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 min em 500 g a 4 °C, o pélete é descartado e o sobrenadante centrifugado 1 hora em 43Ό00 g a 4 0C (19Ό00 rpm). O pélete é colocado novamente em suspensão em 12,5 ml de tampão de Lise + 12,5 ml de Sacarose a 20 % e homogeneizado u- sando um Polytron durante 1 a 2 min. A concentração de proteína é determi- nada pelo método Bradford e alíquotas são armazenadas em -80 °C até o uso. Para os estudos de ligação 60 mg de glóbulos SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturados com uma alíquota de membrana em tampão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) durante 15 minutos com mistura. 50 ul da mistura de glóbu- lo/membrana são depois adicionados em cada poço de uma placa de 96 po- ços, seguido por 50 ul de 4 nM de 3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para a medição da ligação total 100 ul de tampão de ligação são adicionados aos respectivos poços, para a ligação não específica, 100 ul 5 de 8,4 mM de vasopressina fria e para o teste de composto 100 ul de uma diluição em série de cada composto em 2 % de DMSO. A placa é incubada 1 h em temperatura ambiente, centrifugada 1 min a 1000 g e contada em um Packard Top-Count. As contagens de ligação não-específicas são subtraídas de cada poço os dados são normalizados na ligação específica máxima fixa- 10 da em 100 %. Para calcular um IC 50 a curva é ajustada usando um modelo de regressão não-linear (XLfit) e o Ki é calculado usando a equação Cheng-
3russoff. Composto No pKi (hV1a) Composto No pKi (hV1a) 3 7,60 9 9,00 4 8,81 10 8,06 8,36 11 7,63 6 8,28 12 8,34 7 7,64 13 8,96 8 8,48 14 8,37 Os compostos de fórmulas (I), e de (l-a) a (l-h) assim como seus
sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados 15 como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por e- xemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, dragéas, cápsu- las de gelatina sólidas e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A ad- ministração pode, no entanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, 20 na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de so- luções de injeção.
Os compostos de fórmulas (I), (l-a) a (l-h) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipi- entes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina sólidas. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais etc podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina sólidas.
Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semissólidos e líquidos etc.
Os excipientes adequados para a fabricação de soluções e xa- ropes são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Os excipientes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, poliois, glicerol, óleos vegetais etc.
Os excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou óleos hidrogenados, ceras, gorduras, poliois semilíquidos ou líquidos etc.
Além do mais, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solublizantes, estabilizantes, agentes umectantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tam- pões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem con- ter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen- te, será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg per pessoa de um composto de fórmula geral (I) deve ser apropria- da, embora o limite superior acima também pode ser excedido quando ne- cessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos da seguinte composição são fabricados da ma- neira habitual: mg/comprimido
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Peso do comprimido 100
Exemplo B
As cápsulas da seguinte composição são fabricadas:
mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso da cápsula cheia 200
A substância ativa, lactose e amido de milho são em primeiro lugar misturados e depois em uma máquina de cominuição.A mistura é de- volvida para o misturador, o talco é adicionado e misturado cuidadosamente. A mistura é suprida pela máquina para dentro das cápsulas de gelatina sóli- 20 das.
Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados:
mq/sup.
Substância ativa 15
Massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é derretida em um recipiente de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e esfriada para 45 °C. Logo a seguir, a substância ativa finamente pulverizada é adicionada e agitada até que tenha 30 sido dispersa completamente. A mistura é despejada em moldes de suposi- tório de tamanho adequado, deixada esfriar; os supositórios são depois re- movidos dos moldes e acondicionados individualmente em papel de cera ou folha de metal.
No que segue, a síntese dos compostos de fórmula (I) é ainda exemplificada:
Exemplos
Intermediários de ácido de fórmulas Il e 11-1 Ácido 1
Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico
a) 1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-il)-2.2.2-trifluoro-etanona
À uma solução de 1,0 g (6,6 mmols) de 6-cloroindol em 13 ml de 10 DMF foram adicionados por gotejamento em 0 0C 2,75 ml (19,8 mmols) de anidrido trifluoroacético. Agitação nesta temperatura durante 90 min foi se- guida por resfriamento brusco com 30 ml de uma solução aquosa de carbo- nato de sódio a 2 M, diluição com 50 ml de água e extração com três partes de 100 ml de éter terc-butil metílico. As camadas orgânicas combinadas fo- 15 ram secadas por sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer 1,3 g (80 %) do composto do título bruto como um sólido esbranquiçado.
