BRPI0721164A2 - Processo para produção de composto de antranilamida - Google Patents

Processo para produção de composto de antranilamida Download PDF

Info

Publication number
BRPI0721164A2
BRPI0721164A2 BRPI0721164-3A BRPI0721164A BRPI0721164A2 BR PI0721164 A2 BRPI0721164 A2 BR PI0721164A2 BR PI0721164 A BRPI0721164 A BR PI0721164A BR PI0721164 A2 BRPI0721164 A2 BR PI0721164A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
reaction
alkyl
compound represented
Prior art date
Application number
BRPI0721164-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Koyanagi
Kazuhiro Yamamoto
Tetsuo Yoneda
Shigehisa Kanbayashi
Toyoshi Tanimura
Yohei Taguchi
Tatsunori Yoshida
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha
Publication of BRPI0721164A2 publication Critical patent/BRPI0721164A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE COMPOSTO DE ANTRANILAMIDA"
Campo Técnico
A presente invenção se refere a um processo para produção de um composto de antranilamida.
Antecedente da TÉCNICA
Com relação a compostos de antranilamida, seus excelentes efeitos como pesticidas nos campos da agricultura e horticultura são descri- tos, por exemplo, no Documento de Patente 1. Adicionalmente, os Documentos de Patentes 2 e 3 descrevem um processo para produção de um composto de antranilamida específico.
Documento de Patente 1: Publicação Internacional WO 2005/077934 Documento de Patente 2: Publicação Internacional WO 2003/016283 Documento de Patente 3: Publicação Internacional WO 2004/011453 Descrição Da Invenção
Objetivo a ser Alcançado pela Invenção
Até aqui, vários processos foram propostos como um processo para produção de um composto de antranilamida, e um processo para produção de um composto de antranilamida tendo um modelo de substituinte específico da fórmula (I) antes mencionada, ou seu sal, mais eficientemente a um baixo custo tem sido desejado.
Meios para Alcançar o Objetivo
Os presentes inventores conduziram estudos extensivos para alcançar o objetivo acima e, como um resultado, verificou-se que um com- 25 posto de antranilamida representado pela fórmula (I), ou seu sal, pode ser produzido em alto rendimento por halogenação seletiva de um composto representado pela fórmula (II), e encontraram adicionalmente um processo capaz de produzir eficazmente um composto da fórmula (11-1) como um dos materiais deste, e alcançaram a presente invenção. A saber, a presente in- 30 venção refere-se a um processo para produção de um composto de antrani- lamida pela fórmula (I), ou seu sal: no qual cada um de R1a e R3 que são independentes entre si, é halogênio ou haloalquila; R2 é ciclopropila alquila ou ciclobutila alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, que compreende reagir um composto re- presentado pela fórmula (II):
no qual R1a, R2 e R3 são conforme definidos acima, com um agente de halo- genação. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um processo para produção de um composto da fórmula (1-1):
no qual R1a, R2 e Hal são conforme definidos acima, que é o composto da fórmula (I) acima, no qual R3 é um átomo de bromo, que compreende reagir um composto representado pela fórmula (11-1):
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, com um agente de haloge- nação.
Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao processo aci- ma para produção de um composto da fórmula (1-1), no qual um composto 10
da fórmula (11-1), obtido pela reação de um composto representado pela fórmula (111-1):
Br
(m-i)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, com um agente de oxidação, ou reagir um composto representado pela fórmula (IV-1):
(TV-I)
no qual R4 é C5.10 alquilóxi, fenóxi substituível, benzilóxi substituível, alquiltio, feniltio substituível ou benziltio substituível, com um composto representado pela fórmula (V-1):
(V-I)
no qual R1a e R^ são conforme definidos acima, é reagido com um agente de halogenação. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um processo para produção de um composto representado pela fórmula (11-1), que é um material para a reação acima:
(Π-1)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, que compreende reagir um composto representado pela fórmula (VI-1): 10
}1
(VI-I)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, com um composto represen- tado pela fórmula (VII):
X
nVci
(VII)
no qual X é um átomo de cloro ou um átomo de bromo para produzir um composto representado pela fórmula (VIII-1):
OH
(VIII-1)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, reagindo o composto obtido pela fórmula (VIII-1) com um cloreto de sulfonil, um agente de clorinação ou um cloreto ácido, para produzir um composto representado pela fórmula (IX- 1):
(IX-I)
no qual L é alquilsulfonilóxi, alcoxicarbonilóxi, alquilcarbonilóxi, fenilsulfonilóxi, p-toluenosulfonilóxi, ou um átomo de cloro; e R1a e R2 são conforme defini- dos acima, reagindo o composto obtido da fórmula (IX-1) com um agente de brominação para produzir um composto representedo pela fórmula (111-1): (m-i)
no qual R1a e Rz são conforme definidos acima, e reagindo o composto obti- do da fórmula (111-1) com um agente de oxidação.
Ainda adicionalmente, a presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula (11-1), ou seu sal:
Br
,2
(II-I)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, um composto representado
pela fórmula (V-1), ou seu sal:
-NH2
(V-I)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, um composto representado pela fórmula (VI-1), ou seu sal:
R
1
(VI-I)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, um composto representado pela fórmula (VIII-1), ou seu sal: OH
(Vffl-I)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, um composto representado pela fórmula (IX-1), ou seu sal:
(IX-I)
no qual R1a, R2 e L são conforme definidos acima, um composto representa-
do pela fórmula (111-1), ou seu sal:
(ΠΙ-1)
no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, um composto representado pela fórmula (X-1), ou seu sal:
H .CO2R5
JLa o
Rla Vnh
(x-i)
O
R2
no qual R5 é alquila, e R1a e R2 são conforme definidos acima; e um composto representado pela fórmula (XI-1), ou seu sal:
JCO2R5
(XI-I)
O
R1a Y
no qual R1a e R0 são conforme definidos acima. A alquila ou porção alquila em R1a, R21 R31 R4 ou R5 pode ser C-|.6 alquila li- near ou ramificado, tais como, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti- la, terc-butila, pentila ou hexila. Adicionalmente, a porção alquila em "C5-10 alquilóxi" como R4 pode ser linear ou ramificada.
O halogênio ou halogênio como 0 substituinte em R1a ou R3 po-
de ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O número de halogênios como substituintes pode ser 1 ou mais, e se mais, os respectivos halogênios podem ser os mesmos ou diferentes. Adicionalmente, as posições para substituição de tais halogênios podem ser quaisquer posições.
O substituinte de fenóxi, benzilóxi, feniltio ou benziltio como R4
pode ser um átomo de cloro, um átomo de bromo, metila, metóxi ou nitro.
Os compostos das fórmulas (X-1) e (XI-1) têm cis- e trans- isômeros, e cada composto pode ser qualquer um de tais isômeros ou uma mistura destes.
O sal do composto acima inclui todos os tipos considerando-se
que eles sejam agriculturalmente aceitáveis. Ele pode ser, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou um sal de potássio; um sal de metal alcalino-terroso, tal como um sal de magnésio ou um sal de cálcio; um sal de amônia, tal como um sal de dimetilamônia ou um sal de 20 trietilamônia; um sal de ácido inorgânico, tal como um cloridrato, um perclorato, um sulfato ou um nitrato; ou um sal de ácido orgânico, tal como um acetato ou um metanossulfonato.
Efeitos da Invenção
De acordo com o processo da presente invenção, um composto de antranilamida tendo átomos de halogênio em posições específicas no anel benzeno e no anel pirazol, ou seu sal, pode ser eficientemente produzi- do.
Melhor Modo de Efetuar a Invenção
Agora, o processo para produção de um composto de antranila- mida, ou seu sal, da presente invenção, será descrito em detalhes abaixo.
O composto de antranilamida da fórmula (I), ou seu sal, pode ser produzido de acordo com a seguinte reação [A] e um processo convencional para produção de um sal: [A]
R3
(Π)
no qual R1a, R21 R3 e Hal são conforme definidos acima.
A reação [A] pode ser efetuada pelo tratamento do composto da fórmula (II) com um agente de halogenação usualmente na presença de uma base e de um solvente.
O composto da fórmula (II) pode, por exemplo, ser 3-bromo-N- [4-cloro-2-(1 -ciclopropiletilcarbamoil)fenil]-1 -(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5- carboxamida, 3-bromo-N-[4-cloro-2-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil]-1-(3- cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida ou N-[4-cloro-2-(1-
ciclopropiletilcarbamoil)fenil]-3-trifluorometil-1 -(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-
5-carboxamida.
Como o agente de halogenação, cloro ou bromo podem ser se- lecionados.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem 15 selecionados de, hidróxidos de metal, tais como hidróxido de sódio, hidróxi- do de lítio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, hidretos de metal al- calino, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, e alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,8 a 5 20 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 3,5 vezes por mol, para o composto da fórmula (II).
O solvente pode ser qualquer solvente, considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como dietil éter, butil metil éter, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogena- dos, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocar- bonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; éste- res, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; ceto- 5 nas, tais como, metil etil cetona e ciclo-hexanona; e solventes apróticos pola- res, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil sulfó- xido, hexametilfosfórico triamida, sulfolano, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona.
A reação [A] pode ser efetuada usualmente em de -20 a 120°C, preferivelmente em de 0 a 80°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 48 horas, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 24 ho- ras.
Na reação acima, o composto da fórmula (1-1), no qual R3 é um átomo de bromo, pode ser produzido a partir do composto da fórmula (11-1):
Br
(Π-1)
no qual R1a, R2 e Hal são conforme definidos acima.
Um composto da fórmula (II-A), incluindo o composto da fórmula (11-1) a ser usado na reação [A], pode ser produzido pelos processos [B] a [M] ou [N] a [Q],
Br
no qual R1 é alquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, haloalquinila, alcóxi, haloalcóxi, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, alcóxicarbonila, haloalcóxicarbonila, nitro, formila ou ciano, A é alquila substituída por Y; Y é um C3-4 cicloalquila que pode ser substituída por pelo menos um substituinte cicloalquila que pode ser substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquil e haloalquil, e m é 0 a 4.
A alquila ou porção alquila em R1, A ou Y, pode ser linear ou ra- mificada. Como seu exemplo específico, C1-6 alquila, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila ou hexila, podem ser menciona- das.
A alquenila ou porção alquenila em R1 pode ser linear ou ramifi- cada. Como seu exemplo específico, C2-6 alquenila, tais como, vinila, 1- propenila, alila, isopropenila, 1-butenila, 1,3-butadienila ou 1-hexenila, po- dem ser mencionadas.
A alquinila ou porção alquinila em R1 pode ser linear ou ramifica- da. Como seu exemplo específico, C2-6 alquinila, tais como etinila, 2-butinila,
2-pentinila ou 3-hexinila, podem ser mencionados.
Como o halogênio ou halogênio como o substituinte em R1 ou Y,
um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo pode ser mencionado. O número de halogênios como substituintes pode ser 1 ou mais, e se mais, os respectivos halogênios podem ser os mesmos ou diferentes. Adicionalmente, as posições para substituição de tais halogênios podem ser quaisquer posições. A reação [B] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento de
um composto da fórmula (III) com um agente de oxidação na presença de um solvente para produzir um composto de antranilamida representado pela fórmula (ll-A).
O composto da fórmula (III) pode, por exemplo, ser 3-bromo-N- (4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-
1 H-pirazol-5-carboxamida, 3-bromo-N-(2-bromo-4-cloro-6-(1 -
ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5- carboxamida, 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1 -ciclopropiletilcarbamoil)-6-metilfenil)-
1 -(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, 3-bromo-N-(2- bromo-4-cloro-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-5-carboxamida ou 3-bromo-N-(4-cloro-2-
(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 5-carboxamida.
O agente de oxidação pode, por exemplo, ser 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona, cloranil, o-cloranil, peróxido de hidrogênio, peroxidisulfato de amônia, peroxidisulfato de sódio, peroxidisulfato de potás- 5 sio, permanganato de potássio, OXONE (nome comercial), hipoclorito de sódio, clorito de sódio, peróxido de benzoil, hidroperóxido de terc-butil ou oxigênio. O agente de oxidação pode ser usado em uma quantidade de a partir de 1 a 10 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 4,5 vezes por mol, pa- ra o composto da fórmula (III).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele
seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; cetonas, tais como acetona e metil etil cetona; hi- drocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclo- 15 rometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octa- no e ciclo-hexano; ésteres, tais como acetato, acetato de etila e acetato de propila; solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, propionitrila, N,N- 20 dimetilformamida, dimetil sulfóxido, hexametilfosfórico triamida, sulfolano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; ácido acético e água.
A reação [B] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C, preferivelmente em de 15 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (11-1) pode ser
produzido de um composto da fórmula (III-1):
(ΠΙ-1) no qual R1a e R2 são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (III) acima pode ser produzido de acordo com a reação [C]:
no qual R1,A,Lem são conforme definidos acima.
A reação [C] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do
composto da fórmula (IX) com um agente de brominação em uma quantida- de equimolarou mais na presença de um solvente.
O composto da fórmula (IX) pode, por exemplo, ser 5-(4-cloro-2- (1-ciclopropiletilcarbomoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro- 10 1 H-pirazol-3-il 4-metilbenzeno sulfonato, 5-(2-bromo-4-cloro-6-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-3-il 4-metilbenzeno sulfonato, 5-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)- 6-metilfenilcarbamoil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il 4- metilbenzeno sulfonato, 5-(2-bromo-4-cloro-6-
(ciclopropilmetilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-
1 H-pirazol-3-il 4-metilbenzeno sulfonato, 5-(4-cloro-2-(1-
ciclopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-3-il metanossulfonato, 5-(2-bromo-4-cloro-6-(1-
cidopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- 20 pirazol-3-il metanossulfonato, 5-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-6- metilfenilcarbamoil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il metano- ssulfonato, 5-(2-bromo-4-cloro-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il metanossulfonato ou 5-(4- cloro-2-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di- 25 hidro-1 H-pirazol-3-il metanossulfonato. Como o agente de brominação, um ou mais tipos podem ser a- dequadamente selecionados de, por exemplo, bromo e brometos de metal, tais como brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de lítio, brometo de amônia, brometo de magnésio, brometo de cálcio, brometo de bário, 5 brometo de alumínio, tribrometo de fósforo, pentabrometo de fósforo, brome- to de ferro, brometo de cobre, e brometo de zinco.
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter 10 butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- 15 hexano; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; solventes apróticos polares, tais como acetona, metil etil cetona, ci- clo-hexanona, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N- metilpirrolídona; e solventes próticos, tal como ácido acético.
A reação [C] pode ser efetuada usualmente em de -10 to 150°C,
preferivelmente em de 0 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 24 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (111-1) pode ser produzido de um composto da fórmula (IX-1):
(IX-I) (ΙΠ-1)
no qual R1a, R2 e L são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (IX) acima pode ser produzido de acordo com a reação [D]:
no qual R1, A, L e m são conforme definidos acima.
A reação [D] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (VIII) com um cloreto de sulfonila, um agente de clori- nação ou um cloreto ácido em uma quantidade equimolar ou mais na presença de uma base e um solvente.
