BRPI0720968A2 - Indóis - Google Patents

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BRPI0720968A2
BRPI0720968A2 BRPI0720968-1A BRPI0720968A BRPI0720968A2 BR PI0720968 A2 BRPI0720968 A2 BR PI0720968A2 BR PI0720968 A BRPI0720968 A BR PI0720968A BR PI0720968 A2 BRPI0720968 A2 BR PI0720968A2
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BR
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alkyl
indol
formula
optionally substituted
halo
Prior art date
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BRPI0720968-1A
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English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Raffaello Masciadri
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDÓIS". A presente invenção refere-se aos novos derivados de indol-3-il- carbonil-piperidina-benzopirrolona, -benzoxazolona e benzotriazol como an- tagonistas de receptor V1a, sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou no tratamento de ansie- dade e distúrbios depressivos e outras doenças.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I)
Y-X
em que
X é CH2, e Y é C=O, ou X é O, e Y é C=O, ou X-Y é N=N;
R1 é H,
C-M2-alquila opcionalmente substituída com CN, ou OH, Ci-6-haloalquila,
C2-i2-alquenila,
-(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de O a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio,
hidróxi,
Ci-6-alquila,
-S(0)2-C1.6-alquila, ou 5 -C(0)-Ci-6-alquila,
-(CRlllRiv)n-C(O)Rd,em que Rm e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila;
em que n é de 0 a 4; em que Rd é 10 C-i-6-alcóxi,
-NReRf1 em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio,
Ci-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- 15 temente hidrogênio, C-|.6-alquila, ou -C(0)0-Ci.6-alquila, fenila,
heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou ciclo- alquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um 20 ou mais halo, C1^haloalquila, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano;
-S(0)2-Ci-6-alquila,
-S(0)2N(Ci-6-alquila)2,
-S(O)2NH(C1^aIquiIa);
A é halo, C-i-6-alquila, C-i_6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, C-i.6-
cíanoalquila, C-i-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -S(O)0-2Ci-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C-i_6-alquileno)-0-Ci-6-alquila, -(C-i-e-alquileno^O-C-i-e-haloalquila, - (C-i-6-alquileno)-OR"', -C(0)0C-i-6-alquila, -C(0)C-i-6-alquila, -C(O)OR'", - C(O)Rm, -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R11, -(CH2)x-NR1C(O)-C1-B- 30 alquila, -(CH2)x-NRlS(0)2-C1-6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R"1, em que x é de O a 4,
R1 e R" são cada independentemente H ou C1^alquila, ou * R' e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for-
mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e
R"' é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente 5 substituídas com um, dois, ou três halo, Ci-6-haloalquila, C^-e-alquila, ou C1-6- alcóxi,
R2 é hidrogênio,
Ci-6-alquila,
-C(O)Rn, em que Rn é C-i-6-alquila,
heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três Ci.6-alquila, -C(0)0-Ci.6-alquila, ou -S(0)2-C-i-6-alquila, NRiRk, em que Rj e Rk são cada independentemente hidrogênio,
C-i_6-alquila,
-(C2-B-SlquiIeno)-NRlRm; em que Rl e Rm são cada independen- temente hidrogênio, C^-alquila, ou -C^O-CT.e-alquila; ou R1 junto com R2 formam uma porção de heterocicloalquila de 5 a 6 membros fundida ao núcleo de indol, carregando um ou dois heteroátomos no anel 20 selecionados de N, S ou O, e sendo opcionalmente substituídos por um ou mais A;
R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi ou C-i_6-haloalcóxi;
R7, R8, R9, R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi ou Ci.6-haloalcóxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
com a condição que os compostos com R11 R2, R3, R4, R5 e R6 todos simul- taneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser fabricados pelos méto- dos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos aná- logos. As condições de reação apropriadas para as etapas de reação indivi- duais são conhecidas a uma pessoa versada na técnica. Materiais de parti- da ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos análogos aos métodos dados abaixo, pelos métodos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos conheci- dos na técnica.
Os compostos da fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores da atividade do receptor V1 a. Mais par- ticular, os compostos são antagonistas do receptor V1a.
Vasopressina é principalmente um peptídeo de 9 aminoácidos produzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de vasopressina, todos pertencendo aos receptores acoplados à proteína G da classe I, são conhecidos. O receptor V1a é expressado no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1b ou V3 é expressado no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expressado no rim onde regula a excreção de água e medeia os efeitos antidiuréticos da vasopressina.
Na periferia, a vasopressina atua como um neuro-hormônio e estimula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro, a vaso- pressina atua como um neuromodulador e é elevada na amídala durante estresse (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strate- gies in rats". Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é expressado ex- tensivamente no cérebro e particularmente em áreas límbicas como a amí- dala, septo lateral e hipocampo que estão representando um papel impor- tante na regulação da ansiedade. De fato, camundongo geneticamente mo- dificado em V1a apresenta uma redução no comportamento ansioso no labi- rinto em cruz, campo aberto e caixa de luz-escuridão (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice". Neu- ropsychopharmacology). A infrarregulação do receptor V1a usando injeção de oligonucleotídeo antissentido no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 va- sopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces va- * sopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats". Regul Pept 59(2): 229-39).
O receptor V1a está também mediando os efeitos cardiovascula- res da vasopressina no cérebro centralmente regulando a pressão sanguí- 5 nea e a taxa cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini1 L. C. e M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise". Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, ele induz a con- tração dos músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor V1a melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos infartados do miocárdio 10 (Van Kerckhoven1 R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats". EurJ Pharmacol 449(1-2): 135-41).
Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer compos- tos que atuam como moduladores do receptor V1a, e em particular como 15 antagonistas do receptor V1a. Tais antagonistas são úteis como terapêuti- cos nas condições de dismenorreia, hipertensão, parada cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos. As indi- cações preferidas com respeito à presente invenção são o tratamento de ‘ 20 ansiedade e distúrbios depressivos.
Na descrição presente, o termo "alquila", sozinho ou em combi- nação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia reta ou ramificada. O termo "Ci-6-alquila" denota um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 25 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, as pentilas isoméricas e similares. Um subgrupo preferido de C-|.6-alquila é C-M-alquila, isto é, com 1-4 átomos de carbono.
Na presente invenção, o termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado. Em particular, 30 "Ci_6-alquileno", significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto di- valente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, 1-metil- etileno, 2-metil-etileno e similares.
Na descrição presente, o termo "alcóxi" e "C^e-alcóxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila ou Ci-6-alquila como definidas acima.
5 Exemplos de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi e similares. Um subgrupo preferido de C1^alcoxi, e ainda grupos alcóxi mais preferidos são metóxi e/ou etóxi.
Na descrição presente, o termo "tioalquila" e "C-i-6-tioalquila" re- fere-se ao grupo R'-S-, em que R' é alquila ou C-i-6-alquila como definidas acima. O termo "-S(0)o-2C-|.6-alquila" consequentemente refere-se aos resí- duos -S-C-i-6-alquila, -SÍOJ-C^e-alquila, e -S(0)2-C-i-6-alquila em que C1-6- alquila é como definida acima.
O termo "C^-alquila substituída por OH" é sinônimo de "C1-6- hidroxialquila" ou "hidroxila-C^-alquila" e significa um grupo C-|.6-alquila co- mo definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do gru- po alquila é substituído por um grupo hidróxi.
O termo "C-|.6-alquila substituída por CN" é sinônimo de "C-i-6- cianoalquila" ou "ciano-Cve-alquila" e significa um grupo C-i-6-alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.
O termo "C-i-6-haloalquila" é sinônimo de "halo-C-i-6-alquila" ou "C-i-6-alquila substituída por halo" e significa um grupo Ci_6-alquila como de- 25 finida acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, o mais preferivelmente flúor. Exemplos de C1^haloalquila incluem mas não são limitados a metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituídas por um ou mais átomos de Cl, F, 30 Br ou I como também aqueles grupos especificamente ilustrados pelos e- xemplos aqui abaixo. Entre os grupos C-|.6-haloalquila preferidos estão diflu- oro- ou trifluoro-metila ou -etila. O termo "C^e-haloalcóxi" é sinônimo de "halo-C-i-6-alcóxi" ou 11C1. 6-alcóxi substituído por halo" e significa um grupo C-i-6-alcóxi como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, o 5 mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alcóxi halogenado preferidos estão difluoro- ou trifluoro-metóxi ou -etóxi.
O termo "C2-i2-alquenila", sozinho ou em combinação, denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 12 áto- mos de carbono compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Um sub- 10 grupo preferido de C2-12-alquenila é C2-6-alquienila. Exemplos dos grupos alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-il (alila), buten-1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1-ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, como tam- bém aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro-
mático monovalente de 5 ou 6 átomos no anel como membros do anel con- tendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel selecionados de N, O, ou S, o resto sendo átomos de carbono, por meio do qual um, dois ou três heteroátomos são preferidos, e até mesmo mais de um ou dois heteroáto- 20 mos são preferidos. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas não são limitadas a, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furila), tiofe- nila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, heteroarila de 5 ou 6 membros são opcio- nalmente substituídas com um ou mais substituintes. Estes substituintes op- 25 cionais incluem halo, Ci.6-alquila, Ci.6-haloalquila, Ci_6-hidroxialquila, C-i-6- cianoalquila, C1^alcoxi, C^e-haloalcóxi, -S(0)o-2C-i-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-e-alquileno^O-C-i-e-alquila, -(Ci.6-alquileno)-0-Ci-6-haloalquila, - (C1^aIquiIeno)-OR'", -C(O)OC1^aIquiIa, -C(O)C1^aIquiIal -C(O)OR"', - C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH^-NR-CÍOKW 30 alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-C1.6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R"1, em que x é de O a 4, R1 e R" são cada independentemente H ou C-|.6-alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S, e R'" é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, Ci-6-haloalquila, C-i-6- alquila, ou C1^alcoxi. Substituintes preferidos são halo, Ci-6-haloalquila, Ci- 5 6-alquila, C^-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, ciano, -CH2CN, -CH2OCH3, -S(0)2-C-i-6- alquila, C1^-Ndroxialquila, -NR’C(0)-Ci-4-alquila, -C(0)N(Ci.4-alquila)2, - C(0)NH(Ci_4-alquila), -S(0)2N(Ci-4-alquila)2, ou -S(0)2NH(C-|.4-alquila), ou aqueles substituintes como especificamente indicados aqui.