EM m/e (%): 246 (M - H+).
b) ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
Uma mistura de 1,3 g (5,3 mmols) de 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)- 20 2,2,2-trifluoro-etanona e 26,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 M foi aquecida em refluxo durante 4,5 h. A mistura foi esfriada pa- ra a temperatura ambiente e lavada com duas partes de 100 ml de éter terc- butil metílico. A camada aquosa foi acidificada para pH 2 a 3 mediante a adi- ção de solução concentrada de ácido clorídrico em 0 °C. Extração com três 25 partes de 100 ml de éter terc-butil metílico, secagem por sulfato de sódio, filtração e concentração in vacuo fornecem 0,80 g (78 %) do composto do título bruto como um sólido marrom.
EM m/e (%): 194 (M - H+).
Ácido 2
Ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-6-cloro-1H-indol-3- carboxílico
a) éster terc-butílico de ácido (S)-2-í6-cloro-3-(2.2.2-trifluoro-acetilVindol-1- ilmetin-pirrolidina-1 -carboxílico
Uma mistura de 2,2 g (8,7 mmols) de 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-
2,2,2-trifluoro-etanona, 3,7 g (13 mmols) de éster terc-butílico de ácido (S)-2- 10 metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxílico (preparação descrita em Te- trahedron 2006, 62, 4584-4589) e 5,7 g (18 mmols) de carbonato de césio em 44 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidropirimidinona seca (DMPU) foi agi- tada durante 48 h em 80 °C. A mistura de reação foi diluída com 100 ml á- gua e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas 15 combinadas foram secadas por sulfato de sódio e concentradas para secura. DMPU residual foi removida por destilação kugelrohr em vácuo elevado cer- ca de 0,1 Kpa (cerca de 1 mbar) a 120 °C. A cromatografia cintilante fornece
o composto do título (1,7 g, 46 %) como um sólido amarelo-claro.
EM m/e (%): 489 (M + CH3CO2-, 100).
b) Ácido 1 -((S)-1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-6-cloro-1 H-indol-3- carboxílico O A uma solução de 1,7 g (4,0 mmols) de éster terc-butílico de áci- do (S)-2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1 -ilmetil]-pirrolidina-1 - carboxílico e 1,0 g (22 mmols) de hidreto de sódio (50 % em óleo) em 40 ml de N,N-dimetiIformamida seca foi adicionado por gotejamento 0,36 ml (20 5 mmols) de água sob esfriamento de banho de água. Após agitação durante 45 min a mistura de reação foi diluída com 80 ml de éter terc-butil metílico. A camada orgânica foi extraída com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (2 x 100 ml). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas para pH 2 com solução aquosa de ácido clorídrico gelada e extraídas com acetato 10 de etila (3 x 100 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram se- cadas por sulfato de sódio e concentradas para secura para fornecer o com- posto do título (1,4 g, 96 %) como um sólido amarelo-claro.
EM m/e (%): 377 (M - H+, 100).
Ácido 3
15 Ácido 6-cloro-1-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indol-3-carboxílico
a) 1 -f6-Cloro-1 -(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indol-3-in-2.2.2-trifluoro-etanona
Uma mistura de 2,0 g (9,4 mmols) de 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-
2,2,2-trifluoro-etanona, 4,59 g (14,1 mmols) de carbonato de césio e 2,14 g (10,4 mmols) de brometo de 3,5-difluorobenzila em 90 ml de acetonitrila foi 20 aquecida em 80 0C durante 3 h. Após esfriamento para a temperatura ambi- ente, adição de 150 ml de água foi seguida pela extração com três partes de 150 ml de éter terc-butil metílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado em 30 ml de ciclo-hexano quente. A filtração fornece 2,2 g (64 %) do composto do título bruto como sólido marrom-claro.
EM m/e (%): 372 (M - H+).
5 b) Ácido 6-cloro-1-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indol-3-carboxílico
A uma solução de 2,2 g (6,5 mmols) de 1-[6-cloro-1-(3,5-difluoro- benzil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona em 65 ml de DMF foi adicionado 1,7 g (36 mmols) de hidreto de sódio (50 % em óleo) em temperatura ambi- ente. Após agitação durante 5 min 0,59 ml (33 mmols) de água foi adiciona- 10 do por gotejamento. A agitação continuou em temperatura ambiente durante 45 min. A mistura de reação foi diluída com 150 ml de éter terc-butil metílico e extraída com duas partes de 150 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas para pH 1 com solução concentrada de ácido clorídrico e extraídas com três par- 15 tes de 150 ml de acetato de etila. Os extrados orgânicos combinados foram secados por sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi secado em vácuo elevado a 80 0C para fornecer 2,0 g (95 %) do composto do título bruto como um sólido marrom.
EM m/e (%): 320 (M - H+).
