BRPI0708788A2

BRPI0708788A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para inibir uma epàxido hidrolase solével, a progressço de nefropatia, e a prgressço de doenÇa pulmonar obstrutiva, uma doenÇa pulmonar intersticial ou asma em um paciente, para tratar doenÇas moduladas pelas epàxido hidrolases soléveis, para reduzir a deteorizaÇço renal, a pressço sangÜÍnea, a inflamaÇço vascular, a inflamaÇço renal em um paciente, e a formaÇço de um diol biologicamente ativo, para regular funÇço da cÉlula endotelial em um paciente, para diminuir a inflamaÇço de cÉlula endotelial em um paciente, e para monitorar a atividade de uma epàxido hidrolase solével

Info

Publication number: BRPI0708788A2
Application number: BRPI0708788-8A
Authority: BR
Inventors: Bruce D Hammock; Paul D Jones; Chritophe Morisseau; Huazhang Huang; Hsing-Ju Tsai; Jr Richard Gless
Original assignee: Univ California; Arete Therapeutics
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-13
Publication date: 2011-06-14
Also published as: US8501783B2; AU2007225170A1; IL193539A0; US20130137726A1; MX2008011667A; TW200808723A; CN101405264A; US9029550B2; NZ570657A; US20070225283A1; JP2009530287A; EP2029539B1; CN101405264B; KR20080109846A; EA200801969A1; WO2007106525A1; US20130274476A1; CA2646154A1; AU2007225170B2; US8188289B2

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA INIBIR UMA EPàXIDO HIDROLASE SOLéVEL, A PROGRESSçO DE NEFROPATIA, E A PROGRESSçO DE DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA, UMA DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL OU ASMA EM UM PACIENTE, PARA TRATAR DOENÇAS MODULADAS PELAS EPàXIDO HIDROLASES SOLéVEIS, PARA REDUZIR A DETERIORAÇçO RENAL, A PRESSçO SANGUÍNEA, A INFLAMAÇçO VASCULAR, A INFLAMAÇçO RENAL EM UM PACIENTE, E A FORMAÇçO DE UM DIOL BIOLOGICAMENTE ATIVO, PARA REGULAR FUNÇçO DA CÉLULA ENDOTELIAL EM UM PACIENTE, PARA DIMINUIR A INFLAMAÇçO DE CÉLULA ENDOTELIAL EM UM PACIENTE, E PARA MONITORAR A ATIVIDADE DE UMA EPàXIDO HIDROLASE SOLéVEL. Compostos da fórmula (I) em que R^ 1^ é um membro selecionado do grupo que consiste de alquila C~ 1~-C~ 8~, arilalquila C~ 0~-C~ 8~, cicloalquila C~ 3~-C~ 12~ e heterociclila, Y^ 1^ é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, C(R^ 5^)~ 2~, NR^ 5^ e O; Y^ 2^ é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, NR^ 5^ e O; cada R^ 2^, R^ 3^ e R^ 5^ é independentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila e COR^ 6^; A é heterociclila, opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes R^ 7^; L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta, alquileno C~ 1~-C~ 12~, heteroalquileno C~ 1~-C~ 12~, cicloalquileno C~ 3~-C~ 6~, arileno, heteroarileno, - CO-, -SO e -Se-; R^ 4^ é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C~ 1~-C~ 8~, alquenila C~ 2~-C~ 6~, alquinila C~ 2~-C~ 6~, heteroalquila C~ 1~-C~ 8~, arilalquila C~ 0~-C~ 8~, cicloalquila C~ 3~C~ 12~ e heterociclila, são reivindicados. Os compostos são inibidores da epóxido hidrolase solúvel (sEH) e úteis para o tratamento de hipertensão, inflamação, síndrome da angústia respiratória do adulto; complicações diabéticas; doença renal em estágio final; síndrome de Raynaud e artrite.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARAINIBIR UMA EPÓXIDO HIDROLASE SOLÚVEL, A PROGRESSÃO DENEFROPATIA, E A PROGRESSÃO DE DOENÇA PULMONAROBSTRUTIVA, UMA DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL OU ASMAEM UM PACIENTE, PARA TRATAR DOENÇAS MODULADAS PELASEPÓXIDO MDROLASES SOLÚVEIS, PARA REDUZIR ADETERIORAÇÃO RENAL, A PRESSÃO SANGÜÍNEA, AINFLAMAÇÃO VASCULAR, A INFLAMAÇÃO RENAL EM UMPACIENTE, E A FORMAÇÃO DE UM DIOL BIOLOGICAMENTEATIVO, PARA REGULAR FUNÇÃO DA CÉLULA ENDOTELIAL EMUM PACIENTE, PARA DIMINUIR A INFLAMAÇÃO DE CÉLULAENDOTELIAL EM UM PACIENTE, E PARA MONITORAR AATIVIDADE DE UMA EPÓXIDO HIDROLASE SOLÚVEL"

REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOSRELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício do Pedido de PatenteProvisório U.S. Na 60/782.172, depositado em 13 de março de 2006, que éaqui incorporado por referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO DOS DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITASSOB PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO SUBSIDIADO PELOGOVERNO FEDERAL

O Governo dos Estados Unidos tem certos direitos à invençãoconforme o contrato ES02710 & HL078096 concedido pelo NationalInstitutes of Health.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

As epóxido hidrolases (EHs, EC 3.3.2,3) catalisam a hidrólisede epóxidos ou óxidos de areno aos seus dióis correspondentes pela adição deágua (ver, Oesch, F., et al., Xenobiotica 1973, 3, 305-340). Algumas EHsdesempenham um papel importante no metabolismo de uma variedade decompostos incluindo hormônios, medicamentos quimioterapêuticos,carcinogênios, poluentes ambientais, micotoxinas e outros compostosestranhos nocivos.

Existem duas Ehs bem estudadas, a epóxido hidrolasemicrossômica (mEH) e a epóxido hidrolase solúvel (sEH). Estas enzimas sãomuito distantemente relacionadas, têm localização subcelular diferente e têmdiferentes seletividades de substrato mas se sobrepondo parcialmente. Asformas de EH solúvel e microssômica são conhecidas por complementarem-se entre si na degradação de alguns produtos naturais vegetais (ver,Hammock, B. D., et al., COMPREHENSIVE TOXICOLOGY. Oxford:Pergamon Press 1977, 283-305 e Fretland, A. J., et al., Chem. Biol. Intereract2000, 129,41-59).

O papel principal das sEH está no metabolismo de epóxidoslipídicos incluindo o metabolismo do ácido araquidônico (ver, Zeldin, D.C., etal., J. Biol. Chem. 1993, 268, 6402-6407), ácido linoléico (ver, Moghaddam,M. F., et al., Nat. Med. 1997, 3, 562-567) ácido, alguns dos quais sãomediadores químicos endógenos (ver, Carroll, Μ. A., et al., Thorax 2000, 55,S13-16). Os epóxidos do ácido araquidônico (ácidos epoxieicosatrienóicos ouEETs) e outros epóxidos lipídicos e dióis são efetores conhecidos da pressãosangüínea (ver, Capdevila, J. H., et al., J. Lipid. Res. 2000, 41, 163-181) emoduladores da permeabilidade vascular (ver, Oltman, C. L., et al., Circ Res.1998, 83, 932-939). As propriedades vasodilatadoras de EETs estãoassociadas com uma probabilidade de estado aberto aumentada de canais depotássio ativados por cálcio levando à hiperpolarização do músculo lisovascular (ver Fisslthaler, B., et al., Nature 1999, 401, 493-497). A hidrólisedos araquidonatos epóxidos pela sEH diminui esta atividade (ver, Capdevila,J. H., et al., J. Lipid. Res. 2000, 41, 163-181). A hidrólise pela sEH de EETstambém regula a sua incorporação em fosfolipídeos endoteliais coronários,sugerindo uma regulagem da função endotelial pela sEH (ver, Weintraub, N.L., et al, Am. J. Physiol. 1992, 277, H2098-2108). Foi recentementemostrado que o tratamento de ratos hipertensivos espontâneos (SHRs) cominibidores de sEH seletivos significantemente reduz a sua pressão sangüínea(ver, Yu, Z., et al, Circ. Res. 2000, 87, 992-998). Além disso, foireivindicado que camundongos silenciados em sEH machos têm pressãosangüínea significantemente mais baixa do que os camundongos do tiposelvagem (ver Sinai, C. J., et al, J. Biol. Chem. 2000, 275, 40504-405010),entretanto estudos subseqüentes demonstraram com o retro cruzamento emcamundongos C57b que os níveis de 20-HETE aumentaram compensandoquanto ao aumento em EETs plasmáticos (ver, Luria, A. et al., J. Biol. Chem.2007,282:2891-2898.

Os EETs também demonstraram propriedades anti-inflamatórias em células endoteliais (ver, Node, K., et al, Science 1999, 285,1276-1279 e Campbell, W. B. Trends Pharmacol. Sei. 2000, 21, 125-127). Aocontrário, os dióis derivados de epóxi-linoleato (Ieucotoxina) perturbam apermeabilidade da membrana e a homeostase do cálcio (ver, Moghaddam, M.F., et al., Nat. Med. 1997, 3, 562-567), que resulta em inflamação que émodulada pela óxido nítrico sintase e endotelina-1 (ver, Ishizaki, T., et al,Am. J. Physiol. 1995, 269, L65-70 e Ishizaki, T., et al, J. Appl. Physiol.1995, 79, 1106-1611). As concentrações micromolares de leucotoxinarelatadas em associação com inflamação e hipoxia (ver, Dudda, A., et al,Chem. Phys. Lipids 1996, 82, 39-51), enfraquecem a respiração mitocondrialin vitro (ver, Sakai, T., et al, Am. J. Physiol. 1995, 269, L326-331) e causama toxicidade cardiopulmonar do mamífero in vivo (ver, Ishizaki, T., et al,Am. J. Physiol. 1995, 269, L65-70; Fukushima, A., et al, Cardiovasc. Res.1988, 22, 213-218; e Ishizaki, T., et al, Am. J. Physiol. 1995, 268, L123-128). A toxicidade da leucotoxina apresenta sintomas sugestivos deinsuficiência de órgão múltipla e síndrome da angústia respiratória aguda(ARDS) (ver, Ozawa, T. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 535-540).Tanto nos modelos celulares quanto nos de organismo, a toxicidade mediadapela leucotoxina é dependente da hidrólise de epóxido (ver, Moghaddam, M.F., et al, Nat. Med. 1997, 3, 562-567; Morisseau, C., et al, Proc. Natl. Acad.Sei. USA 1999, 96, 8849-8854; e Zheng, J., et al, Am. J. Respir. Cell Mol.Biol. 2001, 25, 434-438), sugerindo um papel para a sEH na regulagem dainflamação e permeabilidade vascular. A bioatividade destes epóxi-ácidosgraxos sugere que a inibição da biossíntese de diidróxi-lipídeo vicinal possater valor terapêutico, tornando a sEH um alvo farmacológico promissor.

Recentemente, as 1,3-dissubstituído uréias, carbamatos eamidas foram relatados como novos inibidores potentes e estáveis de sEHVer, a Patente U.S. Ns 6.150.415. Os compostos 192 e 686 são estruturasrepresentativas para este tipo de inibidores (Figura 1, neste). Estes compostossão inibidores de ligação firmemente competitivos com valores K,nanomolares que interagem estequiometricamente com sEH recombinantepurificada (ver, Morisseau, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999, 96,8849-8854). Com base na estrutura cristalina de raio X, os inibidores de uréiaforam mostrados estabelecer ligações de hidrogênio e formar pontes salinasentre a função uréia do inibidor e resíduos do sítio ativo sEH, que imitamcaracterísticas encontradas na coordenada de reação de abertura de anel deepóxido por esta enzima (ver, Argiriadi, Μ. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sei.USA 1999, 96, 10637-10642 e Argiriadi, Μ. A., et al., J. Biol. Chem. 2000,275, 15265-15270). Estes inibidores eficientemente reduziram a hidrólise deepóxido em diversos modelos in vitro e in vivo (ver, Yu, Z., et al., Circ. Res.2000, 87, 992-998; Morisseau, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999,96, 8849-8854; e Newman, J. W., et al, Environ. Health Perspect. 2001, 109,61-66). A despeito da alta atividade associada com estes inibidores, existeuma necessidade quanto a compostos que possuem atividades similares ouaumentadas, preferivelmente com solubilidade e/ou propriedadesfarmacocinéticas melhoradas para facilitar a formulação e liberação.A presente invenção fornece tais compostos junto commétodos para o seu uso e composições que os contenham.

SUMÁRIO RESUMIDO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção fornece um método parainibir uma epóxido hidrolase solúvel, que compreende contatar a epóxidohidrolase solúvel com uma quantidade inibidora de um composto tendo afórmula (I):

<formula>formula see original document page 6</formula>

O símbolo R1 é um membro selecionado do grupo que consistede alquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cadaalquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila Ci-C8, arila e heteroarila; em que as ditas porções cíclicas sãomonocíclicas ou policíclicas. Em uma forma de realização, os 1 a 2substituintes são cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila CrC8 e alcóxi CrC8. Em uma forma de realização, os 1 a2 substituintes são cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de haloalquila CrC8 e haloalcóxi CrC8.

O símbolo Y1 é selecionado do grupo que consiste de umaligação, C(R5)2, NR5 e O.

O símbolo Y é selecionado do grupo que consiste de umaligação, NR5 e O.

Cada símbolo R2, R3 e R5 é independentemente selecionado dogrupo que consiste de alquila CrC8 e COR6.

O símbolo A é heterociclila, opcionalmente substituído com 1a 2 R substituintes.

O símbolo L é selecionado do grupo que consiste de umaligação direta, alquileno C1-C12, heteroalquileno C1-C12, cicloalquileno C3-C6,arileno, heteroarileno, -CO-, -SOm- e -Se-.

O símbolo R4 é selecionado do grupo que consiste de H,alquila C1-C8, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, heteroalquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, heteroalquila C1-C8, arilalquila C0-C8,cicloalquila C3-C12 e o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1a 2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquila C0-C8, COR6,S(O)mR6 e heteroarila. Em uma forma de realização, R4 é selecionado dogrupo que consiste de alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8. Em uma forma derealização, R4 é selecionado do grupo que consiste de haloalquila C1-C8 ehaloalcóxi C1-C8.

Cada símbolo R6 é independentemente selecionado do grupoque consiste de H, alquila Ci-C8, OH, alcóxi CrC8 e amino.

Cada símbolo R é selecionado do grupo que consiste de halo,nitro, alquila C1-C8, alquilamino C1-C8, hidroxialquila C1-C8, haloalquila C1-C8, carboxila, hidroxila, alcóxi C1-C8, alcóxi CrC8 alcóxi C1-C8, haloalcóxiC1-C8, tioalquila C1-C8, arila, arilóxi, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8alquila C1-C8, heteroarila, arilalquila C1-C8, heteroarilalquila C1-C8, alquenilaC2-C8 contendo de 1 a 2 ligações duplas, alquinila C2-C8 contendo de 1 a 2ligações triplas, grupos alqu(en)(in)ila C4-C8, ciano, formila, alquila CrC8carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,aminocarbonila, alquila C1-C8 aminocarbonila, dialquila C1-C8aminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila C1-C8aminocarbonila, haloalcóxi C1-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8,arilalcóxi C1-C8, aminoalquila C1-C8, alquila C1-C8 aminoalquila C1-C8,dialquila C1-C8 aminoalquila C1-C8, arilaminoalquila C1-C8, amino, dialquilaC1-C8 amino, arilamino, arilalquila CrC8 amino, alquila C1-C8 carbonilamino,arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquila CrC8 tio, ariltio, haloalquila C1-C8tio, tiociano, isotiociano, alquila C1-C8 sulfinila, alquila C1-C8 sulfonila,arilsulfinila, arilsulfonila, aminossulfonila, alquila CrC8 aminossulfonila,dialquila C1-C8 aminossulfonila e aril aminossulfonila.

O subscrito η é um número inteiro de 0 a 1.

O subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.

Os compostos incluem todos os derivados destesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como sais, pró-drogas, medicamentosmoles, solvatos e hidratos.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornecemétodos de tratar doenças moduladas pelas epóxido hidrolases solúveis, ométodo que compreende administrar a um paciente em necessidade de taltratamento uma quantidade eficaz de um composto tendo uma fórmulaselecionada da formula (I), acima. Em um aspecto, a quantidade eficaz é umaquantidade terapeuticamente eficaz.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece métodos dereduzir a deterioração renal em um paciente, o método que compreendeadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula(I), acima.

Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornecemétodos para inibir a progressão de nefropatia em um paciente, o método quecompreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um compostoda fórmula (I), acima.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece para reduzira pressão sangüínea em um paciente, o método que compreende administrarao paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), acima.Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornecemétodos de inibir a proliferação das células do músculo liso vascular em umpaciente, o método que compreende administrar ao paciente uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula (I), acima.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos deinibir a progressão de uma doença pulmonar obstrutiva, uma doençapulmonar intersticial ou asma em um paciente, o método que compreendeadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula(I), acima. A doença pulmonar obstrutiva pode ser, por exemplo, doençapulmonar obstrutiva crônica ("COPD"), enfisema ou bronquite crônica. Adoença pulmonar intersticial pode ser, por exemplo, idiopatia pulmonarfibrosa ou uma associada com a exposição ocupacional a uma poeira.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornececompostos tendo uma fórmula (I) acima, assim como composiçõesfarmacêuticas contendo um ou mais dos compostos objetos.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Figura 1. Perfil farmacocinético de compostos comsubstituições de piperidina dados como uma dose oral única de 0,3 mg/kg.

Figura 2. Perfil farmacocinético de compostos 1153, 1155 e1645. Os compostos foram administrados oralmente aos caninos a 0,3 mg/kg.

Figura 3. Perfil farmacocinético do composto 1153 seguindo aadministração oral única de 0,1 e 0,3 mg/kg oralmente.

Figura 4. Perfil farmacocinético de composto, 1153 e outroscompostos seguindo administração oral única de 0,3 mg/kg de modelo canino.

Figura 5. A exposição de compostos selecionados como umafunção de potência inversa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Abreviações e Definições:

Os "ácidos cis-epoxieicosatrienóicos" ("EETs") sãobiomediadores sintetizados pela citocromo P450 epoxigenase.

"Epóxido hidrolase" ("ΕΗ;" EC 3.3.2.3) são enzimas nafamília de dobra da alfa / beta hidrolase que adiciona água a éteres cíclicos de3 membros chamados de epóxidos.

"Epóxido hidrolase solúvel" ("sEH") é um enzima que nascélulas endoteliais, do músculo liso e outros tipos de célula converte EETsnos derivados de diidróxi chamados de ácidos diidróxi-eicosatrienóico("DHETs"). A clonagem e a seqüência de murino sEH é apresentado emGrant et al., J. Biol. Chem. 268 (23):17628-17633 (1993). A clonagem,seqüência e números de acesso da seqüência de sEH humana são apresentadosem Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys. 305 (1): 197-201 (1993). Aseqüência de aminoácido de sEH humana também é apresentada como SEQID NO: 2 da Patente U.S. N° 5.445.956; a seqüência de ácido nucléico quecodifica a sEH humana é apresentada como nucleotídeos 42-1703 da SEQ IDNO: 1 desta patente. A evolução e nomenclatura do gene são debatidas emBeetham et al., DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995). Epóxido hidrolasesolúvel representa um produto de gene único altamente conservado com maisde 90 % de homologia entre roedor e ser humano (Arand et al., FEBS Lett.,338:251-256(1994)).

Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se aqualquer método de aliviar ou abolir um doença ou seus sintomas acompanhantes.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquelaquantidade do composto sendo administrado suficiente para prevenir oudiminuir o desenvolvimento de um ou mais dos sintomas da doença, que são tratados.

O termo "modular" refere-se àquela habilidade de umcomposto para aumentar ou diminuir a função ou atividade, da atividadeassociada (por exemplo, epóxido hidrolase solúvel). "Modulação", como aquiusado nas suas várias formas, é intencionado incluir antagonismo eantagonismo parcial com a atividade associada com a sEH. Os inibidores desEH são compostos que, por exemplo, ligam-se para bloquear, parcial outotalmente, a atividade da enzima.

O termo "composto" como aqui usado é intencionado abrangernão apenas a entidade molecular especificada mas também seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis, farmacologicamente ativos, incluindo, mas nãolimitados a, sais, conjugados de pró-droga tais como ésteres e amidas,metabólitos, hidratos, solvatos e outros.

O termo "composição" como aqui usado é intencionado aabranger um produto que compreende os ingredientes específicos nasquantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, direta ouindiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidadesespecificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" é intencionado que ocarregador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com os outrosingredientes da formulação e não nocivos para o seu receptor.

O "paciente" é aqui definido incluir animais tais comomamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (por exemplo, sereshumanos), vacas, carneiro, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos,camundongos e outros. Em algumas formas de realização, o paciente é um ser humano.

Como aqui usado, o termo "doença ou condição mediadas pelasEH" e outros referem-se a uma doença ou condição caracterizadas por menosdo que ou mais do que a atividade de sEH normal. Uma doença ou condiçãomediadas pela sEH é uma em que a modulação de sEH resulta em algumefeito na condição subjacente ou doença (por exemplo, um inibidor ouantagonista de sEH resulta em alguma melhora no bem estar do paciente empelo menos alguns pacientes).

"Parênquima" refere-se àquele tecido característico de umórgão, como distinguido de tecidos conectivos ou de sustentação associados.

"Doença pulmonar obstrutiva crônica" ou "COPD" também éalgumas vezes conhecida como "doença das vias aéreas obstrutiva crônica","doença pulmonar obstrutiva crônica" e "doença das vias aéreas crônicas." ACOPD é no geral definida como um distúrbio caracterizado por fluxoexpiratório máximo reduzido e esvaziamento forçado lento dos pulmões. ACOPD é considerada a abranger duas condições relatadas, enfisema ebronquite crônica. A COPD pode ser diagnosticada pelo técnico geral usandotécnicas reconhecidas no ramo, tais como a capacidade vital forçada dopaciente ("FVC"), o volume máximo do ar que pode ser expelidoforçadamente depois de uma inalação máxima. Nos consultórios dos técnicosgerais, a FVC é tipicamente aproximada por uma exalação máxima de 6segundos através de um espirômetro. A definição, diagnose e tratamento deCOPD, enfisema e bronquite crônica são bem conhecidos na técnica edebatidos em detalhes, por exemplo por, Honig e Ingram, in Harrison'sPrincipies of Internai Medicine, (Fauci et al., Eds.), 14a Ed., 1998, McGraw-Hill, Nova Iorque, pp. 1451-1460 (daqui em diante, "Harrison's Principies ofInternai Medicine").

"Enfisema" é uma doença dos pulmões caracterizada peladilatação destrutiva permanente dos espaços aéreos distais aos bronquíolosterminais sem fibrose óbvia.

"Bronquite crônica" é uma doença dos pulmões caracterizadapelas secreções brônquicas crônicas que duram a maior parte dos dias de ummês, por três meses, um ano, por dois anos.

Como os nomes sugerem, "doença pulmonar obstrutiva" e"doença do pulmão obstrutiva" referem-se a doenças obstrutivas, comooposto às doenças restritivas. Estas doenças particularmente incluem a COPD,asma bronquial e doença das vias aéreas pequenas.

"Doença das vias aéreas pequenas." Existe uma minoriadistinta de pacientes cuja obstrução das vias aéreas é devido, única oupredominantemente ao envolvimento das vias aéreas pequenas. Estas sãodefinidas como vias aéreas menores do que 2 mm no diâmetro ecorrespondem aos brônquios cartilaginosos pequenos, bronquíolos terminais ebronquíolos respiratórios. Doença das vias aéreas pequenas (SAD) representaobstrução luminal pelas mudanças inflamatórias e fibróticas que aumentam aresistência das vias aéreas. A obstrução pode ser transitória ou permanente.

As "doenças pulmonares intersticiais (ILDs)" são um grupo decondições que envolvem as paredes alveolares, tecidos perialveolares eestruturas de suporte contínuo. Como debatido no site da web da AmericanLung Association, o tecido entre sacos aéreos do pulmão é o interstício e esteé o tecido afetado pela fibrose na doença. As pessoas com a doença têm arespiração dificultada por causa da dureza do tecido pulmonar mas, aocontrário das pessoas com a doença do pulmão obstrutivo, não tem nenhumadificuldade para respirar. A definição, diagnose e tratamento de doençaspulmonares intersticiais são bem conhecidos na técnica e debatidos emdetalhes, por exemplo por, Reynolds, H. Y., in Harrison's Principies ofInternai Medicine, supra, nas pp. 1460-1466. Reynolds menciona que, emboraas ILDs tenham vários eventos iniciadores, as respostas imunopatológicas detecido pulmonar são limitadas e as ILDs têm portanto características em comum.

"Idiopatia pulmonar fibrosa," ou "IPF," é considerada oprotótipo da ILD. Embora a mesma seja idiopática em que a causa não éconhecida, Reynolds, supra, menciona que o termo refere-se a uma entidadeclínica bem definida.

"Lavagem bronqueoalveolar," ou "BAL," é um teste quepermite a remoção e examinação de células do trato respiratório inferior e éusada em seres humanos como um procedimento de diagnóstico paradistúrbios pulmonares tais como IPF. Nos pacientes humanos, a mesma éusualmente realizada durante a bronquioscopia.

Como aqui usado, o termo "alquila" refere-se a um radicalhidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia reta ou de cadeia ramificada(por exemplo, etila, isopropila, t-amila ou 2,5-dimetilexila). Esta definiçãoaplica-se tanto quando o termo é usado sozinho quanto quando o mesmo éusado como parte de um termo composto, tal como "arilalquila","alquilamino" e termos similares. Em algumas formas de realização, gruposalquila são aqueles contendo de 1 a 24 átomos de carbono. Todas as faixasnuméricas neste relatório descritivo e reivindicações são intencionadas aserem inclusivas de sus limites superiores e inferiores. Adicionalmente, osgrupos alquila e heteroalquila podem ser ligados a outras porções em qualquerposição no radical alquila ou heteroalquila que de outro modo seria ocupadapor um átomo de hidrogênio (tal como, por exemplo, 2-pentila, 2-metilpent-l-ila e 2-propilóxi). Grupos alquila bivalentes podem ser aludidos como"alquileno," e grupos heteroalquila bivalentes podem ser aludidos como"heteroalquileno," tais como aqueles grupos, usado como ligadores napresente invenção. As porções alquila, alquileno e heteroalquileno tambémpodem ser opcionalmente substituídas com átomos de halogênio ou outrosgrupos tais como oxo, ciano, nitro, alquila, alquilamino, carboxila, hidroxila,alcóxi arilóxi e outros.

Os termos "cicloalquila" e "cicloalquileno" referem-se a umanel de hidrocarboneto saturado e inclui anéis bicíclicos e policíclicos.Similarmente, os grupos cicloalquila e cicloalquileno tendo um heteroátomo(por exemplo Ν, O ou S) no lugar de um átomo de carbono no anel podem seraludidos como "heterocicloalquila" e "hetero-cicloalquileno,"respectivamente. Os exemplos de grupos ciclo-alquila e heterocicloalquilasão, por exemplo, cicloexila, norbornila, adamantila, morfolinila,tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila e outros. As porções cicloalquila eheterocicloalquila também podem ser opcionalmente substituídas com átomosde halogênio ou outro grupos tais como nitro, alquila, alquilamino, carboxila,alcóxi, arilóxi e outros. Em algumas formas de realização, as porçõescicloalquila e cicloalquileno são aquelas tendo de 3 a 12 átomos de carbonono anel (por exemplo, cicloexila, ciclooctila, norbornila, adamantila e outros).

Em algumas formas de realização, as porções heterocicloalquila eheterocicloalquileno são aquelas tendo de 1 a 3 heteroátomos no anel (porexemplo, morfolinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, piperidinila eoutros). Adicionalmente, o termo "(cicloalquil)alquila" refere-se a um grupotendo uma porção cicloalquila ligada a uma porção alquila. Os exemplos sãocicloexilmetila, cicloexiletila e ciclopentilpropila.

O termo "alquenila" como aqui usado refere-se a um grupoalquila como descrito acima que contém um ou mais sítios de insaturação quesão uma ligação dupla. Similarmente, o termo "alquinila" como aqui usadorefere-se a um grupo alquila como descrito acima que contém um ou maissítios de insaturação que são uma ligação tripla.

O termo "alcóxi" refere-se a um radical alquila como descritoacima que também carrega um substituinte de oxigênio que é capaz de ligaçãocovalente a um outro radical de hidrocarboneto (tal como, por exemplo,metóxi, etóxi e t-butóxi).

O termo "arila" refere-se a um substituinte carbocíclicoaromático que pode ser um anel único ou anéis múltiplos que são fundidosjuntos, covalentemente ligados ou ligados a um grupo comum tal como umaporção etileno ou metileno. Similarmente, grupos arila tendo um heteroátomo(por exemplo Ν, O ou S) no lugar de um átomo de carbono do anel sãoaludidos como "heteroarila". Os exemplos de grupos de arila e heteroarilasão, por exemplo, fenila, naftila, bifenila, difenilmetila, tienila, piridila equinoxalila. As porções arila e heteroarila também podem ser opcionalmentesubstituídas com átomos de halogênio ou outros grupos tais como nitro,alquila, alquilamino, carboxila, alcóxi, fenóxi e outros. Adicionalmente, osgrupos arila e heteroarila podem ser ligados à outras porções em qualquerposição no radical arila ou heteroarila que de outra maneira seria ocupada porum átomo de hidrogênio (tal como, por exemplo, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila). Os grupos arila bivalentes são "arileno" e grupos heteroarilabivalentes são aludidos como "heteroarileno" tais como aqueles gruposusados como ligadores na presente invenção.

Os termos "arilalquila" e "alquilarila", referem-se a um radicalarila ligado diretamente a um grupo alquila. Igualmente, os termos"arilalquenila" e "ariloxialquila" referem-se a um grupo alquenila ou umoxigênio que é ligado a um grupo alquila, respectivamente. Para brevidade,arila como parte de um termo combinado como acima, também éintencionado incluir heteroarila. O termo "arilóxi" refere-se a um radical arilacomo descrito acima que também carrega um oxigênio substituinte que écapaz de ligação covalente a um outro radical (tal como, por exemplo, fenóxi,naftilóxi e piridilóxi).

Os termos "halo" ou "halogênio", por eles mesmos ou comoparte de um outro substituinte, significam, a menos que de outro modoestabelecido, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, taistermos como "haloalquila," e "haloalcóxi" são intencionados incluirmonoaloalquil(óxi) e polialoalquil(óxi). Por exemplo, o termo "haloalquilaC1-C6" é intencionado a incluir trifluoro-metila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e outros.

O termo "hetero" como usado em um "grupo alquila contendoheteroátomo" (um grupo "heteroalquila") ou um "grupo arila contendoheteroátomo" (um grupo "heteroarila") refere-se a uma molécula, de ligaçãoou substituinte em que um ou mais átomos de carbono são substituídos comum átomo outro que não carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre,fósforo ou silício, tipicamente nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou mais do queum átomo que não de carbono (por exemplo, sulfonamida). Similarmente, otermo "heteroalquila" refere-se a um substituinte alquila que contémheteroátomo, os termos "heterocíclico" "heterociclo" ou "heterociclila"referem-se a um substituinte cíclico ou grupo que contém heteroátomo e éaromático ou não aromático. Os termos "heteroarila" e "hetero-aromático"respectivamente referem-se a substituintes de "arila" e "aromáticos" quecontém heteroátomo e outros. Os termos "heterocíclico" e "heterociclila"incluem os termos "heteroarila" e "heteroaromático". Em algumas formas derealização, as porções heterocíclicas são aquelas tendo de 1 a 3 heteroátomosno anel. Os exemplos de grupos heteroalquila incluem alcóxi, alcoxiarila,alquila substituída por alquilsulfanila, amino alquila N-alquilado e outros. Osexemplos de substituintes de heteroarila incluem pirrolila, pirrolidinila,piridinila, quinolinila, indolila, pirimidinila, imidazolila, 1,2,4-triazolila,tetrazolila, etc. e os exemplos de grupos não aromáticos cíclicos contendoheteroátomo são morfolinila, piperazinila, piperidinila, etc.

O termo "análogo do ácido carboxílico" refere-se a umavariedade de grupos tendo uma porção ácida que são capazes de imitar umresíduo de ácido carboxílico. Os exemplos de tais grupos são ácidossulfônicos, ácido sulfínico, ácido fosfórico, ácidos fosfônicos, ácidosfosfinicos, sulfonamidas e as porções heterocíclicas tais como, por exemplo,imidazóis, triazóis e tetrazóis.

O termo "substituído" refere-se àquela substituição de umátomo ou um grupo de átomos de um composto com um outro átomo ougrupo de átomos. Por exemplo, um átomo ou um grupo de átomos podem sersubstituídos com um ou mais dos seguintes substituintes ou grupos: halo,nitro, alquila CrCg, alquila CrC8 amino, hidroxialquila CrCs, haloalquila CrCg, carboxila, hidroxila, alcóxi Ci-C8, alcóxi CrCg alcóxi CrC8, tioalquilaCrCg, arila, arilóxi, cicloalquila C3-C8, ciclo-alquila C3-C8 alquila CpC8,heteroarila, arilalquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, alquenila C2-C8contendo de 1 a 2 ligações duplas, alquinila C2-C8 contendo de 1 a 2 ligaçõestriplas, grupos alqu(en)(in)ila C4-C8, ciano, formila, alquila C1-C8 carbonila;arila carbonila, heteroaril-carbonila, alcóxi C1-C8 carbonila, ariloxicarbonila,aminocarbonila, alquila C1-C8 aminocarbonila, dialquila C1-C8aminocarbonila, aril-aminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila C1-C8aminocarbonila, haloalcóxi C1-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8,arilalcóxi C1-C8, aminoalquila C1-C8, alquila C1-C8 amino alquila C1-C8,dialquila C1-C8 aminoalquila C1-C8, arilaminoalquila C1-C8, amino, dialquilaC1-C8 amino, arilamino, arilalquila C1-C8 amino, alquila C1-C8 carbonilamino,arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquila C1-C8 tio, ariltio, haloalquila C1-C8 tio, tiociano, isotiociano, alquila C1-C8 sulfinila, alquila C1-C8 sulfonila,arilsulfinila, arilsulfonila, aminossulfonila, alquila CpC8 aminossulfonila,dialquila C1-C8 aminossulfonila e arilaminossulfonila. Quando o termo"substituído" aparece antes de uma lista de grupos substituíveis possíveis, éintencionado que o aplica-se a cada membro deste grupo.

O termo "não substituído" refere-se a um composto nativo quecarece de substituição de um átomo ou um grupo de átomos.

Geral:

A presente invenção deriva da descoberta de que uréias 1,3-dissubstituídas (ou as amidas ou carbamatos correspondentes, tambémaludidos como o farmacóforo primário) podem ser ainda funcionalizadas parafornecer inibidores sEH mais potentes com propriedades físicas melhoradas.Como aqui descrito, a introdução de uma porção heterocíclica pode aumentara solubilidade em água e a disponibilidade oral de inibidores de sEH (verabaixo). A combinação destas porções fornece uma variedade de compostosde solubilidade em água aumentada.

A descoberta de farmacóforos heterocíclicos também temlevado à utilização de métodos de química combinatória para estabelecer umamplo espectro de compostos tendo uma atividade inibitória de sEH. Osfarmacóforos polares dividem a molécula em domínios cada um dos quaispode ser facilmente manipulado pelos métodos químicos comuns em umamaneira combinatória, levando ao planejamento e confirmação de novosagentes terapêuticos oralmente disponíveis para o tratamento de doenças taiscomo hipertensão e inflamação vascular. Os agentes da presente invençãotratam tais doenças enquanto simultaneamente aumentam a excreção de sódio,reduzindo a inflamação vascular e renal e reduzindo a disfunção erétilmasculina. Como mostrado abaixo (ver Exemplos e Figuras), as alterações nasolubilidade, biodisponibilidade e propriedades farmacológicas levam acompostos que podem alterar os lipídeos regulatórios de animaisexperimentais aumentando as quantidades relativas de derivados de epóxiaraquidonato quando comparadas com seus produtos de diol ou com os ácidoshidróxi-eicosatetraenóicos pró-inflamatórios e hipertensivos (HETEs). Vistoque os epóxi araquidonatos são anti-hipertensivos e anti-inflamatórios, alteraras razões de lipídeo pode levar à pressão sangüínea reduzida e à inflamaçãovascular e renal reduzidas. Este método foi validado como relatado nosPedidos de Patente U.S. N25 10/817.334 e 11/256.685 que são aquiincorporados por referência em sua totalidade.

O grupo heterocíclico melhora a solubilidade em água deinibidores de sEH assim como a especificidade para o sEH e uma ampladiversidade de funcionalidades tais como um éster, amida, carbamato oufuncionalidades similares capazes de doar ou aceitar uma ligação dehidrogênio similarmente podem contribuir para este grupo polar. Porexemplo, na química farmacêutica grupos heterocíclicos são habitualmenteusados para imitar carbonilas como doadores e aceitadores de ligação dehidrogênio. Naturalmente os grupos de farmacóforos primários, secundários eterciários podem ser combinados em uma única molécula com espaçadoresadequados para melhorar a atividade ou apresentar o inibidor como um pró-droga.

Métodos de Inibir Epóxido Hidrolases Solúveis:Em visto do acima, a presente invenção fornece, em umaspecto, um método para inibir uma epóxido hidrolase solúvel, quecompreende contatar a epóxido hidrolase solúvel com uma quantidadeinibidora de um composto tendo a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 20</formula>

O símbolo R1 é um membro selecionado do grupo que consistede alquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Cj2 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cíclicas sãomonocíclicas ou policíclicas. Em uma forma de realização, os 1 a 2substituintes são cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila CrC8 e alcóxi CrC8. Em uma forma de realização, os 1 a2 substituintes são cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de haloalquila CrC8 e haloalcóxi CrC8.

O símbolo Y é selecionado do grupo que consiste de umaligação, NR5 e O.

Cada símbolo R2, R3 e R5 é independentemente selecionado dogrupo que consiste de H, alquila CrC8 e COR6.

O símbolo L é selecionado do grupo que consiste de umaligação direta, alquileno CrCi2, heteroalquileno CrCi2, cicloalquileno C3-C6,arileno, heteroarileno, -CO- e -Sm- e Se-.