O composto da fórmula (VIII) pode, por exemplo, ser N-(4-cloro- 2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-5-carboxamida, N-(2-bromo-4-cloro-6-(1-ciclopropiletilcarbamoil)
fenil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-6-metilfenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-3- hidróxi-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida, N-(2-bromo-4-cloro-6-
(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro-
1 H-pirazol-5-carboxamida ou N-(4-cloro-2-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-1 - (3-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-5-carboxamida.
O cloreto de sulfonila pode, por exemplo, ser p-toluenocloreto de sulfonila ou metanocloreto de sulfonila. O agente de clorinação pode, por exemplo, ser p-toluenocloreto de sulfonila, metanocloreto de sulfonila, clore- to de tionila, dicloreto de oxalila, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fós- 20 foro. O cloreto ácido pode, por exemplo, ser cloreto de acetila, clorocarbonato de metila, ou clorocarbonato de etila.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como t-butóxido de só- dio e terc-butóxido de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopirídina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- 5 diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 1 a 5 vezes por mol, preferivel- mente de 1 a 3 vezes por mol, para o composto da fórmula (VIII).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- 10 mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter butil metilico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- 15 bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- hexano; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, N1N- dimetilformamida e sulfóxido de dimetila.
A reação [D] pode ser efetuada usualmente em de -20 a 140°C, preferivelmente em de -10 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (IX-1) pode ser produ- zido de um composto da fórmula (VI11-1):
no qual R1a, R2 e L são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (VIII) acima pode ser produzido de acor-
do com a reação [E]: CE]
no qual R11 A, X e m são conforme definidos acima.
A reação [E] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (VI) com o composto da fórmula (VII) na presença de uma base e um solvente em uma atmosfera de gás inerte.
O composto da fórmula (VI) pode, por exemplo, ser N-(4-cloro-2-
(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)'5-oxopirazolidino-3-carboxamida, N-(2- bromo-4-cloro-6-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5-oxopirazolidina-3- carboxamida, N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-6-metilfenil)-5-
oxopirazolidina-3-carboxamida, N-(2-bromo-4-cloro-6-
(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-5-oxopirazolidine-3-carboxamida ou N-(4- cloro-2-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-5-oxopirazolidina-3-carboxamida.
O gás inerte pode ser gás de, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido 15 de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, car- bonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e fosfato hidrato de tripotássio; e bases orgânicas, tais como t-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, trimeti- lamina, trietilamina, tri-isopropilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4- 20 dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 1 a 5 vezes por mol, preferivel- mente de 1 a 3,5 vezes por mol, para o composto da fórmula (VI).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele
seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, alcóois, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, álcool isopropílico e 2-metil-2-propanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetra- 5 cloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbone- tos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáti- cos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, propionitrila, N,N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetila.
Um catalisador metálico pode ser adicionado de modo a acelerar
a presente reação. Como o catalisador metálico, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de catalisadores de paládio, tais como paládio-carbono, cloreto de paládio, acetato de paládio, tetra- cis(trifenilfosfina)paládio e bis(trifenilfosfina)dicloreto de paládio. O catalisa- 15 dor metálico pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,005 a 2,5 vezes por mol, preferivelmente de 0,01 a 1 vez por mol, para o composto da fórmula (VI).
A reação [E] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C, preferivelmente em de 25 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (VI11-1) pode ser pro- duzido de um composto da fórmula (VI-1):
CE-O
èc'
(vn)
no qual R1a, R2 e X são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (VI) acima pode ser produzido usualmente pelo tratamento de um composto da fórmula (X) com hidrazina na presença de um solvente: CF]
(R1 > m I!
H CO2R5
KÁ o
Vnh
° \
(X)
no qual R1, R51 A e m são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (X) tem isômeros cis e trans, e pode ser qualquer um de tais isômeros ou uma mistura destes.
O composto da fórmula (X) pode, por exemplo, ser metil 4-(4- cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxocrotonato, metil 4-(2- bromo-4-cloro-6-(1 -ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxocrotonato, etil A- (2-bromo-4-cloro-6-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxocrotonato, metil 4-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)-6-metilfenilamino)-4-
oxocrotonato, metil 4-(2-bromo-4-cloro-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenila- 10 mino)-4-oxocrotonato, metil 4-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenila- mino)-4-oxoisocrotonato, metil 4-(2-bromo-4-cloro-6-(1 -ciclopropiletilcarba- moil)fenilamino)-4-oxoisocrotonato, etil 4-(2-bromo-4-cloro-6-(1-ciclopro- piletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxoisocrotonato, metil 4-(4-cloro-2-(1-ciclopro- piletilcarbamoil)-6-metilfenilamino)-4-oxoisocrotonato, metil 4-(2-bromo-4- 15 cloro-6-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenilamino)-4-oxoisocrotonato, etil 4-(4- cloro-2-(1 -ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxocrotonato, etil 4-(4-cloro-
2-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenilamino)-4-oxocrotonato ou metil 4-(4-cloro-2- (1-ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxoisocrotonato.
Hidrazina pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,9 a 1,5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,2 vezes por mol, para o composto da fórmula (X).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, alcóois, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, álcool isopropílico e 2-metil-2-propanol, e água; éteres, tais como éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dime- toxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, dicloro- benzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benze- no, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, 5 heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, hexametilfosfórico triamida, sul- folana, Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de -10 a 150°C, preferivelmente em de 0 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,2 a cerca de 20 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (VI-1) pode ser produ- zido de um composto da fórmula (X-1):
Cf— i ]
H CXD2R5
ITrr^
B’* Vnh
° R2 (X-I)
no qual R1a, R2 e R5 são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (X) pode ser produzido de acordo com [G]:
CG)
ICOjR5 A7NH,2 Α,Ν °°2R5
° ° N\
(XI) (X)
no qual R1, R5, A e m são conforme definidos acima.
Os compostos (X) e (XI) têm isômeros cis e trans, e cada composto pode ser qualquer um de tais isômeros, ou uma mistura destes.
A reação [G] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (XI) com o composto da fórmula (XII) na presença de um solvente, ou pelo tratamento do composto da fórmula (XI) com um sal do composto da fórmula (XII) na presença de um solvente e uma base. O composto da fórmula (XI) pode, por exemplo, ser metil (E)-3- (6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, metil (E)-3-(8-bromo-6- cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, etil (E)-3-(8-bromo-6-cloro-4- oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, metil (E)-3-(6-cloro-8-metil-4-oxo- 5 4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, metil (Z)-3-(6-cloro-4-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, metil (Z)-3-(8-bromo-6-cloro-4-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, etil (Z)-3-(8-bromo-6-cloro-4-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato, metil (Z)-3-(6-cloro-8-metil-4-oxo-4H- benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato ou etil (E)-3-(6-cloro-4-oxo-4H- 10 benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato.
Adicionalmente, como o composto da fórmula (XII), a-metil- ciclopropilmetilamina, α-metil-ciclobutilmetilamina, ciclopropilmetilamina ou similares, podem ser usados. Como o sal do composto da fórmula (XII), um sal de um ácido inorgânico, tais como cloridrato ou sulfato; um sal de um 15 ácido orgânico, tais como acetato ou metanossulfonato, ou similares, podem ser usados. O composto da fórmula (XII) ou seu sal pode ser usado em uma quantidade equimolar ou mais, preferivelmente de 1 a 5 vezes por mol para o composto da fórmula (XI).
Em um caso onde um sal do composto da fórmula (XII) é usado, uma base é preferivelmente usada. Como a base, por exemplo, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, por exemplo, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, sódio hidrogênio carbonato e potássio hidrogênio carbonato; alcóxidos de metal alcalino, tais como t-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; e bases orgânicas, tais como, trimetilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, di- isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, A- pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N- etil-N-metilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,5 vezes por mol, para o sal do composto da fórmula (XII). O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, tetra- hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais 5 como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono e clorobenze- no; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; e sol- ventes apróticos polares, tais como acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, dime- tilacetamida, N-metilpirrolidona, e sulfóxido de dimetila.
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de -20 a 120°C, preferivelmente em de 0 a 80°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (X-1) pode ser produ- zido de um composto da fórmula (XI-1):
composto pode ser qualquer um de tais isômeros, ou uma mistura destes.
pode, por exemplo, ser 2-amino-5-cloro-N-(1-ciclopropiietil)benzamida, 2-
[G-l]
R2-NH2
(XlI-I)
(XI-I)
O
(X-I)
15
no qual R1a, R2 e R5 são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (X) acima pode ser produzido também
por um processo da reação [H] ou [I]:
(H)
cy^C0*H
A
(Rl)m H1
O
(xm)
o
(X)
A
(V)
no qual R1, R5, A e m são conforme definidos acima.
Os compostos (X) e (XIIl) têm isômeros cis e trans, e cada
20
O composto da fórmula (V) que pode ser usado na reação acima amino-3-bromo-5-cloro-N-(1-ciclopropiletil)benzamida, 2-amino-5-cloro-3- metil-N-(1 -ciclopropiletil)benzamida ou 2-amino-3-bromo-5-cloro-N- (ciclopropilmetil)benzamida.
A primeira etapa de reação da reação [H] pode ser efetuada u- sualmente pelo tratamento do composto da fórmula (V) com anidrido maléico na presença de um solvente.
Anidrido maleico pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,9 a 3 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,5 vezes por mol para o composto da fórmula (V).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele
seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 15 dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; ésteres, tais como, acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; e solventes apróticos polares, tais como acetona, metil etil cetona, acetonitrila, propionitrila, N1N- 20 dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N-metil pirrolidona, e ácido acético.
A presente reação pode ser efetuada na presença de uma base se desejado. Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido 25 de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; e bases orgânicas, tais como, alcóxidos de metal alcali- no, tais como, t-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; trimetilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, 30 N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferi- velmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (V).
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C, preferivelmente em de 20 a 110°C, e o tempo de reação é usualmen- te de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
A segunda etapa de reação da reação [H] pode ser efetuada u-
sualmente pelo tratamento do composto da fórmula (XIII) com um álcool representado por R5-OH em uma quantidade equimolar ou mais na presença de um ácido.
O álcool pode ser adequadamente selecionado de metanol, eta- nol, propanol, butanol, isopropil álcool, e similares.
Como o ácido, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogênio; ácidos inorgânicos, tais como, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido 15 fosfórico, ácido bórico, ácido clórico, ácido cloroso e ácido hipocloroso; áci- dos de Lewis, tais como, haleto de titânio, haleto de alumínio, haleto de ferro, haleto de estanho, haleto de zinco, haleto de magnésio, haleto de silício, haleto de cobre e complexo de trifluoroborano-éter; e ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, C^6 ácido alquil carboxílico, ácido carboxílico aromáti- 20 co, C-i-6 ácido alquil sulfônico e ácido sulfônico aromático. O ácido pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,05 a 10 vezes por mol, preferi- velmente de 0,1 a 5 vezes por mol para o composto (XIII).
A presente reação pode ser efetuada na presença de um solven- te se desejado. O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que 25 ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequa- damente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais 30 como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dime- tila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, Ν,Ν-dimetilacetamida e N- metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de 0 a 100°C, preferivelmente em de 10 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente
de cerca de 1 a cerca de 50 horas.
C I)
R-OC^00r6 0Y-^c0r6 CWctw5
(*'v>
' ^Vs —“ ,R)”O. jj
Oa 5 xA J
(V) (XV) (X)
no qual R6 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e R1, R51 A e m são conforme definidos acima. Os compostos das fórmulas (X), (XIV) e (XV) têm isômeros cis e trans, e cada composto pode ser qualquer um de tais isôme- ros, ou uma mistura destes.
A primeira etapa de reação na reação [I] pode ser efetuada usu-
almente pelo tratamento do composto da fórmula (V) com o composto da fórmula (XIV) na presença de um solvente. O composto da fórmula (XIV) pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,9 a 3 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1.5 vezes por mol para o composto da fórmula (V).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele
seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 20 dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dime- tila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N- 25 metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada na presença de uma base se desejado. Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, t-butóxido de só- dio e terc-butóxido de potássio, e bases orgânicas, tais como, trimetilamina, 5 trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferi- 10 velmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (V).
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de -10 a 150°C, preferivelmente em de 0 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
A segunda etapa de reação da reação [I] pode ser efetuada usu- almente pelo tratamento do composto da fórmula (XV) com um álcool representado por R5-OH em uma quantidade equimolar ou mais na presença de um solvente.
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- 20 mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- 25 no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dime- tila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada na presença de uma base se desejado. Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, t-butóxido de só- dio e terc-butóxido de potássio, bases orgânicas, tais como, trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, 5 N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferi- velmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o álcool.
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de -10 a 150°C, preferivelmente em de 0 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
Adicionalmente, o composto da fórmula (XI) a ser usado na rea- ção acima [G] pode ser produzido de acordo com a reação [J] ou [K]:
CJ)
HO2C-=^CO2R5
(χνπ) , , CO2R5
° o
^Sr0
c
txvfl (Xi)
em que R1, R5 e m são conforme definidos acima. Os compostos das fórmulas (XVI) e (XVII) têm isômeros cis e trans, e cada composto pode ser qualquer um de tais isômeros, ou uma mistura destes.
A reação [J] pode ser efetuada usualmente pela reação do composto da fórmula (XVII) com um cloreto ácido na presença de uma base e um solvente para convertê-lo a um derivado ativo, que é reagido com o composto da fórmula (XVI) na presença de uma base, seguido de um ativador para reação.
O composto da fórmula (XVI) que pode ser usado na reação a- cima pode, por exemplo, ser ácido 5-cloroantranílico, ácido 3-bromo-5- cloroantranílico ou ácido 5-cloro-3-metilantranílico, e como o composto da fórmula (XVII), ácido maléico monometil éster, ácido maléico monoetil éster, ácido maléico monopropil éster, ou similares, podem ser usados.
A reação acima pode ser efetuada na presença de um solvente, e uma série das reações pode ser efetuada no mesmo solvente. O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequadamente selecionados de, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclo- 5 robenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benze- no, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; ésteres, tais como, 10 acetato de metila e acetato de propila; cetonas, tais como, acetona, 2- butanona e 4-metil-2-pentanona; e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, propionitrila e N,N-dimetilformamida.
Como o cloreto ácido, um clorocarbonato, cloreto de sulfonil, carbonil cloreto, ou similares, podem ser usados. O clorocarbonato pode, por 15 exemplo, ser metil clorocarbonato, etil clorocarbonato ou isopropil clorocar- bonato, o cloreto de sulfonil pode, por exemplo, ser metanocloreto de sulfonil, propanocloreto de sulfonil, benzenocloreto de sulfonil ou p-toluenocloreto de sulfonil, e o carbonil cloreto pode, por exemplo, ser acetil cloreto ou propionil cloreto, e metanocloreto de sulfonil é preferido. Este reagente é usado em 20 uma quantidade de a partir de 1,0 a 3.0 vezes por mol, preferivelmente de 1,1 a 2,0 vezes por mol para o composto da fórmula (XVII).