O termo "heterocicloalquila" significa um anel saturado monova- lente, consistindo em um anel de 3 a 7, preferivelmente de 4 a 6 átomos como membros do anel, incluindo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o resto sendo átomos de carbono, por meio do qual um, dois ou três heteroátomos são preferidos, e até mesmo mais de um ou dois heteroátomos são preferidos. É entendido que o número de heteroátomos depende do tamanho do anel, isto é, hete- rocicloalquila de 3 e 4 membros preferivelmente contém um heteroátomo, heterocicloalquila de 5 a 7 membros preferivelmente contém um, dois ou três heteroátomos, e até mesmo mais preferivelmente um ou dois heteroá- tomos. Exemplos de metades heterocíclicas incluem, mas não são limitadas a, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro-furanila, te- tra-hidro-tiofenila (sinônimo de tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidi- nila, piperazidinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila, cada uma destas é op- cionalmente substituída como descrito aqui. Heterocicloalquila de 3 a 7 membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Estes substituintes opcionais incluem halo, C-|.6-alquila, Ci-6-haloalquila, Ci_6- hidroxialquila, C1^-Cianoalquila, Ci-6-alcóxi, Ci_6-haloalcóxi, -S(O)0.2Ci-6- alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-6-alquileno)-0-C-i-6-alquila, -(Ci.6-alquileno)- O-C-i-6-haloalquila, -(C-i-6-alquileno)-OR"’, -C(0)0C-i-6-alquila, -C(0)C-|.6- alquila, -C(O)OR"', -C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", - (CH2)x-NR'C(0)-C1.6-alquila, -(CH^-NR^Ok-Cve-alquila, -(CH2)X-C3_6- cicloalquila, -(CH2)x-R"', em que x é de O a 4, R' e R" são cada independen- temente H ou Ci-6-alquila, ou R' e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N1 O ou S, e R"' é fenila ou hete- roarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três 5 halo, Ci-6-haloalquila, C1^alquila, ou Ci-6-alcóxi. Substituintes preferidos são halo, C-i-6-haloalquila, C-|.6-alquila, C-t-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, ciano, -CH2CN, -CH2OCH3, -SÍO^-C^e-alquila, C-i-6-hidroxialquila, -NR'C(0)-C-M-alquila, - C(O)N(C1-^aIquiIa)2, -CÍOJNHíC^-alquila), -S(0)2N(C-i-4-alquila)2, ou - S(O)2NH(C1-^aIquiIa), ou aqueles substituintes como especificamente indi- 10 cados aqui.
O termo "um ou mais substituintes" indica que em princípio toda posição no resíduo de arila (em particular fenila), heteroarila, heterocicloal- quila e cicloalquila pode carregar um tal substituinte. O resíduo de pentafluo- rofenila pode ser mencionado como um exemplo preferido. Porém, em anéis 15 aromáticos de 5 a 6 membros, um, dois, ou três substituintes são preferidos. Em anéis de 5 a 6 membros saturados, um, dois, três ou quatro substituintes são preferidos. Em anéis de 3 a 4 membros, um ou dois substituintes são preferidos.
O termo "heterociclo" na definição "R' e R", juntamente com o ‘ 20 nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre" significa heterocicloalquila ou heterocicloal- quila parcialmente insaturada (sinônimo de heterocicloalquenila) que pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes seleciona- 25 dos de halo, C-i-6-haloalquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, nitro, e ciano. Heterociclos preferidos são piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina e pirrolidina.
O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" ou "sal farmaceuticamente aceitável" abrange sais com ácidos inorgânicos e 30 orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fos- fórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acé- tico, ácido succíníco, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e similares.
A invenção também compreende isômeros ópticos individuais dos compostos descritos aqui como também misturas racêmicas e não- racêmicas dos mesmos.
Em detalhes, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I)
Y-X
em que
10
R1 é
15
X é CH2, e Y é C=O1 ou X é O, e Y é C=O1 ou X-Y é N=N;
H,
Ci-i2-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH, C-i-6-haloalquila,
C2_-i2-alquenila,
-(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
20
25
em que m é de 0 a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc1 em que Rb e Rc são cada independentemente
hidrogênio,
hidróxi,
Ci_6-alquila, * -S(0)2-C1.6-alquila, ou
-C(0)-Ci_6-alquila,
-(CRlllRiv)n-C(O)Rd,em que R1" e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila;
5 em que n é de O a 4;
em que Rd é Ci-6-alcóxi,
-NReRf1 em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, C1^alquila, ou -C(0)0-C-i-6-alquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um
ou mais A,
-S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C-i-6-haloalquila, C-i-6-alquila, C1^alcoxi, C^-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano;
-S(0)2-C-i-6-alquila,
-S(0)2N(C-i-6-alquila)2,
-S(O)2NH(C1^aIquiIa);
A é halo, C-i-6-alquila, C-|.6-haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C1^-
cianoalquila, C-i-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -S(O)0-2C-i-6-alquila, nitro, hidró- xi, ciano, -(C-i-6-alquileno)-0-Ci-6-alquila, -(C-i-e-alquileno^O-C-i-e-haloalquila, -(C^e-alquilenoJ-OR'", -C(0)0C-|.6-alquila, -C(0)Ci.6-alquila, -C(O)OR"', - C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(0)2NR’R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1*- alquila, -(CH2)x-NR1S(O)2-C1^aIquiIa, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R"1, em que x é de 0 a 4,
R1 e R" são cada independentemente H ou C1^alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for-
mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e R"' é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, Ci-6-haloalquila, Ci_6-alquila, ou C-|.6- alcóxi,
R2 é hidrogênio,
C-i-6-alquila,
-C(O)Rn, em que Rn é Ci-6-alquila,
heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcionalmente substituída com um, dois ou três Ci-6-alquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, ou -S(0)2-Ci-6-alquila, NRjRk, em que Rj e Rk são cada independentemente
hidrogênio,
Ci-6-alquila,
-(C2^aIquiIeno)-NRlRm; em que Rl e Rm são cada independen- temente hidrogênio, Ci_6-alquila, ou -C(0)0-Ci-6-alquila; ou 15 R1 junto com R2 formam uma metade de heterocicloalquila de 5 a 6 mem- bros fundida ao núcleo de indol, carregando um ou dois heteroátomos no anel selecionados de N, S ou O, e sendo opcionalmente substituídos por um ou mais A;
R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi ou Ci-6-haloalcóxi;
R7, R8, R9, R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, C1^alcoxi ou Ci.6-haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
com a condição que os compostos com R1, R2, R3, R4, R5 e R6 todos simul- taneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
No seguinte, certas modalidades da invenção são divulgadas, por meio do qual a combinação destas modalidades entre si são também abrangidas pela presente invenção.
Em certas modalidades da invenção, R1 é hidrogênio. Porém, nem todos os resíduos R1 a R6 serão simultaneamente hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R1 é C-|.12-alquila opcio- nalmente substituída com CN, ou OH; ou R1 é C2_12-alquila opcionalmente * substituída com CN, ou OH. Preferivelmente, R1 é Ci-6-alquila opcionalmen-
te substituída com CN1 ou OH; ou R1 é C2-6-alquila opcionalmente substituí- da com CN1 ou OH.
Em certas modalidades da invenção, R1 é Ci_6-haloalquila ou C2- 5 12-alquenila. No caso de R1 ser alquenila, C2-6-alquenila é preferida.
Em certas modalidades da invenção,
R1 é -(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de O a 4;
em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substitu- ídas com um ou mais halo, Ci_6-alquila, Ci_6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, 15 C-t-6-cianoalquila, C-i-6-alcóxi, Ci_6-haloalcóxi, -SÍO^C^e-alquila, nitro, hidró- xi, ciano, -(Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-alquila, -(Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-haloalquila, -(Ci-6-alquileno)-OR'M, -C(0)0C-i-6-alquila, -C(0)Ci-6-alquila, -C(O)OR'", - C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1*- alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-C-i*-alquila, -(CH2)x-C3*-cicloalquila, -(CH2)x-R'",
em que x é de O a 4,
R' e R" são cada independentemente H ou Ci*-alquila, ou R' e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e R"' é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, C1*- haloalquila, C1^alquila, ou Ci-6-alcóxi,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente
hidrogênio,
hidróxi,
Ci-6-alquila,
-S(0)2-C-|.6-alquila, ou -C(0)-Ci-6-alquila. Em -(CRlRll)m-Ra, preferivelmente, todos Rl e R" são hidrogênio, ou um Rl é metila e os outros Rl e Rm são hidrogênio. Os Iigantes a seguir - (CRiRiiJm- são preferidos: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2-, ou - CH2CH2CH(CH3)-.
A variável m em -(CR1R11)m-Ra é 0, 1, 2, 3 ou 4. No caso de Ra ser -NRbRc, m é preferivelmente 1, 2, 3 ou 4.
Quando Ra em -(CR1R11)m-Ra for heteroarila de 5 a 6 membros, então a heteroarila de 5 a 6 membros é como definida acima, a saber, pirro- 10 lila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pira- zinila, piridazinila. No caso de m ser 0, piridinila é preferida, no caso de m ser 1, 2, 3 ou 4, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazolila, pira- zolila, oxazolila, isoxazolila, ou tiazolila são preferidas. Todos estes resíduos 15 são opcionalmente substituídos como descritos aqui.
Quando Ra em -(CRlRll)m-Ra for uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros, então a heterocicloalquila de 3 a 7 membros é como definida a- cima, a saber, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro- furanila, tetra-hidro-tiofenila (sinônimo de tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pi- 20 razolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidi- nila, piperidinila, piperazidinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila. Quando Ra for heterocicloalquila de 3 a 7 membros, oxiranila, oxetanila, pirrolidinila, pi- peridinila, piperazidinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila são preferidas. Todos estes resíduos são opcionalmente substituídos como descritos aqui. 25 Quando R"' for heteroarila de 5 a 6 membros, então heteroarila
de 5 a 6 membros é como definida acima, a saber, pirrolila, pirazolila, imida- zolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. Piridinila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, ou tiazolila são preferidas.
Em certas modalidades da invenção,
R1 é -(CRlllRiv)n-C(O)Rd,em que R1" e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila;
em que n é de 0 a 4; em que Rd é Ci-6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada independentemente
hidrogênio,
Ci-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, C-i*-alquila, ou -C(0)0-Ci.6-alquila, fenila, heteroarila de 10 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais halo, C1*- alquila, Ci.6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, Ci-6-cianoalquila, C1^alcoxi, C1*- haloalcóxi, -S(0)o-2Ci-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci.e-alquileno^O·^*- alquila, -(Ci.6-alquileno)-0-Ci-6-haloalquila, -(C-i-e-alquileno^OR111, -C(O)OC1- 15 6-alquila, -C(O)C1^aIquiIa, -C(O)OR'", -C(O)R'", -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", - (CH2)x-NR’R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1^aIquiIa, -(CH2)x-NR1S(O)2-C1^aIquiIa, - (CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4,
R1 e R" são cada independentemente H ou C-i-6-alquila, ou 20 R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for-
mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e
R1" é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, C1*- 25 haloalquila, C-i*-alquila, ou C-i-6-alcóxi.
Em -(CRlllRiv)n-C(O)Rd1 preferivelmente, todos R'" e Riv são hi- drogênio, ou um Rm é metila e os outros R1" e Rlv são hidrogênio. Os Iigantes a seguir -(CR1R11)n- são preferidos: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, - 30 CH2CH(CH3) CH2-, ou -CH2CH2CH(CH3)-.
A variável n em -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Quando Rd em -(CRinRiv)n-C(O)Rd for heteroarila de 5 a 6 mem- bros, então a heteroarila de 5 a 6 membros é como definida acima, a saber, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinôni- mo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidini- la, pirazinila, piridazinila. Quando Rd for heteroarila de 5 a 6 membros, piridi- 5 nila opcionalmente substituída é preferida. Todos estes resíduos são opcio- nalmente substituídos como descritos aqui.