O símbolo R4 é selecionado do grupo que consiste de H,alquila C1-C8, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, heteroalquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila C1-C8,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, heteroalquila C1-C8, arilalquila C0-C8,cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consistede alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquila C0-C8, COR6, S(O)mR6e heteroarila. Em uma forma de realização, R4 é selecionado do grupo queconsiste de alquila C1-C8 e alcóxi C1-C8. Em uma forma de realização, R4 éselecionado do grupo que consiste de haloalquila C1-C8 e haloalcóxi C1-C8.

Cada símbolo R6 é independentemente selecionado do grupoque consiste de H, alquila C1-C8, OH, alcóxi C1-C8 e amino.

Cada símbolo R é selecionado do grupo que consiste de halo,nitro, alquila C1-C8, alquilamino C1-C8, hidroxialquila C1-C8, haloalquila C1-C8, carboxila, hidroxila, alcóxi C1-C8, alcóxi C1-C8 alcóxi C1-C8, haloalcóxiC1-C8, tioalquila C1-C8, arila, arilóxi, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8alquila C1-C8, heteroarila, arilalquila C1-C8, heteroarilalquila C1-C8, alquenilaC2-C8 contendo de 1 a 2 ligações duplas, alquinila C2-C8 contendo de 1 a 2ligações triplas, grupos alqu(en)(in)ila C3-C8, ciano, formila, alquila C1-C8carbonila, aril-carbonila, heteroarilcarbonila, alcóxi C1-C8 carbonila,ariloxicarbonila, aminocarbonila, alquila C1-C8 aminocarbonila, dialquila C1-C8 amino-carbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila C1-C8 aminocarbonila, haloalcóxi C1-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8,arilalcóxi C1-C8 , aminoalquila C1-C8, alquila C1-C8 aminoalquila C1-C8,dialquila C1-C8 aminoalquila C1-C8, arilaminoalquila C1-C8, amino, dialquilaC1-C8 amino, arilamino, arilalquila C1-C8 amino, alquila C1-C8 carbonilamino,arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquila C1-C3 tio, ariltio, haloalquila C1-C8 tio, tiociano, isotiociano, alquila C1-C8 sulfinila, alquila C1-C8 sulfonila,arilsulfinila, arilsulfonila, aminossulfonila, alquila C1-C8 aminossulfonila,dialquila C1-C8 aminossulfonila e arilaminossulfonila.

O subscrito η é um número inteiro de 0 a 1.

O subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.

Os compostos incluem todos os derivados destesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como sais, pró-drogas, solvatos e hidratos.

Em outras formas de realização Y1 é NR5. Em outras formasde realização Y2 é uma ligação. Ainda em outras formas de realização Y2 éNR5 . Ainda em outras formas de realização Y2 é O.

Em outras formas de realização Y2 é NR5. Em outras formasde realização Y1 é uma ligação. Ainda em outras formas de realização Y1 éC(R3)2. Em outras formas de realização Y1 é O. Ainda em outras formas derealização Y1 é NR5.

Em outras formas de realização R2, R3 e R5 são H.

Em outras formas de realização, A é selecionado do grupo queconsiste de piperidinila, l,3,5-triaza-triciclo[3,3,l,13,7]decila, indolila,piridila, morfolinila e benzimidazolila. Ainda em outras formas de realizaçãoA é piperidinila. Em outras formas de realização A é 1,3,5-triaza-triciclo[3,3,l,13,7]decila. Ainda em outras formas de realização A é indolila.

Em outras formas de realização A é piridila. Em outras formas de realizaçãoA é morfolinila. Em outras formas de realização A é benzimidazolila.

Ainda em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-12 e heterociclila, cada um dosquais é opcionalmente substituído. Em outras formas de realização, cada umde alquila CrCg, arilalquila Co-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrCg,heteroalquila Ci-Cg5 arila, heteroarila; em que as ditas porções ciclo-alquilasão monocíclicas ou policíclicas.

Dentro destas formas de realização, L é selecionado do grupoque consiste de uma ligação direta, heteroalquileno Ci-Ci2, -CO- e -SOm-; e

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila Co-Cg, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.

Dentro destas formas de realização, cada R6 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,alcóxi CrC8 e amino;

o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1; eo subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Cj2 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila C1-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas.

Dentro destas formas de realização, L é selecionado do grupoque consiste de uma ligação direta, heteroalquileno C1-C12, -CO- e -SOm-; e

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.

Dentro destas formas de realização, cada R6 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,alcóxi C1-C8 e amino;

o subscrito η é um número inteiro de O a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de O a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-12 e heterociclila, cada um dosquais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cada alquilaC1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, arila, heteroarila;em que as ditas porções ciclo-alquila são monocíclicas ou policíclicas.

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.

o subscrito η é um número inteiro de O a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de O a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila Ci-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila Ci-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas.

Dentro destas formas de realização, L é selecionado do grupoque consiste de uma ligação direta, heteroalquileno CrCi2, -CO- e -SOm-; e

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila Ci-C8, halo, heteroalquila Ci-C8, arilalquilaC0-Cgj COR6, S(O)mR6 e heteroarila. Em uma forma de realização, R4 éselecionado do grupo que consiste de alquila Ci-C8 e alcóxi CrC8. Em umaforma de realização, R4 é selecionado do grupo que consiste de haloalquilaCrC8 e haloalcóxi Ci-C8.

Dentro destas formas de realização, cada R6 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,alcóxi Cj-C8 e amino;

o subscrito η é um número inteiro de O a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de O a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila Ci-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Ci-C8,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas.

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.monocíclicas ou policíclicas.

o subscrito η é um número inteiro de O a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de O a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éo subscrito η é um número inteiro de 0 a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquil C3-Ci2 e heterociclila, cada um dosquais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cada alquilaCrC8, arilalquila Co-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, heteroalquila CrC8, arila, heteroarila;em que as ditas porções cicloalquila são monocíclicas ou policíclicas.

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.

Dentro destas formas de realização, cada R6 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,alcóxi Ci-C8 e amino;

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-I2 e heterociclila, cada um dosquais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cada alquilaCrC8, arilalquila Co-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, heteroalquila CrC8, arila, heteroarila;em que as ditas porções cicloalquila são monocíclicas ou policíclicas.

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila Co-C8, cicloalquila C3-Cj2 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arila C0-C8alquila, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas.

Dentro destas formas de realização, cada R6 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,alcóxi C1-C8 e amino;

o subscrito η é um número inteiro de O a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de O a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila Ci-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C8,heteroalquila C1-C3, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas.

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada Ci-Cs alquila,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Cj2 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;

o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 31</formula>

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.

o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1; e

o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.

Em outras formas de realização o composto tem a fórmula:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada umdos quais é opcionalmente substituído. Em uma forma de realização cadaalquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila éopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada um

independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C8,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas.

R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um dos quais éopcionalmente substituído. Em uma forma de realização, cada alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila é opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila.Dentro destas formas de realização, cada R6 éindependentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila Ci-Cg5alcóxi Ci-Cg e amino;

Em qualquer uma das formas de realização acima R1 é alquilaCi-C8. Em qualquer uma das formas de realização acima R1 é selecionado dogrupo que consiste de dodecila e t-butila. Em qualquer uma das formas derealização acima R1 é arilalquila Co-C8. Em qualquer uma das formas derealização acima R1 é fenila. Em qualquer uma das formas de realizaçãoacima R1 é cicloalquila C3-C12. Em qualquer uma das formas de realizaçãoacima R1 é adamantila. Em qualquer uma das formas de realização acima R1 écicloeptila ou cicloexila. Em qualquer uma das formas de realização acima R1é cicloalquila C3-C12. Em qualquer uma das formas de realização acima R1 éadamantila. Em qualquer uma das formas de realização acima R1 é cicloeptila.Em qualquer uma das formas de realização acima de R15 o grupo éopcionalmente substituído. Em qualquer uma das formas de realização acima,o grupo R1 é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes. Em qualqueruma das formas de realização acima os 1 a 2 substituintes são cada umindependentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C8 ealcóxi Ci-C8. Em qualquer uma das formas de realização acima, os 1 a 2substituintes são cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de haloalquila CrC8 e haloalcóxi Q-Cg.

Em qualquer uma das formas de realização acima L é umaligação direta. Em qualquer uma das formas de realização acima L éheteroalquileno Ci-Ci2. Em qualquer uma das formas de realização acima L é-CO-. Em qualquer uma das formas de realização acima L é -SO2-.

Em qualquer uma das formas de realização acima R4 éselecionado do grupo que consiste de H, alquila Ci-C8, arilalquila Cq-C8,alcóxi Ci-Cg e heterociclila. Em qualquer uma das formas de realizaçãoacima, R4 é selecionado do grupo que consiste de haloalquila Ci-Cs ehaloalcóxi CrCg.

Em qualquer uma das formas de realização acima R6 é H. Emqualquer uma das formas de realização acima R6 é alquila C1-C8.

Em qualquer uma das formas de realização acima η é 0. Emqualquer uma das formas de realização acima η é 1.

Em outras formas de realização, o composto é selecionado dogrupo que consiste dos compostos de Exemplos 1 a 70 e Tabelas de 1 a 4 e 5ae 5b.

Em qualquer uma das formas de realização acima oscompostos incluem todos os derivados destes farmaceuticamente aceitáveis,tais como sais, pró-drogas, solvatos e hidratos.

Ensaios para Monitorar a Atividade da Epóxido HidrolaseSolúvel:

Adicionalmente, a presente invenção fornece uma variedadede ensaios e métodos associados para monitorar a atividade da epóxidohidrolase solúvel, particularmente a atividade que tem sido modulada pelaadministração de um ou mais dos compostos fornecidos acima.

Em um grupo de formas de realização, a invenção fornecemétodos para reduzir a formação de um diol biologicamente ativo produzidopela ação de uma epóxido hidrolase solúvel, o método que compreendecontatar a epóxido hidrolase solúvel com um quantidade de um composto dafórmula (I) acima, suficiente para inibir a atividade da epóxido hidrolasesolúvel e reduzir a formação do diol biologicamente ativo.

Em um outro grupo de formas de realização, a invençãofornece métodos para estabilizar epóxidos biologicamente ativos na presençade uma epóxido hidrolase solúvel, o método que compreende contatar aepóxido hidrolase solúvel com um quantidade de um composto da fórmula (I),suficiente para inibir a atividade da epóxido hidrolase solúvel e estabilizar oepóxido biologicamente ativo.

Em cada um destes grupos de formas de realização, osmétodos podem ser realizados como parte de um ensaio in vitro ou osmétodos podem ser realizados in vivo pela monitoração dos títulos sangüíneosdos respectivos epóxido ou diol biologicamente ativos.

Os epóxidos e dióis de alguns ácidos graxos são mediadoresquímicos biologicamente importantes e estão envolvidos em vários processosbiológicos. Os dados biológicos mais fortes sustentam a ação de oxilipinascomo mediadores químicos entre o endotélio vascular e o músculo lisovascular. Os lipídeos de epóxi são anti-inflamatórios e anti-hipertensivos.Adicionalmente, os lipídeos são considerados ser metabolizados pela beta-oxidação, assim como pela hidratação de epóxido. A epóxido hidrolasesolúvel é considerada ser a enzima principal envolvida no metabolismohidrolítico destas oxilipinas. Os compostos da fórmula (I) podem inibir aepóxido hidrolase e estabilizar os lipídeos de epóxi tanto in vitro quanto invivo. Esta atividade resulta em uma redução da hipertensão em quatromodelos de roedor separados. Além disso, os inibidores mostram umaredução na inflamação renal associada com e independente dos modeloshipertensivos.

Mais particularmente, a presente invenção fornece métodospara monitorar uma variedade de lipídeos tanto na cascata de araquidonatoquanto na de linoleato simultaneamente de modo a tratar a biologia dosistema. Um sistema de GLC-MS ou um método de LC-MS podem ser usadospara monitorar mais de 740 analitos em uma maneira altamente quantitativaem uma única injeção. Os analitos incluem os regioisômeros dos araquidonatoepóxidos (EETs), dos dióis (DHETs), assim como outros produtos P450incluindo HETEs. Os produtos característicos dos caminhos daciclooxigenase, lipoxigenase e peroxidase tanto na série do araquidonatoquanto na do linoleato também podem ser monitorados. Tais métodos sãoparticularmente úteis como sendo preditivos de certos estados de doença. Asoxilipinas podem ser monitoradas em mamíferos a seguir da administraçãodos inibidores da epóxido hidrolase. No geral, os inibidores EH aumentam asconcentrações de lipídeo de epóxi às custas das concentrações de diol nosfluidos e tecidos corporais.

Outros compostos para o uso neste aspecto da invenção sãoaqueles inibidores da fórmula (I) em que o farmacóforo primário é separadode um farmacóforo secundário e/ou terciário por uma distância que seaproxima da distância entre o ácido carboxílico terminal e um grupo epóxidofuncional no substrato natural.

Métodos de Tratar Doenças Moduladas pela EpóxidoHidrolase Solúveis:

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos detratar doenças, especialmente aquelas moduladas pelas epóxido hidrolasessolúveis (sEH). Os métodos no geral envolvem administrar a um paciente emnecessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto tendouma fórmula (I) acima. A dose, freqüência e controle de tempo de taladministração dependerá em grande parte do agente terapêutico selecionado,da natureza da condição que é tratada, da condição do paciente incluindoidade, peso e presença de outras condições ou distúrbios, da formulação que éadministrada e do discernimento do médico atendente. Preferivelmente, ascomposições e compostos da invenção e os sais destes farmaceuticamenteaceitáveis são administrados por intermédio das vias oral, parenteral,subcutânea, intramuscular, intravenosa ou tópica. No geral, os compostos sãoadministrados em dosagens variando de cerca de 2 mg até cerca de 2.000 mgpor dia, embora variações necessariamente ocorrerão dependendo, comomencionado acima, do alvo da doença, do paciente e da via de administração.As dosagens são administradas oralmente na faixa de cerca de 0,05 mg/kg acerca de 20 mg/kg, mais preferivelmente na faixa de cerca de 0,05 mg/kg acerca de 2 mg/kg, o mais preferivelmente na faixa de cerca de 0,05 mg/kg acerca de 0,2 mg por kg de peso corporal por dia. A dosagem utilizada para aadministração tópica, naturalmente, dependerá do tamanho da área que étratada.

Foi anteriormente mostrado que os inibidores de epóxidohidrolase solúvel ("sEH") podem reduzir a hipertensão. Ver, por exemplo,Patente U.S. N- 6.351.506. Tais inibidores podem ser úteis no controle dapressão sangüínea de pessoas com pressão sangüínea indesejavelmente alta,incluindo aqueles que sofrem de diabete.

Em algumas formas de realização, os compostos da fórmula (I)são administrados a um paciente em necessidade de tratamento parahipertensão, especificamente hipertensão renal, hepática ou pulmonar;inflamação, especificamente inflamação renal, inflamação vascular einflamação pulmonar; síndrome da angústia respiratória do adulto;complicações diabéticas; doença renal em estágio final; síndrome de Raynaude artrite.

Métodos para Inibir a Progressão da Deterioração Renal(Nefropatia) e Reduzir a Pressão Sangüínea:

Em um outro aspecto da invenção, os compostos da invençãopodem reduzir dano aos rins e especialmente dano aos rins da diabete, comomedida pela albuminúria. Os compostos da invenção podem reduzir adeterioração dos rins (nefropatia) da diabete mesmo em indivíduos que nãotenham pressão sangüínea alta. As condições da administração terapêutica sãocomo descrito acima.

Ácidos cis-Epoxieicosantrienóico ("EETs") podem ser usadoem conjunção com os compostos da invenção para reduzir ainda mais danorenal. Os EETs, que são epóxidos do ácido araquidônico, são conhecidos porserem efetores da pressão sangüínea, reguladores de inflamação emoduladores da permeabilidade vascular. As hidrólises de epóxidos pela sEHdiminui esta atividade. A inibição da sEH eleva o nível de EETs visto que arazão na qual os EETs são hidrolisados em DHETs é reduzida. Sem desejarestar ligado pela teoria, acredita-se que elevar o nível de EETs interfere com odano às células renais pelas mudanças na microvasculatura e outros efeitospatológicos da hiperglicemia diabética. Portanto, acredita-se que a elevaçãodo nível de EET nos rins proteja os rins da progressão da microalbuminúriapara a doença renal em estágio final.

EETs são bem conhecidos na técnica. Os EETs úteis nosmétodos da presente invenção incluem 14,15-EET, 8,9-EET e 11,12-EET e5,6 EETs, nesta ordem de preferência. Preferivelmente, os EETs sãoadministrados como o éster metílico, que é mais estável. Pessoas dehabilidade reconhecerão que os EETs são regioisômeros, tais como 8S,9R- e14R,15S-EET. 8,9-EET, 11,12-EET e 14R,15S-EET, são comercialmentedisponíveis, por exemplo, da Sigma-Aldrich (catálogo η— E5516, E5641 eE5766, respectivamente, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO).

EETs produzidos pelo endotélio têm propriedades anti-hipertensivas e os EETs 11,12-EET e 14,15-LET podem ser fatoreshiperpolarizantes derivados de endotélio (EDHFs). Adicionalmente, EETs taiscomo 11,12-EET têm efeitos profibrinolíticos, ações anti-inflamatórias einibem a proliferação e migração de células do músculo liso. No contexto dapresente invenção, acredita-se que estas propriedades favoráveis protejam avasculatura e órgãos durante os estados de doença renal e cardiovascular.

Acredita-se agora que a atividade de sEH possa ser inibidasuficientemente para aumentar os níveis de EETs e assim aumentar os efeitosda administração dos inibidores de sEH por eles mesmos. Isto permite que osEETs sejam usados em conjunção com um ou mais inibidores de sEH parareduzir a nefropatia nos métodos da invenção. Isto permite ainda que os EETssejam usados em conjunção com um ou mais inibidores de sEH para reduzir ahipertensão ou inflamação ou ambas. Assim, os medicamentos de EETspodem ser fabricados de modo que possam ser administrados em conjunçãocom um ou mais inibidores de sEH ou um medicamento contendo um ou maisinibidores de sEH pode opcionalmente conter um ou mais EETs.

Os EETs podem ser administrados concorrentemente com oinibidor de sEH ou a seguir da administração do inibidor de sEH. É entendidoque, como todos os medicamentos, os inibidores tenham meias vidasdefinidas pela taxa na qual eles são metabolizados ou excretados pelo corpo eque o inibidor terá um período a seguir da administração durante o que omesmo estará presente em quantidades suficientes para serem eficazes. SeEETs são administrados depois que o inibidor é administrado, portanto, édesejável que os EETs sejam administrados durante o período durante o qualo inibidor estará presente em quantidades que sejam eficazes para retardar ahidrólise dos EETs. Tipicamente, o EET ou EETs serão administrados dentrode 48 horas da administração de um inibidor de sEH. Preferivelmente, o EETou EETs são administrados dentro de 24 horas do inibidor e ainda maispreferivelmente dentro de 12 horas. Na ordem crescente de desejabilidade, oEET ou EETs são administrados dentro de 10, 8, 6, 4, 2, horas, 1 hora ou meiahora depois da administração do inibidor. O mais preferivelmente, o EET ouEETs são administrados concorrentemente com o inibidor.

Em algumas formas de realização, os EETs, o composto dainvenção ou ambos, são fornecidos em um material que permite que osmesmos sejam liberados com o tempo para fornecer uma duração mais longade ação. Os revestimentos de liberação lenta são bem conhecidos na técnicafarmacêutica; a escolha do revestimento de liberação lenta particular não écrítica para a prática da presente invenção.