A base pode, por exemplo, ser piridina, 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina, trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina. A base é usada em uma quantidade de a partir de 1,0 a 2,0 vezes por mol, preferivelmente de 1,2 a 1,7 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI).
A reação pode ser efetuada usualmente em de -30 a 60°C, pre- ferivelmente em de -10 a 40°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora.
Após o composto da fórmula (XVII) ser convertido em um deri- vado ativo, a quantidade do composto da fórmula (XVI) a ser reagido é de 0,9 a 1,2 vezes por mol, preferivelmente de 1,0 a 1,05 vezes por mol para o composto da fórmula (XVII) acima. Como a base, uma usada na conversão acima para o derivado
ativo pode ser usada, e sua quantidade é de 2 a 4 vezes por mol, preferivel- mente de 2,9 a 3,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI) acima. O composto da fórmula (XVI) e a base podem ser adicionados na forma de uma solução misturada com o solvente.
ferivelmente em de -10 a 40°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora.
fonil, ou similares, podem ser usados. O clorocarbonato pode, por exemplo, ser metil clorocarbonato, etil clorocarbonato ou isopropil clorocarbonato, e o cloreto de sulfonil pode, por exemplo, ser metanocloreto de sulfonil, propa- nocloreto de sulfonil, benzenocloreto de sulfonil, ou p-toluenocloreto de sul- fonil, e metanocloreto de sulfonil é preferido. O agente de ativação é usado 15 em uma quantidade de a partir de 1,0 a 1,5 vezes por mol, preferivelmente de 1,1 a 1,3 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI). O agente de ativação é preferivelmente o mesmo conforme o cloreto ácido acima descrito, e ele pode ser adicionado na forma de uma mistura com o solvente.
ferivelmente em de -10 a 40°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a cerca de 24 horas.
conversão do composto da fórmula (XVIII) a um derivado ativo na presença de um solvente, seguido por ciclização.
clorocarbonato, cloreto de sulfonila, cloreto de tionila, cloreto de carbonila,
A reação pode ser efetuada usualmente em de -30 a 60°C, pre-
Como o agente de ativação, um clorocarbonato, cloreto de sul-
A reação pode ser efetuada usualmente em de -30 a 60°C, pre-
[K]
,5
CCfcH
(XVIII)
O
(XI)
em que R1, R5 e m são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (XI) pode ser produzido também pela
Como o reagente para conversão ao derivado ativo, um anidrido carboxílico, cloreto de fósforo, ou similares, podem ser usados. O clorocarbonato pode, por exemplo, ser clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila ou clorocarbonato de isopropila, o cloreto de sulfonila pode, por exemplo, ser metanocloreto de sulfonila, propanocloreto de sulfo- 5 nila, benzenocloreto de sulfonila, ou p-toluenocloreto de sulfonila, e o anidri- do carboxílico pode, por exemplo, ser anidrido acético ou anidrido propiônico, e metanocloreto de sulfonila ou anidrido acético é preferido.
O reagente ativo é usado em uma quantidade de a partir de 1,0 a 1.5 vezes por mol, preferivelmente de 1,1. a 1,3 vezes por mol para o 10 composto da fórmula (XVIII) acima, mas em um caso onde o anidrido carbo- xílico é usado como o solvente, ele pode ser usado em uma quantidade de a partir de 3 a 20 vezes por peso para o composto da fórmula (XVIII) acima. O agente de ativação pode ser adicionado na forma de uma mistura com o sol- vente. Adicionalmente, um ácido, tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico 15 pode ser adicionado para efetuar a reação.
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto 20 de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos a- romáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; éteres, tais co- mo, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxieta- no; ésteres, tais como, acetato de metila e acetato de propila; cetonas, tais 25 como, acetona, 2-butanona e 4-metil-2-pentanona; e solventes apróticos po- lares, tais como acetonitrila, propionitrila e Ν,Ν-dimetilformamida; e anidridos carboxílicos, tais como anidrido acético e anidrido propiônico.
A reação pode ser efetuada usualmente em de -30 a 100°C, pre- ferivelmente em de -10 a 60°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a cerca de 24 horas.
O cis-isômero do composto da fórmula (XI) pode ser isomerizado ao trans-isômero pelo tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico. O composto da fórmula (XVIII) acima pode ser produzido de a- cordo com o processo [L] ou [M]:
[L]
CO2H
λ o
CO2H
c^rs
(xvi)
(XIX)
CO2H
(xvm)
em que R11 R5 e m são conforme definidos acima. Os compostos (XVIII) e (XIX) têm cis- e trans-isômeros, e cada composto pode ser qualquer um de tais isômeros, ou uma mistura destes.
A primeira etapa de reação da reação [L] pode ser efetuada usu- almente por tratamento do composto da fórmula (XVI) com anidrido maléico na presença de um solvente. Anidrido maléico pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,9 a 3 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- 15 zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; ésteres, tais como, acetato de metila e acetato de propila; solventes apróticos polares, tais como, acetona, 20 metil etil cetona, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona; e ácido acético.
A presente reação pode ser efetuada na presença de uma base se desejado. Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, t-butóxido de só- dio e terc-butóxido de potássio, bases orgânicas, tais como, trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- 5 diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferi- velmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI).
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C, preferivelmente em de 20 a 110°C, e o tempo de reação é usualmen- te de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
A segunda etapa de reação da reação [L] pode ser efetuada u- sualmente pelo tratamento do composto da fórmula (XIX) com um álcool representado por R5-OH em uma quantidade equimolar ou mais na presença de um ácido.
O álcool pode ser adequadamente selecionado de metanol, eta-
nol, propanol, butanol, isopropil álcool, e similares.
Como o ácido, um ou mais tipos podem ser adequadamente se- lecionado de, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como, cloreto de hi- drogênio, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogênio; ácidos inorgânicos, 20 tais como, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clórico, ácido cloroso e ácido hipocloroso; áci- dos de Lewis, tais como haleto de titânio, haleto de alumínio, haleto de ferro, haleto de estanho, haleto de zinco, haleto de magnésio, haleto de silício, haleto de cobre e complexo de trifluoroborano-éter; e ácidos orgânicos, tais 25 como ácido fórmico, C-i.6 ácido carboxílico alquila, ácido carboxílico aromáti- co, C-|.6 alquil ácido sulfônico e ácido sulfônico aromático. O ácido pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,05 a 10 vezes por mol, preferi- velmente de 0,1 a 5 vezes por mol para o composto (XIX).
A presente reação pode ser efetuada na presença de um solven- te, se desejado. O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequa- damente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- 5 no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de di- metila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de 0 a 100°C, preferivelmente em de 10 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a cerca de 50 horas:
CORe
[MJ ^
r6qc
«1. ^nh2 (mv), ^,N.^-cor8 , , „'%rNv^r>CQ!R‘
CO2H COsH CO2H
(xvi) (XX) (xvm)
em que R6 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e R1, R5 e m são conforme definidos acima. Os compostos das fórmulas (XIV), (XVIII) e (XX) têm isômeros cis e trans, e cada composto pode ser qualquer um de tais i- sômeros, ou uma mistura destes.
A primeira etapa de reação da reação [M] pode ser efetuada u- sualmente pelo tratamento do composto da fórmula (XVI) com o composto da fórmula (XIV) na presença de um solvente. O composto da fórmula (XIV) pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,9 a 3 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- 25 zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de di- metila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada na presença de uma base
se desejado. Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, t-butóxido de só- 10 dio e terc-butóxido de potássio, bases orgânicas, tais como, trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode 15 ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferi- velmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XVI).
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de -10 a 150°C, preferivelmente em de 0 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
A segunda etapa de reação da reação [M] pode ser efetuada
usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (XX) com um álcool representado por R5-OH em uma quantidade equimolar ou mais na presença de um solvente. Na fórmula, R5 é conforme definido acima.
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele 25 seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais 30 como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, propionitrila, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
A presente reação pode ser efetuada na presença de uma base se desejado. Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem 5 selecionados de, bases inorgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio e car- bonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, t-butóxido de só- dio e terc-butóxido de potássio, bases orgânicas, tais como, trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- 10 dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,7 a 5 vezes por mol, preferi- velmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XX).
A presente reação pode ser efetuada usualmente em de -10 a
150°C, preferivelmente em de 0 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
O composto da fórmula (II) incluindo o composto da fórmula (II- 1) acima pode ser produzido de acordo com as seguintes reações [N] a [Q]: [N] R1a-C^-NH2
HN, °
R2 (V-I)
(Π)
em que R1a, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (IV) que pode ser usado na reação acima pode, por exemplo, ser pentil 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato, pentil 3-cloro-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato, fenil 3-bromo-1- (3-clorpiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato ou S-benzil 3-bromo-1-(3- cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carbotioato.
O composto da fórmula (V-1) pode, por exemplo, ser 2-amino-5- cloro-N-(1-ciclopropiletil)benzamida, 2-amino-5-cloro-N- (ciclopropilmetil)benzamida ou 2-amino-5-cloro-3-trifluorometil-N-(1- ciclopropiletil)benzamida.
A reação [N] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (IV) com o composto da fórmula (V-1) na presença de uma base e um solvente.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, por exemplo, hidretos de metal alcalino, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; carbonato de metal alcalino, tais como car- bonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais 10 como, metóxido de sódio, metóxido de potássio e terc-butóxido de potássio; e aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4- pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N- etil-N-metilanilina, 1,8-díazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4- 15 diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,5 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 3 vezes por mol para o composto (V-1).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- 20 mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- 25 bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
Um agente de desidratação pode ser adicionado ao sistema de reação de modo a impedir hidrólise durante a reação. O agente de desidra- tação pode, por exemplo, ser sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro, e ele pode ser adicionado em uma quantidade de a partir de 1 a 100 vezes por mol ao composto (V-1).
A reação [N] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 120°C, preferivelmente em de 5 a 80°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,25 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 12 horas.
Na reação acima, o composto da fórmula (11-1) pode ser produ- zido de um composto da fórmula (IV-1):
[N-l]
Br
JT N
°íjr°
(TV-I)
em que R1a, R2 e R4 são conforme definidos acima.
O composto da fórmula (IV-1) que pode ser usado na reação acima pode, por exemplo, ser pentil 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H- pirazol-5-carboxilato, fenil 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5- carboxilato, ou S-benzil 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5- carbotioato.
Um composto da fórmula (IV-2) que é o composto da fórmula (IV) a ser usado na reação [N] no qual R4 é C5-10 alquilóxi, fenóxi substituível ou benzilóxi substituível pode ser produzido de acordo com a seguinte reação [O]:
R3
N
O ± ,a
N'
Il
(TV-2)
no qual R4a é C5-10 alquilóxi, fenóxi substituível ou benzilóxi substituível, e R3 é conforme definido acima.
A reação [O] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do
composto da fórmula (XXI) com um agente de oxidação na presença de um ácido e um solvente.
O agente de oxidação pode, por exemplo, ser peróxido de hidro- gênio, persulfato de potássio, persulfato de sódio, peroximonosulfato de po- tássio ou permanganato de potássio, e um ou mais tipos podem adequada- mente serem selecionados. O agente de oxidação pode ser usado em uma quantidade de a partir de 1 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 2,5 vezes por mol ao composto (XXI).
O ácido pode, por exemplo, ser ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido acético. O ácido pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,5 a 5 vezes por mol para o composto (XXI).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele 10 seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; cetonas, tais como, acetona e metil etil cetona; hi- drocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclo- rometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e 15 dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octa- no e ciclo-hexano; solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propi- onitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfó- rica, sulfolano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; e água.
A reação [O] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C,
preferivelmente em de 15 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 4 horas.
Um composto da fórmula (XXI-1) que é o composto (XXI) a ser usado na reação [O] no qual R3 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo pode ser produzido de acordo com a seguinte reação [P]:
no qual R3a é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e R4a é conforme definido acima. A reação [P] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do
composto da fórmula (XXII) com um agente de halogenação na presença de um solvente.
oxibrometo de fósforo ou oxicloreto de fósforo pode ser usado. O agente de halogenação pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,33 a 3 ve- zes por mol, preferivelmente de 0,5 a 2 vezes por mol para o composto da fórmula (XXII).
seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno;
hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sul- folano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
A reação [P] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 120°C,
preferivelmente em de 5 a 100°C, e o tempo de reação é usualmente de cer- ca de 0,2 a cerca de 8 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 4 horas.
Como o agente de halogenação, oxihaleto de fósforo, tais como
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele
O composto (XXII) pode ser preparado de acordo com a seguin-
te reação [Q]: [Q]
(xxm)
(XXH)
no qual R4a é conforme definido acima.
A reação [Q] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento de 3-cloro-2-hidrazinilpiridina com um fumarato ou um maleato, ou uma mistura destes na presença de uma base e um solvente.
Como a base, um alcóxido de metal alcalino, tal como pentóxido de sódio e pentóxido de potássio, pode ser usado. Tal alcóxido de metal al- 5 calino pode ser preparado a partir de um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio; um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e um metal alcalino, tal como sódio ou potássio, e um álcool. A base pode ser usada em uma quan- tidade de a partir de 0,7 a 3 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,5 vezes 10 por mol para 3-cloro-2-hidrazinilpiridina.
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- 15 zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, propionitrila, N,N- 20 dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; e álcoois, tais como 1-pentanol, 2- pentanol e hexanol. Um álcool é preferido, e particularmente preferido é o mesmo álcool conforme um que constitui o fumarato ou o maleato e a base alcóxida.
A reação [Q] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C,
preferivelmente em de 20 a 130°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 4 horas.
Adicionalmente, o composto representado pela fórmula (I) acima pode ser produzido também de acordo com a seguinte reação [R] e um pro- cesso convencional para produção de um sal: [R] Hal
no qual R1a, R21 R31 R4 e Hal são conforme definidos acima.
A reação [R] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (IV) com o composto da fórmula (XXIV) na presença de uma base e um solvente.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem
selecionados de, por exemplo, hidretos de metal alcalino, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; carbonato de metal alcalino, tais como car- bonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e ter-butóxido de potássio; e a- 10 minas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diiso- propiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4- pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N- etil-N-metilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a 15 partir de 0,5 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 3 vezes por mol para o composto (IV).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter 20 butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- 25 hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sul- folano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
Um agente de desidratação pode ser adicionado ao sistema de reação de modo a impedir hidróiise durante a reação. O agente de desidra- tação pode, por exemplo, ser sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro, e ele pode ser adicionado em uma quantidade de a partir de 1 a 100 vezes por mol para o composto (XXIV).
A reação [R] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 120°C, preferivelmente em de 5 a 80°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 12 ho- ras.
Adicionalmente, de acordo com a reação [R], um composto da fórmula (I-B) pode ser produzido de acordo com a reação [S]:
[S] _R7
Pn
° Nora ~ r’· ;í·00 Nb
^ (IV) R2
(I-B)
no qual R7 é um átomo de hidrogênio, halogênio, alquil ou haloalquila, e R1a, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima.
