BRPI0806566A2 - Derivados de glicina n-substituída: inibidores de hidroxilase - Google Patents
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- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
“DERIVADOS DE GLICINA A/-SUBSTITUÍDA: INIBIDORES DE HIDROXILASE” CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a certos derivados de glicina /V-substituída heteroaromáticos que são inibidores de HIF prolil hidroxilases, e assim têm uso no tratamento de doenças que se beneficiam da inibição desta enzima, anemia sendo um exemplo.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A anemia ocorre quando há uma diminuição ou anormalidade nos glóbulos vermelhos, o que leva a níveis de oxigênio reduzidos no sangue. A anemia ocorre frequentemente em pacientes com câncer, particularmente aqueles que estão recebendo quimioterapia. A anemia é frequentemente observada na população senil, pacientes com doença renal, e em uma ampla variedade de condições associadas com doenças crônicas.
Frequentemente, a causa da anemia é a produção de eritropoietina (Epo) reduzida resultando na prevenção de eritropoese (maturação de glóbulos vermelhos). A produção de Epo pode ser aumentada pela inibição de prolil hidroxilases que regulam o fator induzível por hipóxia (HIF).
Uma estratégia para aumentar a produção de eritropoietina (Epo) é estabilizar, e assim, aumentar a atividade transcricional do HIF. As subunidades HIF-alfa (HIF-1alfa, HIF- 2alfa e HIF-3alfa) são rapidamente degradadas por proteassoma sob condições normóxicas 20 na hidroxilação de resíduos de prolina por prolil hidroxilases (EGLN1, 2, 3). A hidroxilação da prolina possibilita a interação com a proteína von Hippel Lindau (VHL), um componente de uma ubiquitina Iigase E3. Isto leva à ubiquitinação de HIF-alfa e degradação subsequente. Sob condições hipóxicas, a atividade inibitória das prolil hidroxilases é suprimida, as subunidades HIF-alfa são estabilizadas, e os genes responsivos ao HIF, 25 incluindo Epo, são transcritos. Assim, a inibição de prolil hidroxilases resulta em níveis aumentados de HIF-alfa, e assim, produção de Epo aumentada.
Os compostos desta invenção fornecem um meio para inibir estas hidroxilases, aumentando a produção de Epo, e desse modo, tratando a anemia. Isquemia, acidente vascular cerebral, e citoproteção também podem se beneficiar pela administração destes compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
No primeiro exemplo, esta invenção refere-se a um composto da fórmula (I):
OH 0 R3
R
(!) em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, -NR5R61 alquila C1-Ci0, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila CrC10-cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila C1- C10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila Ci-C10-arila, heteroarila e alquila C1-C1CrheteroariIa;
R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR9, CONR7R8, -NR5R6, alquila C1-C10, alquenila C2-Ci0, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-Iieterocicloalquila C3-C81 arila, alquila C1-C10-Brila, heteroarila e alquila C1-C10- heteroarila;
R2 é -NR7R8 ou -OR9;
R3 é H ou alquila CrC4;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C8, 15 heterocicloalquila C3-C8, alquila CrC10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC10-arila, heteroarila, alquila C-i-C10-heteroarila, -CO(alquila C1-C4), -CO(cicloalquila C3-C6), - CO(heterocicloalquila C3-C6), -CO(arila), -CO(heteroarila), e -S02(alquila C1-C4); ou R5 e R6 tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 5 ou 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do 20 grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre;
R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-Ci0, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, arila e heteroarila;
R9 é H ou um cátion, ou alquila C1-C10 que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila, arila, e heteroarila; e
em que qualquer carbono ou heteroátomo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C61 arila, heteroarila, 30 halogênio, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR101 -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, - NR5R6, -CONR5R6, -N(R5)C(O)R10, -N(R5)C(O)OR10, -OC(O)NR5R6, -N(R5)C(O)NR5R6, - SO2NR5R6, -N(R5)SO2R10, alquenila C1-C10, alquinila C1-C10, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, grupo arila e heteroarila; em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, - 35 CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6),
CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C81 arila C6-C14l alquila Ci-C10-arila, heteroarila, ou alquila C1-C-Krheteroari Ia; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo para o uso na terapia em mamíferos, por exemplo, tratamento de anemia. Um exemplo deste método terapêutico é aquele de um 5 método para tratar anemia causada pelo aumento da produção de eritropoietina (Epo) inibindo-se HIF prolil hidroxilases compreendendo administrar um composto da fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, puro ou misturado com um excipiente farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente para aumentar a produção de Epo.
Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição
farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, ou semelhantes do mesmo, e um ou mais entre portadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em um quarto aspecto, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo na preparação de um medicamento para o uso no tratamento de um distúrbio mediado pela inibição de HiF prolil hidroxilases, tal como uma anemia, que pode ser tratada pela inibição de HIF prolil hidroxilases.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Para se evitar dúvidas, a menos que de outro modo indicado, o termo “substituído” significa substituído por um ou mais grupos definidos. No caso onde os grupos podem ser selecionados a partir de vários grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo “independentemente” significa que onde mais do que um substituinte é selecionado de vários substituintes possíveis, esses substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
Uma “quantidade eficaz” significa a quantidade de um medicamento ou agente farmacêutico que produzirá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo investigado, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, em 30 comparação a um sujeito correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento aperfeiçoado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou um decréscimo na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro de seu escopo, quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.
Conforme usado neste relatório, o termo “alquila” refere-se a um radical de
hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono, como por exemplo, conforme usado neste relatório, os termos “alquila C1-C4" e “alquila C1-Ci0" referem-se a um grupo alquila tendo pelo menos 1 e até 4 ou 10 átomos de carbono respectivamente. Exemplos de tais grupos alquila de cadeia ramificada ou reta úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, n-butila, f-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n- decila, e análogos ramificados dos últimos 5 alcanos normais.
Quando o termo “alquenila” (ou “alquenileno”) é usado, ele se refere a cadeias de hidrocarboneto retas ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos 1 e até 5 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos incluem etenila (ou etenileno) e propenila (ou propenileno).
Quando o termo “alquinila” (ou “alquinileno”) é usado, ele se refere a cadeias de
hidrocarboneto retas ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos 1 e até 5 ligações triplas carbono-carbono. Exemplos incluem etinila (ou etenileno) e propinila (ou propenileno).
Quando “cicloalquila” é usado, ele se refere a um anel de hidrocarboneto não 15 aromático, saturado, cíclico contendo o número especificado de átomos de carbono. Então, por exemplo, o termo “cicloalquila C3-C8" refere-se a um anel de hidrocarboneto não aromático cíclico tendo de três a oito átomos de carbono. Grupos “cicloalquila C3-C8" exemplares úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.
O termo “cicloalquenila C5-C8" refere-se a um anel não aromático monocíclico
carboxicíclico tendo o número especificado de átomos de carbono e até 3 ligações duplas carbono-carbono. “Cicloalquenila” inclui, por via de exemplo, ciclopentenila e cicloexenila.
Onde “heterocicloalquila C3-C8" é usado, ele significa um anel não aromático heterocíclico contendo o número especificado de átomos no anel sendo, saturado ou tendo 25 um ou mais graus de insaturação e contendo uma ou mais substituições de heteroátomo selecionadas de O, S e/ou N. Um tal anel pode ser opcionalmente fundido a um ou mais outros anel(s) “heterocíclico(s)” ou anel(s) de cicloalquila. Exemplos de porções “heterocíclicas” incluem, mas não são limitadas a, aziridina, tiirano, oxirano, azetidina, oxetano, tietano, tetraidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, 30 2,4-piperazinodiona, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetraidrotiopirano, tetraidrotiofeno, e semelhantes.
“Arila” refere-se a grupos não fundidos ou fundidos monocíclicos e policarbocíclicos opcionalmente substituídos tendo 6 a 14 átomos de carbono e tendo pelo menos um anel aromático que obedece a Regra de Hückel. Exemplos de grupos arila são fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenantrenila e semelhantes.
“Heteroarila” significa um sistema de anel monocíclico aromático ou de anel fundido policarbocíclico opcionalmente substituído em que pelo menos um anel obedece a Regra de Hückel, tem o número especificado de átomos no anel, e que o anel contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, e/ou S. Exemplos de grupos “heteroarila” incluem furanila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-piridila, tiadiazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofuranila, benzotiofenila, indolila, e indazolila.
O termo “opcionalmente” significa que o(s) evento(s) subsequentemente descrito(s) pode(m) ou não ocorrer, e inclui tanto o(s) evento(s), que ocorre(m), tanto o(s) evento(s) que não ocorre(m).
O termo “solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por 10 um soluto e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir na atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Mais preferivelmente, o 15 solvente usado é água.
Neste relatório, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto objeto e exibem efeitos toxicológicos não desejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou reagindo-se separadamente o 20 composto purificado em sua forma de ácido livre ou base livre com uma base ou ácido adequado, respectivamente.
Em certas modalidades, compostos de acordo com a Fórmula I podem conter um grupo funcional ácido, um ácido suficiente para formar sais. Sais representativos incluem sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, 25 magnésio, alumínio, e zinco; carbonatos e bicarbonatos de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, tal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio, e zinco; aminas primárias, secundárias e terciárias orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas, e hidroxialquilaminas, tais como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamina, 30 etanolamina, dietanolamina, e cicloexílamina.
Em certas modalidades, compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um grupo funcional básico e, portanto, são capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis através do tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos 35 farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridreto, bromidreto, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p- aminossaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o- acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, 5 piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), p-aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), e naftaleno-2-sulfonato.
Um grupo de compostos de interesse particular é aquele em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-Ci0, alquenila C2- C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila C1-ClO-CiCloaIqueniIa C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila CrC10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC-io-arila, heteroarila e alquila C1-C10-Iieteroarila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR9, CONR7R8, -NR5R6, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-Cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila C|-C10-cicloalquenila C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila CrC^-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila C1-C10-Brila, heteroarila e alquila C1-C10- heteroarila;
R2 é -NR7R8, -OR9;
R3 é H ou alquila C1-C4;
R9 é H ou um cátion, ou alquila C1-C10 que é não substituído ou substituído com um
ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila, arila, e heteroarila; e
em que qualquer carbono ou heteroátomo de R1, R2, R3, R4, R9 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente 25 selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C6, arila, heteroarila, halogênio, -OR10, - NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NR5R6, -CONR5R6, - N(R5)C(O)R10, -N(R5)C(O)OR10, -OC(O)NR5R6, -N(R5)C(O)NR5R6, -SO2NR5R6, - N(R5)SO2R10, alquenila C1-C10, alquinila C1-C10, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, grupo arila e heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é 30 hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, -CO(alquila C1-C4), -CO(arila), - CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, arila C6-Ci4, alquila C-i-C-io-arila, heteroarila, ou alquila C-i-Ci0-heteroarila;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro grupo de compostos de interesse particular é aquele em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2- C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-ClO-CicIoaIquiIa C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila CrCi0-cicloalquenila C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila Ci-C-i0-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC10-arila, heteroarila e alquila CrC-io-heteroariIa;
R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR91 CONR7R81-NR5R6, alquila C-I-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila C-i-C10-cicloalquenila C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila C-i-C10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC10-arila, heteroarila e alquila C1-C10- heteroarila;
R2 é -NR7R8, -OR9;
R3 é H;
R9 é H ou um cátion;
em que qualquer carbono ou heteroátomo de R1, R2, R3, R4 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C6, arila, heteroarila, halogênio, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, - C(O)OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NR5R6, -CONR5R6, -N(R5)C(O)R10, -N(R5)C(O)OR10, - 15 OC(O)NR5R61 -N(R5)C(O)NR5R6, -SO2NR5R6, -N(R5)SO2R10, alquenila C1-C10, alquinila C1- C10, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, grupo arila ou heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2- C10, alquinila C2-C10, -CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3- 20 C8, arila C6-C14, alquila CrCi0-arila, heteroarila, e alquila CrC10-heteroarila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro grupo de compostos de interesse particular é aquele em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2- C10, alquinila C2-C-I0, cicloalquila C3-C8l alquila C-rC-io-cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila CrC10-cicloalquenila C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila C1-C-Krheterocicloalquila C3-C8, arila, alquila C1-C1CrariIa, heteroarila e alquila Ci-Ci0-heteroarila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR9, CONR7R8, -NR5R6, alquila C1-C10, alquenila C2-C10l alquinila C2-C10l cicloalquila C3-C81 alquila C1-C10- cicloalquila C3-C81 cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila C1-ClCrheterocicIoaIquiIa C3-C8, arila, alquila C1-C10-Brilal heteroarila e alquila C1-C10-heteroarila;
R2 é -OR9;
R3 é H;
R9 é H ou um cátion;
em que qualquer carbono ou heteroátomo de R1, R4 é não substituído ou, onde
possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C6, arila, heteroarila, halogênio, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR10, - SR10, -S(O)R101 -S(O)2R101 -NR5R61 -CONR5R61 -N(R5)C(O)R101 -N(R5)C(O)OR101 - OC(O)NR5R61 -N(R5)C(O)NR5R61 -SO2NR5R61 -N(R5)SO2R101 alquenila C1-C10l alquinila C1- C10, cicloalquila C3-C6l heterocicloalquila C3-C6, grupo arila ou heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2- 5 C10l alquinila C2-C10l -CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3- C8, arila C6-C14, alquila CrC10-arila, heteroarila, e alquila Ci-C10-heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de interesse adicional são aqueles em que:
R1 é 2-fluoro-4-bromobenzila, 4-bromobenzila, 4-(halofenil)benzila, 2-fluoro-4-
(halofenil)benzila, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzila, 4-trifluorobenzila, ou 2-fluoro-4-(alcoxifenila C1-C4JbenziIa;
R2 é OH;
R3 éH;
R4 é isopropila, f-butila ou cicloexila; ou
um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Processos para preparar o composto da fórmula (I) também estão dentro do âmbito desta invenção. Para ilustrar, um processo para preparar um composto da fórmula (I)
(!)
em que R1, R2, R3 e R4 são os mesmos, conforme definidos acima, para a fórmula
(I), o processo compreendendo tratar um composto da fórmula A:
OH
R4sJyCO2Et
n'n^o
1I
R A
em que R1 e R4 são os mesmos, como para aqueles grupos na fórmula (I) com um sal de sódio de α-aminoácido em um solvente apropriado, tal como 2-metoxietanol, sob quaisquer condições térmicas convencionais ou por irradiação com micro-ondas, para formar um composto da fórmula (I) onde R2 é -OH;
Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que os compostos da fórmula (I) podem existir em uma ou mais formas tautoméricas, tais como: R'
OH 0 Ra
n'iAo °
R
R1
(ΙΑ)
.R
(IB)
OH R3 0 0 R3
« S ΎΛΥ
Ό
1 1 1 1
R1 R1
(IC) (ID)
Todas as formas tautoméricas dos compostos descritos neste relatório, incluindo misturas dos mesmos, são intencionadas a serem abrangidas dentro do escopo da invenção. No geral, os compostos exemplificados neste relatório foram nomes atribuídos com base na estrutura do tautômero da fórmula (IA). Deve ser entendido que qualquer 5 referência aos compostos nomeados desta invenção é intencionada a abranger todos os tautômeros dos compostos nomeados e quaisquer misturas de tautômeros dos compostos nomeados.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados na forma cristalina ou não cristalina, e, se cristalina, pode opcionalmente ser solvatada, por exemplo, como o hidrato. Esta invenção inclui dentro de seu escopo solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos) assim como compostos contendo quantidades variáveis de solvente (por exemplo, água).
Certos compostos descritos neste relatório podem conter um ou mais átomos quirais, ou podem de outro modo ser capazes de existir como dois enantiômeros. Os compostos reivindicados abaixo incluem misturas de enantiômeros, assim como 15 enantiômeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas. Também incluídos dentro do escopo da invenção estão os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I), ou reivindicados abaixo, assim como quaisquer misturas total ou parcialmente equilibradas dos mesmos. A presente invenção também abrange os isômeros individuais dos compostos reivindicados como misturas com isômeros dos mesmos, em que 20 um ou mais centros quirais são invertidos. Também, é entendido que quaisquer tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos reivindicados estão incluídos dentro do escopo dos compostos da fórmula (I) conforme divulgado neste relatório acima ou reivindicado neste relatório abaixo.
Onde existem formas isoméricas diferentes, elas podem ser separadas ou resolvidas entre si por métodos convencionais, ou qualquer isômero fornecido pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.
Embora seja possível que, para o uso em terapia, um composto da fórmula (I), assim como sais, solvatos e semelhantes, possa ser administrado como uma preparação pura, isto é, nenhum portador adicional, a prática mais usual é apresentar o ingrediente ativo composto com um portador ou diluente. Consequentemente, a invenção fornece ainda composições farmacêuticas, que incluem um composto da fórmula (I) e sais, solvatos e semelhantes, e um ou mais portadores, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos, etc, são conforme descritos acima. O portador, diluente ou excipiente deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério ao recipiente dos mesmos. De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I), ou sais, solvatos etc, com um ou mais portadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que certos derivados protegidos de compostos da fórmula (I), que podem ser preparados antes de um estágio de desproteção final, podem não possuir atividade farmacológica como tais, porém podem, em certos exemplos, ser administrados oral ou parenteralmente e depois metabolizados no 20 organismo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Portanto, tais derivados podem ser descritos como “pró-fármacos”. Além disso, certos compostos da invenção podem agir como pró-fármacos de outros compostos da invenção. Todos os derivados protegidos e pró-fármacos de compostos da invenção estão incluídos dentro do escopo da invenção. Exemplos de pró-fármacos adequados para os compostos 25 da presente invenção são descritos em Drugs of Today, Volume 19, Número 9, 1983, páginas 499-538 e em Topics in Chemistry, Capítulo 31, páginas 306-316 e em “Design of Prodrugs” de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (as divulgações em que os documentos são incorporados neste relatório como referência). Além disso, será avaliado por aqueles habilitados na técnica, que certas porções, conhecidas àqueles habilitados na 30 técnica como “pró-porções”, por exemplo, conforme descrito por H. Bundgaard em “Design of Prodrugs” (a divulgação em que o documento é incorporado neste relatório como referência) podem ser colocadas em funcionalidades apropriadas quando tais funcionalidades estão presentes nos compostos da invenção. Pró-fármacos preferidos para compostos da invenção incluem: ésteres, ésteres carbonatos, hemiésteres, ésteres fosfatos, 35 ésteres nitro, ésteres sulfatos, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compostos azo, fosfamidas, glicosídeos, éteres, acetais e cetais.
Composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dosagem unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, mais preferivelmente 5 mg a 100 mg de um composto da fórmula (I), dependendo da condição sendo tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do 5 paciente, ou as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dosagem unitária. Composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose, conforme neste relatório acima relatado, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser 10 preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
Composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais composições podem ser preparadas por 15 qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo associando-se um composto da fórmula (I) com o(s) portador(s) ou excipiente(s).
Composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestíveis; ou emulsões líquidas óleo em água ou emulsões líquidas água em óleo.
Cápsulas são fabricadas preparando-se uma mistura em pó, conforme descrito acima, e enchendo-se os revestimento de gelatina formados. Deslizantes e lubrificantes, tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um 25 agente desintegrante ou solubilizante, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados também podem ser incorporados na mistura. 30 Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e 35 semelhantes. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes. Tabletes são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó por granulação ou trituração, adicionando um lubrificante e desintegrante e pressionando em tabletes. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, adequadamente fragmentado, com um diluente ou base, conforme descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante, tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina, ou polivinilpirrolidona, uma solução retardadora, tal como parafina, um acelerador de reabsorsão, tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada por corantes formadores de tablete por meio da adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral. A mistura Iubrificada depois é comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um portador inerte de livre escoamento e comprimidos em tabletes diretamente sem passar por etapas de granulação ou trituração. Um revestimento protetor claro ou opaco que consiste de um revestimento de vedação de goma- laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser fornecidos. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Fluidos orais, tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma unitária de dosagem, de modo que uma quantidade fornecida contém uma quantidade pré- determinada de um composto da fórmula (I). Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente flavorizada, enquanto elixires são preparados pelo uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas dispersando-se o composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificadores, tais como álcoois isostearílicos etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, preservantes, aditivos de flavor, tais como óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e semelhantes também podem ser adicionados.
Onde apropriado, composições farmacêuticas unitárias de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação, como por exemplo, por revestimento ou inclusão do material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.
Composições farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
Composições farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações por pulverização.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do recipiente intencionado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em recipientes de dosagem unitária ou de dosagens múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição de dessecamento a frio (IiofiIizada) exigindo apenas a adição do portador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições farmacêuticas podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando-se o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção
dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do recipiente intencionado, a condição precisa necessitando do tratamento e sua severidade, a natureza da formulação, e a via de administração, e por fim, do julgamento do profissional que prescreve a medicação. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) 15 para o tratamento de anemia geralmente estará na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corpóreo do recipiente por dia e mais usualmente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Assim, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade real por dia usualmente seria de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser fornecida em uma dosagem única por dia ou mais usualmente em um número (tal como dois, três, quatro, cinco ou seis) 20 de subdoses por dia tal que a dosagem diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, etc, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da fórmula (I) per se. É considerado que dosagens similares seriam apropriadas para o tratamento das outras condições referidas acima.
Definições rt - temperatura ambiente
DBU - 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM - diclorometano DMF - dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido KHMDS - hexametildisilazida de potássio
LCMS - cromatografia líquida/espectrometria de massas MTBE - éter metil-f-butílico RMN - ressonância magnética nuclear ODS - octadecil silila PTFE - politetrafluoroetileno
RP-HPLC - cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa TFA - Ácido trifluoroacético THF - tetraidrofurano
Fundamentos Químicos:
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo a química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado previamente definido, a menos que de outro modo indicado. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e depois compostos específicos da invenção como preparados são fornecidos nos exemplos.
Compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme apresentado em parte pelos esquemas de síntese seguintes. Em todos os esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são utilizados, onde necessário, de acordo com princípios gerais da química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Protectina Groups in Oraanic Svnthesis. John Wiley & Sons). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são facilmente evidentes àqueles habilitados na técnica. A seleção de processos, assim como as condições de reação e ordem de sua execução será compatível com a preparação de compostos da fórmula (I). Aqueles habilitados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe em compostos da fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui estereoísômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiômero único, ele pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, de um intermediário, ou de um material de partida pode ser efetuada por qualquer método conhecido adequado na técnica. Veja, por exemplo, Stereochemistrv of Oraanic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley- Interscience, 1994).
Métodos Ilustrados de Preparação
Esauema 1
OH
a
CO2Et
c
O
OH O
OH O
R
R a) R1NHNH2.2HCI, EtNPrl2 ou NaOAc, CH2CI2 ou R1NHNH2.2HCI, DBU, EtOH, micro-ondas, 150 0C;
b) CIOCCH2CO2Et, NaH ou DBU, THF, temperatura ambiente ou 60 °C;
c) DBU, THF ou dioxano, refluxo ou micro-ondas, 130 °C;
d) NaO2CCH2NH2, MeOCH2CH2OH, refluxo.
Esauema 2
OH
O
4 CO2Et Rv/ ^CO7Et
b
^ í
NvllA-
R-^CO2Et a Il Γ b R\^^c°2Et c
N O H
ν'νΛο
H
OH
10
15
OH O
N COpH H 2
a) EtO2CCH2CONHNH2, AcOH, CH2CI2 ou EtO2CCH2CONHNH2l TsOH, PhMe, refluxo ou EtO2CCH2CONHNH2, AcOH, EtOH, (com ou sem MgSO4), refluxo ou micro- ondas, 150 °C;
b) KHMDS, KOBut ou DBU, PhMe, ButOH ou dioxano, refluxo ou micro-ondas, 150 0C ou KOBut, ButOH, micro-ondas, 150 °C;
c) NaH, R1Br, DMF, O 0C até a temperatura ambiente;
d) NaO2CCH2NH2, MeOCH2CH2OH ou EtOH, refluxo ou micro-ondas, 150 °C.
Esquema 3
a
EtO γ CO2Et
a) R4MgBr ou R4Li, THF ou Et2O, -78 0C a O °C.
1Y
O
CO2Et
Esquema 4
N CO,H H 2
a) HBraq 48 %, AcOH, refluxo
N CO_H H 2
Esquema 5 a) ArB(OH)2 ou ArB(OU)2, Pd(PPh3)4, K2CO3 aq, dioxano, micro-ondas, 100 °C. Esauema 6
CO2Et
CO2Et
CO2Et
N CO,H
a) KHMDS, dioxano, refluxo;
b) NaH, R1Br, DMF, O 0C até a temperatura ambiente;
c) NaO2CCH2NH2, MeOCH2CH2OH, refluxo ou micro-ondas, 150 °C.g Experimentos
Exemplo 1
OH
A/-(r5-Hidróxi-6-metil-3-oxo-2-(fenilmetin-2.3-diidro-4-piridazinincarbonilkilicina 1a) 3-r2-r2-(Etilóxi)-1-metil-2-oxoetilideno1-1-(,fenilmetinhidrazino1-3-oxopropanoato de etila. Piruvato de etila (0,324 g, 2,79 mmols) foi adicionado a uma mistura agitada de diidrocloreto de benzilidrazina (0,551 g, 2,82 mmols), diisopropiletilamina (1,00 mL, 5,74 mmols) e diclorometano (10 mL). Sulfato de magnésio (excesso) foi adicionado e a mistura agitada em 0,5 h, depois carregada em uma coluna curta de sílica gel e o produto eluído (acetato de etila/hexano 50 %). Depois da evaporação do solvente, a hidrazona bruta (0,339 g) foi dissolvida em tetraidrofurano (20 mL) e hidreto de sódio (0,075 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,88 mmol) adicionado com agitação. A mistura foi agitada durante 20 min, depois 3-cloro-3-oxopropionato de etila (0,235 mL, 1,84 mmol) injetado às gotas e a agitação continuada na temperatura ambiente durante 10 min e a 60 0C durante 0,5 h. Além disso, hidreto de sódio (0,075 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,88 mmol) foi adicionado e a agitação continuada a 65 0C durante 0,5 h. A mistura foi esfriada, vertida em ácido clorídrico aquoso 0,1 M (100 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos foram secos 5 (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida. Piruvato de etila (0,324 g, 2,79 mmols) foi adicionado a uma mistura agitada do resíduo em diclorometano (10 mL) e sulfato de magnésio. Depois de 2 h, a mistura foi submetida à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (0,205 g, 22 %) como uma goma. LCMS (ES+) m/z 335 (MH+).
1b) 5-Hidróxi-6-metil-3-oxo-2-(fenilmeti0-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila.
1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,180 mL, 1,20 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto do exemplo 1(a) (0,203 g, 0,607 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) em 2 porções enquanto aquecendo sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h. A mistura foi esfriada, vertida em ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) e extraída com acetato de etila. Os 15 extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,128 g, 73 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 4,26 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 7,24 - 7,36 (m, 5 H) 12,13 (s, 1 H).
1c) A/-(T5-Hidróxi-6-metil-3-oxo-2-(fenilmetil)-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina.
Uma mistura agitada do composto do exemplo 1(b) (0,126 g, 0,437 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,090 g, 0,927 mmol) e 2-metoxietanol (4 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, esfriada e diluída com água (30 mL). Ácido clorídrico aquoso 1 M (1 mL) foi adicionado lentamente e a mistura agitada durante 2 h, depois o sólido filtrado, 25 lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,104 g, 75 %) como um pó castanho. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 5 H) 10,17 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 15,65 (s, 1 H).