20 Intermediários de amina de fórmula Ill Amina 1
7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
a) 1 '-Benzil-2-bromo-2,.3'.5,.6,-tetra-hidro-1 'H-r3.4'1bipiridinil-4'-ol N
Br
OH
A uma solução de 10 g (42 mmols) de 2,3-dibromopiridina em
210 ml de tetra-hidrofurano seco em temperatura ambiente foram adiciona- dos 22 ml (44 mmols) de solução de cloreto de 2-propilmagnésio (2,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatu- 5 ra ambiente. Uma solução de 7,9 g (44 mmols) de 1-benzil-4-piperidona em 40 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, e agitação continuou durante 16 h. A mistura de reação foi refriada bruscamente com água, basificada para pH
9 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M e extraída com éter terc- butil metílico (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 salmoura, secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A cromato- grafia cintilante (sílica-gel modificada por aminopropila) fornece o composto do título (3,4 g, 23 %) como um sólido amorfo laranja.
EM m/e (%): 349, 347 (M + H+, 100, 97).
b) 1'-Benzil-7H-espiroífurof3.4-blpiridina-5,4'-piperidin1-7-ona
2,,3',5',6,-tetra-hidro-1'H-[3,4,]bipiridinil-4'-ol, 3,3 ml (1,9 mmol) de N,N- diisopropiletilamina, 0,22 g (1,0 mmol) Pd(ll)acetato e 0,25 g (1,0 mmol) de trifenilfosfina em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi purgada com monóxido de carbono e agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono em 80 0C 20 durante 72 h. A mistura de reação foi diluída com éter terc-butil metílico e lavada com água (pH ajustado para 8 com solução aquosa saturada de bi-
15
Uma mistura de 3,4 g (9,7 mmols) de 1'-benzil-2-bromo- carbonato de sódio). A camada aquosa foi extraída com duas partes de éter terc-butil metílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com duas partes de água e salmoura, secadas por sulfato de sódio e concentra- das para secura. A cromatografia cintilante fornece o composto do título (1,2 5 g, 43 %) como um sólido amarelo.
EM m/e (%): 295 (M + H+, 100).
c) Acetato de (RS)-I'-benzil-7H-espiro[furof3.4-blpiridina-5.4'-piperidinl-7-ila
A uma solução de 1,0 g (3,4 mmols) de 1'-benzil-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona em 34 ml de diclorometano a - 78 0C foram adicionados 6,8 ml (6,8 mmols) de solução de hidreto de di- isobutilalumínio (1 M em n-hexano). Após 45 min foram subsequentemente adicionados 0,80 ml (10 mmols) de piridina, uma solução de 0,83 g (6,8 mmols) de 4-N,N-dimetilaminopiridina em 2 ml de diclorometano e 1,9 ml (20 mmols) de anidrido acético. A mistura de reação foi agitada em -78 0C du- rante 14 h. A reação foi refriada bruscamente com 34 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 26 ml de solução aquosa de tartarato de sódio potássio a 1 M e agitada durante 30 min. Adição de solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi seguida pela extração com três partes de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A cromatografia cintilan- te fornece o composto do título (0,8 g; 70 %) como um sólido amarelo-claro. EM m/e (%): 339 (M + H+, 100).
d) 1 ,-Benzil-7H-espiroífurof3,4-b1piridina-5.4'-piperidina1 N
A uma solução de 0,80 g (2,4 mmols) de acetato de 1'-benzil-7H-
10
espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4’-piperidin]-7-ila em 47 ml de diclorometano fo- ram subsequentemente adicionados 2,8 ml (18 mmols) de trietilsilano e 2,2 ml (18 mmols) de trifluoreto eterato de boro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante a noite. O banho de esfri- amenteo foi depois removido e a mistura de reação foi diluída com dicloro- metano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M. A camada aquosa foi extraída com duas partes de diclorometa- no. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. Cromatografia cintilante (sílica-gel modificada por aminopropila) fornece o composto do título (0,59 g, 89 %) como um óleo in- color.
EM m/e (%): 281 (M + H+, 100).
e) 7H-espiroffurof3,4-b1piridina-5.4,-piperidina1
0,56 g (2,0 mmols) de 1'-benzil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] e ml de 2,2,2-trifluoroetanol. A mistura de reação foi purgada com argônio antes da adição de 0,21 g (10 % molar) de paládio em carvão vegetal ativa- do. O frasco foi evacuado, re-enchido com hidrogênio e agitado durante 16 h. O catalisador foi extraído por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado para secura para fornecer o composto do título (0,43 g, quanti- tativo, pureza de aprox. 90 %) como um sólido marrom-claro.
EM m/e (%): 191 (M + H+, 100).