Quando Rd em -(CRmRiv)n-C(O)Rd for uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros, então heterocicloalquila de 3 a 7 membros é como definida acima, a saber, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra- 10 hidro-furanila, tetra-hidro-tiofenila (sinônimo de tetra-hidro-tienila), pirrolidini- la, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotia- zolidinila, piperidinila, piperazidinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila. Quan- do Rd for heterocicloalquila de 3 a 7 membros, piperidinila opcionalmente substituída, piperazidinila, ou morfolinila são preferidas. Todos estes resí- 15 duos são opcionalmente substituídos como descritos aqui.
Quando R"' for heteroarila de 5 a 6 membros, então heteroarila de 5 a 6 membros é como definida acima, a saber, pirrolila, pirazolila, imida- zolila, furanila (sinônimo de furila), tiofenila (sinônimo de tienila), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila. 20 Piridinila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, ou tiazolila são preferidas.
Em certas modalidades da invenção, R1 é -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano. Substituintes de halo, CF3, Ci-4-alquila, C-i-e-alcóxi, OCF3 e ciano são preferidos.
Em certas modalidades da invenção, R1 é -S(0)2-Ci-6-alquila, - S(0)2N(Ci-6-alquila)2, ou -S(0)2NH(Ci-6-alquila).
É entendido que todos os resíduos R1 acima são abrangidos pela presente invenção em todas suas possíveis combinações. Alguns e- xemplos são dados abaixo.
Em certas modalidades da invenção,
A é halo, C1^alquila, C-i.6-haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C1*- cianoalquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -S(O)0-2Ci-6-alquila, nitro, ciano, - (C-i-6-alquileno)-0-Ci-6-alquila, -(C-t-e-alquilenoJ-OR"', -C(0)0Ci-6-alquila, - C(O)NR1Rh1 -S(O)2NR1R11, -(CH2)x-NR1R111 -(CH2)x-NR,C(0)-Ci-6-alquila1 - (CH2)x-NR,S(0)2-Ci-6-alquila1 -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4,
R' e R" são cada independentemente H ou Ci-6-aIquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N1 O ou S1 e
R1" é fenila opcionalmente substituída com um, dois, ou três ha- lo, C-i-6-haloalquila, Ci.6-alquila, ou C-i-6-alcóxi.
Em certas modalidades da fórmula (I) da invenção,
A é halo, C-|.6-alquila, C-i-6-haloalquila, Ci.6-hidroxialquila, C1*-
cianoalquila, C-|.6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, Ci-6-tioalquila, -S(0)2-C-i*-alquila, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-C1^aIquila, -C(O)NR1R11, -S(O)2NR1R111 -NR1C(O)- C-i-6-alquila, -NR'S(0)2-C-i-6-alquila, benzila, ou fenila
em que R1 e R" são cada independentemente H ou C-|.6-alquila. Em certas modalidades da fórmula (I) da invenção,
R1 é H,
C2-6-alquila opcionalmente substituída com CN, ou OH, C1^haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de O a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, C-i-6-alquila, -S(0)2-C-i-6-alquila, ou -CíO^C-i-e-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd1 em que R'" e Rlv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de 0 a 4; em que Rd é C-i-6-alcóxi,
-NReRf1 em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio,
Ci-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, C-i-6-alquila, ou-C(0)0-Ci-6-alquila, fenila, hete-
roarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalqui- Ia de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-Ci-6-alquila,
-S(0)2N(C1.6-alquila)2l
-S(0)2NH(Ci-6-alquila);
A é halo, C1^alquila, Ci-6-haloalquila, C-i-6-hidroxialquila, C1*-
cianoalquila, Ci-6-alcóxi, C1^haloalcoxi, -S(O)0-2C-i-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C-i-e-alquilenoJ-O-C^e-alquila, -(C-^-alquilenoJ-O-C^-haloalquila, - (C1^aIquiIeno)-OR"', -CÍOJOCi-e-alquila, -C(0)C-i*-alquila, -C(O)OR"', - C(O)R"', -C(0)NR'R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1*- alquila, -(CH^-NR^O^-C-i-e-alquila, -(CH2)x-C3*-cicloalquila, -(CH2)x-R"1, em que x é de 0 a 4,
R1 e R" são cada independentemente H ou C-i*-alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for-
mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e
R"1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, C1^haloalquila, C-i*-alquila, ou C1*- alcóxi.
Em certas modalidades da fórmula (I) da invenção,
R1 é H, C2-6-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH, C-i-6-haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra1
em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de 1 a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A1
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, C1^alquila, -S(0)2-Ci„6-alquila, ou -C(0)-Ci-6-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd,
em que R"' e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de 0 a 4; em que Rd é Ci-6-alcóxi,
-NReRf1 em que R6 e Rf são cada independentemente 20 hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
-(C2-6-a lquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, Ci_6-alquila, ou -C(0)0-C-i_6-alquila, fenila, hete- roarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalqui- 25 Ia de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-Ci-6-alquila,
-S(0)2N(C-i-6-alquila)2,
-S(0)2NH(Ci-6-alquila);
A é halo, C-,.6-alquila, C1^haloalquila, C^-hidroxialquila, C1*-
cianoalquila, C-i-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -S(O)0-2C-i-6-alquila, nitro, ciano, - (CT-e-alquileno^O-C-i-e-alquila, -(C1-EraIquiIeno)-OR"', -C(0)0C-i*-alquila, - C(O)NR1R", -S(0)2NR’R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR'C(0)-C1-6-alquila, - (CH2)x-NR'S(0)2-Ci-6-alquila, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R"', em que x é de 0 a 4,
R' e R" são cada independentemente H ou Ci-6-alquila, ou R' e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e
R"' é fenila opcionalmente substituída com um, dois, ou três ha-
lo, C-i-6-haloalquila, Ci.6-alquila, ou C^-alcóxi.
Preferivelmente, A é selecionado de
halo, C-i-6-alquila, Ci*-haloalquila, C1^hidroxialquila, C1*- cianoalquila, C^-alcóxi, C^-haloalcóxi, C1^tioalquila, -S(0)2-C-i*-alquila, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-C1^aIquiIal -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -NR1C(O)- C-i-6-alquila, -NR'S(0)2-C-i-6-alquila, benzila, ou fenila
em que R' e R" são cada independentemente H ou C-i*-alquila. Em certas modalidades da fórmula (I) da invenção, R1 junto com R2 formam uma metade de heterocicloalquila de 5 a 6 membros fundida ao núcleo de indol, carregando um ou dois heteroátomos no anel selecionados de N, S ou O, e sendo opcionalmente substituídos por um ou mais A. Assim, A é como definido acima. Preferivelmente, os substituintes opcionais são selecionados de Ci*-alquila, halo, C-i-6-haloalquila, C-i-6-alcóxi ou C1*- haloalcóxi. Preferivelmente, é um substituinte opcional.
Em certas modalidades da fórmula (I) da invenção,
R1 é H,
-(CRiRii)m-Ra,
em que Rl e R" são H, e m é 1 ou 2; em que Ra é
fenila opcionalmente substituída com um ou mais A, preferivel- mente com halo,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogê- nio, C-i-6-alquila, -S(0)2-C-i*-alquila, ou -C(0)-C-i*-alquila,
-(CRiiiRiv)n-C(0)Rd,em que Riii e Riv são H, e n é 1, e Rd é ‘ -NReRf1 em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio
ou C-i-6-alquila, ou
R1 junto com R2 formam uma metade de heterocicloalquila de 6 membros fundida ao núcleo de indol, carregando dois heteroátomos no anel de nitro- gênio, e sendo opcionalmente substituídos por um ou mais Ci.6-alquila, halo, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alcóxi ou Ci-6-haloalcóxi,
A é halo, C1^alquila, C-i.6-haloalquila, C-|.6-hidroxialquila, C-|.6-
cianoalquila, Ci.6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, Ci-6-tioalquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-C1^aIquiIal -C(O)NR1Rm1 -S(O)2NR1Rm1 -NRtC(O)- C-i-6-alquila, -NR^O^-C-i^-alquila, benzila, ou fenila
em que R' e R" são cada independentemente H ou C-|.6-alquila. Quando Rn em -C(O)Rn de R2 for uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros, então heterocicloalquila de 3 a 7 membros é como definida aci- ma, a saber, oxiranila, tiiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro- 15 furanila, tetra-hidro-tiofenila (sinônimo de tetra-hidro-tienila), pirrolidinila, pi- razolidinila, imidazolidinila, oxazidinila, isoxazidinila, tiazolidinila, isotiazolidi- nila, piperidinila, piperazidinila, morfolinila, ou tetra-hidropiranila. Quando Rn for heterocicloalquila de 3 a 7 membros, piperidinila, piperazidinila, ou morfo- linila opcionalmente substituídas com uma metila, são preferidas.
Em certas modalidades da invenção, R2 dos compostos da fór-
mula (I) é hidrogênio ou Ci-6-alquila.
Em certas modalidades da invenção, R1 junto com R2 da fórmula (I) formam uma metade de heterocicloalquila de 5 a 6 membros fundida ao núcleo de indol, carregando um ou dois heteroátomos no anel selecionados 25 de N, S ou O, e sendo opcionalmente substituídos por um ou mais A. Prefe- rivelmente, os substituintes opcionais são C-i-6-alquila, halo, C-|.6-haloalquila, C-i-6-alcóxi ou C^-haloalcoxi. Preferivelmente, R1 junto com R2 da fórmula (I) formam uma metade de heterocicloalquila de 6 membros fundida ao núcleo de indol, carregando dois heteroátomos no anel de nitrogênio, e sendo op- 30 cionalmente substituídos por um ou mais C-i-6-alquila, halo, Cv6-haloalquila, Cí-6-alcóxi ou C-i-6-haloalcóxi.
Em certas modalidades da invenção, R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, C1^haloalquila, C-i-6-alcóxi ou C-i-6-haloalcóxi.
Em certas modalidades da invenção, R3 e R6 da fórmula (I) são
hidrogênio.
Em certas modalidades da invenção, R4 da fórmula (I) é hidro-
gênio, Cl, F ou metila.
Em certas modalidades da invenção, R5 da fórmula (I) é hidro- gênio, halo, CF3, metóxi ou -OCF3. Se R5 for hidrogênio, R1 é preferivelmen- te como definido acima, porém, com a exclusão de hidrogênio. Em outras modalidades, R5 é halo, CF3, metóxi ou -OCF3. Em outras modalidades, R5 é Cl, F ou metóxi; em outras modalidades, R5 é Cl.
Em certas modalidades da invenção, R3 e R6 são hidrogênio, R4 é hidrogênio, F, Cl ou metila, e R5 é halo, CF3, metóxi ou OCF3.
Em certas modalidades da invenção, R7, R8, R9, R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-Ci_6-alquila, Cv6- alcóxi ou C-i-6-haloalcóxi. Preferivelmente, R7, R8, R9, R10 são cada hidrogê- nio.
Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque- les compostos da fórmula (l-a):
Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque-
les compostos da fórmula (l-b): Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque- les compostos da fórmula (l-c):
N=N
Uma modalidade da invenção abrange os compostos da fórmula
(!)
em que
X é CH2, e Y é C=O, ou
X é O, e Y é C=O, ou
X-Y é N=N;
R1 é H,
Ci-12-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH,
C-i-6-haloalquila,
C2-i2-alquenila, -(CRiRii)m-Ra1 em que R1 e R" são independentemente um do outro H1 metila,
ou etila;
em que m é de O a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio-
nalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente
hidrogênio,
hidróxi,
C-i-6-alquila,
-S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(0)-C-i-6-alquila,
-(CRlllRiv)n-C(O)Rd,em que R"1 e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila;
em que n é de O a 4; em que Rd é Ci-6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)-NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, C1^alquila, ou -C(0)0-C-i-6-alquila,
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C-i-6-haloalquila, C-i-6-alquila, C1^alcoxi, C-i-6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano;
-SíO^-C-i-e-alquila,
-S(0)2N(Ci.6-alquila)2, ‘ -S(O)2NH(C1-^aIquiIa);
A é halo, C-i*-alquila, Ci-6-haloalquila, C-i*-hidroxialquila, C1*-
cianoalquila, C-i*-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -SÍO^Ci-e-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-alquila, -(C^e-alquileno^O-C-i-e-haloalquila, - 5 (Ci-6-alquileno)-OR'", -C(0)0Ci-6-alquila, -C(0)Ci-6-alquila, -C(O)OR'",
C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)X-NR'R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1*- alquila, -(CH^-NR^OVC^e-alquila, -(CH2)x-C3*-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4,
R' e R" são cada independentemente H ou Ci*-alquila, ou 10 R' e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for-
mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S1 e
R"' é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, Ci*-haloalquila, Ci*-alquila, ou C1*- 15 alcóxi,
R2 ê hidrogênio,
C-i*-alquila,
-C(O)Rn, em que Rn é
C-i*-alquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcio- ‘ 20 nalmente substituída com um, dois ou três Ci*-alquila, -C(0)0-Ci*-alquila, ou -S(0)2-Ci*-alquila,
NRjRk, em que Rj e Rk são cada independentemente hidrogênio,
Ci*-alquila,
25 -(C2*-alquileno)-NR'Rm; em que Rl e Rm são cada independen-
temente hidrogênio, C1^alquila, ou -C(0)0-Ci*-alquila;
R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i*-alquila, halo-C-i*-alquila, C-i*-alcóxi ou C-i*-haloalcóxi;
R7, R8, R9, R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i*-alquila, 30 halo-C1*-alquila, C^-alcoxi ou C1^haloalcoxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
com a condição que os compostos com R1, R2, R3, R4, R5 e R6 todos simul- íaneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
A invenção também abrange uma modalidade da fórmula (I) em
que
X é CH2, e Y é C=O1 ou 5 X é O, e Y é C=O, ou
X-Y é N=N;
R1 é H,
C2-6-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH1 C-i-6-haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra1
em que Rl e R" são independentemente um do outro H1 metila,
ou etila;
em que m é de O a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7
membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros,
que são opcionalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, C^-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila, ou -CÍO^C^e-alquila, 20 -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd,
em que R'" e Riv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de O a 4; em que Rd é 25 C-|.6-alcóxi,
-NReRf, em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio,
C^-alquila, ou
-(C2.6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, Ci.6-alquila, ou -C(0)0-Ci-6-alquila,
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substitu- * 27
idas com um ou mais A,
-S(0)2-fenila opcionalmente substituída por halo, -S(0)2-C-i-6-alquila,
-S(0)2N(Ci-6-alquila)2,
-SÍO^NHÍC^-alquila);
A é halo, C-i*-alquila, C1^haloalquila, C-i.6-hidroxialquila, C1*-
cianoalquila, C-i*-alcóxí, C-i-6-haloalcóxi, C-i-6-tioalquila, -S(O)2-C1^aIquiIa, - S(0)-C-i-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(C-i-e-alquilenoJ-O-C-i-e-alquila, -(C1*- alquileno)-0-C-i*-haloalquila, -C(O)O-C1^aIquiIa, -C(O)NR1R", -S(0)2NR'R", 10 -(CH2)x-NR'Rm, -(CH2)x-NR'C(0)-Ci*-alquila, -(CH^x-NR^O^-C^-alquila,
em que x é de O a 4 e R' e R" é cada independentemente H ou C-i*-alquila, ou R' e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados de N, O ou S,
-(CH2)y-C3*-cicloalquila, -(CH2)y-benzila, ou -(CH2)y-fenila,
em que y é de O a 4, e
em que benzila ou fenila são opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, C-i*-haloalquila, C1^alquila, ou C-i*-alcóxi;
R2 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila;
R31 R41 R51 R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i*-alquila, halo-Ci*-alquila, C1^alcoxi ou C-i*-haloalcóxi;
R7, R8, R9, R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i*-alquila, halo-C-i-6-alquila, C^-alcóxi ou C-i*-haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
com a condição que os compostos com R1, R2, R3, R4, R5 e R6 todos simul- taneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
A invenção também abrange uma modalidade da fórmula (I) em
que
X é CH2, e Y é C=O, ou X é O, e Y é C=O, ou
X-Y é N=N;
R1 é H, C2-6-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH, C-i-6-haloalquila,
-(CRiRii)m-Ra1
em que R1 e R" são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que m é de 1 a 4; em que Ra é
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio-
nalmente substituídas com um ou mais A,
-NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, C1^alquila, -S(0)2-C-|.6-alquila, ou -C(O)-Cv6- alquila, -(CRliiRiv)n-C(O)Rci,
em que R1'1 e Rlv são independentemente um do outro H, metila,
ou etila;
em que n é de O a 4; em que Rd é C-i-6-alcóxi,
-NR6Rf1 em que Re e Rf são cada independentemente 20 hidrogênio,
C-|.6-alquila, ou
-(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, C1-^alquila, ou -C(0)0-C-i_6-alquila,
fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 25 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substitu- ídas com um ou mais A,
-S(0)2-Ci.6-alquila,
-SÍO^NÍC-i-e-alquíla^,
-S(0)2NH(C1.6-alquila);
A é halo, C1-^alquila, C1^haloalquila, Ci_6-hidroxialquila, C1*-
cianoalquila, C1-^alcoxi, C-i-6-haloalcóxi, C-i-6-tioalquila, -S(0)2-C-|.6-alquila, ciano, -CH2OCH3l -CtOXD-C^-alquila, -C(0)NR’R", -S(0)2NR'R", -NR1C(O)- I 29
C-i-6-alquila, -NR'S(0)2-Ci-6-alquila, benzila, ou fenila
em que R1 e R" são cada independentemente H ou Ci_6-alquila. R2 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila;
R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi ou Ci.6-haloalcóxi;
7 8 9 10
R', R°, R , Rm são cada independentemente hidrogênio ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
com a condição que os compostos com R1, R2, R3, R4, R5 e R6 todos simul- taneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
Compostos preferidos da fórmula (l-a) são
1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-di- hidro-indol-2-ona,
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-indol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}- 15 N-metil-acetamida,
2-(6-Cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-1 H- indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida,
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-indol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}- N,N-dietil-acetamida,
N-[2-(6-Cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-
1 H-indol-1 -il)etil]metanossulfonamida,
N-[2-(6-Cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-
1 H-indol-1 -il)etil]acetamida, ou
1 -[1 -(6-Cloro-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2- 25 ona,
Cloridrato de 1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-metilamino-etil)-1 H-indol-3-carbonil]- piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, ou
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-di- hidro-indol-2-ona.
Compostos preferidos da fórmula (l-b) são
3-[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzo-oxazol-2-ona, ou 2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-benzo-oxazol-3-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N- metil-acetamida.
Compostos preferidos da fórmula (l-c) são
1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona, 2-(3-{[4-( 1 H-Benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-6-cloro-1 H-indol-1 -il)-N- 5 metilacetamida,
2-(3-{[4-(1 H-Benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1 H-indol-1 -il)- N,N-dimetilacetamida,
Cloridrato de (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-[6-cloro-1 -(2-metilamino-etil)-
1 /-/-indol-3-il]-metanona,
10 (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-[6-cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H- indol-3- il]-metanona, ou
(4-Benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- pirazino[1,2-a]indol-10-il)-metanona.
A invenção também abrange os compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib)1 ou (Ic) para um uso na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, hipertensão, parada cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansie- dade e distúrbios depressivos.
A invenção também abrange uma composição farmacêutica 20 compreendendo um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), ou (Ic), cuja compo- sição farmacêutica é útil contra dismenorreia, hipertensão, parada cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressi- vos. A composição farmacêutica pode também compreender pelo menos um 25 excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange o uso de um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib), ou (Ic) para a preparação de um medicamento que é útil contra dismenorreia, hipertensão, parada cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo- obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
Em uma certa modalidade, os compostos da fórmula (I) da in- venção podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (II): com um composto da fórmula (III):
Y-X
para obter um composto da fórmula (I) em que X1Y1 R11 R2, R3, R41 R51 R6, R71 R81 R9 e R10 são como definidos acima para a fórmula (I).
Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) da invenção podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (1-1), em que R1 é igual a H:
Y-X
com um composto da fórmula R1-Z (em que R1 é diferente de H), para obter um composto da fórmula (I) em que X, Y, R1, R2, R3, R41 R5, R61 R7, R81 R9 e R10 são como definidos acima para a fórmula (I) e Z é halo.
Estes processos são descritos em mais detalhes com os es- quemas gerais a seguir e procedimentos A a C. Y-X
reagenie de acoplamento
-^
base amina, solvente
ESQUEMA GERAL A
Compostos da fórmula (I) podem ser preparados por meio de um acoplamento de amida entre um ácido indol 3-carboxílico (II) e um com- posto da fórmula (NI). Os reagentes usuais e protocolos conhecidos na téc- 5 nica podem ser usados para realizar o acoplamento de amida. Ácidos indol
3-carboxílicos (II) ou estão comercialmente disponíveis ou facilmente prepa- rados usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140. Alternativamente, eles podem ser preparados seguindo o esquema geral C como descrito doravante. Os compostos da fórmula (III) ou estão comerci- 10 almente disponíveis ou preparados usando métodos conhecidos na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis. Esquema geral A é tam- bém ilustrado doravante com os procedimentos gerais I e II. I-I
Y-X
10
1) NaH, DMFou Cs2CO,, MeCN
2) Rl-Z
PROCEDIMENTO GERAL B
Compostos da fórmula (I) com R1 diferente de H podem ser pre- parados usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por N- desprotonação de um composto da fórmula (1-1) (compostos da fórmula (I) em que R1 é H) seguido por tratamento com um reagente eletrofílico R1-Z (em que Z é um grupo de saída, por exemplo, halo) que ou está comercial- mente disponível ou facilmente preparado de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica e materiais de partida comercialmente disponíveis. Esquema geral B é doravante também ilustrado com o procedimento geral
III. IVl V IM
NaHnn !,CO3ZR1-Z
PROCEDIMENTO GERAL C
O tratamento de um derivado de indol (IV-1) com anidrido trifluo- roacético em DMF rende o intermediário (V) que pode ser hidrolisado com uma solução de hidróxido de sódio aquoso para dar o derivado de indol de 5 ácido 3-carboxílico (11-1). Alternativamente, (V) poderia reagir com um rea- gente eletrofílico R1-Z para dar (VI) que é depois convertido no derivado de ácido carboxílico correspondente (II) com NaH/H20 em DMF (vide J. Org Chem., 1993, 10, 2862). Intermediário (VI) pode ser obtido alternativamente por tratamento de um derivado de indol (IV-2) com anidrido trifluoroacético 10 em um solvente adequado, por exemplo DMF, diclorometano ou 1,2- dicloroetano. Adição de uma base adequada pode ser vantajosa.