Exemplo 2
/V4r5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(fenilmetin-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina 2a) 3-í2-r2-(,Etilóxi)-2-oxo-1-feniletilideno1-1-('fenilmetil')hidrazino1-3-oxopropanoato
de etila. Uma mistura de oxo(fenil)acetato de etila (0,315 g, 1,77 mmol), diidrocloreto de benzilidrazina (0,334 g, 1,71 mmol), diisopropiletilamina (0,596 mL, 3,42 mmols), diclorometano (10 mL) e excesso de sulfato de magnésio foi agitada durante 18 h, depois filtrada através de um tampão de sílica gel e a torta lavada com acetato de etila/hexano 50 %. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a hidrazona bruta dissolvida em tetraidrofurano (5 mL) e colocada sob nitrogênio. 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,212 5 mL, 1,42 mmol) foi adicionado, seguido por 3-cloro-3-oxopropionato de etila (0,182 mL, 1,42 mmol) às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, depois vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 10 a 50 %) para fornecer o composto do título (0,117 g) como uma goma, 10 suficientemente pura para usar na reação seguinte. LCMS (ES+) m/z 397 (MH+).
2b) 5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-ffenilmetin-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila.
1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,100 mL, 0,670 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto do exemplo 2(a) (0,115 g, 0,290 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) sob nitrogênio e a mistura agitada sob refluxo durante 2 h, depois esfriada, vertida em ácido 15 clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %). O material obtido foi novamente submetido à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 20 a 30 %, depois metanol/diclorometano 1 a 4 %) para fornecer o composto do título (0,037 g, 6 % em 3 etapas) como um sólido. RMN 20 de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,28 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 4,29 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 7,27 - 7,38 (m, 5 H) 7,44 - 7,49 (m, 3 H), 7,66 - 7,71 (m, 2 H).
2c) A/-fr5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(fenilmetin-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina. Uma mistura agitada do composto do exemplo 2(b) (0,036 g, 0,103 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (2 mL) foi aquecida sob refluxo sob 25 nitrogênio durante 2 h, esfriada e diluída com água (20 mL). Ácido clorídrico aquoso 1 M (0,5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura deixada em repouso durante 18 h, depois o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,030 g, 77 %) como um sólido rosa claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,13 (d,J= 5,56 Hz, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 7,29 - 7,39 (m, 5 H) 7,46 - 7,54 (m, 3 H) 7,75 - 7,82 (m, 2 H) 10,26 (t, J = 4,93 Hz, 1 30 H) 13,00 (br s, 1 H).
Exemplo 3
OH
/V-{r5-Hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2-(fenilmetin-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina 3a) 3-Oxo-3-n-(fenilmetinhidrazinolpropanoato de etila. Uma mistura de diidrocloreto de benzilidrazina (2,50 g, 12,8 mmols), carbonato de potássio (1,77 g, 12,8 mmols), acetona (6,0 mL, 82 mmols) e acetato de etila (30 ml_) foi agitada na temperatura ambiente enquanto uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1 M (6,0 mL, 6,0 mmols) foi 5 adicionada às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 0,5 h, depois o excesso de sulfato de magnésio adicionado e a mistura filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo submetido à azeotropia com tolueno três vezes, depois dissolvido em tetraidrofurano (50 mL). 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,84 mL, 12,3 mmols) foi adicionado à solução agitada sob nitrogênio a 0 °C, seguido por 3-cloro-3-oxopropionato de 10 etila (1,57 mL, 12,3 mmols) às gotas. A mistura foi agitada a 0 0C durante 5 min, e na temperatura ambiente durante 3 h, depois ácido clorídrico aquoso 1 M (50 mL) adicionado. Depois da agitação em um adicional de 0,5 h, água (100 mL) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, 15 metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (1,60 g) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 1,18 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 3,56 (s, 2 H) 4,08 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 5 H).
3b) 5-Hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2-(fenilmetil)-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Uma solução do composto do exemplo 3(a) (0,120 g, 0,508 mmol), 3-metil-2- oxobutanoato de etila (0,066 g, 0,458 mmol) e ácido acético (0,030 g, 0,500 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada a 50 0C durante 18 h, depois esfriada, diluída com acetato de etila (2 mL) e filtrada. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo submetido à azeotropia 3 vezes com tolueno, depois absorvido em tetraidrofurano (10 mL). Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,200 mL, 1,34 mmol) foi adicionado e a solução submetida ao refluxo sob nitrogênio durante 1,5 h, depois esfriada e vertida em ácido clorídrico aquoso 1 M (10 mL). A mistura foi extraída com éter e os extratos orgânicos lavados com hidróxido de sódio aquoso 1 M. Os extratos aquosos foram lavados com éter, depois acidificados com ácido clorídrico aquoso 1 M e extraídos com éter. Os extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,029 g, 20 %) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 317 (MH+).
3c) A/-ir5-Hidróxi-6-(1-metiletilV3-oxo-2-(fenilmeti0-2.3-diidro-4-
piridaZinillcarbonilkilicina. Uma mistura agitada do composto do exemplo 3(b) (0,029 g, 0,092 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (2 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, esfriada e diluída com água (20 mL). Ácido clorídrico aquoso 1 M (0,5 mL) foi adicionado lentamente e a mistura agitada durante 0,5 h, depois o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,025 g, 78 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 1,20 (d, J = 7,07 Hz, 6 H)
3.19 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 5 H)
10.19 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 12,95 (br s, 1 H), 15,87 (br s, 1 H).
Exemplo 4
Ν-~γ
O
O
/V-[(5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-Diridazinil)carbonillalicina
4a) 3-(2-r2-(Etilóxi)-2-oxo-1 -feniletilideno1hidrazino)-3-oxopropanoato de etila. Uma mistura de 3-hidrazino-3-oxopropionato de etila (1,46 g, 10,0 mmols), benzoilformiato de etila (2,14 g, 12,0 mmols), ácido acético (0,5 mL, 8,3 mmols) e diclorometano (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente com excesso de sulfato de magnésio anidro durante 20 h, 10 depois filtrada e a torta lavada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, submetido à azeotropia 3 vezes com tolueno e submetido à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 10 a 30 %) para fornecer o composto do título (0,773 g, 25 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,15 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,30 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 3,74 (s, 2 H) 4,08 (q, J = 7,07 Hz1 2 H) 4,40 (q, J= 7,18 Hz1 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 3 H) 7,55 - 15 7,59 (m, 2 H) 11,57 (s, 1 H).
4b) 5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Uma solução 1 M de acetato de piperidínio em etanol/tolueno 5 % (1,10 mL, 1,10 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 4(a) (0,350 g, 1,14 mmol) em tolueno (10 mL) e a mistura agitada sob refluxo durante 1 h. Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,30 mL, 2,00 20 mmols) foi adicionado e o refluxo continuado durante 2 h. Depois de esfriar, a mistura foi particionada entre ácido clorídrico aquoso 1 M e acetato de etila. Os extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 2 a 8 %). O produto parcialmente purificado foi triturado com éter para fornecer o composto do título (0,115 g, 39 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, 25 DMSO-Cf6) δ ppm 1,30 (t, J = 7,20 Hz1 3 H) 4,32 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,43 - 7,49 (m, 3 H)
7,64 - 7,67 (m, 2 H) 13,05 (s, 1 H).
4c) A/-í(5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil1-alicina. Uma mistura agitada do composto do exemplo 4(b) (0,060 g, 0,251 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,045 g, 0,462 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio 30 durante 2 h, esfriada e diluída com água (20 mL). Depois de filtrar, ácido clorídrico aquoso 1 M (0,5 mL) foi adicionado lentamente ao filtrado, depois o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,025 g, 78 %) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 4,02 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,74 - 7,80 (m, 2 H) 10,45 (s, 1 H) 12,94 (s, 1 H). Exemplo 5
Λ/-Γί2-(ί4-(Ί .1-DimetiIeti nfeninmetil)-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-
5a)
pirídaziniOcarbonillalicina
24r4-(1.1-Dimetiletinfenil1metil'y-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,020 g de uma suspensão de óleo 60 %, 0,500 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto do exemplo 4(b) (0,052 g, 0,200 mmol) em dimetilformamida (1 mL) sob nitrogênio. Depois de 15 min de agitação na temperatura ambiente, brometo de 4-f-butilbenzila (0,037 mL, 0,200 mmol) foi injetado e a mistura agitada durante 2 h, depois particionada entre ácido clorídrico aquoso 1 M e acetato 10 de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 0 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,053 g, 65 %) como uma goma. RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-CZ6) δ ppm 1,25 (s, 9 H) 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3 H)
piridaziniOcarboninalicina. Uma mistura agitada do composto do exemplo 5(a) (0,052 g, 0,128 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, esfriada e diluída com água (20 mL).
Depois de filtrar, ácido clorídrico aquoso 1 M foi adicionado lentamente ao filtrado até que o pH caiu para 2, depois o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,047 g, 84 %) como um pó rosa claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
4,29 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 7,25 - 7,29 (m, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,44 - 7,50 (m, 3 H) 7,67 - 7,72 (m, 2 H).
5b) A/-í(2-fí4-(1.1-Dimetiletinfenil1metil>-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-
1,25 (s, 9 H) 4,13 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H)
7,48 - 7,51 (m, 3 H) 7,76 - 7,82 (m, 2 H) 10,27 (t, J= 5,18 Hz, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 16,32 (s, 1 H).
Exemplo 6 OH O sílica gel. A coluna foi lavada com acetato de etila/hexano 10 % e os filtrados combinados evaporados sob pressão reduzida na temperatura ambiente para fornecer o composto do título (0,179 g, 14 %) como um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-cf) δ ppm 0,10 - 0,17 (m, 2 H) 0,47 - 0,56 (m, 2 H) 0,79 - 0,90 (m, 1 H) 1,79 (q, J = 6,91 Hz, 2 H) 3,47 (t, J = 7,07 Hz, 2 H).
7b) 2-(2-Ciclopropiletin-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 4(b), 0,100 g, 0,384 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) sob nitrogênio. Depois 10 de 15 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e (2-bromoetil)ciclopropano (0,057 g, 0,384 mmol) adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h enquanto aquecendo até a temperatura ambiente, depois vertida em ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo 15 submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,067 g, 53 %) como uma goma incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,05 - 0,06 (m, 2 H) 0,34 - 0,45 (m, 2 H) 0,64 - 0,78 (m, 1 H) 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,62 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,14 (t, J = 7,20 Hz, 2 H) 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,41 - 7,52 (m, 3 H) 7,63 - 7,71 (m, 2 H) 12,42 (br s, 1 H).
7c) A/-ir2-(2-Ciclopropileti0-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-
Piridazinincarbonilkilicina. Uma mistura agitada de 2-(2-ciclopropiletil)-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-
2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,065 g, 0,198 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (30 mL). Depois de filtrar, ácido clorídrico 25 aquoso 1 M foi adicionado lentamente ao filtrado até que o pH caiu para 2, depois o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,062 g, 87 %) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,05 - 0,09 (m, 2 H) 0,35 - 0,47 (m, 2 H) 0,66 - 0,79 (m, 1 H) 1,68 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,15 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,26 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,41 - 7,56 (m, 3 H) 7,69 - 7,84 (m, 2 H) 10,35 (br t,J = 5,05 Hz, 1 H) 30 13,00 (br s, 1 H) 16,25 (s, 1 H).
Exemplo 8 OH O
/VyOH
N
H Jl
'Cl
/V-(r2-(2-Clorobenzin-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidropiridazin-4-illcarbonilkilicina /V-(r5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(2-feniletin-2.3-diidropiridazin-4-incarbonil}qlicina 6a) 5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-<,2-feniletin-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 4(b), 0,100 g, 0,384 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) sob nitrogênio. Depois de 15 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e (2- iodoetil)benzeno (0,056 mL, 0,384 mmol) injetado. A mistura foi agitada durante 18 h enquanto aquecendo até a temperatura ambiente, depois vertida em ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, depois secos (MgSO4)1 evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,077 g, 55 %) como uma goma incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 1,30
(br s, 1 H).
6b) A/-(r5-Hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(2-feniletilV2.3-diidropiridazin-4-il1carbonil>alicina. Uma mistura agitada de 5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(2-feniletil)-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (0,075 g, 0,206 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, 20 depois esfriada e diluída com água (30 mL). Depois de filtrar, ácido clorídrico aquoso 1 M foi adicionado lentamente ao filtrado até que o pH caiu para 2, depois o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,073 g, 90 %) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,09 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 4,12 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 4,40 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 7,20 - 7,27 (m, 3 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,41 - 7,50 25 (m, 3 H) 7,59 - 7,66 (m, 2 H) 10,35 (t, J = 5,31 Hz, 1 H).
Exemplo 7
A/-{r2-(2-Ciclopropileti0-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-piridazinil1carbonillqlicina 7a) (2-BromoetiBciclopropano. A/-Bromossuccinimida (1,60 g, 8,99 mmols) foi adicionada em porções a uma solução agitada, esfriada em gelo de 2-ciclopropiletanol (0,760 g, 8,82 mmols) e trifenilfosfina (2,36 g, 9,00 mmols) em diclorometano (10 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 h enquanto aquecendo até a temperatura ambiente, depois diluída com hexano (90 mL) e filtrada através de uma coluna curta de
(t, J = 7,07 Hz, 3 H) 3,04 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 4,30 (t, J = 7,32 Hz, 2 H) 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 3 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H) 12,45 8a) 2-r(2-Clorofeninmetil1-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 4(b), 0,100 g, 0,384 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) sob nitrogênio. Depois 5 de 15 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e brometo de 2-clorobenzila (0,051 mL, 0,384 mmol) injetado. A mistura foi agitada durante 18 h enquanto aquecendo até a temperatura ambiente, depois vertida em ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo 10 submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,098 g, 66 %) como uma goma incolor. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,50 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 4,55 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,54 (s, 2 H)
7,20 - 7,28 (m, 3 H) 7,35 - 7,52 (m, 4 H) 7,75 - 7,84 (m, 2 H) 13,83 (s, 1 H).
8b) AHf2-(2-Clorobenziiy5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2.3-diidropiridazin-4-
illcarboniDalicina. Uma mistura agitada de 2-[(2-clorofenil)metil]-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3- diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,098 g, 0,255 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (30 mL). Depois de filtrar, ácido clorídrico aquoso 1 M foi adicionado lentamente ao filtrado até que o pH caiu para 2, depois o sólido 20 filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,099 g, 93 %) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-Gf6) δ ppm 4,14 (d,J = 5,81 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 7,23 - 7,26 (m, 1 H) 7,29 - 7,40 (m, 2 H) 7,44 - 7,49 (m, 3 H) 7,52 (dd, J = 7,45,
1,64 Hz, 1 H) 7,71 - 7,79 (m, 2 H) 10,21 (br t,J = 4,80 Hz, 1 H) 12,98 (br s, 1 H) 16,41 (br s, 1 H).
Exemplo 9
F OH O
WsT
n'A> 0
A/-(f5-Hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetilV6-(trifluorometin-2.3-diidro-4-piridazinil1carbonil)qlicina 9a) 5-Hidróxi-3-oxo-6-(trifluorometin-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Uma mistura de 3-hidrazino-3-oxopropionato de etila (0,438 g, 3,00 mmols), 3,3,3-trifluoro-2- oxopropionato de etila (0,510 g, 3,00 mmols), ácido monoidratado do ácido p- toluenossulfônico (0,057 g, 0,300 mmol) e tolueno (10 mL) foi submetida ao refluxo usando um sifão de Dean e Stark para remover água durante 3 h, depois esfriada. Sulfato de magnésio foi adicionado e a mistura filtrada através de uma coluna curta de sílica gel. A coluna foi lavada com acetato de etila/hexano 50 % e os filtrados combinados evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 10 a 40 %) para fornecera hidrazona intermediária. Diazabiciclo[5,4,0]undec-7- 5 eno (0,083 mL, 0,558 mmol) foi adicionado a uma solução da hidrazona em dioxano (5 mL) e a mistura submetida ao refluxo sob nitrogênio durante 1 h. Depois de esfriar, ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram secos (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,085 g, 12 %) como um pó marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, 10 DMSO-Cf6) δ ppm 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 4,25 (q,J = 7,07 Hz, 2 H) 13,30 (s, 1 H).
9b) 5-Hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetiO-6-(trifluorometiO-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-hidróxi-3-oxo-6-(trifluorometil)-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (0,083 g, 0,329 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) sob 15 nitrogênio. Depois de 10 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e brometo de benzila (0,043 mL, 0,362 mmol) injetado. A mistura foi agitada durante 3 h a 0 °C. Ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia 20 (sílica gel, metanol/diclorometano 5 a 10 %) para fornecer o composto do título (0,050 g, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,23 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 4,17 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 7,12 - 7,44 (m, 5 H).
9c) /V-ff5-Hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetilV6-(trifluorometi0-2.3-diidro-4-
piridazinillcarbonillalicina. Uma mistura agitada de 5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-6- (trifluorometil)-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,048 g, 0,140 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (30 mL). Depois de filtrar, ácido clorídrico aquoso 1 M foi adicionado lentamente ao filtrado até que o pH caiu para 2. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos secos (MgSO4), depois evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (ODS, acetonitrila/água 10 a 90 % + ácido trifluoroacético 0,1 %). O produto foi novamente precipitado a partir de hidróxido de sódio aquoso 1 M com ácido clorídrico aquoso 1 M e o sólido filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,014 g, 27 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 4,12 (d, J = 5,81 Hz1 2 H) 5,34 (s, 2 H) 7,27 - 7,41 (m, 5 H) 9,96 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 13,02 (br s, 1 H).
Exemplo 10 OH
A/-(r6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmeti0-2.3-diidro-4-piridazinil1earbonilkilicina
10a) 6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Uma mistura de 3-hidrazino-3-oxopropionato de etila (0,450 g, 3,08 mmols), cicloexil(oxo)acetato de etila (0,600 g, 3,26 mmols), ácido monoidratado do ácido p-toluenossulfônico (0,060 g, 5 0,315 mmol) e tolueno (15 mL) foi submetida ao refluxo usando um sifão de Dean e Stark para remover água durante 1 h, depois esfriada e submetida à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 10 a 40 %) para fornecer a hidrazona intermediária. Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,540 mL, 3,61 mmols) foi adicionado a uma solução da hidrazona, pré-seco submetendo-se à azeotropia com tolueno, em dioxano (10 mL) e a 10 mistura submetida ao refluxo sob nitrogênio durante 19 h. Depois de esfriar, ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 1 a 5 %) para fornecer o composto do título (0,404 g, 52 %) como um sólido creme. RMN de 1H (400 MHz, 15 DMSO-Cf6) δ ppm 1,12 - 1,23 (m, 1 H) 1,27 (t,J = 7,07 Hz, 3 H) 1,29 - 1,38 (m, 4 H) 1,64 - 1,71 (m, 1 H) 1,72- 1,90 (m, 4 H) 2,74 -2,86 (m, 1 H) 4,28 (q, J= 7,16 Hz, 2 H) 12,30 (br s, 1 H) 12,62 (s, 1 H).
10b) 6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmeti0-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,00 mmol) foi adicionado 20 a uma suspensão agitada de 6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,100 g, 0,376 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) sob nitrogênio. Depois de 10 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e brometo de benzila (0,045 mL, 0,378 mmol) injetado. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0 0C e 0,5 h na temperatura ambiente. Ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) foi adicionado e a mistura 25 extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 0 a 4 %) para fornecer o composto do título (0,095 g, 71 %) como um óleo incolor. LCMS (ES+) m/z 357 (MH+).
10c) /V-IIB-CicIoexi l-5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetiD-2.3-diidro-4-
piridaZiniHcarbonilkilicina. Uma mistura agitada de 6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-
2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,095 g, 0,267 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,053 g, 0,544 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (30 mL). Ácido clorídrico aquoso 1 M foi adicionado lentamente até que o pH caiu para 2. Depois de 60 h, o sólido foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,095 g, 92 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,12 - 1,28 (m, 1 H) 1,28 -1,49 (m, 4 H) 1,63 -1,72 (m, 1 H) 1,74-1,81 (m, 2 H) 1,83 -1,91 (m, 2 H) 2,82 - 2,94 (m, 1 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 7,25 - 7,31 (m, 3 H) 7,31 - 7,38 (m, 2 H) 10,19 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 12,97 (br s, 1 H) 15,86 (br s, 1 H).
Exemplo 11
OH
A/-f(6-Cicloexil-2-(r4-( 1.1 -dimetiletinfenil1metil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniBcarboninalicina 11a) 6-Cicloexil-2-(f4-(1,1-dimetiletinfeninmetill-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 1,00 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro- 15 4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 10(a), 0,100 g, 0,376 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL) sob nitrogênio. Depois de 15 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e brometo de 4-íerc-butilbenzila (0,071 mL, 0,384 mmol) injetado. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0 0C e 3 h na temperatura ambiente. Ácido clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. Os 20 extratos foram lavados com cloreto de sódio aquoso diluído, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 0 a 6 %) para fornecer o composto do título (0,087 g, 56 %) como uma goma. LCMS (ES+) m/z 413 (MH+).
11b) A/-r(6-Cicloexil-2-(r4-(1.1-dimetiletinfeninmetil>-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- 25 piridazinincarbonillqlicina. Uma mistura agitada de 6-cicloexil-2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}- 5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,087 g, 0,211 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (30 mL). A mistura foi filtrada e ácido clorídrico aquoso 1 M adicionado lentamente até que o pH caiu para 2. Depois de 18 30 h, o sólido foi filtrado, lavado com água, seco e submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 10 %). O produto foi precipitado a partir de metanol com água, e o sólido coletado, lavado com água, depois seco para fornecer o composto do título (0,057 g, 61 %) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Oi6) 6 ppm 1,18 - 1,24 (m, 1 H) 1,25 (s,
9 H) 1,29 - 1,50 (m, 4 H) 1,64 - 1,73 (m, 1 H) 1,76 - 1,81 (m, 2 H) 1,83 - 1,92 (m, 2 H) 2,79 - 2,97 (m, 1 H) 4,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 7,23 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,36 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 10,19 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 12,94 (br s, 1 H) 15,83 (s, 1 H).
Exemplo 12
OH O
,OH
'Cl
A/-(f2-r(2-Clorofeninmetin-6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinil)carbonil)qlicina 12a) 2-f(2-ClorofeniBmetin-6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (0,040 g de uma suspensão de óleo 60 %, 10 1,00 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 10(a), 0,100 g, 0,376 mmol) em dimetilformamida (2,0 mL) sob nitrogênio. Depois de 15 min de agitação na temperatura ambiente, a mistura foi esfriada em um banho de gelo e brometo de 2-clorobenzila (0,051 mL, 0,384 mmol) injetado. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0 0C e 3 h na temperatura ambiente. Ácido 15 clorídrico aquoso 0,1 M (50 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com cloreto de sódio aquoso diluído, depois secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 0 a 6 %) para fornecer o composto do título (0,093 g, 63 %) como uma goma. LCMS (ES+) m/z 391 (MH+).
12b) A/~(f2-r(2-ClorofeniBmetil1-6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniltoarboninalicina. Uma mistura agitada de 2-[(2-clorofenil)metil]-6-cicloexil-5-hidróxi- 3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,093 g, 0,238 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,050 g, 0,515 mmol) e 2-metoxietanol (3 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (30 mL). A mistura foi filtrada e ácido 25 clorídrico aquoso 1 M adicionado lentamente até que o pH caiu para 2. Depois de 18 h, o sólido foi filtrado, lavado com água, seco e submetido à cromatografia (sílica gel, metanol/diclorometano 10 %). O produto foi precipitado a partir de metanol com água, e o sólido coletado, lavado com água, depois seco para fornecer o composto do título (0,041 g, 41 %) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 420 (MH+).
Exemplo 13 OH
A/-r(2.6-Dicicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridaziniDcarboninalicina 13a) 2.6-Dicicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Uma mistura de cloridreto de cicloexilidrazina (0,451 g, 3,00 mmols), cicloexil(oxo)acetato de etila (0,500 g, 2,71 mmols), acetato de sódio anidro (0,246 g, 0,300 mmol) e diclorometano (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h, depois diluída com água e extraída com diclorometano. Os extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 5 a 30 %) para fornecer a hidrazona intermediária. Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,260 mL, 1,74 mmol) foi adicionado a uma solução da hidrazona em tetraidrofurano (10 mL) sob nitrogênio. A mistura foi esfriada em gelo e 3-cloro-3-oxopropionato de etila (0,223 mL, 1,74 mmol) injetado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, depois mais diazabicic!o[5,4,0]undec-7-eno (0,520 mL, 3,48 mmols) adicionado e a mistura submetida ao refluxo sob nitrogênio durante 2 h. Depois de esfriar, ácido clorídrico aquoso 0,1 M (100 mL) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos foram secos (MgSO4), evaporados sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexano 2 a 5 %, depois 50 %) para fornecer o composto do título (0,184 g, 19 %) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 -1,21 (m, 2 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,31 - 1,45 (m, 6 H) 1,53 - 1,91 (m, 12 H) 2,74 - 2,90 (m, 1 H) 4,26 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,58 - 4,72 (m, 1 H) 12,02 (br s, 1 H).
13b) A/-r(2.6-Dicicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil1alicina. Uma
mistura agitada de 2,6-dicicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (0,182 g, 0,522 mmol), glicina anidro, sal de sódio (0,102 g, 1,05 mmol) e 2-metoxietanol (5 mL) foi aquecida sob refluxo sob nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com água (50 mL). Ácido clorídrico aquoso 1 M foi adicionado lentamente até que o pH caiu para 2. O 25 sólido foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,156 g, 79 %) como um pó creme. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Gi6) δ ppm 1,12 - 1,28 (m, 2 H) 1,29 -
1,49 (m, 6 H) 1,55- 1,97 (m, 12 H) 2,80 - 2,91 (m, 1 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,64 - 4,85 (m, 1 H) 10,35 (t, J =5,31 Hz, 1 H) 15,76 (br s, 1 H).
Exemplo 14 AHT2-(r4-n.1-Dimetiletinfenil1metil)-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarbonilkilicina 14a) 5-Hidróxi-6-( 1 -metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Em 3 tubos de micro-ondas separados foram adicionados 3-metil-2-oxobutirato de etila (5 g, 34,7 mmols) e Etil-malonil hidrazida (6,08 g, 41,6 mmols) em Etanol (10 ml) e Ácido Acético (0,5 ml). As reações foram irradiadas a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação bruta foi evaporada para fornecer um óleo amarelo. Os 3 óleos brutos foram recolocados em suspensão separadamente em 1,4-Dioxano (12 ml) e DBU (7,84 ml, 52,0 mmols) foi adicionado. A solução foi dividida em 2 tubos de micro-ondas e as reações foram irradiadas a 150 0C durante 20 minutos. As frações foram combinadas, diluídas com água (80 ml) e acidificadas lentamente (durante 15 minutos) com HCI 6 N para causar um precipitado. O precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o produto como um sólido branco amarelado (11,12 g, 46,7 mmols, 44,9 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cie) d ppm 12,64 (s, 1 H), 12,31 (s, 1 H), 4,28 (q, J = 7,16 Hz, 2 H), 3,13 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 227 [M+H]+.