H
Um frasco de fundo redondo de 2 gargalos foi carregado com Amina 2
5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
a) (2-Bromo-piridin-3-il)-metanol
A uma solução de 10 g (50 mmols) de ácido 2-bromonicotínico e 7,2 ml (52 mmols) de trietilamina em 500 ml de tolueno em temperatura am- biente foram adicionados 5,0 ml (52 mmols) de cloroformiato de etila. A mis- tura de reação foi agitada durante 1 h. O precipitado foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado para secura para fornecer o anidrido misturado como um óleo incolor. Uma solução do anidrido misturado em 60 ml de tetra- hidrofurano seco foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de 2,0 g (52 mmols) de hidreto de lítio e alumínio em 270 ml de tetra-hidrofurano seco a -70 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h e depois resfriada bruscamente com 2,0 ml de água, 2,0 ml de hidróxido de sódio aquoso a 2 M e 6,0 ml de água. O precipitado granular foi extraído por filtração e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para secura para fornecer o composto do título (7,8 g, 84 %) como um sólido esbranquiçado.
EM m/e (%): 188 (93), 190 (100) (M + H+).
b) 1 '-Benzil-3-hidroximetil-2,,3’,5'.6'-tetra-hidro-1 ,H-r214']bipiridinil-4'-ol
A uma solução de 4,0 g (21 mmols) de (2-bromo-piridin-3-il)- 20 metanol em 105 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionados 22 ml (45 mmols) de solução de cloreto de 2-propilmagnésio (2,0 M em tetra- hidrofurano). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 h. Uma solução de 3,8 g (21 mmols) de 1-benzil-4-piperidona em 22 ml de tetra- hidrofurano foi adicionada por gotejamento em uma temperatura de aproxi- 25 madamente 65 °C. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 3 h e depois resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi basificada para pH 9 com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e extraída com três partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. Cromato- grafia cintilante fornece o composto do título (1,1 g, 17 %) como um sólido marrom.
5 EM m/e (%): 299 (M + H+, 100).
c) 1 '-Benzil-5H-espirorfuro[3,4-b1piridina-7.4'-piperidina1
A uma solução de 1,1 g (3,5 mmols) de 1'-benzil-3-hidroximetil-
2,,3',5,,6'-tetra-hidro-1,H-[2>4']bipiridinil-4'-ol e 1,0 ml (7,4 mmols) trietilamina em 35 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionados 0,26 ml (3,3 mmols) 10 de cloreto de sulfonil metano em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1 h e depois resfriada bruscamente com á- gua. A camada aquosa foi basificada com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e extraída com três partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. Croma-
15 tografia cintilante (sílica-gel modificada por aminopropila) fornece o compos- to do título (0,62 g, 62 %) como um sólido amorfo amarelo-claro.
EM m/e (%): 281 (M + H+, 100).
d) 5H-espirorfurof3.4-b1piridina-7,4'-piperidina1
Uma solução de 0,39 g (1,4 mmol) de 1'-benzil-5H- espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] em 14 ml de etanol foi purgada com argônio antes da adição de 0,15 g (10 % em mol) de paládio em carvão ve- getal ativado. O frasco foi evacuado, re-enchido com gás de hidrogênio e agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h. O catalisador foi extraído por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado para secura para fornecer o composto do título (0,24 g, 91 %) como um sólido amorfo.
EM m/e (%): 191 (M + H+, 100).
Amina 3
1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]
a) (3-Brorno-piridin-4-il)-metanol
À uma solução de 2,5 g (12 mmols) de ácido 3-bromo-4- piridinacarboxílico e 1,8 ml (13 mmols) de trietilamina em 120 ml de tolueno 10 foi adicionado 1,2 ml (13 mmols) de cloroformiato de etila em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 h. O precipitado foi ex- traído por filtração e o filtrado foi concentrado para secura para fornecer o anidrido misturado como óleo incolor. Uma solução do anidrido misturado em 13 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada por gotejamento a uma 15 suspensão de 0,52 g (13 mmols) de hidreto de lítio alumínio em 70 ml de tetra-hidrofurano seco a -70 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h e depois resfriada bruscamente com 0,5 ml de água, 0,5 ml de hidróxido de sódio aquoso a 2 M e 1,5 ml de água. O precipitado granular foi extraído por filtração e lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para secura 20 para fornecer o composto do título (2,0 g, 85 %) como um sólido marrom- claro.