Os compostos da presente invenção exibem atividade de V1a que pode ser detectada como descrito abaixo:
ATIVIDADE DE V1A MATERIAL & MÉTODO:
O receptor V1a humano foi clonado por RT-PCR do RNA do fí- gado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetor de expressão após sequenciação para confirmar a identidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente inven- ção para o receptor V1a humano, estudos de ligação foram executados. I 35
* Membranas celulares foram preparadas de células HEK293 transientemente transfeccionadas com o vetor de expressão e crescidas em fermentadores de 20 litros com o protocolo a seguir.
50 g de células são ressuspensas em 30 ml de tampão de Lise 5 gelado recentemente preparado (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM Mg- Cl2 ajustado em pH = 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Ro- che Diagnostics)). Homogeneizado com Polytron por 1 min e sonicado em gelo durante 2x 2 minutos a 80% de intensidade (sonicator Vibracell). A pre- paração é centrifugada 20 min a 500 g a 4°C, o pélete é descartada e o so- 10 brenadante centrifugado 1 hora a 43.000 g a 4°C (19.000 rpm). O pélete é ressuspenso em 12,5 ml de tampão de Lise de + 12,5 ml de sucrose a 20% e homogeneizado9 usando um Polytron por 1-2 min. A concentração de pro- teína é determinada pelo método de Bradford e as alíquotas são armazena- das a -80°C até o uso. Para os estudos de ligação, 60 mg de contas de SPA 15 de silícato de ítrio (Amersham) são misturados com uma alíquota de tampão de ligação de membrana (50 mM Tris, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM Ca- Cl2, 10 mM MgCI2) durante 15 minutos com mistura. 50 ul de mistura de con- ta/membrana são depois adicionados a cada poço de uma placa de 96 po- ços, seguido por 50 ul de 4 nM de 3H-vasopressina (American Radiolabeled ‘ 20 Chemicals). Para medição de ligação total, 100 ul de tampão de ligação são adicionados aos respectivos poços, para ligação não-específica 100 ul de 8,4 mM vasopressina fria e para a testagem do composto 100 ul de uma diluição serial de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada 1 h em temperatura ambiente, centrifugada 1 min a 1000 g e contada com um 25 Top-Count de Packard. Contagens da ligação não-específica são subtraídas de cada poço e os dados são normalizadas para a ligação específica máxi- ma ajustada em 100%. Para calcular uma IC 50, a curva é ajustada usando um modelo de regressão não-linear (XLfit) e a Ki é calculada usando a e- quação de Cheng-Prussoff. N0 do Exemplo pKi hV1a 1 8,05 2 8,59 3 8,74 4 8,89 7,93 6 8,5 7 7,93 8 7,9 8,17 13 7,85 14 8,18 8,68 17 7,71 18 7,68 Os compostos da fórmula (I), e (Ia) a (Ie) como também seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas.
5 As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por e- xemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsu- las de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. Porém, a administração pode também ser realizada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de solu- 10 ções de injeção.
Os compostos da fórmula (I), (Ia) a (Ie) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipien- tes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du- 15 ras. Lactose1 amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteá- rico ou seus sais etc. podem ser usados tais como excipientes, por exemplo, * para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos etc.
5 Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes
são por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são por exem- plo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican- tes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmóti- ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem tam- bém ainda conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, claro, irá ser adequar aos requerimentos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 20 1000 mg por pessoa de um composto da fórmula geral (I) deveria ser apro- priada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.
Os Exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Centígrado.
EXEMPLO A
Comprimidos da composição a seguir são fabricados da maneira
usual: mg/comprimido Substância ativa 5
Iactose 45
amido de milho 15
celulose microcristalina 34
estearato de magnésio 1
Peso do comprimido 100
EXEMPLO B
Cápsulas da composição a seguir são fabricadas:
mg/cápsula
Substância ativa 10
Iactose 155
amido de milho 30
talco 5
Peso de enchimento da cápsula 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e depois em uma máquina de cominuição. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a este e é misturado completamente. A mistura é enchida por máquina em cápsulas de gelatina 20 duras.
EXEMPLO C
Supositórios da composição a seguir são fabricados:
mg/sup.
Substância ativa 15
massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é fundida em um vaso de vidro ou de aço, é misturada completamente e esfriada para 45°C. Logo após, a subs- tância ativa finamente em pó é adicionada a este e agitada até que comple- 30 tamente dispersada. A mistura é vertida em moldes de supositório de tama- nho adequado, deixada esfriar; os supositórios são depois removidos dos moldes e acondicionados individualmente no papel de cera ou chapa metáli- ca.
No seguinte, a síntese dos compostos da fórmula (I) é também
exemplificada:
EXEMPLOS
INTERMEDIÁRIOS DE ÁCIDO DA FÓRMULA Il E 11-1 ÁCIDO 1
ÁCIDO 6-CLORO-1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
A) 1 -(6-CLORO-1 tf-INDOL-3-IL)-2,2,2-TRIFLUORO-ETANONA
DMF foram adicionados a gotas a 0°C 2,75 ml (19,8 mmols) de anidrido tri- fluoroacético. Agitação nesta temperatura por 90 min foi seguida extinguindo com 30 ml de uma solução aquosa a 2 M de carbonato de sódio, diluição com 50 ml de água e extração com três porções de 100 ml de éter de metila de terc-butila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato 15 de sódio, filtradas e concentradas para dar 1,3 g (80%) do composto do títu- lo bruto como um sólido esbranquiçado-sujo.
ES-MS m/e (%): 246 (M-H+).
B) ÁCIDO 6-CLORO-1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
2,2,2-trifluoro-etanona e 26,5 ml de uma solução aquosa a 4 M de hidróxido de sódio foi aquecida a refluxo por 4,5 h. A mistura foi esfriada para tempe- ratura ambiente e lavada com duas porções de 100 ml de éter de metila de terc-butila. A camada aquosa foi acidificada para pH 2-3 por adição de solu- ção de ácido clorídrico concentrada para 0°C. Extração com três porções de 25 100 ml de éter de metila de terc-butila, secagem em sulfato de sódio, filtra- ção e concentração a vácuo deram 0,80 g (78%) do composto do título bruto como um sólido marrom.
A uma solução de 1,0 g (6,6 mmols) de 6-cloroindol em 13 ml de
o
H
Uma mistura de 1,3 g (5,3 mmols) de 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-
ES-MS m/e (%): 194 (M-H+). ÁCIDO 2 ÁCIDO 6-CLORO-1-(3,5-DIFLUORO-BENZIL)-1 H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
A) 1-[6-CLORO-1-(3,5-DIFLUORO-BENZIL)-1 H-INDOL-3-IL]-2,2,2- TRIFLUORO-ETANONA
Uma mistura de 2,0 g (9,4 mmols) de 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)- 5 2,2,2-trifluoro-etanona, 4,59 g (14,1 mmols) de carbonato de césio e 2,14 g (10,4 mmols) de brometo de 3,5-difluorobenzila em 90 ml de acetonitrila foi aquecida para 80°C por 3 h. Após esfriar em temperatura ambiente, adição de 150 ml água foi seguida por extração com três porções de 150 ml de éter de metila de terc-butila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas 10 em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi triturado em 30 ml de ciclo-hexano quente. Filtração deu 2,2 g (64%) do composto do título bruto como sólido marrom claro.
ES-MS m/e (%): 372 (M-H+).
B) ÁCIDO 6-CLORO-1 -(3,5-DIFLUORO-BENZIL)-1 H-INDOL-3- CARBOXÍLICO
A uma solução de 2,2 g (6,5 mmols) de 1-[6-cloro-1-(3,5- difluoro-benzil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona em 65 ml de DMF foi adicionado 1,7 g (36 mmols) de hidreto de sódio (50% em óleo) em tempe- ratura ambiente. Após agitar por 5 min 0,59 ml (33 mmols) de água foi adi- 20 cionado a gotas. Agitação foi continuada em temperatura ambiente por 45 min. A mistura de reação foi diluída com 150 ml de éter de metila de terc- butila e extraída com duas porções de 150 ml de uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas para pH 1 com solução de ácido clorídrico concentrado e extraída com três 25 porções de 150 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O re- síduo foi secado em vácuo alto a 80°C para dar 2,0 g (95%) do composto do título bruto como um sólido marrom.
ES-MS m/e (%): 320 (M-H+).
ÁCIDO 3
ÁCIDO 6-CLORO-1-METILCARBAMOILMETIL-1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
NH
/
A) 2-[6-CLORO-3-(2,2,2-TRIFLUORO-ACETIL)-INDOL-1-IL]-A/-METIL- ACETAMIDA
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-(6-cloro-1/-/- indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona com (comercialmente disponível) 2-cloro-N- metil-acetamida deu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 319,3 (M+H+).
B) ÁCIDO 6-CLORO-1 -METILCARBAMOILMETIL-1H-INDOL-3- CARBOXÍLICO
2-[6-Cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-/\/-metil-acetamida foi suspensa em DCE e tratada com (2,2 eq.) de trimetilsilanolato de sódio.
Após agitar em temperatura ambiente por 20 min, a mistura foi concentrada a vácuo e purificada através de HPLC prep. para dar o composto do título em 27% de rendimento.
ES-MS m/e (%): 265,0 (M-H+).
ÁCIDO 4
ÁCIDO 6-CLORO-1 -DIMETILCARBAMOILMETIL-1H-INDOL-3-
CARBOXÍLICO
N
/
A) 2-[6-CLORO-3-(2,2,2-TRIFLUORO-ACETIL)-l NDOL-1-ILJ-N, N-Dl METIL- ACETAMIDA A uma solução agitada de 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (0,75 g) em 20 ml de DMF a 0°C, foram adicionados 128 mg (1,1 eq.) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada por 30 min e depois 0,32 ml (1,1 eq.) de cloreto de dimetilamino-acetila foi adicionado. A mistura foi 5 agitada uma hora adicional e depois vertida sobre água e extraída com ace- tato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SC^ e concentradas a vácuo para fornecer 598 mg (61%) de 2-[6-cloro-3-(2,2,2- trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida como um sólido esbranqui- çado.
B) ÁCIDO 6-CLORO-1 -DIMETILCARBAMOILMETIL-1H-INDOL-3- CARBOXÍLICO
Usando o procedimento descrito para a preparação de ácido 6- cloro-1-(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indol-3-carboxílico, de 0,50 g de 2-[6-cloro-5- metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida foi preparada 0,38 g (76%) de ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado.
ÁCIDO 5
6-CLORO-2-METIL-1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO ÁCIDO A) (6-CLORO-1 H-INDOL-2-IL)-METANOL A uma solução de 2,00 g (8,94 mmols) de éster de etil de ácido
6-clorindol-2-carboxílico em 50 ml de éter dietílico foi adicionado 0,475 g (12,5 mmols) de hidreto de alumínio de lítio a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 45 min e extinguida por adição sucessiva de 10 ml de água, 10 ml de solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio e 10 ml de água 25 a O0C. A camada aquosa foi extraída com éter de metila de terc-butila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo para dar o composto do título bruto (1,64 g; 100%) como um sólido esbranquiçado.