A reação [S] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do
composto da fórmula (IV) com o composto da fórmula (XXV) na presença de uma base e um solvente.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem selecionados de, por exemplo, hidretos de metal alcalino, tais como, hidreto 20 de sódio e hidreto de potássio; carbonato de metal alcalino, tais como car- bonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e ter-butóxido de potássio; e a- minas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diiso- propiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4- 25 pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N- etil-N-metilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,5 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 3 vezes por mol para o composto (IV).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele 5 seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno;
hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sul- folano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
Um agente de desidratação pode ser adicionado ao sistema de
reação de modo a impedir hidrólise durante a reação. O agente de desidra- tação pode, por exemplo, ser sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro, e ele pode ser adicionado em uma quantidade de a partir de 1 a 100 vezes por mol ao composto (XXV).
A reação [S] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 120°C,
preferivelmente em de 5 a 80°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 12 ho- ras.
O composto (IV) pode ser produzido de acordo com a seguinte
reação [T]:
no qual Z é um átomo de cloro, um grupo metoxicarbonilóxi, um grupo etoxicarbonilóxi, um grupo metilsulfonilóxi, um grupo fenilsulfonilóxi, ou um grupo p-toluenossulfonilóxi, e R3 e R4 são conforme definidos acima.
A primeira etapa da reação [T] pode ser efetuada pelo tratamento do composto da fórmula (XXVI) com um agente de clorinação, um cloreto ácido, ou similares, em uma quantidade equimolar ou mais.
O agente de clorinação pode, por exemplo, ser cloreto de tionila,
dicloreto de oxalila, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo. O cloreto ácido pode, por exemplo, ser clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, metilcloreto de sulfonila, fenilcloreto de sulfonila, ou p-toluenocloreto de sulfonila.
Nesta reação, um solvente pode ser usado, e o solvente pode
ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por e- xemplo, um ou mais tipos podem ser adequadamente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- 15 zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; e solventes apróticos polares, 20 tais como, acetonitrila, propionitrila e N,N-dimetilformamida.
A primeira etapa da reação [T] pode ser efetuada usualmente em de -20 a 140°C, preferivelmente de -10 a 120°C, e o tempo de reação é usu- almente de cerca de 0,1 a cerca de 10 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas.
Em um caso onde no composto da fórmula (XXVII) Z é um grupo
alcoxicarbonilóxi, um grupo metilsulfoniloxi, um grupo fenilsulfonilóxi, ou um grupo p-toluenosulfonilóxi, a primeira etapa pode ser efetuada também na presença de uma base.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente ser se- lecionados de, por exemplo, carbonatos de metal alcalino, tais como carbo- nato de sódio e carbonato de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas terciárias, tais como trimeti- lamina, trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina, piridina, A- dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode 5 ser usada em uma quantidade de a partir de 1 a 5 vezes por mol, preferivel- mente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XXVI).
A segunda etapa da reação [T] pode ser efetuada usualmente pelo tratamento do composto da fórmula (XXVII) com o composto da fórmula (XXVIII) na presença de uma base e um solvente.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente serem
selecionados de, por exemplo, hidretos de metal alcalino, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; carbonatos de metal alcalino, tais como car- bonato de sódio e carbonato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e ter-butóxido de potássio; e a- 15 minas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, diiso- propiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, A- pirrolidinopiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N- etil-N-metilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a 20 partir de 0,8 a 3 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 1,5 vezes por mol pa- ra o composto (XXVIII).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter 25 butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- 30 hexano; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sul- folano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; álcoois, tais como pentanol, hexamol e isoamil álcool, e água. O álcool, tal como pentanol, hexanol ou isoamil álcool, é um exemplo do composto (XXVIII), e o reagente de reação pode ser utilizado também como o solvente.
A segunda etapa da reação [T] pode ser efetuada usualmente em de -20 a 120°C, preferivelmente de 0 a 40°C, e o tempo de reação é u- sualmente de cerca de 0,25 a 24 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 12 horas.
O composto (XXVI) é um composto conhecido em, por exemplo, W003/016283, obtido por hidrólise do composto da fórmula (IV), e um técni- co no assunto pode obtê-lo por um método conhecido. O composto da fórmula (XXVIII) é também um composto conhecido que é comercialmente disponível, e está prontamente disponível.
O composto da fórmula (V-1) a ser usado nas reações acima [H] e [N] e o composto da fórmula (XXIV) a ser usado na reação acima [R] podem ser produzidos de acordo com a seguinte reação [U]:
,AAirOH -^ ,,..jArZ* -- R-aAtn-R2
2la v ^ pia γ1· -►
OOO
(XXIX) P00Q
(XXXI)
NH2 Hal
NH2
R1a I R
Ohl Rla o R2
(V-1)
(XXTV)
no qual Za é um átomo de cloro, um grupo metoxicarbonilóxi, um grupo etoxicarbonilóxi, ou um grupo p-toluenosulfonilóxi, e R1a, R2 e Hal são conforme definidos acima.
A primeira etapa da reação [U] pode ser efetuada pela reação do composto (XXIX) com um agente de clorinação, um cloreto ácido, ou simila- res, em uma quantidade equimolar, ou mais.
O agente de clorinação pode, por exemplo, ser cloreto de tionila, dicloreto oxálico, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo. O cloreto ácido pode, por exemplo, ser clorocarbonato de metila ou clorocarbonato de etila.
Nesta reação, um solvente pode ser usado, e o solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por e- 5 xemplo, um ou mais tipos podem ser adequadamente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais 10 como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como penta- no, hexano, heptano, octano e ciclo-hexano; ésteres, tais como, acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila e N,N-dimetilformamida.
A primeira etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente em de -20 a 140°C, preferivelmente de -10 a 120°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas.
Em um caso onde no composto da fórmula (XXX) Za é um grupo metoxicarboniloxi ou um grupo etoxicarbonilóxi, a primeira etapa pode ser efetuada também na presença de uma base.
Como a base, por exemplo, um ou mais tipos podem adequa- damente ser selecionados de, por exemplo, carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidretos de metal al- calino, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas terciárias, 25 tais como trimetilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilamínopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N- metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 1 a 5 vezes por mol, preferivel- 30 mente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XXIX).
A segunda etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente pela reação do composto da fórmula (XXX) com uma amina substituída (XII- 1) em uma quantidade equimolarou mais na presença de um solvente.
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter 5 butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- 10 hexano; ésteres, tais como, acetato de metila, acetato de etila e acetato de propila; e solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila e N,N- dimetilformamida.
A segunda etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente em de -10 a 100°C, preferivelmente de 0 a 50°C, e o tempo de reação é u- sualmente de cerca de 0,1 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 12 horas.
A segunda etapa da reação [U] pode ser efetuada também na presença de uma base.
Como a base, por exemplo, um ou mais tipos podem adequa- 20 damente ser selecionados de, por exemplo, carbonatos de meta! alcalino, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidretos de metal al- calino, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, tri-isopropilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-pirrolidinopiridina, N- 25 metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N-etil-N-metilanilina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 1 a 5 vezes por mol, preferivel- mente de 1 a 2,5 vezes por mol para o composto da fórmula (XXX).
A terceira etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente submetendo-se o composto da fórmula (XXXI) a hidrogenação catalítica por um catalisador de metal em atmosfera de hidrogênio sob pressão normal a várias atmosferas na presença de um solvente, ou pela reação do composto da fórmula (XXXI) com um catalisador de metal em um solvente acídico para redução. Como o catalisador de metal, por exemplo, um ou mais tipos po- dem adequadamente ser selecionados de, por exemplo, carbono de paládio, óxido de platina, níquel de Raney, cloreto de ferro ou estânico.
O hidrogênio na terceira etapa da reação [U] pode ser usado em
quantidade de a partir de 200 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 50 ve- zes por mol para o composto da fórmula (XXXI).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele é inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem adequadamente 10 ser selecionados de, por exemplo, água, ácido acético, acetato de etila; ál- coois, tais como, metanol, etanol, propanol, n-butanol e terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, butil metil éter, tetra-hidrofuran, dioxano e dimetoxieta- no; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; e hi- drocarbonetos alifáticos, tais como, pentano, hexano, heptano, octano e 15 ciclohexano.
A terceira etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente em de -10 a 100°C, preferivelmente em de 0 a 80°C, e o tempo de reação é u- sualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de
1 a cerca de 12 horas.
A quarta etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente pelo
tratamento do composto da fórmula (V-1) com um agente de halogenação na presença de um solvente. Adicionalmente, em um caso onde cloro ou bromo é usado como o agente de halogenação, ela pode ser efetuada na presença de uma base e um solvente.
O agente de halogenação pode ser selecionado de cloro, bromo,
N-bromossuccinimida e N-clorossuccinimida.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente ser se- lecionadas de, por exemplo, hidróxidos de metal, tais como hidróxido de só- dio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, hidretos de 30 metal alcalino, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, e alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc- butóxido de potássio. A base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,8 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 3 vezes por mol para o composto (V-1).
O solvente pode ser qualquer solvente considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ser adequada- 5 mente selecionados de, por exemplo, éteres, tais como, éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, cloro- fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocar- 10 bonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano e ciclo- hexano; solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sul- folano, dimetilacetamida e N-metilpirro!idona; e álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, n-butanol e terc-butanol.
A quarta etapa da reação [U] pode ser efetuada usualmente em
de -20 a 120°C, preferivelmente em de 0 a 80°C, e o tempo de reação é u- sualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de
1 a cerca de 12 horas.
Adicionalmente, o composto (V-1) no qual R1a é um átomo de cloro ou um átomo de bromo pode ser produzido também de acordo com a seguinte reação [V]:
(ΧΧΧΠ) (ΧΧΧΠΙ) ('Vyytxa (V-2)
no qual R1b é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e R2 é conforme definido acima.
A primeira etapa da fórmula [V] pode ser efetuada na mesma maneira conforme a segunda etapa da reação [U] acima. A saber, o composto (XXXIII) pode ser obtido usualmente pela reação do composto (XXXII) com uma amina substituída (XII-1) em uma quantidade equimolar ou mais na presença de um solvente. A segunda etapa da fórmula [V] pode ser efetuada na mesma maneira conforme a terceira etapa da reação [U] acima. A saber, o composto (XXXIV) pode ser preparado usualmente submetendo-se o composto (XXXII- I) à hidrogenação catalítica por um catalisador de metal em atmosfera de 5 hidrogênio sob pressão normal a várias atmosferas na presença de um solvente, ou pela reação do composto (XXXIII) com um catalisador de metal em um solvente acídico para redução.
A terceira etapa da reação [V] pode ser efetuada pela reação do composto (XXXIV) com um agente de halogenação usualmente na presença de um solvente.
O agente de halogenação pode adequadamente ser selecionado de, exemplo, halogênios, tais como cloro ou bromo; agentes de halogenação ativos, tais como ácido tricloroisocianúrico, N-clorossuccinimida e N- bromossuccinimida; e uma solução aquosa misturada de peróxido de hidro- gênio com cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio.
O solvente é qualquer solvente, considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem adequadamente se- rem selecionados de, por exemplo, éteres, tais como dietil éter, butil metil éter, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; ésteres, tais como, acetato 20 de metila, acetato de etila e acetato de propila; e solventes polares apróticos, tais como, acetonitrila, propionitrila e Ν,Ν-dimetilformamida.
Aterceira etapa da reação [V] pode ser efetuada usualmente em de -10 a +100°C, preferivelmente em de 0 a 50°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,1 a 12 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 6 horas.
A cicloalquilalquilamina, tal como o composto (XII-1) a ser usado nas reações [U] e [V] acima é um composto conhecido, e pode ser produzida por um método revelado em J. Am. Chem. Soc., 1966, vol. 88, p. 2267, ou de acordo com literatura conhecida, tal como J. Med. Chem., 1997, vol. 40, p. 30 3215. Adicionalmente, o composto da fórmula (XXXVII) pode ser produzido também por um método (método de Leuckart) revelado em Eur. J. Med. Chem, 2001, p. 265 a 286, ou pela seguinte reação [W] de acordo com o método acima:
[W]
,CHO
HN
O H2N-CHO R8^J _^
NH2
(XXXV)
(XXXVI)
(XXXVn)
no qual R8 é ciclopropila, ciclopropilalquila, ciclobutila ou ciclobutilalquila, e J é hidrogênio ou alquila.
do composto da fórmula (XXXV) com formamida na presença de um ácido.
ser usado com formamida, considerando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem adequadamente ser selecionados de, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, 10 dioxano e dimetoxietano; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloroben- zeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; solventes apróticos polares, tais como, ace- tonitrila, propionitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida 15 hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; e álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, n-butanol e terc-butanol, e água.
lecionados de, por exemplo, ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, um ácido C-i-6 alquil carboxílico, um ácido carboxílico aromático, um ácido C-i-6 20 alquil sulfônico e um ácido sulfônico aromático; cloridratos de amina, tais como cloreto de amônio, cloridrato de trimetilamina, cloridrato de trietilamina, cloridrato de piridina, cloridrato de 4-dimetilaminopiridina, cloridrato de 2,6- dimetilpiridina, cloridrato de 4-pirrolidinopiridina, cloridrato de N- metilmorfolina, e cloridrato de Ν,Ν-dimetilanilina; ácidos de Lewis, tais como 25 haleto de titânio, haleto de alumínio, haleto de ferro, haleto de estanho, haleto de zinco, haleto de magnésio, haleto de silício, haleto de cobre e complexo de trifluoroborano-éter. O ácido pode ser usado em uma quantidade de a partir de 0,05 a 10 vezes por mol, preferivelmente de 0,1 a 5 vezes por mol para o composto (XXXV).
A primeira etapa da reação [W] pode ser efetuada pela reação
Como o solvente, formamida é usada, e qualquer solvente pode
Como o ácido, um ou mais tipos podem adequadamente ser se- A primeira etapa da reação [W] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 200°C, preferivelmente em de 30 a 180°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 1 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de
2 a cerca de 12 horas.
A segunda etapa da reação [W] pode ser efetuada usualmente
submetendo-se o composto da fórmula (XXXVI) à hidrólise usando-se um ácido ou uma base na presença de um solvente. Como o ácido, um ou mais tipos podem ser adequadamente selecionados de, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto 10 de hidrogênio e fluoreto de hidrogênio; ácidos inorgânicos, tais como, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clórico, ácido cloroso e ácido hipocloroso; ácidos de Lewis, tais como, haleto de titânio, haleto de alumínio, haleto de ferro, haleto de esta- nho, haleto de zinco, haleto de magnésio, haleto de silício, haleto de cobre e 15 complexo de trifluoroborano-éter; e ácidos orgânicos, tais como ácido fórmi- co, ácido Ci-6 alquil carboxílico, ácido carboxílico aromático, ácido C-|.6 alquil sulfônico e ácido sulfônico aromático.