EM m/e (%): 190, 188 (M + H+, 100, 92).
b) 1 '-Benzil-4-hidroximetil-2',3',5l.6,-tetra-hidro-1 'H-í3,4'1bipiridinil-4'-ol
A uma solução de 1,9 g (10 mmols) de (3-bromo-piridin-4-il)- 25 metanol em 50 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionados 11 ml (21 mmols) de solução de cloreto de 2-propilmagnésio (2,0 M em tetra- hidrofurano). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 h. Uma solução de 1,9 g (10 mmols) de 1-benzil-4-piperidona em 5 ml de tetra- hidrofurano foi adicionada por gotejamento em uma temperatura de aproxi- madamente 65 °C. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 h 5 e depois resfriada bruscamente com água. O tetra-hidrofurano foi evapora- do. A camada aquosa foi basificada para pH 10 com solução aquosa de hi- dróxido de sódio a 2 M e extraída com três partes de éter terc-butil metílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. Cromatografia cintilante forne- 10 ce o composto do título (0,47 g, 16 %) como um sólido marrom.
EM m/e (%): 299 (M + H+, 100).
c) 1 '-Benzil-1 H-espiroffuror3,4-c1piridina-3,4'-piperidina1
A uma solução de 0,46 g (1,5 mmol) de 1'-benzil-4-hidroximetil-
2,,3',5,,6,-tetra-hidro-1'H-[3,4']bipiridinil-4'-ol e 0,45 ml (3,2 mmols) trietilamina 15 em 15 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionado 0,11 ml (1,5 mmol) de clo- reto de sulfonil metano em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1 h e depois resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi basificada com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e ex- traída com três partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combina- 20 das foram secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. Cromato- grafia cintilante (sílica-gel modificada por aminopropila) fornece o composto do título (0,52 g, 57 %) como um sólido amorfo amarelo-claro.
EM m/e (%): 281 (M + H+, 100).
d) 1 H-espiroffuroF3,4-c1piridina-3.4'-piperidina1 Uma solução de 0,22 g (0,78 mmol) de 1'-benzil-1H- espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina] em 8 ml de 2,2,2-trifluoroetanol foi expurgada com argônio antes da adição de 0,08 g (10% emmol) de paládio em carvão ativado. O frasco foi evacuado, re-enchido com gás de hidrogênio 5 e agitado sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante 20 h. O catalisa- dor foi extraído por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado para secura para fornecer o composto do título (0,16 g, quantitativo, pureza de aproximadamente 95 %) como um sólido amorfo amarelo-claro.
EM m/e (%): 191 (M + H+, 100).
Exemplos
Acoplamento de amida:
Procedimento geral IA:
A uma solução a 0,1 M de um derivado de ácido indol-3- carboxílico (1 mmol) em diclorometano são adicionados algumas gotas de 15 Ν,Ν-dimetilformamida e cloreto de oxalila (1,25 mmol) em 0 °C. A mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Após a adição de uma solução do derivado de amina a 1 M (1,1 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (2,2 mmols) em diclorometano a mistura é agitada durante
1 h em temperatura ambiente. Resfriamento brusco com água e basificação 20 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M são seguidos pela extração com três partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas por sulfato de sódio e concentradas. Purificação por cromatografia cintilante (sílica-gel ou sílica-gel modificada por aminopropila) produz um derivado de amida de fórmula (I).
Procedimento geral IB:
A uma solução a 0,1 M de um derivado de ácido indol-3- carboxílico (1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,1 mmol) em diclorometano são adicionados algumas gotas de Ν,Ν-dimetilformamida e cloreto de oxalila (1,25 mmol) em 0 0C. A mistura é deixada se aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Após adição de uma solução a 1 M do deri- vado de amina (1,1 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,1 mmol) em diclo- rometano a mistura é agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Resfri- 5 amento brusco com água e basificação com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M são seguidos pela extração com três partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas por sulfato de sódio e con- centradas. Purificação por cromatografia cintilante (sílica-gel ou sílica-gel modificada por aminopropila) produz um derivado de amida de fórmula (I).
Procedimento geral II:
A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-3- carboxílico (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 são adicionados (1,3 mmol) de EDC, (1,3 mmol) de HOBt, (1,3 mmol) de trietilamina e (1 mmol) de derivado de amina. A mistura é agitada durante a noite em RT e depois despejada em 15 água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secadas por Na2SO4 e concentradas in vacuo. Cromatografia cintilante ou HPLC pre- parativa proporciona um derivado de amida de fórmula (I).
Procedimento geral III:
A uma solução de um derivado de ácido indol-3-carboxílico (0,13 20 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,14 mmol) e TBTU ou HATU (0,14 mmol) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca é adicionado o derivado de amina (0,14 mmol) em RT. A mistura de reação é resfriada bruscamente com 0,5 M hidróxido de sódio aquoso (20 ml) após 2 h e extraída com três partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e 25 salmoura, secadas por sulfato de sódio e concentradas para secura. Croma- tografia cintilante ou HPLC preparativa proporciona um derivado de amida de fórmula (I).