MS m/e (%): 180 (M-H+, 100).
B) 6-CLORO-2-METIL-1H-INDOL
Uma solução de 1,60 g (8,81 mmols) de (6-cloro-1H-indol-2-il)- metanol em 5 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionada a uma mistura de 80,0 ml de ácido trifluoroacético e 32,0 ml de trietilsilano a 65°C. Após 5 min, a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e extinguida com água. O pH foi ajustado em 14 pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa (32%). A camada aquosa foi extraída com éter de metila de terc- 5 butila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel modificado com aminopropila, n- heptano / acetato de etila) para dar o composto do título (0,39 g; 27%) como um sólido esbranquiçado.
MS m/e (%): 164 (M-H+, 100).
C) 1 -(6-CLORO-2-METIL-1 H-INDOL-3-IL)-2,2,2-TRIFLUORO-ETANONA
A uma solução de 0,38 g (2,3 mmols) de 6-cloro-2-metil-1 H-indol em 20 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionado a 0°C 0,35 ml (2,5 mmols) de anidrido trifluoroacético. A mistura de reação foi extinguida com solução a-
quosa a 2 M de carbonato de sódio após 30 min e extraída com diclorome- tano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo para dar o composto do título (0,57 g; 95%) como um sólido esbranquiçado-sujo.
MS m/e {%)■. 260 (M-H+, 100).
D) ÁCIDO 6-CLORO-2-METIL-1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
o
Uma solução de 0,57 g (2,2 mmols) 1-(6-cloro-2-metil-1H-indol-
3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona em 21,7 ml (86,8 mmols) de solução aquosa a 4 M de hidróxido de sódio foi aquecida a refluxo por 45 min. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída 25 com éter de metila de terc-butila (2 x 50 ml). A camada aquosa foi esfriada para 0-5°C, acidificada (pH 1-2) com solução de ácido clorídrico aquosa concentrada e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concen- tradas a vácuo para dar o composto do título (0,14 g, 31%) como um sólido esbranquiçado-sujo.
MS m/e (%): 208 (M-H+, 100).
ÁCIDO 6
ÁCIDO 1 -[2-(TERC-BUTOXICARBONIL-METIL-AMINO)-ETIL]-6-CLORO- 5 1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
A) ÉSTER de TERC-BUTILA DE ÁCIDO {2-[6-CLORO-3-(2,2,2- TRIFLUORO-ACETIL)-INDOL-1-IL]-ETIL}-CARBÁMICO
A uma solução de 11,5 g (46,4 mmols) de 1-(6-cloro-1 H-indol-3- il)-2,2,2-trifluoro-etanona em 150 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foram Ienta- mente adicionados 6,25 g (55,7 mmols) de terc-butilato de potássio. A tem- peratura foi mantida abaixo de 32°C. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e agitada por 20 min. À suspensão marrom re- sultante foram adicionados lentamente 12,4 g (55,7 mmols) de éster de terc- butila de ácido 2,2-dioxo-2?6-[1,2,3]oxatiazolidino-3-carboxílico. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até consumo completo de 1- (6-cloro-1 H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona, que foi monitorado através de cromatografia de camada fina. Diluição com 300 ml de éter de metila de terc-butila foi seguida lavando com 250 ml de uma solução aquosa a 0,2 M de ácido clorídrico. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 200 ml de éter de metila de terc-butila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo, 19,5 g de um sólido de marrom claro, foi triturado com 300 ml de éter de metila de terc-butila morno. Após esfriar para temperatura ambiente, o precipitado foi colhido através de filtração, lavado com éter de metila de terc-butila frio e secado a vácuo para dar 11,1 g (61 %) do compos- to do título como um sólido esbranquiçado-sujo. O filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi triturado com 50 ml de éter de metila de terc-butila morno. Após esfriar para temperatura ambiente, o precipitado foi colhido através de filtração, lavado com éter de metila de terc-butila frio e secado a vácuo para dar outros 3,5 g (19%) do composto do título como um sólido esbranquiçado-sujo.
MS m/e (%): 387 (M-H+, 87). * B) ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO {2-[6-CLORO-3-(2,2,2- TRIFLUORO-ACETIL)-INDOL-1-IL]-ETIL}-METIL-CARBÂMICO
A uma solução de 14,1 g (36,1 mmols) de éster de terc-butila de ácido {2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-etil}-carbâmico em 360 ml 5 de tetraidrofurano seco foram lentamente adicionados 44 ml (40 mmols) de uma solução a 0,91 M de hexametildisilazida de potássio em tetraidrofurano a -78°C. Após agitar por 20 min foram adicionados 2,5 ml (40 mmols) de iodometano a -78°C. Agitação foi continuada por 15 min a -78°C. O banho refrescante foi removido e a mistura foi agitada para outras 3 h em tempera- 10 tura ambiente. Extinção com água foi seguida por evaporação do solvente em um evaporador rotativo. O resíduo foi diluído com uma mistura de 200 ml de água e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após extração com três porções de 250 ml de éter de metila de terc-butila, os extratos orgânicos combinados foram lavados com 200 ml de uma solu- 15 ção aquosa esfriada em gelo a 0,2 M de ácido clorídrico e 100 ml de sal- moura, secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo para dar 14,9 g do produto bruto como um óleo marrom.
MS m/e (%): 349 ((M-C4H8)+H+, 100).
C) ÁCIDO 1-[2-(TERC-BUTOXICARBONIL-METIL-AMINO)-ETIL]-6-CLORO- 1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
A uma solução de 15,4 g (38,0 mmols) de éster de terc-butila de ácido {2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1 -il]-etil}-metil-carbâmico bruto em 380 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foram lentamente adicionados 11,0 g (228 mmols) de hidreto de sódio (50%, dispersão em óleo) seguido por 3,40 25 ml (190 mmols) de água a 15-22°C. Após agitar por 1 h em temperatura ambiente 500 ml de água foram adicionados lentamente. A mistura foi lava- da com duas porções de 300 ml de éter de metila de terc-butila. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com 300 ml de uma solução aquosa a 0,5 M de hidróxido de sódio. As camadas aquosas combinadas foram aci- dificadas para pH 2 com uma solução aquosa esfriada em gelo a 4 M de ácido clorídrico a 0-5°C e extraídas com duas porções de 400 ml de acetato 5 de etila. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concen- trados a vácuo para dar 11,3 g (84,3%) do composto do título como um sóli- do de amarelo claro.
MS m/e (%): 351 (M-H+, 100).
EXEMPLOS ACOPLAMENTO DE AMIDA:
PROCEDIMENTO GERAL I:
A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-3- carboxílico (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 são adicionados (1,3 mmol) EDC, (1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol) trietilamina e (1 mmol) do derivado de amina. 15 A mistura é agitada durante a noite em TA e depois vertida em água e extra- ída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. Cromatografia instantânea ou HPLC preparativa for- nece um derivado de amida da fórmula (I).
PROCEDIMENTO GERAL II:
A uma solução de um derivado de ácido indol-3-carboxílico (0,13
mmol), N-etil di-isopropil amina (0,14 mmol) e TBTU ou HATU (0,14 mmol) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca é adicionado o derivado de amina (0,14 mmol) em TA. A mistura de reação é extinguida com 0,5 M de hidróxi- do de sódio aquoso (20 ml) após 2 h e extraída com acetato de etila (2 x 30 25 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas até se- car. Cromatografia instantânea ou HPLC preparativa fornece um derivado de amida da fórmula (I).
INDOL-N-ALQUILAÇÃO:
PROCEDIMENTO GERAL III:
A uma solução agitada de um indol da fórmula (1-1) em que R1 é H em DMF são adicionados 2,1 eq. NaH (60% em óleo). A mistura é agitada em TA por 30 min e depois o reagente eletrofilico R1-Z (1,1 eq.) é adiciona- do. A mistura é agitada um adicional de 14 horas a 60°C e depois vertida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. Purificação por HPLC prepa- 5 rativa fornece os compostos da fórmula (I) com R1 diferente de H.
EXEMPLO 1
1 -[1 -(6-CLORO-1 H-INDOL-3-CARBONIL)-PIPERIDIN-4-IL]-1,3-DI-HIDRO- INDOL-2-ONA
10 -Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
- Ácido: Ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 393,9 (M+H+).
EXEMPLO 2
1 -{1 -[6-CLORO-1 -(3,5-DIFLUORO-BENZIL)-1 H-INDOL-3-CARBONIL]- 15 PIPERIDIN-4-IL}-1,3-DI-HIDRO-INDOL-2-ONA
difluoro-benzil)-1H-indol-3-carboxílico e uma gota de DMF em 2 ml dicloro- metano foi adicionado a gotas a O0C 0,032 ml (0,37 mmol) cloreto de oxalila. A mistura foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente, agitada por 1 20 h e subsequentemente adicionada a gotas a uma solução de 74 mg (0,34
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
A uma suspensão de 0,10 g (0,31 mmol) de ácido 6-cloro-1-(3,5- mmol) 1-piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona e 63 mg (0,62 mmol) de trieti- Iamina em 1 ml de diclorometano em temperatura ambiente. Após agitar durante noite, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea para dar 78 mg (48%) do composto do título como um sólido de amarelo claro.
ES-MS m/e (%): 521 (M+H+).
EXEMPLO 3
2-{6-CLORO-3-[4-(2-OXO-2,3-DI-HIDRO-INDOL-1-IL)-PIPERIDINA-1-
CARBONIL]-INDOL-1-IL}-N-METIL-ACETAMIDA
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona,
- Ácido: ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico, ES-MS m/e (%): 465 (M+H+, 100).
EXEMPLO 4
2-(6-CLORO-3-{[4-(2-OXO-2,3-DI-HIDRO-1 H-INDOL-1-IL)PIPERIDIN-1- IL]CARBONIL}-1 H-INDOL-1 -IL)-N,N-DIMETILACETAMIDA
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: -Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-indol-2-ona (CAS: 16223-25-9),
- Ácido: ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%) :479,2 (M+H+). EXEMPLO 5
2-{6-CLORO-3-[4-(2-OXO-2,3-DI-HIDRO-INDOL-1-IL)-PIPERIDINA-1-
CARBONIL]-INDOL-1-IL}-N,N-DIETIL-ACETAMIDA
Uma solução de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]- 5 1,3-di-hidroindol-2-ona (1 eq) em DMF seco foi tratada com NaH (1,1 eq) em TA por 15 min e depois uma solução de 2-cloro-N,N-dietil-acetamida (3,3 eq) e trietilamina (3,3 eq) em três porções e a mistura aquecida para 60°C por 6 h. Concentração e purificação através de prep HPLC deram o composto do título.
ES-MS m/e (%): 507,5 (M+H+).