Como a base, um ou mais tipos podem adequadamente ser se- lecionadas de, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxi- do de sódio e hidróxido de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; e carbonatos de metal alcalino, tais como, carbonato de sódio e carbonato de potássio, e alcóxidos de metal al- calino, tais como, metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de po- tássio. O ácido ou a base pode ser usada em uma quantidade de a partir de 0,1 a 5 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 2,5 vezes por mol para o com- posto (XXXVI). O solvente neste caso pode ser qualquer solvente conside- rando-se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem adequadamente ser selecionados de, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidro- carbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, dicloro- metano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e dicloroetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; solventes polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, Ν,Ν- dimetilformamida, N-metilformamida, formamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e ácido butírico; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, n-butanol e terc-butanol, e água.
A segunda etapa da reação [W] pode ser efetuada usualmente em de -10 a 150°C, preferivelmente em de 0 a 100°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 2 horas.
O composto da fórmula (XXXVII) acima pode ser retirado como
um sal pela adição de um ácido, tal como cloreto de hidrogênio, ácido clorí- drico ou ácido sulfúrico ao líquido de reação durante o processo de produção.
Adicionalmente, o composto (XXXVII) pode ser produzido também de acordo com o seguinte processo:
[X]
H2N-M M
o (xxx vm) N ^h2 RaJ -- R°^J -- R=N
(XXXV) (XXXIX) (XXXVΠ)
no qual R8 e J são conforme definidos acima, M é -OH ou -OG (G é um resí- duo de éter), e G é, por exemplo, uma C^6 alquila, tal como metila ou etila ou fenila, que pode ser substituída por uma C-i-6 alquila.
A primeira etapa da reação [X] pode ser efetuada usualmente pela reação do composto (XXXV) com o composto (XXXVIII) na presença de um solvente.
O solvente neste caso pode ser qualquer solvente considerando- se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ade- quadamente ser selecionados de, por exemplo, éteres, tais como éter dietíli- co, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano; hidrocar- 25 bonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorome- tano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tricloroetano e diclo- roetileno; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, propionitrila, N,N- dimetilformamida, N-metilformamida, formamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexametilfosfórica, sulfolano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, n-butanol e terc-butanol, e água.
A primeira etapa da reação [X] pode ser efetuada usualmente em de 0 a 150°C, preferivelmente em de 30 a 110°C, e o tempo de reação é u- sualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de
1 a cerca de 12 horas.
A segunda etapa da reação [X] pode ser efetuada usualmente pela redução do composto da fórmula (XXXIX) usando-se um agente de re- dução na presença de um solvente.
Como o agente de redução, por exemplo, um ou mais tipos po- dem adequadamente ser selecionados de, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio e borohidreto de sódio. Em um caso onde boro-hidreto de sódio é usado como o agente de redução, um ácido de Lewis, tais como trióxido de 15 molibdênio, tetracloreto de titânio, cloreto de cobalto ou cloreto de níquel, pode ser adicionado de modo a aumentar a reatividade.
O solvente neste caso pode ser qualquer solvente considerando- se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ade- quadamente ser selecionados de, por exemplo, éteres, tais como éter dietíli- co, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dimetoxietano.
Adicionalmente, a segunda etapa da reação [X] pode também ser efetuada usualmente pela redução do composto da fórmula (XXXIX) por hidrogenação catalítica com um catalisador de metal em atmosfera de hidrogênio sob pressão normal a várias atmosferas na presença de um 25 solvente. Como o catalisador de metal, por exemplo, um ou mais tipos po- dem adequadamente serem selecionados de, por exemplo, carbono paládio, óxido de platina e níquel Raney.
O solvente neste caso pode ser qualquer solvente considerando- se que ele seja inerte à reação. Por exemplo, um ou mais tipos podem ade- quadamente ser selecionados de, água, ácido acético, acetato de etila; álco- ois, tais como, metanol, etanol, propanol, n-butanol e terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter butil metílico, tetra-hidrofurano, dioxano e dime- toxietano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano, e ciclo-hexano.
A segunda etapa da reação [X] pode ser efetuada usualmente em de -10 a 100°C, preferivelmente em de 0 a 80°C, e o tempo de reação é usualmente de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 12 horas.
Os compostos obtidos pelas reações [A] a [X] acima descritas podem ter isômeros óticos ou isômeros geométricos em alguns casos, e tais 10 isômeros e misturas destes são ambos incluídos na presente invenção. Adi- cionalmente, na presente invenção, vários isômeros outros do que aqueles acima mencionados podem ser incluídos dentro do escopo do conhecimento comum neste campo técnico. Adicionalmente, dependendo do tipo de tal i- sômero, a estrutura química pode ser diferente das estruturas nas fórmulas 15 de reação acima, mas é óbvio a um técnico no assunto que tal estrutura está em relação isomérica e, desse modo, cai dentro do escopo da presente in- venção.
Adicionalmente, a presente invenção inclui os seguintes
processos.
(1) Um processo para produção do composto da fórmula (11-1)
pela reação acima [B-1].
(2) Um processo para produção do composto da fórmula (111-1) pela reação acima [C-1].
(3) Um processo para produção do composto da fórmula (IX-1) pela reação acima [D-1].
(4) Um processo para produção do composto da fórmula (VIII-1) pela reação acima [E-1].
(5) Um processo para produção do composto da fórmula (VI-1) pela reação acima [F-1].
(6) Um processo para produção do composto da fórmula (X-1)
pela reação acima [G-1].
(7) Um processo para produção do composto da fórmula (11-1) e para produção do composto da fórmula (1-1) pelas reações acima [B-1] e [A- 1]·
(8) Um processo para produção do composto da fórmula (VIII-1), para produção do composto da fórmula (IX-1), para produção do composto
da fórmula (111-1), e para produção do composto da fórmula (11-1) pelas rea- ções acima [E-1], [D-1], [C-1] e [B-1].
(9) Um processo para produção do composto da fórmula (VIII-1), para produção do composto da fórmula (IX-1), para produção do composto da fórmula (111-1), para produção do composto da fórmula (11-1), e para pro-
dução do composto da fórmula (1-1) pelas reações acima [E-1], [D-1], [C-1], [B-1] e [A-1],
(10) Um processo para produção do composto da fórmula (VI-1), para produção do composto da fórmula (VIII-1), para produção do composto da fórmula (IX-1), para produção do composto da fórmula (111-1), e para pro-
dução do composto da fórmula (11-1) pelas reações acima [F-1], [E-1], [D-1], [C-1] e [B-1].
(11) Um processo para produção do composto da fórmula (X-1), para produção do composto da fórmula (VI-1), para produção do composto da fórmula (VIII-1), para produção do composto da fórmula (IX-1), para pro-
dução do composto da fórmula (111-1), e para produção do composto da fórmula (11-1) pelas reações acima [G-1], [F-1], [E-1], [D-1], [C-1] e [B-1].
(12) Um processo para produção do composto da fórmula (11-1) pela reação acima [N-1].
(13) Um processo para produção do composto da fórmula (11-1) e
para produção do composto da fórmula (1-1) pelas reações acima [N-1] e [A-
1]·
Exemplos
Agora, a presente invenção será descrita em detalhes com refe- rência aos Exemplos, mas deve ser compreendido que a presente invenção
não está restrita aos mesmos.
Exemplo 1
Preparação (1) de (E)-3-(6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin- 2-il)acrilato de metila
Uma solução misturada compreendendo 1,49 g de cloreto de metanossulfonila e 10 ml de acetonitrila foi resfriada com gelo, e 10 ml de uma solução de acetonitrila compreendendo 1,3 g de maleato de monometila 5 e 1,34 g de piridina foram adicionados gota a gota sob resfriamento com ge- lo por um período de 5 minutos, seguido por agitação por 5 minutos na mesma temperatura. 10 ml de uma solução de acetonitrila compreendendo 1,72 g de ácido 5-cloroantranílico e 2,77 g de piridina foram adicionados sob resfriamento com gelo por um período de 2 minutos, seguido por 10 enxaguamento com 5 ml de acetonitrila e agitação por 20 minutos na mesma temperatura. 1,49 g de cloreto de metanossulfonila foi adicionado por um período de 2 minutos sob resfriamento com gelo, seguido por enxaguamento com 2 ml de acetonitrila e agitação por 30 minutos, e, em seguida, a temperatura foi retornada à temperatura ambiente, seguido por reação por 4 15 horas. O líquido de reação foi derramado a 20 ml de água, seguido por agitação por 30 minutos. Os cristais resultantes foram coletados por filtração, lavados com água, e um líquido misturado de acetonitrila: água (2:1), e se- cados para obter 1,82 g do produto desejado marrom (ponto de fusão: 162 a 164°C).
1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ: 8,20(dd, 1H), 7,77(dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,84 (s, 3H)
Exemplo 2
Preparação (2) de (E)-3-(6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato de metila
(1) Preparação de ácido (Z)-5-cloro-2~(4-metóxi-4-oxo-2-butenamida) ben- zóico
3,7 g de gás de cloreto de hidrogênio foram absorvidos em 120 ml de metanol à temperatura ambiente, e 30,2 g de ácido (Z)-2-(3- carboxiacrilamida)-5-clorobenzóico foram adicionados, seguido por agitação 30 por 2 horas em de 30 a 35°C. 150 ml de água foram adicionados ao líquido de reação, e os cristais precipitados foram submetidos à filtração por sucção. Os cristais coletados após a filtração foram lavados com água e secados para obter 25,4 g do produto desejado.
(2) Preparação de (E)-3-(6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin- 2-il)acrilato de metila
15,2 ml_ de anidrido acético e 0,15 mL de ácido sulfúrico concen- 5 trado foram adicionados a uma solução misturada compreendendo 15,2 g de ácido (Z)-5-cloro-2-(4-metóxi-4-oxo-2-butenamida) benzóico e 61 ml de acetato de etila, seguido por agitação à temperatura ambiente por 45 minu- tos. 0,3 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionado, seguido por agitação na mesma temperatura por uma hora. Os cristais resultantes foram 10 coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para obter 13,3 g do produto desejado branco.
Exemplo 3
Preparação de 4-(4-cloro-2-(1 -ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4- oxocrotonato de metila Uma solução misturada compreendendo 0,73 g de cloridrato de
α-metil-ciclopropilmetilamina e 0,91 g de trietilamina em 12 ml de acetonitrila foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, e 0,53 g dos cristais brutos de (E)-3-(6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato de metila obtidos na etapa acima foram adicionados à temperatura ambiente, seguido por 20 reação à temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação, seguido por extração com etil acetato. A camada orgânica foi la- vada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- 25 hexano/acetato de etila = 9/1 to 8/2) para obter 0,22 g do produto desejado amarelo pálido (ponto de fusão: 154.4°C)
1H-RMN(400MHz, CDCI3) δ: 11,62 (br, 1H), 8,69-8,66(m, 1H), 7,46-7,43(m, 2H), 7005(d, 1H), 6,88(d, 2H), 6,21 (brd, 1H), 3,80(s, 3H), 3,53-3,48(m, 1H), 1,32 (d, 3H), 0,96-0,90 (m, 1H), 0,62-0,48(m, 2H), 0,42-0,36(m, 1H), 0,34- 0,29(m, 1H).
Exemplo 4
Preparação (1) de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5- oxopirazolidina-3-carboxamida
Um líquido misturado compreendendo 90 mg de monohidrato hidrazina e 3 ml de etanol foi adicionado a um líquido misturado compreen- dendo 0,56 g de 4-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4- 5 oxocrotonato de metila e 3 ml de etanol, seguido por enxaguamento com 2 ml de etanol, e refluxo sob aquecimento por 6 horas. O líquido de reação foi deixado resfriar, os cristais precipitados foram submetidos à filtração por sucção, e os cristais obtidos foram lavados com etanol e secados a ar para obter 0,16 g do produto desejado (ponto de fusão: 248°C).
1H-RMN(300MHz, DMSOd6) δ: 11,83(s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,36(dd, 1H), 7,57(t, 1H), 7,38(dd, 1H), 5,99(dd, 1H), 3,99(t, 1H), 3,30(m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,27-2,32 (m, 1H), 1,04 (q, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,00-0,40(m, 4H).
Exemplo 5
Preparação (1) de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3- cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxamida
A um 2-metil-2-propanol, 3ml de líquido misturado compreen- dendo 0,10 g de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5- oxopirazolidina-3-carboxamida e 0,09 g de 2,3-dicloropiridina, 15% peso de paládio sobre-carbono (DeGussa tipo E105CA/W, manufaturado por Aldrich) foi adicionado, e, em seguida, 0,045 g de t-butóxido de sódio foram adicio- nados. O líquido misturado foi submetido à reação sob refluxo por 9 horas. Após o líquido de reação resfriar, ele foi derramado a uma solução aquosa de HCI a 1 M, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi submetida à filtração de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 1/1) para obter 0,11 g do produto desejado (ponto de fusão: 165 a 167°C).
1H-RMN(300MHz, CDCI3) δ: 12,17 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,82(br, 1H), 7,72(d, 1H), 7,42 (ds, 2H) 7,10 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,93 (m, 1 Η), 3,45 (m, 1 Η), 2,93 (ds, 2Η), 1,24 (d, 3h), 0,89(m, 1H), 0,12-0,64(m, 4H). Exemplo 6
Preparação (2) de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3- cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxamida 1,0 g de N-(4-clorO'2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5-
oxopirazolidina-3-carboxamida foram dissolvidos em 10 ml de Ν,Ν- dimetilformamida, 460 mg de 2,3-dicloropiridina foram adicionados e, em seguida, 350 mg de hidreto de sódio foi adicionado, seguido por agitação por cerca de 7 horas a cerca de 70°C em atmosfera de nitrogênio, e o líquido de 10 reação foi colocado para resfriar. Água foi adicionada ao líquido de reação e agitada, seguido por extração com acetato de etila, e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila/metanol = 9/1) para obter 1,15 g do produto desejado.
Exemplo 7
Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de 5-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1 H- pirazol-3-ila
Um líquido misturado compreendendo 2,0 g de N-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-4,5-di-hidro-1 H- 20 pirazol-5-carboxamida e 41 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi resfriado a 0°C, e 0,2 g de hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo) foi adicionado. Após agitação por uma hora, 1,2 g de cloreto de p-toluenossulfonila foi adicionado a 0°C. Após agitação por 1,5 hora, o líquido de reação foi derramado a 120 ml de uma solução aquosa de HCI a 1 M, seguido por extração com acetato 25 de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 1/1) para obter 2,45 g do produto desejado na forma de uma pasta.
1H-RMN(300MHz, CDCI3) δ: 11,16 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,08(dd, 1H), 8,00(d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 6,04 (t, 1H), 5,49 (ddd, 1H), 3,28-3,46 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 0,86(m, 1H), 0,23- 0,63(m, 4H).
Exemplo 8
Preparação (1) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxamida 0,54 g de brometo de amônio foi adicionado a um líquido mistu-
rado compreendendo 1,0 g de 4-metilbenzenossulfonato de 5-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-3-ila e 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, seguido por aquecimento a 93°C. Uma hora depois, o líquido de reação foi derramado a 50 ml de água, 10 seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de só- dio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 1/1) para obter 0,11 g do produto desejado na forma de uma 15 pasta.