Indol-N-alquilação:
Procedimento geral IV:
A uma solução agitada de um indol de fórmula (1-1) em que R1 é
H em DMF são adicionados 2,1 eq. de NaH (60 % em óleo). A mistura é agi- tada em RT durante 30 min e depois o reagente eletrofílico R1-LG (1,1 eq.) é adicionado. A mistura é agitada um adicional de 14 horas em 60 0C e depois despejada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas por Na2SO4 e concentradas in vacuo. Purificação por HPLC preparativa proporciona os compostos de fórmula (I) com R1 dife- rente de H.
Exemplo 1
1'-[(6-Cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-
piperidina]
O composto do título foi obtido como um sólido marrom-claro em 96 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da ami- da descrito no procedimento geral IA.
Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico Amina: 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
EM m/e (%): 368 (M + H+, 100).
Exemplo 2
(2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'- ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado em 90 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da amida descrito no procedimento geral IB.
Ácido: ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-6-cloro-1 H-indol- 3-carboxílico
Amina: 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
EM m/e (%): 551 (M + H+, 76).
Exemplo 3
Dicloridrato de 1 ’-({6-cloro-1 -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
Uma solução de 0,19 g (0,34 mmol) de (2S)-2-{[6-cloro-3- (1H7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -
il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila em 2,8 ml de uma solução de ácido clorídrico a 1,25 M (3,5 mmols) em metanol foi agitada em 50 0C du- rante 15 min. A mistura de reação foi concentrada para secura para fornecer
0 composto do título (0,18 g; 100 %) como um sólido esbranquiçado.
EM m/e (%): 451 (M + H+, 100).
Exemplo 4
1 '-[(6-Cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] Uma solução de 0,15 g (0,29 mmol) de dicloridrato de 1'-({6- cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7H-espiro[furo[3,4-
b]piridina-5,4'-piperidina], 0,10 ml (0,72 mmol) de trietilamina e 0,070 g (2,3 mmols) de para-formaldeído em 3 ml de metanol foi aquecida em refluxo 5 durante 2 h. Esfriamento da mistura de reação para 0 0C usando um banho de água gelada foi seguido pela adição de 0,030 g (0,43 mmol) de cianobo- roidreto de sódio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, resfriada bruscamente com água e diluída com solução aquo- sa de hidróxido de sódio a 1 M. A camada aquosa foi extraída com três par- 10 tes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (sílica-gel modificada por aminopropi- la) para fornecer o composto do título (0,10 g; 77 %) como um sólido es- branquiçado.
EM m/e (%): 465 (M + H+, 100).
Exemplo 5
1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-7H-espiro[furo[3,4-
b]piridina-5,4’-piperidina]
O composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro em 20 61 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da ami- da descrito no procedimento geral IA.
Ácido: ácido 6-cloro-1-(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indol-3-carboxílico Amina: 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
EM m/e (%): 494 (M + H+, 100).
Exemplo 6
1'-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidina]
O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado em 69 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da amida descrito no procedimento geral IA.
Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
Amina: 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
EM m/e (%): 368 (M + H+, 100).
Exemplo 7
(2S)-2-{[6-cloro-3-(1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'- ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila
°^N
X0
O composto do título foi obtido como um sólido branco em 57 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da amida descrito no procedimento geral IB.
Ácido: ácido 1-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-6-cloro-1 H-indol- 3-carboxílico.
Amina: 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4,-piperidina]
EM m/e (%): 551 (M + H+, 100).
Exemplo 8
Dicloridrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)- I 61
5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado em rendimento quantitativo de acordo com o procedimento descrito para a preparação de dicloridrato de 1 ’-({6-cloro-1 -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol- 5 3-il}carbonil)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4’-piperidina] usando (2S)-2-{[6- cloro-3-(1 'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol- 1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila em lugar de (2S)-2-{[6-cloro- S-^HJH-espirotfurotS^-blpiridina-S^-piperidinl-V-ilcarboniO-l H-indol-1 - il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
EM m/e (%): 451 (M + H+, 100).
Exemplo 9
1’-[(6-Cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-5H- espirotfuroP^-bJpiridina^^-piperidina]
O composto do título foi obtido como um sólido branco em 84 % 15 de rendimento de acordo com o procedimento descrito para a preparação de
1 ’-[(6-cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] usando dicloridrato de 1'-({6-cloro-1- [(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina- 7,4'-piperidína] em vez de dicloridrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2- 20 ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]. EM m/e (%): 465 (Μ + H+, 100).