Os EETs são submetidos à degradação sob condições ácidas.Assim, se os EETs devem ser administrados oralmente, é desejável que osmesmos sejam protegidos da degradação no estômago. Convenientemente, osEETs para a administração oral podem ser revestidos para permitir que osmesmos passem o ambiente ácido do estômago para o ambiente básico dosintestinos. Tais revestimentos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, aaspirina revestida com os chamados "revestimentos entéricos" é amplamentedisponível no comércio. Tais revestimentos entéricos podem ser usados paraproteger os EETs durante a passagem através do estômago. Um revestimentoexemplar é apresentado nos Exemplos.

Embora os efeitos anti-hipertensivos de EETs tenham sidoreconhecidos, os EETs não foram administrados para tratar a hipertensãoporque pensou-se que a sEH endógena hidrolisaria os EETs tão rapidamenteque eles não teriam nenhum efeito útil. Surpreendentemente, foi descobertodurante o curso dos estudos subjacentes à presente invenção que os inibidoresde sEH exogenamente administrados foram bem sucedidos em inibii- a sEHsuficientemente que os níveis de EETs puderam ser ainda mais elevados pelaadministração de EETs exógenos. Estas descobertas forma a base da co-administração de inibidores de sEH e de EETs descrita acima com respeito àinibição do desenvolvimento e da progressão da nefropatia. Esta é umamelhora importante no tratamento aumentado. Embora os níveis de EETsendógenos sejam esperados aumentar com a inibição da atividade de sEHcausadas pela ação do inibidor de sEH e portanto resultem em pelo menosalguma melhora nos sintomas ou patologia, isto pode não ser suficiente emtodos os casos para inibir a progressão do dano renal totalmente ou até o graupretendido. Isto é particularmente verdadeiro onde as doenças ou outrosfatores tenham reduzido as concentrações endógenas de EETs abaixodaquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. A administração deEETs exógenos em conjunção com um inibidor de sEH é portanto esperadoser benéfico e aumentar os efeitos do inibidor de sEH na redução daprogressão da nefropatia diabética.

A presente invenção pode ser usada com respeito a qualqueruma e todas as formas de diabete até o grau em que eles estejam associadoscom o dano progressivo aos rins ou função renal. A hiperglicemia crônica dadiabete está associada com o dano de longa duração, disfunção e insuficiênciade vários órgãos, especialmente dos olhos, rins, nervos, coração e vasossangüíneos. As complicações de longa duração da diabete incluem retinopatiacom a perda potencial da visão; nefropatia que leva à insuficiência renal;neuropatia periférica com risco de úlceras nos pés, amputação e juntas deCharcot.

Além disso, as pessoas com síndrome metabólica estão em altorisco de progressão para a diabete do tipo 2 e portanto em risco mais alto doque a média para a nefropatia diabética. E portanto desejável monitorar taisindivíduos quanto a microalbuminúria e administrar um inibidor de sEH e,opcionalmente, um ou mais EETs, como uma intervenção para reduzir odesenvolvimento da nefropatia. O médico pode esperar até que amicroalbuminúria seja observada antes de começar a intervenção. Comomencionado acima, uma pessoa pode ser diagnosticada com síndromemetabólica sem ter uma pressão sangüínea de 130/85 ou mais alta. Tanto aspessoas com pressão sangüínea de 130/85 ou mais alta quanto as pessoas compressão sangüínea abaixo de 130/85 podem se beneficiar da administração deinibidores de sEH e, opcionalmente, de um ou mais EETs, para diminuir aprogressão de dano aos seus rins. Em algumas formas de realização, a pessoatem síndrome metabólica e pressão sangüínea abaixo de 130/85.

A dislipidemia ou distúrbios do metabolismo de lipídeo é umoutro fator de risco para a doença cardíaca. Tais distúrbios incluem um nívelaumentado de colesterol LDL, um nível reduzido de colesterol HDL e umnível aumentado de triglicerídeos. Um nível aumentado de colesterol sérico eespecialmente de colesterol LDL, está associado com um risco aumentado dedoença cardíaca. Os rins também são danificados por tais níveis altos.

Acredita-se que os níveis altos de triglicerídeos estejam associados com odano renal. Em particular, os níveis de colesterol em 200 mg/dL eespecialmente níveis acima de 225 mg/dL, sugerem que os inibidores de sEHe, opcionalmente, EETs, devem ser administrados. Similarmente, os níveis detriglicerídeos de mais do que 215 mg/dL e especialmente de 250 mg/dL oumais altos, indicam que a administração de inibidores de sEH e,opcionalmente, de EETs, seria desejável. A administração de compostos dapresente invenção com ou sem os EETs, pode reduzir a necessidade deadministrar medicamentos de estatina (inibidores da HMG-CoA redutase) aospacientes ou reduzir a quantidade das estatinas necessárias. Em algumasformas de realização, candidatos para os métodos, usos e composições dainvenção têm níveis de triglicerídeo acima de 215 mg/dL e pressão sangüíneaabaixo de 130/85. Em algumas formas de realização, os candidatos têm níveisde triglicerídeo acima de 250 mg/dL e pressão sangüínea abaixo de 130/85.Em algumas formas de realização, os candidatos para os métodos, usos ecomposições da invenção têm níveis de colesterol acima de 200 mg/dL epressão sangüínea abaixo de 130/85. Em algumas formas de realização, oscandidatos têm níveis de colesterol acima de 225 mg/dL e pressão sangüíneaabaixo de 130/85.

Métodos de inibir a proliferação das células do músculo liso vascular:

Em outras formas de realização, os compostos da fórmula (I)inibem a proliferação de células do músculo liso vascular (VSM) semtoxicidade celular significante, (por exemplo, específica para células doVSM). Porque a proliferação de célula do VSM é um processo integral nafisiopatologia da aterosclerose, estes compostos são adequados para diminuirou inibir a aterosclerose. Estes compostos são úteis para pacientes em riscopara a aterosclerose, tais como indivíduos que tenham tido um ataquecardíaco ou um resultado de teste mostrando circulação sangüínea diminuídapara o coração. As condições da administração terapêutica são como descritasacima.

Os métodos da invenção são particularmente úteis parapacientes que tenham tido intervenção percutânea, tal como angioplastia parareabrir uma artéria estreitada, para reduzir ou retardar o estreitamento dapassagem reaberta pela restenose. Em algumas formas de realização, a artériaé uma artéria coronária. Os compostos da invenção podem ser colocados emsondas em revestimentos poliméricos para fornecer uma liberação localizadacontrolada para reduzir a restenose. As composições poliméricas paradispositivos médicos implantáveis, tais como sondas e métodos para embutiragentes no polímero para a liberação controlada, são conhecidos na técnica edivulgadas, por exemplo, nas Patentes U.S. N- 6.335.029; 6.322.847;6.299.604; 6.290.722; 6.287.285; e 5.637.113. Em algumas formas derealização, o revestimento libera o inibidor em um período de tempo,preferivelmente em um período de dias, semanas ou meses. O polímeroparticular ou outro revestimento escolhido não é uma parte crítica da presenteinvenção.

Os métodos da invenção são úteis para diminuir ou inibir aestenose ou restenose de enxertos vasculares naturais e sintéticos. Comomencionado acima em conexão com sondas, desejavelmente, o enxertovascular sintético compreende um material que libera um composto dainvenção com o tempo para diminuir ou inibir a proliferação de VSM e aestenose conseqüente do enxerto. Os enxertos de hemodiálise são uma formade realização particular.

Além destes usos, os métodos da invenção podem ser usadospara diminuir ou para inibir a estenose ou restenose de vasos sangüíneos depessoas que tenham tido um ataque cardíaco ou cujos resultados de testeindicam que estão em risco de um ataque cardíaco.

Em um grupo de formas de realização, os compostos dainvenção são administrados para reduzir a proliferação de células do VSM empessoas que não tenham hipertensão. Em um outro grupo de formas derealização, os compostos da invenção são usados para reduzir a proliferaçãode células do VSM em pessoas que estejam em tratamento para a hipertensão,mas com um agente que não seja um inibidor de sEH.

Os compostos da invenção podem ser usados para interferircom a proliferação de células que exibam regulagem ciclo celular inadequada.Em um conjunto importante de formas de realização, as células são células deum câncer. A proliferação de tais células pode ser mostrada ou inibidacontatando-se as células com um composto da invenção. A determinação dese um composto particular da invenção pode diminuir ou inibir a proliferaçãode células de qualquer tipo particular de câncer pode ser determinada usandoensaios de rotina na técnica.

Além do uso dos compostos da invenção, os níveis de EETspodem ser elevados pela adição de EETs. As células do VSM contatadas tantocom um EET quanto com um composto da invenção exibiram proliferaçãomais lenta do que as células expostas apenas ao EEt ou a um composto dainvenção sozinho. Consequentemente, se desejado, a diminuição ou a inibiçãodas células do VSM de um composto da invenção pode ser realçada pelaadição de um EEtjunto com um composto da invenção. No caso de sondas ouenxertos vasculares, por exemplo, isto pode ser convenientemente realizadoembutindo-se o EET em um revestimento sozinho com um composto dainvenção de modo que ambos sejam liberados uma vez que a sonda ouenxerto estejam em posição.

Métodos de Inibir a Progressão de Doença PulmonarObstrutiva, Doença Pulmonar Intersticial ou Asma:

Doença pulmonar obstrutiva crônica ou COPD, abrange duascondições, enfisema e bronquite crônica, que dizem respeito ao dano causadoao pulmão pela poluição do ar, exposição crônica a produtos químicos efumaça de tabaco. O enfisema como uma doença diz respeito ao dano aosalvéolos do pulmão, que resulta na perda da separação entre os alvéolos e umaconseqüente redução na área de superfície global disponível para a trocagasosa. A bronquite crônica diz respeito à irritação dos bronquíolos,resultando na produção em excesso de mucina e o conseqüente bloqueio pelamucina das vias aéreas que levam aos alvéolos. Embora as pessoas comenfisema não tenham necessariamente bronquite crônica ou vice versa, écomum para as pessoas com uma das condições terem também a outra, assimcomo outros distúrbios pulmonares.

Alguns dos danos aos pulmões devido à COPD, enfisema,bronquite crônica e outros distúrbios pulmonares obstrutivos podem serinibidos ou revertidos pela administração dos inibidores da enzima conhecidacomo a epóxido hidrolase solúvel ou "sEH". Os efeitos dos inibidores de sEHpodem ser aumentados também pela administração de EETs. O efeito é pelosmenos aditivo na administração dos dois agentes separadamente e pode defato ser sinergístico.

Os estudos aqui relatados mostram que os EETs podem serusados em conjunção com inibidores de sEH para reduzir o dano aos pulmõespela fumaça do tabaco ou, por extensão, pelos irritantes ocupacionais ouambientais. Estas descobertas indicam que a co-administração de inibidoresde sEH e de EETs pode ser usada para inibir ou diminuir o desenvolvimentoou a progressão de COPD, enfisema, bronquite crônica ou outras doençaspulmonares obstrutivas crônicas que causem irritação aos pulmões.

Os modelos de animal de COPD e seres humanos com COPDtêm níveis elevados de linfócitos e neutrófilos imunomodulatórios. Osneutrófilos liberam agentes que causam dano ao tecido e, se não regulados,com o tempo terão um efeito destrutivo. Sem desejar estar ligado pela teoria,acredita-se que reduzir os níveis de neutrófilos reduz o dano de tecido quecontribui para as doenças pulmonares obstrutivas tais como a COPD,enfisema e bronquite crônica. A administração de inibidores de sEH a ratosem um modelo animal de COPD resultou em uma redução no número deneutrófilos encontrados nos pulmões. A administração de EETs além dosinibidores de sEH também reduziu os níveis de neutrófilo. A redução nosníveis de neutrófilos na presença de inibidor de sEH e EETs foi maior do quena presença do inibidor de sEH sozinho.

Embora os níveis de EETs endógenos sejam esperados elevarcom a inibição da atividade de sEH causada pela ação do inibidor de sEH eportanto resultar em pelo menos alguma melhora nos sintomas ou patologia,pode não ser suficiente em todos casos inibir a progressão de COPD ou outrasdoenças pulmonares. Isto é particularmente verdadeiro onde as doenças ououtros fatores tenham reduzido as concentrações endógenas de EETs abaixodaquelas normalmente presentes em indivíduos saudáveis. A administração deEETs exógenos em conjunção com um inibidor de sEH é portanto esperadoaumentar os efeitos do inibidor de sEH na inibição ou redução da progressãode COPD ou outras doenças pulmonares.

Além de inibir ou reduzir a progressão das condições das viasaéreas obstrutivas crônicas, a invenção também fornece novos modos dereduzir a gravidade ou a progressão das doenças das vias aéreas restritivascrônicas. Embora as doenças das vias aéreas obstrutivas tendem a resultar dadestruição da parênquima pulmonar e especialmente dos alvéolos, as doençasrestritivas tendem a surgir da deposição de colágeno em excesso naparênquima. Estas doenças restritivas são habitualmente aludidas como"doenças pulmonares intersticiais" ou "ILDs" e incluem condições tais comoa idiopatia pulmonar fibrosa. Os métodos, composições e usos da invençãosão úteis para reduzir a severidade ou a progressão de ILDs, tais como aidiopatia pulmonar fibrosa. Os macrófagos desempenham um papelsignificante na estimulação das células intersticiais, particularmentefibroblastos, para depositar colágeno. Sem desejar estar ligado pela teoria,acredita-se que os neutrófilos estejam envolvidos na ativação de macrófagos eque a redução dos níveis de neutrófilo descoberta nos estudos aqui relatadosdemonstram que os métodos e usos da invenção também serão aplicáveis parareduzir a severidade e a progressão de ILDs.

Em algumas formas de realização, a ILD é a idiopatiapulmonar fibrosa. Em outras formas de realização, a ILD é uma associadacom uma exposição ocupacional ou ambiental. Os exemplares de tais ILDs,são asbestose, silicose, pneumoconiose dos trabalhadores de carvão, eberiliose. Além disso, acredita-se que a exposição ocupacional a qualqueruma de várias poeiras inorgânicas e poeiras orgânicas esteja associada com ahipersecreção de muco e doença respiratória, incluindo poeira de cimento,emissões de forno de carvão, mica, poeiras de rochas, poeira de algodão epoeira de grãos (para uma lista mais completa de poeiras ocupacionaisassociadas com estas condições, ver a Tabela 254-1 de Speizer,"Environmental Lung Diseases," Harrison's Principies of Internai Medicine,infra, nas pp. 1429-1436). Em outras formas de realização, a ILD é asarcoidose dos pulmões. As ILDs também podem resultar da radiação notratamento médico, particularmente para câncer de mama e de doenças dotecido conectivo ou colágeno tais como artrite reumatóide e esclerosesistêmica. Acredita-se que os métodos, usos e composições da invençãopossam ser úteis em cada uma destas doenças pulmonares intersticiais.

Em um outro conjunto de formas de realização, a invenção éusada para reduzir a severidade ou a progressão da asma. A asma tipicamenteresulta na hipersecreção de mucina, resultando na obstrução das vias aéreasparcial. Adicionalmente, a irritação das vias aéreas resulta na liberação demediadores que resultam na obstrução das vias aéreas. Embora os linfócitos eoutras células imunomodulatórias recrutadas para os pulmões na asma possamdiferir daqueles recrutados como um resultado de COPD ou uma ILD, éesperado que a invenção reduza o influxo de células imunomodulatórias, taiscomo neutrófilos e eosinófilos e melhorará o grau de obstrução. Assim, éesperado que a administração de inibidores de sEH e a administração deinibidores de sEH em combinação com EETs, sejam úteis na redução daobstrução das vias aéreas devido à asma.

Em cada uma destas doenças e condições, acredita-se que pelomenos algum do dano aos pulmões seja devido aos agentes liberados pelosneutrófilos que infiltram nos pulmões. A presença de neutrófilos nas viasaéreas é assim indicativa de dano contínuo da doença ou condição, emborauma redução no número de neutrófilos seja indicativo de dano ou progressãoda doença reduzidos. Assim, uma redução no número de neutrófilos nas viasaéreas na presença de um agente é um marcador de que o agente estáreduzindo o dano devido à doença ou condição e está diminuindo odesenvolvimento adicional da doença ou condição. O número de neutrófilospresentes nos pulmões pode ser determinado, por exemplo, pela lavagembronqueoalveolar.

Métodos profiláticos e terapêuticos para reduzir o dano deacidente vascular cerebral.

Os inibidores da epóxido hidrolase solúvel ("sEH") e EETsadministrados em conjunção com os inibidores de sEH foram mostradosreduzir o dano cerebral dos acidentes vasculares cerebrais. Com base nestesresultados, nós esperamos que os inibidores de sEH tomados antes de acidentevascular cerebral isquêmico reduzirá a área de dano cerebral e provavelmentereduzirá o grau conseqüente de deterioração. A área reduzida de dano tambémdeve estar associada com uma recuperação mais rápida dos efeitos doacidente vascular cerebral.

Embora as fisiopatologias de subtipos diferentes de acidentevascular cerebral difiram, elas todas causam dano ao cérebro. O acidentevascular cerebral hemorrágico difere do acidente vascular isquêmico em que odano é amplamente devido à compressão de tecido conforme o sangueaumenta no espaço confinado dentro do crânio depois que um vaso sangüíneose rompe, ao passo que no acidente vascular cerebral isquêmico, o dano éamplamente devido à perda do suprimento de oxigênio aos tecidos a jusantedo bloqueio de um vaso sangüíneo por um coágulo. Os acidentes vascularescerebrais isquêmicos são divididos em acidentes vasculares cerebraistrombóticos, em que um coágulo bloqueia um vaso sangüíneo no cérebro e osacidentes vasculares cerebrais embólicos, em que um coágulo formado emalgum lugar do corpo é carregado através da corrente sangüínea e bloqueiaum vaso nesse lugar. Mas, tanto no acidente vascular cerebral hemorrágicoquanto no acidente vascular cerebral isquêmico, o dano é devido à morte decélulas cerebrais. Com base nos resultados observados em nossos estudos,entretanto, poderíamos esperar pelo menos alguma redução no dano aocérebro em todos os tipos de acidente vascular cerebral e em todos ossubtipos.

Vários fatores estão associados com um risco aumentado deacidente vascular cerebral. Dados os resultados dos estudos subjacentes àpresente invenção, os inibidores de sEH administrados às pessoas comqualquer uma ou mais das seguintes condições ou fatores de risco: pressãosangüínea alta, uso de tabaco, diabete, doença da artéria carótida, doençaarterial periférica, fibrilação atrial, ataques isquêmicos transitórios (TIAs),distúrbios sangüíneos tais como contagens de célula sangüínea vermelha altase doença de célula falciforme, colesterol sangüíneo alto, obesidade, uso deálcool de mais do que um drinque ao dia para as mulheres ou dois drinques aodia para o homem, uso de cocaína, uma história familiar de acidente vascularcerebral, um acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco anterior ou sendoidoso, reduzirá a área de dano cerebral de um acidente vascular cerebral. Comrespeito a ser idoso, o risco de acidente vascular cerebral aumenta para cada10 anos. Assim, conforme um indivíduo atinge 60, 70 ou 80, a administraçãode inibidores de sEH tem um benefício potencial crescentemente maior.Como mencionado na seção seguinte, a administração de EETs emcombinação com um ou mais inibidores de sEH pode ser benéfica em reduzirainda mais o dano cerebral. Pode-se esperar efeitos benéficos de sEHI com ousem EETs em uma variedade de doenças que levam à lesão de reperfusãoisquêmica tal como ataques cardíacos.