1H-RMN(300MHz, CDCI3) δ: 11,48 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,67(d, 1H), 7,4(ds, 2H), 6,9 (m, 1H), 6,03 (t, 1H), 5,50 (ddd, 1H), 3,35-3,58 (m, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,85 (m, 1H), 0,23-0,6(m, 4H).
Exemplo 9
Preparação (2) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-
ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5- carboxamida
Uma solução de tetra-hidrofurano (1 ml) compreendendo 0,16 g de tribrometo de fósforo foi adicionada gota a gota a um líquido misturado 25 compreendendo 1,0 g de 4-metilbenzenossulfonato de 5-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-3-ila e 9 ml de tetra-hidrofurano sob resfriamento com gelo. Após agitação por 5 minutos, o líquido de reação foi aquecido a 45°C. 5 horas mais tarde, o líquido de reação foi derramado a 50 ml de água, seguido por 30 extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 1/1) para obter 0,73 g do produto desejado na forma de uma pasta.
Exemplo 10
Preparação (3) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxamida 0,5 g de brometo de cálcio di-hidrato foi adicionado a um líquido misturado compreendendo 1,0 g de 4-metilbenzenossulfonato de 5-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenilcarbamoil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H- 10 pirazol-3-ila e 10 ml de tolueno, seguido por aquecimento a cerca de 90°C por 6,5 horas. Após o líquido de reação ser resfriado, 0,41 g de hidrogeno carbonato de sódio e 10 ml de água foram adicionados ao líquido de reação, seguido por agitação. Após separação líquido-líquido, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada so- 15 bre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 0,96 g do produto desejado bruto.
Exemplo 11
Preparação (1) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida 0,13 g de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-
1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxamida foi adicionado a uma solução de 6 ml de 1,4-dioxano compreendendo 0,14 g de 2,3-dicloro- 5,6-diciano-p-benzoquinona, seguido por refluxo com aquecimento por 18 horas. Após o líquido de reação ser resfriado, ele foi derramado em água, 25 seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfa- to de sódio. O filtrado destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/2 a 7/3) para obter 33 mg do produto desejado (ponto de fusão: 231 a 233°C). 30 1H-RMN(300MHz, CDCI3) δ: 12,25 (br, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 0,95-0,90 (m, 1H), 0,63-0,51 (m, 2H), 0,43-0,32 (m, 2H). Exemplo 12
Preparação (2) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
0,24 g de peroxodissulfato de potássio e 0,02 g de ácido sulfúri- 5 co foram adicionados a uma solução de 3 ml de N,N-dimetilformamida compreendendo 0,10 g de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5- carboxamida, seguido por refluxo com aquecimento. 1,5 hora mais tarde, o liquido de reação foi resfriado e derramado a 10 ml de água, seguido por 10 extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 1/2) para obter 0,09 g do produto desejado.
Exemplo 13
Preparação (3) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
1,13 g de uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio foi adi- cionado a uma solução de 12 ml de acetato de etila compreendendo 0,53 g 20 de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2- il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxamida, seguido por refluxo com aqueci- mento. 30 horas mais tarde, o líquido de reação foi resfriado e derramado em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada so- 25 bre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e
o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 4/1) para obter 0,32 g do produto desejado. Exemplo 14
Preparação (1) de 3-bromo-N-[2-bromo-4-cloro-6-[[(1-ciclopropiletil]amino] carbonil]fenil]-1 -(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida
Uma solução misturada compreendendo 6,0 g de 3-bromo-N-(4- cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropirídin-2-il)-1H-pirazol-5- carboxamida e 75 ml de acetato de etila foi resfriada com gelo, 1,4 g de hi- dróxido de sódio (flocos) foram adicionados, e, em seguida, 2,8 g de bromo foi adicionado sobre um período de 2 horas. Após agitação à temperatura ambiente por 18 horas, 60 ml de água foi adicionado ao líquido de reação, 5 seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e os cristais precipitados foram lavados com 20 ml de uma solução misturada de acetato de etila e hexano (1:5), e submetido à filtração para obter 6,2 g do 10 produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo 15
Preparação (2) de ácido N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5- oxopirazolidina-3-carboxamida
(1) Preparação de ácido (Z)-2-(3-carboxiacrilamida)-5-clorobenzóico
150 ml de dioxano foram adicionados a 15 g de ácido 5-
cloroantranílico e 10,3 g de anidrido maléico, seguido refluxo com aqueci- mento. Após agitação por 5 horas, o líquido de reação foi resfriado, e os cris- tais precipitados foram submetidos à filtração por sucção. Os cristais coletados após a filtração foram lavados com um liquido misturado de hexa- 20 no : acetato de etila (3:1) e secados com ar para obter 15 g do produto dese- jado amarelo pálido (ponto de fusão: 194,4°C).
1 H-RMN(400MHz, Acetona-d6) δ: 11,62 (br, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,70(dd, 1H), 6,67(d, 1H), 6,39 (d, 1H).
(2) Preparação de ácido (Z)-5-cloro-2-(4-metoxi-4-oxo-2-butenamida) ben- zóico
10 gotas de ácido sulfúrico foram adicionadas a um líquido mis- turado compreendendo 1,0 g de ácido (Z)-2-(3-carboxiacrilamida)-5- clorobenzóico em 20 ml de metanol, seguido por agitação à temperatura ambiente por 4,5 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação, seguido 30 por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de só- dio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 0,91 g do produto desejado (ponto de fusão: 136,9°C).
1H-RMN(400MHz, DMSOd6) δ: 11,17 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68(dd, 1H), 6,65(d, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
(3) Preparação de (Z)-3-(6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)acrilato de metila
Um líquido misturado compreendendo 0,35 g de ácido (Z)-5- cloro-2-(4-metóxi-4-oxo-2-butenamida) benzóico e 2 ml de anidrido acético foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos, e 3 ml de anidrido acéti- co foram adicionalmente adicionados, seguido por reação à temperatura 10 ambiente por 6,5 horas. O líquido de reação foi derramado em água, seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de só- dio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato 15 de etila = 9/1 a 8/2) para obter 0,24 g do produto desejado (ponto de fusão: 117 a 118°C).
1H-RMN(400MHz, DMSO-d6) δ: 8,09 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,59(d, 1H), 3,76 (s, 3H).
(4) Preparação de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)- 5-oxopirazolidina-3-carboxamida
Usando-se (Z)-metil 3-(6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2- il)acrilato obtido na etapa acima, (4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)- 5-oxopirazolidina-3-carboxamida pode ser produzida de acordo com o méto- do dos Exemplos de Preparação 3 e 4.
Exemplo 16
Preparação (3) de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5- oxopirazolidina-3-carboxamida
(1) Preparação de 4-(4-cloro-2-
ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino-4-ácido oxoisocrotônico Um líquido misturado compreendendo 100 g de 2-amino-5-cloro-
N-(1-ciclopropiletil)benzamida e 300 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi aqueci- do a 65°C. 49,5 g de anidrido maléico foram adicionados com agitação. Uma hora mais tarde, o líquido de reação foi derramado a 900 ml de água com agitação. Após agitação por 10 minutos, os cristais precipitados foram sub- metidos a filtração por sucção. Os cristais coletados após à filtração foram lavados com 250 ml de acetato de etila e secados a ar para obter 135 g do produto desejado (ponto de fusão: 173°C).
1H-RMN(300MHz, CDCI3) δ: 12,39 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51(d,
1H), 6,43(q, 2H), 6,09 (br, 1H), 3,5 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,29- 0,69 (m, 4H).
(2) Preparação de 4-(4-cloro-2-(1-
ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxoisocrotonato de metila
Um líquido misturado compreendendo 97,7 g de ácido 4-(4- cloro-2-ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4- oxoisocrotônico em 950 ml de metanol foi resfriado a 0°C. Ácido sulfúrico foi adicionado gota a gota com agitação. O líquido de reação foi agitado por 20 horas, enquanto a 15 temperatura foi gradualmente retornada para temperatura ambiente. 1.4 L de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio padrão foi adicionado ao líquido de reação, seguido por extração com acetato de etila. Afase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio padrão e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão 20 reduzida para obter 95,0 g do produto desejado (ponto de fusão: 131 °C).
1H-RMN(300MHz, CDCI3) δ: 11,19 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,4(dd, 1H), 6,38(br, 1H), 6,29 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,27-0,69 (m, 4H).
(3) Preparação de N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-5- oxopirazolidina-3-carboxamida
3,58 g de mono-hidrato de hidrazina foram adicionados gota a gota a um líquido misturado compreendendo 25 g de 4-(4-cloro-2-(1- ciclopropiletilcarbamoil)fenilamino)-4-oxoisocrotonato de metila e 250 ml de etanol, seguido por refluxo com aquecimento. Após agitação por 5,5 horas, o 30 líquido de reação foi resfriado. Os cristais precipitados foram submetidos a filtração por sucção. Os cristais coletados após à filtração foram lavados com acetato de etila e, em seguida, com hexano, e secados a ar para obter 13 g do produto desejado.
Exemplo 17
Preparação (4) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida (1) Preparação de 2-(3-cloropiridin-2-il)-5-oxopirazolidin-3-
carboxilato de pentila
0,75 g de hidróxido de sódio foi adicionado a uma solução mistu- rada compreendendo 15 ml de 1-pentanol e 30 ml de tolueno, seguido por desidratação usando-se um desidratador azeotrópico sob refluxo com aque- 10 cimento, e, em seguida, tolueno foi destilado. Adicionalmente, 20 ml de tolueno foram adicionados ao sistema de reação e, em seguida, tolueno foi destilado com aquecimento novamente, para obter uma solução de 1- pentanol de pentaóxido de sódio. 2,5 g de 3-cloro-2-hidrazinilpiridina foi adi- cionado ao líquido de reação em de 70 a 80°C pouco a pouco sobre um 15 período de 5 minutos, e, em seguida, 5 ml de 1-pentanol foram adicionados, seguido por aquecimento em de 70 a 80°C por 25 minutos. Em seguida, uma solução misturada compreendendo 5,1 g de maleato de pentila e 5 ml de 1- pentanol foi adicionada gota a gota sobre um período de 15 minutos, segui- do por reação em de 70 a 80°C adicionalmente por 2 horas. Após o líquido 20 de reação ser resfriado, ácido acético foi adicionado ao líquido de reação para neutralização, seguido por concentração sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído e uma solução a- quosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente 25 foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =6/4 a 0/1) para obter 1,29 g do produto desejado (ponto de fusão: 66 a 68°C) na forma de cristais marrons.
(2) Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5- carboxilato de pentila
Uma solução misturada compreendendo 1,2 g de 2-(3- cloropiridin-2-il)*5-oxopirazolidin-3-carboxilato de pentila, 0,59 g de oxibro- meto de fósforo e 18 ml de acetonitrila foi gradualmente aquecida, e 25 mi- nutos mais tarde, a solução misturada foi re-escoada com aquecimento por uma hora. Após o líquido de reação ser resfriado, ele foi vagarosamente adicionado a uma solução aquosa saturada de hidrogênio de sódio, seguido 5 por agitação por 5 minutos. O líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1 a 8/2) para 10 obter 1,06 g do produto desejado (ponto de fusão: 39 a 42°C) na forma de cristais amarelos pálidos.
(3) Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de pentila
0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e 1,4 g de peroxodissulfato de potássio foram adicionados a uma solução misturada compreendendo 1,0 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de pentila e 20 ml de acetonitrila, seguido por refluxo com aquecimento por 3 horas e 20 minutos. Após o líquido de reação ser resfriado, o líquido de rea- ção foi vagarosamente adicionado em água, seguido por agitação por 15 minutos. O líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8,5/1,5 a 8/2) para obter 0,47 g do produto desejado oleoso.
(4) Preparação de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
0,11 g de terc-butóxido de potássio foi adicionado a uma solução misturada compreendendo 0,19 g de 2-amino-5-cloro-N-(1- ciclopropiletil)benzamida, 0,30 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol- 5-carboxilato de pentila e 3 ml de dimetil sulfóxido, seguido por reação à temperatura ambiente por 45 minutos. O líquido de reação foi vagarosamen- te adicionado a 40 ml de ácido clorídrico diluído. O líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de só- 5 dio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/2 a 7,5/2,5) para obter 0,058 g do produto desejado (ponto de fusão: 231 a 233°C) na forma de cristais brancos.
Exemplo 18
Preparação (2) de 3-bromo-N-[2-bromo-4-cloro-6-[[(1-
ciclopropiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5- carboxamida
Uma solução misturada compreendendo 0,24 g de 3-bromo-N- (4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5- 15 carboxamida e 5 ml de dimetilformamida foi resfriada com gelo, 46 mg de 60% de hidreto de sódio foram adicionados, e a temperatura foi retornada à temperatura ambiente, seguido por agitação por 25 minutos. O líquido de reação foi resfriado com gelo novamente, e uma solução misturada compre- endendo 0,15 g de bromo e 1 ml de dimetilformamida foi adicionada gota a 20 gota sobre um período de 1 minuto, seguido por reação à temperatura ambi- ente por 2 horas e 45 minutos. Após completação da reação, o líquido de reação foi vagarosamente adicionado a 60 ml de ácido clorídrico diluído. O líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio e 25 com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de só- dio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/2 a 0/1) para obter 0,20 g do produto desejado (ponto de fusão: 244 a 247°C) na forma de cristais brancos.
30
csa Exemplo 19
Preparação (5) de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
(1) Preparação de 3-bromo-1 -(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de fenila
3 ml de cloreto de tionilae 5 gotas de dimetilformamida foram adicionados a uma solução misturada compreendendo 3,0 g de ácido 3-bromo-1-(3- cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico e 30 ml de tolueno, seguido por refluxo com aquecimento por uma hora, e cloreto de tionila e tolueno foram 10 destilados para obter produto bruto de cloreto de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2- il)-1 H-pirazol-5-carbonila.
0,48 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionado a uma solução misturada compreendendo 1,03 g de fenol e 30 ml de tetra-hidrofurano sob resfriamento com gelo, seguido por reação à temperatura ambiente por 20 minutos, e o líquido misturado foi resfriado em um banho de gelo novamente. Ao líquido misturado, uma solução misturada compreendendo o produto bru- to acima e 20 ml de tolueno foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo, e o reator foi enxaguado com 10 ml de tolueno. Após reação sob resfri- amento com gelo por 15 minutos e a temperatura ambiente por uma hora, o líquido de reação foi vagarosamente adicionado em água. O líquido mistura- do foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 9.5/0.5 a 7/3) para obter 2,37 g do produto deseja- do (ponto de fusão: 65 a 67°C) na forma de cristais brancos.
(2) Preparação de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-
ciclopropiletilcarbarnoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-caboxamida 0,18 g de terc-butóxido de potássio foi adicionado a uma solução misturada compreendendo 0,23 g de 2-amino-5-cloro-N-(1- ciclopropiletil)benzamida, 0.30 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol- 5-carboxilato de fenila e 5 ml de dimetil sulfóxido, seguido por reação à temperatura ambiente por 1 hora. O líquido de reação foi vagarosamente adicionado a ácido clorídrico diluído, o líquido misturado foi submetido a extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma so- lução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução 5 aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/2 a 7.5/2.5) para obter 0,16 g do produto desejado.