Exemplo 10
1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'- piperidina]
O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado
em 67 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da amida descrito no procedimento geral IA.
Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico Amina: 1 H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]
EM m/e (%): 368 (M + H+, 100).
Exemplo 11
(2S)-2-{[6-cloro-3-( 1H, 1 'H-espirotfurotS^-cjpiridina-S^-piperidinJ-l ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila
Cl
o
O composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro em 89 % de rendimento de acordo com o procedimento de acoplamento da ami- da descrito no procedimento geral IB.
Ácido: ácido 1 -((S)-1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-6-cloro-1 H-indol- 3-carboxílico
Amina: 1 H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]
EM m/e (%): 551 (M + H+, 100). Exemplo 12
Dicloridrato de 1 ’-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-
1 H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]
Cu
C|H Q N
0
cA^y
kD
H
CIH
O composto do título foi obtido como um sólido amarelo-claro em 5 94 % de rendimento de acordo com o procedimento descrito para a prepara- ção de dicloridreto de 1 ’-({6-cloro-1 -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3- il}carbonil)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] usando (2S)-2-{[6- cloro-S-OH.VH-espirotfuroíS^-cJpiridina-S^-piperidinjl-V-ilcarboniO-IH-indol- 1-il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila em lugar de (2S)-2-{[6-cloro-
10 S-ÍIHZH-espiroffurotS^-bJpiridina-õ^-piperidinj-l-ilcarboniO-l H-indol-1 - il]metil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila.
EM m/e (%): 451 (M + H+, 100).
Exemplo 13
1 '-[(6-Cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 H- 15 espiroffuroIS^-cJpiridÍna-S^-piperidina]
&
N
I *°
x>
/
O composto do título foi obtido como um sólido branco em 60 % de rendimento de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 1'-[(6-cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] usando dicloridreto de 1'-({6-cloro-1- 20 [(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-1 H-espiro[furo[3,4-c]piridina- 3,4'-piperidina] em vez de dicloridrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2- ilmetilJ-IH-indol-S-ilJcarboniO-ZH-espirotfurofS^-bjpiridina-õ^-piperidina].
EM m/e (%): 465 (M + H+, 100).
Claims (17)
1. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 65</formula> em que U é O, e V é CH2, ou U é O, e V é C=O, ou U é CH2, e V é O, ou U-V é -CH=CH-, ou U-V é -CH2-CH2-, ou U é CH2, V é NR7; ou U é C=O, e V é NR71 ou U é C=O eVéO; uma ou duas das variáveis W, X, Y e Z são nitrogênio, as variáveis rema- nescentes sendo CR8; R1 éH, Ci-i2-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, Ci-6-haloalquila, C2-i2-alquenila, em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila, em que m é de O a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloal- quila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio- nalmente substituídas com um ou mais A, -NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, hidróxi, Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(0)-Ci-6-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, em que R1" e Riv são independentemente um do outro H1 metila, ou etila; em que n é de 0 a 4; em que Rd é C-i-6-alcóxi, -NReRf, em que R0 e Rf são cada um independentemente hidrogênio, C1^alquila, ou -(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente hidrogênio, C1^alquila, ou -CíOJO-C^e-alquila, fenila, heteroari- la de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, - S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais ha- Io, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano; -S(0)2-C-|.6-alquila, -S(0)2N(C1.6-alquila)2, -S(O)2NH(C1^aIquiIa); A é halo, C1^alquila, C1^haloalquila, C1^hidroxialquila, C-i-6- cianoalquila, C-i-6-alcóxi, C-i-e-haloalcóxi, -S(0)o-2C-i-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C^e-alquileno^O-C^e-alquila, -(Ci-e-alquilenoJ-O-Ci-e-haloalquila, - (C1^aIquiIeno)-OR"', -C(O)OC1^aIquiIa, -C(O)C1^aIquiIal -C(O)OR"', - C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-S- alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-C1.6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R"1, em que x é de O a 4, R1 e R" são cada um independentemente H ou C^-alquila, ou R' e R" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e R"1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C-i-6-haloalquila, C-i-6-alquila, ou C-i-6- alcóxi, R2 é hidrogênio, C-i-6-alquila, -C(O)Rn1 em que Rn é C-i-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcionalmente substituída com uma, duas ou três Ci-6-alquila, -C(0)0-C-|.6-alquila, ou -S(0)2-Ci_6- alquila, NRjRk, em que Rj e Rk são cada um independentemente hidrogênio, C-i-6-alquila, -(C2-6-alquileno)-NR'Rm; em que Rl e Rm são cada um indepen- dentemente hidrogênio, Ci.6-alquila, ou -C(0)0-Ci-6-alquila; R3, R4, R5, R6 são cada um independentemente hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, halo-C-i-e-alquila, Ci-e-alcóxi ou halo-C-i-6-alcóxi; ou R1 e R6 juntamente com o anel de indol ao qual eles são liga- dos formam um heterociclo de 6 membros que é opcionalmente substituído com os resíduos selecionados de =0, C(0)0-C-i-6-alquila ou Ci.6-alquila; R7 é hidrogênio ou Ci-6-alquila; R8 é hidrogênio, halo, metila, metóxi, CF3, ou OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, C2-6-alquila, opcionalmente substituída com CN, ou OH, C-i-6-haloalquila, -(CRiRii)m-Ra, em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que m é de 0 a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloal- quila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio- nalmente substituídas com um ou mais A, -NRbRc, em que Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, Ci-e-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ou - C(O)- C-i_6-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, em que R"' e Rlv são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que n é de O a 4; em que Rd é Ci-6-alcóxi, -NReRf, em que Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, C-i-6-alquila, ou -(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada um indepen- dentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -C(0)0-C-i-6-alquila, fenila, heteroari- Ia de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(0)2N(Ci-6-alquil)2, -S(0)2NH(C-i-6-alquil); A é halo, Ci_6-alquila, C-i-6-haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C-i-6- cianoalquila, Ci.6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, -S(0)o-2Ci.6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-6-alquileno)-0-Cv6-alquila, -(Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-haloalquila, - (Ci-6-alquileno)-ORm, -C(0)0Ci-6-alquila, -C(0)C-i-6-alquila, -C(O)OR'", - C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)X-NR’R", -(CH2)X-NR,C(0)-C1.6- alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-Ci.6-alquila, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4, R' e R" são cada um independentemente H ou Ci-6-alquila, ou R' e R" juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S, e R"' é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C-i-6-haloalquila, Ci.6-alquila, ou C1-6- alcóxi.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou2, em que R1、 R2、 R3、 R41、R5、 e R6 não são simultaneamente hidrogênio.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 e R6 são hidrogênio.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que UéO, eVé CH2, ou U é O, e V é C=O1 ou U é CH2, e V é O, ou U-V é -CH=CH-, ou U-V é -CH2-CH2-, ou U é CH2, Vê NR7.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que W é N, X é CH, Y é CH, e Z é CH, ou W é CH, X é N, Y é CH1 e Z é CH, ou W é CH, X é CH, Y é N, e Z é CH, ou W é CH, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou W é N, X é CH1 Y é N, e Z é CH, ou W é N, X é CH, Y é CH, e Z é N, ou W é CH, X é N, Y é N, e Z é CH, ou 25 WéCH, XéN, YéCH, e Z é N.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6, em que U é O, e V é CH2, ou U é O, e V é C=O, ou U é CH2, e V é O, ou U-V é -CH=CH-.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o composto é 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4`-piperidina], (2S)-2-{[6-cloro-3-(1,H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc butila, dicloridrato de 1 '-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3 il}carbonil)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina],1 ’-[(6-cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3- il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4,-piperidina],1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina],1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina], (2S)-2-{[6-cloro-3-(1H,1,H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'- piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc butila, dicloridrato de 1 ’-({6-cloro-1 -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3 il}carbonil)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina],1 ’-[(6-cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3- ilJcarbonilj-IH-espirotfurotS^-cjpíridina-S^-piperidina],1’-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4,-piperidina], (2S)-2-{[6-cloro-3-(1,H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidin]-1’-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -i!]metil}pirrolidina-1 -carboxilato de terc butila, dicloridrato de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3 il}carbonil)-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina],1'-[(6-cloro-1-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3- il)carbonil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina], ou 1'-{[6-cloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il]carbonil}-5H- espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina].
9. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) co- mo definidos na reivindicação 1, que compreende a etapa de reagir um com- posto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 71</formula> com um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 71</formula> para obter um composto de fórmula (I) em que R11 R2, R3, R4, R5, R61 U, V, W, X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1.
10. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (1-1): <formula>formula see original document page 71</formula> com um eletrófilo de fórmula R1-LG1 em que LG é halogênio, -OS(O)2Me ou - OS(O)2C6H4CHs, para fornecer um composto de fórmula geral (I), em que R11 R21 R31 R41 R51 R61 U, V, W, X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1 com a condição de que R1 não seja H.
11. Composto de fórmula (I) obtenível por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 9 ou 10.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para um uso na prevenção ou tratamento de dismenor- reia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crôni- ca, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne- frótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressi- vos.
15. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de um medicamento.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, em que o medica- mento é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
17. Invenção como descrita mais acima.
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