14b) 2-(Γ4-( 1,1 -DimetiIetinfeniIImeti l)-5-hidróxi-6-( 1 -metiletiD-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (49 mg, 1,22 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (110 mg, 0,49 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. 20 A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 4-ferc-butilbenzila (0,09 mL, 0,49 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. HCI 1 N foi adicionado à camada aquosa e ele foi novamente extraído com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 25 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 25 a 40 %) para fornecer o composto do título (111 mg, 61 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,29 (s, 1 H) 7,31 - 7,43 (m, 4 H) 5,24 (s, 2 H) 4,49 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,25 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,46 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,31 (s, 9 H) 1,27 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
14c) Λ/4 í2-íT4-( 1.1 -Dimetiletiltfeninmetil)-5-hidróxi-6-í 1 -metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaZinillcarboniDalicina. Glicina, sal de sódio (38 mg, 0,39 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 14b) (73 mg, 0,20 mmol) em 2-metoxietanol na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e 5 Hexanos para fornecer o composto do título (80 mg, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 15,08 (s, 1 H) 10,50 (t, J = 6,06 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 1,52 Hz, 4 H) 5,27 (s, 2 H) 4,24 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,27 (sept, J = 6,86 Hz, 1 H) 1,31 (s, 9 H) 1,28 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
A/-fí2-f(2-Clorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil1carbonil>alicina
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (37 mg, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (84 mg, 0,37 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 15 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (48 yc/L, 0,37 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 20 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 30 a 45 %) para fornecer o composto do título (71 mg, 55 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,38 (s, 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 1 H) 7,13 - 7,26 (m, 3 H) 5,42 (s, 2
piridazinincarbonil}. Glicina, sal de sódio (35 mg, 0,36 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 15a) (64 mg, 0,18 mmol) em 2-metoxietanol na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HC11 N foi 30 adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer o composto
Exemplo 15
15a)
2-r(2-Clorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
25
H) 4,50 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,24 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,47 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
15b) A/-(r2-í(2-Clorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2,3-diidro-4- do título (39 mg, 57 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 15,22 (s, 1 H) 10,42 (t, J =5,43 Hz, 1 H) 7,38 - 7,45 (m, 1 H) 7,19-7,27 (m, 2 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,25 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,27 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 16
OH
A/-(r2-r(3.5-Difluorofenil)metil1-5-hidróxi-6-(1-metiletilV3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonilkilicina 16a) 2-[(3.5-Difluorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (32 mg, 0,80 mmoi) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (72 mg, 0,32 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 3,5-difluorobenzila (0,04 mL, 0,32 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Pouca conversão para a produção foi observada de modo que o reação foi novamente esfriada a 0 0C e um adicional de NaH (10 mg, 0,25) e brometo de 3,5- difluorobenzila (0,01 mL, 0,08 mmol) foram adicionados. Depois de várias horas, a reação foi extinta com HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 30 a 45 %) para fornecer o composto do título (34 mg, 30 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,40 (s, 1 H) 6,94 (ddd, J = 14,46, 6,63, 2,15 Hz, 2 H) 6,73 (tt, J = 8,97, 2,27 Hz, 1 H) 5,22 (s, 2 H) 4,51 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 3,27 (sept, J = 6,86 Hz, 1 H) 1,47 (t, J = 7,20 Hz, 3 H)
1,27 (d, J =6,82 Hz, 6 H).
16b) /V-(f2-r(3.5-Difluorofenil)metil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinincarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (18 mg, 0,18 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 16a) (32 mg, 0,09 mmol) em 2-metoxietanol (0,9 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e 30 Hexanos. O sólido foi redissolvido em MeOH quente e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Oi6) δ ppm 15,92 (s, 1 H) 12,96 (s, 1 H) 10,13 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 6,95 - 7,05 (m, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,19 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,19 (d, J= 6,82 Hz1 6 H).
Exemplo 17
OH
N-(F2-(4-Bifenililmetil)-5-hidróxi-6-í1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina 17a) (4-Bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (40 mg, 0,99 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (90 mg, 0,40 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (2,2 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 4-(bromometil)-bifenila (98 mg, 0,40 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi extinta com HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 25 a 45 %) para fornecer o composto do título (130 mg, 83 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,33 (s, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 6 H) 7,41 - 7,48 (m, 2 H) 7,35 (tt, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H) 5,31 (s, 2 H) 4,50 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,27 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,46 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,28 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
17b) N-(r2-(4-bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinillcarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (18 mg, 0,18 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 17a) (32 mg, 0,09 mmol) em 2-metoxietanol (0,9 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e 25 HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O sólido foi redissolvido em MeOH quente e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Gi6) δ ppm 15,89 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,20 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 7,83 Hz, 4 H) 7,30 - 7,51 (m, 5 H) 5,30 (s, 2 H) 4,10 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 3,13 30 - 3,27 (m, 1 H) 1,22 (d, J = 7,07 Hz, 6 H). Exemplo 18
I OH O
OH
A/-(í2-(2-Cicloexiletin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-DÍridazinil1carbonil)
18a)
2-í2-Cicloexiletil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (40 mg, 0,99 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (90 mg, 0,40 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,2 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-cicloexiletila (0,09 mL, 0,40 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
4 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 45 %) para fornecer o composto do título (82 mg, 61 %). LCMS (ES+) m/z 337,0 (MH+).
piridazinilIcarbonilV Glicina, sal de sódio (47 mg, 0,49 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 18a) (82 mg, 0,24 mmol) em 2-metoxietanol (1,2 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e 20 Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de Et20/Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (40 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
18b)
/\/4f2-í2-CicloexiletiB-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
δ ppm 15,77 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,28 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 4,04 - 4,16 (m, 4 H) 3,18 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,47 - 1,82 (m, 7 H) 1,20 - 1,29 (m, 1 H) 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,06 - 1,17 (m, 3 H) 0,82 - 0,99 (m, 2 H).
25
Exemplo 19 /V-(r2-(4-BifenililmetilV6-(4-fluorofeniO-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-DÍridaziniHcarbonilkilicina 19a) f4-Fluorofeniníoxo)acetato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (1,4 mL, 10,3 mmols) em THF (40 mL) e Et2O (40 mmol) foi esfriada a -78 °C. Brometo de 4- fluorofenil magnésio (solução 2,0 M em Et2O1 6,2 mL, 12,4,0 mmols) foi adicionado às gotas e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 h a -78 0C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCI 6 N. Um adicional de Et2O e H2O foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 a 10 %) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (1,74 g, 86 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,05 - 8,15 (m, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 4,47 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 1,45 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
19b) 3-l(2Z)-2-r2-(Etilóxn-1-(4-fluorofeniP-2-oxoetilideno1hidrazino}-3-oxopropanoato de etila. 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (1,31 g, 8,99 mmol) e AcOH catalítico (0,09 15 mL, 1,50 mmol) foram adicionados a uma solução do composto do exemplo 19a) em EtOH (15 mL). A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. Uma pequena porção de MgS04 foi adicionada e a reação continuou a agitar durante 3 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna 20 (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 45 %) para fornecer o composto do título (1,77 g, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,63 - 11,68 (m, 1 H) 7,22 - 7,74 (m, 4 H) 4,00 - 4,49 (m,
4 H) 3,40 - 3,80 (m, 2 H) 1,04 - 1,38 (m, 6 H).
19c) 6-(4-Fluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS (1,60 g, 8,02 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto 25 do exemplo 19b) (1,75 g, 5,35 mmols) em 1,4-dioxano (13 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2,5 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (787 mg, 53 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 7,72 (dd, J = 8,59, 5,81 Hz, 2 H) 7,29 (t, J = 30 8,84 Hz, 2 H) 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
19d) 2-(4-Bifenililmetil)-6-f4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (50 mg, 1,25 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 19c) (139 mg, 0,50 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 35 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 4-(bromometil)-bifenila (124 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 25 a 45 %) para fornecer o composto do título (69 mg, 31 %). LCMS (ES+) m/z 445,2 (MH+).
5 19e) A/-(f2-(4-BifenililnnetiD-6-(4-fluorofeni0-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarbonil>alicina. Glicina, sal de sódio (28 mg, 0,29 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 19d) (65 mg, 0,15 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e 10 HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (19 mg, 28 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,02 (s, 1 H) 10,26 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J = 8,72, 5,68 Hz, 2 H) 7,60 - 7,69 (m, 4 H) 7,42 - 7,51 (m, 4 H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 5,41 (s, 2 H) 4,14 (d, J = 5,81 Hz, 2 H).
Exemplo 20
A/-rí6-(4-ClorofeniD-2-{r4-(1.1-dimetiletil)fenil1metiD-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniDcarbonilIglicina 20a) 3-f2-f1-(4-Clorofenin-2-(etilóxi)-2-oxoetilideno1hidrazino>-3-oxopropanoato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (3,4 mL, 25,0 mmols) em THF (50 mL) e Et2O (50 mmols) foi esfriada a -78 0C. Brometo de 4-clorofenil magnésio (solução 1,0 M em Et2O, 30 mL, 30,0 mmols) foi adicionado às gotas e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 h a -78 °C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCI 6 N. Um adicional de Et2O e H2O foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O óleo resultante foi dissolvido em EtOH. 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (4,27 g, 29,2 mmols) e AcOH catalítico (0,3 mL, 4,87 mmols) foram adicionados junto com várias porções de MgSO4. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A reação foi esfriada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 45 %) para fornecer o composto do título (6,29 g, 76 % em 2 etapas). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 10,60 - 11,75 (m, 1 H) 7,21 - 7,72 (m, 4 H) 3,96 - 4,50 (m, 4 H) 3,40 - 3,82 (m, 2 H) 1,02- 1,38 (m, 6 H).
20b) 6-f4-Clorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-Diridazínocarboxilato de etila.
KHMDS (1,80 g, 9,0 mmol) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 20a) (2,04 g, 6,0 mmols) em 1,4-dioxano na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 5 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. CH2CI2 e H2O foram adicionados e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com 10 CH2CI2 várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um sólido amarelo claro. O frasco foi esfriado e Et2O adicionado. O produto foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,07 g, 60 %). LCMS (ES+) m/z 294,8 (MH+).
20c) 6-í4-ClorofeniD-2-fr4-(1.1-dimetiletil)feninmetilV5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (50 mg, 1,25 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 20b) (147 mg, 0,50 mmol) em A/,A/-Dimetilformamida (DMF) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 4-terc-butilbenzila (0,09 mL, 0,50 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a %) depois da trituração com Et2O frio para fornecer o composto do título como uma espuma branca (132 mg, 60 %). LCMS (ES+) m/z 441,1 (MH+).
20d) A/-í(6-(4-Clorofenin-2-(í4-n.1-dimetiletil)fenil1metil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridaziniDcarboninalicina. Glicina, sal de sódio (55 mg, 0,57 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 20c) (125 mg, 0,28 mmol) em 2-metoxietanol na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi 30 novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (69 mg, 52 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- Cf6) δ ppm 10,24 (t, J = 6,06 Hz1 1 H) 7,84 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 35 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,26 - 7,33 (m, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 4,12 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,25 (s, 9 H).
Exemplo 21 /V-{f2-(4-BifenililmetilV6-(4-clorofenilV5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-DÍridazinincarbonil>qlicina 21a)
2-(4-Bifenililmetil)-6-(4-clorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (50 mg, 1,25 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 20b) (147 mg, 0,50 mmol) em N,/V-Dimetilformamida 5 (DMF) (2,5 mL) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 4-(bromometil)-bifenila (124 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas 10 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 5 %) para fornecer o composto do título (135 mg, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) <5
piridazinillcarbonillglicina. Glicina, sal de sódio (53 mg, 0,55 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 21a) (126 mg, 0,27 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi 20 novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer o composto do título (90 mg, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) 6 ppm 13,03 (s, 1 H)
ppm 7,74 (ddd, J = 8,91, 2,53, 2,21 Hz, 2 H) 7,60 - 7,67 (m, 4 H) 7,55 (ddd, J = 9,09, 2,53,
2,27 Hz, 2 H) 7,40 - 7,50 (m, 4 H) 7,36 (tt, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 4,30 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
21b)
/V-fr2-(4-Bifenililmetiiy-6-(4-clorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- A/-IF2-r(,2-Clorofeni0metin-6-(4-fluorofeniiy-5-hidróxí-3-oxo-2.3-diidrc)-4-
22a)
piridazinincarbonilkilicina
2-í(2-Clorofeninmetin-6-(4-fluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (83 mg, 2,08 mmol) foi adicionado a uma 5 solução do composto do exemplo 19c) (232 mg, 0,83 mmol) em /V1N-Dimetilformamida (DMF) (4 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,11 mL, 0,83 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as 10 camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 5 %) para fornecer o composto do título (165 mg, 49 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ok) à
piridazinincarbonilkilicina· Glicina, sal de sódio (71 mg, 0,73 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 22a) (147 mg, 0,37 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi 20 novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi redissolvido em CH2CI2 quente, seco (MgSO4) e filtrado. A solução foi esfriada a 0 0C e Hexanos adicionados para precipitar o produto. O produto foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido rosa claro (107 mg, 68 %). RMN de 1H 25 (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 10,20 (t, J = 4,29 Hz, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H)
ppm 12,72 (br s, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,22 - 7,39 (m, 4 H) 7,18 (dd, J = 6,82, 2,27 Hz, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 4,31 (q,J= 7,07 Hz, 2 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
22b) A/-(í2-í(2-Clorofenil)metill-6-('4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
/V-f(6-(,4-Clorofenin-2-r(2-clorofenil)metin-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-
30
23a)
piridazinilkarboninalicina
6-('4-Clorofenin-2-r(2-clorofeninmetil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (85 mg, 2,14 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 20b) (250 mg, 0,85 mmol) em N,W-Dimetilformamida (DMF) (4 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenziIa (0,11 mL, 5 0,85 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 10 5 %) depois da trituração com Et2O frio para fornecer o composto do título como um sólido branco (187 mg, 53 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,70 (ddd, J = 9,09, 2,53,
2,27 Hz, 2 H) 7,47 - 7,55 (m, 3 H) 7,28 - 7,38 (m, 2 H) 7,14 - 7,20 (m, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 4,30 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
23b) /V-({6-(4-Clorofenil)-2-f(2-clorofenil)metin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinil)carboniOqlicina. Glicina, sal de sódio (83 mg, 0,85 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 23a) (179 mg, 0,43 mmol) em 2-metoxietanol na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e 20 Hexanos para fornecer o composto do título (153 mg, 80 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- cf6) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 10,19 (t, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,74-7,83 (m, 2 H) 7,55 (ddd, J = 8,91, 2,53, 2,21 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J= 7,71, 1,39 Hz1 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,13 (d, J = 5,81 Hz, 2 H).
Exemplo 24
OH
/V-(f6-(4-Clorofenin-2-(2-cicloexiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina 24a) 6-(4-Clorofenin-2-(2-cicloexiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (85 mg, 2,14 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 20b) (250 mg, 0,85 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (4 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-cicloexiletila (0,13 mL, 0,85 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 5 5 %) depois seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (187 mg, 54 %). LCMS (ES> m/z 405,0 (MH+).
24b) A/-(í6-(4-Clorofenil)-2-(2-cicloexiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniIIcarboniDaIicina. Glicina, sal de sódio (85 mg, 0,87 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 24a) (177 mg, 0,44 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) na 10 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (117 mg, 62 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6)ó ppm 13,02 (s, 1 H) 10,32 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,57 (ddd, J = 15 8,84, 2,53, 2,27 Hz, 2 H) 4,16 -4,23 (m, 2 H) 4,15 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,55-1,81 (m, 7 H) 1,10-1,41 (m, 4 H) 0,84-1,02 (m, 2 H).
Exemplo 25
/V-ir2-(2-Ciclopropiletil)-6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinil1carbonil>alicina 25a) 2-(2-Ciclopropiletil)-6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (40 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 19c) (139 mg, 0,50 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e iodeto de ciclopropiletila (119 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 25 horas seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a
5 %) para fornecer o composto do título (47 mg, 27 %). LCMS (ES+) m/z 346,8 (MH+).
25b) /V-(f2-(2-Ciclopropiletin-6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniDalicina. Glicina, sal de sódio (26 mg, 0,27 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 25a) (47 mg, 0,14 mmol) em 2-metoxietanol (0,8 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com Hexanos e Et2O para fornecer o composto do
5 título como um sólido rosa claro (21 mg, 40 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 13,02 (s, 1 H) 10,28 - 10,39 (m, 1 H) 7,79 - 7,88 (m, 2 H) 7,29 - 7,38 (m, 2 H) 4,25 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,15 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 1,68 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 0,65 - 0,79 (m, 1 H) 0,40 (ddd, J = 7,89, 5,75, 4,04 Hz, 2 H) 0,02 (td, J = 5,24, 4,17 Hz, 2 H).
Exemplo 26
N- Γ(6-Γ4-( 1.1 -Dimetiletinfenin-2-lí4-( 1.1 -dimetiletil)fenil1-metil>-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniPcarbonilIalicina 26a) r4-(1.1-Dimetiletinfenin('oxo)acetato de etila. A uma solução de 4-bromo-terc- butilbenzeno (0,70 mL, 5,0 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada às gotas solução de n- BuLi (2,87 M em Hexanos, 1,74 mL, 5,0 mmols) a -78 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois da agitação durante 1 h, oxilato de dietila (0,68 mL, 5,0 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada durante 1 h a -78 0C e depois HCI 1 N foi adicionado. A solução foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 a 10 %) para fornecer o composto do título (334 mg, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,97 (dt, J = 8,65, 2,12 Hz, 2 H) 7,55 (dt, J = 8,84, 2,02 Hz, 2 H) 4,47 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,45 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H).
26b) 342-f1-f4-(1.1-Dimetiletinfenin-2-(etilóxi)-2-oxoetilideno1hidrazino>-3-
oxopropanoato de etila. 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (419 mg, 2,87 mmols) e AcOH 25 catalítico (0,03 mL, 0,48 mmol) foram adicionados a uma solução do composto do exemplo 26a) (560 mg, 2,39 mmols) em EtOH (10 mL). Várias porções de MgSO4 foram adicionadas e a reação agitada em refluxo durante a noite. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 30 EtOAc/Hexanos 10 a 45 %) para fornecer o composto do título (581 mg, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 10,39 - 11,61 (m, 1 H) 7,17 - 7,59 (m, 4 H) 3,97 - 4,48 (m, 4 H) 3,45 - 3,76 (m,2 Η) 1,11 - 1,36 (m, 15 Η).
26c) 6-r4-(1.1-DimetiletiDfenil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS (466 mg, 2,33 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 26b) (564 mg, 1,56 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) na temperatura 5 ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O, Hexanos e Et2O para fornecer o composto do título (220 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 12,59 (br s, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 2 H) 7,47 (dt, J = 8,59, 2,02 Hz, 2 H) 4,32 (q, J = 10 7,07 Hz, 2 H) 1,31 (s, 9 H) 1,26 -1,34 (m, 3 H).
26d) 6-Γ4-( 1.1 -Dimetiletil)fenin-2-fr4-í 1 ■ 1 -dimetiletiDfenil1metil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3- diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (32 mg, 0,79 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 26c) (100 mg, 0,32 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. 15 A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 4-terc-butilbenzila (0,06 mL, 0,32 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 20 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 45 %) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (110 mg, 75 %). LCMS (ES+) m/z 463,2 (MH+).
26e) M-r(6-r4-(1.1-Dimetiletinfenil1-2-M-(1.1-dimetiletiltfeninmetil}-5-hidróxi-3-oxo-
2,3-diidro-4-piridazinihcarbonil1qlicina. Glicina, sal de sódio (43 mg, 0,44 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 26d) (102 mg, 0,22 mmol) em 2- metoxietanol (1,4 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos que dissolveram parcialmente o produto. EtOAc foi adicionado e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido castanho (57 mg, 53 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 16,29 (s, 1 H) 13,00 (s, 1 H) 10,27 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz1 2 H) 7,51 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 4,13 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,32 (s, 9 H) 1,25 (s, 9 H).
Exemplo 27 A/-(f2-r(2-ClorofeniOmetin-6-r4-(1.1-dimetiletil)fenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniDcarboniOalicina 27a) 2-r(2-Clorofenil)metil1-6-r4-(1.1-dimetiletinfenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (37 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma 5 solução do composto do exemplo 26c) (117 mg, 0,37 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,05 mL, 0,37 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As
camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI2 0 a
4 %) depois seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título como uma espuma branca (125 mg, 77 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,64 (br s, 1 H) 7,59 (ddd,
J= 8,72, 2,15, 2,02 Hz, 2 H) 7,43 - 7,52 (m, 3 H) 7,28 - 7,38 (m, 2 H) 7,13 - 7,21 (m, 1 H)
5,34 (s, 2 H) 4,31 (q,J = 7,07 Hz, 2 H) 1,30 (s, 9 H) 1,24 - 1,32 (m, 3 H).
27b) /V-({2-F(2-ClorofeniDmetil1-6-r4-(1.1-dimetiletinfenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridaziniDcarboniQqlicina. Glicina, sal de sódio (52 mg, 0,54 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 27a) (118 mg, 0,27 mmol) em 2-metoxietanol na 20 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer
o composto do título como um sólido branco (100 mg, 79 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- cf6) δ ppm 13,01 (s, 1 H) 10,22 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 2 H) 7,46 - 7,54 (m, 3 H)
7,28 - 7,40 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,14 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 1,30 (s, 9 H).
Exemplo 28 A/-((5-Hidróxi-6-metil-2-íí2-nitrofenil')metil1-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinil)carboninalicina
28a) 3-((2Z)-2-r2-(EtilóxO-1-metil-2-oxoetilideno1hidrazino)-3-oxopropanoato de etila.
3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (0,73 g, 5,00 mmols) e AcOH catalítico (0,06 mL, 1,05 mmol) foram adicionados a uma solução de piruvato de etila (0,55 mL, 5,00 mmols) em 5 CH2CI2 (20 mL). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 5 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,29 g, 63 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 10,64 - 11,20 (m, 1 H) 4,03 - 4,28 (m, 4 H) 10 3,47 - 3,68 (m, 2 H) 1,96 - 2,11 (m, 3 H) 1,12 -1,32 (m, 6 H).
28b) 5-Hidróxi-6-metil-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. DBU (1,6 mL, 10,73 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução do composto do exemplo 28a) (1,31 g, 5,36 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura 15 ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado pressionando-se através de um tampão de sílica com MeOH para fornecer o composto do título (348 mg, 33 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,27 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 4,27 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 12,13 (br s, 1 H) 12,59 (s, 1 H).
28c) 5-Hidróxi-6-metil-2-r(2-nitrofeniDmetil1-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (50 mg, 1,26 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 28b) (100 mg, 0,50 mmol) em A/;A/-Dimetilformamida (DMF) (2 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-nitrobenzila (109 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI2 0 a 6 %) para fornecer o composto do título como um óleo laranja (83 mg, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,28 (s, 1 H) 8,08 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1 H) 7,70 (td, J = 7,64, 1,39 Hz,
1 H) 7,53 - 7,61 (m, 1 H) 7,18 (dd, J = 7,71, 0,88 Hz, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,26 (q, J= 7,24 Hz,
2 H) 2,20 (s, 3 H) 1,25 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
28d) A/-((5-Hidróxi-6-metil-2-IT2-nitrofeniDmetin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinil)carbonil)qlicina. Glicina, sal de sódio (43 mg, 0,45 mmol) foi adicionada a uma
solução do composto do exemplo 28c) (75 mg, 0,23 mmol) em 2-metoxietanol na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer
o composto do título como um sólido marrom (20 mg, 24 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6)ó ppm 15,75 (s, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 10,03 (t, J = 5,18 Hz, 1 H)8,11 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 5 1 H) 7,69 (td, J = 7,64, 1,39 Hz, 1 H) 7,59 (td, J = 7,71, 1,26 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 29
/V-r(6-(4-FluorofeniD-5-hidróxi-3-oxo-2-fr2-(trifluorornetil)feninmetil)-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina 29a) 6-(4-FluorofeniO-5-hidróxi-3-oxo-2-fr2-(trifluorometiDfenil1metil)-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (40 mg, 1,01 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 19c) (112 mg, 0,40 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-(trifluorometil)-benzila (96 mg, 0,40 15 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 20 5 %) para fornecer o composto do título (170 mg, 97 %). LCMS (ES+) m/z 437,0 (MH+).
29b) /V-r(6-(4-Fluorofeni0-5-hidróxi-3-oxo-2-fr2-(trifluorometinfeninmetil)-2.3-diidro-4- piridazinincarbonillalicina. Glicina, sal de sódio (68 mg, 0,70 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 29a) (153 mg, 0,35 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi 25 novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O1 Hexanos e Et2O para fornecer o composto do título como um sólido rosa claro (71 mg, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 15,75 (s, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 10,03 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1 H) 7,69 (td, J = 7,64, 1,39 Hz, 1 H) 7,59 (td, J = 7,71, 30 1,26 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 7,83, 1,01 Hz, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 2,24 (s, 3 H). Exemplo 30
F
Cl
N-(f2-f(2-Clorofeninmetil1-6-(3.5-difluorofenil>5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniUcarbonillalicina 30a) 3-f2-ri-(3.5-Difluorofenin-2-(etilóxn-2-oxoetilideno1hidrazino)-3-oxopropanoato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (2,0 mL, 15,0 mmols) em THF (30 mL) e Et2O (30 mmols) foi esfriada a -78 °C. Brometo de 3,5-difluorofenil magnésio (solução 0,5 M em THF,
36 mL, 18,0 mmols) foi adicionado às gotas e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 h a -78 °C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCI 6 N. Um adicional de Et2O e H2O foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 45 %). O óleo bruto foi redissolvido em EtOH (40 mL). 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (2,63 g, 18,0 mmols) e AcOH catalítico (0,2 mL, 3,00 mmols) foram adicionados junto com uma pequena porção de MgSO4. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 10 a 40 %) para fornecer o composto do título (1,01 g, 20 % em 2 etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,62 - 11,95 (m, 1 H) 6,85 - 7,50 (m, 3 H) 3,99 - 4,51 (m, 4 H) 3,42-3,86 (m, 2 H) 0,95-1,41 (m, 6 H).
30b) 6-(3.5-Difluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS (0,80 g, 4,01 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 30a) (0,915 g, 2,67 mmols) em 1,4-dioxano (15 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 1,5 h. A reação foi esfriada até a 25 temperatura ambiente e diluída com EtOAc e H2O. HCI 1 N foi adicionado para neutralizar a solução. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um resíduo amarelo claro. O frasco foi esfriado e Et2O foi adicionado. O produto foi filtrado para fornecer o composto do título como 30 um sólido branco (332 mg, 42 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,19 (s, 1 H)
7,31 - 7,45 (m, 3 H) 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). 30c) 2-f(,2-Clorofenil)metill-6-í3,5-difluorofenilV5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (38 mg, 0,95 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 30b) (113 mg, 0,38 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,8 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,05 mL, 0,38 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
3 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 10 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 40 a 65 %) para fornecer o composto do título (124 mg, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,28 - 7,45 (m, 5 H) 7,16 - 7,24 (m, 1 H) 5,36 (s, 2 H)
4,30 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
30d) /V-(f2-r(2-Clorofeninmetin-6-(3.5-difluorofenilV5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- 15 piridazinincarbonillalicina· Glicina, sal de sódio (48 mg, 0,50 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 30c) (105 mg, 0,25 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e 20 Hexanos para fornecer o composto do título (81 mg, 72 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO- d6) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 10,13 -10,21 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 3 H) 7,37 - 7,44 (m, 1 H) 7,34 (ddd, J = 14,78, 7,45, 1,77 Hz, 2 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 5,47 (s, 2 H) 4,13 (d, J= 5,56 Hz, 2 H).
Exemplo 31
/V-((2-IT2-Clorofeninmetin-5-hidróxi-6-r4-(metilóxnfenil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarboninalicina 31a) r4-(Metilóx0fenil1(oxo)acetato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (2,0 mL, 15,0 mmols) em THF (40 mL) e Et2O (40 mmols) foi esfriada a -78 °C. Brometo de 4- metoxifenil magnésio (solução 0,5 M em THF, 36 mL, 18,0 mmols) foi adicionado às gotas e
a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 h a -78 °C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCI 6 N. Um adicional de Et2O e H2O foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 20 %) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (2,68 g, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,02 (ddd, J = 9,47, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,00 (ddd, J = 9,47, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 4,46 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 1,44 (t, J =
7,07 Hz, 3 H).
31b) 3-(2-(2-(Etilóxi)-1-r4-(metilóxi)fenin-2-oxoetilideno}hidrazino)-3-oxopropanoato de etila. 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (1,24 g, 8,49 mmols) e AcOH catalítico (0,1 mL, 1,70 mmol) foram adicionados a uma solução do composto do exemplo 31a) (2,38 g, 10 11,43 mmols) em EtOH (20 mL). A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. Uma pequena porção de MgSO4 foi adicionada e a reação continuou a agitar durante 3 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2l EtOAc/Hexanos 15 a 45 %) para fornecer o composto do 15 título (2,24 g, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 10,48 - 11,47 (m, 1 H) 7,19 - 7,61 (m, 2 H) 6,94 - 7,12 (m, 2 H) 4,02 - 4,48 (m, 4 H) 3,42 - 3,86 (m, 5 H) 1,09 - 1,36 (m, 6 H).
31c) 5-Hidróxi-6-r4-(metilóxflfenin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS (1,82 g, 9,14 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto 20 do exemplo 31b) (2,05 g, 6,10 mmols) em 1,4-dioxano (15 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. CH2CI2 e H2O foram adicionados e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com CH2CI2 várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, 25 secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. Et2O foi adicionado e o produto filtrado para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (1,14 g, 64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 12,99 (s, 1 H) 12,62 (br s, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 2 H) 6,93 - 7,06 (m, 2 H) 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
31 d) 2-IY2-Clorofeninmetin-5-hidróxi-6-r4-(metilóxiM:enin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (50 mg, 1,25 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 31c) (145 mg, 0,50 mmol) em /V1ZV-DimetiIformamida (DMF) (2 mL) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,06 mL, 0,50 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 35 2,5 h seguido pela adição de HC11 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI21 a 5 % depois EtOAc/Hexanos 40 a 80 %) para fornecer o composto do título (106 mg, 51 %). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,25 - 7,34 (m,
2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 6,92 - 7,00 (m, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 4,49 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3H) 1,43 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
31 e) /V-((2-r(2-ClorofeniDmetin-5-hidróxi-6-F4-(metilóxnfenil1-3-oxo-2.3-diidro-4- PiridaziniDcarboninalicina. Glicina, sal de sódio (40 mg, 0,41 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 31 d) (85 mg, 0,21 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi 10 novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2Cl2/Hexanos para fornecer
o composto do título (59 mg, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 10,24 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 7,67 - 7,77 (m, 2 H) 7,51 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,23 (dd, J = 7,45, 1,89 Hz, 1 H) 7,03 (ddd, J = 9,41, 2,78, 2,46 Hz, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 4,13 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H).
Exemplo 32
/V-(l2-r(3.5-Difluorofeninmetin-5-hidróxi-6-r4-(metilóxi)fenin-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniIIcarboniDqIicina 32a) 2-f(3.5-Difluorofenil)metin-5-hidróxi-6-í4-(metilóxflfenin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (91 mg, 2,28 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 31c) (265 mg, 0,91 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (3,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 3,5-difluorobenzila (0,13 25 mL, 1,00 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3,5 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 30 40 a 65 %) para fornecer o composto do título (247 mg, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,65 (br s, 1 H) 7,64 (ddd, J = 9,35, 2,78, 2,53 Hz, 2 H) 7,18 (tt, J = 9,44, 2,31 Hz1 1 Η) 6,98 - 7,08 (m, 4 Η) 5,26 (s, 2 Η) 4,31 (q, J = 7,24 Hz, 2 Η) 3,80 (s, 3 Η) 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η).
32b) A/-('{2-fY3.5-Difluorofenil)metiH-5-hidróxi-6-f4-fmetilóxi)fenil1-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinillcarboninalicina. Glicina, sal de sódio (1 12 mg, 1,16 mmol) foi adicionada a uma 5 solução do composto do exemplo 32a) (241 mg, 0,58 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (220 mg, 85 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 10 d6) δ ppm 13,08 (brs, 1 H) 10,23 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,72 - 7,78 (m, 2 H) 7,18 (tt, J= 9,38,
2,37 Hz, 1 H) 7,01 - 7,12 (m, 4 H) 5,37 (s, 2 H) 4,13 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H).
Exemplo 33
HO
Cl
A/-{F2-f(2-Clorofeninmetin-5-hidróxi-6-(,4-hidroxifenin-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinillcarbonillalicina Uma solução do composto do exemplo 31e) em ácido acético glacial (1,6 mL) foi
aquecida em refluxo seguido pela adição de HBr aquoso 48 % (0,4 mL). Depois da agitação durante 6,5 h em refluxo, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. O precipitado foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido castanho (35 mg, 54 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 16,41 (s, 1 H) 13,00 (s, 1 20 H) 10,24 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 9,85 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,51 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H) 7,26 - 7,39 (m, 2 H) 7,20 (dd, J = 7,45, 1,89 Hz, 1 H) 6,80 - 6,87 (m, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 4,13 (d, J= 5,56 Hz, 2 H).
Exemplo 34
F
A/4r2-r(3.5-Difluorofeni0metin-5-hidróxi-6-(4-hidroxifeni0-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinincarbonillalicina Uma solução do composto do exemplo 32b) em ácido acético glacial (2,6 mL) foi aquecida em refluxo seguido pela adição de HBr aquoso 48 % (0,6 mL). Depois da agitação durante a noite em refluxo, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. O precipitado foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto 5 do título (70 mg, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 16,37 (s, 1 H) 13,00 (s, 1 H) 10,23 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 9,86 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,18 (tt, J = 9,44, 2,31 Hz,
1 H) 7,07 (ddd, J = 14,84, 6,63, 2,27 Hz, 2 H) 6,85 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 4,13 (d, J =5,81 Hz, 2 H).
Exemplo 35
35a) 3-(2-f2-(Etilóx0-1-r3-(metilóx0fenil1-2-oxoetilideno)hidrazino)-3-oxopropanoato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (2,0 mL, 15,0 mmols) em THF (30 mL) e Et2O (30 mmols) foi esfriada a -78 °C. Brometo de 3-metoxifenil magnésio (solução 1,0 M em THF, 18 mL, 18,0 mmols) foi adicionado às gotas e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 h a -78 °C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCI 6 N. Um adicional de Et2O e H2O foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (40 mL). 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (2,63 g, 18,0 mmols) e AcOH catalítico (0,2 mL, 3,49 mmols) foram adicionados junto com uma pequena porção de MgS04. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 45 %) para fornecer o composto do título (3,56 g, 70 % em 2 etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 10,53 - 11,65 (m, 1 H) 7,27 - 7,49 (m, 1 H) 6,67 -
35b) 5-Hidróxi-6-í3-(metilóxnfenin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS (2,67 g, 13,38 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 35a) (3,00 g, 8,92 mmols) em 1,4-dioxano (20 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3,5 h. A reação foi esfriada
10
A/-r(5-Hidróxi-6-r3-(metilóx0fenil1-3-oxo-2-{r2-(trifluorometinfenillmetifl-2.3-diidro-4-
PiridaziniDcarboninqIicina
7,21 (m, 3 H) 4,00 - 4,50 (m, 4 H) 3,45 - 3,85 (m, 5 H) 1,08 - 1,38 (m, 6 H). até a temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto; O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (1,28 g, 49 %). LCMS (ES+) m/z 290,9 (MH+).
35c) 5-Hidróxi-6-r3-ímetilóxi)fenin-3-oxo-2-f[2-(trifluorometinfeninmetiH-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (103 mg, 2,58 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 35b) (300 mg, 1,03 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-(trifluorometil)-benzila (247 mg, 1,03 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 35 a 60 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (329 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 12,71 (br s, 1 H) 7,79 (d, J
Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
35d) /V-f(5-Hidróxi-6-í3-(metilóxiWenil1-3-oxo-2-(r2-(trifluorometil)fenil1metil>-2.3- 20 diidro-4-piridazinincarbonillqlicina. Glicina, sal de sódio (137 mg, 1,41 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 35c) (316 mg, 0,71 mmol) em 2-metoxietanol (2,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado 25 com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (266 mg, 79 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,00 (s, 1 H) 10,18 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,23 - 7,45 (m, 4 H) 6,99 - 7,11 (m, 1 H)
5,55 (s, 2 H) 4,13 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H).
Exemplo 36
= 7,83 Hz, 1 H) 7,65 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,52 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,36 (t, J = 7,96 Hz, 1 H)
7,15 - 7,27 (m, 3 H) 7,02 (ddd, J = 8,27, 2,59, 1,01 Hz, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,32 (q, J = 7,07
/V-({2-[(2-Clorofeninmetil1-5-hidróxi-6-[3-(metilóxi1)fenil1-3-oxo-2,3-diidro-4-
PiridazinillcarboniOaIicina 36a) 2-[(2-Clorofenil)metin-5-hidróxi-6-f3-(metilóxi)fenin-3-oxo-2.3-diidro-4-
30 piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (103 mg, 2,58 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 35b) (300 mg, 1,03 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,13 mL, 1,03 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
2,5 horas seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 10 40 a 65 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (294 mg, 69 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,67 (s, 1 H) 7,50 (td, J = 3,60, 2,15 Hz, 1 H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 7,15-7,27 (m, 3 H) 7,02 (ddd, J = 8,27, 2,59, 1,01 Hz, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
36b) /V-('(2-[(2-Clorofeninmetin-5-hidróxi-6-í3-(metilóxi')fenin-3-oxo-2.3-diidro-4- 15 PiridaziniIkiarboniOqIicina. Glicina, sal de sódio (129 mg, 1,33 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 36a) (275 mg, 0,66 mmol) em 2-metoxietanol (2,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e 20 Hexanos para fornecer o composto do título (232 mg, 79 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,02 (s, 1 H) 10,21 (t, J = 4,29 Hz, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 1 H) 7,24 - 7,42 (m, 6 H)
7,02 - 7,08 (m, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 4,14 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H).
Exemplo 37
/V-((2-í(2-Clorofeni0metin-5-hidróxi-6-r2-(metilóx0fenin-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinil)carbonil)qlicina
37a) 3-(2-f2-(Etilóxiy-1-r2-(metilóx0fenin-2-oxoetilideno}hidrazinoV-3-oxopropanoato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (2,7 mL, 20,0 mmols) em THF (40 mL) e Et2O (40 mmols) foi esfriada a -78 0C. Brometo de 2-metoxifenil magnésio (solução 1,0 M em Et2O, 24 mL, 24,0 mmols) foi adicionado às gotas e a solução agitada sob uma atmosfera de 30 nitrogênio durante 2 h a -78 0C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCl 6 N. Um adicional de Et2O e H2O foi adicionado e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (40 mL). 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (3,22 g, 22,0 mmols) e AcOH catalítico (0,2 mL, 3,49 mmols) foram adicionados junto com uma pequena porção de MgSO4. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A reação foi esfriada até 5 a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 45 %) para fornecer o composto do título (3,98 g, 59 % em 2 etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,41 - 11,75 (m, 1 H) 7,31 - 7,56 (m, 2 H) 6,88 - 7,26 (m, 2 H) 3,98 - 4,37 (m, 4 H) 3,23 - 3,82 (m, 5 H) 0,95 - 1,30 (m, 6 H).
37b) 5-Hidróxi-6-f2-(metilóxi)fenin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila.
KHMDS (1,78 g, 8,92 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 37a) (2,00 g, 5,95 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 1 h. Um adicional de KHMDS (595 mg, 2,98 mmols) foi adicionado e a reação agitada durante 3 h. A reação foi esfriada até a 15 temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI2 0 a 4 %) e depois precipitado a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer o composto do título (384 mg, 22 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,94 (s, 1 H) 11,96 (s, 1 H) 7,40 - 7,49 (m, 1 H) 7,24 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,02 (td, J = 7,39, 0,88 Hz, 1 H) 4,29 (q, J = 20 7,07 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
37c) 2-r(2-ClorofeniDmetil1-5-hidróxi-6-r2-(metilóxnfenil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (70 mg, 1,75 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 37b) (203 mg, 0,70 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 °C e brometo de 2-clorobenzila (0,13 mL, 1,03 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
4 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 55 %) para fornecer o composto do título (79 mg, 27 %). LCMS (ES+) m/z 415,1 (MH+).
37d) /V-((2-r(2-Clorofeninmetil1-5-hidróxi-6-r2-(metilóxi)fenil1-3-oxo-2.3-diidro-4- piridaziniltearboniOalicina. Glicina, sal de sódio (35 mg, 0,36 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 37c) (75 mg, 0,18 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na 35 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 1,5 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e depois redissolvido em MeOH. A solução foi concentrada e Et2O adicionado. O produto foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (38 mg, 48 %). RMN
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (66 mg, 1,66 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (150 mg, 0,66 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2,6-diclorobenzila (159 mg, 0,66 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 15 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (157 mg, 62 %). RMN de 1H (400 MHz,
PiridaziniIIcarboniDqIicina. Glicina, sal de sódio (74 mg, 0,76 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 38a) (146 mg, 0,38 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na 25 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (124 mg, 79 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-
de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 15,76 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,12 (t, J = 5,68 Hz1 1 H) 7,41 - 7,56 (m, 2 H) 7,30 - 7,40 (m, 2 H) 7,29 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 2 H)
7,04 (td, J = 7,45, 0,76 Hz, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 4,11 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H).
Exemplo 38
/V-(r2-IY2.6-DiclorofeniDmetiH-5-hidróxi-6-n-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina
38a)
2-r(2.6-DiclorofeniDmetin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
DMSO-d6) δ ppm 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,36 - 7,44 (m, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 4,29 (q, J = 7,16 Hz,
2 H) 3,02 (sept, J = 6,74 Hz, 1 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 0,89 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
38b) /V4r2-r(2.6-Diclorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletih-3-oxo-2,3-diidro-4- A/-(r2-F(4-Fluorofeni0metil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinillcarbonilkilicina 39a) 2-IY4-Fluorofenil)metill-5-hidróxi-6-n-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (66 mg, 1,66 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (150 mg, 0,66 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 °C e brometo de 4-fluorobenzila (0,08 mL, 0,66 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 50 %) para fornecer o composto do título (106 mg, 48 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,26 (s, 1 H) 7,33 (ddd, J = 12,00, 5,43, 3,03 Hz, 2 H) 7,11 - 7,22 (m, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 4,26 (q,J = 7,24 Hz, 2 H) 3,15 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,25 (t, J = 7,07 Hz, 3 H)
1,16 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
39b) A/-(F2-f(,4-Fluorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletih-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaZinillcarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (57 mg, 0,59 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 39a) (98 mg, 0,29 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na 20 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (86 mg, 82 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 15,87 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,18 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 7,36 (ddd, J = 11,87, 5,31, 25 2,78 Hz, 2 H) 7,10 - 7,24 (m, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,18 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,20 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 40 A/-ff5-Hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-ff2-(trifluorometinfenin-metil)-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina 40a) 5-Hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2-ir2-(rtrifluorometihfenil1metil>-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (53 mg, 1,33 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (120 mg, 0,53 mmol) em /y,A/-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-(trifluorometil)-benzila (127 mg, 0,53 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (144 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Qf6) δ ppm 12,40 (s, 1 H) 7,77 (d, J = 7,58 Hz1 1 H) 7,64 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,51 (t, J =7,71 Hz, 1 H) 7,10 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 4,28 (q, J = 7,07 Hz, 2 H)
3,16 (sept, J= 6,78 Hz, 1 H) 1,26 (t, J= 7,07 Hz, 3 H) 1,10 (d, J= 6,82 Hz, 6 H).
40b) /V-í(5-Hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2-(r2-(trifluorometinfeninmetil>-2.3-diidro-4- piridazinincarboninalicina. Glícina, sal de sódio (69 mg, 0,71 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 40a) (137 mg, 0,36 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na 20 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (136 mg, 91 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,19 (t, J = 3,92 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,62 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,51 25 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 4,04 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,19 (sept, J =7,07 Hz1 1 H) 1,13 (d, J= 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 41
A/-(r2-r(3-Cianofeni0nnetin-5-hidróxi-6-(1-nnetiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinilIcarboniDalicina 41a) 2-r(3-Cianofeni0metil1-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (53 mg, 1,33 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (120 mg, 0,53 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e a-bromo-m-tolunitrila (104 mg, 0,53 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h 5 seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 30 a 60 %) para fornecer o composto do título (95 mg, 52 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 10 d6) δ ppm 12,35 (s, 1 H) 7,78 (dt, J = 6,88, 1,74 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,52 - 7,63 (m, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,16 Hz1 2 H) 3,16 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H)
1,16 (d, J =6,82 Hz, 6 H).
41b) /V-fr2-f(3-Cianofeni0metil1-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarboniDalicina. Glicina, sal de sódio (54 mg, 0,56 mmol) foi adicionada a uma 15 solução do composto do exemplo 41a) (95 mg, 0,28 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (49 mg, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 20 d6) δ ppm 15,92 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,13 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,73 - 7,82 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,18 (sept, J= 6,95 Hz, 1 H) 1,19 (d, J =
6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 42
/V-(í5-Hidróxi-6-(1-metiletil)-2-r(2-nitrofeniDmetin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinil)carbonil)glicina 42a) 5-Hidróxi-6-(1-metiletin-2-r(2-nitrofenil)metin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (88 mg, 2,21 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (200 mg, 0,88 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-nitrobenzila (191 mg, 0,88 30 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 60 %) para fornecer o composto do título (206 mg, 65 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CZ6) δ ppm 12,37 (s, 1 H) 8,07 (dd, J = 8,21, 1,14 Hz, 1 H) 7,72 (td, J = 7,58, 1,26 Hz,
1 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 7,29 (dd, J = 7,71, 1,14 Hz, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,07 Hz,
2 H) 3,13 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,25 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,09 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
42b) A/-({5-Hidróxi-6-M-metiletilV2-F(2-nitrofeniDmetin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniDcarboniPalicina. Glicina, sal de sódio (107 mg, 1,10 mmol) foi adicionada a uma 10 solução do composto do exemplo 42a) (200 mg, 0,55 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (157 mg, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 15 de) δ ppm 15,94 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,08 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1 H) 7,72 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,31 (dd, J = 7,58, 1,01 Hz, 1 H)
5,57 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,16 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,13 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 43
/V-ír2-í(2-Fluorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(,1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniDalicina 43a) 2-r(2-Fluorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (53 mg, 1,33 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (120 mg, 0,53 mmol) em N,/V-Dimetilformamida 25 (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-fluorobenzila (0,06 mL, 0,53 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas 30 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (110 mg, 62 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,30 (s, 1 Η) 7,30 - 7,39 (m, 1 Η) 7,10 - 7,26 (m, 3 Η) 5,20 (s, 2 Η) 4,27 (q, J = 7,07 Hz, 2 Η) 3,15 (sept, J = 6,82 Hz, 1 Η) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η) 1,13 (d,J = 6,82 Hz, 6 Η).
43b) A/-(r2-r(,2-Fluorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina. Glicina, sal de sódio (64 mg, 0,66 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 43a) (110 mg, 0,33 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e 10 Hexanos para fornecer o composto do título (108 mg, 90 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- cf6) δ ppm 15,90 (s, 1 H) 12,96 (s, 1 H) 10,15 (t, J= 5,56 Hz, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H) 7,13 -
7,30 (m, 3 H) 5,31 (s, 2 H) 4,10 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 3,17 (sept, J = 6,86 Hz1 1 H) 1,17 (d,J =
6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 44 OH O
OH
'F
A/-(r2-r(2.5-Difluorofeni0metin-5-hidróxi-6-( 1 -metiletiP-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarbonilkilicina 44a) 2-r(2.5-Difluorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletiD-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (53 mg, 1,33 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (120 mg, 0,53 mmol) em A/,A/-Dimetilformamida (DMF) (2,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 2,5-difluorobrometo de benzila (0,07 mL, 0,53 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 30 %) para fornecer o composto do título (133 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,35 (s, 1 H) 7,28 (td, J = 9,22, 4,55 Hz, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, 1 H) 7,05 (ddd, J = 8,84, 5,68, 3,16 Hz, 1 H) 5,18 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,15 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,13 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
44b) A/-(r2-r(2.5-DifluorofeniDmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinincarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (69 mg, 0,71 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 44a) (125 mg, 0,35 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e 5 Hexanos para fornecer o composto do título (112 mg, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 15,92 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,12 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,29 (td, J = 9,22, 4,55 Hz, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 1 H) 7,12 (ddd, J = 8,91, 5,62, 3,16 Hz, 1 H) 5,29 (s, 2 H) 4,10 (d, J =
5,81 Hz, 2 H) 3,17 (sept, J =6,86 Hz, 1 H) 1,16 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 45
A/-(r2-f(2-Clorofeni0metin-6-( 1.1 -dimetiletiiy-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarbonilkilicina 45a) 3.3-Dimetil-2-oxobutanoato de etila. DBU (2,1 mL, 14,0 mmols) foi lentamente adicionado a uma suspensão de ácido trimetil pirúvico (solução aquosa 60 %, 2,17 g, 10,0 mmols) em MTBE (15 mL). Bromoetano (1,8 mL, 24,0 mmols) depois foi adicionado. A reação foi aquecida no micro-ondas a 100 0C durante 30 minutos. A reação foi esfriada e solução de NaHCO3 (aq) 10 % foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi novamente lavada com NaHCO3 (aq) 10 %. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (1,44 g, 91 %). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm
4,34 (q, J = 7,07 Hz, 4 H) 1,38 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,28 (s, 9 H).
45b) 2-ff3-(EtilóxiV3-oxoproDanoinhidrazono>-3.3-dimetilbutanoato de etila. 3- Hidrazino-3-oxopropionato de etila (2,38 g, 16,31 mmols) e AcOH catalítico (0,15 mL, 2,62 mmols) foram adicionados a uma solução do composto do exemplo 45a) (2,15 g, 13,59 25 mmols) em EtOH (20 mL). A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 0C durante 30 minutos. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 30 %) para fornecer o composto do título (1,66 g, 43 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 10,76 - 11,13 (m, 1 H) 4,01 - 4,38 (m, 4 H) 3,39 - 3,61 (m, 2 H) 30 1,07- 1,33 (m, 15 H).
45c) 6-(1.1 -Dimetileti0-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KOtBu (solução 1 M em í-BuOH, 9,4 mL, 9,38 mmols) foi adicionado ao composto do exemplo 45b) (1,79 g, 6,25 mmols). A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 °C durante minutos. A reação foi esfriada e H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O sólido foi filtrado para fornecer o composto do título (1,04 g, 69 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 12,73 (s, 1 H) 12,64 (s, 1 H) 4,30 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 1,30 (s, 9 H) 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
45d) 2-f(2-Clorofenil)metil1-6-( 1.1 -dimetileti0-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (42 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (10 mg, 0,42 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 mL) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. 10 A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,05 mL, 0,42 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 15 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (106 mg, 69 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,67 (s, 1 H) 7,48 (ddd, J = 7,14, 5,75, 3,54 Hz, 1 H) 7,28 - 7,37 (m, 2 H) 7,11 -7,19 (m, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 4,29 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 1,23 - 1,30 (m, 12 H).
45e) A/-{í2-[(2-Clorofeninmetil1-6-(1.1-dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinincarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (49 mg, 0,51 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 45d) (93 mg, 0,25 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e 25 Hexanos para fornecer o composto do título (79 mg, 81 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 16,43 (s, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 10,26 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,28 -
7,39 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 4,11 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 1,28 (s, 9 H).
Exemplo 46
I OH O
n'n^o 0
Br ^ F
/V-(r2-rf4-Bromo-2-fluorofenihmetin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinincarbonilkilicina
46a) 2-r(4-Bromo-2-fluorofeniDmetin-5-hidróxi-6-(,1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (9,5 g, 42,0 mmols) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (250 ml) a
0 0C foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 2,52 g, 63,0 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos e depois novamente esfriada a 0 0C e brometo de 4-bromo-2-fluorobenzila (12,38 g, 46,2 mmols) foi
adicionado às porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas depois extinta com HCI 1 N (10 ml) e diluída com água (30 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2x 100 ml), as camada orgânicas combinadas e lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e os solventes removidos com evaporação rotatória. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em 10 coluna instantânea (acetato de etila em hexanos 10 a 100 %) para fornecer o produto bruto (8 g, ~75 % puro, 35 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. O material foi purificado por HPLC em fase reversa (C18, acetonitrila/formiato de amônio aquoso 0,3 M, 75 a 90 %) para fornecer o composto do título como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,13 (d,J = 6,82 Hz, 6 H) 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 3,09 - 3,17 (m, 1 H) 15 4,26 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 7,21 (t, J= 8,08 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J= 8,34, 1,77 Hz,
1 H) 7,57 (dd, J= 9,73, 1,89 Hz, 1 H) 12,31 (s, 1 H). MS(ES+) m/e 413 [M+H]+.
46b) N-(r2-IY4-Bromo-2-fluorofeni0metin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinilIcarboniDalicina. A um frasco de fundo redondo de 500 mL foram adicionados 2- [(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (9 g, 21,78 mmols) e glicina, sal de sódio (5,28 g, 54,4 mmols) em 2-metoxietanol (150 ml) e a mistura foi submetida ao refluxo a 135 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e acidificada com HCI 1 N para fornecer um precipitado branco amarelado que foi coletado por filtração e lavado com água, hexanos e éter para fornecer N- {[2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina (7,20 g, 16,20 mmols, 74,4 % de rendimento). O material 98 % puro foi recristalizado em etanol para produzir 7,0 g de pó cristalino branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CZ6) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,97 (s, 1 H), 10,11 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,60, 2,02 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 8,21 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,16 (sept, J = 6,85, 6,69 Hz, 1 H), 1,16 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 444 [M+H]+.
Exemplo 47 N-ire-rfó^-Difluoro^-bifeniliOmetin-S-hidróxi-e-fl-metiletiO-S-oxo^.S-diidro^-
piridazinillcarbonilkilicina
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(4-bromo-2- fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina 5 (exemplo 46(b), 40 mg, 0,09 mmol), ácido 4-fluorobenzenoborônico (15,2 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (38 mg, 0,272 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3 mg, 2,7 //mois), 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada, e os 10 solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 25 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (23,5 mg, 0,051 mmol, 57 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,96 (s, 1 H), 10,15 (t, J= 5,31 Hz, 1 H),
7,69 - 7,80 (m, 2 H), 7,55 (dd, J = 11,62, 1,77 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H), 7,23 - 7,38 (m, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 458 [M+H]+.
Exemplo 48
fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 46(b), 40 mg, 0,09 mmol), ácido (4-nitrofenil)borônico (18,1 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (38 mg, 0,272 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3 mg, 2,7 jt/mols), 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 25 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada, e os solventes removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (10 mg, 0,023 mmol, 25 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 30 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,93 (s, 1 H), 12,99 (s, 1 H), 10,13 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 7,81 (dd, J = 11,37, 1,52 Hz, 1 H), 7,70
20
AMT2-ff2-Fluoro-4-(4-piridininfeninmetil}-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonilkilicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromo-2- (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1 Η), 7,43 (t, J = 8,08 Hz, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 Η), 3,19(m, 1 Η), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 Η). MS(ES+) m/e 441 [M+H]+.
Exemplo 49
OH
/V-f(6-í1.1-DimetiletiP-2-ff4-(1.1-dimetiletiPfenil1metilV-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- PiridaziniOcarboninqIicina
49a) 6-(1.1 -DimetiletiP-2-f Γ4-( 1.1 -dimetiletiPfeninmetil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (42 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (100 mg, 0,42 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 10 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 4-terc-butilbenzila (0,08 mL, 0,42 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 15 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (116 mg, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Qf6) δ ppm 12,56 (s, 1 H) 7,36 (ddd, J = 8,46, 2,15, 2,02 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 8,59 Hz,
2 H) 5,08 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 1,33 (s, 9 H) 1,22 - 1,29 (m, 12 H).
49b) N-U6-( 1.1 -DimetiletiP-2-ir4-( 1.1 -dimetiletiPfenil1metil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro- 20 4-piridaziniPcarboninqlicina. Glicina, sal de sódio (54 mg, 0,55 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 49a) (107 mg, 0,28 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e 25 Hexanos para fornecer o composto do título (68 mg, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 16,36 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,30 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,37 (ddd, J = 8,46, 2,15,
2,02 Hz, 2 H) 7,25 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 1,35 (s, 9 H)
1,25 (s, 9 H).
Exemplo 50 I OH 0
aAan-Yoh
0
N O
A/-(r2-f(3-Fluoro-4-bifenilil)metin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaZinillcarboniDalicina
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromo-2- fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina 5 (exemplo 46(b), 40 mg, 0,09 mmol), ácido fenilborônico (13,2 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (38 mg, 0,272 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (3 mg, 2,7 //rnols), 1,4- Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes 10 removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (10 mg, 0,023 mmol, 25 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,97 (br s, 1 H), 10,16 (t, J = 5,56 Hz, 1 H),
7,69 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J = 11,62, 1,52 Hz, 1 H), 7,51 - 7,43 (m, 3 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,35 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,18 (sept, J =
6,82 Hz, 1 H), 1,19 (d, J= 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 440 [M+H]+.
Exemplo 51
fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 46(b), 1 g, 2,261 mmols), ácido 4-nitrobenzenborônico (0,377 g, 2,261 mmols), carbonato de potássio (0,938 g, 6,78 mmols), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,078 g,
O2N
A/-(f2-í(3-Fluoro-4’-nitro-4-bifenilil)metin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarboniDalicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /\/-{[2-[(4-bromo-2-
20 10
15
20
25
0,068 mmol), 1,4-Dioxano (5 ml) e Água (1,667 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante minutos. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HC11 N para fornecer um precipitado branco amarelado que foi coletado por filtração. A mistura de produtos foi purificada por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água a 100 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (450 mg, 0,920 mmol, 40,7 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,93 (s, 1 H), 12,97 (br s, 1 H),
10,14 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 8,30 (td, J = 9,16, 2,65, 2,34 Hz, 2 H), 8,01 (td, J = 9,16, 2,65,
2,34 Hz, 2 H), 7,73 (dd, J = 11,37, 1,77 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J= 7,96, 1,89 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,19 (sept, J = 6,86 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 485 [M+H]+.
Exemplo 52
A/-ir2-(r3-Fluoro-4’-(trifluorometiD-4-bifenilinmetil)-5-hidróxi-6-n-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromo-2- fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 46(b), 40 mg, 0,09 mmol), ácido (4-trifluorometil-fenil)borônico (18,1 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (38 mg, 0,272 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (3 mg, 2,7 >t/mols), 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (25 mg, 0,049 mmol, 55 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,88 (s, 1 H), 12,95 (s, 1 H), 10,15 (t, J =
6,06 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,67 (dd, J= 11,37, 1,77 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,96, 1,89 Hz, 1 H), 7,39 (t, J= 7,96 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 508 [M+H]+.
Exemplo 53 /V-((6-Cicloexil-5-hidróxi-2-r(2-metilfeninmetin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinil)carboninqlicina
53a) 3-f2-ri-Cicloexil-2-íetilóxO-2-oxoetilideno1hidrazino)-3-oxopropanoato de etila. Uma solução de oxilato de dietila (4,1 mL, 30,0 mmols) em THF (50 mL) foi esfriada a -78 °C. Brometo de cicloexil magnésio (solução 1,0 M em THF, 36 mL, 36,0 mmols) foi adicionado às gotas e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 h a - 78 °C. A reação foi levada a 0 0C e extinta com HCI 6 N. Et2O e H2O foram adicionados e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (20 mL) e particionado entre dois frascos de micro-ondas. 3-Hidrazino-3-oxopropionato de etila (2,41 g, 18,0 mmols) e AcOH catalítico (0,2 mL, 3,50 mmols) foram adicionados a cada frasco. As reações foram aquecidas no micro-ondas a 150 0C durante 1 h. As reações foram esfriadas e combinadas em um frasco de fundo redondo. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi submetido à azeotropia com Tolueno várias vezes. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 10 a 30 %) para fornecer o composto do título (1,93 g, 21 % em 2 etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 - 11,78 (m,
1 H) 3,99 - 4,34 (m, 4 H) 3,44 - 3,67 (m, 2 H) 2,52 - 2,63 (m, 1 H) 1,52 - 1,84 (m, 5 H) 1,04 -
1,37 (m, 11 H).
53b) 6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS 20 (1,24 g, 6,19 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 53a) (1,29 g, 4,13 mmols) em 1,4-dioxano na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e HCI 6 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado várias vezes com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (795 mg, 72 %). RMN de 1H (400 25 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,64 (s, 1 H) 12,29 (s, 1 H) 4,28 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,69 - 2,88 (m,
1 H) 1,60 - 1,88 (m, 5 H) 1,29 - 1,41 (m, 4 H) 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 0,97 - 1,24 (m, 1 H).
53c) 6-Cicloexil-5-hidróxi-2-r(2-metilfeninmetil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (38 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 53b) (100 mg, 0,38 mmol) em A/,A/-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-metilbenzila (0,05 mL, 0,38 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 15 a 30 %) para fornecer o composto do título (88 mg, 62 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 12,22 (s, 1 H) 7,06 - 7,22 (m, 3 H) 7,01 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 4,26 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,77 - 2,91 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 1,55 - 1,89 (m, 5 H) 1,28 - 1,42 (m, 4 H)
1,25 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,05 - 1,23 (m, 1 H).
53d) A/-({6-Cicloexil-5-hidróxi-2-r(2-metilfeninmetil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniOalicina. Glicina, sal de sódio (45 mg, 0,46 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 53c) (86 mg, 0,23 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e 15 Hexanos para fornecer o composto do título (43 mg, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 15,87 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,19 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,08 - 7,25 (m, 3 H) 7,02 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 2,80 - 2,94 (m, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 1,63 -1,91 (m, 5 H) 1,12 -1,45 (m, 5 H).
Exemplo 54
/V-((6-Cicloexil-2-r(2-fluorofenil')metil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinillcarboninqlicina 54a) 6-Cicloexil-2-r(2-fluorofeni0metin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (38 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 53b) (100 mg, 0,38 mmol) em A/,A/-Dímetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-fluorobenzila (0,05 mL, 0,38 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 30 %) para fornecer o composto do título (64 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- dB) δ ppm 12,27 (s, 1 Η) 7,31 - 7,39 (m, 1 Η) 7,11 - 7,24 (m, 3 Η) 5,20 (s, 2 Η) 4,26 (q, J =
7.07 Hz, 2 Η) 2,78 - 2,89 (m, 1 Η) 1,61 - 1,87 (m, 5 Η) 1,28 - 1,40 (m, 4 Η) 1,25 (t, J = 7,20 Hz, 3 Η) 1,08- 1,22 (m, 1 Η).
54b) yV-('(6-Cicloexií-2-f('2-fluorofeniDmetiH-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinillcarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (32 mg, 0,33 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 54a) (61 mg, 0,16 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e 10 Hexanos para fornecer o composto do título (30 mg, 46 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6)<í ppm 15,90 (s, 1 H) 12,96 (s, 1 H) 10,14 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,31 -7,41 (m, 1 H) 7,11 -
7,29 (m, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 2,78 - 2,93 (m, 1 H) 1,61 - 1,91 (m, 5 H)
1.08 -1,44 (m, 5 H).
Exemplo 55
OH
/V-[(6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-f[4-(trifluorometinfeninmetilV-2.3-diidro-4-
piridazinincarboninalicina 55a) 6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-fr4-(trifluorometi0fenil1metil)-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (38 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 53b) (100 mg, 0,38 mmol) em A/,A/-Dimetilformamida 20 (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (90 mg, 0,38 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As 25 camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 30 %) para fornecer o composto do título (103 mg, 64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ό ppm 12,30 (s, 1 H) 7,72 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,46 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 5,23 (s,
2 H) 4,26 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,79 - 2,89 (m, 1 H) 1,61 - 1,90 (m, 5 H) 1,29 - 1,44 (m, 4 H) 1,25 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,12 - 1,22 (m, 1 H).
55b) /V-r(6-Cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-{r4-(trifluorometi0fenil1-metil)-2.3-diidro-4- piridaziniOcarboninalicina. Glicina, sal de sódio (45 mg, 0,47 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 55a) (99 mg, 0,23 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e 5 HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (49 mg, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- cf6) δ ppm 10,40 (br s, 1 H) 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,46 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 3,93 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 2,81 - 2,97 (m, 1 H) 1,61 -1,90 (m, 5 H) 1,12-1,45 (m, 5 H).
Exemplo 56
/V-(f6-Cicloexil-2-r(3.4-diclorofeninmetin-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridaziniDcarboniQqlicina 56a) 6-Cicloexil-2-r(,3.4-diclorofeninmetin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (38 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 53b) (100 mg, 0,38 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 3,4-diclorobenzila (0,07 mL, 0,48 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas 20 orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 35 %) para fornecer o composto do título (113 mg, 70 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,32 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J= 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 4,26 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 2,78 - 2,91 (m, 1 H) 1,62 - 25 1,87 (m, 5 H) 1,29 -1,44 (m, 4 H) 1,25 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,13 -1,22 (m, 1 H).
56b) /V-(f6-Cicloexil-2-r(3.4-diclorofenil)metil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarboniOalicina. Glicina, sal de sódio (44 mg, 0,45 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 56a) (96 mg, 0,23 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (77 mg, 74 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromo-2- fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina 10 (exemplo 46(b), 75 mg, 0,17 mmol), ácido [4-(metiltio)feníl]borônico (34 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 //mois), 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em 15 MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por c18 em fase reversa de baixa pressão (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 %) para fornecer o composto do título (5 mg, 0,010 mmol, 6 % de rendimento) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 15,92
d6) δ ppm 15,91 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,12 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,08 Hz, 1 H)
7,58 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,81 Hz,
2 H) 2,76 - 2,93 (m, 1 H) 1,62 - 1,93 (m, 5 H) 1,10 -1,50 (m, 5 H).
5
Exemplo 57 I OH O
A/-(r2-(r3-Fluoro-4’-(metiltio)-4-bifenilinmetil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina
(s, 1 H), 12,95 (s, 1 H), 10,16 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,54 (dd, J =
11,62, 1,52 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,31 - 3,34 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 486 [M+H]+.
Exemplo 58 OH O A/-{r2-(r3-Fluoro-2’-(metilóxi)-4-bifenilil1metil)-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniIIcarboniDalicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(4-bromo-2- fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 46(b), 75 mg, 0,17 mmol), ácido 2-metoxifenilborônico (31 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 ji/mols), 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 %) para fornecer o composto do título (25 mg, 0,053 mmol, 31 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,93 (brs, 1 H), 10,16 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,23 - 7,41 (m, 5 H), 7,12 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,03 (dt, J = 7,39, 0,88 Hz, 1 H),-5,33(8, 2H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,19 (sept, J = 6,86 Hz, 1 H), 1,20 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 470 [M+H]+.
Exemplo 59
Ácido 4’-{í5-([('carboximetil')amino1carbonil)-4-hidróxi-3-(1-metiletil,)-6-oxo-1(6/-/)- piridazininmetil)-3’-fluoro-4-bifenilcarboxílico A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromo-2-
fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 46(b), 75 mg, 0,17 mmol), ácido 4-carboxibenzenoborônico (34 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 /ymols), 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 25 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (20 mg, 0,041 mmol, 24 % de rendimento) 30 como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,93 (s, 1 H), 13,03 (br s, 2 Η), 10,15 (t, J = 5,43 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J = 8,34 Hz, 2 Η), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η), 7,64 (dd, J = 11,37, 1,77 Hz, 1 Η), 7,57 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 Η), 7,38 (t, J = 7,96 Hz, 1 Η), 5,35 (s,
2 Η), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 Η), 3,19 (sept, J = 6,86 Hz, 1 Η), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 Η). MS(ES+) m/e 484 [M+H]+.
Exemplo 60
A/-(í2-r('2-Bromofeninmetin-6-(1,1-dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniIIcarboniDaIicina 60a) 2-r(2-Bromofenil)metin-6-(1.1-dimetiletiO-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (37 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (100 mg, 0,42 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-bromobenzila (104 mg, 0,42 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas 15 separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 10 a 30 %) para fornecer o composto do título (96 mg, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,68 (s, 1 H) 7,65 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1 H) 7,36 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H) 20 7,25 (td, J = 7,64, 1,64 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,71,1,64 Hz, 1 H) 5,20 (s, 2 H) 4,29 (q, J =
7,16 Hz, 2 H) 1,25 (s, 9 H) 1,23 - 1,30 (m, 3 H).
60b) /V-íf2-r(2-Bromofenihmetin-6-(1.1-dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniDalicina. Glicina, sal de sódio (44 mg, 0,45 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 60a) (93 mg, 0,23 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) na 25 temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (29 mg, 29 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- ό6)δ ppm 16,43 (s, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 10,26 (t, J= 5,18 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J= 7,96, 1,14 Hz, 30 1 H) 7,37 (td, J =7,58, 1,26 Hz, 1 H) 7,27 (td, J = 7,71, 1,77 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H) 5,31 (s, 2 H) 4,11 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,27 (s, 9 H).
Exemplo 61 A/-f[2-r(4-Bromofeni0metill-5-hidróxi-6-(1-metiletilV3-oxo-2.3-diidrc>-4- piridazinillcarbonilkilicina A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 46a, 1,32 g, 5,83 mmols) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (30 ml) a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (0,5 g, 14,58 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos e depois novamente esfriada a 0 0C e brometo de 4-bromobenzila (1,46 g, 5,83 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas, depois extinta com HCI 1 N (10 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml), as camadas orgânicas combinadas, secas em Sulfato de magnésio, filtradas e os solventes removidos com evaporação rotatória. O resíduo bruto foi dissolvido em 2-metoxietanol (10 ml), colocado em um tubo de micro- ondas de 20 ml e glicina, sal de sódio (0,75 g, 7,7 mmols) foi adicionada. A mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos, diluída com água (15 ml) e acidificada com HCI 1 N para causar um precipitado. O precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o produto como um sólido branco amarelado (0,750 g, 1,77 mmol, 30,3 %) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cfe) d ppm 15,89 (s, 1 H), 12,97 (s, 1 H), 10,16 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,55 (d, J =
8,34 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 1,19 (d, J= 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 425 [M+H]+.
Exemplo 62
/V-(r2-F(4’-Fluoro-4-bifenili0metil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonilkilicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 40 mg, 0,094 mmol), ácido 4-fluorobenzenoborônico (14 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,290 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 /ymols) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de 5 acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (16,6 mg, 0,038 mmol, 40 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm
15,88 (s, 1 H), 12,99 (br s, 1 H), 10,20 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 2 H), 7,62 (d,J =
8,08 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,23 - 7,33 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,20 (sept, J= 6,78 Hz, 1 H), 1,22 (d, J= 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 440 [M+H]+.
Exemplo 63
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados N-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 40 mg, 0,094 15 mmol), ácido 4-nitrobenzenoborônico (19 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,290 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5//mols) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão 20 reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (16,8 mg, 0,036 mmol, 38 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm
15,90 (s, 1 H), 12,96 (br s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,30 (ddd, J = 9,09, 2,53, 2,27
O2N
/V-((5-Hidróxi-6-(1-metiletil)-2-r(4’-nitro-4-bifenilinmetil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniDcarboniOalicina
Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J = 9,35, 2,53, 2,27 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,10 (d, J= 5,56 Hz, 2 H), 3,20 (qq, J= 7,07, 6,87 Hz, 1 H), 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 467 [M+H]+.
Exemplo 64 F
F
F
A/-r(5-Hidróxi-6-M-metiletil)-3-oxo-2-fr4’-(trifluorometin-4-bifenilinmetil)-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 40 mg, 0,094 5 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborônico (22 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,290 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 jumols) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão 10 reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (17,1 mg, 0,035 mmol, 37 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 40 mg, 0,094 mmol), ácido 4-piridinilborônico (14 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,290 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 //mois) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água
15,89 (s, 1 H), 12,98 (br s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 7,88 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H), 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 4,10 (d,J = 5,56 Hz, 2 H), 3,20
(sept, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 490 [M+H]+.
Exemplo 65
A/-í(5-Hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2-{[4-(4-piridininfenil1metil)-2.3-diidro-4-
piridazinincarboninalicina (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de 5 acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (11,0 mg, 0,026 mmol, 28 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm
15,91 (s, 1 H), 13,01 (s, 1 H), 10,17 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 423 [M+H]+.
Exemplo 66
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 40 mg, 0,094 15 mmol), ácido 2-metoxifenilborônico (17,2 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,290 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 μιηοίε) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 cC durante 20 minutos, diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão 20 reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (15,0 mg, 0,033 mmol, 35 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm
OH O
/V-r(5-Hidróxi-6-(1-metiletiD-2-{r2’-(metilóxi)-4-bifenilinmetil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonillalicina
15,88 (s, 1 H), 12,97 (s, 1 H), 10,21 (t, J = 5,94 Hz, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 2 H), 7,31 - 7,37 (m,
3 H), 7,26 (dd, J= 7,58, 1,77 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 7,58 Hz, 1 H), 7,01 (dt, J= 7,45, 1,01 Hz,
1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 452 [M+H]+.
Exemplo 67 I OH O
^Vy1Woh
Nx .As O
N O
0
0
Ácido 4Wr5-{r(carboximetil)amino1carbonilM-hidróxi-3-(,1-metiletiO-6-oxo-1(6H)-
piridazinillmetilM-bifenilcarboxílico
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 40 mg, 0,094 5 mmol), ácido 4-carboxibenzenoborônico (19 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,290 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6 mg, 5 /ymols) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão 10 reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 15 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (16,0 mg, 0,034 mmol, 36 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm
AMT2-(4-BifenililmetiO-6-( 1.1 -dimetiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridaziniricarbonil}qlicina
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (34 mg, 0,86 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (94 mg, 0,39 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 4-(bromometil)-bifenila (97 mg, 0,39 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h
15,89 (s, 1 H), 12,99 (br s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 8,01 (m, 2 H), 7,78 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 4,10 (d,J = 5,56 Hz, 2 H), 3,20
(qq, J = 6,85, 6,69 Hz, 1 H), 1,22 (d, J= 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 466 [M+H]+.
Exemplo 68 OH O
68a)
2-(4-Bifenililmetin-6-( 1.1 -dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (IVIgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 20 a 50 %) para fornecer o composto do título (108 mg, 68 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,60 (s, 1 H) 7,60 - 7,68 (m, 4 H) 7,31 - 7,51 (m, 5 H) 5,17 (s, 2 H) 4,28 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,33 (s, 9 H) 1,27 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
68b) N-fl2-( 4-Bifenililmetin-6-( 1.1 -dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniIIcarboniDaIicina. Glicina, sal de sódio (52 mg, 0,53 mmol) foi adicionada a uma 10 solução do composto do exemplo 68a) (108 mg, 0,27 mmol) em 2-metoxietanol (2 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de AcOH quente para fornecer 15 o composto do título (44 mg, 37 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 16,40 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,31 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,59 - 7,70 (m, 4 H) 7,39 - 7,50 (m, 4 H) 7,31 - 7,39 (m, 1 H) 5,28 (s, 2 H) 4,11 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 1,36 (s, 9 H).
Exemplo 69
F
'Cl
/V-í(2-f(2-Clorofeninmetil1-6-r3-(etilóxi’)-5-fluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinil)carboniOalicina
69a) 6-r3-(Etilóxfl-5-fluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. KHMDS (7,28 g, 36,50 mmols) foi adicionado em várias porções a uma solução do composto do exemplo 30a) (5,00 g, 14,60 mmols) em 1,4-dioxano (55 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi esfriada até 25 a temperatura ambiente e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer uma mistura do composto do exemplo 30b) e do composto do título. O produto foi purificado por HPLC em fase reversa preparativa (NH4OAc (aq) 80 %, pH 6,8) para fornecer o composto do título (263 mg, 6 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 13,11 (s, 1 H) 7,01 - 7,13 (m, 2 H) 6,91 (dt, J = 10,93, 2,37 Hz, 30 1 H) 4,31 (q,J = 7,07 Hz, 2 H) 4,07 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,34 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η).
69b) 2-f(2-Clorofeninmetin-6-r3-(etilóxi)-5-fluorofenil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (31 mg, 0,78 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 69a) (100 mg, 0,31 mmol) em N,/V-Dimetilformamida 5 (DMF) (1,5 mL) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,04 mL, 0,31 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante
3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas 10 orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 25 a 55 %) para fornecer o composto do título (69 mg, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,47 - 7,54 (m, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 2 H)
6,91 (dt, J = 11,05, 2,31 Hz, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 4,30 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,04 (q, J = 6,82 Hz, 2 H) 1,33 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
69c) /V-í(2-íí2-Clorofeninmetin-6-[3-('etilóxi)-5-fluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro- 4-piridazinil)carboni0alicina. Glicina, sal de sódio (29 mg, 0,30 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 69b) (66 mg, 0,15 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 1,5 h. A reação 20 foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título (61 mg, 86 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CZ6) δ ppm 13,02 (s, 1 H) 10,19 (t, J= 5,18 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 7,71, 1,64 Hz, 1 H) 7,30 - 7,40 (m, 2 H) 7,24-7,30 (m, 1 H) 7,10-7,20 (m, 2 H) 6,95 (dt, J = 11,05, 2,31 Hz1 1 H) 5,46 (s, 2 H) 4,14 (d, J = 5,56 25 Hz, 2 H) 4,04 (q, J = 6,99 Hz, 2 H) 1,33 (t, J = 6,95 Hz, 3 H).
Exemplo 70
A/-(r2-(2-Bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-metiletiiy-3-oxo-2.3-diidro-4-piridaziníncarboníl}qlicina 70a) 2-(2-Bifenililmetin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (exemplo 46(a), 125 mg, 0,55 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (5 ml) a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (55 mg, 0,138 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos e depois novamente esfriada a 0 0C e brometo de 2-fenilbenzila (101 μ\, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas, depois extinta com HCI 1 N (3 ml), e extraída com acetato de etila (2 * 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Sulfato de magnésio, filtradas e os solventes removidos com evaporação rotatória.
O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila em hexanos 10 a 100 %) para fornecer o composto do título, 2-(2-bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1- metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (126 mg, 0,32 mmol, 58 % de rendimento) como um óleo amarelo claro que foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS(ES+) m/e 393 [M+H]+.
70b) A/-(F2-(2-Bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniDalicina· A um tubo de micro-ondas de 20 ml foram adicionados o produto do exemplo 70a) (0,125 g, 0,318 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (0,046 g, 0,477 mmol) em 2- metoxietanol (2 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de 15 reação foi diluída com água (4 ml) e acidificada com HCI 1 N. A solução aquosa gelatinosa foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 25 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (84,0 mg, 0,199 mmol, 62 % de rendimento) como um pó branco 20 amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 15,83 (s, 1 H), 12,94 (s, 1 H), 10,09 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 7,29 - 7,50 (m, 7 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,10 - 7,16 (m, 1 H), 5,25 (s, 2 H),
4,07 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,13 (sept, J= 6,78 Hz, 1 H), 1,13 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 422 [M+H]+.
Exemplo 71 OH O
OH
A/-(r2-(3-BifenililmetilV5-hidróxi-6-í1-metiletilV3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina 71a) 2-(3-Bifenililmetil)-5-hidróxi-6-n-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (exemplo 46(a), 0,125 g, 0,55 mmol) em A/,A/-Dimetilformamida (DMF) (5 ml) a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (0,055 g, 0,138 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos e depois novamente esfriada a 0 0C e brometo de 3-fenilbenzila (0,137 g, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas, depois extinta com HCI 1 N (3 ml), e extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram 5 combinadas, secas em Sulfato de magnésio, filtradas e os solventes removidos com evaporação rotatória. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila em hexanos 10 a 100 %) para fornecer o composto do título, 2-(2- bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (125 mg, 0,32 mmol, 58 % de rendimento) como um sólido amarelo claro que foi usado 10 imediatamente na etapa seguinte. MS(ES+) m/e 393 [M+H]+
71b) A/4f2-(3-Bifenililmetin-5-hidróxi-6-f1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinillcarbonilkilicina. A um tubo de micro-ondas de 20 ml foram adicionados o produto do exemplo 18a (0,125 g, 0,318 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (0,046 g, 0,477 mmol) em Metoxietanol (2 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de 15 reação foi diluída com água (4 ml), acidificada com HCI 1 N, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 25 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título (94,0 mg, 0,223 mmol, 70 % de rendimento) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 20 d6) d ppm 15,88 (s, 1 H), 12,97 (br s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,54 - 7,70 (m, 4 H),
7,40 - 7,51 (m, 3 H), 7,37 (tt, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 7,83 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H),
4,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,19 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 422 [M+H]+.
Exemplo 72 OH O
,OH
/V-(l6-(1.1-Dimetileti0-5-hidróxi-2-r(2-metilfeni0metil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniDcarboninaIicina 72a) 6-n.1-Dimetiletil)-5-hidróxi-2-IY2-rnetilfeniDmetiH-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (42 mg, 1,05 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (100 mg, 0,416 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (1,5 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 1-(bromometil)-2-metilbenzeno (0,06 ml, 0,45 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido por adição de HCi 1 N. A solução foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 10 a 25 %) para fornecer o composto do título (74 mg, 52 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO- Cf6) δ ppm 12,57 (s, 1 H) 7,05 - 7,23 (m, 4 H) 5,14 (s, 2 H) 4,28 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 2,36 (s,
3 H) 1,23-1,31 (m, 12 H).
piridazinillcarboniDqlicina. Glicina, sal de sódio (37 mg, 0,38 mmol) foi adicionada a uma 10 solução do composto do exemplo 72a) (66 mg, 0,19 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido 15 branco amarelado (54 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,99 (s, 1 H)
73a) 6-(3,5-Difluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (33,8 mg, 0,844 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 30b) (100 mg, 0,338 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 25 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-(trifluorometil)-benzila (0,05 ml, 0,328 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A reação foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas 30 e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos
72b) Λ/-((6-(1.1-DimetiIeti n-5-hidróxi-2-r(2-metilfeninmetin-3-oxo-2.3-diidro-4-
20
/V-[Y6-(3.5-Difluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2~(T2-(trifluorometinfeninmetil)-2.3-diidro-4-
piridaziniDcarboninalicina 30 a 70 %) para fornecer o composto do título (99 mg, 65 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO- cf6) 6 ppm 7,79 (d, J = 7,58 Hz1 1 H) 7,65 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,36 (tt, J = 9,25, 2,37 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 4,30 (q, J = 7,07 Hz1 2 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
73b) A/-r(6-(3.5-Difluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2-(r2-(trifluorometinfeninmetil)-2.3-
diidro-4-piridazinincarbonillqlicina. Glicina, sal de sódio (40 mg, 0,412 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 73a) (94 mg, 0,207 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi 10 filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recrístalização a partir de CH2CI2 quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (39 mg, 39 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 13,03 (s, 1 H) 10,07 - 10,18 (m, 1 H) 7,81 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,64 (t, J =
7,45 Hz, 1 H) 7,47 - 7,59 (m, 3 H) 7,41 (tt, J = 9,32, 2,31 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,57 (s, 2 H) 4,12 (d, J= 5,81 Hz, 2 H).
Exemplo 74
F
A/-('(6-(3.5-Difluorofenil')-2-r(3.5-dif[uorofeninmetil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniDcarboniPaIicina 74a) 6-(3.5-Difluorofeniiy-2-r(3.5-difluorofeninmetil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (34 mg, 0,850 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 30b) (100 mg, 0,338 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 ml) a 0 0C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 3,5-difluorobenzila (0,044 ml, 0,338 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido por adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 30 a 70 %) para fornecer o composto do título (98 mg, 69 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,37 (tt, J = 9,32, 2,31 Hz, 1 H) 7,19 (tt, J = 9,47, 2,40 Hz, 1 Η) 7,01 -7,11 (m, J = 14,91, 6,57, 2,27 Hz, 2 Η) 5,28 (s, 2 Η) 4,29 (q, J =
7,07 Hz, 2 Η) 1,28 (t, J= 7,07 Hz, 3 Η).
74b) A/-((6-(3.5-DifluorofenilV2-r(3.5-difluorofeni0metiH-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4- piridaziniDcarboninalicina. Glicina, sal de sódio (45 mg, 0,464 mmol) foi adicionada a uma 5 solução do composto do exemplo 74a) (98 mg, 0,232 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de CH2CI2 quente para fornecer 10 o composto do título como um sólido branco (53 mg, 51 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO- Cl6) 6 ppm 13,01 (s, 1 H) 10,15 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 2 H) 7,41 (tt, J = 9,25,
2,37 Hz, 1 H) 7,19 (tt, J = 9,47, 2,27 Hz, 1 H) 7,05 - 7,15 (m, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 4,13 (d, J =
5,56 Hz, 2 H).
Exemplo 75
A/-r(6-(1.1-Dimetiletiiy5-hidróxi-3-oxo-24r2-(trifluorometinfenil1metil}-2.3-diidro-4-
PiridaziniOcarboninaIicina 75a) 6-M. 1 -Dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2-fr2-(trifluorometi0feninmetilV2.3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (41,6 mg, 1,041 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (100 mg, 0,416 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-(trifluorometil)-benzila (99 mg, 0,416 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido por adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 25 %) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (129 mg, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 12,72 (s, 1 H) 7,77 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,65 (t, J = 7,45 Hz1 1 H) 7,52 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 5,33 (s, 2 H) 4,29 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 1,20- 1,32 (m, 12 H).
75b) /V-r(6-(1.1-Dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2-(í2-(trifluorometínfeninmetill-2.3-diidro- 4-piridazinincarboninalicina. Glicina, sal de sódio (61 mg, 0,629 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 75a) (125 mg, 0,314 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e 5 HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto como uma goma castanha. A goma foi filtrada e lavada com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de CH2CI2 quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (103 mg, 77 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 12,98 (s, 1 H) 10,23 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,79 (d, J =
7,83 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,43 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,81 Hz1 2 H) 1,28 (s, 9 H).
Exemplo 76
OH
N-t\2-( 1.3-Benzotiazol-2-ilmetin-5-hidróxi-6-( 1 -metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinil1carbonil>alicina 76a) 2-( 1.3-Benzotiazol-2-ilmetiD-5-hidróxi-6-( 1 -metiletiD-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (53 mg, 1,326 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (120 mg, 0,530 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 2~(bromometil)-1,3-benzotiazol (112 mg, 0,491 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada 20 durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 35 a 60 %) para fornecer o composto do título como um óleo laranja (61 mg, 0,163 mmol, 31 25 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,48 (s, 1 H) 8,05 - 8,11 (m, 1 H) 7,97 - 8,02 (m, 1 H) 7,52 (ddd, J = 8,21, 7,20, 1,26 Hz, 1 H) 7,44 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H) 5,59 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,20 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
76b) N-U2-( 1.3-Benzotiazol-2-ilmetiO-5-hidróxi-6-( 1 -metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinincarbonillalicina. Glicina, sal de sódio (29 mg, 0,299 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 76a) (56 mg, 0,150 mmol) em 2-metoxietanol (2,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por precipitação a partir de CH2CI2/Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (41 mg, 68 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 3,14-3,29 (m, 1 H) 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,70 (s, 2 H)
7,41 - 7,48 (m, 1 H) 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 7,96 - 8,04 (m, 1 H) 8,06 - 8,12 (m, 1 H) 10,07 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 16,06 (s, 1 H).
Exemplo 77
OH
Λ/-Γ(6-Π. 1-DimetiIetiI V2-M-fluoro-2-(trifluorometi0feninmetil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarboninalicina 77a) 6-M. 1 -Dimetiletin-2-ÍT4-fluoro-2-(trifluorometil)feninmetil)-5-hidróxi-3-oxo-2.3- diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (46 mg, 1,150 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 45c) (110 mg, 0,458 mmol) em A/,/V-Dimetilformamida (DMF) (2,5 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 4-fluoro-brometo de 2-(trifluorometil)- benzila (118 mg, 0,458 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 25 a 50 %) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (136 mg, 71 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,71 (s, 1 H) 7,68 (dd, J = 9,35, 2,78 Hz, 1 H) 7,54 (td, J = 8,53, 2,65 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,72, 5,43 Hz, 1 H) 5,29 (s, 2 H) 4,29 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,24 (s, 9 H).
77b) N- Γ(6-( 1.1 -DimetiletilV2-íf4-fluoro-2-(trifluorometinfenil1metil)-5-hidróxi-3-oxo-
2.3-diidro-4-piridazinincarbonil1qlicina. Glicina, sal de sódio (27 mg, 0,365 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 77a) (75 mg, 0,180 mmol) em 2- metoxietanol (2 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N adicionado para precipitar o produto. O sólido foi filtrado, depois redissolvido em uma solução de NaOH 1 N em MeOH/THF. Depois de agitar durante
1 h na temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e H2O foi adicionado. HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto, que foi filtrado como uma goma castanha. A goma foi dissolvida em CH2CI2 quente e a solução concentrada para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (60 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 10,23 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 9,09, 2,78 Hz, 1 H) 7,53 (td, J = 8,46, 2,78 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,59, 5,31 Hz, 1 H) 5,39 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H)
1,26 (s, 9 H).
Exemplo 78 OH O
Br
A/-{f2-f(2-Bromofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletilV3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonilkilicina 78a) 2-r(2-Bromofeninmetin-5-hidróxÍ-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (exemplo 46(a), 3 g, 13,26 mmols) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (50 ml) a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (0,796 g, 19,89 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos e depois novamente esfriada a 0 0C e 2-bromobenzilbrometo (3,31 g, 13,26) foi adicionado às porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas, depois extinta com HCI 1 N (10 ml) e diluída com água (30 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), as camadas orgânicas combinadas e lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secas em Sulfato de magnésio, filtradas e os solventes removidos com evaporação rotatória. O sólido bruto foi triturado com éter e filtrado. O material sólido foi 100 % material de partida (1 g). O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila em hexanos 10 a 100 %) para fornecer o composto do título, (2-[(2- bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (1,3 g, 2,96 mmols, 22,32 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 12,33 (brs, 1 H), 7,66 (dd, J= 8,08, 1,26 Hz, 1 H), 7,35 (td, J = 7,52,
1,14 Hz, 1 H), 7,25 (td, J= 7,58, 1,77 Hz1 1 H), 7,03 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,28 (q, J= 7,07 Hz, 2 H), 3,15 (sept, J= 6,82 Hz, 1 H), 1,26 (t, J= 7,07 Hz, 3 H), 1,11 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 396 [M+H]+.
78b) A/-(r2-r(2-Bromofeninmetin-5-hidróxi-6-(,1-metiletin-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinillcarbonillglicina. A um tubo de micro-ondas de 20 ml foram adicionados 2-[(2- bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (1,2 g, 3,04 mmols) e Glicina, Sal de Sódio (0,589 g, 6,07 mmols) em 2-metoxietanol (8 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N para fornecer um precipitado branco amarelado que foi
coletado por filtração e lavado com água, hexanos e éter para fornecer N-{[2-[(2- bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1 -metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (1,06 g, 2,499 mmols, 82 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 15,94 (s, 1 H), 12,99 (s, 1 H), 10,15 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,35 (td, J = 7,52, 1,14 Hz, 1 H), 7,26 (td, J = 7,58, 1,77 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H), 5,31 10 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,17 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,14 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 425 [M+H]+.
Exemplo 79
A/-(f2-r(3-Bromofeni0metil1-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinincarbonil>qlicina 79a) 2-r(3-Bromofeni0metin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (exemplo 46(a), 3 g, 13,26 mmols) em A/,A/-Dimetilformamida (DMF) (50 ml) a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (0,796 g, 19,89 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos e depois 20 novamente esfriada a 0 °C e brometo de 3-bromobenzila (3,31 g, 13,26 mmols) foi adicionado às porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas, depois extinta com HCI 1 N (10 ml) e diluída com água (30 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 * 100 ml), as camadas orgânicas combinadas e lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secas em Sulfato de magnésio, filtradas e os 25 solventes removidos com evaporação rotatória. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila em hexanos 10 a 100 %) para fornecer o composto do título, (2-[(3-bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila (890 mg, 1,801 mmol, 13,58 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. O produto isolado foi uma mistura 5:1 do (4-O-benzil) monoalquilado para o bisalquilado desejado (LCMS = 564). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 12,33 (s, 1 H),
7,46 - 7,53 (m, 2 H), 7,24 - 7,35 (m, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 4,26 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 3,17 (sept, J = 6,78 Hz, 1 Η), 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 Η), 1,16 (d, J = 6,82 Hz, 6 Η). MS(ES+) m/e 396 [M+H]+.
79b) A/-(f2-f(3-Bromofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidrc)-4-
Piridazinillcarbonilteilicina. A um tubo de micro-ondas de 20 ml foram adicionados 2-[(3-
bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (700 mg, 1,771 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (172 mg, 1,771 mmol) em Metoxietanol (8 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N para fornecer um precipitado branco amarelado que foi coletado por filtração e lavado com água, hexanos e éter para fornecer /V-{[2-[(3- 10 bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (270 mg, 0,636 mmol, 35,9 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Qf6) d ppm 15,91 (s, 1 H), 12,98 (s, 1 H), 10,15 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,53 (t, J= 1,52 Hz, 1 H), 7,50 (dt, J = 7,58, 1,77 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,28 (ddd, J= 7,71, 1,39, 1,26 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,19 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,20 (d, J = 7,07 Hz, 6 H). 15 MS(ES+) m/e 425 [M+H]+.
Exemplo 80
A/-r(6-r3-(Etilóxfl-5-fluorofenil1-5-hidróxi-3-oxo-2-fr2-(trifluoro- metinfenirimetil}-2.3-diidro-4-
piridazinincarboninalicina 80a) 6-f3-(EtilóxiV5-fluorofenil1-5-hidróxi-3-oxo-24f2-(trifluorometinfenil1metilV2.3- diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (24 mg, 0,600 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 69a) (78 mg, 0,242 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-(trifluorometil)-benzila (58 mg, 0,243 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido por adição de HCI 1 N. A reação foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas Separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 50 %) para fornecer o composto do título (104 mg, 89 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,79 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,65 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,71 Hz, 1 10
15
20
25
Η) 7,22 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η) 7,03 - 7,10 (m, 2 Η) 6,91 (dt, J = 10,86, 2,27 Hz, 1 Η) 5,44 (s, 2 Η) 4,30 (q, J = 7,16 Hz, 2 Η) 4,04 (q, J = 6,99 Hz, 2 Η) 1,32 (t, J = 6,95 Hz, 3 Η) 1,28 (t, J =
7,07 Hz, 3 Η).
80b) A/-í(6-[3-(Etilóxn-5-fluorofenil1-5-hidróxi-3-oxo-2-(f2-(trifluorometinfeninmetil>-
2.3-diidro-4-piridaziniDcarboniHqlicina. Glicina, sal de sódio (41 mg, 0,422 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 80a) (101 mg, 0,210 mmol) em 2- metoxietanol (2 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (77 mg, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) δ ppm 13,01 (s, 1 H) 10,15 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 7,81 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,54 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 6,95 (dt, J = 10,93, 2,37 Hz, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 4,13 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 4,05 (q, J =6,91 Hz,
2 H) 1,33 (t, J =6,95 Hz1 3 H).
Exemplo 81
OH O
A/-(r5-Hidróxi-6-n-metiletil)-2-((4-F6-(4-metil-1-piperazinil)-3- piridininfenil)meti0-3-oxo-2.3-
diidro-4-piridazinil1carbonil)qlicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /\/-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diídro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 31 mg, 0,073 mmol), 1 -metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperazina (22,16 mg, 0,073 mmol), carbonato de potássio (30,3 mg, 0,219 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2,53 mg, 2,192 jc/mols) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml) e acidificada com HCI 1 N (1 ml), depois filtrada para remover qualquer resíduo seguido por purificação por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, A/-{[5-hidróxi-6- (1-metiletil)-2-({4-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]fenil}metil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina (23 mg, 0,036 mmol, 49,7 % de rendimento) como um pó branco (sal do TFA). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-Cf6) d ppm 15,87 (s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,47 (d, J = 13,39 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,53 (dd, J = 10,23, 6,44 Hz, 2 H), 2,99 - 3,26 (m, 5 H), 2,85 (s, 3 H), 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 521 [M+H]+.
Exemplo 82
F
F
/V-((2-r(3.5-Difluorofeninmetill-6-í3-(etilóxi)-5-fluorofenil1-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniDcarboniOqlicina 82a) 2-f(3.5-Difluorofeni0metiH-6-[3-(etilóxiV5-fluorofenin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro- 4-piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (23 mg, 0,575 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 69a) (75 mg, 0,233 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (2 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 3,5-difluorobenzilbrometo (0,030 ml, 0,232 mmol) foi adicionado. Depois de agitar durante 3 h na temperatura ambiente, H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 25 a 50 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (66 mg, 63 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 7,19 (tt, J =9,44, 2,31 Hz, 1 H) 7,00 - 7,13 (m, 4 H) 6,93 (dt, J= 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 5,27 (s, 2 H) 4,30 (q,J= 7,07 Hz, 2 H) 4,07 (q, J = 6,99 Hz, 2 H) 1,34 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
82b) A/-(,(2-r(3.5-Difluorofenihmetil1-6-í3-(etilóxi)-5-fluorofenil1-5-hidróxi-3-oxo-2,3- diidro-4-piridazinil)carboninalicina. Glicina, sal de sódio (27 mg, 0,278 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 82a) (63 mg, 0,141 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação 25 foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (15 mg, 22 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 13,01 (s, 1 H) 10,16 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,15 - 7,24 (m, 3 H) 7,05 - 7,14 (m, 2 H) 6,97 (dt, J = 11,05, 30 2,31 Hz, 1 H) 5,39 (s, 2 H) 4,13 (d,J = 5,81 Hz, 2 H) 4,08 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,34 (t, J = 6,95 Hz, 3 Η).
Exemplo 83
OH
H
A/-(r5-Hidróxi-6-n-metiletiD-3-oxo-2-((4-r2-n-piperazinilM-piridinil1fenil)metilV2.3-diidro-4-
PiridaziniIIcarboniDqIicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5-
hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 31 mg, 0,073 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperazina (21,13 mg, 0,073 mmol), carbonato de potássio (30,3 mg, 0,219 mmol), e tetracis(trifenilfosfíno)paládio (0) (2,53 mg, 2,192 //rnols) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 10 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N. A mistura depois foi extraída com acetato de etila (2 * 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas, e os solventes removidos por evaporação rotatória. A mistura de produtos, por TLC, foi purificada por cromatografia HPLC (sílica ODS1 gradiente de acetonitrila/água 10 a 100 % (TFA 0,1 %)). Entretanto, o 15 produto não estava presente, mas foi encontrado no extrato aquoso, 100 % puro, que foi evaporado para fornecer o composto do título, /V-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-({4-[2-(1- piperazinil)-4-piridinil]fenil}metil)-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (26 mg, 0,049 mmol,
66.7 % de rendimento) como um sal do TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,89 (s, 1 H), 10,18 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 8,80 (br s, 2 H), 8,21 (d, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,78 (d, J =
8,34 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 5,31, 1,01 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,11 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 4 H), 3,13 - 3,29 (m, 5 H), 1,22 (d, J =
7.07 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 507 [M+H]+.
Exemplo 84 F
F
A/-{r2-fí4-(2.6-Difluoro-4-piridininfeninmetil>-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonil>qlicina
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-pirídazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 31 mg, 0,073 5 mmol), ácido 2,6-difluoropiridino-4-borônico (11,61 mg, 0,073 mmol), carbonato de potássio (30,3 mg, 0,219 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2,53 mg, 2,192 //móis) em 1,4- Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml), acidificada com HCI 1 N (1 ml), e diluída com metanol (2 ml), depois filtrada para remover qualquer resíduo seguido por purificação por 10 cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, /V-{[2-{[4-(2,6-difluoro-4-piridinil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1- metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (15 mg, 0,033 mmol, 44,8 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,91 (s, 1 H),
12,98 (s, 1 H), 10,17 (t, J = 5,56 Hz1 1 H), 7,89 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,57 (s, 2 H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 4,10 (d,J = 5,56 Hz, 2 H), 3,20 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 459 [M+H]+.
Exemplo 85
A/-(r5-Hidróxi-6-(1-metiletin-2-((4-r2-(metilóxi)-4-piridinil1fenil)metin-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridazinincarboniDqIicina A um tubo de micro-ondas de 20 ml foram adicionados A/-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5-
hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 61, 31 mg, 0,073 mmol), ácido [2-(metilóxi)-4-piridinil]borônico (11,18 mg, 0,073 mmol), carbonato de potássio (30,3 mg, 0,219 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2,53 mg, 2,192 //mois) em 1,4- Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml) e acidificada com HCI 1 N (1 ml), depois 5 filtrada para remover qualquer resíduo seguido por purificação por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-({4-[2-(metilóxi)-4-piridinil]fenil}metil)-3-oxo-
2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (15 mg, 0,031 mmol, 43,1 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 15,89 (s, 1 H), 12,96 (br s, 1 H), 10,18 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J = 5,43, 1,39 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,19 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 453 [M+H]+.
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 78(b), 75 mg, 0,177 mmol), ácido 4-fluorobenzenoborônico (24,74 mg, 0,177 mmol), carbonato de potássio (73,3 mg, 0,530 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,13 mg, 5,30 /ymols) em 1,4- 20 Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o 25 composto do título, A/-{[2-[(4’-fluoro-2-bifenilil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinil]carbonil}glicina (42 mg, 0,095 mmol, 53,5 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 15,83 (s, 1 H), 12,95 (s, 1 H), 10,08 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 7,44 (ddd, J = 11,94, 5,37, 2,91 Hz, 2 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,22 - 7,30 (m,
3 H), 7,11 - 7,19 (m, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,07 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,13 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,12 (d, J= 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 440 [M+H]+.
Exemplo 86 OH O
15
A/-(r2-í(,4’-Fluoro-2-bifenilinmetil1-5-hidróxi-6-n -meti Ieti D-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinincarbonil>alicina Exemplo 87
A/4í2-r(2.4-Difluorofeni0metin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridazinincarboniDaIicina 87a) 2-F(2.4-Difluorofeni0metin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
5 piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (46 mg, 1,150 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (105 mg, 0,464 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 2,4-difluorobenzilbrometo (0,06 ml, 0,468 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada 10 durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 35 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (132 mg, 81 %). RMN .15 de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,30 (s, 1 H) 7,33 (td, J = 8,59, 6,82 Hz, 1 H) 7,26 (ddd, J= 10,29, 9,54, 2,65 Hz, 1 H) 7,03-7,11 (m, J =8,56, 8,56, 2,59, 1,01 Hz, 1 H)5,16(s, 2 H)
4,26 (q, J= 7,16 Hz, 2 H) 3,14 (qq, J = 6,95, 6,80 Hz, 1 H) 1,26 (t, J= 7,20 Hz, 3 H) 1,12 (d, J = 6,82 Hz1 6 H).
87b) /V-fr2-rí2.4-Difluorofeni0metin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
20 Piridazinincarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (71 mg, 0,732 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 87a) (128 mg, 0,363 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado para precipitar o produto. O produto foi purificado por recristalização a 25 partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (61 mg, 44 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15,90 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,14 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,37 (td, J = 8,53, 6,69 Hz, 1 H) 7,27 (ddd, J= 10,42, 9,41, 2,65 Hz, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, J = 8,53, 8,53, 2,53, 0,88 Hz, 1 H) 5,27 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,17 (m, 1 H) 1,16 (d, J= 7,07 Hz, 6 H).
Exemplo 88 OH
/V4r2-r(3,4-Diclorofeni0metil1-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniDalicina 88a) 2-r(3.4-DiclorofeniDmetin-5-hidróxi-6-d-metiletilK3-oxo-2.3-diidrc>-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (46 mg, 1,150 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (105 mg, 0,464 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 3,4-diclorobenzila (0,07 ml, 0,481 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A reação foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos a 35 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (136 mg, 76 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,35 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 5,14 (s, 2 H) 4,26 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,16 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,26 (t, J= 7,07 Hz, 3 H) 1,16 (d, J= 6,82 Hz, 6 H).
88b) /V-fr2-IY3.4-Diclorofeninmetil1-5-hidróxi-6-f1-metiletih-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridaziniricarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (68,0 mg, 0,701 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 88a) (135 mg, 0,350 mmol) em 2-metoxietanol (2,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O adicionado. A solução foi filtrada e HCI
1 N adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e depois purificado por recristalização a partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido rosa claro (81 mg, 56 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 15,92 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,13 (t, J =5,31 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,08 Hz1 1 H) 7,59 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,18 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H)
1,19 (d, J= 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 89 MW2
A/-((5-Hidróxi-6-í1-metiletil)-2-rf4’-nitro-2-bifeniliDmetil1-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridaziniDcarboniDaIicina
10
15
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazínil]carbonil}glicina (exemplo 78(b), 75 mg, 0,177 mmol), ácido (4-nitrofenil)borônico (29,5 mg, 0,177 mmol), carbonato de potássio (73,3 mg, 0,530 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,13 mg, 5,30 //mois) em 1,4- Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml), acidificada com HCI 1 N (1 ml), e diluída com metanol (2 ml), depois filtrada para remover qualquer resíduo seguido por purificação por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, /V-({5-hidróxi-6-(1-metíletil)-2-[(4’-nitro-2-bifenilil)metil]-3-oxo-
2,3-diidro-4-piridazinil}carbonil)glicina (41 mg, 0,087 mmol, 49,2 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 10,04 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 8,27 (ddd, J = 9,03, 2,40, 2,21 Hz, 2 H), 7,69 (ddd, J = 9,03, 2,40, 2,21 Hz, 2 H), 7,37 - 7,48 (m, 2 H),
7,20 - 7,34 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 4,03 (d, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,10 (sept, J = 6,86 Hz, 1 H),
1,09 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 467 [M+H]+.
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 78(b), 75 mg, 0,177 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborônico (33,6 mg, 0,177 mmol), carbonato de potássio (73,3 mg, 0,530 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,13 mg, 5,30 //mois) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20
Exemplo 90
^F
IvF
F
A/-f(5-Hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2-M,-(trifluorometin-2-bifenilil1metilV-2.3-diidro-4-
piridazinincarboninalicina minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, /V-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[4’-(trifluororrietil)-2-bifenilil]rnetil}-
2,3-diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina (44 mg, 0,081 mmol, 45,8 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,81 (s, 1 H), 12,99 (s, 1 H), 10,05 (t, J = 5,56 Hz1 1 H), 7,77 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 7,35 - 7,49 (m, 2 H), 7,21 - 7,35 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 4,06 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,09 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,09 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 490 [M+H]+.
Exemplo 91 I OH O
-AtYWoh
n'nAo
Cl Cl
A/-(r2-r(2.3-Diclorofeni0metin-5-hidróxi-6-n-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinillcarbonilkilicina 91a) 2-r(2.3-Diclorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (44 mg, 1,100 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (100 mg, 0,442 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2,3-diclorobenzila (106 mg, 0,442 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada 20 durante 3 h. H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O produto foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 40 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (130 mg, 76 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,38 (s, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1 H) 7,35 (t, J = 7,83 Hz, 1 H)
7,06 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 5,27 (s, 2 H) 4,27 (q,J = 7,24 Hz, 2 H) 3,15 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,11 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
91b) A/-(í2-rf2.3-Diclorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinincarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (35 mg, 0,361 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 91a) (90 mg, 0,234 mmol) em Etanol (3 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 0C durante 20 minutos. A reação foi esfriada e H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado várias vezes com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (72 mg, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 15,96
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 78(b), 75 mg, 0,177 mmol), ácido 4-carboxibenzenoborônico (29,3 mg, 0,177 mmol), carbonato de potássio (73,3 mg, 0,530 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,13 mg, 5,30 //mois) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, ácido 2’-{[5-{[(carboximetil)amino]carbonil}-4-hidróxi-3-(1-metiletil)-6-oxo- -1(6H)-piridazinil]metil}-4-bifenilcarboxílico (nome não preferido) (30 mg, 0,064 mmol, 36,1 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,82 (s, 1 H), 12,99 (br s, 2 H), 10,06 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz,
(s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,11 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J =8,08, 1,52 Hz, 1 H) 7,34 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H) 5,37 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,17 (m, 1 H) 1,14 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
5
Exemplo 92
O
Ácido 2’-ir5-(rícarboximetiOamino1carbonilM-hidróxi-3-(1-metiletiO-6-oxo-1(6/-fl-
piridazinillmetilM-bifenilcarboxílico
2 H), 7,38 (dt, J = 4,36, 2,24 Hz, 2 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 5,26 (s, 2 H),
4,06 (d, J= 5,56 Hz, 2 H), 3,11 (sept, J= 6,82 Hz, 1 H), 1,10 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 466 [M+H]+.
Exemplo 93
OH O A/-r(5-Hidróxi-6-(1-metiletil)-2-lí2’-(metilóxiV2-bifenilinmetil)-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinincarboninalicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 78(b), 75 mg, 0,177 mmol), ácido 2-metoxifenilborônico (26,9 mg, 0,177 mmol), carbonato de potássio (73,3 mg, 0,530 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,13 mg, 5,30 //mois) em 1,4- Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml), acidificada com HCI 1 N (2 ml), e extraída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, A/-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-{[2’-(metilóxi)-2-bifenilil]metil}-3-oxo-2,3- diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina (40 mg, 0,088 mmol, 49,6 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 15,80 (s, 1 H), 12,99 (brs, 1 H), 10,09 (t, J = 4,93 Hz, 1 H), 7,26 - 7,39 (m, 3 H), 7,04 - 7,19 (m, 4 H), 6,98 (td, J = 7,45, 0,76 Hz, 1 H), 5,00 - 5,16 (m, rotômeros, 2 H), 4,06 (d, J= 5,81 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,08 (m, 1 H), 1,03 - 1,13 (m, rotômeros, 6 H). MS(ES+) m/e 452 [M+H]+.
Exemplo 94 OH O
,OH
Cr ^ F
A/-(F2-r(4-Cloro-2-fluorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinincarbonilkilicina
94a) 2-IT4-Cloro-2-fluorofeni0metin-5-hidróxi-6-(,1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinncarboxilato de etila. Hidreto de sódio (44 mg, 1,100 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (100 mg, 0,442 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 25 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e 4-cloro-brometo de 2-fluorobenzila (99 mg, 0,442 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. H2O e EtOAc foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e 30 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 35 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (124 mg, 76 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,32 (s, 1 H) 7,45 (dd, J= 9,73, 1,14 Hz, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 2 Η) 5,17 (s, 2 Η) 4,26 (q, J = 7,24 Hz1 2 Η) 3,14 (sept, J = 6,82 Hz, 1 Η) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η) 1,12 (d, J = 6,82 Hz, 6 Η).
94b) A/-(r2-r(4-Cloro-2-fluorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- PiridazinincarboniITalicina. Glicina, sal de sódio (49 mg, 0,505 mmol) foi adicionada a uma 5 solução do composto do exemplo 94a) (94 mg, 0,255 mmol) em Etanol (3 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 0C durante 20 minutos. A reação foi esfriada e H2O adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e purificado por recristalização a partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (48 mg, 47 %). RMN de 10 1H (400 MHz, DMSO-Of6) δ ppm 15,92 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,12 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 9,98, 1,89 Hz, 1 H) 7,22 - 7,36 (m, 2 H) 5,28 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,16 (qq, J= 6,85, 6,69 Hz1 1 H) 1,16 (d, J= 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 95
A/-(r2-r(2.5-Diclorofeninmetin-5-hidróxi-6-í1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- PiridaziniIIcarboniDaIicina
95a) 2-F(,2.5-DiclorofeninmetiH-5-hidróxi-6-(,1-metileti0-3-oxo-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (44 mg, 1,100 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (100 mg, 0,442 mmol) em N,/V-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 20 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2,5-diclorobenzila (106 mg, 0,442 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A reação foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e 25 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 30 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (122 mg, 0,317 mmol, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,40 (s, 1 H) 7,51 - 7,55 (m, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz1 1 H) 7,22 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 5,22 (s, 2 H) 4,28 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,15 (qq, J = 7,07, 6,82 Hz, 1 H) 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,11 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
95b) /V-fF2-í(2.5-Diclorofeninmetil1-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-
PiridazinincarboniDaIicina. Glicina, sal de sódio (41 mg, 0,422 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 95a) (82 mg, 0,213 mmol) em Etanol (2 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 0C durante 15 minutos. A reação foi esfriada e H2O adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e purificado por recristalização a partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (17 mg, 19 %). RMN de 1H (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ ppm 15,95 (s, 1 H) 12,97 (s, 1 H) 10,11 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz1 1 H) 7,32 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 5,32 (s, 2 H)
4,10 (d,J = 5,56 Hz, 2 H) 3,17 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H) 1,14 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
Exemplo 96
OH
A/-ír2-r('2.4-Diclorofenil')metin-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4- piridazinincarbonilkilicina
96a) 2-r(2,4-Diclorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metiletiD-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (50 mg, 1,250 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 14a) (113 mg, 0,499 mmol) em N,W-Dimetilformamida (DMF) (3 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 40 15 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 °C e cloreto de 2,4-diclorobenzila (0,07 ml, 0,501 mmol) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h seguido pela adição de HCI 1 N. A reação foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e 20 concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 15 a 30 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (90 mg, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 12,36 (s, 1 H) 7,66 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,34 Hz1 1 H) 5,21 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 3,14 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,11 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
96b) A/-([2-r(2.4-Diclorofeninmetin-5-hidróxi-6-(1-metileti0-3-oxo-2.3-diidro-4-
Piridazinillcarbonilkilicina. Glicina, sal de sódio (44 mg, 0,453 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 96a) (88 mg, 0,228 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida e submetida ao refluxo durante 2 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O adicionado. A solução foi filtrada e HCI 30 1 N adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado várias vezes com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (43 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 15,94 (s, 1 H) 12,98 (s, 1 H) 10,12 (t, J = 5,56 Hz, 1 Η) 7,68 (d, J = 2,02 Hz, 1 Η) 7,41 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 Η) 7,21 (d, J = 8,34 Hz,
1 Η) 5,32 (s, 2 Η) 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 Η) 3,16 (sept, J = 6,78 Hz, 1 Η) 1,14 (d, J = 6,82 Hz, 6 Η).
Exemplo 97
ινπ2
/V-{r2-r(4’-Amino-2-bifenili0metil1-5-hidróxi-6-n-metiletiiy3-oxo-2.3-diidro-4-
piridazinilIcarboniDalicina
OH
5
A um frasco agitador Parr foram adicionados A/-({5-hidróxi~6-(1-metiletil)-2-[(4’-nitro-
2-bifenilil)metil]-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil}carbonil)glicina (exemplo 89, 65 mg, 0,139 mmol) e paládio em carbono (7,41 mg, 0,070 mmol) em Metanol (10 ml) e Acetato de etila 10 (2,500 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi colocada em um agitador Parr sob Hidrogênio 50 psi durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada para remover o paládio em carbono seguido por remoção do solvente por evaporação rotatória e purificação por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 85 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, A/-{[2-[(4’-amino-2-bifenilil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo- 15 2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (29 mg, 0,063 mmol, 45,3 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,86 (s, 1 H), 10,11 (t, J = 5,56 Hz1 1
98a) Etil-2-(cicloexilidrazonoV3-metilbutanoato. 3-Metil-2-oxobutanoato de etila (1 ml, 6,78 mmols) e DBU (1,23 ml, 8,16 mmols) foram adicionados a uma solução de cloridreto de cicloexilidrazina (1,23 g, 8,16 mmols) em Etanol (10 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 0C durante 45 min. A reação foi
H), 7,19 - 7,36 (m, 5 H), 7,05 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 5,25 (s, 2 H),
4,08 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,16 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,15 (d,J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 437 [M+H]+.
20
Exemplo 98 OH O
/\MT2-Cicloexil-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-23-diidro-4-DÍridazinil1carbonil)qlicina esfriada e diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 1 N (2*) e Salmoura. A solução foi seca (MgSO4)1 filtrada, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 a 20 %) para 5 fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,21 g, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 9,94 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 4,15 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 3,16 - 3,31 (m, J = 13,89, 9,35, 4,80 Hz, 1 H) 2,82 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,78 - 1,92 (m, 2 H) 1,46 - 1,73 (m, 3 H) 1,26 - 1,38 (m, 4 H) 1,24 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,08 - 1,21 (m, 1 H) 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
98b) Etil-2-fcicloexilf3-(etilóx0-3-oxopropanoinhidrazono)-3-metilbutanoato. DBU
(0,35 ml, 2,322 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 98a) (0,51 g, 2,122 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (1 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e cloreto de etil malonila (0,32 ml, 2,374 mmols) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura 15 ambiente e agitada durante 2,5 h. HCI 1 N foi adicionado e a solução diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 10 a 25 %) para fornecer uma mistura do composto do título e o 20 produto ciclizado 55c) (126 mg, 13 %). LCMS (ES') m/z 355,2, 309,2 (MH+).
98c) 2-Cicloexil-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. DBU (0,06 mL, 0,398 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 98b) (92 mg, 0,260 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 130 0C durante 20 minutos. A reação foi esfriada e H2O e EtOAc 25 foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 10 a 20 %) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (36 mg, 45 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Of6) d ppm 12,06 (s, 1 H) 4,66 (tt, J = 30 11,37, 4,04 Hz, 1 H) 4,26 (q, J = 7,07 Hz1 2 H) 3,15 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H) 1,51 -1,89 (m, 7 H) 1,29 - 1,44 (m, 2 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,16 (d, J= 6,82 Hz, 6 H) 1,08 - 1,22 (m, 1 H).
98d) A/-(r2-Cicloexil-5-hidróxi-6-( 1 -m eti Ieti I )-3-oxo-2, 3-d i id ro-4-
piridazinilIcarboniDalicina. Glicina, sal de sódio (19 mg, 0,196 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 98c) (30 mg, 0,097 mmol) em 2-metoxietanol (1 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi esfriada e diluída com H2O. A solução foi filtrada e HCI 1 N adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e lavado com H2O e Hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco (24 mg, 73 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 15,77 (s, 1 H) 13,01 (s, 1 H) 10,35 (t, J = 4,80 Hz, 1 H) 4,67 - 4,83 (m, 1 H)4,11 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,18 (sept, J = 6,86 Hz, 1 H) 1,55-1,91 (m, 7 H) 1,31 -1,48 (m, 2 H) 1,20 (d, J= 6,82 Hz, 6 H) 1,14-1,25 (m, 1 H).
Exemplo 99
/V-(r2-Cicloexil-6-(1.1-dimetiletin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinincarbonillalicina 99a) Etil-2-(cicloexHidrazonoV3.3-dimetilbutanoato. A uma solução de ácido trimetilpirúvico (0,6 g, 2,77 mmols) em MTBE (4,0 ml) foi adicionado DBU (0,58 ml, 3,85 mmols) seguido por bromoetano (0,5 ml, 6,70 mmols) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120 0C durante 20 minutos. A reação foi esfriada e NaHCO3 (aq) % adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi novamente lavada com NaHCO3 (aq) 10 %. A camada aquosa novamente extraída com Et2O várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O óleo resultante foi redissolvido em Etanol (5,0 mL) e cloridreto de cicloexilidrazina (0,500 g, 3,32 mmols) e DBU (0,500 ml, 3,32 mmols) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 150 0C durante 25 minutos. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e HCI 1 N adicionado. A solução foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc/Hexanos 5 a 15 %) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,403 g, 57 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 9,32 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 4,20 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,08 -
3,26 (m, 1 H) 1,79 - 1,94 (m, 2 H) 1,48 - 1,74 (m, 3 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,22 - 1,37 (m, 5 H) 1,15 (s, 9 H).
99b) Etil-2-{cicloexilí3-(etilóxi)-3-oxoDroDanoillhidrazono}~3.3-dimetilbutanoato. DBU (0,21 ml, 1,393 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 99a) (0,323 g, 1,270 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (1 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e cloreto 30 de etil malonila (0,19 ml, 1,410 mmol) foi adicionado. A reação agitada durante 2,5 h na temperatura ambiente seguido pela adição de HCI 1 N. A solução foi diluída com H2O e EtOAc e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2l EtOAc/Hexanos 5 a 25 %) para fornecer uma mistura do composto do título e o produto ciclizado 56c) (197 mg, 42 %). LCMS (ES+) m/z 369,0, 323,0 (MH+).
de etila. DBU (0,11 ml, 0,730 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 99b) (173 mg, 0,470 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi novamente esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e HCI 1 N foi adicionado 10 para precipitar o produto como uma goma castanha. A goma foi filtrada e lavada com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de CH2CI2 quente para fornecer o composto do título como um sólido branco (103 mg, 77 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-
piridazinincarboniDalicina. Glicina, sal de sódio (58 mg, 0,598 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 99c) (97 mg, 0,301 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 mL) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 1,5 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e H2O foi adicionado. A solução foi filtrada e 20 HCI 1 N adicionado para precipitar o produto. O produto foi filtrado e redissolvido em CH2CI2. A solução foi concentrado sob pressão reduzida e Hexanos adicionados. O produto foi filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (79 mg, 75 %).
5
99c) 2-Cicloexil-6-(1.1-dimetileti0-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato
d6) d ppm 12,39 (s, 1 H) 4,65 (tt, J= 11,49, 3,79 Hz, 1 H) 4,27 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,52 -
1,87 (m, 7 H) 1,33 - 1,44 (m, 2 H) 1,32 (s, 9 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,06 -1,21 (m, 1 H).
15
99d)
A/-(r2-Cicloexil-6-( 1.1 -dimetileti0-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 16,27 (s, 1 H) 13,01 (s, 1 H) 10,45 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 4,66 - 4,83 (m, 1 H) 4,12 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 1,57 - 1,89 (m, 7 H) 1,36 - 1,52 (m, 2 H)
1,34 (s, 9 H) 1,05- 1,30 (m, 1 H).
Exemplo 100 A/-ir5-Hidróxi-6-n-metiletilV2-(l3-r6-(4-metil-1-piperazinin-3- piridinil1fenil)metin-3-oxo-2,3-
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados /V-{[2-[(3-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro~4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 79, 31 mg, 0,073 5 mmol), 1 -metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperazina (22,16 mg, 0,073 mmol), carbonato de potássio (303 mg, 2,192 mmols), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2,53 mg, 2,192 //mois) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml) e acidificada com HCI 1 N (1 ml), depois filtrada para remover 10 qualquer resíduo seguido por purificação por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, /V-{[5-hidróxi-6- (1-metiletil)-2-({3-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]fenil}metil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina (32 mg, 0,048 mmol, 65,7 % de rendimento) como um pó branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,88 (s, 1 H), 12,98 (br s, 1 H), 10,18 (t, J = 5,56 15 Hz, 1 H), 9,71 (brs, 1 H), 8,46 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,48 (d, J = 12,63 Hz, 2 H), 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,52 (d, J = 10,36 Hz, 2 H), 3,00 - 3,26 (m, 5 H), 2,86 (d, J = 4,04 Hz, 3 H), 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 521 [M+H]+.
Exemplo 101
A/-(f5-Hidróxi-6-(,1-metiletin-3-oxo-2-((3-r2-(1-PÍperazinin-4-piridinil1fenil>metil)-2.3-diidro-4-
A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(3-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 79, 31 mg, 0,073 25 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperazina (21,13 mg, 0,073 mmol), carbonato de potássio (30,3 mg, 0,219 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2,53 mg, 2,192 //mois) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml) e acidificada
diidro-4-piridazinincarbonilkilicina
OH O
piridazinincarbonilkilicina com HCI 1 N. A mistura depois foi filtrada para remover sais residuais e purificada por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)). O composto do título, A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-({3-[2-(1-piperazinil)-4- piridinil]fenil}metil)-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (22 mg, 0,034 mmol, 46,2 % de 5 rendimento), foi obtido como um sólido branco (sal do TFA). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 15,88 (s, 1 H), 12,90 (brs, 1 H), 10,17 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 8,75 (brs, 2 H), 8,22 (d, J = 5,56 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 5,31, 1,01 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,09 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,75 - 3,84 (m, 4 H), 3,13 - 3,27 (m, 5 H), 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6 H).
MS(ES+) m/e 507 [M+H]+.
Exemplo 102 OH O
,OH
I UM U
ΑΧΛ
n',Ao
,N>
A/-{[5-Hidróxi-6-( 1 -metiletiD-3-oxo-2-(f2-í2-( 1 -piperazinilM-PÍridinil1fenil)metilV2.3-diidro-4-
piridazinincarboniDalicina A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5- hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (exemplo 78(b), 75 mg, 0,177 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperazina (51,1 mg, 0,177 mmol), carbonato de potássio (73,3 mg, 0,530 mmol), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,13 mg, 5,30 //mois) em 1,4-Dioxano (1,5 ml) e Água (0,500 ml). A mistura foi irradiada a 100 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml) e HCI 1 N (1 mL). A mistura depois foi filtrada para remover sais residuais e purificada por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 75 % (TFA 0,1 %)). O composto do título, A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-({2-[2-(1-piperazinil)-4-piridinil]fenil}metil)-2,3- diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (52 mg, 0,083 mmol, 47,0 % de rendimento), foi obtido como um sólido branco (sal do TFA) depois da trituração com éter. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 15,83 (s, 1 H), 13,02 (br s, 1 H), 10,07 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 8,79 (br s, 2 H), 8,19 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 5,68, 3,41 Hz, 2 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7,21 (dd, J = 5,43, 3,66 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,08 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,69 - 3,85 (m, 4 H), 3,20 (br s, 4 H), 3,12 (m, 1 H), 1,12 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 507 [M+H]+.
Exemplo 103 OH
Ácido 2.2’-f{ 1 -í(2-clorofeninmetil1-4-hidróxi-6-oxo-1.6-diidropiridazino-3.5- diil)bisr(oxometanodiil)imino1>diacético 103a) 4-Hidróxi-6-oxo-1.6-diidro-3.5-piridazinodicarboxilato de dietila. Cetomalonato de dietila (5 ml, 32,8 mmols) e AcOH catalítico (0,45 ml, 7,86 mmols) foram adicionados a uma solução de etil-3-hidrazino-3-oxopropionato (5,75 g, 39,3 mmols) em Etanol (50 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 3,5 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em EtOAc e lavado com HCI 1 N (2*). A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em Etanol (60 ml) e DBU (7,4 ml, 49,1 mmols) foi adicionado na temperatura ambiente. A reação foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi esfriada e H2O foi adicionado seguido por HCI 6 N para precipitar o produto. A suspensão foi esfriada a O 0C e deixada assentada durante 15 min. O sólido foi filtrado e lavado várias vezes com H2O e Hexanos. O produto foi purificado por recristalização a partir de EtOH quente para fornecer o composto do título como um sólido marrom (1,73 g, 21 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,53 (s, 1 H) 4,34 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 4,27 (q, J = 7,07 Hz,
2 H) 1,31 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
103b) 1 -r(2-Clorofeni0metil1-4-hidróxi-6-oxo-1.6-diidro-3.5-piridazinodicarboxilato de dietila. Hidreto de sódio (273 mg, 6,83 mmols) foi adicionado a uma solução do composto do exemplo 103a) (700 mg, 2,73 mmols) em /V,A/-Dimetilformamida (DMF) (10 ml) a 0 °C. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A temperatura depois foi reduzida a 0 0C e brometo de 2-clorobenzila (0,36 ml, 2,77 mmols) foi adicionado. A reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 3,5 h seguido pela adição de HCI 1 N. H2O e EtOAc foram adicionados e as camadas separadas. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH/CH2CI2 0 a 5 %) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (681 mg, 66 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Qf6) δ ppm 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 7,24 - 7,42 (m, 2 H) 7,03 - 7,15 (m, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 4,33 (q, J =
7,07 Hz, 2 H) 4,27 (q,J = 7,07 Hz, 2 H) 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H).
103c) Ácido 2.2’-fí1-r(2-clorofeninmetil1-4-hidróxi-6-oxo-1.6-diidropiridazino-3.5- diiDbisrfoxometanodiiniminoDdiacético. Glicina, sal de sódio (175 mg, 1,799 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 103b) (571 mg, 1,500 mmol) em Etanol (10 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120 0C durante 25 minutos. A reação foi esfriada e solvente removido sob pressão reduzida. H2O foi adicionado 5 seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e depois redissolvido em DMSO. O produto foi purificado por HPLC (ACN/H20 10 a 85 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (13 mg, 2 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm
16,26 (s, 1 H) 12,99 (s, 1 H) 12,75 (s, 1 H) 10,00 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 7,51 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 7,27 - 7,39 (m, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 5,40 (s, 2 H) 4,11 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,95 (d, J = 5,81 Hz, 2 H).
Exemplo 104 OH 0
,OH
I UM U
ΛΥ"Ύ
ν'νΛ> ° F.
F F
A/-fr5-Hidróxi-6-n-metileti0-3-oxo-2-(,2.2.2-trifluoroetin-2.3-diidro-4-piridazinincarbonil)qlicina 104a) Etil-3-metil-2-r(2.2.2-trifluoroeti0hidrazono1butanoato. A um tubo de micro- ondas foram adicionados etil-3-metil-2-oxobutirato (2,212 g, 15,34 mmols) e 2,2,2- trifluoroetilidrazina (2,5 g, 15,34 mmols) em Etanol (10 ml) e Ácido acético (0,5 ml). A reação foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi particionada entre água (15 ml) e acetato de etila (25 ml), e a camada orgânica separada. Depois de uma extração adicional, as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e depois evaporadas para fornecer um óleo claro. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (EtOAc:Hexanos 5 a 25 %) para fornecer o produto como um óleo claro (etil-3-metil-2-[(2,2,2-trifluoroetil)hidrazono]butanoato (2,55 g, 10,51 mmol, 68,5 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 10,07 (s, 1 H), 4,26 (q, J =
7,07 Hz, 2 H), 3,92 (dq, J = 8,88, 5,18 Hz, 2 H), 2,91 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,35 (t, J =
7,20 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 241 [M+H]+.
104b) Etil-5-hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroeti0-2,3-diidro-4-
piridazinocarboxilato. A um tubo de micro-ondas foi adicionado etil-3-metil-2-[(2,2,2- trifluoroetil)hidrazono]butanoato (2,5 g, 10,41 mmols) e Cloreto de etil malonila (1,539 ml,
11,45 mmols) em 1,4-Dioxano (15 ml). A reação foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação bruta foi evaporada para fornecer um óleo amarelo. O óleo bruto foi recolocado em suspensão em 1,4-Dioxano (20 ml) e DBU (1,726 ml, 11,45 mmols) foi adicionado. A solução foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml) e acidificada com HCI 6 N. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (EtOAc.Hexanos 5 a 25 %). O produto desejado foi inseparável, porém apresentado por LCMS e o material conduzido para a etapa seguinte. 5-Hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (50 mg, 0,162 mmol, 1,559 % de rendimento). MS(ES+) m/e 309 [M+H]+.
104c) A/4f5-Hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2-(2.2.2-trifluoroetiD-2,3-diidro-4-
Piridazinillcarbonilkilicina. A um tubo de micro-ondas de 20 ml foram adicionados 5-hidróxi- 6-(1-metiletil)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (35 mg, 0,114 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (27,5 mg, 0,284 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com água 10 (10 ml) e acidificada com HCI 1 N para fornecer um precipitado branco amarelado que foi coletado por filtração e lavado com água, hexanos e éter para fornecer A/-{[5-hidróxi-6-(1- metiletil)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (21 mg, 0,062 mmol, 54,3 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 16,25 (br s, 1 H),
13,01 (br s, 1 H), 10,01 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 4,95 (q, J = 9,01 Hz, 2 H), 4,12 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,12 - 3,25 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 338 [M+H]+.
Exemplo 105
OH
A/-(f2-r(2-Clorofeninmetin-6-f(etilóxi)carbonin-5-hidróxi-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniltoarboninalicina Glicina, sal de sódio (175 mg, 1,799 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do exemplo 103b) (571 mg, 1,500 mmol) em Etanol (10 ml) na temperatura ambiente. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120 0C durante 25 minutos. A reação foi esfriada e solvente removido sob pressão reduzida. H2O foi adicionado seguido por HCI 1 N para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e depois redissolvido em DMSO. O produto foi purificado por HPLC (ACN/H20 10 a 85 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (75 mg, 12 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 13,01 (s, 1 H) 9,96 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,17 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 5,41 (s, 2 H) 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,28 (t,J =
7,20 Hz, 3 H).
Exemplo 106 F
F F
A/-ír2-(f2-Fluoro-4-ftrifluorometil)feninmetil>-5-hidróxi-6-(,1-metiletil)-3-oxo-2.3-diidro-4-
piridaziniUcarbonilkilicina 106a) 2-ír2-Fluoro-4-(trifluorometinfeninmetil>-5-hidróxi-6-f1-metiletin-3-oxo-2.3- diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. A uma solução de 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-
diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (exemplo 14(a), 0,5 g, 2,210 mmols) em N,N- Dimetilformamida (DMF) (50 ml) a 0 0C foi adicionado hidreto de sódio (0,133 g, 3,32 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos e depois novamente esfriada a 0 0C e 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (0,568 g, 2,210 mmols) foi adicionado às porções. A mistura foi agitada na temperatura ambiente 10 durante 2,5 horas, depois extinta com HCI 1 N (2 ml) e diluída com água (10 ml). A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 * 30 ml), as camadas orgânicas combinadas e lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secas em Sulfato de magnésio, filtradas e os solventes removidos com evaporação rotatória. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila em hexanos 5 a 100 %) para fornecer 15 o composto do título, (2-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-
2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (335 mg, 0,749 mmol, 33,9 % de rendimento) como um óleo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 12,36 (s, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,45 (t, J= 7,58 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,27 (q, J= 7,07 Hz, 2 H), 3,15 (sept, J = 6,78 Hz, 1 H), 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 403 [M+H]+.
106b) /\Z-{f2-{í2-Fluoro-4-ítrifluorometil)feninmetil}-5-hidróxi-6-í1-metiletil)-3-oxo-2.3- diidro-4-piridazinincarboniDalicina. A um tubo de micro-ondas de 5 ml foram adicionados 2- {[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinocarboxilato de etila (275 mg, 0,684 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (166 mg, 1,709 25 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação bruta tornou-se um azul violeta. A mistura foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N. A solução aquosa depois foi extraída com acetato de etila (40 mL), os orgânicos secos em MgSO4, filtrados e os solventes removidos por evaporação. O óleo azul bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 30 25 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, /V-{[2-{[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (45 mg, 0,103 mmol, 15,11 % de rendimento), como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Gk) d ppm 15,94 (s, 1 H), 12,97 (brs, 1 H), 10,09 (t, J= 5,18 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 10,11 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,49 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,09 (d, J =
5,56 Hz, 2 H), 3,17 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). MS(ES+) m/e 432 [M+H]+.
Exemplo 107 QH O
,OH
/V-(r5-Hidróxi-6-(1-metiletin-3-oxo-2.3-diidro-4-piridazinil1carbonil>qlicina A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3- oxo-2,3-diidro-4-píridazinocarboxilato de etila (exemplo 14(a), 55 mg, 0,243 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (59,0 mg, 0,608 mmol) em 2-metoxietanol (10 ml) e a mistura foi submetida ao refluxo a 130 0C durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N. A solução aquosa depois foi extraída com acetato de etila (40 mL), os orgânicos secos em MgSO4, filtrados e os solventes removidos por evaporação. O óleo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 25 a 95 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinil]carbonil}glicina (45 mg, 0,175 mmol, 71,8 % de rendimento), como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 15,74 (brs, 1 H), 13,07 (s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 4,11 (d, J =5,81 Hz, 2 H), 3,14 (sept, J = 6,82 Hz, 1 H), 1,17 (d, J= 6,82 Hz,
6 H). MS(ES+) m/e 256 [M+H]+.
Exemplo 108
M-ir5-Hidróxi-6-í1H-indol-3-il)-3-oxo-2.3-diidro-4-piridaziniHcarbonilkilicina A um tubo de micro-ondas foi adicionado 1 H-indol-3-il(oxo)acetato de etila (1 g, 4,60 mmols) e Etil Malonil hidrazina (0,807 g, 5,52 mmols) em Etanol (5 ml) e Ácido acético (0,5 ml). A reação foi irradiada a 150 °C durante 20 minutos. A mistura de reação bruta foi evaporada para fornecer um óleo amarelo. O óleo bruto foi recolocado em suspensão em
1,4-Dioxano (20 ml) e DBU (1,041 ml, 6,91 mmols) foi adicionado. A solução foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos, diluída com água (5 ml) e acidificada com HCI 6 N para causar um precipitado. O precipitado laranja foi coletado por filtração e seco. O precipitado foi determinado para conter o éster intermediário desejado por LCMS e conduzido na reação seguinte sem purificação. A um tubo de micro-ondas de 5 mL, uma mistura do éster intermediário bruto (50 mg, 0,167 mmol), Glicina, Sal de Sódio (40,5 mg, 0,418 mmol) e 2- metoxietanol (2 ml) foi submetida ao refluxo a 150 0C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N. A solução aquosa depois foi extraída 5 com acetato de etila (40 mL), os orgânicos secos em MgSO4, filtrados e os solventes removidos por evaporação. O óleo bruto foi purificado por cromatografia HPLC (sílica ODS, gradiente de acetonitrila/água 10 a 85 % (TFA 0,1 %)) para fornecer o composto do título, N- {[5-hidróxi-6-(1H-indol-3-il)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (11 mg, 0,032 mmol, 19,05 % de rendimento), como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10 13,23 (s, 1 H), 12,99 (brs, 1 H), 11,47 - 11,77 (m, 1 H), 10,22 - 10,55 (m, 1 H), 8,02 - 8,37 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 4,16 (d, J =
5,56 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 329 [M+H]+.
Exemplo 109
XVv /°H O
/V-(r5-Hidróxi-3-oxo-6-(2-tienin-2.3-diidro-4-piridazinincarbonilkilicina 109a) 3-{(2E)-2-í2-(Etilóxi)-2-oxo-1-(2-tieninetilideno1hidrazino)-3-oxopropanoato de
etila. A um tubo de micro-ondas foram adicionados oxo(2-tienil)acetato de etila (2 g, 10,86 mmols) e Etil Malonil hidrazina (1,904 g, 13,03 mmols) em Etanol (5 ml) e Ácido acético (0,5 ml). A reação foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura de reação bruta foi evaporada para fornecer um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (EtOAc:hexanos 5 a 25 %) para fornecer o produto como um óleo claro,
3-{(2E)-2-[2-(etilóxi)-2-oxo-1-(2-tienil)etilideno]hidrazino}-3-oxopropanoato de etila (0,6 g, 1,921 mmol, 17,69 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-J6) d ppm 11,52 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 5,05, 1,01 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 3,79, 1,01 Hz, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 4,41 (q, J = 7,24 Hz, 2 H), 4,11 (q, J = 7,24 Hz, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 1,33 (t, J = 7,07 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 313 [M+H]+.
109b) 5-Hidróxi-3-oxo-6-(2-tienin-2.3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila. A um tubo de micro-ondas foram adicionados 3-{(2E)-2-[2-(etilóxi)-2-oxo-1-(2- tienil)etilideno]hidrazino}-3-oxopropanoato de etila (600 mg, 1,921 mmol) e carbonato de potássio (133 mg, 0,960 mmol) em Etanol (2 ml). A reação foi irradiada a 150 cC durante 20 30 minutos. A mistura de reação bruta foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N que forneceu um precipitado. O precipitado foi filtrado e seco para fornecer o produto, 5- hidróxi-3-oxo-6-(2-tieníl)-2,3-diidro-4-piridazinocarboxilato de etila (450 mg, 1,690 mmol, 88 % de rendimento) como um pó branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm
13,02 (s, 1 H), 7,83 (dd, J = 3,66, 1,14 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 5,05, 1,26 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 5,05, 3,79 Hz, 1 Η), 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 Η), 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η). MS(ES+) m/e 267 [M+H]+.
109c) A/4r5-Hidróxi-3-oxo-6-(2-tienilV2.3-diidro-4-piridazinil1carbonilki[icina· A um tubo de micro-ondas de 5 mL foram adicionados 5-hidróxi-3-oxo-6-(2-tienil)-2,3-diidro-4- 5 piridazinocarboxilato de etila (60 mg, 0,225 mmol) e Glicina, Sal de Sódio (54,7 mg, 0,563 mmol) em 2-metoxietanol (2 ml) e a mistura foi irradiada a 150 0C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com água (10 ml) e acidificada com HCI 1 N. O precipitado foi coletado por filtração e recristalizado em etanol para fornecer o composto do título, A/-{[5-hidróxi-3- oxo-6-(2-tienil)~2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina (30 mg, 0,101 mmol, 44,6 % de 10 rendimento), como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) d ppm 13,41 (s, 1 H), 13,00 (s, 1 H), 10,25 (t, J = 5,81 Hz, 1 H), 7,79 - 7,97 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 4,55 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 5,05, 3,79 Hz, 1 H), 4,16 (d,J = 5,81 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 296 [M+H]+.
Fundamentos Biológicos:
As referências seguintes apresentam informações sobre as enzimas alvo, HIF prolil
hidroxilases, e métodos e materiais para medir a inibição das mesmas por moléculas pequenas.
M. Hirsilá, P. Koivunen, V. Gunzler, K. I. Kivirikko, e J. Myllyharju “Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor” J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor a” Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92
M. S. Wiesenor, J. S. Jürgensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Horstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, e K.-U. Eckardt “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2a in distinct cell populations of different organs” FASEB J., 2003, 17, 271-273.
S. J. Klaus, C. J. Molineaux, T. B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T. W. Seeley, R. C. Stefenson “Use of hypoxia-inducible factor α (HIFa) stabilizers for enhancing erythropoiesis” PCT Int. Appl. (2004), WO 2004108121 A1
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesenor, e K.-U. Eckardt “Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-Ict and HIF- 2a (EPAS-1) by use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2a target gene in Hep3B e Kelly cells” FASEB J., 2004, 18, 1462-1464.
Para a expressão de EGLN3 veja:
R. K. Bruick e S. L. McKnight “A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF” Science, 2001, 294, 1337-1340. Para a expressão de HIF2a-CODD veja:
a) P. Jaakkola1 D. R. Mol1 Y.-M. Tian1 M. I. Wilson1 J. Gielbert, S. J. Gaskell, A. von Kriegsheim1 H. F. Hebestreit, M. Mukherji, C. J. Schofield, P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P, J. Ratcliffe “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-
Regulated Prolyl Hydroxylation” Science, 2001, 292, 468-472.
b) M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. “HIFa Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing” Science, 2001, 292, 464-468.
Para a expressão de VHL, elongina b e elongina c veja:
A. Pause1 S. Lee1 R. A. Worrell1 D. Y. T. Chen, W. H. Burgess, W. M. Linehan, R. D.
Klausner “The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins” Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 2156-2161.
Ensaiofs^ Biolóaico(s)
Ensaio de EGLN3
Materiais:
His-MBP-EGLN3 (6HisMBPAttB1EGLN3(1-239)) foi expressado em E. Coli e purificado a partir de uma coluna de afinidade para amilase. Biotina-VBC [6HisSumoCysVHL(2-213), 6HisSumoElonginB(1-118), e 6HisSumoElonginC(1-112)] e His- GB1-HIF2a-CODD (6HisGB1tevHIF2A(467-572)) foram expressados a partir de E. Coli.
Método:
HIF2ct CODD marcado em Cy5, e um complexo VBC marcado em biotina foram usados para determinar a inibição de EGLN3. A hidroxilação de EGLN3 do substrato Cy5CODD resulta em sua identificação pelo biotina-VBC. A adição de um quelato de 25 Európio/estreptavidina (Eu/SA) resulta na proximidade de Eu a Cy5 no produto, considerando a detecção por transferência de energia. Uma razão da emissão de Cy5 para Eu (Razão LANCE) é a última leitura, conforme seu parâmetro normalizado tem variação significantemente menor do que a emissão de Cy5 sozinha.
Depois, 50 nL de inibidores em DMSO (ou controles DMSO) foram vedados em 30 uma placa Corning NBS de baixo volume com 384 poços, seguido por adição de 2,5 /vL de enzima [tampão 50 mL (HEPES 50 mM/KCI 50 mM) + 1 mL de uma BSA 10 mg/mL em tampão + 6,25 μί. de uma solução de FeCI210 mg/mL em água + 100 //L de uma solução 200 mM de ácido ascórbico em água + EGLN3 15,63 //L] ou controle [tampão 50 mL + 1 mL de uma BSA 10 mg/mL em tampão + 6,25 μ\- de uma solução de FeCI210 mg/mL em água 35 + 100 μ\- de uma solução 200 mM de ácido ascórbico em água]. Após uma incubação de 3 minutos, 2,5 //L de substrato [Tampão 50 mL + biotina-VBC 68,6 //L + Eu 70,4 μί. (em estoque 710 A/g/mL) + Cy5CODD 91,6 μ\- + 50 //L de uma solução 20 mM de ácido 2- oxoglutárico em água + CHAPS 0,3 mM] foram adicionados e incubados durante 30 minutos. A placa foi carregada em um PerkinEImer Viewlux para imageamento. Para experimentos de resposta de dose, dados normalizados foram ajustados por ABASE/XC50 usando a equação y = 3+φ-3)/(1+(10Λχ/10Λο)Μ), onde a é a % de atividade mínima, b é a 5 % de atividade máxima, c é a plC50, e d é o coeficiente angular de Hill.
A IC50 para compostos exemplificados no ensaio de EGLN3 variou de aproximadamente 1 a 3.200 nanomolar. Esta variação representa os dados acumulados como do tempo do arquivamento desta aplicação inicial. Mais tarde, os testes podem mostrar as variações nos dados da IC50 devido às variações em reagentes, condições e 10 variações no(s) método(s) usado(s) a partir daqueles fornecidos acima neste relatório. Então, esta variação deve ser vista como ilustrativa, e não um conjunto absoluto de números.
Medição da Proteína Eoo Produzida pela Linhaaem Celular Hep3B Usando o Método ELISA.
Células Hep3B obtidas da American Type Culture Collection (ATCC) são semeadas
em 2><10Λ4 células/poço em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) + FBS 10 % em placas de 96 poços. As células são incubadas a 37 °C/C02 5 %/umidade 90 % (condições de incubação de cultura celular padrão). Depois da aderência durante a noite, o meio é removido e substituído com DMEM sem soro contendo o composto de teste ou controle 20 negativo DMSO. Após 48 horas de incubação, o meio de cultura celular é coletado e avaliado por ELISA para quantificar a proteína Epo.
Medição da Proteína Epo Produzida pela Linhagem Celular Hep3B Usando o Método AlfaLISA.
Células Hep3B obtidas da American Type Culture Collection (ATCC) são semeadas 25 em 2><10Λ4 células/poço em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) + FBS 10 % em placas de 96 poços. As células são incubadas a 37 °C/C02 5 %/umidade 90 % (condições de incubação de cultura celular padrão). Depois da aderência durante a noite, o meio é removido e substituído com DMEM com soro 2 % contendo o composto de teste ou controle negativo DMSO. Após 48 horas de incubação, o meio de cultura celular é coletado e 30 congelado para ensaio posterior ou imediata avaliação por AIfaLISA para quantificar a proteína Epo.
A EC50 para compostos exemplares nos ensaios ELISA e AIfaLISA de Hep3B variou de aproximadamente 0,4 a 100 miçromolar, exceto o exemplo 26, usando os reagentes e sob as condições esboçadas acima neste relatório. O exemplo 26 demonstrou uma EC5O no 35 ensaio ELISA de Hep3B de mais do que 100 miçromolar, a concentração máxima testada. Esta variação representa os dados acumulados como do tempo do arquivamento desta aplicação inicial. Mais tarde, os testes podem mostrar as variações nos dados da EC50 devido às variações em reagentes, condições e variações no(s) método(s) usado(s) a partir daqueles fornecidos acima neste relatório. Então, esta variação deve ser vista como ilustrativa, e não um conjunto absoluto de números.
Acredita-se que estes compostos sejam úteis na terapia, conforme definido acima, e não têm efeitos inaceitáveis ou adversos quando usados em complacência com um regime terapêutico permitido.
Os exemplos e ensaios precedentes foram apresentados para ilustrar a invenção e não limitá-la. O que é reservado aos inventores deve ser determinado como referência às reivindicações.
Claims (10)
1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (I): em que: R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, -NR5R6, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C8l cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8l heterocicloalquila C3-C8, alquila C1- C10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC10-arila, heteroarila e alquila C-|-C10-heteroarila; R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR9, CONR7R8, -NR5R6, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10l cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C81 heterocicloalquila C3-C8, alquila C-|-C10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC^-arila, heteroarila e alquila C1-C10- heteroarila; R2 é -NR7R8 ou -OR9; R3 é H ou alquila C1-C4; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10l cicloalquila C3-C8, alquila C1-C10-CiCloaIquiIa C3-C81 heterocicloalquila C3-C81 alquila CrCio-heterocicloalquila C3-C81 arila, alquila CrC10-arila, heteroarila, alquila Ci-C10-heteroarila, -CO(alquila C1-C4), -CO(cicloalquila C3-C6), - CO(heterocicloalquila C3-C6), -CO(arila), -CO(heteroarila), e -S02(alquila C1-C4); ou R5 e R6 tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 5 ou 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10l alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, arila e heteroarila; R9 é H ou um cátion, ou alquila C1-C10 que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila, arila, e heteroarila; e em que qualquer carbono ou heteroátomo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C6, arila, heteroarila, halogênio, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR10, -SR10, -S(O)R101 -S(O)2R10, - NR5R61 -CONR5R61 -N(R5)C(O)R101 -N(R5)C(O)OR101 -OC(O)NR5R61 -N(R5)C(O)NR5R61 - SO2NR5R61 -N(R5)SO2R101 alquenila Ci-Ci0l alquinila C1-Ci0l cicloalquila Cs-C6l heterocicloalquila C3-C6l grupo arila e heteroarila; em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10l alquinila C2-C10, - CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C81 heterocicloalquila C3-C8, arila C6-C14, alquila CrC10-arila, heteroarila, ou alquila CrC^-heteroarila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-Ci0l alquenila C2- Ci0> alquinila C2-C10l cicloalquila C3-C8l alquila C1-ClO-CiCloaIquiIa C3-C8l cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8l heterocicloalquila C3-C8, alquila C1-Cicrheterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC10-arila, heteroarila e alquila C^C^-heteroarila; R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR9, CONR7R81-NR5R61 alquila C1-C10l alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila CrCi0-cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C5-C81 alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C81 heterocicloalquila C3-C81 alquila CrC10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila C-i-C^-arila, heteroarila e alquila C1-C10- heteroarila; R2 é -NR7R8, -OR9; R3 é H ou alquila C1-C4; R9 é H ou um cátion, ou alquila C1-C10 que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila, arila, e heteroarila; e em que qualquer carbono ou heteroátomo de R11 R21 R31 R41 R9 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC6l arila, heteroarila, halogênio, -OR101 - NR5R61 ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR101 -SR10, -S(O)R101 -S(O)2R10, -NR5R6, -CONR5R61 - N(R5)C(O)R101 -N(R5)C(O)OR10, -OC(O)NR5R61 -N(R5)C(O)NR5R61 -SO2NR5R61 - N(R5)SO2R101 alquenila C1-C10l alquinila C1-C10l cicloalquila C3-C61 heterocicloalquila C3-C61 grupo arila e heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10l alquinila C2-C10, -CO(alquila CrC4), -CO(arila), - CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C81 heterocicloalquila C3-C8l arila C6-C14l alquila C1-C10-Brilal heteroarila, ou alquila C1-C10-Iieteroarila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2- C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila C1-ClO-CicIoaIquiIa C3-Cs, cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8, heterocicloalquila C3-C81 alquila C-|-C10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC^-arila, heteroarila e alquila CrC10-heteroarila; R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR9, CONR7R8, -NR5R61 alquila C1-C10l alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C81 alquila CrC10-cicloalquila C3-C81 cicloalquenila C5-C8l alquila CrC10-cicloalquenila C5-C81 heterocicloalquila C3-C81 alquila CrC10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila C1-C10^rilal heteroarila e alquila C1-C10- heteroarila; R2 é -NR7R81-OR9; R3 é H; R9 é H ou um cátion; em que qualquer carbono ou heteroátomo de R11 R2, R3, R4 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C6, arila, heteroarila, halogênio, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R101 - C(O)OR101 -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NR5R61 -CONR5R61 -N(R5)C(O)R101 -N(R5)C(O)OR101 - OC(O)NR5R61 -N(R5)C(O)NR5R61 -SO2NR5R61 -N(R5)SO2R101 alquenila C1-C10l alquinila C1- C10l cicloalquila C3-C6l heterocicloalquila C3-C61 grupo arila ou heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10l alquenila C2- C10l alquinila C2-C10l -CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3- C81 arila C6-C14, alquila CrC10-arila, heteroarila, e alquila CrC10-heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C10l alquenila C2- C10, alquinila C2-C10l cicloalquila C3-C81 alquila CrC10-cicloalquila C3-C81 cicloalquenila C5-C81 alquila C1-Ci0-CiCloaIqueniIa C5-C81 heterocicloalquila C3-C81 alquila C1-ClO-IieterocicIoaIquiIa C3-C81 arila, alquila C1-C10-Srilal heteroarila e alquila C1-C-Krheteroarila; R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, COOR91 CONR7R81-NR5R61 alquila C1-C10, alquenila C2-Ci0l alquinila C2-C10l cicloalquila C3-C81 alquila C1-C10- cicloalquila C3-C81 cicloalquenila C5-C8, alquila C1-C10-CiCloaIqueniIa C5-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila C-i-C10-heterocicloalquila C3-C81 arila, alquila Ci-C10-arila, heteroarila e alquila Ci-C10-heteroarila; R2 é -OR9; R3 é H; R9 é H ou um cátion; em que qualquer carbono ou heteroátomo de R11 R4 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila CrC6, arila, heteroarila, halogênio, -OR10, -NR5R6, ciano, nitro, -C(O)R10, -C(O)OR101 - SR10, -S(O)R101 -S(O)2R10, -NR5R61 -CONR5R61 -N(R5)C(O)R101 -N(R5)C(O)OR101 - OC(O)NR5R61 -N(R5)C(O)NR5R61 -SO2NR5R61 -N(R5)SO2R101 alquenila C1-Ci0, alquinila C1- C10l cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, grupo arila ou heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2- C10l alquinila C2-C10, -CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila C1-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3- C8, arila C6-C14, alquila CrC10-arila, heteroarila, e alquila CrC10-heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é 2-fluoro-4-bromobenzila, 4-bromobenzila, 4-(halofenil)benzila, 2-fluoro-4- (halofenil)benzila, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzila, 4-trifluorobenzila, ou 2-fluoro-4-(alcoxifenila CrC4)benzila; R2 é OH; R3 éH; R4 é isopropila, f-butila ou cicloexila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: A/-{[5-hidróxi-6-metil-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(fenilmetil)-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-[(5-hídróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina; /V-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-díidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2-(2-feniletil)-2,3-diidropiridazin-4-il]carbonil}glicina; A/-{[2-(2-ciclopropiletil)-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-(2-c|orobenzil)-5-hidróxi-3-oxo-6-fenil-213-diídropiridazin-4-il]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-6-(trifluorometil)-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-213-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-[(6-cicloexil-2-{[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]metil}-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-({2-[(2-clorofenil)metil]-6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-[(2,6-dicicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina; /V-{[2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(2-clorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-[(3,5-difluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-(4-bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1 -metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-(2-cicloexiletil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}; A/-{[2-(4-bifenililmetil)-6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-[(6-(4-clorofenil)-2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-(4-bifenililmetil)-6-(4-clorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(2-clorofenil)metil]-6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-({6-(4-clorofenil)-2-[(2-clorofenil)metil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-{[6-(4-clorofenil)-2-(2-cicloexiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-(2-ciclopropiletil)-6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; Λ/-[(6-[4-( 1,1 -dimetiletil)fenil]-2-{[4-(1,1 -dimetiletil)fenil]metil}-5-hidróxi-3-oxo-2,3- diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina; /V-({2-[(2-clorofenil)metil]-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; /V-({5-hidróxi-6-metil-2-[(2-nitrofenil)metil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-[(6-(4-fluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-[(2-clorofenil)metil]-6-(3,5-difluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-({2-[(2-clorofeni I )metiI]-5-hidróxi-6-[4-(metilóxi )fen il]-3-oxo-2,3-d i íd ro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-({2-[(3,5-difluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-[4-(metilóxi)fenil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-{[2-[(2-clorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(4-hidroxifenil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-[(3,5-difluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(4-hidroxifenil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-[(5-hidróxi-6-[3-(metilóxi)fenil]-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-({2-[(2-clorofenil)metil]-5-hidróxi-6-[3-(metilóxi)fenil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carboniJ)glicina; A/-({2-[(2-clorofenil)metíl]-5-hidróxi-6-[2-(metilóxi)fenil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-{[2-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(4-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /\/-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-[(3-cianofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-({5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-[(2-nitrofenil)metil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-{[2-[(2-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}g(icina; A/-{[2-[(2,5-difluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-[(2-clorofenil)metil]-6-(1,1-dimetiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-[(3,4’-difluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dijdro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-{[2-fluoro-4-(4-piridinil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-[(6-(1,1 -dimeíiletil)-2-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-[(3-fluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(3-fluoro-4’-nitro-4-bifenilil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-{[3-fluoro-4’-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3- diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-({6-cicloexil-5-hidróxi-2-[(2-metilfenil)metil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-({6-cicloexil-2-[(2-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; /V-[(6-cicloexil-5-hidróxi-3-oxo-2-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-({6-cicloexil-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; /V-{[2-{[3-fluoro-4’-(metiltio)-4-bifenilil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-{[3-fluoro-2’-(metilóxi)-4-bifenilil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinil]carbonil}glicina; ácido 4’-{[5-{[(carboximetil)amino]carbonil}-4-hidróxi-3-(1-metiletil)-6-oxo-1(6/-/)- piridazinil]metil}-3’-fluoro-4-bifenilcarboxílico; /\/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-6-(1,1-dimetiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(4-bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(4’-fluoro-4-bifenilil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-({5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-[(4’-nitro-4-bifenilil)metil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; /V-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[4’-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[4-(4-piridinil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-{[2’-(metilóxi)-4-bifenilil]metil}-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; ácido 4’-{[5-{[(carboximetil)amino]carbonil}-4-hidróxi-3-(1-metiletil)-6-oxo-1(6/-/)- piridazinil]metil}-4-bifenilcarboxílico; A/-{[2-(4-bifenililmetil)-6-(1,1 -dimetiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-({2-[(2-clorofenil)metil]-6-[3-(etilóxi)-5-fluorofenil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- píridazinil}carbonil)glicina; A/-{[2-(2-bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-meti!etil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; N-{[2-(3-bifenililmetil)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-({6-(1,1-dimetiletil)-5-hidróxi-2-[(2-metilfenil)metil]-3-oxo-2,3-díidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-[(6-(3,5-difluorofenil)-5-hidróxi-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carboni)]glicina; A/-({6-(3,5-difluorofenil)-2-[(3,5-difluorofenil)metil]-5-hidróxí-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; /V-[(6-(1,1-dimetiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetiI)-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-[(6-(1,1-dimetiletil)-2-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidróxi-3-oxo-2,3- diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-[(2-bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-díidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(3-bromofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /\/-[(6-[3-(etilóxi)-5-fluorofenil]-5-hidróxi-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3- diidro-4-piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-({4-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]fenil}metil)-3- oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-({2-[(3,5-difluorofenil)metil]-6-[3-(etilóxi)-5-fluorofenil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-({4-[2-(1-piperazinil)-4-piridinil]fenil}metil)-2,3- diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-{[4-(2,6-difluoro-4-piridinil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinil]carbonil}glicina; W-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-({4-[2-(metilóxi)-4-piridinil]fenil}metil)-3-oxo-2,3-diidro- 4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(4’-fluoro-2-bifenilil)metil]-5-hídróxi-6-( 1 -metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidiO-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; N-({5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-[(4’-nitro-2-bifenilil)metil]-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-[(5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[4’-(trifluorometil)-2-bifenilil]metil}-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-[(2,3-diclorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; ácido 2’-{[5-{[(carboximetil)amino]carbonil}-4-hidróxi-3-(1-metiletil)-6-oxo-1(6/-/)- piridazinil]metil}-4-bifenilcarboxílico; A/-[(5-hidróxi-6-(1-metiletii)-2-{[2’-(metilóxi)-2-bifenilil]metil}-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil)carbonil]glicina; A/-{[2-[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; N-{[2-[(2,5-diclorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-[(2,4-diclorofenil)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[2-[(4’-amino-2-bifenilÍI)metil]-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; yV-{[2-cicloexil-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[2-cicloexi!-6-(1,1 -dimetiletil)-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-2-({3-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]fenil}metil)-3- oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-({3-[2-(1-piperazinil)-4-piridinil]fenil}metil)-2,3- diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-({2-[2-(1-piperazinil)-4-piridinil]fenil}metil)-2,3- diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; ácido 2,2’-{{1 -[(2-clorofenil)metil]-4-hidróxi-6-oxo-1,6-diidropiridazino-3,5- diil}bis[(oxometanodiil)imino]}diacético; A/-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; A/-({2-[(2-clorofenil)metil]-6-[(etilóxi)carbonil]-5-hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil}carbonil)glicina; A/-{[2-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4- piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[5-hidróxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; /V-{[5-hidróxi-6-(1H-indol-3-il)-3-oxo-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; A/-{[5-hidróxi-3-oxo-6-(2-tienil)-2,3-diidro-4-piridazinil]carbonil}glicina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Método para tratar anemia em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, a um mamífero sofrendo de anemia que pode ser tratada inibindo-se HIF prolil hidroxilases.
8. Uso de um composto, de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1 para tratar anemia em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, a um mamífero sofrendo de anemia que pode ser tratada inibindo-se HIF prolil hidroxilases.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato, de acordo com a reivindicação 1, e um ou mais entre portadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. Processo para preparar um composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 132</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, -NR5R6, alquila Ci-C10, alquenila C2-Cio, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, alquila CrC10-cicloalquila C3-C8, cicloalquenila C5-C8, alquila CrC10-cicloalquenila C5-C8) heterocicloalquila C3-C8, alquila CrC10-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrC-|0-arila, heteroarila ou alquila CrC10-heteroarila; R2 é -NR7R8 ou -OR9; R3 é H ou alquila CrC4; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila Ci-C10, cicloalquila C3-C8, alquila CrCi0-cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, alquila CrCio-heterocicloalquila C3-C8, arila, alquila CrCi0-arila, heteroarila, alquila CrC^-heteroarila, -CO(alquila CrC4), -CO(cicloalquila C3-C6), - CO(heterocicloalquila C3-C6), -CO(arila), -CO(heteroarila), -S02(alquila C1-C4); ou R5 e R6 tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 5 ou 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um outro heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-Ci0, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, arila e heteroarila; R9 é H ou um cátion, ou alquila C1-C10 que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila, arila, e heteroarila; onde qualquer carbono ou heteroátomo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R71 R81 R9 é não substituído ou, onde possível, é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C6, arila, heteroarila, halogênio, -OR101 - NR5R61 ciano, nitro, -C(O)R101 -C(O)OR101 -SR10, -S(O)R101 -S(O)2R101 -NR5R61 -CONR5R61 - N(R5)C(O)R10, -N(R5)C(O)OR10, -OC(O)NR5R6, -N(R5)C(O)NR5R61 -SO2NR5R61 - N(R5)SO2R101 alquenila Ci-C10l alquinila C1-C10, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, grupo arila ou heteroarila, em que R5 e R6 são os mesmos, conforme definidos acima, e R10 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, -CO(alquila C1-C4), -CO(arila), -CO(heteroarila), -CO(cicloalquila C3-C6), -CO(heterocicloalquila C3-C6), -S02(alquila Ci-C4), cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, arila C6-C14, alquila CrC10-arila, heteroarila, e alquila CrC10-heteroarila; compreendendo tratar um composto da fórmula A: <formula>formula see original document page 133</formula> em que R1 e R4 são os mesmos como para aqueles grupos na fórmula (I) com um sal de sódio de α-aminoácido em um solvente apropriado, tal como 2-metoxietanol, sob quaisquer condições térmicas convencionais ou por irradiação com micro-ondas, para formar um composto da fórmula (I) onde R é -OH, para formar um composto da fórmula (I) onde R2 é -OH.
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