Exemplo 20
Preparação (3) de 3-bromo-N-(2-bromo-4-cloro-6-(1-
ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida 0,45 g de sulfato de sódio anidro foi adicionado a uma solução misturada compreendendo 0,23 g de 2-amino-3-bromo-5-cloro-N-(1- ciclopropiletil)benzamida, 0,27 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol- 5-carboxilato de fenila e 5 ml de dimetil sulfóxido à temperatura ambiente, e 0,16 g de terc-butóxido de potássio foi adicionado, seguido por reação por uma hora. Em seguida, o líquido de reação foi vagarosamente adicionado em água. O líquido misturado foi submetido a extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/2 a 4/6) para obter 0,24 g do produto desejado.
Exemplo 21
Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de fe- nila
(1) Preparação de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-furil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
7,64 g de 3-cloro-2-hidrazinilpiridina foram adicionados a uma solução de ácido acético (150 ml) compreendendo 11,19 g de 2-furoilpiruvato de etila à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambi- ente adicionalmente por uma hora. Em seguida, a solução de reação foi a- quecida a IOO0C1 seguido por reação por 3 horas. Após completação da reação, ácido acético foi destilado sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados para extração. A camada orgânica foi lavada com
(1) uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, (2) á- gua e (3) uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nesta ordem e,
em seguida, secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 14,5 g de cristais do produto de- sejado (ponto de fusão: 116,7°C).
(2) Preparação de ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-furil-1H-pirazol-3-carboxílico 14,5 g de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-furil-4,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-
carboxilato de etila obtido na etapa acima (1) foram dissolvidos em um solvente misturado compreendendo 90 ml de metanol e 45 ml de água, e 2,2 g de hidróxido de sódio foram adicionados, seguido por reação por 3 horas sob refluxo. Após completação da reação, o solvente foi destilado, e água foi 15 adicionada ao resíduo, seguido por lavagem com éter etílico. A camada a- quosa foi ajustada para ter um pH de 3 por ácido clorídrico concentrado, se- guido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada so- bre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzi- 20 da para obter 11,9 g de cristais do produto desejado (ponto de fusão: 179,3°C).
(3) Preparação de 3-N-benziloxicarbonilamino-1-(3-cloropiridin-2-il)-5-furil-
1 H-pirazol
11,9 g de ácido 1-(3-cloro-2-piridil)-5-furil-1H-pirazol-3-carboxílico obtido na 25 etapa acima (2), 4,89 g de álcool benzílico, 12,4 g de azida de difenilfosforila e 5,0 g de trietilamina foram adicionados a 100 ml de dioxano, seguido por reação a 90°C por 3 horas. Após completação da reação, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados para extração. A camada orgânica foi lavada com (1) ácido clorídrico a 5%, 30 (2) uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, (3) á- gua e (4) uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1) para obter 11,0 g de cristais do produto desejado (ponto de fusão: 133,4°C).
(4) Preparação de ácido 3-benziloxicarbonilamino-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-5- pirazol carboxílico
8,9 g de 3-benziloxicarbonilamino-1-(3-cloropiridin-2-il)-5-furil-1H-pirazol ob- tido na etapa acima (3) foram dissolvidos em um solvente misturado com- preendendo 70 ml de acetonitrila e 70 ml de tetracloreto de carbono, e uma solução aquosa (150 ml) compreendendo 0,70 g de cloreto de rutênio e 21,5 10 g de periodoato de sódio foi adicionada, seguido por agitação à temperatura ambiente por 12 horas. Após completação da reação, a solução de reação foi submetida à filtração por celite, o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida, e acetato de etila e ácido clorídrico a 1 N foram adicionados ao resíduo para extração. A camada orgânica foi lavada com água e, em segui- 15 da, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a camada aquosa foi ajustada para ter um pH de 3 com ácido clorí- drico concentrado, seguido por extração com acetato de etila. A camada or- gânica foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado 20 sob pressão reduzida para obter 4,4 g de cristais do produto desejado (ponto de fusão: 79,1 °C).
(5) Preparação de 3-benziloxicarbonilamino-1-(3-cloropiridin-2- il)-1H-5-pirazolcarboxilato de fenila
2,97 g de ácido 3-benziloxicarbonilamino-1-(3-cloropiridin-2-il)- 25 1H-5-pirazol carboxílico obtido na etapa acima (4) foram dissolvidos em 30 ml de cloreto de metileno do qual metanol foi removido por alumina, e 0,8 ml de cloreto de oxalila e uma gota de dimetilformamida foram adicionados, seguido por agitação à temperatura ambiente por 30 minutos e refluxo por 2 horas. Após completação da reação, o solvente foi destilado sob pressão 30 reduzida para obter cloreto de 3-benziloxicarbonilamino-1-(3-cloropiridin-2-il)- 1H-5-pirazol carbonila. Uma solução de tetra-hidrofurano (10 ml) deste cloreto de ácido foi gradualmente adicionada gota a gota a uma solução suspensa compreendendo 0,75 g de fenol e 0,35 g de hidreto de sódio suspensa compreendendo 0,75 g de fenol e 0,35 g de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%) em tetra-hidrofurano (30 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 8 horas. Após completação da reação, tetra-hidrofurano foi destilado sob pressão reduzida,
acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo para extração, e a camada orgânica foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1) para obter 10 2,8 g de cristais do produto desejado (ponto de fusão: 150,2°C).
(6) Preparação de 3-amino-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-5- pirazolcarboxilato de fenila
0,6 g de um pó-10% de Pd-C foi adicionado a uma solução de ácido acético (50 ml) compreendendo 3,0 g de 3-benziloxicarbonilamino-1- 15 (3-cloropiridin-2-il)-1H-5-pirazolcarboxilato de fenila obtido pela efetuação repetidamente da etapa acima (5), seguido por agitação em atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação submetida à filtração com celite, e, em seguida, o filtrado e o líquido obtido após lavagem em celite foram concentrados sob pressão reduzida. O 20 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etila) para obter 1,1 g de cristais do produto desejado (ponto de fusão: 140,4°C).
(7) Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-5-pirazol carboxilato de fenila
Uma solução de acetonitrila (15 ml) compreendendo 1,0 g de 3-
amino-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-5-pirazol carboxilato de fenila obtido na eta- pa acima (6) foi adicionada gota a gota a uma solução de acetonitrila (20 ml) compreendendo 0,72 g de brometo de cobre (II) e 0,55 g de nitrito de t-butila (90%) a O0C, seguido por agitação na mesma temperatura adicionalmente 30 por 2 horas, e a temperatura foi gradualmente retornada para temperatura ambiente. Após completação da reação, a solução de reação foi concentra- da sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de co- Iuna de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1) para obter 0,88 g de cristais do produto desejado (ponto de fusão: 64,3°C).
Exemplo 22
(1) Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de benzila
1,5 ml de cloreto de tionila e 2 gotas de dimetilformamida foram adicionados a uma solução misturada compreendendo 1,0 g de ácido 3- bromo-1(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico e 10 ml de tolueno, se- guido por refluxo com aquecimento por uma hora, e cloreto de tionila e tolu- 10 eno foram destilados para obter produto bruto de cloreto de 3-bromo-1-(3- cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbonil.
Uma solução misturada compreendendo o produto bruto acima e 10 ml de tolueno foi adicionada gota a gota a uma solução misturada com- preendendo 0,43 g de álcool benzílico, 0,40 g de trietilamina e 10 ml de 15 tolueno sob resfriamento com gelo. Após reação por uma hora à temperatura ambiente, o líquido de reação foi vagarosamente adicionado em água. O líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, 20 e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 7/3) para obter 1,13 g do produto desejado oleo- so.
(2) Preparação de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil-1-(3- cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida
0,42 g de sulfato de sódio anidro foi adicionado a uma solução
misturada compreendendo 0,12 g de 2-amino-5-cloro-N-(1- ciclopropiletil)benzamida, 0,20 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol- 5-carboxilato de benzila e 5 ml de dimetil sulfóxido à temperatura ambiente, seguido por agitação por 5 minutos, e 0,072 g de terc-butóxido de potássio 30 foi adicionado, seguido por reação à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, o líquido de reação foi vagarosamente adicionado em água. O líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 8/2 a 7/3) para obter 0,050 g do produto deseja- do.
Exemplo 23
Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de 4- metoxibenzila
1,52 g de ácido 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio, 0,55 ml de cloreto de tionila foi adiciona- da gota a gota, e 0,05 ml de DMF foi adicionado, seguido por refluxo por 30 minutos. Após o líquido de reação ser resfriado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter produto bruto de cloreto de 3-bromo-1-(3- cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbonila. Uma solução misturada compreen- dendo o produto bruto acima e 5 ml de clorofórmio foi adicionada gota a gota a uma solução misturada compreendendo 0,85 g de álcool 4-metoxibenzílico, 1,11 ml de trietilamina e 20 ml de clorofórmio sob resfriamento com gelo, se- guido por agitação por 5 minutos e reação à temperatura ambiente por 1,5 hora. O solvente de reação foi destilado sob pressão reduzida, e 50 ml de água foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila =1/0 a 3/1) para obter 1,6 g do produto desejado (ponto de fusão: 83°C).
Exemplo 24
(1) Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carbotioato de S-benzila
1,5 ml de cloreto de tionila e 2 gotas de dimetilformamida foram adicionados a uma solução misturada compreendendo 1,5 g de ácido 3- bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico e 10 ml de tolueno, se- guido por refluxo com aquecimento por 1 hora e cloreto de tionila e tolueno foram destilados para obter produto bruto de cloreto de 3-bromo-1-(3- cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbonila.
Uma solução misturada compreendendo o produto bruto acima e 5 ml de tolueno foi adicionada gota a gota a uma solução misturada compre- 5 endendo 0,68 g de benzil mercaptano, 0,61 g de trietilamina e 20 ml de tolueno sob resfriamento com gelo. Após reação à temperatura ambiente por uma hora, o líquido de reação foi vagarosamente adicionado em água, o líquido misturado foi submetido à extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada 10 sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 9/1 a 7/3) para obter 1,65 g do produto desejado oleoso.
(2) Preparação de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1- (3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida
0,85 g de sulfato de sódio anidro foi adicionado a uma solução misturada compreendendo 0,24 g de 2-amíno-5-cloro-N-(1- ciclopropiletil)benzamida, 0,41 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol- 5-carbotioato de S-benzila e 5 ml de dimetil sulfóxido à temperatura ambien- 20 te, seguido por agitação por 5 minutos, e 0,14 g de terc-butóxido de potássio foi adicionado, seguido por reação à temperatura ambiente por 1 hora. O líquido de reação foi vagarosamente adicionado em água, o líquido mistura- do foi submetido a extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secada sobre sulfato 25 de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n- hexano/acetato de etila = 9/1 a 7,5/2,5) para obter 0,22 g do produto deseja- do.
Exemplo 25
(1) Preparação de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbotioato de S-etila
1,52 g de ácido 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5- carboxílico foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio, 0,55 ml de cloreto de tioni- la foi adicionado gota a gota, e 0,05 ml de DMF foi adicionado, seguido por refluxo por 30 minutos. Após o líquido de reação ser resfriado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter produto bruto de cloreto de 3- 5 bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbonila. Em seguida, uma solução misturada compreendendo o produto bruto acima e 5 ml de tolueno foi adicionada gota a gota a uma solução misturada compreendendo 0,5 ml de etanotiol, 1,11 ml de trietilamina e 20 ml de clorofórmio sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 5 minutos e reação à temperatura ambi- 10 ente por 14 horas. O solvente de reação foi destilado sob pressão reduzida, e 50 ml de água foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna 15 de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 3/1) para obter 1,4 g do produto desejado na forma de cristais vermelhos-claros (ponto de fusão: 94°C).
(2) Preparação de 3-bromo-N-(4-cloro-2-(1-
ciclopropiletilcarbamoil)fenil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida 0,35 g de 3-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carbotioato
de S-etila e 0,24 g de 2-amino-5-cloro-N-(1-ciclopropiletil)benzamida foram dissolvidos em 5 ml de dimetil sulfóxido, e 0,85 g de sulfato de sódio anidro foi adicionado, seguido por agitação por 5 minutos. 0,14 g de terc-butóxido de potássio foi adicionado à temperatura ambiente, seguido por agitação por 25 1,5 hora. O líquido de reação foi adicionado em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquo- sa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 30 1/0 a 1/1) para obter 0,24 g do produto desejado.
Exemplo 26
Preparação de 1-ciclopropiletilamina (método empregando método de Leuckart) Leuckart)
(1) Preparação de N-(1-ciclopropiletil)formamida
Uma solução misturada compreendendo 30 g de 1-ciclopropil metil cetona e 66,2 g de formamida foi agitada à temperatura ambiente, 7,5 g 5 de ácido fórmico foram adicionados, e reação foi efetuada por 8 horas en- quanto 7,5 g de ácido fórmico foram adicionados de uma em uma hora sob refluxo com aquecimento a 180°C. Após completação da reação, a mistura de reação foi adicionada em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto 10 de sódio e secada sobre sulfato de sódio, e etil acetato foi destilado sob pressão reduzida para obter produto bruto oleoso de N-(1- ciclopropiletil)formamida.
(2) Preparação de 1-ciclopropiletilamina
115 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados ao 15 produto bruto oleoso de N-(1-ciclopropiletil)formamida obtido em (1), seguido por refluxo com aquecimento por 1 hora. Após o sistema ser resfriado, o cloridrato obtido por destilação sob pressão reduzida foi dissolvido em água. O sistema foi resfriado com gelo, e 1-ciclopropiletilamina foi liberada a partir do cloridrato com hidróxido de sódio, seguido por destilação atmosférica 20 para obter 20 g de uma fração contendo o produto desejado a partir do desti- lado tendo um ponto de ebulição de 80 a 100°C.
Exemplo 27
Preparação de 1-ciclopropiletilamina (preparação usando-se PtÜ2)
54,7 g de cloreto de hidroxilamônio foram adicionados a 200 ml 25 de uma solução aquosa compreendendo 50 g de ciclopropil metil cetona, e 33,6 g de carbonato de sódio foram gradualmente adicionados com agitação vigorosa, seguido por refluxo por 4 horas. O líquido de reação foi resfriado, seguido por extração com éter. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre 30 sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter 50 g de produto bruto ciclopropil metil cetoxima.
Em seguida, 10 g da ciclopropil metil cetoxima obtida foram dis- solvidos em 100 ml de etil acetato, 1 g de óxido de platina (IV) foi adicionado, e o interior do reator foi substituído com gás de hidrogênio, seguido por agitação vigorosa. Após agitação por 16 horas, agitação foi terminada, e pla- tina precipitada foi removida por filtração. 10 ml de ácido clorídrico concen- 5 trado foi adicionado ao líquido sobrenadante, seguido por sacudimento vigo- roso em um funil de separação, e ambos os solventes foram destilados sob pressão reduzida com aquecimento a 70°C para obter 10 g cloridrato de de 1-ciclopropiletilamina bruto (pureza: 50%).