EXEMPLO 6
N-[2-(6-CLORO-3-{[4-(2-OXO-2,3-DI-HIDRO-1 H-INDOL-1-IL)PIPERIDIN-1- IL]CARBONIL}-1 H-INDOL-1 -IL)ETIL]METANOSSULFONAMIDA
A) 1-{1-[1-(2-AMINO-ETIL)-6-CLORO-1 H-INDOL-3-CARBON IL]-PIPERI DIN- 4-ILJ-1,3-DI-HIDRO-INDOL-2-ONA
Uma solução de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1 eq) em DMF seco foi tratada com NaH (1,1 eq) a 0°C por 60 min e depois uma solução de éster de terc-butila de ácido 2,2- dioxo-2A6-[1,2,3]oxatiazolidino-3-carboxílico (1,1 eq) e trietilamina (1,1 eq) em DMF seco foi adicionada e a mistura agitada em TA por 2 h. Após con- centração a mistura foi tratada com 4 M de HCI em dioxano (5 eq) a 50°C por 1 h, evaporada até secar e dividida entre acetato de etila e 1 N de NaH- CO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada, evaporada e 5 cromatografada do produto bruto em sílica-gel (CH2CI2-MeOH) para dar o composto do título.
ES-MS m/e (%): 437,0 (M+H+).
B) N-[2-(6-CLORO-3-{[4-(2-OXO-2,3-DI-HIDRO-1 H-INDOL-1 -ILJPIPERIDIN-
1-IL]CARBONIL}-1 H-INDOL-1-IL)ETIL]METANOSSULFONAMIDA Uma solução de 1-{1-[1-(2-amino-etil)-6-cloro-1 H-indol-3-
carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona (1 eq) em CH2CI2 seco foi tratada com cloreto de metanossulfonila (1,1 eq) e trietilamina em TA por 15 h. Extinção com H2O e extração em CH2CI2 seguido por concentração e pu- rificação por HPLC prep. deram o composto do título.
15 ES-MS m/e (%) :515,2 (M+H+).
EXEMPLO 7
N-[2-(6-CLORO-3-{[4-(2-OXO-2,3-DI-HIDRO-1 H-INDOL-1-IL)PIPERIDIN-1- IL]CARBONIL}-1 H-INDOL-1-IL)ETIL]ACETAMIDA
20 carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona (1 eq) em CH2CI2 seco foi tratada com cloreto de acetila (1,1 eq) e trietilamina em TA por 15 h. Extin- ção com H2O e extração em CH2CI2 seguido por concentração e purificação por HPLC prep deram 0 composto do título.
ES-MS m/e (%) :479,2 (M+H+).
Uma solução de 1-{1-[1-(2-amino-etil)-6-cloro-1 H-indol-3- EXEMPLO 8
1 -[1 -(6-CLORO-2-METIL-1 H-INDOL-3-CARBONIL)-PIPERIDIN-4-IL]-1,3-DI- HIDRO-INDOL-2-ONA
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral II: -Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona,
- Ácido: Ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 406 (M-H+, 100).
EXEMPLO 9
3-[1 -(6-CLORO-1 H-INDOL-3-CARBONIL)-PIPERIDIN-4-IL]-3H-BENZO- OXAZOL-2-ONA
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral II:
- Amina: 3-Piperidin-4-il-3H-benzo-oxazol-2-ona (preparação descrita em WO 95/28397),
- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 394 (M-H+, 100).
EXEMPLO 10
2-{6-CLORO-3-[4-(2-OXO-BENZO-OXAZOL-3-IL)-PIPERIDINA-1-
CARBONIL]-INDOL-1-IL}-N-METIL-ACETAMIDA Cl
O
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral Il
- Amina: 3-Piperidin-4-il-3H-benzo-oxazol-2-ona (preparação descrita em WO 95/28397),
- Ácido: ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
EXEMPLO 11
1-[1-(6-CLORO-1 H-INDOL-3-CARBONIL)-PIPERIDIN-4-IL]-1,3-DI-HIDRO- INDOL-2-ONA
- Amina: (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-metanona,
- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 380,4 (M+H+).
EXEMPLO 12
2-(3-{[4-(1H-BENZOTRIAZOL-1-IL)PIPERIDIN-1-IL]CARBONIL}-6-CLORO- 1H-INDOL-1 -IL)-N-METILACETAMIDA
NH
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: N
\
Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2- ona,
- Ácido: ácido de ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico,
ES-MS m/e (%) :451,2 (M+H+).
EXEMPLO 13
2-(3-{[4-(1H-BENZOTRIAZOL-1-IL)PIPERIDIN-1-IL]CARBONIL}-6-CLORO-
1H-INDOL-1-IL)-N,N-DIMETILACETAMIDA
10 -Amina: 1-Piperidin-4-il-1 H-benzotriazol,
- Ácido: ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1 H-indol-3-carboxilico,
ES-MS m/e (%) :465,1 (M+H+).
EXEMPLO 14
CLORIDRATO DE 1-{1-[6-CLORO-1-(2-METILAMINO-ETIL)-1H-INDOL-3- CARBONIL]-PIPERIDIN-4-IL}-1,3-DI-HIDRO-INDOL-2-ONA
A) ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO (2-{6-CLORO-3-[4-(2-OXO-2,3-DI- Hl DRO-INDOL-1-IL)-PIPERIDINA-1-CARBONI L]-INDOL-1-ILJ-ETI L)-METIL- CARBÂMICO
20 butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-6-cloro-1 H-indol-3-carboxilico, 0,11 ml (0,63
Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
A uma solução de 0,20 g (0,57 mmol) de ácido 1-[2-(terc- mmol) de N,N-di-isopropiletilamina e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida em 4 ml de dicolormetano foi adicionado 0,060 ml (0,74 mmol) de cloreto de oxali- Ia a 0-5°C. Após adição concluída, a mistura de reação foi deixada aquecer- se para temperatura ambiente e agitada por 3 h. Uma solução de 0,15 g 5 (0,68 mmol) de 1,3-di-hidro-1-(piperidin-4-il)-(2H)-indol-2-ona e 0,11 ml (0,63 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina em 2 ml dicolormetano foi adicionada. Após agitar por 15 min em temperatura ambiente sílica-gel foi adicionado à mistura de reação e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi transfe- rido para uma coluna de sílica-gel. Elução deu 0,26 g (82%) do composto do 10 título como um sólido esbranquiçado-sujo.
ES-MS m/e (%): 551 (M+H\ 39).
B) CLORIDRATO DE 1-{1-[6-CLORO-1-(2-METILAMINO-ETIL)-1H-INDOL-
3-CARBONIL]-PIPERIDIN-4-IL}-1,3-DI-HIDRO-INDOL-2-ONA
ácido (2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-indol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]- indol-1-il}-etil)-metil-carbâmico em 3,6 ml (4,5 mmols) de uma solução a 1,25 M de ácido clorídrico em metanol foi agitada por 20 min a 50°C. A mistura de reação foi concentrada até secar para dar 0,21 g do composto do título como um sólido esbranquiçado-sujo.
ES-MS m/e (%): 451 (M+H+, 100).
EXEMPLO 15
1-{1-[6-CLORO-1-(2-DIMETILAMINO-ETIL)-1H-INDOL-3-CARBONIL]- PIPERIDIN-4-IL}-1,3-DI-HIDRO-INDOL-2-ONA
Uma solução de 0,25 g (0,45 mmol) de éster de terc-butila de Uma suspensão de 0,40 g (1,0 mmol) de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-
3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona, 0,16 g (1,1 mmol) de clori- drato de 1-cloro-2-dimetilaminoetano e 0,69 g (2,1 mmol) de carbonato de césio em 10 ml de acetonitrila foi aquecida para 50°C durante a noite. Após « 5 esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com uma
solução aquosa a 0,5 M de hidróxido de sódio e extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo. Cromato- grafia instantânea deu 0,18 g (39%) do composto do título.
10 ES-MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
EXEMPLO 16
CLORIDRATO DE (4-BENZOTRIAZOL-1-IL-PIPERIDIN-1-IL)-[6-CLORO-1- (2-METILAMINO-ETIL)-1H-INDOL-3-IL]-METANONA
O composto do título foi preparado de acordo com os procedi- 15 mentos descritos para a preparação de um cloridrato usando cloridrato de 1- (4-piperidil)-1H-1,2,3-benzotriazol em vez de 1,3-di-hidro-1-(piperidin-4-il)- (2H)-indol-2-ona e um total de 3,2 equivalentes molares de N,N-di- isopropiletilamina em vez de 2,2 equivalentes molares na etapa a).
ES-MS m/e (%): 437 (M+H+, 100). EXEMPLO 17
(4-BENZOTRIAZOL-1-IL-PIPERIDIN-1-IL)-[6-CLORO-1-(2-DI METILAMINO- ETIL)-1 H-INDOL-3-IL]-METANONA
EXEMPLO 18
5 (4-BENZOTRIAZOL-1-IL-PIPERIDIN-1-IL)-(7-CLORO-2-METIL-1,2,3,4- TETRA-HIDRO-PIRAZINO[1,2-a]INDOL-1 Q-IL)-METANONA
1 -il-piperidin-1 -il)-[6-cloro-1 -(2-metilamino-etil)-1 H-indol-3-il]-metanona, 0,057 ml (0,41 mmol) de trietilamina e 0,10 g (3,3 mmols) de paraformaldeído em 4 ml de metanol foi aquecida a refluxo por 7 h. Após esfriar para 0°C 0, foi a- dicionado 0,52 g (0,82 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio. O banho re- frescante foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Extinção com solução a 1 M de hidróxido de sódio aquo- sa foi seguida por extração com duas porções de acetato de etila. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio e concentra- dos a vácuo. Cromatografia instantânea deu 0,040 g (22%) de (4- benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-il]- metanona como um sólido esbranquiçado (ES-MS m/e (%): 451 (M+H+, 100)) e 0,11 g (60%) (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(7-cloro-2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-pirazino[1,2-ajindol-10-il)-metanona como um sólido es-
Uma mistura de 0,20 g (0,41 mmol) cloridrato de (4-benzotriazol- branquiçado (ES-MS m/e (%): 449 (M+H+, 100)).

Claims (18)

1. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 59</formula> em que X é CH2, e Y é C=O1 ou X é O, e Y é C=O, ou X-Y é N=N; R1 é H, C1-12-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH, C1-6-haloalquila, C2-12-alquenila, -(CRiRii)m-Ra, em que R' e R" são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que m é de O a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio- nalmente substituídas com um ou mais A, -NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, hidróxi, C-1-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, ou -C(0)-Ci-6-alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd1 em que R'" e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que n é de 0 a 4; em que Rd é C-|.6-alcóxi, -NReRf1 em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -C(0)0-C-|.6-alquila, fenila, heteroarila de5 a6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, Ci„6-haloalquila, Ci_6-alquila, Ci-6-alcóxi, C^-6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano; -S(0)2-C1.6-alquilal cianoalquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -S(0)o-2Ci-6-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-6-alquileno)-0-C1-6-alquila, -(Ci.6-alquileno)-0-C1-6-haloalquila, - (Ci-6-alquileno)-OR'", -C(0)0C1-6-alquila, -C(0)Ci.6-alquila, -C(O)OR'", - C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR'C(0)-C1-6- alquila, -(CH2)x-NR’S(0)2-Ci-6-alquila, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R1", mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e R"1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, Ci_6-haloalquila, C1^alquila, ou Ci-6- alcóxi, R2 é hidrogênio, A é -S(0)2N(C-i-6-alquila)2, -S(0)2NH(Ci-6-alquila); halo, C1-^alquilal Ci.6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, Ci-6- em que x é de 0 a 4, R1 e R" são cada independentemente H ou Ci-6-alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- C1-6-alquila, -C(O)Rn, em que Rn é C-i-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcio- nalmente substituídas com um, dois ou três Ci_6-alquila, -C(0)0-C-|.6-alquila, ou -S(0)2-C1-6-alquila, NRiRk, em que Rj e Rk são cada independentemente hidrogênio, C1-6-alquila, -(C2-6-aIquiIeno)-NRlRm; em que Rl e Rm são cada independen- temente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -C(0)0-Ci.6-alquila; ou R1 junto com R2 formam uma metade de heterocicloalquila de 5 a 6 mem- bros fundida ao núcleo de indol, carregando um ou dois heteroátomos no anel selecionados de N, S ou O, e sendo opcionalmente substituídos por um ou mais A; R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, C1^alquila, halo-C-i-6-alquila, C-|.6-alcóxi ou Ci-6-haloalcóxi; R7, R8, R9, R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi ou C-i-6-haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, com a condição que os compostos com R1, R2, R3, R41 R5 e R6 todos simul- taneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2, e Y é C=O, ou X é O, e Y é C=O, ou X-Y é N=N; R1 é H, C-1-12-alquila opcionalmente substituída com CN, ou OH, C1-6-haloalquila, C2-12-alquenila, -(CRiRii)m-Ra, em que R1 e R" são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que m é de 0 a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcio- nalmente substituídas com um ou mais A, -NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, hidróxi, C-i-6-alquila, -S(0)2-C1-6-alquila, ou -C(0)-C1-6-alquila, -(CRlllRiv)n-C(O)Rd,em que R'" e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que n é de 0 a 4; em que Rd é C-|.6-alcóxi, -NReRf, em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio, C1_6-alquila, ou -(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -C(0)0-C1-6-alquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-fenila, em que fenila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C-i-6-haloalquila, C^-alquila, C-|.6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, nitro, hidróxi ou ciano; -S(0)2-C1.6-alquila, -S(0)2N(C1.6-alquila)2, -S(0)2NH(C1.6-alquila); Aé halo, C-i-e-alquila, C^e-haloalquila, Ci.6-hidroxialquila, C1-6- cianoalquila, C-i-6-alcóxi, C-|.6-haloalcóxi, -SÍO^C-i-e-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-e-alquilenoy-O-Cve-alquila, -(Ci-6-alquileno)-0-Ci-6-haloalquila, - (C1^aIquiIeno)-OR111, -C(O)OC1^aIquiIal -C(O)C1^aIquiIa, -C(O)OR'", - C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(0)2NR’R", -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1.^ alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-C1.6-alquila, -(CH2)x-C3.6-cicloalquila, -(CH2)x-R'", em que x é de O a 4, R1 e R" são cada independentemente H ou C1^alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e R111 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, C-i-6-haloalquila, C1^alquila, ou C^6- alcóxi, R2 ê hidrogênio, C-i-6-alquila, -C(O)Rn, em que Rn é C1^alquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcio- nalmente substituída com um, dois ou três Ci-6-alquila, -C(0)0-C-i.6-alquila, ou -SÍO^-C^-alquila, NRjRk, em que Rj e Rk são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, -(C2-6-alquileno)-NR'Rm; em que Rl e Rm são cada independen- temente hidrogênio, C-|.6-alquila, ou -C^O-C-i-e-alquila; R3, R4, R5, R6 são cada independentemente hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-Ci-6-alquila, C-|.6-alcóxi ou C-i-6-haloalcóxi; R 7, R8 , R9 , R10 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci_6-alquila, halo-C^-alquila, C^-alcóxi ou C-t-6-haloalcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, com a condição que os compostos com R11 R21 R3, R41 R5 e R6 todos simul- taneamente sendo hidrogênio sejam excluídos.
3. Composto da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é H, C2-6-alquila opcionalmente substituída com CN1 ou OH, C-i-6-haloalquila, -(CRiRii)m-Ra1 em que Rl e R" são independentemente um do outro H1 metila, ou etila; em que m é de O a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -NRbRc1 em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, -S(0)2-C-i-6-alquila, ou -C(0)-Ci.6- alquila, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd1 em que Rm e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que n é de O a 4; em que Rd é C-i-6-alcóxi, -NReRf, em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -(C2.6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, Ci.6-alquila, ou -C(0)0-Ci-6-alquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substi- tuídas com um ou mais A, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(0)2N(C1.6-alquila)2, -S(0)2NH(Ci-6-alquila); A é halo, C1^alquila, Ci.6-haloalquila, C1^hidroxialquila, C1-6- cianoalquila, C-|.6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, -SíO^C-i-e-alquila, nitro, hidróxi, ciano, -(Ci-e-alquilenoJ-O-C-i-e-alquila, -(C-i-e-alquileno^O-C-i-e-haloalquila, - (C1^aIquiIeno)-OR1", -C(0)0C1-6-alquila, -CíO^-e-alquila, -C(O)OR"', - C(O)R"', -C(O)NR1R", -S(O)2NR1R11, -(CH2)x-NR1R", -(CH2)x-NR1C(O)-C1.^ alquila, -(CH2)x-NR'S(0)2-C-|.6-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R1", em que x é de O a 4, R1 e R" são cada independentemente H ou C-i-6-alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e R"1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituídas com um, dois, ou três halo, C-|.6-haloalquila, C-i-6-alquila, ou C-i_6- alcóxi.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 é H, C2-6-alquila opcionalmente substituída com CN, ou OH, C1-6-haloalquila, -(CRiRii)m-Ra, em que Rl e R" são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que m é de 1 a 4; em que Ra é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substi- tuídas com um ou mais A, -NRbRc, em que Rb e Rc são cada independentemente hidrogênio, C-|.6-alquila, -S(0)2-C-i-6-alquÍla, ou -C^-C-i-e-alquila, -(CRmRlv)n-C(O)Rd ,em que R"1 e Riv são independentemente um do outro H, metila, ou etila; em que n é de O a 4; em que Rd é C-i-6-alcóxi, -NReRf, em que Re e Rf são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -(C2-6-alquileno)NR9Rh; em que R9 e Rh são cada independen- temente hidrogênio, C1^alquila, ou -C^O-C^e-alquila, fenila, heteroarila de5 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 7 membros ou cicloalquila de 3 a 7 membros, que são opcionalmente substituídas com um ou mais A, -S(0)2-C1.6-alquila, -S(0)2N(C-i-6-alquila)2, -S(0)2NH(C-|.6-alquila); A é halo, Ci.6-alquila, C-i_6-haloalquila, C1^-Ndroxialquila, C-i_6- cianoalquila, C^-alcóxi, C-|.6-haloalcóxi, -S(O)0-2C-i-6-alquila, nitro, ciano, - (C^e-alquileno^O-C^-alquila, -(C-i-e-alquileno^OR111, -C^OC^-alquila, - C(0)NR'R", -S(O)2NR1R", -(CH2)x-NR1R", -(CHsVNROíOKWalquila, - (CH^-NR^Ok-C^e-alquila, -(CH2)x-C3-6-cicloalquila, -(CH2)x-R1", em que x é de 0 a 4, R1 e R" são cada independentemente H ou C-i-6-alquila, ou R1 e R" juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e R1" é fenila opcionalmente substituída com um, dois, ou três ha- lo, C-i-6-haloalquila, C-i-6-alquila, ou C-i-6-alcóxi.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é hidrogênio ou C-i-6-alquila.
6. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 e R6 são hidrogênio.
7. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que quando X for CH2, então Y é C=O, e que é selecionado do grupo que consiste em:1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-ca rbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona, 1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-difluoro-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-di- hidro-indol-2-ona,2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-indol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}- N-metil-acetamida,2-(6-Cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-1 H- indol-1 -il)-N,N-dimetilacetamida, 2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-indol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}- N,N-dietil-acetamida, N-[2-(6-Cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-1 H-indol-1 -il)etil]metanossulfonamida, N-[2-(6-Cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}- 1 H-indol-1-il)etil]acetamida, 1 -[1 -(6-Cloro-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2- ona, Cloridrato de 1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-metilamino-etil)-1 H-indol-3-carbonil]- piperidin-4-il}-1,3-di-hidro-indol-2-ona, ou1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 /-/-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-di- hidro-indol-2-ona.
8. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que quando X for O, então Y é C=O, e que é selecionado do grupo que consiste em: 3-[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzo-oxazol-2-ona, e 2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-benzo-oxazol-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}-N- metil-acetamida.
9. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que X-Y é N=N, e em que o dito composto é selecionado do grupo que consiste em: 1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-indol-2-ona, 2-(3-{[4-( 1 H-Benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-6-cloro-1 H-indol1 -il)-N- metilacetamida,2-(3-{[4-( 1 H-Benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}-6-cloro1 H-indol-1 -il)- N,N-dimetilacetamida, Cloridrato de (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-[6-cloro-1 -(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona, (4-Benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1/-/-indol-3- il]-metanona, ou (4-Benzotriazol-1 -il-piperidin-1 -il)-(7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- pirazino[1,2-a]indol-10-il)-metanona.
10. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page68</formula> com um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page68</formula> para obter um composto da fórmula (I) em que X, Y, R11 R2, R3, R41 R5, R6、 R 7、 R8、 R9、eR10 são como definidos na reivindicação 1.
11. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (I)20 como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (1-1): <formula>formula see original document page 69</formula> com um eletrófilo da fórmula R1-Z, em que Z é halogênio, para dar um com- posto da fórmula geral (I), em que R1 a R101 XeY são como definidos na reivindicação 1 com a condição que R1 não seja H.
12. Compostos da fórmula (I) obtenível por um processo de a- cordo com a reivindicações 10 ou 11.
13. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para um uso na prevenção ou tratamento de dismenor- reia, hipertensão, parada cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopres- sina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
14. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, em que é útil contra dismenorreia, hipertensão, parada cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
16. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o medica- mento é útil contra dismenorreia, hipertensão, parada cardíaca crônica, se- creção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, dis- túrbio compulsivo-obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
18. Invenção como descrita acima.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
PH12018500978B1 (en) * 2015-11-06 2023-05-05 Hoffmann La Roche Indolin-2-one derivatives
MX2023008761A (es) * 2021-01-29 2023-08-22 Txinno Bioscience Inc Derivado de benzotriazol novedoso que posee actividad inhibitoria contra la ectonucleotido pirofosfatasa - fosfodiesterasa y uso del mismo.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP0714299B1 (en) * 1993-07-16 2002-04-24 Merck & Co. Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
JPH0920779A (ja) * 1995-05-01 1997-01-21 Japan Tobacco Inc 縮合ヘテロ５員環アゼピン化合物類及びその医薬用途
WO2006114706A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
KR100984893B1 (ko) 2005-07-21 2010-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｖ1ａ 수용체 길항제로서의인돌-3-일-카보닐-피페리딘-벤조이미다졸 유도체
EP2392571A3 (en) 2005-07-29 2012-03-14 F. Hoffmann-La Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
KR101050558B1 (ko) 2006-12-08 2011-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｖ1ａ 수용체 길항제로서 작용하는 인돌

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