Em alguns usos e métodos, os inibidores de sEH e,opcionalmente, EETs, são administrados às pessoas que usam tabaco, têmdoença da artéria carótida, têm doença arterial periférica, têm fibrilação atrial,têm tido um ou mais ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbiosangüíneo tal como uma contagem de célula sangüínea vermelha alta oudoença de célula falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesos, usamálcool em excesso de um drinque ao dia se uma mulher ou dois drinques aodia se um homem, usam cocaína, têm uma história familiar de acidentevascular cerebral, têm tido um acidente vascular cerebral ou ataque cardíacoanteriores e não têm pressão sangüínea alta ou diabetes ou estão com 60, 70ou 80 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabete.

Os agentes que dissolvem coágulo, tais como o ativador deplasminogênio de tecido (tPA), mostraram reduzir o grau de dano deacidentes vasculares cerebrais isquêmicos se administrados nas horas logodepois de um acidente vascular cerebral. tPA, por exemplo, é aprovado peloFDA para o uso nas primeiras três horas depois de um acidente vascularcerebral. Assim, pelo menos um pouco do dano cerebral de um acidentevascular cerebral não é instantâneo, mas ocorre em um período de tempo oudepois que um período de tempo tenha decorrido depois do acidente vascularcerebral. Portanto acredita-se que a administração de inibidores de sEH,opcionalmente com EETs, também possa reduzir o dano cerebral seadministrados dentro de 6 horas depois que um acidente vascular cerebraltenha ocorrido, mais preferivelmente dentro de 5, 4, 3 ou 2 horas depois queum acidente vascular cerebral tenha ocorrido, com cada intervalo mais curtosucessivo sendo mais preferível. Ainda mais preferivelmente, o inibidor ouinibidores são administrados 2 horas ou menos ou ainda 1 hora ou menosdepois do acidente vascular cerebral, para maximizar a redução no danocerebral. As pessoas de habilidade estão bem cientes de como fazer umdiagnóstico de se um paciente teve ou não um acidente vascular cerebral. Taisdeterminações são tipicamente feitas em salas de emergência de hospitais, aseguir dos protocolos de diagnóstico diferencial padrão e procedimentos deformação de imagem.

Em alguns usos e métodos, os inibidores de sEH e,opcionalmente, EETs, são administrados às pessoas que tenham tido umacidente vascular cerebral dentro das últimas 6 horas que: usam tabaco, têmdoença da artéria carótida, têm doença arterial periférica, têm fibrilação atrial,têm tido um ou mais ataques isquêmicos transitórios (TIAs), têm um distúrbiosangüíneo tal como uma contagem alta de célula sangüínea vermelha alta oudoença de célula falciforme, têm colesterol sangüíneo alto, são obesos, usamálcool em excesso de um drinque ao dia se uma mulher ou dois drinques aodia se um homem, usam cocaína, têm uma história familiar de acidentevascular cerebral, têm tido um acidente vascular cerebral ou ataque cardíacoanterior e não têm pressão sangüínea alta ou diabete ou estão com 60, 70 ou80 anos de idade ou mais e não têm hipertensão ou diabete.

As condições da administração terapêutica para todas estasindicações são como descritas acima.

Terapia de Combinação

Como mencionado acima, os compostos da presente invenção,em alguns casos, serão usados em combinação com outros agentesterapêuticos para realizar um efeito desejado. A seleção de agentes adicionais,em grande parte, dependerá da terapia alvo desejada (ver, por exemplo,Turner, N. et ai. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffiier, S. Diabetes Care(1998) 21: 160-178; e DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997)Vol. 5 No. 4). Vários estudos têm investigado os benefícios das terapias decombinação com agentes orais (ver, por exemplo, Mahler, R., J. Clin.Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom ProspectiveDiabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin,C. W., (ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6a Edição(Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et aí., Ann.Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. et al.,Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998)82(12A): 3U-17U). A terapia de combinação inclui a administração de umaúnica formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto tendo aestrutura geral da fórmula 1 e um ou mais agentes ativos adicionais, assimcomo a administração de um composto da fórmula 1 e cada agente ativo emsua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, umcomposto da fórmula 1 e um ou mais bloqueadores do receptor deangiotensina, inibidores da enzima que converte angiotensina, bloqueadoresdo canal de cálcio, diuréticos, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, agentesque atuam centralmente, inibidores da vasopeptidase, inibidores de renina,agonistas do receptor de endotelina, rompedores da reticulação AGE,inibidores da ATPase sódica/potássica, agonistas do receptor de endotelina,antagonistas do receptor de endotelina, vacina de angiotensina e outros;podem ser administrados ao paciente humano junto em uma únicacomposição de dosagem oral, tal como um tablete ou cápsula ou cada agentepode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Onde asformulações de dosagem separada são usadas, um composto da fórmula 1 eum ou mais agentes ativos adicionais podem ser administradosessencialmente ao mesmo tempo (isto é, concorrentemente) ou em temposescalonados separadamente (isto é, seqüencialmente). A terapia decombinação é entendida incluir todos estes regimes.

Compostos para inibir Epóxido Hidrolases Solúveis:Além dos métodos fornecidos acima, a presente invençãofornece em um outro aspecto, os compostos que podem inibir a atividade deepóxido hidrolases solúveis. Em particular, a presente invenção fornececompostos tendo uma fórmula selecionada da formula (1) acima.

Em uma forma de realização, os compostos são aquelescompostos descritos acima como para os usos relatados.

Em uma forma de realização, os inibidores de sEH para tratara hipertensão ou pressão sangüínea alta têm um IC50 em um ensaio definidode menos do que 50 μΜ. Em uma outra forma de realização, os compostostêm um IC50 de 1 μΜ ou menos. Em uma outra forma de realização, oscompostos têm uma IC50 de 500 nM ou menos. Em uma outra forma derealização, os compostos têm uma IC50 de 150 nM ou menos. Em uma outraforma de realização, os compostos têm uma IC50 de 100 nM ou menos. Emuma outra forma de realização, os compostos têm uma IC50 de 50 nM oumenos. Em uma outra forma de realização, os compostos têm uma IC50 de 1nM ou menos.

Métodos de Preparação

Os compostos da presente invenção podem ser preparados poruma variedade de métodos como esboçado no geral no esquema abaixo. Deveser mencionado que as condições sintéticas ilustradas no seguinte esquematambém são aplicáveis àqueles inibidores com base em 4-aminometilpiperidina (aqueles com um espaçador de CH2).

Esquema 1 - Introdução de um farmacóforo heterocíclico

Esquema 1 ilustra métodos gerais que podem ser usados parapreparação de compostos da invenção tendo farmacóforo heterocíclicosecundário, por exemplo uma piperidina. Embora o esquema seja fornecidopara a síntese de N-(l-benzoílapiperidin-4-il)-N'-(adamantl-il)uréias, umapessoa de habilidade na técnica entenderá que várias aminas heterocíclicascomercialmente disponíveis ou sintéticas podem ser usadas no lugar de 4-aminopiperidina e que outros substituintes outros que não benzoíla tambémpodem ser utilizados.

Esquema 1: Síntese de N-(l-benzoílapiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il)uréias.

<formula>formula see original document page 54</formula>

Como mostrado no Esquema 1,4-aminopiperidina (disponívelda Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) é combinado combenzaldeído na temperatura ambiente para fornecer o intermediário (i). aproteção BOC do nitrogênio da piperidina fornece o carbamato intermediário(ii). A reação de (ii) com um isocianato adequado fornece o intermediário(iii). A desproteção da piperidina (iv) e reação com um agente de alquilaçãoou acilação adequados fornece os compostos alvo. A substituição deisocianato de adamantila com, por exemplo, isocianato de fenila ou isocianatode cicloalquila substituídos ou não substituídos (por exemplo, isocianato decicloexila, também disponível da Aldrich Chemical Co.) fornece outroscompostos da invenção.

Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a invençãoe não são intencionados a limitar nenhum aspecto da invenção comoapresentado acima ou nas reivindicações abaixo.

EXEMPLOSTodos os pontos de fusão foram determinados com umaparelho de Thomas-Hoover (A. H. Thomas Co.) e não são corrigidos. Oscompostos sem nenhum valor de ponto de fusão existem no estado sólidocomo espumas ou sólidos vítreos. Os espectros de massa foram medidos pelaLC-MS (Waters 2790). Os espectros de 1H RMN foram registrados noespectrômetro QE-300, usando tetrametilsilano como padrão interno. Asmultiplicidades de sinal são representadas como singleto (s), dupleto (d),dupleto duplo (dd), tripleto (t), quarteto (q), quinteto (quint), multipleto (m),amplo (br), singleto amplo (brs), dupleto amplo (br d), tripleto amplo (br t),multipleto amplo (br m), dupleto de dupleto de dupletos (ddd) e quarteto dedupletos (qd). Os métodos sintéticos são descrito para compostosrepresentativos.

As abreviações usadas nos exemplos abaixo têm os seguintessignificados: ponto de fusão (Mp), espectroscopia de massa (MS),cromatografia de camada fina (TLC), o pico precursor na MS mais Hf ([M +H] ), minuto (min), quilograma (kg), miligrama (mg), nanomolar (nM),tetraidrofurano (THF), butóxi carbonila terciária (BOC), sulfato de potássio(KHSO4), hidróxido de potássio (KOH), sulfato de magnésio (MgSO4),cloreto de hidrogênio (HC1), sulfóxido de dimetila (DMSO), etila (Et), acetatode etila (EtOAc), metanol (MeOH), diclorometano (CH2Cl2, DCM), área soba concentração (AUC).

Os numerais em algarismo romano em negrito e letraminúscula nos exemplos abaixo referem-se aos intermediárioscorrespondentes no Esquema 1 acima. Os números dos compostos tambémsão usados como fornecidos no esquema assim como nas Tabelas abaixo.

Exemplo 1

4-Aminopiperidina (2,125 g, 21,2 mmol) foi dissolvida emtolueno (50 ml). A esta foi adicionado benzaldeído (2,16 ml, 21,2 mmol). Areação foi adaptada com um sifao de Dean-Stark e um condensador e foisubmetido a refluxo por 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Nesteponto, quando nenhuma água adicional foi observada formar, a reação foiesfriada a O0C e anidrido de BOC (4,63 g, 21,2 mmol) foi adicionado porintermédio de seringa em 10 minutos. A reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente em 1 hora e foi agitada por um adicional de 12 horas. Osolvente foi removido a vácuo e o óleo resultante foi tratado com KHSO4 (aq)(1 M, 21,2 ml). Este foi agitado por 1,5 hora. Água (25 ml) foi adicionada àreação e a suspensão aquosa foi lavada com éter dietílico (3 χ 100 ml). Acamada aquosa foi depois basificada até o pH =10 com KOH (s) e foiextraída com diclorometano (3 χ 100 ml). A camada orgânica foi secada emMgSO4 e evaporada para dar 4,76 g de um óleo amarelo. A este óleo (1,0 g)foi adicionado THF (25 ml). Este foi agitado por 5 minutos até que o óleofosse completamente dissolvido. I-Adamantilisocianato (0,886 mg, 5,0 mmol,1 eq) foi adicionado e a reação agitada durante a noite sob uma atmosfera denitrogênio. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido à cromatografiaem sílica com 1:1 acetato de etila:hexanos. a fração maior foi coletada (TLCrf = 0,8 1:1 hexano:EtOAc) e o solvente removido. O resíduo resultante foitratado com uma solução de HCl em metanol (35 ml, 4 M). Este foi agitadopor 12 horas. O solvente foi removido para dar o produto, depois de secar a80°C sob vácuo, como um pó branco (1,123 g, 73 % de rendimento global).

<formula>formula see original document page 56</formula>

Cloridreto de N-(piperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il)uréia (iv,1175)

1H (300 MHz, DMSO d6): 8,96 (br 2H), 6,22 (br, 6H, uréiaNH + H2O), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,10-1,70 (br m, 11H), 1,70-1,40 (br m, 8H).<formula>formula see original document page 57</formula>

Cloridreto de N-((piperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-l-il)uréia(1118)

Este foi conduzido como acima com um rendimento de 95 %.Pf. (base livre): 199 a 201°C dec. 1H RMN (300 MHz5 DMSO): 8,79 (br, 1H),8,50 (br, 1H), 6,00 (br, 1H), 5,80 (br, 1H), 3,20 (br J = 12,3 Hz, 2H), 2,80-2,70 (br m, 3H), 2,00 -1,40 (br m, 19H), 1,30-1,15 (br m, 2H).

Exemplo 2

Procedimento geral para a alquilação de piperidinil uréias: N-(1 -etilpiperidin-4-il)-N (adamant-l-il) uréia (R = Et, 1152)

<formula>formula see original document page 57</formula>

A piridinil uréia apropriada (0,319 mmol) foi combinada como brometo de alquila ou benzila apropriados (X = Br) (0,382 mmol) e K2CO3(132 mg, 0,96 mmol) em DMF (3,0 ml). A reação foi aquecida a 50°C por 12horas. Neste ponto, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e osolvente foi removido a vácuo, o resíduo foi particionado entre DCM eNaHCO3 aquoso (sat) e a camada orgânica removida e secada com Na2SO4. Osolvente foi evaporado e o resíduo submetido à cromatografia em gel de sílicausando amônia saturada em metanol /DCM como o eluente (5:100).

Rendimento = 42 %. Pf.: 203 a 213°C dec. 1H RMN (300 MHz, CDCl3):4,15-4,05 (br, 2H), 3,63-3,47 (m, 1H), 2,91-2,81 (br m, 2H), 2,39 (q, J = 7,18Hz, 2H), 2,13-1,88 (br m, 13H), 1,66 (br, 6H), 1,40 (qd, J = 8,3, 3,3 Hz, 2H),1,07 (t, J = 7,19 Hz, 3H).

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 57</formula>N-(l-n-propilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia (1155)Rendimento - 60 %. Pf.: 195 a 200°C dec. 1H (300 MHz5CDCl3): 4,10-4,00 (br, 2H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,32-2,22(m, 2H), 2,10-1,70 (m, 13H), 1,70-1,57 (br, 6H), 1,56-1,30 (m, 4H), 0,88 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 4

<formula>formula see original document page 58</formula>

N-(l-n-butilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia (1160)

Rendimento = 53 %. Pf.: 195 a 200°C dec. 1H (300 MHz,CDCl3): 4,05 - 3,95 (br, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,35-2,25(m, 2H), 2,10-1,60 (br m, 19H), 1,50-1,25 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo 5

<formula>formula see original document page 58</formula>

N-(l -benzilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia (1158)

Rendimento 46 %. Pf.: 170 a 173°C. 1H (300 MHz, CDCl3):7,35 - 7,20 (m, 5H), 4,00 - 3,94 (br, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 1H), 3,43 (s, 2H),2,80-2,72 (m, 2H), 2,10-1,60 (br m, 19H), 1,35 (qd, J - 7,9, 3,3 Hz, 2H).

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 58</formula>

N-(( 1 -etilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1 -il) uréia (1154)

Rendimento = 50 %. Pf.: 143 a 151°C dec. 1H (300 MHz,CDCl3): 4,28 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,09 (br, 1H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,98 -20 2,89 (br m, 2H), 2,38 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10-1,60 (br m, 19H), 1,52 -1,40(br m, 1H), 1,27 (qd, J = 12,4, 3,7 Hz5 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo 7

<formula>formula see original document page 58</formula>Ν-(( 1 -n-propilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1 -il) uréia(1122)

Rendimento = 40 %. 1H (300 MHZ, CDCl3): 4,69 (t, J = 5,8Hz, 1H), 4,38 (br, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 4H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,10-1,55 (brm, 22H), 1,36 (qd, J= 11,8, 3,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J- 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 59</formula>

N-(( 1 -n-butilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1 -il) uréia(1161)

Rendimento = 43 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 4,30 (br, 1H),4,12 (br, 1H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 2H), 2,34 - 2,26 (m,2H), 2,10-1,2 (br m, 26H), 0,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H).Exemplo 9

<formula>formula see original document page 59</formula>

N-(( 1 -benzilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1 -il)uréia(1119)

Rendimento = 48 %. Pf.: 162 a 167°C. 1H (300 MHz, CDCl3):7,35 - 7,20 (m, 5H), 4,37 (br t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,17 (br, 1H), 3,48 (s, 2H),2,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95-2,80 (br m, 2H), 2,10-1,40 (br m, 20H), 1,27(qd, J= 11,9,3,5 Hz, 2H).

Exemplo IOA

Procedimento geral para a acilação de piperidinas:N-(l-acetilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia (1153)

<formula>formula see original document page 59</formula>

A piperidinil uréia desejada (6,6 mmol) e um ácido carboxílicoapropriado (ou éster-ácido) (7,92 mmol), DMAP (0,805 g, 6,6 mmol) e TEA(5,0 ml, 36 mmol) foram todos combinados em diclorometano a 0°C. Areação foi deixada agitar por 10 minutos. Neste ponto, EDCl (1,38 g, 7,26mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até a temperaturaambiente em 2 horas. Depois de atingir a temperatura ambiente, a reação foideixada agitar por 18 horas. A reação foi depois lavada com K2C03(aq) (1 M, 3χ 50 ml) seguida por HCliaq) (1 M, 3 χ 50 ml). A camada orgânica foi secada eevaporada para dar um óleo amarelo. A recristalização a partir de acetona oucromatografia (S1O2) com 5 % de MeOH/DCM produziu o produto.Rendimento = 75 %. Pf.: 205 e 206°C. 1H (300 MHz, CDCl3): 4,67 (br d, J =6,9 Hz, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,44 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,90 - 3,65 (m, 2H),3,13 (br t, J = 13,1 Hz, 1H), 2,74 (br t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,20-1,50 (br m,20H), 1,30-1,10 (m, 2H).

Exemplo 10B

Síntese alternativa de N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-1-il) uréia (1153)

Preparação de N-Acetil piperid-4-il amidaUm reator foi carregado com 1,00 equivalente em mol de 4-piperidinocarboxamida, 15,9 equivalentes em mol de THF e 1,23 equivalenteem mol de N, N-(diisopropil)etilamina sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura resultante foi esfriada a 20°C interno e 1,10 equivalente em mol deanidrido acético foi adicionado a uma tal razão como para manter umatemperatura interna de menos do que 30°C. Depois que a adição foi completa,a mistura de reação foi agitada enquanto se mantém uma temperatura internade 20°C. Os conteúdos de reação foram monitorados até que a quantidade de4-piperidino-carboxamida não reagida foi menor do que 1 % em relação aoproduto de à N-acetil piperid-4-il amida (tipicamente cerca de 4 a 10 horas).O produto precipitado foi coletado pela filtração e lavado com THF pararemover o excesso de cloridreto de (diisopropil)etilamina. O produto sólidofoi secado até peso constante em uma estufa a vácuo sob uma sangria denitrogênio enquanto se mantém uma temperatura interna < 50°C para produziro produto como um sólido branco em 94 % de rendimento.; Pf. : 172 a 174°C.1H RMN (CD3OD) δ: 4,48 - 4,58 (bd, 1H), 3,92 - 4,01 (bd, 1H), 3,08 - 3,22(m, 1H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,44 - 2,53 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,88 - 1,93 (m,2H), 1,45 - 1,72 (m, 2H); MS: 171 [M + H]+.

Preparação de N-(l-Acetilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il)uréia

Um reator foi carregado com 1,00 equivalente em mol de N-acetil piperid-4-il amida, 0,87 equivalente em mol de 1-adamantil amina e49,7 equivalentes em mol de acetonitrila e a mistura resultante foi aquecida a75°C interno sob uma atmosfera de nitrogênio. (Diacetóxi-iodo)benzeno (1,00equivalente em mol) foi carregado às porções em um tal modo que a misturade reação foi mantida entre 75 a 80°C interno. Depois o(diacetoxiiodo)benzeno foi adicionado, a mistura de reação foi aquecida a80°C interno. Os conteúdos de reação foram monitorados até que aquantidade de 1-adamantil amina não reagida foi menor do que 5 % emrelação ao produto de N-(l-acetilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia(tipicamente cerca de 1 a 6 horas). Depois da conclusão, a mistura de reaçãofoi esfriada a 25°C interno e aproximadamente 24 equivalentes em mol desolvente foram separados por destilação sob vácuo enquanto se mantém atemperatura interna abaixo de 40°C. A mistura de reação foi esfriada comagitação de 0 a 5°C interno e agitada por um adicional de 2 horas. O produtotécnico foi coletado pela filtração e lavado com acetonitrila. O produto brutofoi secado até peso constante em uma estufa a vácuo sob uma sangria denitrogênio mantendo uma temperatura interna de < 50°C. O produto brutosecado foi empastado com água mantendo uma temperatura interna de 20 ±5°C interno por 4 horas e depois coletado pela filtração. A torta do filtro foilavada com heptano sob uma atmosfera de nitrogênio depois secada até pesoconstante em uma estufa a vácuo sob uma sangria de nitrogênio mantendouma temperatura interna de 70°C para produzir o produto como um sólidobranco em 72 % de rendimento com base em 1-adamantil amina. 1H RMN

(DMSO-d6) δ: 5,65 - 5,70 (bd, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,02 - 4,10 (m, 1H), 3,61-3,70, (m, 1H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 3,04-3,23 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H),1,98 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,64 - 1,82 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,13-1,25 (m,1H), 1,00-1,12 (m, 1H); MS: 320 [M + H]+; p.f, 202 a 204°C.

Exemplo 11

<formula>formula see original document page 62</formula>

N-(l-propionilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia (1163)

Fabricado tratando-se de 1 eq de piperidina com 1 eq decloreto de propanoil em piridina ([material de partida] = 0,10 M) a 0°C por 12horas. Depois da remoção do solvente, o produto foi submetido àcromatografia em gel de sílica com 90:1 DCM: MeOHTNH3 para dar o alvoem 20 % de rendimento. Pf.: 211 a 224°C dec. 1H (300 MHz, CDCl3): 4,52(br d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,40-4,00 (br, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,10 (br t, J =12,4 Hz, 1H), 2,75 (br t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,34 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10-1,60(br m, 17H), 1,30-1,15 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Exemplo 12

<formula>formula see original document page 62</formula>

N-( 1 -butililpiperidin-4-il)-N'-(adaniant-, 1 -il) uréia (1157)Sintetizado com 1163. Rendimento: 71 %. Pf.: 148 a 188°Cdec. RMN (300 MHz, CDCl3): 4,52 (br d, J = 13,3, 1H), 4,25-4,10 (br, 2H),3,85 - 3,65 (br, 2H), 3,10 (br t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,75 (br t, J = 11,3 Hz, 1H),2,35-2,23 (m, 2H), 2,10-1,60 (br m, 19H), 1,30-1,15 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4Hz, 3H).

Exemplo 13<formula>formula see original document page 63</formula>

N-(l-benzoüapiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréia (1159)Rendimento = 63 % (por intermédio de cloreto de acila). 1H(300 MHzj CDCl3): 7,44 - 7,32 (m, 5H), 5,00-4,50 (br m, 3H), 3,90 - 3,78 (br,1H), 3,76 - 3,60 (br, 1H), 3,20-2,90 (br, 2H), 2,10-1,60 (br m, 17H), 1,50-1,20(br m, 2H).

Exemplo 14

<formula>formula see original document page 63</formula>

N-( 1 -(Piridino-2-carbonil)piperidin-4-il)-N'-(adamant-1 -il)uréia (1201)

Rendimento = 70 % por intermédio da ligação de EDCl (ver1153). 1H (300 MHz, CDCl3): 8,59 (br d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,80 (td, J = 7,7 ,1,7 Hz, 1H), 7,56 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H),4,70-4,50 (br m, 3H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,15 (br t, J - 12,5 Hz, 1H), 2,95(br t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,10-1,60 (br m, 17H), 1,50-1,20 (br m, 2H).

N-( 1 -(Piridino-3 -carbonil)iperidin-4-il)-N' -(adamant-1 -il)uréia(1434)

Rendimento = 86 % por intermédio da ligação de EDC1. 1H(300 MHz, CDCl3): 8},67 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,65 (br, 1H), 7,74 (br d, J =8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 4,67 - 4,23 (br m, 3H), 3,94-3,70(m, 1H), 3,70 - 3,55 (br, 1H), 3,20-2,90 (br m, 2H), 2,10-1,60 (br m, 17H),1,50-1,20 (br m,2H).

Exemplo 15

<formula>formula see original document page 63</formula>Ν-( 1 -(Piridino-4-carbonil)piperidin-4-il)-N'-(adamant-1 -il)uréia (1433)

Rendimento = 81 % por intermédio da ligação de EDC1. pf197 a 199°C. 1H (300 MHz, CDCl3): 8,70 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 4,60 (br d, J= 14,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,90 - 3,70 (m, 1H),3,57 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,13 (br t, J - 12,3 Hz, 1H), 2,95 (br t, J = 12,0Hz, 1H), 2,10-1,60 (br m, 17H), 1,37 (m, 1H), 1,21 (m, 1H).

Exemplo 16

<formula>formula see original document page 64</formula>

N-(( 1 -acetilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1 -il)uréia (1156)Rendimento = 55 %. 1H (300 MHz, CDCl3) 5,10-4,50 (br, 2H),4,60 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,15 (br dd, J = 13,7, 4,4Hz, 1H), 3,03 (br t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,92 (br dd, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 2,53(br t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,4 - 1,4 (br m, 21H), 1,20 - 0,99 (m, 2H).Exemplo 17

N-(( 1 -propanoilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1 -il)uréia(1162)

Rendimento = 20% (por intermédio de cloreto ácido). 1H (300Hz, CDCl3): 4,60 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,85 (br d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,20-2,80 (br , 3H), 2,52 (br t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,4 - 1,4(br 18H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,15 - 1,05 (br m, 2H). (nota, a amostraconteve água, portanto nenhuma uréia N-H é observada).Exemplo 18

<formula>formula see original document page 64</formula>Ν-(( 1 -butirilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1-il)uréia(1120)

Rendimento = 35 %. Pf.: 117 a 149°C dec. 1H (300 MHz,CDCl3): 4,78 (br J = 4,7 Hz, 1H), 4,61 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H),3,86 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,98 (t, J = 13,1 Hz, 1H),2,95-2,84 (m, 1H), 2,52 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,ΙΟ-1,50 (m, 20H), 1,20-1,00 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 65</formula>

N-((1-butirilpiperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1-il)ureia (1120)

Rendimento = 45 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 7,45 - 7,34 (m,5H), 4,80-4,60 (br, 1 H), 4,50-4,40 (br, 1 H), 4,30-4,05 (br, 1 H), 3,80 - 3,60(br, 1H), 3,20-2,60 (br, 4H), 2,10 -1,5 (br m, 18H), 1,30-1,0 (br, 2H).

Exemplo 20

<formula>formula see original document page 65</formula>

N-((1-(Piridino-2-carbonil)piperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-1-il)uréia (1207)

Rendimento 73 %. 1H (300 MHz CDCl3): 8,59 (br d, J = 5,0Hz, 1H), 7,79 (td, J = 7,7, 1,7 Hz5 1H), 7,56 (br d, J = 7,7.Hz, 1H), 7,33 (ddd,J - 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 4,70 (br d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,47 (br m, 1H), 4,20(s, 1H), 3,88 (br d, 13,1 Hz, 1H), 3,20-2,90 (m, 3H), 2,77 (br t, J = 12,6 Hz,1H), 2,10-1,50 (m, 18H), 1,15 - 1,05 (m, 2H).

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 65</formula>Ν-(( 1 -(Piridino-3-carbonil)piperidin-4-il)metil)-N'-(adamant-l-il)uréia (1436)

Rendimento = quantitativo. 1H (300 MHz, CDCl3): 8,65 (dd, J= 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dt, 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,37(dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 5,00-4,90 (br, 1H), 4,78 - 4,60 (br, 1H), 4,60-4,44(br 1H), 3,79 - 3,62 (br, 1H), 3,21-2,68 (br m, 4H), 2,10-1,50 (m, 18H), 1,15 -1,05 (m, 2H).

Exemplo 22

<formula>formula see original document page 66</formula>

N-(( 1 -(Piridino-4-carbonil)piperidin-4-il)metil)-N' -(adamant-l-il)uréia (1435).

Rendimento = 77 %. 8,70 - 8,66 (m, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 2H),4,77 - 4,58 (br, 2H), 4,44 - 4,36 (br, 1H), 3,60 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,20-2,95 (m, 3H), 2,77 (br t, J= 12,5 Hz, 1H), 2,10-1,50 (m, 18H), 1,15 - 1,05 (m, 2H).

Exemplo 23

<formula>formula see original document page 66</formula>

Ester metílico do ácido 4-[4-(3-Adamantan-1-il-ureído)piperidin-1 -il)-4-oxo-blitanóico (1205).

Rendimento = 78 %. pf 169 a 175°C dec. 1H (300 MHz,CDCl3): 4,65-4,34 (br m, 3H), 3,90 - 3,67 (br m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,12 (br t,J= 13,2 Hz, 1H), 2,76 (br t J = 13,2 Hz, 1H), 2,71-2,54 (m, 4H), 2,20-1,5 (m,17H), 1,30-1,10 (m, 2H).

Exemplo 24

<formula>formula see original document page 66</formula>Ester metílico do ácido 5-[4-(3-Adamantan-1-il-ureído)-piperidin-1 -il]-5-oxo-pentanóico (1206)

Rendimento = 61 %. pf 152 a 154°C. 1H (300 MHz, CDCl3):4,65-4,34 (br m, 3H), 3,90 - 3,67 (br m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,09 (br t, J = 13,7Hz, 1H), 2,70 (br t, J = 13,7 Hz, 1H), 2,45-2,31 (m, 4H), 2,20 -1,5 (m, 19H),1,30-1,10 (m, 2H).

Exemplo 25

<formula>formula see original document page 67</formula>

Ester metílico do ácido 2-[4-(3-Adamantan-1-il-ureído)-piperidino-1 -carbonilj-benzóico (1202)

Rendimento = 63 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 8,03 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz,1H), 5,00-4,62 (br, 2H), 4,55 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 - 3,72(br m, 1H), 3,13 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,10-1,10 (m,19H).

Exemplo 26

<formula>formula see original document page 67</formula>

Ester etílico do ácido 3-[4-(3-Adamantan-1-il-ureído)-piperidino-1 -carbonil]-benzóico (1203)

Rendimento = 61 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 8,10 (dd, J = 7,6,1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J - 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,6 Ha, 1H), 4,7 - 4,4 (br, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90 - 3,81 (br, 1H), 3,70 - 3,55(br, 1H), 3,20 - 3,90 (br m, 2H), 2,15-1,60 (br m, 17H), 1,50 -1,10 (br m,2H).

Exemplo 27<formula>formula see original document page 68</formula>

Ester etílico do ácido 4-[4-(3-Adamantan-1-il-ureído)-piperidino-1 -carbonilj-benzóico (1204)

Rendimento = 70 %. pf 239 a 243°C. 1H (300 MHz, CDCl3):8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,67 - 4,50 (br m, 2H), 4,45(br, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 - 8,74 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (br m,lH),), 3,20 - 3,90(br m, 2H), 2,15-1,60 (br m, 17H), 1,50-1,10 (br m, 2H).

Exemplo 28

Ester etilico do acido 4-{4-[(3-Adamantan-1-il-ureido)-metil]piperidin-1 -il} -4-oxo-butanóico (1208)

Rendimento = 72 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 4,70-4,10 (br,2H), 4,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,15(br dd, J = 13,7, 4,4 Hz, 1H), 3,03 (br t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,92 (br dd, J =13,0, 4,5 Hz, IH),), 2,64 (s, 4H), 2,53 (br t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,10-1,50 (br m,18H), 1,15- 1,00 (m, 2H).

Exemplo 29

<formula>formula see original document page 68</formula>

Éster etílico do ácido 5-{4-[(3-Adamantan-1-il-metil)-metil]piperidin-1 -il)-5-oxo-pentanóico (1212)

Rendimento = 42 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 4,70-4,10 (br m,2H), 4,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,15(br dd, J = 13,7, 4,4 Hz, 1H), 3,03 (br t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,92 (br dd, J =13,0, 4,5 Hz, IH),), 2,53 (br t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,10 -1,50 (brm, 20H), 1,20 - 0,95 (m, 2H).Exemplo 30

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ester etílico do ácido 2-{4-[(3-Adarnantan-1-il-ureído)-metil-piperidino-1 -carbonil} -benzóico (1210)

Rendimento = 76 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 8,02 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,57 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d,J = 7,6 Hz, 1H), 5,10-4,85 (br m, 1H), 4,74 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,70-4,60(br, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,35 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,00-2,70 (m, 3H),), 2,10-1,50 (br m, 18H), 1,20 - 0,95 (m, 2H).Exemplo 31

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ester etílico do ácido 3-{4-[(3-Adamantan-1-il-uereído)-metil]-piperidino-1 -carbanil} -benzóico (1209)

Rendimento = 67 %. 1H (300 MHz, CDCl3): 8,08 (d, J = 7,7Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10-4,40 (br m, 3H), 3,93 (s, 3H) 3,75 - 3,63 (br, 1 H), 3,20-2,80 (br m, 4H),),2,10-1,50 (br m, 18H), 1,20 - 0,95 (m, 2H).

Exemplo 32

<formula>formula see original document page 69</formula>

Éster etílico do ácido 4-{4-[(3-Adamantan-1-il-ureído)-metil]piperidino-l-carbonil}-benzóico (1211)

Rendimento = 71 %. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,07 (d, J =8,5, 2H), 7,44 (d, J = 8,5, 2H), 4,70 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,55-4,45 (br,1Η), 4,22 (br, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,25-2,70 (br m,4H), 2,10-1,50 (br m, 18H), 1,20 - 0,95 (m, 2H).

Procedimento geral para a hidrólise de ésteres metílicos aosácidos correspondentes.

O éster precursor foi dissolvido em álcool metílico a umaconcentração de 1 Μ. A este foi adicionado 1,2 eq de KOH (como umasolução 4 Μ). A reação foi aquecida a 60°C por 6 horas. O solvente foiremovido e o resíduo submetido a cromatografia em gel de sílica usandoum eluente 94:5:1 DCM:MeOH:HOAc. Os rendimentos foram maiores doque 90%.

Exemplo 33

<formula>formula see original document page 70</formula>

Acido A- [4-(3 -Adamantan-1 -il-ureído)-piperidin-1 -il] -4-oxo-butanóico (1503)

pf 196°C dec. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 12,14 (br, 1H),15 5,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,05 (br d, J = 13,2 Hzj 1H), 3,71 (br d,J - 13,5 Hz, 1H), 3,50 (br, 1H), 3,07 (br t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,74 (br t, J =10,8 Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 4H), 2,00-1,60 (br m, 17H), 1,40 - 0,90 (m, 2H).

Exemplo 34

<formula>formula see original document page 70</formula>

Acido 5-[4-(3-Adamantan-1 -il-ureído)-piperidin-1 -il]-5-oxo-pentanóico (1501)

1H RMN (300 MHz, DMSO): 12,11 (br, 1H), 5,66 (br d, J =7,1 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 4,08 (br d, J - 13,1 Hz, 1H), 3,67 (br d, J = 13,6Hz, 1H), 3,58 - 3,41 (br, 1H), 3,05 (br t, J - 11,7 Hz, 1H), 2,73 (br t, J = 11,7Hz, 1H), 2,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 -1,50 (br m, 19 H), 1,20-0,90 (m,2H).Exemplo 35

<formula>formula see original document page 71</formula>

Acido 2- [4-(3 -Adamantan-1 -il-ureído)-piperidino-1 -carbonil]benzóico (1507)

pf 219°C dec. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 13,16 (br, 1H),5 7,90 (dd, J = 7,7, 0,89 Hz, 1H), 7,62 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (td, 7,6,1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H),4,24 - 4,12 (br m, 1H), 3,60 - 3,45 (br, 1H), 3,22 - 3,10 (br m, 1H), 3,05-2,85(br, 2H), 2,02 - 1,38 (br m, 17H), 1,35 - 1,06 (br m, 2H).

Exemplo 36

<formula>formula see original document page 71</formula>

Acido 3 - [4-(3 -Adamantan-1 -il-ureído)-piperidino-1 -carbonil]benzóico (1505)

1H RMN (300 MHz, DMSO): 13,23 (br, IH), 7,97 (br d, J =7,4 Hz, IH), 7,86 (br s, 1H), 7,59 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,3 Hz,1H), 5,70 (br d, 7,8 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,30-4,10 (br, 1H), 3,65 2,95 (brcarbonil]benzóico (1523)

Pf 245 a 251°C. 1HRMN (300 MHz, DMSO): 13,12 (br, 1H),7,95 (d, J = 7 ,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H),5,44 (s, 1H), 4,29 - 4,11 (br, 1H), 3,68 - 2,88 (br m, 4H), 2,00-1,50 (br m,17H), 1,35 - 1,06 (brm, 2H).

Exemplo 37<formula>formula see original document page 72</formula>

Acido 4- {4- [(3 -Adamantan-1 -il-ureído)-metil]-piperidin-1 -il} -4-oxo-butanóico (1502)

1HRMN (300 MHz5 DMSO): 12,70-10,93 (br, 1H), 5,71 (br t,J - 5,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,30 (br d, J - 11,4 Hz, 1H), 3,83 (br d, J = 12,0Hz, 1H), 2,91 (br t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,50-2,30 (br m,5H), 2,10-1,50 (br m, 18H), 1,15 - 0,80 (m, 2H).Exemplo 38

<formula>formula see original document page 72</formula>

Ácido 5 - {4-[(3-Adamantan-1 -il-ureído)-metil]-piperidin-1 -il)-5-oxo-pentanóico (1500)

1HRMN (300 MHz, DMSO): 12,80-11,10 (br, 1 H), 5,70 (br t,J = 5,6 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,33 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,80 (br d, J = 13,0Hz, 1H), 2,89 (br t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 2H), 2,44 (br t, J = 12,6Hz, 1H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10-1,50 (br m,20H), 1,20 - 0,95 (m, 2H).Exemplo 39

<formula>formula see original document page 72</formula>

Ácido 2- {4-[(3 -Adarnantan-1 -il-ureído)-metil]piperidino-1 -carbonilj-benzóico (1506)

pf 192°C dec. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 13,60-11,60 (br,1H), 7,87 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (br t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42 (br t, J = 7,420 Hz, 1H), 7,18 (br d, J - 7,4 Hz, 1H), 5,75 (br m, 1H), 5,47 (br, 1H), 4,45 (brd, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,17 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,90-2,55 (br m, 4H), 2,10-1,50 (br m, 18H), 1,20 - 0,95 (m, 2H).

Exemplo 40

<formula>formula see original document page 73</formula>

Acido 3-{4-[(3-Adamantan-1-il-ureido)-metil]-piperidino-1-carbonil}-benzóico (1504)

1H RMN (300 MHz, DMSO): 13,53-12,70 (br, 1H), 7,97 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 5,75 - 5,68 (br m, 1 H), 5,43(s, 1H), 4,50-4,37 (br, 1H), 3,50-2,55 (br m, 5H), 2,10-1,50 (brm, 18H), 1,20- 0,92 (m, 2H).

Exemplo 41

<formula>formula see original document page 73</formula>

Acido 3-{4-[(3-Adamantan-1-il-ureido)-metil]-piperidino-1-carbonil}-benzóico (1522)

pf 147°C dec. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 13,80-12,40 (br,1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 5,8 Hz,1H), 5,45 (s, 1H), 4,44 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,50 (br m, 1H), 3,50 - (br m,5H), 2,10-1,50 (brm, 18H), 1,20 - 0,90 (m, 2H).

Exemplo 42

<formula>formula see original document page 73</formula>

N-( I-Metanossulfonil piperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréiaN-Metanossulfonil piperid-4-il amida

Um reator foi carregado com 1,0 equivalente em mol de 4-piperidinocarboxamida, 16,4 equivalente em mol de THF e 1,2 equivalenteem mol de N, N-(diisopropil)etilamina sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura resultante foi esfriada de 0 a 5°C interno e 1,2 equivalente em molcloreto de metanossulfonila foi adicionado a uma tal razão como para manteruma temperatura interna de menos do que 10°C. Depois que a adição foicompleta, a mistura de reação foi agitada deixando a temperatura elevar a20°C interno. Os conteúdos de reação foram monitorados até que aquantidade de 4-piperidinocarboxamida não reagida foi menor do que 1 % emrelação ao produto de N-metano-sulfonil piperid-4-il amida (tipicamente cercade 2 a 12 horas). O produto precipitado foi coletado pela filtração depoislavado com diclorometano para remover o excesso de cloridreto de(diisopropil)-etilamina. O produto sólido foi secado até peso constante emuma estufa a vácuo sob uma sangria de nitrogênio mantendo uma temperaturainterna de < 5 O0C para produzir o produto como um sólido amarelo claro em87 % de rendimento. Pf.: 126 a 128°C. 1H RMN (DMSOd6) δ: 7,30 (s, 1H),6,91 (s, 1H), 3,46 - 3,59 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 2H), 2,08 - 2,24(m, 1H), 1,70-1,86 (m, 2H), 1,43-1,62 (m, 2H); MS: 207 [M + H]+.

N-( I-Metanossulfonil piperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) uréiaUm reator foi carregado com 1,00 equivalente em mol de N-metanossulfonil piperid-4-il amida, 1,06 equivalente em mol de 1-adamantilamina e 39,3 equivalentes em mol de acetonitrila e a mistura resultante foiaquecida a 40°C interno sob uma atmosfera de nitrogênio.(Diacetoxiiodo)benzeno (1,20 equivalente em mol) foi carregado às porçõesde um tal modo que a mistura de reação foi mantida abaixo de 750C interno.Depois que o (diacetoxiiodo)benzeno foi adicionado, a mistura de reação foiaquecida a 65 a 70°C interno e os conteúdos de reação monitorados até que aquantidade de 1-adamantil amina não reagida foi menor do que 5 % emrelação ao produto de N-(l-metanossulfonil piperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il)uréia (tipicamente menor do que cerca de 6 horas). A mistura resultante foiesfriada a 20°C interno e filtrada para remover uma pequena quantidade dematerial insolúvel. O filtrado foi deixado repousar por 48 horas ponto este meque o produto precipitado foi coletado pela filtração. O produto sólido foisecado até peso constante em uma estufa a vácuo sob uma sangria denitrogênio mantendo uma temperatura interna de < 5O0C para produzir oproduto em 58 % de rendimento com base em N-metanossulfonil piperid-4-ilamida. 1H RMN (CDCl3) δ: 3,95-4,08 (m, 2H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,63-3,82(m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 2,02 - 2,12 (m, 5H), 1,90 (s, 6H),1,67 (s, 6 H), 1,40-1,50 (m, 2H); MS: 356 [M + H]+; p.f. 228 a 229°C.

Exemplos 43 a 63

O sintetizado como descrito previamente em Jones, P. D., etal. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2006, 16, 5212.

Exemplo 43

<formula>formula see original document page 75</formula>

l-Piperidin-4-il-3-(4-trifluorometóxifenil)-uréia (1570)1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 8,61 (s, 1H), 7,63 -15 7,26 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 3,60 - 3,38(m, 1H), 2,87 (td, J = 11,85, 3,18, 3,18 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 2,48 -2,41 (m, 2H), 1,20 (qd, J = 11,06, 3,83 Hz, 2H); p.f. 169 a 173°C.Exemplo 44

<formula>formula see original document page 75</formula>

1 -(1 -Acetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-uréia(1555)

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,48 -7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,93 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 4,53 - 4,26(m, 1H), 4,05 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 3,29 - 106 (m, 1H), 3,01-2,69 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,14 - 1,87 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 2H); p.f. 198 -202°C.

Exemplo 45

<formula>formula see original document page 76</formula>

l-[l-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-piperidin-4-il-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-uréia (1591)

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 7,41 - 7,03 (m, 5H),5,21 (s, 1H), 4,50-4,31 (m, 1H), 3,95 (brd, J = 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m,1H), 2,19 - 1,90 (m, 1H), 1,29 (m, 2H); p.f. 150-154°C.Exemplo 46

<formula>formula see original document page 76</formula>

1,3-Di-piperidin-4-il-uréia (1604)1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 9,19 - 8,89 (m, 2H),3,74-3,55 (m, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 1,99 - 1,79 (m,2H), 1,65 - 1,45 (m, 2H).

Exemplo 47

<formula>formula see original document page 76</formula>

1,3 -Bis-( 1 -benzoil-piperidin-4-il)-uréia (1605)1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67 - 6,93 (m, 5), 5,39 (dJ = 7,98 Hz, 1H), 4,78 - 4,24 (m, 1H), 4,05 - 3,43 (m, 2H), 3,34 - 2,63 (m,2H), 2,20-1,57 (m, 2H), 1,49 - 0,71 (m, 2H); 13CRMN (75 MHz, CDCl3)) δppm 170,84, 157,25, 135,88, 130,14, 128,84, 126,94, 46,91, 46,66, 41,47,33,97, 32,67.

Exemplo 48<formula>formula see original document page 77</formula>

Piperidin-4-ilamida do ácido piperidin-4-adamantano-l-carboxílico

1H RMN (300 MHz5 CDCl3) δ ppm 8,97 (d, J = 7,53 Hz, 2H),7,39 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,99 - 2,81(m, 2H), 2,01 - 1,53 (m, 19H).

<formula>formula see original document page 77</formula>

(l-acetil-piperidin-4-il)-amida do ácido adamantano-1-carboxílico (1641)

1H RMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 5,49 (d, J = 7,38 Hz, 1H),4,60-4,51 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 1 H), 3,79 (ddd, J = 13,76, 5,64, 3,68 Hz,10 1H), 3,17 (ddd, J = 14,01, 12,08, 2,76 Hz, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 2,10 (s,3H), 2,09 - 1,65 (m, 17H), 1,37-1,21 (m, 2H).

Exemplo 49

<formula>formula see original document page 77</formula>

2-Adamantan-1 -il-N-piperidin-4-il-acetamida

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 9,04 - 8,94 (m, 2H),7,90 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 3,99 - 3,48 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,00-2,79(m, 2H), 2,10-1,22 (m, 21H).Ν-( 1 -Acetil-piperidin-4-il)-2-adamantan-1 -il-acetamida (1642)1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5,56 (d, J = 7,73 Hz, 1H),4,55 (d, J - 14,17 Hz, 1H), 4,08 - 3,93 (m, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,22 - 3,10(m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,91 (s, 2H),1,76 - 1,55 (m, 12H), 1,39-1,21 (m, 2H).

Exemplo 50

<formula>formula see original document page 78</formula>

2-Adamantan-1 -il-N-[ 1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il]-acetamida (1642)

1H RMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 5,30 (d, J = 7,80 Hz, 1H),4,56 - 4,46 (m, 1H), 4,16 - 3,94 (m, 2H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m,1H), 2,23-1,51 (m, 19H), 1,47 - 1,31 (m, 2H).

Exemplo 51

<formula>formula see original document page 78</formula>

[l-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il]amido do ácidoadamantano-1 -carboxíIico (1643)

1H RMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 5,57 - 5,27 (m, 1H), 4,60-4,32 (m, 1H), 4,18 - 3,85 (m, 2H), 3,36 - 3,09 (m, 1H), 3,00-2,77 (m, 1H),2,17-1,52 (m, 17H), 1,35 (s, 2H).

Exemplo 52

<formula>formula see original document page 78</formula>1 -(1 -acetil-piperidin-4-il)-3-cicloeptil-uréia (1645)1H RMN (300 MHz5 CDCl3.) δ ppm 4,68 - 4,60 (m, 2H) , 4,49(d, J = 11,54 Hz, 1H), 3,92 - 3,66 (m, 3H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m,1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,11 (m, 16H).

Exemplo 53

<formula>formula see original document page 79</formula>

1 -Adamantan-1 -il-3 -(1 -metanossulfonil-piperidin-4-il)-uréia(1701)

1H RMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 4,16 - 4,00 (m, 2H), 3,82 -3,60 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,12 - 1,61 (m, 17H), 1,53-1,36 (m,2H).

Exemplo 54

<formula>formula see original document page 79</formula>

Ester etílico do ácido 4-(3-adamantan-l-il-ureído)-piperidino-1-carboxílico (1702)

1HRMN (300 MHz, CDCl3) 38 ppm 5,68 (d, J = 7,56 Hz, 1H),5,42 (s, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,53-3,40 (m, 1H), 3,00-2,85(m, 2H), 2,03-1,52 (m, 17H), 1,20-1,04 (m, 2H).

Exemplo 55

<formula>formula see original document page 79</formula>

1-(1 -Metanossulfonil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-uréia (1709)1HRMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 8,04 (s, 1Η), 7,44 - 7,38(m, 2Η), 7,09 (d, J = 8,36 Hz, 2Η), 5,93 (d, J = 7,70 Hz, 1Η), 4,00 - 3,55 (m,3Η), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,15 - 1,99 (m, 2H),1,61-1,45 (m, 2H).

Exemplo 56

<formula>formula see original document page 80</formula>

l-[l-(Tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-uréia (1711)

1HRMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, J =8,22 Hz, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 5,78 (s, 1 H),3,77 - 3,47 (m, 3H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,05 - 1,93 (m, 2H),1,57-1,41 (m, 2H).

Exemplo 57

<formula>formula see original document page 80</formula>

1 -[7-(5-Dimetilamino-naftaleno-1 -sulfonil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluoro-metóxi- fenil)-uréia (1710)

1H RMN (300 MHz, CDCl3.) δ ppm 8,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H),8,32 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,35, 1,19 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J =8,50, 7,51, 3,20 Hz, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,02(d, J = 8,45 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,19 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 3,91-3,64 (m,3H), 2,89 (s, 6H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,64 - 1,46 (m, 2H).

Exemplos de 58 a 64

Estes produtos químicos foram sintetizados pela reação diretade amina de amina com isocianato seguindo os procedimentos anteriormentedescritos na Morisseau, C., et ai. Biochemical Pharmacology 2002, 63, 1599.Jones, P. D., et al. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2006, 16, 5212.

Exemplo 58

<formula>formula see original document page 81</formula>

1 -Cicloexil-3 -(1,3,5-triaza-triciclo[3,3,1,13'7] dec-7-il)-uréia (1549)

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 162 (s, 1 H), 5,37 (s,1H), 4,25 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 3,90 (d, 10,8 Hz, 3H), 3,50 - 3,21 (m, 6H),2,50 (s, 1H), 1,82 - 1,59 (m, 5H) 1,15 - 0,95 (m, 5H); p.f. 150 a 154°C.

Exemplo 59

<formula>formula see original document page 81</formula>

1 -Dodecil-1 -3-piperidin-4-il-uréia (1550)

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 8,79 - 8,35 (m, 3H),3,74-3,55 (m, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 4H), 2,95-2,80 (m, 2H), 1,99 - 1,79 (m,2H), 1,65 - 1,25 (m, 22H), 0,97 (t, J = 12,8 Hz, 3H); p.f. 102 - 105°C.

Exemplo 60

<formula>formula see original document page 81</formula>

Éster terc-butílico do ácido 4-(3-Cicloexil-ureído)-piperidino-1-carboxílico (1551)

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4,26 - 4,16 (t, J = 8,6 Hz,2H), 4,11-3,86 (m, 2H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,55 - 3,39 (m, 1H), 2,94 - 2,78(t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 4H), 1,75 - 1,65 (m, 3H), 1,45 - 1,05 (m,16H); p.f. 167- 169°C.

Exemplo 61<formula>formula see original document page 82</formula>

1 -Dodecil-1 -3 -(1 H-indol-5 -il)-uréia (1553)1H RMN (300 MHz5 D6 DMSO) δ ppm 10,9 (s, 1H), 8,10 (s,1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,00- 5,95 (m, 1H), 3,41-3,18 (m, 2H), 1,60-1,10 (m, 20H), 0,97 (t, J = 12,8 Hz,3H); p.f. IlOal 13°C.

Exemplo 62

<formula>formula see original document page 82</formula>

1 -Cicloexil-3 -(1 H-indol-5 -il)-uréia (1554)

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 10,8 (s, 1H), 8,00 (s,1H), 7,55 (s, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,95- 5,90 (m, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 1H), 1,85 - 1,05 (m, 10H); p.f. 145 a 148°C.

Exemplo 63

<formula>formula see original document page 82</formula>

1 -(1 H-Benzoimidazol-5-il)-3 -dodecil-uréia (1568)

1H. RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 8,35 - 8,25 (m, 2H),7,35 - 7,20 (m, 2H), 6,65 - 6,50 (m, 1H), 5,40 4,85 (m, 2H), 3,38 - 3,21 (m,2H), 1,40-1,1,15 (m, 20H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H); p.f. 107 - 109°C.

Exemplo 64

<formula>formula see original document page 82</formula>

1 -(1 H-Benzoimidazo 1 - 5 -il)-3 -cicloexil-urqa (1569)

1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) δ ppm 8,41- 8,29 (s, 1H),8,15 - 8,00 (m, 1Η), 7,35 - 7,15 (m, 2Η), 6,65 - 6,47 (m, 1Η), 5,40-4,90 (m,2Η), 2,55-2,47 (m, 1Η), 1,95 - 1,05 (m, 10H); p.f. 143 a 148°C.

Exemplo 65

Ester bifenil-3-ílico do ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico(1557)

<formula>formula see original document page 83</formula>

Cristal fino branco. 1H RMN (CDCl3): 8,60 (d, J = 5,70 Hz,2H), 7,10 - 7,50 (m, 11H), 5,56 (br, 1H), 4,50 (d, J = 6,30 Hz, 2H); p.f.:132°C.

Exemplo 66

<formula>formula see original document page 83</formula>

Éster 2-metil-bifenil-3-ilmetilico do ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico (1558)

Cristal esponjoso branco, 1H RMN (CDCl3): 8,56 (d, J = 5,70Hz, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 10H), 5,25 (s, 3H), 4,42 (d, J = 6,30 Hz, 2H), 2,25 (s,3H); p.f. 103°C.

Exemplo 67

<formula>formula see original document page 83</formula>

Ester bifenil-3-ílico do ácido piridin-3-ilmetil-carbâmico(1559)

Cristal branco, 1H RMN (CDCl3): 8,62 (s, 1H), 8,57 (dd, J1 =1,20 Hz, J2 = 4,50 Hz, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 11H), 7,56 - 7,59 (m, 121 - 1),7,27 - 7,46 (m, 7H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 5,54 (br, 1H), 4,49 (d, J = 6,30 Hz,2H); p.f. 113°C.

Exemplo 68<formula>formula see original document page 84</formula>

Ester 2-metil-bifenil-3-ilmetílico do ácido piridin-3-ilmetil-carbâmico (1560)

Cristal branco, 1H RMN (CDCl3): 8,55 (m, 2H), 7,76 (d, J =7,50 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 5,19 (br, 1H), 4,42 (d, J =5,70 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H); p.f. 110°C.

Exemplo 69

<formula>formula see original document page 84</formula>

Ester binefil-3-ilico do acido morfolino-4-carboxilico(1561)Cristal branco, 1H RMN (CDCl3): 7,57 - 7,60 (m, 2H), 7,27 -7,46 (m, 6H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 3,60 - 3,79 (m, 8H); p.f. 97°C.

Exemplo 70

<formula>formula see original document page 84</formula>

ester 2-metil-binfenil-3-ilmetlico do acido morfolino-4-carboxílico (1562)

Óleo pegajoso incolor. 1H RMN (CDCl3): 7,23 - 7,45 (m, 8H),5,23 (s, 2H), 3,68 (br, 4H), 3,50 - 3,53 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).

Exemplo 71

Este exemplo fornece ensaios e ilustra a inibição epóxidohidrolases solúveis humanas pelos compostos da invenção.

Preparação da Enzima

sEH humana recombinante foi produzida em um sistema deexpressão de baculovírus e purificada pela cromatografia de afinidade. Aspreparações foram de pelo menos 97 % de pureza como julgado pela SDS-PAGE e densitometria de varredura. Nenhuma atividade de esterase ouglutationa transferase detectáveis, que pode interferir com este ensaio de sEH,foi observada. A concentração de proteína foi quantificada pelo uso do ensaiode Pierce BCA usando a Fração V da albumina sérica bovina como o padrãode calibração.

Condições de Ensaio de IC5o

Os valores IC50 foram determinados em um de três métodos.

Um método usa o carbonato de 4-nitrofenil-trans-2,3-epóxi-3-fenil-propilaracêmico como substrato. A enzima (0,24 μΜ de sEH humana) foi incubadacom inibidores por 5 min em tampão de fosfato de sódio, 0,1 M pH 7,4, a30°C antes da introdução do substrato ([S] = 40 μΜ). A atividade foi ensaiadamedindo-se o aparecimento do ânion 4-nitrofenolato a 405 nm a 30°C durante1 min (Spectramax 200; Molecular Devices). Os ensaios foram realizados emtriplicata. A IC50 é uma concentração de inibidor, que reduz a atividade daenzima em 50 % e foi determinada pela regressão de pelo menos cinco pontosde dados com um mínimo de dois pontos na região linear da curva em cadalado da IC50. A curva foi gerada a partir de pelo menos três rodadas separadas,cada uma em triplicata.

Outros valores IC50 foram determinados usando oprocedimento descrito em Analytical Biochemistry 343 66 - 75 (2005) usandoo trans-[(3-feniloxiran-2-ilmetil] carbonato de ciano(6-metóxi-naftalen-2-il)metila como um substrato. Enzimas (0,96 nM para a sEH humana) foramincubadas com inibidores ([I] = 0,5 - 10,000 nM) por 5 min em tampãoBisTris-HCl (25 mM, pH 7,0, contendo 0,1 mg/ml de BSA) a 30°C antes daintrodução do substrato ([S] = 5 μΜ). A atividade da enzima foi medidamonitorando-se o aparecimento de 6-metóxi-2- naftaldeído. Os ensaios foramrealizados em triplicata. Por definição, os valores IC50 são concentrações deinibidor que reduzem a atividade da enzima em 50 %. Os valores IC50 foramdeterminados pela regressão de pelo menos cinco pontos de dados, com ummínimo de dois pontos de dados na região linear da curva em cada lado dosvalores da IC50. A curva foi gerada a partir de pelo menos três rodadasseparadas, cada um em triplicata.

Outras potências de inibição foram determinadas usando umensaio de alto rendimento com base fluorescente. Os inibidores em solução a10 mM em DMSO foram diluídas em série por incrementos de 10 vezes emtampão Bis/Tris HCl (25 mM pH 7,0) contendo 0,1 mg/ml de BSA (TampãoA). Em placas de 96 reservatórios pretas, 20 μΐ da diluição de inibidor outampão foram liberados em cada reservatório e depois 130 μΐ de sEH humanaa -0,4 μg/ml em solução em Tampão A foram adicionados a cadareservatório. A placa foi depois misturada e incubada na temperaturaambiente por 5 minutos. Cinqüenta microlitros de substrato de éster ciano-(6-metóxi-naftalen-2-il)-metílico do ácido ((3-fenil-oxiranil)-acético; PHOME) a200 μΜ em solução em 96:4 de Tampão A:DMSO foram depois adicionadosa cada reservatório para dar [S]final = 50 μΜ e [E]final = ~4 nM. A placa foidepois misturada e incubada no escuro na temperatura ambiente (~25°C) por90 min. A atividade foi medida pela determinação da quantidade relativa de6-metóxi-2-naftaldeído formada com um comprimento de excitação de 316nm e um comprimento de emissão de 460 mn medidos com um FluorímetroSpectraMax M-2 (Molecular Devices, Sunnyvale CA).

Ensaios foram conduzidos com os compostos indicados nasTabelas de 1 a 5, como descrito acima.

Exemplo 72

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Este exemplo ilustra a inibição epóxido hidrolases solúveishumanas pelos compostos da invenção tendo uma porção de piperidinasubstituída por alquila.

Os ensaios foram conduzidos com os compostos indicados naTabela 1, de acordo com os protocolos estabelecidos (ver, acima).

Tabela 1: Inibição de sEH humana pelas piperidinassubstituídas por alquila:

Exemplo 73

Este exemplo ilustra a inibição epóxido hidrolases solúveishumanas pelos compostos da invenção tendo uma porção piperidinasubstituída por amida.

Os ensaios foram conduzidos com os compostos indicados naTabela 2, de acordo com os protocolos estabelecidos (ver, acima).

Tabela 2: Inibição de sEH humana pelas piperidinassubstituídas por amida simples:

<table>table see original document page 87</column></row><table> Exemplo 74

Este exemplo ilustra a inibição epóxido hidrolases solúveishumanas pelos compostos da invenção tendo uma porção piperidinasubstituída por amida-éster.

Ensaios foram conduzidos com os compostos indicados nasTabela 3, de acordo com os protocolos estabelecidos (ver, acima).

Tabela 3: Inibição de sEH humana pela amida-ésterpiperidinas:

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Exemplo 75

Este exemplo ilustra a inibição epóxido hidrolases solúveishumanas pelos compostos da invenção tendo uma porção piperidinasubstituída por amida-ácido.

Ensaios foram conduzidos com os compostos indicados nasTabela 4, de acordo com os protocolos estabelecidos (ver, acima).

Tabela 4: Inibição de sEH humana pela amida-ácidopiperidinas:

<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>

Exemplo 76

Este exemplo fornece um Tabela de estruturas dos compostoscom várias outras funcionalidades incluídas na invenção. Por exemplo, ofarmacóforo de uréia pode ser variado com amida ou funcionalidade decarbamato para melhorar as propriedades físicas de inibidores de sEH comomostrado no Tabela 5 a.

Os ensaios foram conduzidos com os compostos indicados nasTabelas de 5a e 5b, de acordo com os protocolos estabelecidos (ver, acima).

Tabela 5a: Inibição de sEH humana por uréias, carbamatos eamidas l-substituído-3-n-(substituído)heterocíclicos:

<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>Tabela 5b

<table>table see original document page 94</column></row><table>

Exemplo 77

Procedimento de Triagem Farmacocinética:

Este exemplo fornece os estudos farmacocinéticos,especificamente perfis séricos realizados usando os compostos inibidores desEH da presente invenção em cães. Como mencionado acima, o uso deInibidores de uréia 1-substituídos produziu sensibilidade extraordinária,permitindo a determinação de parâmetros farmacocinéticos determinados apartir de amostras de sangue em série coletadas de cães individuais (verTabelas 6 a 8).

Animais.

Cães saudáveis, de 5 a 6 anos de idade, foram designadospara os grupos de estudo com base em procedimento de randomizaçãoestratificado de corpo-peso. O peso corporal de animais usado em todos osexperimentos foi cerca de 20 kg. Os cães foram mantidos em um ciclo deluz/escuro natural sob condições de canil padrão, com comida e águadisponíveis ad libid um.Preparação de medicamento, administração, retirada deamostra de sangue.

Várias quantidades de um composto foram dissolvidasem 1 ml de Crisco, aquecidas e sonicadas por 15 minutos paradissolver os compostos. A mistura foi transferida em solução parauma seringa com uma tampa. A mistura tornou-se um sólido natemperatura ambiente e pode ser mantida em um refrigerador até o uso. Osinibidores de sEH foram administrados oralmente aos cães porintermédio de seringa. Os compostos são administradas natemperatura ambiente ou mais quente de modo que eles estejampreferivelmente em solução. Os cães são depois disso imediatamentealimentados.

As amostras de sangue em série (100 μΐ) foram coletadas deum cateter inserido na perna frontal direita do cão. As amostras de sangue emsérie foram coletadas em tubos de EDTA em vários pontos de tempo (0, 15,30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 e 1440 minutos) depois daadministração. As amostras de sangue são centrifugadas a 4000 rpm por 10minutos e o plasma é coletado em tubos de micro-centrífuga e congelado a - 80°C.

Preparação de amostra de plasma para a medição e análise deLC/MS

100 μΐ de plasma foram coletados em um outro Eppendorf.200 μΐ de água e 500 μΐ de acetato de etila são adicionados e a mistura foiturbilhonada. 10 μΐ de representante foi adicionado e a mistura foiturbilhonada mais uma vez. A mistura foi centrifugada por 6000 rpm por 5minutos e a fase orgânica foi depois extraída em um outro Eppendorf. Mais500 μΐ de acetato de etila são adicionados à fase aquosa e a mistura é extraídamais uma vez. A fase orgânica é secada sob nitrogênio e as amostrasreconstituídas com 50 μΐ de MeOH e pelo menos um padrão interno éadicionado à mistura de plasma (por exemplo uma padrão de extração).Alíquotas (5 μΐ) foram injetadas no sistema de LC-MS/MS. Para medircompostos precursores e seus metabólitos pelo uso de LC-MS/MS: umcromatógrafo líquido Waters 2790 equipado com uma coluna 30 X 2,1 mm 3μm C18 Xterra (Waters) e um espectrômetro de massa em tandemquadripolar triplo Micromass Quattro Ultima (Micromass, Manchester, UK)foi usado.

Análise.

As análises farmacocinéticas foram realizadas usando osistema de software SigmaPlot (SPSS science, Chicago, IL). Um modelo decompartimento único foi usado para os perfis de concentração sangüínea-tempo para a dosagem por gavagem oral e ajustes para a seguinteequação (ver, Gibson, G. G. e Skett, P.: INTRODUTION TO DRUGMETABOLISM, SEGUNDA ED., Chapman e Hall, Nova Iorque 1994, 199 - 210):

<formula>formula see original document page 96</formula>

A meia-vida (ti/2) para a fase de eliminação foi calculada pelaseguinte equação:

<formula>formula see original document page 96</formula>

A área sob a concentração (AUC) foi calculada pela seguinteequação:

AUC = a/b

Onde:

- C = a concentração de sangue total no tempo t

- a = a intercepção zero extrapolada

- b = a constante da taxa de eliminação de primeira ordemevidente

Os resultados mostrados nas Tabelas 6, 7 e 8 e os exemplos docurso de tempo de compostos são mostrados nas Figuras 1 a 3.Tabela 6: análise de LC/MS

<table>table see original document page 97</column></row><table>

Observe que a porção ácido faz uma grande diferença nestescompostos. Os ácidos atingem uma concentração máxima mais rápido e dãoníveis sangüíneos sustentáveis. Os níveis sangüíneos mais altos(biodisponibilidade) no geral correspondem à ligação de proteína mais alta eeficácia mais alta. Conseqüentemente, a presença de uma porção ácidamelhora a disponibilidade oral destes inibidores.

Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos de compostos

<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>

Tabela 8:

<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 100</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada umopcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila Ci.C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cíclicas sãomonocíclicas ou policíclicas;Y1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,C(R5)2, NR5 e O;Y2 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, NR2 e O;cada R2, R3 e R5 é independentemente selecionado do grupoque consiste de H, alquila e COR6;A é heterociclila, opcionalmente substituído com 1 a 2 R7substituintes;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,alquileno Ci-Ci2, heteroalquileno Ci-Ci2, cicloalquileno C3-C6, arileno,heteroarileno, -CO-, -SOm e -Se-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, heteroalquila CrC8, arilalquila C0-C8,cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmente substituído com 1a 2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquila C0-C8, COR6,S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8, OH, alcóxi CrC8 e amino;cada R é selecionado do grupo que consiste de halo, nitro,alquila C1-C8, alquilamino C1-C8, hidroxialquila C1-C8, haloalquila C1-C8,carboxila, hidroxila, alcóxi C1-C8, alcóxi C1-C8 alcóxi C1-C8, halo-alcóxi C1-C8, tioalquila C1-C8, arila, arilóxi, cicloalquila C3-C8, ciclo-alquila C3-C8alquila C1-C8, heteroarila, arilalquila C1-C8, heteroarilalquila C1-C8, alquenilaC2-C8 contendo de 1 a 2 ligações duplas, alquinila C2-C8 contendo de 1 a 2ligações triplas, grupos aqu(en)(in)ila C4-C8, ciano, formila, alquila C1-C8carbonila, arila carbonila, heteroarilcarbonila, alcóxi C1-C8 carbonila,ariloxicarbonila, aminocarbonila, alquila C1-C8 aminocarbonila, dialquila C1-C8 amino-carbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila C1-C8 aminocarbonila, haloalcóxi C1-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8,arilalcóxi C1-C8, aminoalquila C1-C8, alquila C1-C8 aminoalquila C1-C8,dialquila C1-C8 aminoalquila C1-C8, arilaminoalquila C1-C8, amino, dialquilaC1-C8 amino, arilamino, arilalquila C1-C8 amino, alquila C1-C8 carbonilamino,arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquila C3-C8 tio, ariltio, haloalquila C1-C8 tio, tiociano, isotiociano, alquila C1-C8 sulfinila, alquila C1-C8 sulfonila,arilsulfinila, arilsulfonila, aminossulfonila, alquila C1-C8 aminossulfonila,dialquila C1-C8 aminossulfonila e aril-aminossulfonila;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; efarmaceuticamente aceitável derivados deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y1 é NR5.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que Y2 é uma ligação.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que Y é NR .

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que Y2 é O.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y2 é NR5.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que Y1 é uma ligação.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que Y1 é C(R5)2-

9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que Y1 é O.

10. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que Y1 é NR5.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2, R3 e R5 são H.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é selecionado do grupo que consiste de piperidinila, 1,3?5-triaza-triciclo[3,3,l,13,7]decila, indolila, piridila, morfolinila ebenzimidazolila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é piperidinila.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é l,355-triazatriciclo[3,3,l, 13,7]decila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é indolila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é piridila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é morfolinila.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é benzimidazolila.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrCs, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrCs,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno C1-C12, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila Co-Cg, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila Ci-C8, halo, heteroalquila CrCs, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8 alcóxi CrCg e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila C1-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno C1-C12, -CO- e SO-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8 alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de O a 1;o subscrito m é um número inteiro de O a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 104</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C8,heteroalquila C1-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno C1-C12, CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila Cj-Cs alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de O a 1;o subscrito m é um número inteiro de O a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 105</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Cj-C8,heteroalquila Ci-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções ciclo-alquilasão monocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno Ci-Ci2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC;arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila Cj-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8 alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 106</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila Ci-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno CrCi2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila C-C8 alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; esais, solvatos, hidratos e pró-drogas deste farmaceuticamenteaceitáveis.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 106</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrCg,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno Ci-Ci2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8 alcóxi Ci-C8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de O a 1;o subscrito m é um número inteiro de O a 2; esais, solvatos, hidratos e pró-drogas deste farmaceuticamenteaceitáveis.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 107</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila Ci-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno CrCi2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila C1-C8 alcóxi C1-C8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de O a 1;o subscrito m é um número inteiro de O a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 108</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C8,heteroalquila C1-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno C1-C12, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila C1-C8, halo, heteroalquila C1-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila C1-C8 alcóxi C1-C8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; esais, solvatos, hidratos e pró-drogas deste farmaceuticamenteaceitáveis.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 109</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila C1-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C8,heteroalquila C1C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila são monocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno C1-C12, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-C12 e heterociclila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila Ci-C8 alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 109</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila Ci-C8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Cj2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila Ci-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno CrCi2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, arilalquila C0-C8,cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmente substituído com 1a 2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila Ci-C8, halo, heteroalquila Ci-C8, arilalquila C0-C8, COR6,S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8 alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; esais, solvatos, hidratos e pró-drogas deste farmaceuticamenteaceitáveis.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 110</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila Ci-C8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno Ci-Ci2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrCg,arilalquila C0-Cg, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila CrC8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8 alcóxi CrC8 e amino;o subscrito η é um número inteiro de O a 1;o subscrito m é um número inteiro de O a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 111</formula>em que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste dealquila CrC8, arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila,opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes cada umindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CrC8,heteroalquila CrC8, arila, heteroarila; em que as ditas porções cicloalquila sãomonocíclicas ou policíclicas;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação direta,heteroalquileno Ci-Ci2, -CO- e -SOm-;R4 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC8,arilalquila C0-C8, cicloalquila C3-Ci2 e heterociclila, cada um opcionalmentesubstituído com 1 a 2 substituintes cada um independentemente selecionadodo grupo que consiste de alquila CrC8, halo, heteroalquila Cj-C8, arilalquilaC0-C8, COR6, S(O)mR6 e heteroarila;cada R6 é independentemente selecionado do grupo queconsiste de Η, alquila CrCg alcóxi CrCg e amino;o subscrito η é um número inteiro de 0 a 1;o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; ederivados farmaceuticamente aceitáveis deste.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila Q-Cg.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo queconsiste de dodecila e t-butila.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é arilalquila Co-Cg.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila.

35. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila C3-Ci2:

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é adamantila.

37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloeptila ou cicloexila.

38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila C3-C12.

39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é adamantila.

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloeptila.

41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação direta.

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que L é heteroalquileno Ci-Ci2.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que L é -CO-.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que L é -SO2-.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo queconsiste de H, alquila CrC8, arilalquila Co-Cg e heterociclila.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R6 éH.

47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R6 é Alquila CrC8.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que η é 0.

49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que η é 1.

50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que tem um IC50 contra sEH de 150nM ou menos.

51. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste dos compostos de Exemplos de 1 a 70 e Tabelas de 1 a 4 e- 5a e 5b.

52. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51.

53. Método para inibir uma epóxido hidrolase solúvel,caracterizado pelo fato de que compreende contatar o dito epóxido hidrolasesolúvel com uma quantidade inibidora de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 51.

54. Método para tratar doenças moduladas pelas epóxidohidrolases solúveis, o dito método caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a51.

55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato de que a dita doença é selecionada do grupo que consiste dehipertensão, inflamação, síndrome da angústia respiratória do adulto;complicações diabéticas; doença renal em estágio final; síndrome de Raynaude artrite.

56. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato de que o dito tratamento aumenta excreção de sódio, reduzinflamação vascular e renal e reduz a disfunção erétil masculina.

57. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato de que a dita hipertensão é selecionada do grupo que consiste dehipertensão renal, hipertensão pulmonar e hipertensão hepática.

58. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato de que a dita inflamação é selecionada do grupo que consiste deinflamação renal, inflamação vascular e inflamação pulmonar.

59. Método para reduzir a deterioração renal em um paciente,o dito método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditopaciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 51.

60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita deterioração renal está presente no dito pacienteafligido com diabete, hipertensão ou um distúrbio inflamatório.

61. Método para inibir a progressão de nefropatia em umpaciente, o dito método caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51.

62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizadopelo fato de que o paciente é (a) uma pessoa com diabete melito cuja pressãosangüínea é 130/85 ou menos, (b) uma pessoa com síndrome metabólica cujapressão sangüínea é 130/85 ou menos, (c) uma pessoa com um nível detriglicerídeos acima de 215 mg/dL ou (d) uma pessoa com um nível decolesterol acima de 200 mg/dL.

63. Método para reduzir a pressão sangüínea em um paciente,o dito método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditopaciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 51.

64. Método de acordo com a reivindicação 63, o dito métodocaracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao dito pacienteuma quantidade eficaz do ácido cis-epoxieicosantrienóico.

65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizadopelo fato de que o dito ácido cis-epoxieicosantrienóico é administrado com odito composto tendo a fórmula (I).

66. Método para inibir a progressão de doença pulmonarobstrutiva, uma doença pulmonar intersticial ou asma em um paciente, o ditométodo caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditopaciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 51.

67. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizadopelo fato de que a dita doença pulmonar obstrutiva é selecionada do grupoque consiste de doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema e bronquitecrônica.

68. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizadopelo fato de que a doença pulmonar intersticial é fibrose pulmonar idiopáticaou é uma associada com a exposição a poeira.

69. Método de acordo com a reivindicação 66, o dito métodocaracterizado pelo fato de que compreende administrar ainda ao dito pacienteuma quantidade eficaz de um ácido cis-epóxi-eicosantrienóico.

70. Método de acordo com a reivindicação 66, caracterizadopelo fato de que o dito ácido cis-epoxieicosantrienóico é administrado com odito composto tendo a fórmula (I).

71. Método para reduzir a inflamação vascular em umpaciente, o dito método caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51.

72. Método para reduzir a inflamação renal em um paciente, odito método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a umpaciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 51.

73. Método para regular função da célula endotelial em umpaciente, o dito método caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51.

74. Método para diminuir a inflamação de célula endotelial emum paciente, o dito método caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51.

75. Método para reduzir a formação de um diolbiologicamente ativo produzido pela ação de uma epóxido hidrolase solúvel,o dito método caracterizado pelo fato de que compreende contatar a ditaepóxido hidrolase solúvel com uma quantidade de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51, suficiente para inibira atividade da dita epóxido hidrolase solúvel e reduzir a formação do dito diolbiologicamente ativo.

76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizadopelo fato de que o dito contatar é conduzidos em um ensaio in vitro.

77. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizadopelo fato de que o dito contatar é conduzido in vivo.

78. Método para monitorar a atividade de uma epóxidohidrolase solúvel, o dito método caracterizado pelo fato de que compreendecontatar a dita epóxido hidrolase solúvel com uma quantidade de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 51suficiente para produzir uma mudança detectável na fluorescência da ditaepóxido hidrolase solúvel pela interação com um ou mais resíduos detriptofano presentes no sítio catalítico da dita sEH.