10 g do cloridrato de 1-ciclopropiletilamina bruto foram dissolvi- 10 dos em 10 ml de água, e a solução foi resfriada a 0°C. Hidróxido de sódio foi vagarosamente adicionado à solução a 5°C ou abaixo para ajustar o pH para 14. Uma instalação de destilação equipada com um condensador de gelo seco foi montada, e 5 g de 1-ciclopropiletilamina tendo um ponto de ebulição de 92 a 94°C sob pressão normal foram obtidos.
Exemplo 28
Preparação de 2-amino-3-bromo-5-cloro-N-(1 -ciclopropiletil)benzamida
(1) Preparação de 5-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-2-nitrobenzamida Um líquido misturado compreendendo 25 g de ácido 5-cloro-2- nitrobênzico, 25 ml de tolueno, 22,2 g de cloreto de tionila e 0,1 ml de dimetilformamida foi re-escoado com aquecimento por 1 hora para preparar cloreto de ácido. 18,0 g de trietilamina foram adicionados a uma solução misturada compreendendo 13,75 g de 1-ciclopropiletilamina e 375 ml de tetra-hidrofurano e resfriada com gelo. O cloreto de ácido acima preparado foi dissolvido em 30 ml de tolueno e adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo. Após completação de uma adição gota a gota, reação foi efetuada à temperatura ambiente por 15 horas. Após completação da reação, a mistu- ra de reação foi derramada em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio, e acetato de etila foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 25 g do produto desejado amarelo pálido (ponto de fusão: 137 a 1410C). (2) Preparação de 2-amino-5-cloro-N-(1-ciclopropiletil)benzamida
5,8 g de 5-cloro-N-(1-ciclopropiletil)-2-nitrobenzamida foram dis- solvidos em 88 ml de etanol, e 12,6 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo. Após agitação na mes- 5 ma temperatura por 0,5 hora, 4,0 g de ferro reduzido foram adicionados divi- didamente em várias adições. Após agitação à temperatura ambiente por 3 horas, água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio, e acetato de etila foi 10 destilado sob pressão reduzida. Hexano/acetato de etila foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação, e a mistura foi submetida à filtração para obter 3,5 g do produto desejado amarelo pálido (ponto de fusão: 135°C).
(3) Preparação de 2-amino-3-bromo-5-cloro-N-(1- ciclopropiletil)benzamida 0,1 g de 2-amino-5-cloro-N-(1-ciclopropiletil)benzamida foi dis-
solvido em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e resfriado a 0°C. 0,02 g de hidreto de sódio foi adicionado, seguido por agitação por uma hora, e 0,09 g de bromo foi adicionado, seguido por agitação por 2 horas. O líquido de reação foi adicionado a uma solução aquosa de HCI a 1M, seguido por extração 20 com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/0 a 1/1) para obter 0,08 g do produto desejado amarelo pálido (ponto de 25 fusão: 177°C).
Aplicabilidade Industrial
A presente invenção proporciona um novo composto de antranilamida tendo átomos de halogênio em posições específicas no anel benzeno e no anel pirazol, tendo efeitos excelentes como um pesticida em campos de agricultura e horticultura, ou seu sal, e um processo para produ- zir eficientemente o mesmo.
As descrições totais do Pedido de Patente Japonês N0 2006- 339100, depositado em 15 de dezembro de 2006, e Pedido de Patente Ja- ponês N0 2007-152718, depositado em 8 de junho de 2007, incluindo relató- rios descritivos, reivindicações e resumos, são incorporadas aqui por refe- rência em suas totalidades.

Claims (13)

1. Processo para produção de um composto de antranilamida representado pela fórmula (I), ou seu sal: <formula>formula see original document page 84</formula> no qual cada um de R1a e R3 que são independentes entre si, é halogênio ou haloalquila; R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, que compreende reagir um composto repre- sentado pela fórmula (II): <formula>formula see original document page 84</formula> no qual R1a, R2 e R3 são conforme definidos acima, com um agente de halo- genação.
2. Processo para produção de um composto de antranilamida representado pela fórmula (1-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 84</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila; R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila; e Hal é um átomo de cloro ou um átomo dê bromo, que compreende reagir um composto representado pela fórmula (11-1): <formula>formula see original document page 84</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, com um agente de haloge- nação.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, no qual um com- posto representado pela fórmula (11-1): <formula>formula see original document page 85</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila; e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila, obtidos pela reação de um composto representado pela fórmula (III-1): <formula>formula see original document page 85</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, com um agente de oxidação; ou reagindo um composto representado pela fórmula (IV-1): <formula>formula see original document page 85</formula> no qual R4 é C5--I0 alquilóxi, fenóxi substituível, benzilóxi substituível, alquiltio, feniltio substituível ou benziltio substituível, com um composto representado pela fórmula (V-1): <formula>formula see original document page 85</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, é reagido com um agente de halogenação.
4. Processo para produção de um composto representado pela fórmula (11-1): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila; e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila, que compreende reagir um composto representado pela fórmula (VI- 1): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, com um composto represen- tado pela fórmula (VII): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual X é um átomo de cloro ou um átomo de bromo para produzir um composto representado pela fórmula (VIII-1): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, reagindo o composto obtido da fórmula (VIII-1) com um cloreto de sulfonila, um agente de clorinação ou um cloreto de ácido para produzir um composto representado pela fórmula (IX-1): <formula>formula see original document page 87</formula> no qual Lé alquilsulfonilóxi, alcoxicarbonilóxi, alquilcarbonilóxi, fenilsulfonilóxi, p-toluenosulfonilóxi, ou um átomo de cloro; e R1a e R2 são conforme defini- dos acima, reagindo o composto obtido da fórmula (IX-1) com um agente de brominação para produzir um composto representado pela fórmula (111-1): <formula>formula see original document page 87</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima, e reagindo o composto obti- do da fórmula (111-1) com um agente de oxidação.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual um com- posto representado pela fórmula (X-1): <formula>formula see original document page 87</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila, R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila, e R5 é alquila, é reagido representado pela fórmula (VI-1): alquila, e R5 é alquila, é reagido com hidrazina para produzir um composto <formula>formula see original document page 87</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima; o composto da fórmula (VI- .1) é reagido com um composto representado pela fórmula (VII): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual X é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, para produzir um composto representado pela fórmula (VIII-1): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima; o composto da fórmula (VIII- 1) é reagido com um cloreto de sulfonila, um agente de clorinação ou um cloreto de ácido para produzir um composto representado pela fórmula (IX- 1): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual L é alquilsulfonilóxi, alcoxicarbonilóxi, alquilcarbonilóxi, fenilsulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, ou um átomo de cloro; e R1a e R2 são conforme defini- dos acima; o composto da fórmula (IX-1) é reagido com um agente de bro- minação para produzir um composto representado pela fórmula (111-1): <formula>formula see original document page 88</formula> no qual R1a e R2 são conforme definidos acima; e o composto obtido da fór- mula (111-1) é reagido com um agente de oxidação.
6. Composto representado pela fórmula (11-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 89</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila, e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila.
7. Composto representado pela fórmula (V-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 89</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila, e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila.
8. Composto representado pela fórmula (VI-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 89</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila, e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila.
9. Composto representado pela fórmula (VIII-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 89</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila, e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila.
10. Composto representado pela fórmula (IX-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 90</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila; R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila; e L é alquilsulfonilóxi, alcoxicarbonilóxi, alquilcarbonilóxi, fenilsulfoni- lóxi, p-toluenossulfonilóxi, ou um átomo de cloro.
11. Composto representado pela fórmula (111-1), ou seu sal: (ΠΙ-1) no qual R1a é halogênio ou haloalquila, e R2 é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila.
12. Composto representado pela fórmula (X-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 90</formula> no qual R a é halogênio ou haloalquila, R é ciclopropil alquila ou ciclobutil alquila, e R5 é alquila.
13. Composto representado pela fórmula (XI-1), ou seu sal: <formula>formula see original document page 90</formula> no qual R1a é halogênio ou haloalquila, e R5 é alquila.
BRPI0721164-3A 2006-12-15 2007-12-14 Processo para produção de composto de antranilamida BRPI0721164A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006339100 2006-12-15
JP2006-339100 2006-12-15
JP2007152718 2007-06-08
JP2007-152718 2007-06-08
PCT/JP2007/074169 WO2008072745A1 (ja) 2006-12-15 2007-12-14 アントラニルアミド系化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0721164A2 true BRPI0721164A2 (pt) 2014-04-01

Family

ID=39511758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0721164-3A BRPI0721164A2 (pt) 2006-12-15 2007-12-14 Processo para produção de composto de antranilamida

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8115006B2 (pt)
EP (1) EP2093223B1 (pt)
JP (1) JP5507045B2 (pt)
KR (1) KR101464392B1 (pt)
CN (1) CN103204811B (pt)
AU (1) AU2007332406B2 (pt)
BR (1) BRPI0721164A2 (pt)
IL (1) IL199295A (pt)
WO (1) WO2008072745A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5449669B2 (ja) 2006-12-14 2014-03-19 石原産業株式会社 有害生物防除組成物
WO2009010260A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Syngenta Participations Ag Condensed anthranilamide insecticides
JP5406581B2 (ja) * 2008-04-16 2014-02-05 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
ES2565821T3 (es) * 2011-11-21 2016-04-07 Basf Se Proceso para preparar compuestos 1H-pirazol-5-carboxilato N-sustituidos y derivados de los mismos
ES2714874T3 (es) 2013-11-25 2019-05-30 Shenyang Sinochem Agrochemicals R & D Co Ltd Compuesto de pirazol amida y aplicación del mismo
JP2018123059A (ja) * 2015-06-10 2018-08-09 石原産業株式会社 １−シクロプロピルエチルアミン又はその塩の製造方法
BR112020012455B1 (pt) 2017-12-20 2024-04-30 Pi Industries Ltd Pirazolopiridina-diamidas, seu uso como inseticida e processos para sua preparação
WO2019123194A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
JP7307079B2 (ja) 2018-01-30 2023-07-11 ピーアイ インダストリーズ リミテッド 新規アントラニルアミド、殺虫剤としてのその使用およびその製造方法
JP6995195B2 (ja) 2018-05-18 2022-02-04 富士フイルム株式会社 ３－ジフルオロメチルピラゾール化合物の製造方法及び３－ジフルオロメチルピラゾール－４－カルボン酸化合物の製造方法、並びに、ピラゾリジン化合物
WO2020026259A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Sumitomo Chemical India Ltd. Ethyl 2-bromo-4-[2-(3-halopyridin-2-yl)-hydrazinyl]-4-oxobutanoate hbr salt, method of preparation and use thereof
US12234217B2 (en) 2018-12-03 2025-02-25 Fmc Corporation Method for preparing N-phenylpyrazole-1-carboxamides
CN112707836B (zh) * 2019-10-25 2022-10-14 南通泰禾化工股份有限公司 一种间二酰胺类化合物的制备方法
CN112707835B (zh) * 2019-10-25 2022-10-21 长沙嘉桥生物科技有限公司 一种间二酰胺类化合物的溴化方法
TWI849253B (zh) * 2019-11-11 2024-07-21 美商富曼西公司 用於製備3-溴-1- (3-氯吡啶-2-基) -1h-吡唑-5-羧酸乙酯的方法
JP7633538B2 (ja) 2020-03-25 2025-02-20 石原産業株式会社 シクラニリプロールの製造中間体の製造方法
CN117186060B (zh) * 2022-05-31 2026-04-03 山东友道化学有限公司 一种邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的生产方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6168460A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Nissan Chem Ind Ltd １，３−ジメチル−５−ピラゾリドンの製造法
US4614746A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
US4820835A (en) * 1986-06-30 1989-04-11 Hoffmann-La Roche Inc. Radiolabeled benzazepine
US5068392A (en) * 1991-01-24 1991-11-26 Dowelanco Process for the preparation of 2-chloro and 2,6-dichloroanilines
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
JPH1160559A (ja) * 1997-08-12 1999-03-02 Fuji Photo Film Co Ltd ３−ピラゾリジノン化合物の製造法
AR036872A1 (es) * 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI356822B (en) 2001-08-13 2012-01-21 Du Pont Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-car
US7038057B2 (en) 2001-08-13 2006-05-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1H-dihydropyrazoles, their preparation and use
TWI312274B (en) * 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
BR0212183B1 (pt) * 2001-08-16 2014-10-21 Du Pont “composto de antranilamida substituída, seus n-óxidos e sais, método para o controle de uma praga invertebrada e composição para o controle de uma praga invertebrada”
DE60325457D1 (de) 2002-01-23 2009-02-05 Royal Nedalco B V Fermentation von pentosezuckern
TWI343376B (en) * 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
CN100537561C (zh) * 2002-07-31 2009-09-09 纳幕尔杜邦公司 制备3-卤代-4,5-二氢-1h-吡唑的方法
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
HRP20110021T1 (hr) * 2004-02-18 2011-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Antranilamidi, postupak njihove priprave i suzbijači štetočina koji ih sadrže
JP2006339100A (ja) 2005-06-06 2006-12-14 Toyota Motor Corp 燃料電池スタックへの装着部材装着方法とその装置
JP2007152718A (ja) 2005-12-05 2007-06-21 Teijin Techno Products Ltd Ｆｒｐ成形品とその成形方法
FI20060259A0 (fi) * 2006-03-17 2006-03-17 Noveltech Solutions Oy Optinen audiomikrofonijärjestely

Also Published As

Publication number Publication date
EP2093223B1 (en) 2013-08-21
JP5507045B2 (ja) 2014-05-28
US20100063293A1 (en) 2010-03-11
EP2093223A1 (en) 2009-08-26
JP2009013158A (ja) 2009-01-22
AU2007332406B2 (en) 2013-04-18
EP2093223A4 (en) 2012-03-28
AU2007332406A1 (en) 2008-06-19
CN103204811A (zh) 2013-07-17
WO2008072745A1 (ja) 2008-06-19
KR101464392B1 (ko) 2014-11-21
US8115006B2 (en) 2012-02-14
CN103204811B (zh) 2015-02-04
IL199295A (en) 2013-06-27
KR20090089407A (ko) 2009-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0721164A2 (pt) Processo para produção de composto de antranilamida
CA2454306C (en) Substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use
CA2494047C (en) Method for preparing 3-halo-4,5-dihydro-1h-pyrazoles
US7834186B2 (en) Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
CN101558056B (zh) 邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法
JP2009023991A (ja) アントラニルアミド系化合物の製造方法
CN102007114B (zh) 邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法
CN117285508A (zh) 吡啶基吡唑酰胺类化合物及其中间体的制备方法
JP2000229955A (ja) ５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾールおよびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements