BRPI0806665A2 - compostos moduladores de receptores de acetilcolina nicotìnicos, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0806665A2
BRPI0806665A2 BRPI0806665-5A BRPI0806665A BRPI0806665A2 BR PI0806665 A2 BRPI0806665 A2 BR PI0806665A2 BR PI0806665 A BRPI0806665 A BR PI0806665A BR PI0806665 A2 BRPI0806665 A2 BR PI0806665A2
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Chiara Ghiron
Arianna Nencini
Iolanda Micco
Riccardo Zanaletti
Laura Maccari
Hendrick Bothmann
Simon Haydar
Maurizio Varrone
Carmela Pratelli
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Siena Biotech Spa
Wyeth Corp
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Abstract

COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTORES DE ACETILCOLINA NICOTìNICOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DOS MESMOS. A presente invenção fornece compostos e composições, métodos de fabricá-los, e métodos de usá-los para modular receptores de acetil-colina nicotínico <244>7 e/ou tratar qualquer de uma variedade de distúrbios, doenças, e condições. Compostos fornecidos podem afetar, entre outras coisas, o sistema neurológico, psiquiátrico e/ou inflamatório.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE RECEPTOR DE ACETILCOLINA NICOTÍNICOS".
Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade de Pedido de Patente dos Estados Unidos anteriormente depositado número de série 60/880.629, depositado em 16 de Janeiro de 2007, os teores completos do qual são incorporados aqui por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos com atividade ago- nística de receptor de acetilcolina nicotínico a7 (nAChR a7), processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e o uso dos mesmos para o tratamento de doença neurológica, psiquiátrica, inflama- tória.
Antecedentes da Invenção
Agentes que se ligam aos receptores de acetilcolina nicotínica foram indicados como úteis no tratamento e/ou profilaxia de várias doenças e condições, particularmente doenças psicóticas, doenças neurodegenerati- vas envolvendo uma disfunção do sistema colinérgico, e condições de me- mória e/ou comprometimento cognitivo, incluindo, por exemplo, esquizofre- nia, ansiedade, mania, depressão, depressão maníaca, síndrome de Touret- te, doença de Parkinson, doença de Huntigton, distúrbios cognitivos (tais como doença de Alzheimer, Demência de Corpo de Lewy, Esclerose Lateral Amiotrófica, falha de memória, perda de memória, déficit de cognição, déficit de atenção, Distúrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção), e outros usos tais como tratamento de vício de nicotina, induzindo cessação de fumo, tra- tamento de dor (por exemplo, uso de analgésico), fornecendo neuroprote- ção, e tratamento dessincronose. Veja, por exemplo, WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay e outros, J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt e outros, Annual Reports Med. Chem., Capi- tulo 5, 41-51 (2000); Stevens e outros, Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27; e Shytle e outros, Molecular Psychiatry, (2002), 7, páginas 525-535.
Diferentes compostos heterocíclicos transportando um nitrogênio básico e exibindo afinidade de receptor de acetilcolina nicotínico e muscarí- nico ou reivindicados para uso em doença de Alzheimer formam descritos, por exemplo, compostos de 1H-pirazol e azabcíclicos de pirrol (W02004013137); agonistas de acetilcolina nicotínica (W02004039366);
derivados de ureído-pirazol (W00112188); derivados de oxadiazol tendo atividade inibidora de acetilcolinesterase e atividade de agonista muscarínico (W09313083); derivados de amida de ácido pirazol-3-carboxílico como compostos farmacêuticos (W02006077428); arilpiperidinas (W02004006924); ureidoalquilpiperidinas (US6605623); compostos com atividade nos receptores muscarínicos (W09950247). Além disso, modula- dores de receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 são descritos no W006008133, no nome do mesmo requerente.
Sumário
Entre outras coisas, a invenção fornece novos compostos agindo como agonistas totais ou parciais no receptor de acetilcolina nicotínico a7 (nAChR a7), composições farmacêuticas contendo os mesmos compostos e o uso dos mesmos para o tratamento de doenças que podem se beneficiar da ativação do receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, tais como neurológi- cas, neurodegenerativas, psiquiátricas, cognitivas, imunológicas, inflamató- rias, metabólicas, distúrbios de adicção, nociceptivas, e sexuais, em particu- lar doença de Alzheimer, esquizofrenia, e/ou outras. Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1: Raio X-padrão de várias formas de cristal de sal clorí- drico.
Figura 2: Varredura de DSC de várias formas de cristal de sal clorídrico.
Figura 3: TGA de várias formas de cristal de sal clorídrico.
Figura 4: DVS de sal de mono-HCI (Nenhuma mudança da for- ma após teste de DVS).
Figura 5: DVS de sal clorídrico (cristal II) (Nenhuma mudança da Forma após DVS).
Figura 6: DVS de sal clorídrico (cristal III) (dados de minuto de pré-seleção);
Figura 7: DVS de sal clorídrico (cristal V).
Figura 8: Efeito de equivalência de pH e HCI sobre formação de sal de HCI.
Figura 9: Efeito de equivalência de pH e HCI sobre formação de sal de HCI.
Figura 10: Conversão de sais superiores em cristal I de mon-HCI 259 mg de sal de di-HCI foram suspensos em 4 volumes de acetona + 0,5 volume de ASDQ etanol em temperatura ambiente. A suspensão resultante forneceu um pH de ~2. Para aumentar o pH, 0,02 mL de NaOH a 30% foi adicionado que aumentou o pH para 5-5,5. A suspensão foi agitada durante a noite e convertida em mono-HCI. 173 mg de monoHCI foram obtidos.
Figura 11: Conversão de mono-HCI na Forma Il diminuindo-se o pH (suspenso durante a noite).
Figura 12: Varredura de DSC da Forma I de sal clorídrico de 5- (4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pentanamida.
Figura 13: Termograma de TGA Forma I de sal clorídrico de 5- (4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pentanamida.
Figura 14: Difração-padrão de raio X da Forma I de sal clorídrico
de 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-
il)pentanamida.
Figura 15: Análise isotérmica de DVS da Forma I de sal clorídri- co 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3- il)pentanamida.
Figura 16: Varredura de DSC de Forma Il de sal clorídrico de 5-
(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pentanamida.
Figura 17: Termograma de TGA da Forma Il de sal clorídrico de 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3- il)pentanamida.
Figura 18: Difração-padrão de raio X da Forma Il de sal clorídrico de 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3- il)pentanamida. Figura 19: Análise isotérmica de DVS da Forma Il de sal clorídri- co de 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3- il)pentanamida.
Descrição de Certas Modalidades particulares Compostos
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto de
Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
T é uma (C3-C5) alcano-a,(jo-di-ila ou alqueno-a.oo-di-ila, opcio- nalmente transportando um grupo oxo e opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; grupos hidróxi; grupos (C1-C5)alquila, alcóxi, fluoroal- quila, hidroxialquila, alquileno, fluoroalquileno; grupos (C3-C6) cicloalcano- 1,1-di-ila, oxacicloalcano-1,1-di-ila; grupos (C3-C6) cicloalcano-1,2-di-ila, oxacicloalcano-1,2-di-ila, onde as ligações do radical 1,2-di-ila formam um anel fundido com o radical T; e com a condição de que quando T transportar um grupo oxo este não seja parte de uma ligação de amina;
z é CH2, N, O, S, S(=0), ou S(=O)2; qeq' são, independentemente um do outro, números inteiros de 1 a 4, com a condição de que a soma de q + q' não seja maior do que 6;
ρ é O, 1, ou 2;
R', independentemente um do outro para ρ = 2, é selecionado do grupo que consiste em mono- ou di- [(C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclicajaminocarbonila; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila;
Q é um grupo de Fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
R" é C1-C3 alquila; j é O ou 1;
R é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros; m é 0, 1, 2, ou 3;
Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- ordo que 1, halogênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; amino; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi, ou alquilcarbonila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi; (C3-C6) cicloalquil-(C1- C6)alquila; (C1-C6)alquilcarbonilamino linear, ramificado ou cíclico; (C1-C6)alquilaminocarbonila mono- ou di-, linear, ramificada ou cíclica; car- bamoíla; (C1-C6)alquilsulfonilamino linear, ramificado ou cíclico; (C1- C6)alquilsulfonila linear, ramificada ou cíclica; (C1-C6)alquilsulfamoíla mono- ou di-, linear, ramificada ou cíclica; (C1-C6) alcóxi-(C1-C6)alquila linear, ra- mificada ou cíclica; ou, quando m=2, dois substituintes de y, juntamente com os átomos do grupo R eles são ligados a, podem formar um anel.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) em que:
T é butano-1,4-di-ila opcionalmente substituída com um ou mais (C1-C3)alquila, halogênio; ζ é N ou O;
R', independentemente um do outro para ρ = 2, é selecionado do grupo que consiste em mono- ou di- [(C1-C6)alquil]aminocarbonila linear, ramificada ou cíclica; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, aci- la;
<formula>formula see original document page 6</formula>
Nesta modalidade, particularmente preferida compostos de Fór- mula (I) são aqueles em que:
T é butano-1,4-di-ila; ζ é N ou O;
p, q, q', R", j, R1 Y e m sendo como definidos sob a Fórmula (I);
R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; ρ é 0 ou 1;
Q e <formula>formula see original document page 7</formula>
j é 0;
R é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros;
q, q', R, Y em são como definidos sob a Fórmula (I);
Outro grupo de compostos particularmente preferidos são aque- les em que:
T é butano-1,4-di-ila; zé N;
ρ é 1;
R' é (C1-C6) acila;
Q é <formula>formula see original document page 7</formula>
j é 0;
R é fenila, piridila, tienila; indolila;
m é 0, 1 ou 2;
Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di-ou tri-haloalcóxi, alcóxi;(C3-C6) cicloalquil-(C1-C6)alquila; q, q' são como definidos sob a Fórmula (I);
Em uma outra modalidade preferida, a invenção fornece com- postos, referidos a seguir como G1 de Fórmula (I), em que:
T é propano-1,3-di-ila opcionalmente substituída com (C1- C3)alquila, halogênio;
z é CH2, N1 O;
Q é um grupo de Fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
R', p, q, q', R", j, R, Y e m sendo como definidos sob a Fórmula (I);
Em G1, compostos particularmente preferidos de Fórmula (I) são aqueles em que
T é propano-1,3-di-ila opcionalmente substituída com (C1- C3)alquila, halogênio;
<formula>formula see original document page 8</formula>
qeq' são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
p é 0 ou 1;
R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; jé0;
R, Y e m são como definidos sob a Fórmula (I);
Em G1, outro grupo de compostos particularmente preferidos são aqueles, em que:
T é propano-1,3-di-ila; z é CH2;
qeq' são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
p é 0 ou 1;
R' é selecionado do grupo que consiste em linear, ramificada ou cíclica (C1-C6)alquila;
<formula>formula see original document page 8</formula>
j e 0;
R é fenila, piridila, naftila;
m é 1 ou 2;
Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6)alquila, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6)alcoxila.
Neste grupo, certos compostos inventivos são aqueles em que
<formula>formula see original document page 8</formula> Em G1 inclui-se outro grupo de compostos preferidos de Fórmu- la (I) em que
T é propano-1,3-di-ila opcionalmente substituída com (C1- C3)alquila, halogênio;
zé CH2;
<formula>formula see original document page 9</formula>
qeq' são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
p é 0 ou 1;
R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila;
j é 0;
R, Y e m são como definidos sob a Fórmula (I);
Um quarto grupo de compostos prefreidos sob G1 são aqueles em que
T é propano-1,3-di-ila;
z é CH2;
qeq' são, independentemente um do outro, 1 ou 2;
ρ é 0 ou 1;
R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica;
<formula>formula see original document page 9</formula>
jéO;
R é fenila, piridila, naftila; m é 1 ou 2;
Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6)alcoxila.
Neste grupo, compostos mais preferidos são aqueles em que Q-R é <formula>formula see original document page 10</formula>
Como será facilmente visível para alguém versado na técnica, os pirazois e imidazois de nitrogênio de anel não-substituído, como nos com- postos da presente invenção, são conhecidos equilibrar-se rapidamente na solução, como mistura de ambos os tautômeros:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Na seguinte descrição, portanto, onde apenas um tautômero é indicado para os compostos de Fórmula (I), o outro tautômero é também pre- tendido que se inclua no escopo da presente invenção.
Compostos da invenção podem estar na forma de sais de adição de ácido ou bases livres, preferivelmente sais com ácidos farmaceuticamen- te aceitáveis. A invenção também fornece diastereoisômeros e isômeros se- parados de compostos de Fórmula (I), ou misturas dos mesmos (por exem- plo, misturas racêmicas e diastereoméricas), bem como composições isotó- picas.
Atividade farmacológica do grupo representativo de compostos de Fórmula (I) foi demonstrada em um ensaio in vitro utilizando células trans- fectadas com o receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 e células expressan- do os receptores de acetilcolina nicotínicos alfa 1 e alfa 3 e receptores de 5HT3 como controles para seletividade.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos de acordo com a presente invenção em qualquer de uma variedade de formas úteis, por exemplo, como sais farmaceuticamente aceitáveis, como formas de cris- tal particulares, etc. Em algumas modalidades, profármacos de um ou mais compostos de Fórmula (I) são fornecidos. Várias formas de profármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito em Bundgaard (ed.), De- sign of Profármacos, Elsevier (1985); Widder e outros, (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen e outros, (ed.); "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard e outros, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard e outros, J. Pharmaceuti- cal Sciences, 77:285 e seqüência (1988); e Higuchi e Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975). Usos
Agentes que se ligam aos receptores de acetilcolina nicotínicos têm sido indicados como úteis no tratamento e/ou profilaxia de várias doen- ças e condições, particularmente doenças psicóticas, doenças neurodegene- rativas envolvendo uma disfunção do sistema colinérgico, e condiçqes de memória e/ou comprometimento cognitivo, incluindo, por exemplo, esquizo- frenia, ansiedade, mania, depressão, depressão maníaca, Síndrome de Tou- rette, doença de Parkinson, doença de Huntigton, distúrbios cognitivos (tais como doença de Alzheimer, Demência de Corpo de Lewy, Esclerose Lateral Amiotrófica, falha de memória, perda de memória, déficit de cognição, déficit de atenção, Distúrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção), e outros usos tais tratamento de vício de nicotina, induzindo cessação de fumo, tratamento de dor (isto é, uso de analgésico), fornecendo neuroproteção, e tratamento de desequilíbrio do ritmo circadiano. Veja, por exemplo, WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay e outros, J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt e outros, Annual Reports Med. Chem., Capi- tulo 5, 41-51 (2000); Stevens e outros, Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27; e Shytle e outros, Molecular Psychiatry, (2002), 7, páginas 525-535.
Desse modo, de acordo com a invenção, é fornecido um método de tratamento de um paciente, especialmente um humano, sofrendo de qual- quer uma das doenças psicóticas, doenças neurodegenerativas envolvendo uma disfunção do sistema colinérgico, e/ou condições de falha de memória e/ou de cognição, incluindo, por exemplo, esquizofrenia, ansiedade, mania, depressão, depressão maníaca, Síndrome de Tourette, doença de Parkin- son, doença de Huntigton, e/ou distúrbios cognitivos (tais como doença de Alzheimer, Demência de Corpo de Lewy, Esclerose Lateral Amiotrófica, falha de memória, perda de memória, déficit de cognição, déficit de atenção, Dis- túrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção) compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fór- mula (I).
Distúrbios neurodegenerativos cujo tratamento é incluído nos métodos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, trata- mento e/ou profilaxia de Doenças de Alzheimer, doença de Pick (Friedland, Demência, (1993) 192-203; Procter, Dement Geriatr Cogn Disord. (1999) 80- 4; Sparks, Arch Neurol. (1991) 796-9; Mizukami, Acta Neuropathol. (1989) 52-6; Hansen, Am J Pathol. (1988) 507-18), doença de Corpo de Lewy difu- sa, paralisia supranuclear progressiva (Síndrome Steel- Richardson, veja Whitehouse1 J Neural Transm Suppl. (1987) 24:175-82; Whitehouse, Arch Neurol. (1988) 45(7):722-4; Whitehouse, Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9 Suppl 2:3-5; Warren, Brain. 2005 Feb;128(Pt 2):239-49), degeneração de multissitema (Shy-Drager syndrome), doenças do neurônio motor incluindo Esclerose Lateral Amiotrófica (Nakamizo, Biochem Biophys Res Commun.
(2005) 330(4), 1285-9; Messi, FEBS Lett. (1997) 411(1):32-8; Mohammadi, Muscle Nerve. (2002) Oct;26(4):539-45; Hanagasi, Brain Res Cogn Brain
Res. (2002) 14(2):234-44; Crochemore1 Neurochem Int. (2005) 46(5):357- 68), ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, Complexo Guam de Demência de Parkinson ALS1 panencefalite esclerosante aguda, doença de Huntigton (Kanazawa, J Neurol Sei. (1985) 151-65; Manyam1 J Neurol. (1990) 281-4; Lange1 J Neurol. (1992) 103-4; Vetter, J Neurochem. (2003) 1054-63; De Tommaso, Mov Disord. (2004) 1516-8; Smith1 Hum Mol Genet.
(2006) 3119-31; Cubo, Neurology. (2006) 1268-71), doença de Parkinson1 sinucleinopatias, afasia progressiva primária, degeneração estriatonigral, doença Machado-Joseph / ataxia espinocerebelar tipo 3, degenerações oli- vopontocerebelares, doença de Gilles De La Tourette, bulbar, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinobulbar (do- ença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espática familiar, doença Werdnig-Hoffmann, doença Kugelberg-Welander, doença de Tay- Sach, doença Sandhoff1 doença espástica familiar, doença Wohlfart- Kugelberg-Welander, paraparesias espásticas, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva, doenças de priônio (tais como doença Creutzfeldt- Jakob1 Gerstmann- Straussler-Scheinker1 Kuru e insônia familiar fatal), e distúrbios neurodegenerativos resultantes de infarto ou isquemia cerebral incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica bem como hemorragia intracranial de qualquer tipo (incluindo, porém não limitada à, epidural, subdural, subarac- noide e intracerebral), e lesões intracranial e intravertebral (incluindo, porém não limitadas à, contusão, penetração, cisalhamento, compressão e Iacera- ção).
Além disso, antagonistas de receptor de a7nACh, tais como os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar demência relacionada com a idade e outras demências e condições com perda de memória incluindo perda de memória relacionada com a idade, senilidade, demência vascular, doença de matéria branca difusa (doença de Binswan- ger), demências de origem endócrina ou metabólica, demência de trauma de cabeça e lesão cerebral difusa, demência pugilística, demência relacionada com alcoolismo (Síndrome de Korsakoff) e demência de lóbulo frontal. Veja, por exemplo, WO 99/62505., Tomimoto Dement Geriatr Cogn Disord. (2005), 282-8; Tohgi - J Neural Transm. (1996), 1211-20; Casamenti, Neuroscience (1993) 465-71, Kopelman, Br J Psychiatry (1995) 154-73; Cochrane, Alcohol Alcohol. (2005) 151-4).
Proteína precursora amiloide (APP) e peptídeos de Αβ derivados dela, por exemplo, Αβ1-42 e outros fragmentos, são conhecidos estar na patologia da doença de Alzheimer. Os peptídeos Αβ1-42 não estão apenas implicados em neurotoxicidade, porém também são conhecidos inibir função transmissora colinárgica. Ademais, determinou-se que peptídeos Αβ ligam- se aos receptores a7nACh. Os reflexos inflamatórios é uma resposta do sis- tema nervoso autonômico a um sinal inflamatório. Na percepção de um es- tímulo inflamatório, o sistema nervoso autonômico responde através do ner- vo vago liberando acetilcolina e ativando os receptores nicotínicos de a7 nos macrófagos. Estes macrófagos sucessivamente liberam citocinas. Disfun- ções nesta série de reação têm sido ligadas às doenças inflamatórias huma- nas incluindo artrite reumatoide, diabetes e sepse. Os macrófagos expres- sam o receptor de a7 nicotínico e é provável que este receptor medie a res- posta anti-inflamatória colinárgica. Veja, por exemplo, Czura, CJe outros, J. íntem. Med., (2005) 257(2), 156-66; Wang, Η. e outro, Nature (2003) 421: 384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915-929. A reação acrossoma de esperma mamífero é um processo de exocitose impor- tante na fertilização do óvulo por esperma. A ativação de um a7 nAChR na célula de esperma foi mostrada ser essencial para a reação acrossoma (Son, J.-H. e Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353, 2003). Além disso, receptores nicotínicos foram implicados como desempenhando um papel na resposta do corpo à ingestão de álcool. Antagonistas de receptor de a7nACh tais como os compostos fornecidos aqui, portanto, são também úteis no tra- tamento destes distúrbios , doenças, e condições.
Por exemplo, agonistas para os subtipos de receptor de a7nACh podem também ser usados no tratamento de vício de nicotina, induzindo cessação de fumo, tratamento de dor, e tratamento de desequilíbrio do ritmo circadiano, obesidade, diabetes, distúrbios sexuais e fertilidade (por exem- pio, Ejaculação prematura ou secura vaginal, veja US6448276), abuso de droga (Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620), e infla- mação (Wang H, e outros, (2003) Nature 421:384-388).
Diversos pontos de observações recentes para um um efeito neuroprotetor potencial de nicotina em uma variedade de modelos de neuro- degeneração em animais e em células culturadas, envolvendo insultos exci- totóxicos (Prendergast, Μ. A., e outros, Med. Sei. Monit. (2001), 7, 1153- 1160; Garrido, R., e outros, (2001), J.Neurochem. 76, 1395-1403; Semba, J., e outros, (1996) Brain Res. 735, 335-338; Shimohama, S., e outros, (1996), Ann.N.Y.Acad.Sci. 777, 356-361; Akaike, A., e outros, (1994) Brain Res. 644, 181-187), privação trófica (Yamashita, H., Nakamura, S. (1996) Neuros- ci.Lett. 213, 145-147), isquemia (Shimohama, S. (1998) Brain Res. 779, 359- 363), trauma (Socci, D. J., Arendash, G. W. (1996) Mol.Chem. Neuropathol. 27, 285-305), morte neuronal mediada por Αβ (Rusted, J. M., e outros, (2000) Behav.Brain Res. 113, 121-129; Kihara, T., e outros, (1997) Ann. Neuroi 42, 159-163; Kihara, T., e outro, (2001) J. Biol. Chem. 276, 13541- 13546) e degeneração neuronal mediada por agregação de proteína (Kelton, M. C. e outros, (2000) Brain Cogn 43, 274-282). Em muitos casos onde a nicotina exibe um efeito neuroprotetor, um envolvimento direto de receptores compreendendo o subtipo α7 foi invocado (Shimohama, S. e outros, (1998) Brain Res. 779, 359-363; Kihara, T., e outros, (2001) J.Biol.Chem. 276, 13541-13546; Kelton, M. C., e outros, (2000) Brain Cogn 43, 274-282; Kem, W. R. (2000) Behav. Brain Res. 113, 169-181; Dajas-Bailador, F. A., e ou- tros, (2000) Neuropharmacology 39, 2799-2807; Strahlendorf, J. C., e outros, (2001) Brain Res. 901, 71-78) sugerindo que a ativação de receptores de acetilcolina nicotínicos contendo o subtipo a7 podem ser instrumentais na mediação dos efeitos neuroprotetores de nicotina. Dados disponíveis suge- rem que o receptor de acetilcolina nicotínico a7 representa um alvo molecu- lar válido para o desenvolvimento de moduladores agonistas/positivos ativos como moléculas neuroprotetoras. De fato, agonistas de receptor nicotínico a7 foram anteriormente identificados e avaliados como possíveis induções ao desenvolvimento de fármacos neuroprotetores (Jonnala, R. R., e ou- M 5 tros,(2002) Life Sei. 70, 1543-1554; Bencherif, M., e outros, (2000) Eur.J.Pharmacol. 409, 45-55; Donnelly-Roberts, D. L., e outros, (1996) Brain Res. 719, 36-44; Meyer, E. M., e outros, (1998) J. Pharmacol. Exp.Ther. 284, 1026-1032; Stevens, T. R., e outros, (2003) J. Neuroscience 23, 10093- 10099). Os compostos descritos aqui podem ser usados para tratar tais do- enças.
De acordo com a invenção, é fornecido um método de tratamen- to de um paciente, especialmente um humano, sofrendo de demência rela- cionada com a idade e outras demências e condições com perda de memó- ria compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
A presente invenção inclui métodos de tratamento de pacientes sofrendo de falha de memória devido a, por exemplo, comprometimento cognitivo brando devido ao envelhecimento, doença de Alzheimer, esquizo- frenia, doença de Parkinson, doença de Huntigton, doença de Pick, doença Creutzfeldt-Jakob, depressão, envelhecimento, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, hipoxia de CNS, senilidade cerebral, demência de múlti- plos infartos e outras condições neurológicas, bem como HIV e doenças cardiovasculares, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da invenção é fornecido um método de tratamento e/ou prevenção de demência em um paciente de Al- zheimer que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) para inibir a ligação de um peptídeo beta amiloide (preferivelmente, Αβ1-42) com recep- tores de nACh, preferivelmente receptores de a7nACh, mais preferivelmen- te, receptores de a7nACh humanos (bem como um método para o tratamen- to e/ou prevenção de outras manifestações clíncas de doença de Alzheimer que incluem, porém não estão limitadas a, déficits cognitivos e de lingagem, apraxias, depressão, delírios e outros sintomas e sinais neuropsiquiátricos, e anormalidades de movimento e modo de andar).
A presente invenção também fornece métodos para o tratamento de outras doenças amiloidose, por exemplo, angiopatia cerebral hereditária, amiloide hereditária não-neuropática, síndrome de Down, macroglobulinemi- a, Febre Mediterrânea familiar secundária, síndrome Muckle- Wells, mieloma múltiplo, amiloidose pancreático e cardiáco relacionada, antropatia de he- modiálise crônica, e amiloidose Finnish e lowa.
Além disso, receptores nicotínicos foram implicados como de- sempenhando um papel na resposta do corpo à ingestão de álcool. Desse modo, agonistas para receptores de a7nACh podem ser usados no trata- mento de abstinência de álcool e na terapia anti-intoxicação. Desse modo, de acordo com uma modalidade da invenção é fornecido um método de tra- tamento de um paciente para abstinência de álcool ou tratamento de um pa- ciente com terapia anti-intoxicação compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
Agonistas para os subtipos de receptor de a7nACh podem tam- bém ser usados para neuroproteção contra dano associado a acidentes vas- culares cerebrais e isquemia e excitotoxicidade induzida por glutamato. Des- se modo, de acordo com uma modalidade da invenção é fornecido um mé- todo de tratamento de um paciente para prover a neuroproteção contra dano associado a acidentes vasculares cerebrais e isquemia e excitotoxicidade induzida por glutamato compreendendo administrar ao paciente uma quanti- dade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
Agonistas para os subtipos de receptor de a7nACh podem tam- bém ser usados no tratamento de vício de nicotina, induzindo à cessação de fumo, tratamento de dor, e tratamento de desequilíbrio do ritmo circadiano, obesidade, diabetes, distúrbios sexuais e fertilidade (por exemplo, ejacula- ção prematura ou secura vaginal, veja US 6448276), abuso de droga (Soli- nas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620), e inflamação. Des- se modo, de acordo com uma modalidade da invenção é fornecido um mé- todo de tratamento de um paciente sofrendo de vício de nicotina, dor, dese- quilíbrio do ritmo circadiano, obesidade e/ou diabetes, ou um método de in- dução cessação de fumo em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
O reflexo inflamatório é uma resposta do sistema nervoso auto- nômico a um sinal inflamatório. Na percepção de um estímulo inflamatório, o sistema nervoso autonômico responde através do nervo vago liberando ace- tilcolina e ativando os receptores nicotínicos de a7 nos macrófagos. Estes macrófagos sucessivamente liberam citocinas. Disfunções nesta série de reação têm sido ligadas às doenças inflamatórias humanas incluindo artrite reumatoide, diabetes e sepse. Os macrófagos expressam o receptor de a7 nicotínico e é provável que este receptor medie a resposta anti-inflamatória colinárgica. Portanto, compostos com afinidade para o receptor de a7nACh nos macrófagos podem ser úteis para para doenças inflamatórias humanas incluindo artrite reumatoide, diabetes e sepse. Veja, por exemplo, Czura, C J e outro, J. Intern. Med., (2005) 257(2), 156-66, Wang, H. e outros, Nature (2003) 421: 384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915-929.
Desse modo, de acordo com uma modalidade da invenção é fornecido um método de tratamento de um paciente (por exemplo, um mamí- fero, tal como um ser humano) sofrendo de uma doença inflamatória, tal co- mo, não limitada à, artrite reumatoide, diabetes ou sepse, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
A reação acrossoma de esperma mamífero é um processo de exocitose importante na fertilização do óvulo por esperma. A ativação de um a7nAChR na célula de esperma foi mostrada ser essencial para a reação acrossoma (Son, J.--H. e Meizel1 S. Biol1 Reproduct. 68: 1348-1353 2003). Consequentemente, agentes de a7 seletivos demonstratam afinidade e utili- dade para o tratamento de distúrbios de fertilidade.
Além disso, devido a sua afinidade para receptores de a7nACh, derivados rotulados dos compostos de Fórmula (I) (por exemplo, derivados rotulados C11 ou F18), podem ser usados em neuroimageamento do recep- tores dentro, por exemplo, do cérebro. Desse modo, usando tais agentes rotulados o imageamento dos receptores pode ser realizado usando, por exemplo, imageamento de PET.
A condição de falha de memória é manifestada por comprome- timento da capacidade de aprender nova informação e/ou a incapacidade de recordar informação anteriormente aprendida. A falha de memória é um sin- toma primário de demência e pode também ser um sintoma associado com tais doenças como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkin- son, doença de Huntingdon, doença de Pick, doença Creutzfeldt-Jakob, HIV, doença cardiovascular, e trauma de cabeça bem como declínio cognitivo relacionado com a idade.
Desse modo, de acordo com uma modalidade da invenção é fornecido um método de tratamento de um paciente sofrendo de, por exem- plo, comprometimento cognitivo brando (MCI), demência vascular (VaD), declínio cognitivo associado à idade (AACD), amnésia associada à cirurgia de coração aberto, parada cardíaca, e/ou anestesia geral, déficit de memória de exposição precose de agentes anestésicos, comprometimento cognitivo de privação de sono, síndrome de fadiga crônica, narcolepsia, demência re- lacionada a AIDS, comprometimento cognitivo relacionado com epilepsia, síndrome de Down, demência relacionada com o alcoolismo (síndrome Kor- sakoff), falhas de memória induzidas por droga/substância, Demência Pu- glistica (Síndrome Boxer), e demência animal (por exemplo, cachorros, ga- tos, cavalos, etc.) compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
A dosagem dos compostos para uso em terapia pode variar de- pendendo da, por exemplo, via de administração, da natureza e da gravida- de da doença. Em geral, um efeito farmacológico aceitável em humanos po- de ser obtido com dosagens diárias variando de 0,01 a 200 mg/kg.
Em algumas modalidades da presente invenção, um ou mais compostos de Fórmula (I) são administrados em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. A frase "em combinação", como usada aqui, refere-se a agentes que são simultaneamente administra- dos a um indivíduo. Será apreciado que dois ou mais agentes são conside- rados a ser administrados devem ser considerados para serem administra- dos "em combinação" quando um indivíduo é simultaneamente exposto a ambos (ou mais) dos agentes. Cada um dos dois ou mais agentes pode ser administrado de acordo com uma escala diferente; não é requerido que do- ses individuais de agentes diferentes sejam administradas ao mesmo tempo, ou na mesma composição. De preferência, já que ambos (ou mais) agentes permanecem no corpo do indivíduo, eles devem ser considerados para se- rem administrados "em combinação".
Por exemplo, os compostos de Fórmula (I), em formas como descrito aqui, podem ser administrados em combinação com um ou mais outros moduladores de receptor de acetilcolina nicotínico a7s. Alternativa- mente ou adicionalmente, compostos de Fórmula (I), em formas como des- crito aqui, podem ser administrados em combinação com um ou mais outros agentes antipsicóticos, aliviadores de dor, anti-inflamatórios, ou outros agen- tes farmaceuticamente ativos.
Quantidades eficazes de uma ampla variedade de outros agen- tes farmaceuticamente ativos são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Entretanto, inclui-se bem na competência do médico versado para determinar a faixa de quantidade eficaz ideal do outro agente farmacêutica- mente ativo. O composto de Fórmula (I) e o outro agente farmaceuticamente ativo podem agir aditivamente ou, em algumas modalidades, sinergicamen- te. Em algumas modalidades da invenção, onde o outro agente farmaceuti- camente ativo é administrado a um animal, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) é menor do que sua quantidade eficaz seria onde o outro a- gente farmaceuticamente ativo não é administrado. Neste caso, sem ser li- gado pela teoria, acredita-se que o composto de Fórmula (I) e o outro agente farmaceuticamente ativo agem sinergicamente. Em alguns casos, o paciente em necessidade de tratamento está sendo tratado com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. Em alguns casos, o paciente em neces- sidade de tratamento está sendo tratado com pelo menos dois outros agen- tes farmaceuticamente ativos.
Em algumas modalidades, o outro agente farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste em um ou mais agentes antide- pressivos, agentes antiansiedade, agentes antipsicóticos, ou realçadores cognitivos. Exemplos de classes de antidepressivos que podem ser usados em combinação com os compostos ativos desta invenção incluem inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina sele- tivos (SSRIs), antagonistas de receptor de NK-1, inibidores de monoamina oxidase (MAOs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), ini- bidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de a- adrenoreceptor, e antidepressivos atípicos. Inibidores de recaptação de no- repinefrina adequados incluem aminas tricíclicas terciárias e aminas tricícli- cas sencundárias. Aminas tricíclicas terciárias e aminas tricíclicas sencundá- rias adequadas incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protrip- tilina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Inibidores de recaptação de serotonina seletivos adequados incluem fluoxetina, citolopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores de monoamina oxidase incluem isocarboxazid, fenelzina, e tranilcipromina. Inibidores rever- síveis de monoamina oxidase adequados incluem moclobemida. Inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina adequados de uso na presente invenção incluem venlafaxina, nefazodona, milnacipran, e duloxetina. Anta- gonistas de CRF adequados incluem aqueles compostos descritos nas Pu- blicações de Patente Internacional noS.: WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 e WO 94/13677. Antidepressivos atípicos adequa- dos incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Antago- nistas de receptor de NK-1 adequados incluem aqueles referidos na Publica- ção de Patente Internacional WO 01/77100.
Agentes antiansiedade que podem ser usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) incluem, sem limitação, agonistas ou an- tagonistas de benzodiazepinas e serotonina 1A (5-HT1A), especialmente agi- nistas parciais de 5-HT1A, e antagonistas de fator de liberação de corticotro- pina (CRF). Benzodiazepinas exemplares adequadas incluem alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, Ioraze- pam, oxazepam, e prazepam. Agonistas ou antagonistas de receptor de 5-HT1a exemplares adequados incluem buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona.
Agentes antipsicóticos que são usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) incluem sem limitação fetiazina alifática, uma pipe- razina fenotiazina, uma butirofenona, uma benzamida substituída, e uma tioxantina. Exemplos adicionais de tais fármacos incluem sem limitação ha- loperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, e ziprasi- dona. Em alguns casos, o fármaco é um anticonvulsivante, por exemplo, fe- nobarbital, fenitoína, primidona, ou carbamazepina.
Realçadores cognitivos que são usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) incluem, sem limitação, fármacos que modulam os níveis de neurotransmissores (por exemplo, inibidores de acetilcolinasterase ou colinasterase, agonistas de receptor colinárgico ou antagonistas de re- ceptor de serotonina), fármacos que modulam o nível de formação de fibrila amiloide, Αβ solúvel, ou carga de placa amiloide (por exemplo, inibidores de γ-secretase, inibidores de β-secretase, terapias de anticorpos, e enzimas degradativas), e fármacos que protegem a integridade neuronal (por exem- pio, antioxidantes, inibidores de cinase, inibidores de caspase, e hormônios). Outros fármacos candidatos representativos que são coadministrados com os compostos da invenção incluem inibidores de colinasterase, (por exem- plo, tacrina (COGNEX®), donepezil (ARICEPT®), rivastigmina (EXELON®) galantamina (REMINYL®), metrifonato, fisostigmina, e Huperzina A), antago- nistas e agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por exemplo, dextrome- torfan, memantina, maleato de dizocilpina (MK-801), xenon, remacemida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodil, CP-101606 (Pfi- zer), Delucemina, e compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos n°s.: 6.821.985 e 6.635.270), ampacinas (por exemplo, ciclotiazida, anirace- tam, CX-516 (Ampalex®), CX-717, CX-516, CX-614, e CX-691 (Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA), S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3-4-di-hidro- 2H-1,2,4-benzotiadiazina (veja Zivkovic e outros, 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson e outros, 1995, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 92:7667-7671), 3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-1,2,4- benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido (Yamada, e outros, 1993, J. Neu- rose. 13:3904-3915); 7-fluoro-3-metil-5-etil-1,2,4-benzotiadiazina-S,S- dióxido; e compostos descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.620.808 e Pedidos de Patente Internacional noS WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240, e WO 99/42456), moduladores de complexo de receptor de benzodiazepina (BZD)/GABA (por exemplo, progabida, gengabi- na, zaleplon, e compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos noS 5.538.956, 5.260.331, e 5.422.355); antagonistas de serotonina (por exem- plo, moduladores de receptor de 5HT, antagonistas ou agonistas de 5HTiA (incluindo sem limitação, Iecozotan e compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos noS.: 6.465.482, 6.127.357, 6.469.007, e 6.586.436, e na Pu- blicação PCT n° WO 97/03982) e antagonistas de 5-HT6 (incluindo sem limi- tação, compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos n°s 6.727.236, 6.825.212, 6.995.176, e 7.041.695)); nicotínicos (por exemplo, niacina); muscarínicos (por exemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio e darifenacina); inibido- res de monoamina oxidase tipo B (ΜΑΟ Β) (por exemplo, rasagilina, selegili- na, deprenila, lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, cloridrato de N- (2-aminoetil)-4-clorobenzamida, e cloridrato de N-(2-aminoetil)-5(3- fluorofenil)-4-tiazolecarboxamida); inibidores de fosfodiesterase (PDE) IV (por exemplo, roflumilast, arofilina, cilomilast, rolipram, RO-20-1724, teofilina, denbufilina, ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP-840 (um tri-aril etano) CP80633 (uma pirimidona), RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer), denbufilina (SmithKIine Beecham), arofilina (Almirall), CP-77,059 (Pfizer), pirid[2,3d]piridazin-5-onas (Syntex), EP-685479 (Bayer), T-440 (Tanabe Seiyaku), e SDZ-ISQ-844 (No- vartis)); proteínas G; moduladores de canal; imunoterápicos (por exemplo, compostos descritos na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Uni- dos n°.: US 2005/0197356 e US 2005/0197379); agentes de diminuição de amiloide ou antiamiloide (por exemplo, bapineuzumab e compostos descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.878.742 ou Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° US 2005/0282825 ou US 2005/0282826); moduladores de receptor ativado por proliferadores de estatinas e peroxis- soma (PPARS) (por exemplo, gemfibrozil (LOPID®), fenofibrato (TRICOR®), maleato de rosiglitazona (AVANDIA®), pioglitazona (Actos™), clofibrato e benzafibrato de rosiglitazona (Avandia™)); inibidores de cisteinila protease; um inibidor de receptor para produto final de glicação avançada (RAGE) (por exemplo, aminoguanidina, piridoxaminam carnosina, fenazinediamina, OPB- 9195, e tenilsetam); agentes neurotrópicos diretos ou indiretos (por exemplo, Cerebrolysin®, piracetam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); inibidores de beta-secretase (BACE), α-secretase, imunofilinas, inibidores de caspase-3, inibidores de Src cinase, ativadores de plasminogê- nio de tecido (TPA), moduladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5- metil-4-isoxazolepropiônico), agonistas de M4, inibidores de JNK3, agonistas de LXR, antagonistas de H3, e antagonistas de angiotensina IV. Outros real- çadores de cognição incluem, sem limitação, acetil-1-carnitina, citicolina, hu- perzina, DMAE (dimetilaminoetanol), extrato de Bacopa monneiri, extrato de Sage, L-alfa gliceril fosforil colina, Ginko biloba e extrato de Ginko biloba, Vinpocetina, DHA, nootrópicos incluindo Feniltropina, Pikatropina (de Creati- ve Compounds, LLC, Scott City, MO), besipirdina, linopirdina, sibopirdina, compostos de estrogênio e estrogênicos, idebenona, T-588 (Toyama Chemi- cal, Japan), e FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.)· Compostos descri- tos nas Patentes dos Estados Unidos noS 5.219.857, 4.904.658, 4.624.954 e 4.665.183 são também úteis como realçadores cognitivos como descrito a- qui. Realçadores cognitivos que agem através de um ou mais dos mecanis- mos acima estão também no escopo desta invenção.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) e realça- dor cognitivo agem aditivamente ou, em algumas modalidades, sinergica- mente. Em algumas modalidades, onde um realçador cognitivo e um com- posto de Fórmula (I) da invenção são coadministrados a um animal, a quan- tidade eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção é menor do que sua quantidade eficaz seria onde o agente real- çador cognitivo não é administrado. Em algumas modalidades, onde um re- alçador cognitivo e um composto de Fórmula (I) são coadministrados a um animal, a quantidade eficaz do realçador cognitivo é menor do que sua quan- tidade eficaz seria onde o composto ou sal farmaceuticamente aceitável da invenção não é administrado. Em algumas modalidades, um realçador cogni- tivo e um composto de Fórmula (I) da invenção são coadministrados a um animal em doses que são menores do que suas quantidades eficazes seriam onde o eles não foram coadministrados. Nestes casos, sem ser ligado pela teoria, acredita-se que o composto de Fórmula (I) e o realçador cognitivo agem sinergicamente.
Em algumas modalidades, o outro agente farmaceuticamente ativo é um agente útil para o tratamento de doença de Alzheimer ou condi- ções associadas à doença de Alzheimer, tais como demência. Agentes e- xemplares úteis para o tratamento de doença de Alzheimer incluem, sem limitação, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, e tacrina.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é adminis- trado juntamente com outro agente farmaceuticamente ativo em uma admi- nistração única ou composição.
Em algumas modalidades, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) e uma quantidade eficaz de outro agente farmaceuticamente ativo na mesma composição pode ser administrada.
Em outra modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) e uma composição separada compreendendo uma quantidade eficaz de outro agente farmaceuticamente ativo pode ser simultaneamente administrada. Em outra modalidade, uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) é administrada antes ou sub- sequente à administração de uma quantidade eficaz de outro agente farma- ceuticamente ativo. Nesta modalidade, o composto de Fórmula (I) é adminis- trado enquanto o outro agente farmaceuticamente ativo exerce seu efeito terapêutico, ou o outro agente farmaceuticamente ativo é administrado en- quanto o composto de Fórmula (I) exerce seu efeito preventivo ou terapêuti- co.
Desse modo, em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do composto de Fórmu- la (I) da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição também compreende um segundo a- gente farmaceuticamente ativo.
Em outra modalidade, a composição também compreende um agente farmaceuticamente ativo que é selecionado do grupo que consiste em um ou mais outro antidepressivos, agentes antiansiedade, agentes an- tipsicótico ou realçadores cognitivos. Antidepressivos, agentes antiansieda- de, agentes antipsicótico e realçadores cognitivos adequados para uso na composição incluem os antidepressivos, agentes antiansiedade, agentes antipsicótico e realçadores cognitivos fornecidos acima.
Em outra modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) são administrados em combinação com tratamento de fármaco antidepressi- vo, tratamento de fármaco antipsicótico, e/ou tratamento de fármaco anti- convulsivante. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) é adminis- trado em combinação com um ou mais inibidores de recaptação de serotonl· na seletivos (SSRIs) (por exemplo, fluoxetina, citalopram, oxalato de escita- lopram, maleato de fluvoxamina, paroxetina, ou sertralina), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, desipramina, amitriptilina, amoxipina, clomipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, dotiepina, bu- triptilina, iprindol, ou lofepramina), compostos da classe de aminocetona class compostos (por exemplo, bupropion); em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) é administrado em combinação com um inibidor de monoamina oxidase (MAOI) (por exemplo, fenelzina, isocarboxazida, ou tra- nilcipromina), um inibidor de recaptação de serotonina e norepineferina (SNRI) (por exemplo, venlafaxina, nefazodona, milnacipran, duloxetina), um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) (por exemplo, reboxetina), um agonista de 5-HTia parcial (por exemplo, buspirona), um antagonista de receptor de 5-ΗΪ2Α (Por exemplo, nefazodona), um fármaco antipsicótico
típico, ou um atípico. Exemplos de tais fármacos antipsicóticos incluem fetia- zina alifática, um piperazina fenotiazina, um butirofenona, um benzamida substituída, e um tioxantina. Exemplos adicionais de tais fármacos incluem haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, e zi- prasidona. Em alguns casos, o fármaco é um anticonvulsivante, por exem- plo, fenobarbital, fenitoína, primidona, ou carbamazepina. Em alguns casos, o composto de Fórmula (I) é administrado em combinação com pelos menos dois fármacos que são fármacos antidepressivos, fármacos antipsicóticos, fármacos anticonvulsivantes, ou uma combinação dos mesmos.
Composições Farmacêuticas
Ainda em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos de Fórmula (I), em associa- ção a excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser na forma de preparações sólidas, semissólidas ou líquidas, preferivelmente na forma de soluções, suspensões, pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, aerossóis ou sistemas de libe- ração controlada. As composições podem ser administradas por uma varie- dade de vias, incluindo orais, transdérmicas, subcutâneas, intravenosas, in- tramusculares, retais e intranasais, e são preferivelmente formuladas em forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de 1 a 600 mg do ingrediente ativo. Os com- postos da invenção podem ser na forma de bases livres ou como sais de adição de ácido, preferivelmente sais com ácidos farmaceuticamente aceitá- veis. A invenção também inclui isômeros e diastereômeros separados de compostos I, ou misturas dos mesmos (por exemplo, misturas racêmicas). Os princípios e métodos para a preparação de composições farmacêuticas são descritos, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton (PA).
Quando administrados a um animal, um ou mais compostos de Fórmula (I), em qualquer forma desejável (por exemplo, forma de sal, forma de cristal, etc), podem ser administrados puros ou como um componente de uma composição farmacêutica que compreende um portador ou veículo far- maceuticamente aceitável. Uma tal composição farmacêutica da invenção pode ser preparada usando métodos-padrão, por exemplo, misturando-se o composto(s) e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel. A mistura pode ser realizada usando métodos bem-conhecidos para mistura de um composto de Fórmula (I) e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas fornecidas (isto é, compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (I), em uma forma apropriada, podem ser administradas oralmente. Alternativamente ou adicionalmente, composições farmacêuticas fornecidas podem ser administradas por qualquer outra via conveniente, por exemplo, parenteralmente (por exemplo, subcutaneamente, intravenosamente, etc., por infusão ou injeção de bolo, etc), por absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal, vaginal, e intestinal, etc.), etc. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de liberação conhecidos, incluindo, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, e cápsulas, podem ser usados. Métodos de administração incluem, porém não estão limitados a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanêa, intra- nasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, re- tal, por inalação, ou tópica, particularmente aos ouvidos, nariz, olhos ou pele.
Em alguns casos, a administração resultará da liberação do composto (e/ou um ou mais metabólitos do mesmo) na corrente sangüínea. O modo de ad- ministração pode ser deixado pela discrição do médico.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticas forneci- das são administradas oralmente; em algumas modalidades, as composi- ções farmacêuticas fornecidas são administradas intravenosamente.
Em algumas modalidades, pode ser desejável administrar as composições farmacêuticas fornecidas localmente. Isto pode ser obtido, por exemplo, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunção com um curativo de ferimento após cirurgia, por injeção, por meio de um catéter, por meio de um supositório ou edema, ou por meio de um implante, o referido implante sendo de um material poroso, ou não- poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásti- cas, ou fibras.
Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir um com- posto de Fórmula (I) no sistema nervoso central, sistema circulatório ou trato gastrointestinal por qualquer via adequada, incluindo intraventricular, injeção intratecal, injeção paraspinal, injeção epidural, enema, e por injeção adjacen- te ao nervo periférico. A injeção intraventricularpode ser facilitada por um catéter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.
A administração pulmonar pode também ser empregada, por exemplo, por uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com um a- gente aerosolizante, ou por meio de perfusão em um tensoativo pulmonar de fluorocarboneto ou sintético. Em certas modalidades, o composto de Fórmu- la (I) pode ser formulado como um supositório, aglutinates tradicionais e ex- cipientes tais como triglicerídeos.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) podem ser liberados em uma vesícula, em particular um Iipossoma (veja Langer1 Science 249:1527-1533, 1990 and Treat e outro, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365, 1989).
Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) podem ser liberados em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação sustentada (veja, por exemplo, Goodson, in Medicai Applications of Controlied Release1 vol. 2, páginas 115-138, 1984). Outros sistemas de libe- ração controlada ou sustentada descritos na revista por Langer, Science 249:1527-1533, 1990 podem ser usados. Em algumas modalidades, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald e outros, Surgery 88:507, 1980; e Saudek e outros, N. Engi J Med. 321:574, 1989). Em outra modali- dade, materiais poliméricos podem ser usados (veja Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailabi- lity, Drug Product Design and Performance (edições Smolen e Bali, 1984); Rangere Peppas, J. Macromoi Sei. Rev. Macromol. Chem. 2:61, 1983; Levy e outros, Science 228:190, 1935; During e outros, Ann. Neurai 25:351, 1989; e Howard e outros, J. Neurosurg. 71:105, 1989).
Como observado acima, composições farmacêuticas fornecidas podem opcionalmente compreender uma quantidade adequada de um exci- piente fisiologicamente aceitável. Excipientes fisiologicamente aceitáveis exemplares podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal, ou sintética, tais como óleo de amendo- im, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Por exemplo, excipientes fisiologicamente aceitáveis úteis podem ser salina, goma de a- cácia, gelatina, pasta de amida, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e simi- lares. Alternativamente ou adicionalmente, agentes estabilizantes, espessan- tes, lubrificantes e colorantes auxiliares podem ser usados.
Em algumas modalidades, um excipiente fisiologicamente acei- tável que é estéril quando administrado a um animal é utilizado. Tais excipi- entes fisiologicamente aceitáveis são desejavelmente estáveis sob as condi- ções de fabricação e armazenagem e serão tipicamente preservados contra a ação contaminante de microorganismos. Água é um excipiente particu- larmente útil quando um composto de Fórmula (I) é administrado intraveno- samente. Soluções de salina e soluções de dextrose e glicerol aquosas po- dem também ser empregadas como excipientes líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoesterato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. Composições farmacêuticas fornecidas, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsifican- tes, ou agentes de tamponamento de pH.
Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, e elixires. Um composto de Fórmula (I) po- de ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente a- ceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. Tais veículos líquidos po- dem conter outros aditivos farmaceuticamente adequados incluindo solubili- zantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromati- zantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes, ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (par- ticularmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados de celu- lose, incluindo solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus deri- vados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral o veículo o veículo pode também ser éster oleoso tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estereis são usados em composições de forma líquida estéril para adminis- tração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente acei- tável.
Composições farmacêuticas fornecidas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquido, pós, formulações de liberação sustentada, supo- sitórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas modalidades, composições farmacêuticas na forma de uma cápsula são fornecidas. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados são descritos em Remington's Phar- maceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro1 ed., 19a Edição 1995).
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) (em uma forma apropriada) é formulado de acordo com procedimentos de via como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. Com- posições para liberação oral podem ser na forma de comprimidos, lozangos, formas bucais, pastilhas, suspensões ou soluções aquosas ou oleosas, grâ- nulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ou elixires, por exemplo. Composi- ções oralmente administradas podem conter um ou mais agentes, por e- xemplo, agentes adoçantes tais como fructose, aspartame ou sacarina; a- gentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para forneceruma preparação farmaceuticamente palatável. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamen- te dividido, que é uma mistura com o composto finamente dividido ou sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em comprimidos, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequa- das e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até cerca de 99% do composto ou sal farmaceuticamente a- ceitável do composto.
Cápsulas podem conter misturas de um ou mais compostos de Fórmula (I) com cargas inertes e/ou diluentes tais como amidos farmaceuti- camente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata, ou tapioca), açú- cares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (tais como celuloses cristalinas e microcristalinas), farinhas, gelatinas, gomas, etc.
Formulações de comprimido podem ser feitas por compressão convencional, métodos de granulação úmida, ou granulação seca e utilizam diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes de modificação de superfície, (incluindo tensoati- vos), agentes de suspensão ou estabilizantes (incluindo, porém não limita- dos a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sulfato de Iaurila de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboximetil celulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma de acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos de complexo, carbonato de cálcio, glicina, sacaro- se, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão, e resinas de troca de íon.). Agentes de modificação de superfície incluem agentes de modificação de superfície não-iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes de modifica- ção de superfície incluem, porém não estão limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetostearílico, cera emul- sificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio de magnésio, e trieta- nolamina.
Além disso, quando em uma forma de comprimido ou pílula, as composições farmacêuticas fornecidas podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, desse modo fornecendo uma ação sustentada durante um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeáveis circundando um composto de condução osmoti- camente ativo são também adequadas para composições oralmente admi- nistradas. Nestas últimas plataformas, o fluído do ambiente que circunda a cápsula pode ser inibido pelo composto de condução, que se dilata para deslocar o agente ou composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de liberação podem fornecer um perfil de liberação essencial- mente zero quando em oposição aos perfis máximos de formulações de libe- ração imediata. Um material de ação prolongada tal como monoesterato de glicerol ou estearato de glicerol pode também ser usado. Composições orais podem incluir excipientes padrão tais como manitol, lactose, amido, esteara- to de magnésio, sacarina de sódio, celulose, e carbonato de magnésio. Em algumas modalidades, os excipientes são de grau farmacêutico.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) (em uma forma apropriada) podem ser formulados para administração intra- venosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compre- endem tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. Composições para adminis- tração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local tal co- mo lignocaína para diminuir dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredi- entes são fornecidos separadamente ou misturados juntamente na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó Iiofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente selado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde um composto de Fórmula (I) deve ser administrado por infusão, ele dever ser aplicado, por exemplo, com um frasco de infusão contendo solução salina ou água de grau farmacêutico. Onde um composto de Fórmula (I) é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salina pode ser forneci- da de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da adminis- tração.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) (em uma forma apropriada) podem ser administrados transdermicamente através do uso de um emplastro transdérmico. Administrações transdérmi- cas incluem administrações através da superfície do corpo e dos revestimen- tos internos das passagens corpóreas incluindo tecidos epiteliais e muco- sais. Tais administrações podem ser realizadas usando o presente em Io- ções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções, e supositórios (por exemplo, retal ou vaginal).
Administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo um ou mais compostos de Fórmula (I) (em uma forma apropriada) e um portador que seja inerte ao composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto, seja não-tóxico à pele, e per- mita a liberação do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea por meio da pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas tais co- mo cremes ou unguentos, pastas, géis, ou dispositivos oclusivos. Os cremes ou unguentos podem ser líquidos viscosos ou emulsões semissolidas do tipo água-em-óleo ou óleo-em-água. As pastas comprimidas de pós absortivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo podem também ser substituíveis. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto na corrente sangüínea, tal como uma membrana semipermeá- vel cobrindo um reservatório contendo um composto de Fórmula (I) com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo.
Um ou mais compostos de Fórmula (I) (em uma forma apropria- da) podem ser administrados retalmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. As formulações de supositório podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases de su- positório solúvel em água, tais como polietileno glicois de vários pesos mole- culares, podem também ser usadas.
Um ou mais compostos de Fórmula (I) (em uma forma apropria- da) podem ser administrados por meio de liberação controlada ou liberação prolongada ou por dispositivos de liberação que são conhecidos por aqueles versados na técnica. Tais formas de dosagem podem ser usadas para for- necer liberação controlada ou prolongada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras partículas de políme- ro, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de mul- ticamadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em variação de porções. As formulações de liberação controlada ou prolongada substituíveis conhecidas por aqueles versados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser facilmente selecionadas para uso com os ingredientes ati- vos da invenção. A invenção desse modo abrange formas de dosagem uni- tária simples substituíveis para administração oral tal como, não limitado a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e cápsulas que são adaptadas para liberação controlada ou prolongada. Em algumas modalidades uma composição de liberação contro- lada ou prolongada compreende uma quantidade mínima de um composto de Fórmula (I) para tratar ou previnir um ou mais distúrbios, doenças ou condições associadas à atividade de receptor de acetilcolina nicotínico a7s.
As vantagens das composições liberação controlada ou prolongada incluem atividade prolongada do fármaco, freqüência de dosagem reduzida, e com- placência aumentada pelo animal que está sendo tratado. Além disso, as composições de liberação controlada ou prolongada podem favoravelmente afetar o tempo de início de ação ou outras características, tal como níveis sangüíneos do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do com- posto, e podem desse modo reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adver- sos.
As composições de liberação controlada ou prolongada podem inicialmente liberar uma quantidade de um ou mais compostos de Fórmula (I) que prontamente produzem um efeito terapêutico ou profilático desejado, e gradualmente e continuamente liberam outras quantidades do composto para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo. Para manter um nível constante do composto no cor- po, o composto pode ser liberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade do composto que está sendo metabolizado e excre- tado do corpo. A liberação controlada ou prolongada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, porém não limitado à, trocas em pH, trocas em temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outros compostos ou condições fisiológicas.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas forneci- das liberam uma quantidade de um composto de Fórmula (I) que é eficaz no tratamento de um ou mais distúrbios, doenças, ou condições associadas à atividade (ou inatividade) de receptores de acetilcolina nicotínico a7s. De acordo com a presente invenção, ensaios in vitro ou in vivo podem opcio- nalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagens ide- ais. A dose precisa a ser empregada pode também depender da via, da con- dição, da seriedade da condição a ser tratada, bem como vários fatores físi- cos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado, e pode ser decidida de acordo com o diagnóstico de um médico de cuidados com a saúde. As dosagens equivalentes podem ser administradas durante vários períodos de tempo incluindo, não limitado a, aproximadamente a cada 2 horas, aproxi- madamente a cada 6 horas, aproximadamente a cada 8 horas, aproximada- mente a cada 12 horas, aproximadamente a cada 24 horas, aproximada- mente a cada 36 horas, aproximadamente a cada 48 horas, aproximada- mente a cada 72 horas, aproximadamente a cada semana, aproximadamen- te a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, aproxima- damente a cada mês, e aproximadamente a cada duas semanas. O número e freqüência de dosagens correspondentes a um curso completo de terapia serão determinados de acordo com o diagnóstico de um médico de cuidados com a saúde. Quantidades de dosagem eficazes descritas aqui tipicamente referem-se às quantidades totais administradas; que é, se mais do que um composto de Formula (I) é administrado, as quantidades de dosagem efica- zes correspondem à quantidade total administrada.
A quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) para uso como descrito aqui tipicamente variará de cerca 0,001 mg/kg a cerca de 600 mg/kg de peso corporal por dia, em algumas modalidades, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 600 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 400 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso cor- poral por dia, em outra modalidade, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, em outra modalidade, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, e em outra modalidade, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são fornecidas em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um comprimi- do, cápsula, pó, solução, suspensão, emulsão, grânulo, ou supositório. Em tal forma, a composição é subdividida em dose unitária contendo quantida- des apropriadas do ingrediente ativo; a forma de dosagem unitária pode ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido por si só, ou pode ser o número apropriado de quaisquer tais composições em forma de embalagem. Tal forma de dosagem unitária pode conter, por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, e pode ser fornecida em uma dose única ou em duas ou mais doses divididas. As variações na dosagem necessariamente ocorrerão dependendo das espécies, peso e condição do paciente que está sendo tratado e da resposta individual do paciente ao me- dicamento.
Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg. Em outra modalidade, a forma de dosa- gem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg; em outra modalidade, a forma de dosa- gem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg; e em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg;
Um composto de Fórmula (I) pode ser ensaiado in vitro ou in vi- vo quanto à atividade profilática ou terapêutica desejada anteriormente ao uso em seres humanos. Os sistemas de modelo animal podem ser usados para demonstrar segurança e eficácia.
Síntese e Preparação
Os compostos de Fórmula (I) ou seus precursores podem ser preparados por diversas vias sintéticas entre as quais aquelas ilustradas nos esquemas 1 a 5 abaixo:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
De acordo com o esquema 1, um ω-haloalcanoilcloreto 1 (por meio deste exemplificado por um cloreto de ω-bromoalcanoíla) é reagido com amina heterocíclica substituída 2 em um solvente tal como, por exem- plo, porém não limitado a, diclorometano, dimetilformamida, dimetilacetami- da, tetra-hidrofurano, acetato de etila e similares, ou misturas dos mesmos, na presença de uma base tal como, por exemplo, porém não limitado à, trie- tilamina, base de Huning (di-isopropiletilamina) ou uma base inorgânica tal como, por exemplo, carbonato de potássio, para fornecer o acoplamento do produto de amida 3 que pode ou não ser isolado e purificado. Amida 3 é em seguida reagida em um solvente substituível tal como, porém não limitado a diclorometano, dimetilformamida, ou dimetilacetamida com uma amina X, que pode ou não ser usada em excesso, na presença ou ausência de uma base adicional tal como trietilamina ou Base de Huning para fornecer com- postos de matéria objeto de Fórmula (I).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
De acordo com o esquema 2, um ácido ω-haloalcanoico é ade- quadamente ativado usando um agente tal como, por exemplo, porém não limitado a, 1,1'-carbonildiimidazol em um solvente tal como, por exemplo, diclorometano, dimetilformamida ou misturas dos mesmos e reagido com amina heterocíclica substituída para fornecer o intermediário ω- amida de ácido haloalcanoico 3, que pode ou não ser isolado e purificado. Amida 3 é em seguida reagida em um solvente substituível tal como, porém não limita- do a diclorometano, dimetilformamida, ou dimetilacetamida com uma amina X, que pode ou não ser usada em excesso, na presença ou ausência de uma base adicional tal como trietilamina ou Base de Huning para fornecer compostos de matéria objeto de Fórmula (I).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 39</formula>
De acordo com o esquema 3, um ácido ω-aminoalcanoico é a- dequadamente ativado usando um agente tal como, por exemplo, porém não limitado a, 1,1'-carbonildiimidazol em um solvente tal como, por exemplo, diclorometano, dimetilformamida ou misturas dos mesmos e reagido com amina heterocíclica substituída para fornecer compostos de matéria objeto de Fórmula (I).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 39</formula>
De acordo com o esquema 4, um ácido ω-aminoalcanoico 5 é adequadamente ativado usando um agente tal como, por exemplo, porém não limitado a, 1,1'-carbonildiimidazol em um solvente tal como, por exem- plo, diclorometano, dimetilformamida ou misturas dos mesmos e reagido com uma amina bromoheterocíclica substituível para fornecer bromoeteroari- lamidas de fórmula 7, que são em seguida reagidos também sob condições de acoplamento cruzado, por exemplo, condições Suzuki, para fornecer compostos de matéria objeto de Fórmula (I).
O Esquema 5 mostra uma via possível para a síntese de ácidos de cadeia substituída 5, precursores para compostos de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 39</formula> <table>table see original document page 40</column></row><table>
De acordo com o esquema 5, um diéster de ácido malônico substituído por alquila tratado com base, tal como, por exemplo, porém não limitado a, hidreto de sódio em um solvente tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida e reagido com um α,ω-dialoalcano. O diéster de ácido ma- lônico dissubstituído desse modo obtido é hidrolisado e monodecarboxilado por tratamento com um ácido forte, tal como, por exemplo, ácido hidrobrômi- co. A esterificação é em seguida realizada, por exemplo, por tratamento com metanol e uma quantidade catalítica de ácido. A substituição do ω-halogênio pode ser realizada pelo uso de uma amina substituível reagindo em um sol- vente tipo tolueno, porém não limitado a este solvente. Finalmente, a hidróli- se da função éster com uma base aquosa fornece intermediários de fórmula 5 que podem ser ativados como descrito para fornecer compostos de Fórmu- la (I).
Os compostos de Fórmula (I), seus isômeros óticos ou diastere- ômeros podem ser purificados ou separados de acordo com procedimentos bem-conhecidos, incluindo, porém não limitado à, cromatografia com uma matriz quiral e cristalização fracional. Exemplificação
Procedimentos experimentais - Síntese de compostos Geral
A menos que do outro modo especificado todos os espectros de ressonância magnética nuclear foram registrados usando um espectrômetro Varian Mercury Plus 400 MHz equipado com uma sonda PFG ATB Broad- band.
As análises de HPLC-MS foram realizadas com um módulo de separação Waters 2795 equipado com um Waters Micromass ZQ (ionização de ES) e Waters PDA 2996, usando uma coluna Waters XTerra MS C18 3,5 pm 2,1x50 mm.
HPLC preparativa foi realizada usando um sistema Waters 2767 com uma bomba binária gradiente Module Waters 2525 e acoplada a um Waters Micromass ZQ (ES) ou Waters 2487 DAD1 usando uma coluna Su- pelco Discovery HS C18 5,0 μηη 10x21,2 mm.
Os gradientes foram realizados usando 0,1% de ácido fórmi- co/água e 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila com gradiente 5/95 a 95/5 no tempo de realização indicado nos exemplos.
Toda a cromatografia de coluna foi realizada seguindo o método de Still1 C.; J. Org Chem 43, 2923 (1978). Todas as análises de TLC foram realizadas em sílica gel (Merck 60 F254) e as manchas reveladas por visua- lizações UV em 254 nm e KMn04 ou mancha de ninidrina.
Quando especificado para síntese de disposição, o aquecimento foi realizado em um sistema Buchi Syncore®.
Todas as reações de microondas foram realizadas em um forno CEM Discover.
Abreviações usadas em todos os Procedimentos Experimentais
AcOEt acetato de etila
DCM diclorometano
DCE 1,2-dicloroetano
DMEA N,N-dimetiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO, dmso dimetilsulfóxido
DAM N,N-dimetilacetamida
SCX permutador de cátion forte
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
LC-MS cromatografia líquida - Espectrometria de massa
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
Síntese Geral de 3-amino-5-aril/heteroaril pirazol
Os 3-amino-5-aril/heteroaril pirazois usados nos Exemplos foram ou comercialmente disponíveis ou sintetizados usando as vias mostradas no esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 42</formula
Procedimento geral para a síntese de aril/heteroaril β-cetonitrila (A1):
<formula>formula see original document page 42</formula>
Carboxilato de aril ou heteroaril metila foi comercialmente dispo- nível ou foi sintetizado de acordo com o seguinte procedimento padrão: o ácido aril ou heteroaril carboxílico (32 mmols) foi dissolvido em MeOH (40 mL) e ácido sulfúrico (1mL) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com solução de NaHC03 aquosa satu- rada. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o pro- duto bruto foi usado sem outra purificação.
A uma solução de um carboxilato de aril ou heteroaril metila (6,5 mmols) em tolueno seco (6 mL) sob N2, NaH (50 a 60% de dispersão em óleo mineral, 624 mg, 13 mmols) foi cuidadosamente adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C e em seguida CH3CN seco foi adicionado gota a gota (1,6 mL, 30,8 mmols). A reação foi aquecida durante 18 horas e de modo geral o produto precipitou-se da mistura de reação como sal de Na.
A reação foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado e em seguida dissolvido em água. A solução foi em seguida acidificada com solução de HCI a 2N e em pH entre 2 a 6 (dependendo da substituição de anel no sistema arila / heteroarila) o produto precipitou-se e foi filtrado. Se nenhuma precipitação ocorreu, o pro- duto foi extraído com DCM.
Após preparação, os produtos foram de modo geral usados na etapa seguinte sem outra purificação. A rendimento geral foi entre 40 e 80%. Procedimento geral para a síntese de aril/heteroaril β-cetonitrila (Via A1bis): <formula>formula see original document page 43</formula>
Esteres metílicos de ácido aril- ou heteroaril-carboxílico são co- mercialmente disponíveis ou foram sintetizados sob o procedimento padrão, como descrito no procedimento geral A1.
A uma solução de alcanonitrila seca em tolueno (1 mmol/mL, 5 eq.) resfriada até -78°C sob nitrogênio, uma solução de n-butillítio em n- hexano (1,6 N, 3,5 eq) foi adicionada gota a gota. A mistura foi deixada agi- tar a -78°C durante 20 minutos e em seguida uma solução do carboxilato de aril ou heteroaril metila em tolueno (0,75 mmol/mL, 1 eq.) foi adicionado e a reação deixada atingir a temperatura ambiente. Na conclusão da reação, após cerca de 20 minutos, a mistura foi resfriada até 0°C e HCl a 2N foi adi- cionado em pH 2. A fase orgânica foi recuperada, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o produto do título que foi de modo geral usado sem outra purificação.
Procedimento geral para a síntese de aril aminopirazol (Via A2):
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solucao do β-cetonitrila (7,5 mmols), em EtoH absoluto (15 mL) mono- hidrato de hidrazina (0,44mL, 9,0 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água.
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para for- necer um produto bruto que foi purificado por coluna SiO2 ou por precipita- ção de Et2O.
Os rendimentos foram de modo geral entre 65 e 90%.
Procedimento geral de ácido hidróxi-aril- ou hidróxi-heteroaril-carboxílico pa- ra éster metílico.
Ácido 4-hidróxi-benzoico (geralmente 24,0 mmols) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e ácido sulfúrico (1 mL/g substrato) foi adicionado. A mis- tura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado para pH básico. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto foi usado sem outra purificação. Os ren- dimentos foram entre 80 e 90%.
Procedimento geral de éster metílico de hidróxi-aril- ou hidróxi-heteroaril- carboxílico para éster metílico de F?CHO-aril- ou heteroarilcarboxílico.
Sob uma atmosfera de N2, éster metílico ou etílico de ácido 4- hidróxi-benzoico (1,0 eq) e clorodifluoroacetato de sódio (1,2 eq) foram dis- solvidos em DMF (20 - 25 mL) em um frasco de base redonda de dois garga- los; carbonato de potássio (1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 125°C até conversão completa do material de partida ser observada por LC- MS. A mistura foi em seguida diluída com água e extraídacom DCM; a fase orgânica foi secada e removida sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por meio de coluna Si para obter o produto (Rendimentos de 20 a 70%).
A seguinte Tabela 1 reporta produções e os dados analíticos obtidos na preparação de uma série de ésteres metálicos de ácido F2CHO- aril- ou F2CHO -heteroaril-carboxílico preparados de acordo com os proce- dimentos gerais descritos acima.
Tabela 1
<table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table>
3-lmidazoM.2-a1piridin-6-il-3-oxo-propionitrila
O produto foi obtido iniciando de éster metílico de ácido imida- zo[1,2-a]piridina-6-carboxílico de acordo com o procedimento geral A1
Rendimento 39%
C10H7N3O Massa (calculada) [185]; (encontrada) [M+H+] =186 [M-H]=184
LC T"R = 0,23, 100% (método de 3 minutos) 1H-RMN: (dmso-d6): 4,72 (2H, s), 7,61 - 7,65 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,07 (1H, s), 9,40 (s, 1H).
5-Imidazo[1,2-a1piridin-6-il-1 H-pirazol-3-ilamina
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento geral A2 iniciando de 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-3-oxo-propionitrila
Rendimento: 84%
C10H9N5 Massa (calculada) [199]; (encontrada) [M+1]= 200
LCMS, (método de 5 minutos, RT = 0,21 minuto,
RMN (1H, 400MHz, MeOH-d4) 3,34 (s, 2H), 5,90 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
Síntese de clorocinamonitrila (Via B1)
<formula>formula see original document page 46</formula>
POCl3 (2 eq com respeito à acetofenona de aril/heteroarila) foi adicionado gota a gota a 4 molares equivalentes de DMF anidroso resfriado até 0°C, em uma tal taxa que a temperatura não excedeu a 10°C. A acetofe- nona (1 eq) foi em seguida adicionada gota a gota e a reação foi deixada atingir a temperatura ambiente.
A reação foi em seguida agitada durante mais 30' e em seguida 0,4 mmol de cloridrato de hidroxilamina foi adicionado. A reação foi em se- guida aquecida até 50°C, após o que o aquecimento foi removido e 4 eq. de cloridrato de hidroxilamina adicionais foram adicionados porção a porção (em uma tal taxa que a temperatura nunca excedeu a 120°C). A reação foi em seguida agitada até a temperatura da mistura espontaneamente diminuir para 25°C. Água (100 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi secada sobre NaaSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Síntese de aril aminopirazol (Via B2)
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução do clorocinamonitrila (0,5 mmol/mL, 1 eq) em EtOH absoluto 2 eq de mono-hidrato de hidrazina foram adicionados e a re- ação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et20, permitindo recuperar o composto do título que foi de modo geral usado sem outra purificação. 5-(2-Trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina a)3-Oxo-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 2- trifluorometil-benzoico (3,1 g, 14,0 mmols, 1,0 eq). o produto bruto foi precipi- tado de HCI para fornecer o produto do título como um sólido amarelo (2,8 g, Rendimento: 94%).
C10H6F3NC)
1H-RMN (CD3OD): 4,90 (2H, br s); 7,52 - 7,86 (4H, m).
b)5-(2-Trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). o produto bruto foi purificado por meio de coluna Si (eluente: DCM) e secado para fornecer o produto do título (0,6 g, 20% de rendimento).
C10H8F3N3
5-(2,6-Dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
a) 3-(2,6-Dimetil-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1), refluxando a mistura durante a noite e em seguida durante 2 horas a 110°C. O produto bruto foi extraído com DCM e usado na etapa seguinte sem outra purificação (2,2 g, Rendimento: 76%).
C11H11NO
b) 5-(2,6-Dimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). o produto bruto foi purificado por meio de coluna Si (eluente: DCM) e lavado com água, extraído e secado para fornecer o produto do título (0,25 g, Rendimento 10%).
C11H13N3
1H-RMN (CD3OD): 2,09-2,23 (6H, m); 7,04-7,12 (2H, m); 7,18- 7,26 (2H, m). 5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
a) 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 2-cloro-4- fluoro-benzoico (0,7 g, 3,7 mmols, 1,0 eq). O produto bruto foi extraído com DCM e usado na etapa seguinte sem outra purificação (0,4 g, Rendimento: 60%).
C9H5CIFNO
b) 5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). o produto bruto foi dissolvido em DCM, lavado com NaHC03 saturado, extraído e secado para fornecer o produto do título (0,12 g, Rendimento 26%). C9H7CIFN3
1H-RMN (dmso-d6): 7,03-7,53 (4H, m). 5-(5-terc-Butil-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilamina
a) 3-(5-terc-Butil-tiofen-2-il)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 5-terc- butil-tiofeno-2-carboxílico (3,0 g, 15,0 mmols, 1,0 eq). O produto bruto foi extraído com DCM e usado na etapa seguinte sem outra purificação (2,7 g, Rendimento: 86%).
C11H13NOS
b) 5-(5-terc-Butil-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). o produto bruto foi lavado com água e precipitado para fornecer o produto do título (2,7 g, Rendimento 91%). C11H15N3S
Massa (calculada) [221]; (encontrada) [M+H+] =222. LC TR = 2,53 minutos, 94% (método de 10 minutos)
1H-RMN (dmso-d6): 1,26-1,29 (9H, m); 4,87 (2H, br s); 5,47 (1H, br s); 6,66-6,79 (1H, m); 6,97-7,02 (1H, m) 5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
a) éster metílico de ácido 2-etil-benzoico
Ácido 2-etil-benzoico (3,0 g, 17,6 mmols) foi dissolvido em Me- OH (20 mL) e ácido sulfúrico (1mL) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com Na2COa saturado para pH básico. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto (3,1 g, Rendimento 96%) foi usado sem outra purificação.
C9H9CI02
1H-RMN (dmso-d6): 2,48 (3H, br s); 3,82 (3H, s); 7,31 (1H, t, J =
7,6 Hz); 7,63-7,67 (2H, m).
b) 3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 3-cloro-2- metil-benzoico (3,1 g, 16,8 mmols, 1,0 eq). O produto bruto foi precipitado forma água e usados na etapa seguinte sem outra purificação (2,4 g, Ren- dimento: 74%).
C10H8CINO
1H-RMN (dmso-d6): 2,31 (3H, br s); 4,64 (2H, br s); 7,27-7,36 (2H, m); 7,54-7,77 (1H, m).
c) 5-(3-Cloro-2-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna S1O2 (20 g) com eluição gradiente de 100% EtOAc a EtOAc- MeOH 80:20. O produto do título (1,3 g, Rendimento 50%) foi obtido. C10H10CIN3
Massa (calculada) [207]; (encontrada) [M+H+] = 208. LC Tr = 1,96 minutos, 85% (método de 10 minutos) 1H-RMN (CDCI3): 2,41 (3H, s); 5,74 (1H, s); 7,16 (1H, t, J = 8,0 Hz); 7,20-7,26 (1H, m); 7,38-7,40 (1H, m).
5-(2-Etil-fenin-2H-pirazol-3-il-amina
a) éster metílico de ácido 2-etil-benzoico Ácido 2-etil-benzoico (3,0 g, 20,0 mmols) foi dissolvido em Me- OH (20 mL) e quantidade catalítica de ácido sulfúrico (1mL) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante a noite, após isso o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaaCO3 saturado para pH básico. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto (2,9 g, Rendimento de 88%) foi usado sem outra purificação C10H1202
1H-RMN (dmso-d6): 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz); 2,86 (2H, q, J = 7,2 Hz); 3,81 (3H, s); 7,27-7,34 (2H, m); 7,46-7,51 (1H, m); 7,73-7,75 (1H, m). b) 3-(2-Etil-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 2-etil- benzoico (2,9 g, 17,6 mmols, 1,0 eq). O produto bruto foi extraído com DCM como um óleo amarelo e usado na etapa seguinte sem outra purificação (2,8 g, Rendimento: 92%).
C11H11NO
1H-RMN (dmso-d6): 1,10-1,18 (3H, m); 2,78 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,67 (1H, s); 7,23-7,53 (3H, m); 7,73-7,78 (1H, m). c) 5-(2-Etil-feniO-2H-pirazol-3-il-amina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna S1O2 (20 g) com eluição gradiente de 100% EtOAc para E- tOAc-MeOH 80:20. O produto do título (1,2 g, Rendimento de 40%) foi obtido C11H13N3
Massa (calculada) [187]; (encontrada) [M+H+] =188.
LC Tr = 1,58 minutos, 90% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CDCl3): 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz); 2,71 (2H, q, J = 7,6 Hz); 5,72 (1H, s); 7,20-7,26 (1H, m); 7,29-7,35 (3H, m). 5-(4-Metóxi-feniD-4-metil-2H-pirazol-3-ilamina a) 3-(4-Metóxi-fenil)-2-metil-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 4-metóxi- benzoico (3,0 mL, 18,0 mmols, 1,0 eq), NaH (1,4 g, 36,0 mmols, 2,0 eq) e propionitrila (6,1 mL, 84,9 mmols, 4,7 eq). o produto bruto foi purificado por meio de coluna Si (eluente hexano/acetato de etila) para fornecer 2,1 g de produto do título (Rendimento: 62%).
C11H11NO2
b) 5-(4-Metóxi-fenil)-4-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi lavado com á- gua básica e secado, e o produto do título (1,8 g, Rendimento 80%) foi usa- do sem outra purificação
C11H13N3O
Massa (calculada) [203]; (encontrada) [M+H+] =204.
LC T"R = 1,34 minutos, 91 % (método de 10 minutos) 1H-RMN (CDCI3): 2,03 (3H, s); 3,84 (3H, s); 6,96-6,98 (2H, m); 7,37-7,39 (2H, m).
4-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
a) 2-Metil-3-oxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionitrila O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido 4- trifluorometil-benzoico (3,0 g, 14,7 mmols, 1,0 eq), NaH (1,2 g, 29,4 mmols, 2,0 eq) e propionitrila (4,9 mL, 69,4 mmols, 4,7 eq). O produto bruto foi extra- ído com DCM e usado na etapa seguinte sem outra purificação (3,2 g, Ren- dimento: 96%).
C11H8F3NO
b) 4-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-Dirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi lavado com á- gua básica e secado, e o produto do título (2,8 g, Rendimento 84%) foi usa- do sem outra purificação
C11H10F3N3
Massa (calculada) [241]; (encontrada) [M+H+] =242. LC Tr = 2,34 minutos, 92% (método de 10 minutos) 1H-RMN (CDCI3): 2,05 (3H, s); 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz).
5-(4-Ciclopropilmetóxi-2-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina a) éster metílico de ácido 4-hidróxi-2-metil-benzoico
Ácido 4-hidróxi-2-metil-benzoico (4,8 g, 32,0 mmols) foi dissolvi- do em MeOH (40 mL) e quantidade catalítica de ácido sulfúrico (1 mL) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado para pH básico. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto (5,0 g, Rendimento de 95%) foi usado sem outra purificação.
C9H1003
1H-RMN (dmso-d6): 2,43 (3H, s); 3,72 (3H, s); 6,62-6,64 (2H, m); 7,71-7,73 (1H, m); 10,10 (1H, s).
b) Éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-2-metil-benzoico
Éster metílico de ácido 4-hidróxi-2-metil-benzoico (1,0 g, 6,0 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,45 g, 3,0 mmols, 0,5 eq) e K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmols, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. (Bromome- til)ciclopropano (0,53 mL, 5,4 mmols, 0,9 eq) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH 10% foi adicionado, e o produto bruto foi extraído com DCM e secado. 0,42 g de produto do título (Rendimento 32%) foram recuperado e usado sem outra purificação.
C13H1603
1H-RMN (CDCI3): 0,23-0,34 (2H, m); 0,52-0,64 (2H, m); 1,15- 1,24 (1H, m); 2,52 (3H, s); 3,75 (2H, d, J = 7,2 Hz); 3,77 (3H, s); 6,64-6,66 (1H, m); 7,83-7,85 (2H, m).
c) 3-(4-Ciclopropilmetóxi-2-metil-fenil)-3-oxo-propionitrila O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol de éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi- 2-metil-benzoico (Via A1bis). 0,54 g do produto do título foi extraído de água e secado (Rendimento 69%) e usado diretamente para a etapa seguinte. C14H15N02
d) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-2-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna SiO2 com eluição gradiente de 100% EtOAc a EtOAc-MeOH 90:10. O produto do título (206 mg, Rendimento 36%) foi obtido.
C14H17N30
1H-RMN (CD3OD): 0,29-0,36 (2H, m); 0,54-0,63 (2H, m); 1,18- 1,28 (1H, m); 2,33 (3H, s); 3,81 (2H, d, J = 7,2 Hz); 5,67 (1H,s); 6,74-6,80 (2H, m); 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz). 5-(3-Cloro-4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
a) Éster metílico de ácido 3-cloro-4-ciclopropilmetóxi-benzoico
Éster metílico de ácido 3-cloro-4-hidróxi-benzoico (1,1 g, 6,0 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,45 g, 3,0 mmols, 0,5 eq) e K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmols, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. (Bromome- til)ciclopropano (0,53 mL, 5,4 mmols, 0,9 eq) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH a 10% foi adicionado, e o produto bruto foi extraído com DCM e seca- do. O produto do título (0,88 g, Rendimento 32%) foi recuperado e usado sem outra purificação.
C12H13CI03
1H-RMN (dmso-d6): 0,33-0,37 (2H, m); 0,55-0,60 (2H, m); 1,25- 1,27 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,99 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,21 (1H, s, J = 8,8 Hz); 7,85-7,91 (2H, m).
b) 3-(3-Cloro-4-ciclopropilmetóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral de éster metílico de ácido 3-cloro-4-ciclopropilmetóxi-benzoico (Via A1 bis). 0,74 g do produto do título foi extraído de água e secado (rendimento de 81%) e usado diretamente para a etapa seguinte. C13H12CINO2 c) 5-(3-Cloro-4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna SiO2 (eluição gradiente de 100% EtOAc a EtOAc-MeOH 90:10). 521 mg do produto do título (Rendimento 67%) foram obtidos.
C13H14CIN30
Massa (calculada) [263]; (encontrada) [M+H+] =264.
LC Tr = 2,51 minutos, 90% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CD3OD): 0,25-0,29 (2H, m); 0,52-0,55 (2H, m); 1,10- 1,18 (1H, m); 3,81 (2H, d, J = 6,8 Hz); 5,74 (1H, s); 6,95-6,99 (1H, m); 7,24- 7,30 (2H, m).
5-(4-Ciclopropilmetóxi-2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
a) Éster metílico de ácido 4-hidróxi-2-trifluorometil-benzoico
Ácido 4-hidróxi-2-trifluorometil-benzoico (5,0 g, 24,0 mmols) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e a quantidade catalítica de ácido sulfúrico foi adicionada. A mistura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto foi usado sem outra purificação.
C9H7F303
b) Éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-2-trifluorometil-benzoico
Éster metílico de ácido 4-hidróxi-2-trifluorometil-benzoico (1,1 g, 4,8 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,5 eq) e K2C03 (1,04 g, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. (Bromometil)ciclopropano (0,42 mL, 4,3 mmols, 0,9 eq) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH a 10% foi adicionado, e ele foi extraído com DCM e secado. O produto do título (1,21 g, Rendimen- to de 92%) foi recuperado e usado sem outra purificação.
C13H13F3O3
c) 3-(4-Ciclopropilmetóxi-2-trifluorometil-fenil)-3-oxo-propionitrila O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral (Via A1bis). A mistura foi acidificada com HCI a 1M e a fase orgânica sepa- rada e secada, para fornecer 1,2 g do produto do título (Rendimento 94%) que foram usados diretamente para a etapa seguinte.
C14H12F3N02
Massa (calculada) [283]; (encontrada) [M+H+] =284
LC Tr = 3,86 minutos, 98% (método de 10 minutos).
d) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-2-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna SiO2 (eluição gradiente de acetato de etila-ciclo-hexano 1:1 a acetato de etila-MeOH 90:10). 650 mg do produto do título (Rendimento 52%) foram obtidos.
C14H14F3N30
Massa (calculada) [297]; (encontrada) [M+H+] =298.
LC TR = 2,78 minutos, 59% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CDCI3): 032-0,44 (2H, m); 0,64-0,62 (2H, m); 1,22-1,37 (1H, m); 3,80-3,92 (2H, m); 5,78 (1H, s); 7,04-7,07 (1H, m); 7,24-7,26 (1H, m); 7,38-7,40 (1H, m). 5-(4-Ciclopropilmetóxi-2.3-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina a) Éster metílico de ácido 4-hidróxi-2,3-difluoro-benzoico
Ácido 4-hidróxi-2,3-difluoro-benzoico (2,0 g, 11,5 mmols) foi dis- solvido em MeOH (20 mL) e quantidade catalítica de ácido sulfúrico foi adi- cionada. A mistura foi refluxada durante a noite, após isso o solvente foi e- vaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto foi usado sem outra purificação.
C8H6F203
b) Éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-2,3-difluoro-benzoico Éster metílico de ácido 4-hidróxi-2,3-difluoro-benzoico (0,9 g, 4,8 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,5 eq) e K2CO3 (1,03 g, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. (Bromometil)ciclopropano (0,42 mL, 0,9 eq) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concen- trado sob pressão reduzida, 10% em NaOH foi adicionado, e ele foi extraído com DCM e secado. O produto do título (0,97 g, Rendimento 84%) foi recu- perado e usado sem outra purificação.
C12H12F203
c) 3-(4-Ciclopropilmetóxi-2,3-difluoro-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral (Via A1bis). A mistura foi acidificada com HCI a 1M e a fase orgânica sepa- rada e secada, para fornecer 0,79 g do produto do título (Rendimento 79%) que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
C13H11F2N02
Massa (calculada) [251]; (encontrada) [M+H+] =252.
LC Tr = 3,53 minutos, 82% (método de 10 minutos)
d) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-2,3-difluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna SiO2 (eluição gradiente de EtOAc-ciclo-hexano 1:1 a EtO- Ac:MeOH 90:10). 810 mg do produto do título (rendimento de 97%) foram obtidos.
C13H13F2N30
Massa (calculada) [265]; (encontrada) [M+H+] =266.
LC Tr = 2,59 minutos, 75% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CDCI3): 032-0,47 (2H, m); 0,64-0,75 (2H, m); 1,19-1,38 (1H, m); 3,67-4,15 (4H, m); 5,95 (1H, s); 6,74-6,88 (1H, m); 7,17-7,26 (1H, m);
5-(3,5-Dicloro-4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3ilamina a) Éster metílico de ácido 3.5-dicloro-4-ciclopropilmetóxi-benzoico
Éster etílico de ácido 3,5-dicloro-4-hidróxi-benzoico (1,0 g, 4,5 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,5 eq) e K2CO3 (0,98 g, 9,0 mmols, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. (Bromometil)ciclopropano (0,39 mL, 4,1 mmols, 0,9 eq) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH a 10% foi adi- cionado, e ele foi extraído com DCM e secado. O produto do título (0,98 g, Rendimento de 79%) foi recuperado e usado sem outra purificação.
C12H12CI203 b) 3(3,5-Dicloro-4-ciclopropilmetóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral (Via A1 bis). A mistura foi acidificada com HCI a 1M e a fase orgânica sepa- rada e secada, para fornecer 0,91 g do produto do título (Rendimento 90%) que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
C13H13CI2N30
Massa (calculada) [283]; (encontrada) [M+H+] =284.
LC Tr = 4,06 minutos, 99% (método de 10 minutos) c) 5-(3,5-Dicloro-4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna SiO2 (eluição gradiente de EtOAc-ciclo-hexano 1:1 para ace- tato de etila:MeOH 90:10). 750 mg do produto do título (Rendimento 79%) foram obtidos.
C13H13CI2N30
Massa (calculada) [297]; (encontrada) [M+H+] = 298.
LC Tr = 3,23 minutos, 93% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CDCI3): 023-0,46 (2H, m); 0,64-0,74 (2H, m); 1,30-1,48 (1H, m); 3,60-4,04 (4H, m); 5,86 (1H, s); 7,48 (2H, s) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina a) Éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-3-metóxi-benzoico
Éster metílico de ácido 4-hidróxi-3-metóxi-benzoico (1,0 g, 5,5 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,5 eq) e K2CO3 (1,0 g, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 30 minutos. (Bromometil)ciclopropano (0,53 mL, 0,9 eq) foi adi- cionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH 10% foi adicionado, e ele foi extraído com DCM e secado. O produto do título (1,21 g, Rendimento de 93%) foi recupe- rado e usado sem outra purificação. C13H16O4
b) 3(4-Ciclopropilmetóxi-3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral (Via A1bis). A mistura foi acidificada com HCI a 1M e a fase orgânica sepa- rada e secada , para fornecer 1,24 g do produto do título (Rendimento de 99%) que foram usados diretamente para a etapa seguinte. C14H15NO3
Massa (calculada) [245]; (encontrada) [M+H+] =246.
LC Tr = 3,03 minutos, 100% (método de 10 minutos)
c) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna S1O2 (eluição gradiente de EtOAc-ciclo-hexano 1:1 a acetato de etila:MeOH 90:10). 220 mg do produto do título (Rendimento de 50%) foram obtidos.
C14H17N302
Massa (calculada) [259]; (encontrada) [M+H+] =260. LC Tr = 1,86 minutos, 93% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CDCI3): 027-0,43 (2H, m); 0,56-0,72 (2H, m); 1,23-1,40 (1H, m); 348 (2H, m); 3,87 (3H, s); 3,98 (2H, br s); 5,82 (1H, s); 6,85-6,89 (1H, m); 7,05-7,10 (2H, m);
Éster terc-butílico de ácido 3-amino-5-(3-fluoro-fenil)-pirazol-1-carboxílico 3-Amino-5-(3-fluoro-fenil)-pirazol (5,0 g, 28,0 mmols, 1,0 eq) e KOH 4,5 M (50 mL, 226 mmols, 8 eq) foram dissolvidos em DCM (200 mL), e dicarbonato de di-terc-butila (6,5 g, 30,0 mmols, 1,1 eq) foi adicionado; a mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão completa ser observada por análise de LC-MS. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e evaporada; o produto bruto foi cristalizado com MeOH, para for- necer 7,4 g de produto do título (Rendimento 95%). C14H16FN3O2 1H-RMN (dmso-d6): 1,57 (9H, s), 5,80 (1H, s), 6,43 (2H, br s), 7,16-7,21 (1H, m), 7,41-7,47 (1H, m); 7,50-7,54 (1H, m); 7,58-7,60 (1H, m).
Éster terc-butílico de ácido 3-amino-5-o-tolil-pirazol-1-carboxílico
3-Amino-5-o-tolil-pirazol (0,5 g, 2,89 mmols, 1,0 eq) e KOH 4,5 M (5,1 mL, 23,1 mmols, 8,0 eq) foram dissolvidos em DCM (20 mL), e dicarbo- nato de di-terc-butila (0,66 g, 3,0 mmols, 1,1 eq) foi adicionado; a mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão completa ser observada por análise de LC-MS. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada e eva- porada, para fornecer 0,6 g de produto do título (Rendimento 76%).
C15H19N302
Massa (calculada) [273]; (encontrada) [M+H+] =274.
LC Tr = 2,34 minutos, 96% (método de 5 minutos)
Éster terc-butílico de ácido 3-amino-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1- carboxílico
3-Amino-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol (2,0 g, 8,8 mmols, 1,0 eq) e KOH 4,5 M (15,7 mL, 70,5 mmols, 8,0 eq) foram dissolvidos em DCM (70 mL), e dicarbonato de di-terc-butila (2,02 g, 9,2 mmols, 1,1 eq) foi adicio- nado; a mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão comple- ta ser observada por análise de LC-MS. A fase orgânica foi lavada com sal- moura saturada e evaporada; o produto bruto foi cristalizado com CH3CN, para fornecer 1,9 g de produto do título (Rendimento 69%).
C15H16F3N302
Massa (calculada) [327]; (encontrada) [M+H+] =328. LC Tr = 2,59 minutos, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (dmso-d6): 1,57 (9H, s), 5,83 (1H, s), 6,46 (2H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz) 5-Piridin-2-il-2H-pirazol-3-ilamina a) Oxo-piridin-2-il-acetonitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1) de éster metílico de ácido piridina-2- carboxílico (3,0 g, 21,9 mmols, 1,0 eq). o produto bruto foi precipitado de HCI para fornecer o produto do título como um sólido (2,2 g, Rendimento: 69%) que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
C8H6N20
b) 5-Piridin-2-il-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi dissolvido em EtOAc1 lavado com NaHCO3, secado e evaporada. Análise de RMN mostrou que uma porção maior da mistura bruta estava ainda na forma aberta: a mis- tura foi em seguida dissolvida em CH3COOH e aquecida a 80°C durante a noite, para prover o fechamento de anel da forma aberta. O produto foi em seguida recuperado como a forma acilada, que foi desacilada agitando com HCl a 6N a 60°C durante a noite obtendo o produto do título (0,816 g, Ren- dimento de 60%).
C8H8N4
1H-RMN (dmso-d6): 4,81 (2H, bs), 5,92 (1H, s), 7,21-7,24 (1H, m), 7,76 (2H, d), 8,51 (1H, d), 11,96 (1H, bs) 5-(3-Difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina a) Éster metílico de ácido 3-difluorometóxi-benzoico.
Ácido difluorometóxi-benzoico (2,0 g, 10,6 mmols, 1,0 eq) foi dis- solvido em MeOH (15 mL) e a quantidade catalítica de ácido sulfúrico foi a- dicionada. A mistura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado para pH básico. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o produto do título foi usado sem outra purificação (1,9 g, Rendimento de 90%).
C9H8F203
1H-RMN (dmso-d6): 3,86 (3H, s), 7,33 (1H, t, J = 73,6 Hz), 7,46- 7,50 (1H, m), 7,59 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, s); 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz). b) 3-(3-Difluorometóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1 bis) de éster metílico de ácido 3- difluorometóxi-benzoico (1,5 g, 7,4 mmols, 1,0 eq). o produto bruto foi preci- pitado pela adição de aqueous HCl para fornecer o produto que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
C10H7F2N02
c) 5-(3-Difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna Si com eluição gradiente de 100% EtOAc a EtOAc-MeOH 90:10. 1,45 g de produto do título (Rendimento de 87%) foi obtido.
C10H9F2N30
1H-RMN (dmso-d6): 4,89 (2H, br s), 5,75 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,25 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,48-7,50 (1H, d), 11,76 (1H, br s).
5-PirazoloM.5-a1piridin-3-il-2H-pirazol-3-ilamina
a) 3-Oxo-3-pirazolori ,5-alpiridin-3-il-propionitrila
A uma solução de acetonitrila seca em tolueno (0,66 mL, 13 mmols, 5 eq) resfriada até -78°C sob nitrogênio, uma solução de /i-butillítio em n-hexano (5,2 mL, 13 mmols, 5 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada agitar a -78°C durante 20 minutos e em seguida uma solução de éster metílico de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico (0,46 g, 2,6 mmols, 1 eq, preparados de acordo com o procedimento reportado (Ander- son e outro, Journal de Heterocyclic Chemistry 1981, 18, 1149-1152) em tolueno foi adicionado e a reação deixada atingir a temperatura ambiente. Na conclusão da reação, após cerca de 20 minutos, a mistura foi resfriada até 0°C e HCI a 2N foi adicionado em pH 2. A fase orgânica foi recuperada, se- cada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo o pro- duto do título que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.
C10H7N30
b) 5-Pirazoloí1,5-alpiridin-3-il-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução do 3-oxo-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-propionitrila (0,66 g, 3,6 mmols), em EtOH absoluto (25 mL) mono-hidrato de hidrazina (0,44 mL, 9,0 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo du- rante 18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água.
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para for- necer um produto bruto que foi purificado por coluna S1O2 (gradiente de DCM a DCM:MeOH 95:5 a 85:15), produzindo o composto do título em 41% de rendimento (0,29 g, 1,48 mmols).
C10H9N5
1H-RMN (dmso-d6): 8,68 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,10 (s, 2H).
Massa (calculada) [199]; (encontrada) [M+H+] =200.
LC Tr = 0,86 minutos, 92% (método de 5 minutos).
A seguinte Tabela 2 mostra dados analíticos obtidos para uma série de aminopirazois sintetizados seguindo procedimentos A1/A2 delinea- dos na seção geral. <table>table see original document page 63</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 68</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 69</column></row><table> Método geral para a síntese (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω- bromo-alcanoico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de cloreto de ω-bromoalcanoíla (15,7 mmols, 1 eq) em DMA seco (35 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2; uma solução de 5-aril/heteroaril-1H-pirazol-3-ilámina (15,7 mmols, 1 eq) e di- isopropiletilamina (15,7 mmols, 1 eq) em DMA seco (15 mL) é adicionada durante 30'. Após 2 horas a -10°C, conclusão da reação como monitorado por LC-MS foi de modo geral observada (acilação no anel de pirazol é tam- bém detectada). A reação é em seguida extinta pela adição de H2O (aproxi- madamente 50 mL); o precipitado branco espesso formado na adição de água foi recuperado por filtração. Lavagem com Et2O (3 X 10 mL) geralmen- te eficientemente removeu o subproduto de acilação no anel de pirazol.
Método geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω- amino-alcanoico
<formula>formula see original document page 70</formula>
[5-aril-1 H-pirazol-3-il]-amida de ácido ω-bromo-alcanoico (0,6 mmol, 1 eq) é dissolvido em DMF (4 mL), iodeto de sódio (0,6 mmol, 1,0 eq) é adicionado seguido pela amina secundária (1,5 mmol, 2,5 eq) e di- isopropiletilamina (0,6 mmol, 1 eq). A reação é em seguida agitada sob N2 a +50°C durante 18 horas.
Na conclusão da reação (como monitorado por LC-MS), o sol- vente é removido em pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante é dis- solvido em DCM (20 mL), lavado com Na2CO3 saturado (2 X 20 mL) e NaCI saturado (2 X 20 mL); a camada orgânica é secada sobre Na2S04 e o sol- vente removido sob pressão reduzida. O composto do título foi purificado ou por coluna de sílica ou HPLC preparativa. General Método Sintético para a síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-arin- amidas de ácido ω-amino-alcanoico: acilação-substituição nucleofílica
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de cloreto ω-bromoalcanoíla (0,94 mmol, 1eq.) em DMA (1mL) resfriado a 0°C é adicionada uma solução de 3-amino-5- arila/heteroarilpirazol (0,94 mmol, 1 eq) e di-isopropiletilamina (1,88 mmol, 2 eq) em DMA (2 ml_) e a reação é agitada durante 1 hora a 0°C. A amina se- cundária (2,35 mmols, 2,5 eq) e Nal (0,94 mmol, 1 eq) são em seguida adi- cionados. Para derivados de cadeia de 3 carbonos a reação foi de modo ge- ral completada após 2 horas em temperatura ambiente. Para derivados de cadeia a mistura reacional foi de modo geral aquecida a 60°C durante 24 a 48 horas. Na conversão completa do intermediário de bromo (como monito- rado por LC-MS), o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em DCM (2 mL) e lavado com solução de água saturada por Na2COa. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e os produ- tos brutos foram ou recristalizados de CH3CN, ou purificados por coluna Si- O2 (gradiente de 100% de DCM a solução de DCM-NH3MeOH a 2N 8:2) ou por HPLC preparativa (condições acídicas padrão).
Método geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω- amino-alcanoico por meio da via de aminoácido
<formula>formula see original document page 71</formula>
Método geral para a síntese de ω-aminoéster (Via C1)
A uma solução de amina X (65 mmols) em tolueno (15 mL) ω- bromoalcanoato de etila (26 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 10 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e qualquer sólido presente foi filtrado e lavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o ω-aminoéster que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Método geral para a síntese de ω-aminoácido (Via C2)
A uma suspensão de ω-aminoalcanoato de etila bruto da etapa anterior (cerca de 25 mmols) em 15 mL de água, NaOH (1,4 g, 25 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reação foi em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, a solução foi acidifi- cada a 0°C com HCl a 6N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com EtOH e o cloreto de sódio que se precipitou foi filtrado. Evapo- ração do solvente sob pressão reduzida forneceu o ω-aminoácido como um sólido branco ou como um óleo incolor.
Ácido 4-(2-metil-piperidin-1 -il)-butírico a) éster etílico de ácido 4-(2-metil-piperidin-1-il)-butírico
O produto do título foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoéster (Via C1). Após filtração do excesso de 2-metilpiperidina, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 4,6 g do aminoéster (Rendimento 99%) que foram usados na eta- pa seguinte sem outra purificação.
C12H23N02
1H-RMN (dmso-d6): 0,94 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,11-1,19 (4H, m); 1,31-1,40 (1H, m); 1,46-1,62 (5H, m); 1,97-2,02 (1H, m); 2,12-2,28 (5H, m); 2,52-2,59 (1H, m); 2,68-2,73 (1H, m); 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz).
b) Ácido 4-(2-metil-piperidin-1-il)-butírico
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida forneceu 4,1 g do composto do título (99% de rendimento).
C10H19N02
1H-RMN (dmso-d6): 1,01 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,19-1,27 (2H, m); 1,40-1,49 (2H, m); 1,54-1,61 (4H, m); 2,10-2,13 (2H, m); 2,18 - 2,25 (1H, m); 2,28-2,35 (1H, m); 2,42-2,48 (1H, m); 2,62-2,69 (1H, m); 2,69-2,84 (1H, m).
Ácido 4-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-butírico a) éster etílico de ácido 4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoéster (Via C1). Após filtração do excesso de 2-metilpirrolidina, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4,1 g do aminoéster como um óleo (Rendimento de 99%) que foram usados na etapa seguinte sem outra purificação.
C11H21N02
1H-RMN (CDCI3): 1,09-1,11 (3H, m); 1,23 (3H, t, J = 6,8 Hz); 1,41-1,48 (2H, m); 1,63-1,95 (6H, m); 2,10-2,14 (2H, m); 2,78-2,81 (1H, m); 3,17-3,21 (2H, m); 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz)
b) Ácido 4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida e cristalização de acetona forneceram 1,4 g do composto do título (49% de rendimento).
C9H17N02
1H-RMN (dmso-d6): 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,51-1,60 (1H, m); 1,81-1,91 (4H, m); 2,03-2,17 (1H, m); 2,24-2,37 (2H, m); 2,82-2,95 (1H, m); 2,97-3,02 (1H, m); 3,19-3,32 (2H, m); 3,49-3,57 (1H, m); 10,06 (1H, br s).
Ácido 4((S)-2-metil-piperidin-1 -iD-butírico
a) Éster etílico de ácido 4-((SH2-metil-piperidin-1-iD-butírico
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoéster (Via C1). Após filtração do excesso de (S)-2- metilpiperidina, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 2,4 g do aminoéster (Rendimento de 92%) que foram usados na etapa seguinte sem outra purificação.
C12H23N02
1H-RMN (CDCI3): 0,93 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,10-1,21 (5H, m); 1,31-1,39 (1H, m); 1,44-1,64 (5H, m); 1,97-2,03 (1H, m); 2,11-2,25 (4H, m); 2,53-2,59 (1H,m); 2,68-2,72 (1H,m); 4,01 (2H, q, J = 6,8 Hz).
b) Ácido 4((S)-2-metil-piperidin-1 -il)-butírico.
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida forneceu 1,9 g do composto do título (85% de rendimento).
C10H19N02 1H-RMN (dmso-d6): 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,40-1,43 (1H, m); 1,50-1,70 (4H, m); 1,76-1,83 (3H, m); 2,26-2,33 (2H, m); 2,80-2,89 (2H, m); 2,95-3,00 (1H, m); 3,11-3,19 (2H, m). Ácido 4-((R)-2-metil-pirrolidin-1 -il)-butírico. a) éster etílico de ácido 4-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico
Cloridrato de (R)-2-metil-pirrolidina (1,0 g, 8,2 mmols, 1,1 eq) foi dissolvido em 2-butanona (25 mL) e carbonato de potássio (2,2 g, 15,7 mmols, 2,1 eq) foi adicionado. 4-Bromobutirato de etila (1,07 mL, 7,5 mmol, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 2 dias. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e sólido foi filtrado e lavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para forne- cer 1,5 g do composto do título (Rendimento de 99%) que foram usados na etapa seguinte sem outra purificação.
C11H21NO2
1H-RMN (dmso-d6): 0,95 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,20-1,27 (1H, m); 1,56-1,64 (4H, m); 1,77-1,86 (1H, m); 1,91-1,99 (2H, m); 2,15-2,22 (1H,m); 2,25-2,30 (2H, m); 2,62-2,69 (1H, m); 2,97-3,01 (1H, m); 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz). b) Ácido 4-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida forneceu 1,4 g do composto do título (88% de rendimento) como seu sal de cloridrato.
C9H17NO2
1H-RMN (dmso-d6 de sal de HCI): 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,56- 1,61 (1H, m); 1,83-1,92 (3H, m); 2,11-2,14 (1H, m); 2,31-2,39 (2H, m); 2,81- 2,90 (1H, m); 2,95-3,04 (1H, m); 3,19-3,44 (3H, m); 3,51-3,58 (1H, m); 10,20 (1H, br s); 12,29 (1H, brs).
Ácido 2-metil-4-(pirrolidin-1 -il)-2-butírico a) Brometo de 4-bromo-2-metil-butirila
2-metilbutirolactona (50 mmols, 5,0 g) e tribrometo fosforoso (41 mmols, 3,7 mL) foram aquecidos a 140°C durante 2,5 horas. A mistura rea- cional foi transferida para dentro um mecanismo de destilação de Kugelrohr e destilada sob pressão reduzida (40 mmHg, T = 128°C) para obter 6,21 g (Rendimento: 51%) de brometo de 4-bromo-2-metil-butirila como um óleo claro.
C5H8Br20
1H-RMN (CDCI3): 3,45 (2 H, t, J = 6,8 Hz); 3,22-3,18 (1 H, m); 2,42-2,36 (1 H, m); 1,99-1,94 (1 H, m); 1,32 (3 H, d, J = 7,2 Hz). b) Éster metílico de ácido 4-bromo-2-metil-butírico.
Uma solução de brometo de 4-bromo-2-metil-butirila (6,2 g, 43,0 mmols, 1,0 eq) em CHCI3 (10 mL) foi resfriada a 0°C. MeOH (10 mL) foi len- tamente adicionado e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em CHCI3 e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi coletada e secada com Na2SC>4. Evaporação do solvente forneceu éster metílico de ácido 4- bromo-2-metil-butírico como óleo espesso (4,3 g, Rendimento de 51%). C6H11Br02
1H-RMN (dmso-d6): 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz); 1,94-1,89 (2H, m); 2,29-2,23 (2H, m); 3,43-3,40 (1H, m); 3,69 (3H, s). c)Ácido 2-metil-4-(pirrolidin-1-il)-2-butírico
Pirrolidina (5,4 mL, 66 mmols) foi dissolvida em tolueno (40 mL). Éster metílico de ácido 4-bromo-2-metil-butírico (4,3 g, 22,0 mmols) foi adi- cionado e a reação agitada ao refluxo durante 2,5 horas. Remoção do sol- vente e do excesso de amina em pressão reduzida forneceu éster metílico de ácido 2-metil-4-(pirrolidin-1-il)-butírico como um óleo espesso. O produto bruto foi diluído com MeOH (3 mL) e solução aquosa de NaOH a 1,0 M (22 mL) foi adicionada e a reação agitada ao refluxo durante 18 horas.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi con- centrada em pressão reduzida para remover o solvente orgânico e a água. HCI a 6N foi adicionado para atingir pH 4,5; subseqüentemente EtOH foi adi- cionado para precipitar NaCI. Após filtração o solvente foi evaporado em pressão reduzida (mantendo um banho de água em temperatura ambiente para evitar esterificação) para fornecer ácido 4-pirrolidin-2-metil-butírico co- mo óleo amarelo (3,58 g, Rendimento de 90%).
C9H17N02
Massa (calculada) [199]; (encontrada) [M+H+]= 200.
LC T"R = 1,12 min; 90% (método de 5 minutos): 1H-RMN (dmso-d6): 2,79 (4H, m); 2,73 (2H, m); 2,37 (1H, m);
1,84 (2H, m); 1,81-1,75 (3H, br m); 1,57 (1H, m); 1,5 (3H, d, J = 7,2 Hz). Ácido 2-metil-4-piperidin-1 -il-butírico.
Piperidina (1,1 ml_, 20,0 mmols, 3,0 eq) foi dissolvida em tolueno (15 mL). éster metílico de ácido 4-bromo-2-metil-butírico (1,3 g, 6,6 mmols, 1,0 eq) foi adicionado e a reação agitada ao refluxo durante 3 horas. Remo- ção do solvente e do excesso de amina em pressão reduzida forneceu éster metílico de ácido 4-pirrolidin-2-metil-butírico como um óleo espesso. O pro- duto bruto foi diluído com MeOH (2 mL) e solução aquosa de NaOH a 1,0 M (14 mL, 7,0 eq) foi adicionada e a reação agitada ao refluxo durante 16 ho- ras. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em pressão reduzida para remover o solvente orgânico e a água. HCI a 6N foi adicionado para atingir pH 4,5; subseqüentemente EtOH foi adicionado para precipitar NaCI. Após filtração o solvente foi evaporado em pressão re- duzida (banho em temperatura ambiente para evitar esterificação) para for- necer ácido 4-pirrolidin-2-metil-butírico como óleo amarelo (0,9 g, Rendimen- to de 66%).
C10H19NO2
Massa (calculada) [171]; (encontrada) [M+H+] =172.
LC T"R = 0,22 min; 90% (método de 5 minutos).
1H-RMN (CDCI3): 3,66 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,93 (m, 1H); 1,62-1,51 (brm, 8H); 1,10 (d, 3H, J = 7,2). Ácido 5-[1,4]-oxazepan-4-il-butírico
Homomorfolina (1,0 g, 7,3 mmols, 1,2 eq) foi dissolvido em tolu- eno (15 mL) e éster metílico de ácido 4-bromo-2-metil-butírico (0,9 g, 6,1 mmols, 1,0 eq) foi adicionada e a reação agitada ao refluxo durante 3 horas. Remoção do solvente e do excesso de amina em pressão reduzida forneceu o éster metílico como um óleo. O produto bruto foi diluído com H2O (10 mL) e MeOH (2 mL) e solução aquosa de NaOH a 1,0 M (0,3 g, 7,0 eq) foi adi- cionado e a reação agitada ao refluxo durante 18 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em pressão reduzida para remover o solvente orgânico e a água. HCI a 6N foi adicionado para atingir pH 4; subseqüentemente EtOH foi adicionada para precipitar NaCI. Após filtração o solvente foi evaporado em pressão reduzida em temperatura ambiente para fornecer ácido 4-pirrolidin-2-metil-butírico como óleo amarelo (0,9 g, Rendimento de 66%).
C9H17N03
1H-RMN (dmso-d6): 3,73 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,16-3,11 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 2,23 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,79 (m, 2H).
Ácido 4-pirrolidin-1-il-butírico a) Éster etílico de ácido 4-pirrolidin-1-il-butírico.
A uma solução de pirrolidina (8,42 mL, 102 mmols, 4,0 eq) em tolueno (30 mL), 4-bromobutirato de etila (3,8 mL, 26 mmols, 1,0 eq) foi adi- cionado e a mistura reacional foi refluxada durante 10 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente, o sólido branco presente foi fil- trado e lavado com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
b) Cloridrato de ácido 4-pirrolidin-1-il-butírico. Éster etílico de ácido 4-pirrolidin-1-il-butírico (cerca de 25 mmols) foi suspenso em 100 mL de NaOH a 10% e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. A mistura reacional foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e foi lavada com AcOEt. A camada aquosa foi recupe- rada por extração e acidificada a O0C com HCI a 37% em pH 4 e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com EtOH e o cloreto de só- dio que se precipitou foi filtrado, o produto bruto foi tratado com Et2O e filtra- do; evaporação do solvente sob pressão reduzida forneceu 2,5 g do com- posto do título como um sólido branco em 61% de rendimento total de eta- pas a) e b).
C8H15NO2 Massa (calculada) [157]; (encontrada) [Μ+Ι-Π =158.
LC Tr = 0,21 minuto, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (DMSO-d6 para sal de HCI): 1,80-1,93 (6H, m); 2,31 (2H, t, J = 14,8); 3,03-3,11 (2H, m); 3,18-3,32 (4H, m, amplo) Ácido 4-morfolin-4-il-butírico
a) Éster etílico de ácido 4-morfolin-4-il-butírico.
A uma solução de morfolina (8,96 ml_, 102 mmols, 4,0 eq) em tolueno (30 mL) 4-bromobutirato de etila (3,8 ml_, 26 mmols, 1,0 eq) foi adi- cionado e a mistura reacional foi refluxada durante 10 horas. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente; o sólido branco presente foi fil- trado e lavado com Et20. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
b) Ácido 4-morfolin-4-il-butírico
Éster etílico de ácido 4-morfolin-4-il-butírico (cerca de 25 mmols) foi suspenso em 100 mL de NaOH a 10%, e a mistura foi aquecida ao reflu- xo durante 10 horas. A mistura reacional foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e lavada com AcOEt. A camada aquosa foi recupe- rada por extração e acidificada a 0°C com HCI a 37% em pH 4 e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com EtOH e o cloreto de só- dio que se precipitou foi filtrado, o produto bruto foi tratado com acetona e filtrado; evaporação do solvente sob pressão reduzida forneceu 3,2 g do composto do título como um sólido branco em 72% de rendimento total de etapas a) e b).
C8H15N03
Massa (calculada) [173]; (encontrada) [M+H+] =174.
LC Tr = 0,30 minuto, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (dmso-d6 de sal de HCI): 1,86-1,95 (2H, m); 2,29-2,34 (2H, m); 2,94-3,08 (4H, m); 3,34-3,38 (2H, m); 3,74-3,83 (2H, m); 3,88-3,91 (2H, m); 11,24 (1H, s).
Método geral para acoplamento de amida
A uma suspensão de ω-aminoácido (7,93 mmols) em 12,2- dicloroetano (20 mL), Ν,Ν'-carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmols) foi adiciona- do e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas (quando todo o aminoácido foi ativado completa dissolução da suspensão foi de mo- do geral observada). O 3-amino-5-aril/heteroarilpirazol (5,29 mmols) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada por mais 10 horas. Na conclusão da reação (como monitorado por LC-MS) se a formação de dois isômeros foi observada, a mistura foi aquecida a 50°C até a conversão do isômero menos estável no composto do título ser observada (como monitorado por LC-MS). O solvente foi lavado com solução de Na2CO3 saturada, extraído e removido sob pressão reduzida. Os produtos brutos foram ou recristalizados de CH3CN1 ou purificados por coluna SiO2 ou por HPLC preparativa. 4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-1H-imidazol-2-ilamina
a) N-[4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-1 H-imidazol-2-in-acetamida Acetil guanidina (2,6 g, 25,7 mmols, 3,0 eq) foi dissolvido em DMF anidra (40 mL) e 2-bromo-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-etanona (2,4 g, 8,6 mmols, 1,0 eq) foi adicionado; a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 4 dias. DMF foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi la- vado com água, filtrado e secado sobre sulfato de sódio; após cristalização de MeOH 0,7 g do composto do título foi recuperado (Rendimento de 30%).
C12H10F3N3O2
1H-RMN (dmso-d6): 2,14 (3H, s); 7,37-7,40 (3H, m); 7,88-7,91 (2H, m); 11,33 (1H, s); 11,78 (1H, br s).
b) 4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-1 H-imidazol-2-ilamina
N-[4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-acetamida (0,7 g, 2,6 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em água (18 mL) e metanol (18 mL), e 20 gotas de ácido sulfúrico foram adicionadas. A reação foi refluxada durante 2 dias, em seguida a mistura foi secada; o resíduo foi diluído com água, o pH ajustado para 8 com NaOH a 2 Ν, o produto foi extraído com DCM e concen- trado sob pressão reduzida para fornecer 0,6 g do composto do título (Ren- dimento de 98%)
C10H8F3N3O
1H-RMN (dmso-d6): 5,73 (2H, br s); 7,10 (1H, s); 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,67-7,69 (2Η, m). Exemplo 1
[5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-azepan-1-il-pentanoico.
5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il-amina (0,089 g, 0,45 mmol) é dissolvida em DCE:DMF 4:1 (2,5 mL) e cloreto de 5-bromovalerila (0,057 mL, 0,43 mmol) é adicionado seguido por di-isopropiletilamina (0,078 mL, 0,45 mmol). A reação é agitada sob N2 a 0°C durante 1 hora. Azepano (0,152 mL, 1,35 mmol) é em seguida adicionado juntamente com mais di- isopropiletilamina (0,078 mL, 0,45 mmol). A reação é agitada a 50°C durante 18 horas. Na conclusão da reação (como monitorado por LC-MS), o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante é dissolvido em DCM (20 mL), lavado com Na2CO3 saturado (2X 20 mL) e NaCl saturado (2 x 20 mL); a camada orgânica é secada sobre Na2SO4.
Purificação por HPLC preparativa (condições acídicas padrão) fornece 0,046 g do composto do título como sal de formiato (0,11 mmol, 25% de rendimento)
C21H30N4O2 Massa (calculada) [370,50]; (encontrada) [M+H+]=371
LC Tr =1,97, 96% (método de 10 minutos)
RMN (400 MHz1 dmso-d6): 1,79-1,71 (6H, m); 1,89 (6H, m); 3,17 (2H, t); 3,34 (2H, m); 3,82 (3H, s); 6,7 (1H, s); 6,98 (2H, d); 7,58 (2H, d); 8,26 (1H, HCOOH,s); 10,21 (1H, s). Exemplo 2
[5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il1-amida de ácido 5-(4-metil-piperidin-1-il- pentanoico.
[5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-bromo- pentanoico (0,106 g, 0,6 mmol) é dissolvido em DMF (2 mL), iodeto de sódio (0,045g, 0,6 mmol) é adicionado seguido por 4-metilpiperidina (0,054 mL, 1,5 mmol) e di-isopropiletilamina (0,052 mL, 0,6 mmol, 1 eq). A reação é agitada sob N2 a 50°C durante 18 horas.
Na conclusão da reação (como monitorado por LC-MS), o sol- vente é removido em pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante é dis- solvido em DCM (20 mL), lavado com Na2CO3 saturado (2X 20 mL) e NaCI saturado (2 X 20 mL); a camada orgânica é secada sobre Na2SO4.
Purificação por HPLC preparativa (condições acídicas padrão) fornece 0,057 g do composto do título como sal de formiato (0,14 mmol, 45% de rendimento).
C2IH30N4O2 Massa (calculada) [370,50]; (encontrada) [M+H+]=371,26
LC Tr =1,73, 100% (método de 10 minutos) RMN (400 MHz, dmso-d6): 0,84 (3H, d, J = 6,23 Hz); 1,13-1,07 (2H, m); 1,33-1,27 (4H, m); 1,45 (1H, m); 1,50(2H, m); 1,96 (2H, m); 2,26 (2H, m); 2,35 (2H, m); 2,88 (2H, m); 3,14 (3H, s); 6,71 (1H, s); 6,96 (2H, d); 7,6 (2H, d); 8,17 (1H, s, HCOOH); 10,13 (1H, s).
Exemplo 3
(5-Tiofen-2-il-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(4-acetil-f1,41diazepan-1-il)- pentanoico.
Cloreto de bromovalerila (1,62 mL, 12,12 mmols) foi dissolvido em DMA (50 mL). A isto, uma solução de 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-ilamina (2 g, 12,12 mmols) e DIEA (2,1 mL, 12,12 mmols) foi adicionada porção a por- ção a 0°C. A mistura reacional foi deixada agitar 1 hora a 0°C e em seguida durante 2 horas em temperatura ambiente. Após um total de 3 horas, PS- Trisamina (1 g, ~4mmol/g) foi adicionada à mistura e deixada agitar durante 2 horas. Em seguida, N-acetilhomopiperazina (4,3 g, 30,3 mmols) foi adicio- nado e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante um adicional de 60 horas. Após evaporação de DMA sob pressão reduzida, á- gua foi adicionada (50 mL) e isto foi extraído com acetato de etila (3x 30 mL). A camada aquosa foi basificada com sólido NaOH e extraída com ace- tato de etila em pH =10 e em seguida novamente em pH =11. Todas as fa- ses orgânicas foram reunidas, secadas e evaporadas. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de sílica eluindo com um gradiente de acetato de eti- la/metanol 9:1 até acetato de etila/metanol 8:2, para fornecer o composto do título como óleo amarelado (800 mg, 17%).
C19H27N5O2S Massa (calculada) [389,52]; (encontrada) [Μ+Η+]=390,11
RMN (400 MHz, CDCI3): 1,52 (2Η, m); 1,77 (2Η, m); 1,82 (2Η, m); 2,13+2,09 (3Η, s); 2,44 (2Η, m);2,56 (2Η, m); 2,62 (1H, m); 2,76-2,70 (3H, m); 3,51 (2H, m); 3,61 (1H, m); 3,64 (1H, m); 6,48 (1H, s); 6,56 (1H, s); 7,05-7,02 (2H, m); 6,9-7,26 (2H, m); 8,94 (1H, s); 9,53 (1H, s).
O composto do título foi convertido em seu sal de cloridrato adi- cionando uma solução de HCI (1,05 mL, 2N) em éter dietílico a (5-tiofen-2-il- 2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-pentanoico (800 mg, 2,05 mmols) suspenso em MeOH (10 mL). A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida evaporada até a secura para produzir o composto do título como um pó amarelado (750 mg, 86%). Exemplo 4
[5-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1- il)-pentanoico.
a) primeiro método
ai) [5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-bromo-pentanóic.
Uma solução de cloreto de 5-bromovalerila (2,1 mL, 15,7 mmols, 1 eq) em DMA seco (35 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2; uma solução de 5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (3,0 g, 15,7 mmols, 1 eq) e di-isopropiletilamina (2,74 mL, 15,7 mmols, 1 eq) em DMA seco (15 mL) foi adicionada durante 30 minutos. Após 2 horas a -10°C, LC- MS mostra conclusão da reação que foi extinta pela adição de H2O (aproxi- madamente 50 mL). O sólido que se precipitou foi filtrado e lavado com Et2O, para fornecer 4,68 g de [5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-bromo-pentanoico como um pó branco (13,3 mmols, 85% de rendi- mento).
P.F. = 149,5-151,5°C.
C15H18BrN3O2 Massa (calculada) [352,23]; (encontrada) [M+H+]=352,09/354,10
LC TR = 2,07, 95% (método de 5 minutos)
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,69-1,63 (2H, m); 1,81-1,75 (2H, m); 2,29 (2Η, t); 3,52 (2Η, t); 3,75 (3Η, s); 6,75 (1Η, bs); 6,96 (2Η, d); 7,6 (2H, d); 10,28(1 Η, s); 12,57 (1H, s).
aii) [5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-(4-acetil- [1.4]diazepan-1-il)-pentanoico.
A 750 mg (1,96 mmol) de [5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]- amida de ácido 5-bromo-pentanoico em 7 mL de DMA, N-acetil-diazepina (278 mg, 1,96 mmol) e Nal (240 mg, 1,96 mmol) foram adicionados e a rea- ção aquecida a 60°C durante 18 horas. Na conversão completa (como moni- torado por LC-MS) a mistura foi diluída com 20 mL de DCM e lavada com água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado com coluna SiO2 (10 g) eluindo com um gradi- ente de DCM a DCM-MeOH 90:10. O composto do título (380 mg) foi recu- perado puro (Rendimento de 46%).
C22H31N5O3 Massa (calculada) [413]; (encontrada) [M+H+]=414
LC Tr = 1,91, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,53-1,75 (4H, m), 1,90-2,15 (5H, m), 2,28-2,42 (2H, m), 2,90-3,26 (3H, m), 3,34-3,58 (3H, m), 3,71-3,88 (7H, m).
b) Segundo método
bi) [5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácio 5-(4-acetil-[1,4]diazepan- 1-il)-pentanoico (Sal de mono cloridrato)
A uma solução de 5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-ilamina (12 g, 62,8 mmols) e N,N- di-isopropiletilamina (10,96 mL, 62,8 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (150 mL) a -10°C foi adicionada uma solução de cloreto de 5-bromovalerila (8,4 mL, 62,8 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (50 mL) lentamente (-40 min) e a mistura reacional foi deixada agitar a -10 a 0°C durante 8 horas. Iodeto de sódio (9,44 g, 62,8 mmols) foi adiciona- do a 0°C e seguido por N-acetilhomopiperazina (8,24 mL, 62,8 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (10,96 mL, 62,8 mmols) e a mistura reacional foi deixada agitar a 50°C durante 18 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (500 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 25,8 g (99%) de 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3- il)pentanamida como um óleo amarelo claro espesso (bruto).
Em seguida a uma solução da 5-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-N-(5-
(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)pentanamida bruta (como uma base livre) em cloreto de metileno (270 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de hidrogênio (65 mL, 1,0 M em etil éter) lentamente. A suspensão resultan- te foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 33 g como uma espuma amarela, sal de monocloridrato. A espuma foi dissolvida em solventes (330 mL, acetonitrila: metanol = 33: 1) a 60-70°C e o cristal semente foi adicionado. A mistura foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente e deixada agitar em tempe- ratura ambiente durante 15 horas. O precipitado resultante foi filtrado e se- cado para fornecer 20,5 g (72%) do composto do título como um cristal branco, sal de mono cloridrato. MS [M-H]" m/z 412,3; p.f. 132-133°C.
c) Terceiro método
ci) 3-(4-metoxifenil)-3-oxopropanonitrila
Uma solução de p-anisato de metila em acetonitrila foi resfriada para -10°C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF) foi adicionado gota a gota durante um mínimo de 3 horas. A mistura foi mantida a -10 a 0°C até a conclusão da reação. A. mistura reacional foi extinta com água e o pH ajus- tado para 3 a 4 com HCI concentrado. A mistura foi agitada durante 1 hora. O produto foi isolado por filtração, lavado com água e secado em um forno a vácuo. A rendimento foi de 73%.
cii) 5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina
Uma suspensão de 3-(4-metoxifenil)-3-oxopropanonitrila em eta- nol foi aquecida para 60°C. Hidrato de hidrazina foi adicionado gota a gota durante um mínimo de 30 minutos a 60°C. A solução resultante foi mantida a 60°C até conclusão da reação, de modo geral 15 a 18 horas. A mistura rea- cional foi extinta com água. Etanol foi removido por destilação para cerca de 5 volumes. O produto foi isolado por filtração, lavado com água e secado em um forno a vácuo. A rendimento foi de 88 a 95%.
ciii) 5-bromo-N-(5-(4-metoxifeniO-1H-pirazol-3-il)pentanamida
Uma solução de 5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina e di- isopropiletilamina em 10 volumes de uma mistura de 9:1 de acetonitrila:DMF foi resfriada para -10°C. Cloreto de 5-bromovalerila foi adicionado gota a go- ta durante um mínimo de 3 horas a -10°C. A solução resultante foi mantida a -10°C até conclusão da reação, de modo geral 2 horas. A mistura reacional foi extinta com água. O produto foi isolado por filtração, lavado com água, TBME e secado por sucção. A massa úmida de produto foi purificada por ressuspensão em TBME a 35°C durante um mínimo de 2 horas. A rendimen- to foi de 70 a 80%.
civ)_5-(4-acetil-1.4-diazepan-1 -il)-N-(5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3- il)pentanamida.
Bromopirazol é misturado com K2CO3 e Kl em 10 volumes de acetona em temperatura ambiente e N-acetilhomopiperazina foi adicionado durante 1 hora. A mistura reacional foi agitada até a reação ser completada. A mistura foi filtrada, removendo os inorgânicos, lavada com acetona e desti- lada para 2 volumes. A base livre foi extraída em metil THF/EtOH e lavada com NaCl e NaHC03- O solvente foi substituído com EtOH, uma intensidade da solução foi determinada, e 0,93 eq de HCI com base na base livre dispo- nível foi adicionado a uma mistura de acetona, etanol e água. Monitoração cuidadosa do pH produto cristalino produzido em uma rendimento total de 70% e a forma desejada 1.
d) Quarto método
di) 5-(4-metóxi-fenil-1 H-pirazol-3-ilamina
O intermediário 5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilamina é comer- cialmente disponível de Sigma-Alrich (USA), porém pode ser preparado u- sando o seguinte procedimento geral:
Síntese de Aril β-cetonitrila
A uma solução de um éster aromático (6,5 mmols) em tolueno seco (6 mL), sob N2, NaH (50 a 60% de dispersão em óleo mineral, 624 mg, 13 mmols) foi cuidadosamente adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C e em seguida CH3CN seco foi adicionado gota a gota (1,6 mL, 30,8 mmols). A reação foi aquecida durante 18 horas e de modo geral o produto precipitou- se da mistura de reação como um sal. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado e em seguida dissolvido em água. A solução foi acidificada com solução de HCl a 2N, e pH de agita- ção entre 2 - 4, o produto precipitou-se e foi filtrado. Se nenhuma precipita- ção ocorreu, o produto foi extraído com DCM. Após preparação aquosa, os produtos foram de modo geral suficientemente puros para serem usados na etapa seguinte sem outra purificação. A rendimento isolada foi de modo ge- ral 40 a 80%.
Síntese de Aril aminopirazol
A uma solução de β-cetonitrila (7,5 mmols) em EtOH absoluto (15 mL), mono-hidrato de hidrazina (0,44 mL, 9,0 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi dei- xada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de DCM e lavado com água. A fase orgânica foi concentrada para fornecer um produto bruto que foi purificado por coluna SiO2 ou por precipitação de Et20. Por exemplo, o deri- vado de 2-metóxi foi purificado por cromatografia de SiO2, eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (de 100% de DCM a 90/10 DCM/MeOH); o deriva- do de 3-metóxi foi triturado com Et2O. Produções foram de modo geral de 65 a 90%.
dii) f5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-inamida de ácido 5-bromo-pentanoico.
Uma solução de cloreto de 5-bromovalerila (2,1 mL, 15,7 mmols) em dimetilacetamida seca (DMA) (35 mL) foi resfriada para -10°C (banho de água gelada) sob N2; uma solução de 5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (3,0 g, 15,7 mmols) e di-isopropiletilamina (2,74 mL, 15,7 mmols) em DMA seco (15 mL) foi adicionada durante 30 minutos. Após duas horas a -10°C, LCMS mostra conclusão da reação (acilação no anel de pirazol foi também detectada). A reação foi extinta pela adição de H2O (aproximadamente 50 mL), e o precipitado branco espesso formado na adição de água é recupera- do por filtração. Quando a reação foi deixada atingir a temperatura ambiente antes da extinção, uma troca putativa de Br com Cl causou problemas de reatividade em etapas subsequentes. Lavagem com Et2O (3x10 ml_) efici- entemente removeu o subproduto (acilação no anel de pirazol). 4,68 g do composto do título foram obtidos como um pó branco (13,3 mmols, 85% de rendimento). P.f. = 149,5 -151,5°C.
diii) f5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-ill-amida de ácido 5-(4-acetil- [1.41diazepan-1-il)-pentanoico.
[5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]amida de ácido 5-bromo- pentanoico (1,5 g, 4,26 mmols) foi dissolvido em DMF (15 mL), e iodeto de sódio (0,64 g, 4,26 mmols) foi adicionado seguido por N- acetilhomopiperazina (0,56 mL, 4,26 mmols) e di-isopropiletilamina (0,74 mL, 4,26 mmols). A reação foi agitada sob N2 a 50°C durante 18 horas. Na con- clusão da reação (como monitorado por LCMS), o solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo oleoso resultante foi dissolvido em DCM (20 mL), lavado com Na2CO3 saturado (2 χ 20 mL) e NaCI saturado (2 χ 20 mL), e secado sobre Na2SO^ Na remoção do solvente, 1,7 g de produto bruto como um óleo espesso foi obtido. O produto foi purificado por cromatografia de SiO2 (10 g cartucho-flash Sl Il de IST) empregando DCM e DCM:MeOH 9:1 para produzir 0,92 g de produto puro e 0,52 g de produto menos puro. Uma segunda purificação de frações impuras usando a 5 g de cartucho de SiO2 foi realizada usando um mesmo eluente. No total, 1,09 g de [5-(4- metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)- pentanoico foi obtido (2,64 mmols, 62% de rendimento) como um óleo ama- relo claro espesso. MS (ES+): 414,26 (M+H)+.
div) Cloridrato de í5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-ill-amida de ácido 5-(4- acetil-[1,41diazepan-1 -iD-pentanoico.
[5-(4-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil- [1,4]diazepan-1-il)-pentanoico (1,05 g, 2,54 mmols) foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM (5 mL) e resfriada para 0°C. HCI (2,0 M em Et2O1 1,4 mL, 2,89 mmols) foi adicionado e a mistura agitada em rt até a pre- cipitação do sal estar completa (cerca de 10 minutos). O sólido foi filtrado, lavado com Et2O diversas vezes, e secado em um dessecador para produzir 1,09 g do sal de cloridrato (2,42 mmols, 95% de rendimento). O ponto de fusão não foi determinado devido à higroscopicidade extrema da amostra.
MS (ES+): 414,26 (M+H)+.
e) Quinto método
ei) 5-(4-acetil-[1,41diazepan-1 -il)-N-[5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]- pentanamida.
A um reator de 3 litros encamisado, cilíndrico, equipado com neutralização de nitrogênio, agitador, condensador/cabeça de destilação, e controle de temperatura, [5-(4-metóxi-fenil)-1 H-pirazol-3-il]amida de ácido 5- bromo-pentanoico (0,15 kg, 0,426 mol), carbonato de potássio (0,059 kg, 0,426 mol), iodeto de potássio (0,071 kg, 0,426 mol), e acetona (1,18 kg, 1,5 L) foram adicionados (at 20°C) para formar uma mistura branca. A mistura foi agitada (235 rpm) a 25 a 30°C durante um mínimo de 15 minutos. N-acetilhomopiperazina (0,062 kg, 0,057 L, 0,434 mol) foi adicionada por meio de funil de adição ao reator durante um mínimo de 45 minutos, man- tendo a temperatura na faixa de 25 a 30°C. O funil de adição foi enxaguado com 0,05 L de acetona. Uma mistura branca persistiu. A mistura foi agitada (235 rpm) na faixa de 25 a 30°C durante um mínimo de 16 horas, formando uma mistura branca/amarela. O progresso da reação foi monitorado por H- PLC e foi considerado completo quando havia < 2% do material de partida (bromopirazol) e < 2% do iodopirazol presente.
O teor do reator foi resfriado para 5 a 15°C durante um mínimo de 15 minutos com agitação (295 rpm) para formar uma mistura bran- ca/amarela que foi agitada durante um mínimo de 1 hora para remover inor- gânicos, a mistura foi em seguida filtrada em um funil Buchner com papel filtro usando vácuo interno durante 1,5 minuto. A massa foi lavada duas ve- zes com acetona (total de 0,24 kg, 0,30 L) a 5 a 15°C. A lavagem foi combi- nada com o licor-mãe da filtração anterior e usada para enxaguar o reactor. O filtrado foi concentrado para um volume de aproximadamente 0,45 L para formar uma solução clara.
eii) Preparação aquosa
A um reator contendo o material de etapa i, 1,5 L de uma solu- ção homogênea recentemente preparada de metil THF (1,22 kg, 1,42 L) e etanol (0,059 kg, 0,075 L) foi adicionado a 25°C, formando uma solução tur- va. A isto, 0,45 L de uma solução a 5% de cloreto de sódio (0,022 kg) em água (0,43 L) foi adicionado a 25°C. A mistura resultante foi aquecida com agitação a 30 - 35°C durante um mínimo de 15 minutos, formando uma solu- ção bifásica clara. A agitação foi interrompida para permitir as camadas as- sentarem, o produto estando na camada superior. As camadas foram sepa- radas, mantendo qualquer emulsão na camada orgânica superior. A camada orgânica foi retida. Uma solução a 5% homogênea de bicarbonato de sódio (0,03 kg) em água (0,57 L) a 25°C foi usada para lavar a camada orgânica, agitando durante um mínimo de 5 minutos a 10-15°C. A agitação foi inter- rompida para permitir as camadas assentarem, o produto estando na cama- da superior. As camadas foram separadas, mantendo qualquer emulsão na camada orgânica superior. A camada orgânica foi retida e concentrada para um volume de 0,35 L, formando uma solução turva. A mistura foi perseguida com etanol para remover água residual.
eiii) HCI de 5-(4-acetil-f1.41diazepan-1-il)-N-f5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3- ill-pentanamida
A um reator contendo o material de etapa ii, 0,47 kg (0,60 L) de acetona foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida com agitação a 25- 30°C durante um mínimo de 10 minutos, formando uma solução turva. Os teores do reactor foram clarificados por meio de uma almofada de polipropi- Ieno em um frasco de sucção de 2 litros tarado usando vácuo, mantendo os teores do reactor a 25-30°C. A sucção foi mantida até a filtração ser inter- rompida. O reactor e a almofada filtrante foram enxaguados com acetona (0,05 L) a 20 a 25°C. Os filtrados do frasco de sucção foram tansferidos para o reator e enxaguados usando acetona (0,05 L). Uma solução de HCI a 5% (0,042 kg, 0,036 L) em acetona (0,174 L) e solução de álcool (0,0174 L de etanohacetona (91:9) v/v) foram preparadas e agitadas até ficarem homogê- neas a 10°C. Ao reator, 0,05 L de água foi adicionado para formar uma solu- ção clara. Um terço a solução de HCI a 5% (0,076 L) foi adicionado ao reator durante um mínimo de 20 minutos, mantendo a temperatura na faixa de 20 a
20
25
30 25°C. Um segundo terço da solução de HCI a 5% (0,076 L) foi em seguida adicionado ao reator durante um mínimo de 20 minutos, mantendo a tempe- ratura na faixa de 20 a 25°C. Os teores do reactor foram semeados com 75 mg de HCI de 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol- 3-il]-pentanamida HCI (por exemplo, Forma 1), seguido pela adição do último terço da solução de HCI a 5% (0,076 L) durante um mínimo de 20 minutos, mantendo a temperatura na faixa de 20 a 25°C. Mais 0,08 equivalente da solução de HCI a 5% (0,023 L) foi em seguida adicionado ao reator durante um mínimo de 30 minutos, mantendo a temperatura na faixa de 20 a 25°C. Monitoração judiciosa de pH foi realizada para atingir a faixa de pH desejada de 5,2 a 5,8.
A mistura foi agitada em 20 a 25°C durante um mínimo de 1 ho- ra, formando uma suspensão fina. Acetona (0,6 L) foi adicionada durante um mínimo de 60 minutos, mantendo a temperatura na faixa de 20 a 25°C. A mistura foi agitada em 20 a 25°C durante um mínimo de 60 minutos. Acetona (1,5 L) foi adicionada ao reator durante um mínimo de 3 horas, mantendo a temperatura na faixa de 20 a 25°C, formando uma suspensão espessa. A mistura foi em seguida agitada em 20 a 25°C durante um mínimo de 12 ho- ras. A cristalização foi considerada completa quando havia < 20% do produto presente no licor-mãe.
A mistura foi em seguida filtrada em um funil Buchner (almofada de polipropileno) usando vácuo interno. Uma solução de água (0,009 L), acetona (0,23 L) e 0,06 L de álcool (etanohacetona (91:9) v/v) foi agitada até ficar homogênea (20% de etanol, 3% de água, 77% de acetona totais). Esta solução foi usada para lavar a massa filtrante duas vezes (0,15 L χ 2). Uma solução de água (0,009 L), acetona (0,171 L) e 0,12 L de álcool (eta- nohacetona (91:9) v/v) foi agitada até ficar homogênea (40% de etanol, 3% de água, 57% de acetona totais). Esta solução foi usada para lavar a massa filtrante (0,30 L). A massa filtrante foi submetida à sucção sob nitrogênio u- sando vácuo interno e mantida durante 30 minutos. Em seguida o goteja- mento parou. Pureza do produto foi checada por HPLC e lavagem adicional foi realizada se impurezas totais não eram < 2%. Produto foi secado por for- no sangrado a 38 a 45°C, mantendo vácuo a 20 torr durante um mínimo de 12 horas até perda em secagem de menos do que 1% ser obtida. Seguindo a secagem, 0,119 kg do composto do título foi obtido em 62% de rendimento (67% ajustados para alíquotas removidas durante o processo; 60% quando corrigidos para resistência ou pureza). Ponto de fusão = 185°C; forma cristal = forma 1; tamanho de partícula = D90 < 89,4 um, D50 < 19,2 um.
f) sal de cloridrato de r5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-(4- acetil-Π ,4ldiazepan-1 -il)-pentanoico.
O presente exemplo descreve a preparação da forma de sal de cloridrato de [5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil- [1,4]diazepan-1-il)-pentanoico. A forma de sal de ácido clorídrico facilmente adotou uma forma sólida. De fato, pelo menos quatro formas cristalinas dife- rentes (isto é, polimorfas) foram observadas para a forma de sal de ácido clorídrico (veja abaixo).
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Os dados de calorimetria de varredura diferencial foram coleta- dos para cada forma sólida obtida usando um DSC (TA instruments, modelo Q1000) sob os seguintes parâmetros: 50 mL/minuto de gás de purga (N2); faixa de varredura 40 a 200°C, taxa de varredura 10°C/minuto. Os dados de análise termogravimétrica foram coletados usando um instrumento TGA (Mettler Toledo, modelo TGA/SDTA 851 e) sob os seguintes parâmetros: 40 ml/minuto de gás de purga (N2); faixa de varredura de 30 a 250°C, taxa de varredura de 10°C/minuto. Os dados de raios X foram adquiridos usando um difractômetro de pó de raios X (Bruker-axs, modelo D8 advance) tendo os seguintes parâmetros: voltagem de 40 kV, corrente de 40,0 mA, faixa de var- redura (2Θ) 5 a 30°, tamanho da etapa de varredura 0,01°, tempo de varre- dura total de 33 minutos, detector VANTEC, e corte antidispersão 1 mm. Fi- guras 1-7 mostram os dados de caracterização para formas de sal de clori- drato.
O sal de cloridrato foi polimórfico, adotando formas cristalinas exibindo endotermas de DSC a 119°C (Forma III), 127°C (Forma IV), 167°C (Forma II), e 186°C (Forma I). Outra forma, potencialmente um solvato de etanol, exibiu múltiplas endotermas, correspondendo a 1) dessolvação a cerca de 100°C, 2) Forma I a cerca de 183°C, e 3) possivelmente outro po- 10 Iimorfo em cerca de 200°C. A Tabela de Forma de Cristal abaixo ilustra cer- tas características de formas de cristal de sal de cloridrato observadas:
Tabela de Forma de Cristal
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Das várias formas de cloridrato observadas, apenas a Forma I (186°C) é relativamente não higroscópica, ganhando apenas cerca de 0,5% de umidade quando equilibrada em RH menor do que ou igual a 70%. Em RH a 70-100%, a Forma I ganha pelo menos cerca de 12% de umidade, po- rém a perde sem histerese significante na redução da RH. Evidência de um hidrato de cloridrato não foi observada. Graus maiores de sal de cloridrato foram formados, dependendo da quantidade de ácido clorídrico presente em uma solução durante cristali- zação reativa. A conversão de graus maiores de sal de cloridrato em sal de monocloridrato pode ser obtida ajustando o pH da solução para cerca de pH 4-5. Outro ajuste, entretanto, pode resultar na formação de sais inorgânicos.
Em algumas modalidades, formas de sal de monocloridrato são produzidas com equivalência de cloridrato e pH de suspensão de < 0,95 eq. (por exem- plo, 0,93) e pH,5, respectivamente (veja, por exemplo, as Figuras 8-11). q) Caracterização de Certas Formas de Cristal de Sal de Cloridrato.
O presente exemplo descreve a caracterização de duas Formas Cristais surpreendentemente não higroscópicas (Formas I e II, como descrito acima) de um sal de cloridrato de [5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-pentanoico:
<formula>formula see original document page 93</formula>
Ambas as formas são consideravelmente solúveis em água. O ponto de fusão de Forma I é de 185°C (mais ou menos 2 graus); o ponto de fusão de Forma Il é 166°C (mais ou menos 2 graus).
A Forma I atinge o ponto máximo de umidade em umidade rela- tiva (RH) de cerca de 50% e absorve até cerca de 2% de água eventualmen- te (90% de RH) e perde a água quando a RH diminui (<50%). A Forma I também exige picos de raios X característicos a 2Θ de 15,3° e 21,9°, mais ou menos cerca de 0,3°, dependendo da máquina e método de avaliação utilizados.
A Forma Il atinge o ponto máximo de umidade em RH de cerca de 20% e absorve até 7% de água eventualmente (RH de 90%) e mantém 2% em baixa RH (0%). A Forma Il também exibe picos de raios X caracterís- ticos a 2Θ de 20,2° e 24,9o, mais ou menos cerca de 0,3°, dependendo da máquina e método de avaliação utilizados. Dados de calorimetria de varre- dura diferencial foram coletados para cada forma sólida obtida usando uma DSC (TA instruments, modelo Q1000) sob os seguintes parâmetros: 50 mL/minuto de gás de purga (N2); faixa de varredura 40 a 200°C, taxa de var- redura 10°C/minuto.
Dados de análise termogravimétrica foram coletados usando a TGA instruments (Mettler Toledo, model TGA/SDTA 851 e) sob os seguintes parâmetros: 40 ml/minuto de gás de purga (N2); faixa de varredura 30 a 250°C, taxa de varredura 10°C/minuto.
Dados de raios X foram adquiridos usando um difractômetro de pó de raios X (Bruker-axs, modelo D8 advance) tendo os seguintes parâme- tros: voltage 40 kV, corrente 40,0 mA, faixa de varredura (2Θ) 3,7 a 30°, ta- manho de etapa de varredura 0,01 tempo de varredura total 33 minutos, detector VANTEC, e corte antidispersão de 1 mm.
Absorção de Vapor Dinâmica (DVS) foi feita a 26°C.
Resultados de estudos térmicos nas Formas de Cristais Iell são mostrados nas Figuras 12 a 19.
h) Preparação de Forma Cristal I do sal de cloridrato de r5-(4-metóxi-fenil)- 2H-pirazol-3-il1-amida de ácido 5-(4-acetil-f1,41diazepan-1-il)-pentanoico.
O presente exemplo descreve a preparação de Forma Cristal I do sal de cloridrato de [5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5- (4-acetil-[1,4]diazepan-1 -il)-pentanoico.
Primeiro procedimento: 611,7 mg da forma de base livre de [5- (4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)- pentanoico foram dissolvidos em 1,97 mL acetona a 35°C. Uma solução de 5% de HCI em acetona-água foi preparada diluindo-se HCL aquoso a 37,5% usando acetona. 0,6 ml de HCI a 5% foi adicionado lentamente. 1,2 ml de EtOH ASDQ (100:10 etanol:metanol) foi adicionado lentamente. A solução tornou-se Ieitosa em alguns minutos; a agitação foi realizada durante cerca de 5 minutos. 0,25 ml de HCI a 5% foi adicionado lentamente. Após 5 minu- tos, 0,25 ml de HCI a 5% foi adicionado lentamente. Após 5 minutos, 0,087 ml de HCI a 5% foi adicionado lentamente. A mistura foi aquecida para cerca de 40 a 50°C. A mistura foi deixada em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante a noite. Os cristais foram filtrados e lavados com 2 ml de acetona, e foram secados a 45 °C durante cerca de 7 horas. 505 mg de sólido foram recuperados.
Segundo procedimento: 377 mg da forma de base livre de [5-(4- metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)- pentanoico foram dissolvidos em 1,2 ml de acetona a 35°C. 0,754 ml de eta- nol ASDQ (100:10 etanol:metanol) foi adicionado. Uma solução de HCI a 5% em acetona-água foi preparada diluindo-se HCI aquoso a 37,5% usando acetona. 0,18 ml de solução de HCI diluída foi adicionado lentamente. Uma semente de Forma de Cristal I do sal de cloridrato de [5-(4-metóxi-fenil)-2H- pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-pentanoico foi adi- cionada. 0,18 ml de solução de HCI diluída foi adicionado lentamente. Cerca de dois minutos mais tarde, 0,18 ml de solução de HCI diluída foi adicionado lentamente. Cerca de dois minutos depois, mais 0,18 ml de solução de HCI diluída foi adicionado lentamente. A mistura foi aquecida para cerca de 40 a 50°C, e em seguida foi deixada em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante a noite. Os cristais foram filtrados e lavados com 1,5 ml de acetona, e foram secados a 45 0C durante cerca de 6 horas.
Exemplo 5
[5-(3-Bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-piperidin-1-il-pentanoico. a) 3-(3-Bromo-fenil)-3-cloro-acrilonitrila
A 30,9 ml_ de DMF seca (400 mmols) resfriados até 0°C 18,3 mL de POCI3 (200 mmols) foram adicionados gota a gota de modo que a tempe- ratura ficasse sempre sob 10°C. À mistura 19,9 g (100 mmols) de 1-(3- bromofenil)etanona foram adicionados gota a gota e a reação foi deixada atingir a temperatura ambiente.
Quando a adição foi concluída a reação foi agitada por mais 30 minutos e em seguida 2,7 g (40 mmols) de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados e a reação aquecida até 50°C. O aquecimento foi em seguida removido e mais 27 g (400 mmols) de cloridrato de hidroxilamina foram adi- cionados porção a porção (de modo que a temperatura nunca excedesse a 120°C).
Após a última adição a reação foi deixada agitar até a tempera- tura da mistura espontaneamente diminuir para 25°C. Água (100 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico. A fase orgâni- ca foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
C9H5BrCIN
1H-RMN (400 MHz1 dmso-d6): 7,03 (s, 1H), 7,44-7,54 m, 1H), 7,72-7,84 (m, 2H), 8,00 (br s, 1H)
Rendimento de 68%.
b) 5-(3-Bromo-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(3-bromo-fenil)-3-cloro-acrilonitrila (10 mmols), em EtOH absoluto (20 mL) mono-hidrato de hidrazina (1 mL, 20 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambien- te e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O, permitindo recuperar 1,8 g do composto do título como produto puro (Rendimento de 54%).
C9H8BrN3
1H-RMN(400 MHz, dmso-d6): 4,58, 5,03 (1H, 2 picos tautoméri- cos),5,64, 5,84 (1H, 2 picos tautoméricos), 7,28 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,53- 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, s), 11,56, 11,97 (1H, 2 picos tautoméricos). c) r5-(3-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-piperidin-1-il- pentanoico.
A uma solução de cloreto de 5-bromo-valerila (500 pL, 3,74 mmols) em 5 mL de DMA, resfriado a 0°C, uma solução de 5-(3-bromo-fenil)- 2H-pirazol-3-ilamina (890 mg, 3,74 mmols) em 3 mL de DMA foi adicionada e a reação deixada agitar durante 1 hora a 0°C. Na conclusão da reação a reação foi diluída com 5mL e o produto foi extraído com 20 mL de DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzi- da. O produto oleoso, úmido de DMA, foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação, assumindo 100% de rendimento.
A uma solução de [5-(3-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-bromo-pentanoico (cerca de 3,74 mmols) em 10 mL de DMF1 Na2CO3 1,23 g, 7,48 mmols), piperidina (738 μL, 7,48 mmols), e Nal (561 mg, 3,74 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 60°C durante 5 horas. Quando a reação foi concluída o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM e lavado com uma solução satura- da de NaHC03. A fase orgânica foi secada sobre Na2SCO4 e concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado com coluna SiO2 (10 g) com eluição gradiente de 100% de DCM a DCM-NH3 (solução de MeOH a 2N) 95:5 para fornecer o composto do título (1,2 g, Rendimento de 79%).
C19H25BrN4O
Massa (calculada) [405]; (encontrada) [M+H+]=405-407
LC Tr =2,48, 100% (método de 10 minutos).
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,24-1,70 (10H, m), 2,06-2,41 (6H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 6,96 (1H, s), 7,29-7,45 (1H, m), 7,46-7,57 (1H, m), 7,63-7,83 (1H, m), 7,94 (1H, s), 10,43 (1H, s), 12,89 (1H, s). Exemplo 6
[5-(1H-indol-5-il)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-piperidin-1-il-pentanoico. a) Éster metílico de ácido 1-tri-isopropilsilanil-1H-indol-5-carboxílico
A uma solução de 1g de indol-5-carboxilato de metila (5,7 mmols) em 10 mL de DMF seca 273 mg de NaH (dispersão de óleo mineral 50 a 60%, 5,7 mmols) foram adicionados e a mistura resfriada para 0°C. Tri- isopropilclorossilano (1,06 g, 5,7 mmols) foram adicionados gota a gota e após 1 hora LC-MS mostrou conversão completa do material de partida no produto do título. A mistura foi diluída com 30 mL de DCM e lavada com Na2CO3 saturado. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado com coluna SiO2 eluindo com n-hexano. O composto do título foi obtido (500 mg, Rendimento de 26%)
C19H29NO2Si
Massa (calculada) [331]; (encontrada) [M+H+]=332 LC Tr =3,39, 100% (método de 5 minutos). 1H-RMN: (dmso-de): 1,06 (d, 18H, J = 7,52), 1,75 (quin, 3H, J = 7,52), 6,75 (m, 1Η), 7,48 (m, 1Η), 7,60 (m, 1Η), 7,72 (m, 1Η), 8,25 (s, 1Η).
b) 3-Oxo-3-(1-tri-isopropilsilanil-1H-indol-5-il)-propionitrila
A uma solução de 393 μΙ_ de CH3CN anidro (7,5 mmols) em 6 mL de tolueno seco resfriada até -78°C, 5,35 mL de butil lítio em solução de hexano (1,6 N) foram adicionados gota a gota. A mistura foi deixada agitar a -78°C durante 20 minutos e em seguida uma solução de 500 mg de éster metílico de ácido 1-tri-isopropilsilanil-1H-indol-5-carboxílico (1,5 mmol) em 2 mL de tolueno seco foram adicionados e a reação deixada atingir a tempera- tura ambiente. Na conclusão da reação após cerca de 20 minutos a mistura foi resfriada até 0°C e HCI a 2N foi adicionado em pH 2. A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, for- necendo 490 mg de produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (Rendimento = 96%).
C20H2SN2OSi
Massa (calculada) [340]; (encontrada) [M+H+]=341 [M-H+]=339
LC Tr =3,10, 89% (método de 5 minutos)
1H-RMN: (dmso-de): 1,06 (18H,d, J = 7,52), 1,76 (3H,quin, J = 7,52), 4,76 (1H, d), 7,78-7,81 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,60-7,73 (2H, m), 8,25 (s, 1H).
c) 5-(1 H-lndol-5-il)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-oxo-3-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H-indol-5-il)- propionitrila (490 mg, 1,44 mmol) em 15 mL de EtOH absoluto, 720 μί de mono-hidrato de hidrazina (14,4 mmols) foram adicionados e a reação reflu- xada durante 18 horas. LC-MS mostrou conversão completa no aminopirazol e também desproteção de silila. A mistura foi concentrada sob pressão redu- zida, e purificada com coluna de SiO2 (eluente gradiente de 100% de DCM a DCM:MeOH 9:1) para fornecer o composto do títulos (120 mg, Rendimento: 41%)
C11H10N4
Massa (calculada) [198]; (encontrada) [M+H+]=199
LC Tr =0,84, 100% (método de 3 minutos) d) [5-(1H-indol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-piperidin-1-il- pentanoico.
A uma solução de cloreto de 5-bromovalerila (80 μL, 0,60 mmol) em DMA (1 mL) resfriado a 0°C uma solução de 5-(1H-lndol-5-il)-2H-pirazol- 3-ilamina (120 mg, 0,60 mmol) e di-isopropiletilamina (104 μL, 1,20 mmol) em DMA (2 mL) foi adicionada. A reação foi deixada agitar durante 1 hora a 0°C e em seguida piperidina (119 μl.,1,20 mmol) e Nal (90 mg, 0,60 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 60°C durante 5 horas, quando LC- MS mostrou conversão completa do intermediário de bromo e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução de água saturada por Na2CO3. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa.
Rendimento:22%
C21H27N5O
Massa (calculada) [365]; (encontrada) [M+H+]=366
LC Tr =1,49, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,47-1,91(10H, m), 2,44-2,56 (2H,m), 2,80-3,01 (2H,m), 3,07-3,17 (2H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 6,48-6,51 (1H,m), 6,76 (1H,s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,86 (1H,s), 8,28 (1H, s, HCOOH).
Exemplo 7
(5-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(4-acetil-f1,41diazepan-1-il)- pentanoico.
a) 3-Oxo-3-piridin-3-il-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 9,07 (1H, d), 8,81 (2H, dd), 8,26 (1H, dt), 7,59 (1H, dd), 4,79 (2H, s).
b) 5-Piridin-3-il-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2)
O produto bruto foi purificado com coluna de S1O2 (5 g) com elui- ção gradiente de 100% de DCM à DCM-NH3 (solução MeOH a 2N) 95:5. O produto do título (371 mg, 68% de rendimento) foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 8,82 (1H, d), 8,41 (1H, dd), 7,98 (1H, dt), 7,37 (1H, dd), 5,82 (2H, s). c) (5-Piridin-3-il-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(4-acetil-f1.41diazepan-1-ih- pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com Método Sintético Geral para a síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino- alcanoico. O produto bruto foi purificado com coluna de S1O2 (5 g) com elui- ção gradiente de 100% de DCM a DCM-NH3 (solução de MeOH a 2N) 95:5.
O bruto foi também purificado por HPLC preparativa para forne- cer 772 mg de produto puro (Rendimento 25%). C20H28N6O2
Massa (calculada) [384]; (encontrada) [M+H+] = 385
LC Tr =1,91, 100% (método de 10 minutos).
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 8,89 (1H, d), 8,49 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 6,81 (1H, amplo), 3,60 (1H, m), 3,55 (3H, m), 2,72 (3H, m), 2,63 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,90 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,70 (m, 2H), 1,57 (2H, m).
Exemplo 8
5-(4-metóxi-fenil)-4-metil-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-piperidin-1-il- pentanoico.
a) 3-(4-Metóxi-fenil)-2-metil-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1).
O produto bruto foi purificado com coluna de S1O2 (10 g) com eluição gradiente de 100% de Hexano a Hexano-AcOEt 7:3, para fornecer 1,43 g de produto puro (Rendimento de 31%).
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 7,97 (2H, d), 6,98 (1H, d), 4,31 (1H, q, J = 7,3 Hz), 3,89 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 7,3 Hz). b) 5-(4-Metóxi-fenil)-4-metil-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2)
O produto bruto foi purificado com coluna de SiO2 (10 g) com eluição gradiente de 100% de DCM à DCM-MeOH 8:2. 1,0 g de produto puro foi obtido (Rendimento de 65%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,37 (2H, d), 6,97 (2H, d), 3,84 (3H, s), 2,03 (3H, s).
c) r5-(4-metóxi-fenil)-4-metil-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-piperidin-1-il- pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino- alcanoico.
O produto bruto foi purificado com coluna de S1O2 (2 g) com elui- ção gradiente de 100% de DCM à DCM-NH3 (solução de MeOH a 2 N) 95:5.
O bruto obtido foi em seguida purificado novamente por HPLC preparativa para fornecer 54 mg de produto puro (Rendimento de 7%). C21H30N4O2
Massa (calculada) [370]; (encontrada) [M+H"*] =371 LC Tr =1,61, 100% (método de 10 minutos). 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 9,57 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,02 (2H, d), 3,78 (3H, s), 2,41 (4H, amplo), 2,37 (2H, m), 2,29 (2H, t), 1,91 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,50 (6H, m), 1,38 (2H, m).
Exemplo 9
(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-piperidin-1-il-pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino- alcanoico .
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Rendimento de 15%).
C17H24N4O2
Massa (calculada) [316]; (encontrada) [M+H+] =317
LC Tr =1,53, 100% (método de 10 minutos).
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 8,48 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,70 (1 Η, s), 6,66 (1 Η, s), 6,52 (1Η, m), 5,49 (1Η, s), 4,88 (1Η, s), 3,10 (2Η, m), 2,48 (2Η, m), 1,77(10, m).
Exemplo 10
N-[5-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-4-piperidin-1-il-butiramida
a) Éster etílico de ácido 4-piperidin-1-il-butírico.
A uma solução de piperidina (5,4 g, 65 mmols) em tolueno (15 mL) 4-bromobutirato de etila (3,8 mL, 26 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 10 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido branco presente (brometo de piperídio) foi filtrado e lavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
C11H21NO2
Massa (calculada) [199]; (encontrada) [M+H+] =200
LC Tr = 0,2, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 1,22-1,25 (3H, m), 1,46-1,47 (2H, m), 1,57-1,63 (4H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,42 (4H, m, amplo), 4,08-4,14 (2H, m).
b) Ácido 4-piperidin-1-il-butírico
A uma suspensão de éster etílico de ácido 4-piperidin-1-il- butírico bruto da etapa anterior (cerca de 25 mmols) em 15 mL de água, NaOH (1,4 g, 25 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reação foi em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, a solução foi acidificada a O0C com HCI a 6N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com EtOH e o cloreto de sódio que se precipitou foi filtrado. Evaporação do solvente sob pressão reduzida for- neceu 2,8 g do composto do título como um sólido branco em 58% de ren- dimento total de etapas a) e b)
C9H17NO2
Massa (calculada) [171]; (encontrada) [M+H+] =172
LC Tr = 0,23, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,44-1,51 (2H, m); 1,64-1,80 (6H, m); 2,22-2,25 (2Η, m); 2,75-2,78 (2Η, m, amplo); 2,91-2,94 (2H, m, amplo); 3,30-3,40 (2H, m).
c) N-[5-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-4-piperidin-1-il-butiramida
A uma suspensão de ácido 4-piperidin-1 -il-butírico (1,32 g, 7,93 mmols) em 12,2-dicloroetano (20 mL), Ν,Ν'-carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas (quando todo o aminoácido foi ativado completa dissolução da suspensão foi de modo geral observada). 3-Amino-5-(4-metoxifenil)pirazol (1 g, 5,29 mmols) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada por mais 10 horas. Na conclusão da reação (como monitorado por LC-MS) a formação de dois isômeros foi observada, e a mistura foi aquecida a 50°C até a con- versão do isômero menos estável no composto do título ser observada (co- mo monitorado por LC-MS). O solvente foi lavado com solução de Na2CO3 saturado, extraído e removido sob pressão reduzida, o produto bruto foi cris- talizado de acetonitrila para fornecer 1,2 g do composto do título (Rendimen- to: 70%).
C19H26N4O2
Massa (calculada) [342]; (encontrada) [M+H+] =343
LC Tr = 1,54, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,34-1,40 (1H, m); 1,52-1,55 (1H, m); 1,62-1,75 (6H, m); 1,94-1,98 (2H, m); 2,37-2,40 (2H, m); 2,81-2,88 (2H, m); 2,97-3,03 (2H, m); 3,39 - 3,42 (2H, m); 3,77 (3H, s); 6,77 (1H, s); 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz); 10,47 (1H, s), 12,66 (1H, s).
Exemplo 11
N-[5-(3-Metóxi-fenin-1H-pirazol-3-il1-4-morfolin-4-il-butiramida
a) 3-(3-Metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
A uma solução de éster etílico de ácido 3-metóxi-benzoico co- mercialmente disponível (3,2 g, 18 mmols) em tolueno seco (25 mL), sob N2, NaH (50 a 60% de dispersão em óleo mineral, 1,44 g, 36 mmols) foi cuida- dosamente adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C e CH3CN anidro foi adicionado gota a gota (4,45 mL, 85,2 mmols). A reação foi aquecida duran- te 18 horas e o produto precipitou-se da mistura de reação como sal de Na. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado e lavado com éter, em seguida ele foi novamente dissolvido em água e a solução acidificada com solução de HCI a 2N em pH 3, quando a precipitação de composto do título foi observada. Filtração do sólido da solu- ção aquosa forneceu 1,57 g de produto do título (50% de rendimento).
C10H9NO2
Massa (calculada) [175]; (encontrada) [M+H+] =176
LC Tr = 1,69, 94% (método de 5 minutos). b) 5-(3-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(3-metóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila (8,96 mmols) em EtOH absoluto (20 mL) mono-hidrato de hidrazina (0,52 mL, 15 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambien- te e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O bruto foi tratado com éter e filtrado, para fornecer 1,4 g de produto do título (83% de rendimento).
C10H11N3O
Massa (calculada) [189]; (encontrada) [M+H+] =190
LC Tr = 1,13, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 3,82 (3Η, s); 5,93 (1H, s); 6,86 - 6,88 (1H, m); 7,19 - 7,31 (3H, m). c)N-[5-(3-Metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-4-morfolin-4-il-butiramida
Uma solução de cloreto de 4-bromobutirila (0,104 mL, 0,9 mmol) em DMA seco (1 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2; 5-(3-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (170 mg, 0,9 mmol) e di- isopropiletilamina (0,315 mL, 1,8 mmol) em DMA seco (1 ml) foram adicio- nados. Na conversão completa no intermediário 4-bromo-N-[5-(3-metóxi- fenil)-1H-pirazol-3-il]-butiramida (como monitorado por LC-MS), morfolina (0,079 mL, 0,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C durante 16 horas. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução de Na2CO3 saturado. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por coluna de SiO2 (gradiente de acetonitrila a 100% para MeCN/MeOH, NH3 90/10). As frações contendo o composto do título foram coletadas para fornecer 17 mg (5,5% de rendimento). C18H24N4O3
Massa (calculada) [344]; (encontrada) [M+H+] =345 LC Tr = 1,36, 95% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,77-1,85 (2H, m); 2,34-2,40 (8H, m); 3,59-3,62 (4H, m); 3,76 (3H, s); 6,79-6,85 (2H, m); 7,15-7,29 (3H, m). Exemplo 12
4-Azepan-1-il-N-r5-(3-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-in-butiramida
Uma solução de cloreto de 4-bromobutirila (0,104 mL, 0,9 mmol) em DMA seco (1 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2;
5-(3-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (170 mg, 0,9 mmol) e di- isopropiletilamina (0,315 mL, 1,8 mmol) em DMA seco (1 ml) foram adicio- nados. Na conversão completa no intermediário de ω-bromoamida (como monitorado por LC-MS) 0,101 mL de azepina foi adicionado a uma solução e a mistura foi deixada agitar a 60°C durante 16 horas.
O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução de Na2C03 saturada. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por coluna de S1O2 (gradiente de acetonitrila a 100% para MeCN/MeOH, NH3 90/10). As frações contendo o produto do título foram coletadas e uma outra purificação por HPLC preparativa foi reali- zada para fornecer 20 mg do composto do título como seu sal de formiato (5,5% de rendimento).
C20H28N4O2
Massa (calculada) [356]; (encontrada) [M+H+] =357
LC Tr =1,71, 99% (método de 10 minutos). 1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 1,65-1,68 (4H, m); 1,80-1,90 (4H, m); 1,97-2,04 (2H, m); 2,49-2,52 (2H, m); 3,12-3,16 (2H, m); 3,24-3,30 (4H, m, amplo); 3,75 (3H, s); 6,76 (1H, s); 6,82-6,85 (1H, m); 6,13-6,15 (2H, m); 6,23-6,27 (1H, m); 8,37 (1H, s, formiato). Exemplo 13
4-Azepan-1-il-N-í5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-in-butiramida Preparado seguindo o Método Sintético Geral para a síntese "o- ne-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico, partin- do de 5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina comercialmente disponível e se- guindo o procedimento, 25 mg de composto do título foram recuperados co- mo seu sal de formiato após purificação por HPLC preparativa (7% de ren- dimento).
C19H25N40F
Massa (calculada) [344]; (encontrada) [M+H+] =345
LC Tr =1,69, 100% (método de 10 minutos).
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 1,66-1,69 (4H, m); 1,80-1,90 (4H, m, amplo); 1,97-2,05 (2H, m); 2,52-2,54 (2H, m); 3,12-3,18 (2H, m); 3,25- 3,30 (4H, m, amplo); 6,67 (1H, s, amplo); 7,08-7,12 (2H, m); 7,59-7,63 (2H, m); 8,43 (1H, s, formiato).
Exemplo 14
N-[5-(6-Metil-piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il1-4-piperidin-1-il-butiramida.
a) 3-(6-Metil-piridin-3-iO-3-oxo-propionitrila.
A oxopropionitrila foi sintetizada seguindo o método geral para 3- oxopropionitrilas (Via A1)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 2,55 (3H, s); 4,65 (2H, s); 7,43- 7,45 (m, 1); 8,13-8,16 (1H, m); 8,94-8,95 (1H, m).
b) 5-(6-Metil-piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-ilamina
O aminopirazol foi sintetizado seguindo o método geral descrito na Via A2
C9H8N2O
Massa (calculada) [160]; (encontrada) [M+H+] =161
LC Tr = 0,63, 100% (método de 5 minutos)
c) N-[5-(6-Metil-píridin-3-il)-1H-pirazol-3-in-4-piperidin-1-il-butiramida
Preparado seguindo o Método Sintético Geral para a síntese "o- ne-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico para fornecer 19 mg (6% de rendimento) de composto do título como seu sal de formiato a purificação por HPLC preparativa.
C18H25N5O
Massa (calculada) [327]; (encontrada) [M+H+] =328 LCTr = 0,33, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 1,40-1,90 (6H, m); 2,30-2,54 (5H, m); 3,05-3,09 (4H, m); 3,20-3,24 (2H, m); 6,72 (1H, s, amplo); 7,30 (1H, d J = 8,0 Hz); 7,92-7,94 (1H, m); 8,35 (1H1 s, formiato); 8,67 (1H, s).
Exemplo 15
N-[5-(5-Metil-piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidin-1-il-butiramida a) 3-(5-Metil-piridin-3-il)-3-oxo-propionitrila
A oxopropionitrila foi sintetizada seguindo o Método geral para 3- oxopropionitrilas (Via A1)
C9H8N2O
Massa (calculada) [160]; (encontrada) [M+H+] =161
LC Tr = 0,63, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 2,55 (3H, s); 4,65 (2H, s); 7,43-
7,45 (m, 1H); 8,13-8,16 (1H, m); 8,94-8,95 (1H, m).
b) 5-(5-Metil-piridin-3-il)-1H-pirazol-3-ilamina
O aminopirazol foi sintetizado seguindo o método geral descrito na Via A2
C9H10N4
Massa (calculada) [174]; (encontrada) [M+H+] =175 LC Tr = 0,23, 100% (método de 5 minutos).
c) N-[5-(5-Metil-piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidin-1-il-butiramida
Preparado seguindo o Método Sintético Geral para a síntese "o- ne-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico para fornecer 25 mg do composto do título como seu sal de formiato (7,4% de rendimento) após purificação por HPLC preparativa.
C18H25N5O
Massa (calculada) [327]; (encontrada) [M+H+] =328 LCTr = 0,33, 100% (método de 10 minutos). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,52-1,70 (2H, m, amplo); 1,72- 1,84 (4H, m, amplo); 1,98-2,06 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,48-2,54 (2H, m); 3,04- 3,10 (4H, m); 3,20-3,24 (2H, m, amplo); 6,74 (1H, s, amplo); 7,88 (1H, s); 7,28 (1H, s); 8,37 (1H, s, formiato); 8,67 (1H, s).
Exemplo 16
4-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-N-[5-(6-metóxi-naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il]- butiramida.
a) Éster metílico de ácido 6-metóxi-naftaleno-2-carboxílico.
A uma solução de ácido 6-metóxi-naftaleno-2-carboxílico (1,01 g, 5 mmols) em metanol (10 mL), uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico foi adicionada. A mistura foi em seguida aquecida a 80°C durante 8 horas. Na conclusão da reação (como monitorado por LCMS), a solução foi lenta- mente resfriada e a precipitação do produto foi observada. Filtração do sóli- do branco forneceu 1,01 g (94% de rendimento) de composto do título
C13H12O3
Massa (calculada) [216]; (encontrada) [M+H+] =217
LC TR = 2,43, 100% (método de 5 minutos)
b) 3-(6-Metóxi-naftalen-2-il)-3-oxo-propionitrila
A uma solução de éster metílico de ácido 6-metóxi-naftaleno-2- carboxílico (1,0 g, 4,7 mmols) em tolueno seco (8 mL), NaH (0,55 mg, 9,4 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C. À solução quente, acetonitrila (1,2 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi em seguida a- quecida durante 18 horas e o produto precipitou-se da mistura de reação como seu sal de sódio.
A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido formado foi primeiro filtrado e lavado com éter, em seguida foi dissol- vido em água e a solução foi acidificada com HCI a 2N em pH 3, no qual a precipitação do composto do título foi observada. Filtração do sólido da solu- ção aquosa forneceu 1,1 g de composto do título (100% de rendimento).
C13H12O3
Massa (calculada) [225]; (encontrada) [M+H+] =226
LC TR = 2,13, 90% (método de 5 minutos) c) 5-(6-Metóxi-naftalen-2-il)-1 H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(6-metóxi-naftalen-2-il)-3-oxo-propionitrila (1,1 g, 4,8 mmols) em EtOH absoluto (10 mL), mono-hidrato de hidrazina (0,96 mL, 19,2 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo du- rante 18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto foi tratado com éter e filtrado para fornecer 0,95 g de composto do título (83% de rendimento).
C14H13N3O
Massa (calculada) [239]; (encontrada) [M+H+] =240
LC Tr = 1,49, 90% (método de 5 minutos)
d) 4-(4-Acetil-n .4ldiazepan-1-il)-N-r5-(6-metóxi-naftalen-2-il)-1 H-pirazol-3-il1- butiramida.
Seguindo o método geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5- aril)-amidas de ácido ω-bromo-alcanoico e o método geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico, purificação por HPLC preparativa forneceu 15 mg (3% de rendimento) de composto do título como seu sal de formiato.
C2SH31NsO3
Massa (calculada) [449]; (encontrada) [M+H+] =450
LC Tr = 1,91, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,88-2,0 (4H, m); 2,06 (3H, s); 2,48-2,52 (2H, m); 2,94-3,02 (2H, m); 3,08-3,18 (4H, m); 3,52-3,58 (2H, m); 3,64-3,72 (2H, m); 3,82 (3H, s); 6,78-6,82 (1H, m); 7,04-7,10 (1H, m); 7,16- 7,18 (1H, m); 7,62-7,78 (3H, m); 7,98-8,02 (1H, m); 8,28 (1H, s, formiato).
Exemplo 17
[5-(3-Fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-piperidin-1-il-pentanoico a) 3-(3-Fluoro-fenil)-3-oxo-proprionitrila
O produto foi preparado de acordo com a modificação da via ge- ral A1. A uma solução de metil-3-fluorobenzoato (3 g, 18 mmols) em tolueno seco (25 mL) sob N2, NaH (50 a 60% de dispersão em óleo mineral, 1,44 g, 36 mmols) foi cuidadosamente adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C e em seguida CH3CN seco foi adi- cionado gota a gota (4,45 mL, 85,2 mmols). A reação foi aquecida durante 18 horas e o produto precipitou-se da mistura de reação como seu sal de sódio. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado, em seguida novamente dissolvido em água, e a solução foi acidificada com HCI a 2N em pH 5-6, no qual precipitação foi observada. Filtração do sólido da solução aquosa forneceu 2,12 g do composto do título (72% de rendimento) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
b) 5-(3-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-il-amina
O produto foi preparado de acordo com uma leve modificação de Via A2. A uma solução de 3-(3-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrila (1,92 g, 11,77 mmols) em EtOH absoluto (32 mL), mono-hidrato de hidrazina (0,685 mL, 14,12 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto foi tratado com éter e filtrado para fornecer 1,71 g de composto do título que foi recupe- rado (82% de rendimento).
C9H8FN3
Massa (calculada) [177]; (encontrada) [M+H+] =190 LC Tr = 1,13, 69% (método de 5 minutos)
c) r5-(3-Fluoro-feniD-1H-pirazol-3-il1-amida de ácido 5-piperidin-1-il- pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino- alcanoico. Uma solução de cloreto de 5-bromovalerila (0,125 mL, 0,94 mmol) em DMA seco (1 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2; 5-(3-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (177 mg, 0,94 mmol) e di- isopropiletilamina (0,324 mL, 1,88 mmol) em DMA seco (1 ml) foram adicio- nados.
A reação foi deixada agitar durante 1 hora a 0°C e em seguida piperidina (0,232 mL, 2,35 mmols) e Nal (141 mg, 0,94 mmol) foram adicio- nados. A mistura reacional foi aquecida a 60°C, até análise de LC-MS mos- trar conversão completa do intermediário de bromo, sob o que a reação foi resfriada, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em DCM (2 mL) e lavado com solução de Na2C03 saturado. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purifica- do por coluna de SiO2 (gradiente de 100% de DCM à solução de DCM- NH3MeOH a 2N 8:2) seguido por HPLC preparativa. As frações contendo o produto do título foram coletadas para fornecer 15 mg (4,4% de rendimento) como seu sal de formiato.
C19H25FN4O
Massa (calculada) [344]; (encontrada) [M+H+] =345
LC Tr = 1,64, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,37-1,58 (10H, m); 2,27-2,31 (2H, m); 2,35-2,44 (6H, m); 6,85 (1H, s); 7,14 (1H, t, J = 8,6 Hz); 7,45 (1H, m), 7,53-7,55 (2H, m); 8,21 (1H, s, formiato); 10,47 (1H, s).
Exemplo 18
3-Oxo-3-piridin-4-il-propionitrila de (5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-azepan-1-il-pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com a modificação de Via A1. A uma solução de 3 g (22 mmols) de éster metílico de ácido isonicotínico em tolueno seco (30 mL) sob N2, NaH (50 a 60% de dispersão em óleo mineral, 1,75 g, 44 mmols) foi cuidadosamente adicionado.
A mistura foi aquecida a 90°C e em seguida CH3CN seco foi adi- cionado gota a gota (5,39 mL, 103 mmols). A reação foi aquecida durante 18 horas e o produto precipitou-se da mistura de reação como o sal de sódio. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado, em seguida ele foi dissolvido em água e a solução foi acidificada com solução de HCI a 6 N em pH 5-6 e o produto extraído com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado novamente para 4-5 e outra extração com DCM forneceu mais produto.
As fases orgânicas foram combinadas, secadas e evaporadas. O produto foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento de produto bruto: 58% b) 5-Piridin-4-il-1 H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com a modificação de Via A2. A uma solução de 3-oxo-3-piridin-4-il-propionitrila (1,86 g, 12,74 mmols) em EtOH absoluto (35 mL), mono-hidrato de hidrazina (0,74 mL, 15,29 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi la- vado com éter para fornecer o composto do título (Rendimento: 39%). C8H8N4
Massa (calculada) [160]; (encontrada) [M+H+] =161
LC Tr = 0,23, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 5,02 (2H, s); 5,85 (1H, s); 7,59 (2H, d, J = 6 Hz); 8,50 (2H, d, J = 6 Hz); 11,93 (1H, s).
c) (5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-azepan-1-il-pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com Método Sintético Geral para a síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino- alcanoico. Uma solução de cloreto de 5-bromovalerila (0,125 mL, 0,94 mmol) em DMA seco (1 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2; 5-piridin-4-il-1H-pirazol-3-ilamina (151 mg, 0,94 mmol) e di-isopropiletilamina (0,324 mL, 1,88 mmol) em DMA seco (1 ml) foram adicionadas. A reação foi deixada agitar durante 1 hora a 0°C e em seguida azepano (0,265 mL, 2,35 mmols) e Nal (0,94 mmol, 1 eq) foram adicionados.
A mistura reacional foi aquecida a 60°C até análise de LC-MS mostrar conversão completa do intermediário de bromo, em cujo ponto a 25 reação foi resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução de Na2COa satura- do. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por coluna de SiO2 (gradiente de 100% DCM a solução de DCM-NH3MeOH a 2N 8:2); As frações contendo o composto do título foram coletadas (30 mg, 8,8% de rendimento).
C19H27N5O
Massa (calculada) [341]; (encontrada) [M+H+] =342 LC Tr = 0,23, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,58-1,75 (12H, m); 2,34-2,37 (2H, t, J = 6,6 Hz); 3,05-3,09 (4H, m); 3,31 (2H, m); 7,09 (1H, s); 7,68 (2H, d, J = 4,8 Hz); 8,59 (2H, d, J = 4 Hz); 9,14 (1H, s); 10,52 (1H, s); 13,17 (1H, s).
Exemplo 19
[5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-amida de ácido 6-(4-acetil-n,4]diazepan-1- il)-hexanoico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese "one-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino- alcanoico. Uma solução de cloreto de 5-bromo-hexanoíla (0,144 mL, 0,94 mmol) em DMA seco (1 mL) foi resfriada para -10°C (banho de gelo/água) sob N2; 5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-ilamina (178 mg, 0,94 mmol) e di- isopropiletilamina (0,324 mL, 1,88 mmol) foram adicionados em DMA seco (1 ml).
A reação foi deixada agitar durante 1 hora a 0°C e em seguida 1- [1,4]diazepan-1-il-etanona (0,310 mL, 2,35 mmols) e Nal (0,94 mmol, 1 eq) foram adicionados.
A mistura reacional foi aquecida a 60°C até análise de LC-MS mostrar conversão completa do intermediário de bromo, em cujo ponto a reação foi resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução de Na2COa saturado.
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e metade do bruto foi purificada por coluna de SiO2 (gradiente de 100% de DCM a so- lução de DCM-NH3MeOH a 2N 8:2). As frações contendo o composto do título foram coletadas (35 mg).
023Η33Νδ03
Massa (calculada) [427]; (encontrada) [M+H+] =428
LC Tr = 1,61, 96% (método de 10 minutos)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,24-1,29 (2H, m); 1,36-1,44 (2H, m); 1,54-1,58 (2H, m); 1,62-1,76 (2H, m); 1. 94-1,96 (3H, m); 2,25-2,28 (2H, m); 2,35-2,41 (2H, m); 2,51-2,54 (2H, m); 2,60-2,62 (1H, m); 3,38-3,44 (5H, m); 3,77 (3Η, s); 6,73 (1Η, s); 6,98 (2Η, d, J = 8,8 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,8); 10,32(1 Η, s)
Exemplo 20
N-[5-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-4-piperidin-1-il-butiramida
a) Éster metílico de ácido 4-bromo-2-metil-butírico.
Ácido 4-bromo-2-metil-butírico (2,16 g, 1 eq, preparado de acor- do com o procedimento descrito em J.Am.Chem.Soe. 1990, 112, 2755) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e algumas gotas de H2SO4 concentrado foram adicionadas. A reação foi agitada ao refluxo durante 16 horas. Após conclu- são da reação, como monitorado por LC-MS, MeOH foi removido sob pres- são reduzida, o resíduo oleoso foi diluído com água, o pH ajustado para 9 com 10% de NaOH, e o produto foi extraído com Et2O (2 X 20 mL) e secado sobre Na2SO4. O composto do título foi obtido como um óleo incolor (1,29 g, 55% de rendimento) após remoção do solvente.
C6H11Br02
RMN (400 MHz, CDCI3); 1,19 (3H, d); 1,94-1,89 (2H, m); 2,29- 2,23 (2H, m); 3,43-3,40 (1H, m); 3,69 (3H, s).
b) Ácido 2-metil-4-piperidin-1-il-butírico. HCI
Ácido metil-4-bromo-2-metil-butírico (1,29 g, 1 eq) foi dissolvido em tolueno (15 mL) e piperidina (1,07 mL, 3 eq) foi adicionada; a reação foi agitada durante 3 horas. Após conclusão da reação, como monitorado por LC-MS, tolueno foi removido sob pressão reduzida e o éster bruto foi dissol- vido em 1M de NaOH (14 mL, 1,1 eq) e MeOH (2 mL). A reação foi agitada ao refluxo durante 16 horas; após hidrólise ser concluída, a reação foi con- centrada sob pressão reduzida e o pH ajustado para 4 com HCI a 6N. EtOH foi adicionado para ajudar precipitação de NaCI. A fase orgânica foi filtrada e EtOH removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi tratado com HCI a 2M em Et2O para obter ácido 2-metil-4-piperidin-1-il-butírico. HCI (0,96 g, 66% de rendimento)
C10H19NO2
Massa (calculada) [185,27]; (encontrada) [M+H+]=186,27
LC Tr =0,23, 95% (método de 5 minutos) c) N-[5-(4-Metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-4-piperidin-1-il-butiramida
Ácido 2-metil-4-piperidin-1-il-butírico. HCI (0,45 g, 1,2 eq) foi suspenso em 1,2-DCE (15 mL) e trietilamina (0,29 mL, 1,2 eq) foi adiciona- da: 1,1'-carbonildi-imidazol (0,303 g, 1,1 eq) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 5-(4-Metóxi- fenil)-2H-pirazol-3-ílamina (0,325 g, 1 eq) foi em seguida adicionado e a rea- ção agitada em temperatura ambiente durante mais 16 horas. Após conclu- são da reação, como monitorado por LC-MS, o solvente foi removido sob pressão reduzida e a amida bruta foi purificada por cromatografia de coluna (Flash-SI 10 g; CH3CNiMeOH 9:1, CH3CN:2N NH3 MeOH 9:1) para fornecer o composto do título como óleo incolor espesso (0,120 g, 0,33 mmol) C20H28N4O2
Massa (calculada) [356,48]; (encontrada) [M+H+]=357,25 LC Tr =1,67, 97% (método de 10 minutos)
RMN (400 MHz, dmso-d6); 1,18 (3H, d); 1,35-1,31 (2H, m); 1,46- 1,41 (4H, m); 1,77-1,72 (1H, m); 2,19-2,16 (2H, m); 2,27-2,23 (4H, m); 2,61- 2,58 (2H, m); 3,76 (3H, s); 6,76 (1H, s); 6,92 (2H, d); 7,61 (2H, d); 10,33 (1H, s).
Exemplo 21
N-[4-(4-Metóxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-piperidin-1-il-butiramida A uma suspensão de ácido 4-piperidin-1 -il-butírico (200 mg, 1,17 mmol, 1,0 eq) em 1,2-dicloroetano (2 mL), Ν,Ν'-carbonildi-imidazol (179,9 mg, 1,11 mmol, 0,95 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora até completa ativação do aminoácido e dissolu- ção da suspensão. 4-(4-Metóxi-fenil)-1H-imidazol-2-ilamina (preparado de acordo com o procedimento reportado em JOC 1994, 59, 24, 7299; 110,5 g, 0,58 mmol, 0,50 eq) foi adicionado e a reação agitada durante 1 dia a 50°C. A lenta conversão foi monitorada por LC-MS. Outra alíquota de ácido ativada (ácido 4-piperidin-1-il-butírico, 200 mg e carbonildi-imidazol, 179,9 mg em 2 mL de 1,2-diçloroetano) foi adicionada e a reação agitada durante mais dois dias a 50°C.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura bruta purificada por HPLC preparativa para obter uma mistura de 9:1 do produto e 4-(4-metóxi-fenil)-1H-imidazol-2-ilamina não reagida, o produto bruto foi puri- ficado por tratamento com resina de isocianato e coluna SCX para fornecer 78,0 mg (Rendimento: 39%) do composto do título como um sólido branco.
C19H26N402 Massa (calculada) [342]; (encontrada) [M+H+] =343
LC Tr = 1,00 (e Frente Solvente), 99% (método de 10 minutos) 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,30-1,36 (2H, m); 1,43-1,49 (4H, m); 1,67-1,75 (2H, m); 2,22-2,34 (8H, m); 3,73 (3H, s, -OCH3); 6,87 (2H, d, J =8,8 Hz); 7,10 (1H, s); 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz); 11,26 (1H, s, NHCO), 11,52 (1H, s, NH).
13C-RMN (400 MHz, DMSO): 21,54 (1C); 23,63 (1C); 24,92 (2C); 33,24 (1C); 53,6 (1C, -OCH3); 55,02 (2C); 57,46 (1C); 113,88 (2C); 125,18 (2C), 141,13 (1C); 157,67 (1C); 162,33 (2C); 163,66 (1C); 171,15(10, CO).
Exemplo 22
N-(4-Metil-5-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-pirrolidin-1-il-butiramida
a) 2-Metil-3-oxo-3-o-tolil-propionitrila O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1). A mistura de 2-metilbenzoato de metila (3,0 mL, 20,0 mmols, 1,0 eq) e NaH (1,6 g, 40,0 mmols, 2,0 eq) em tolueno seco (20 mL) foi aquecida a 80°C e em seguida propionitrila (6,7 mL, 94,4 mmols, 4,7 eq) foi adicionada gota a gota: a reação foi aquecida duran- te 18 horas. O produto bruto foi dissolvido em água e extraído com DCM, e ele foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (3,04 g, Rendimento: 88%).
C11H11NO
1H-RMN (dmso-d6): 1,82 (3H, s); 2,26 (3H, s); 2,48-2,49 (1H, m); 7,10-7,42 (4H, m).
b) 4-Metil-5-o-tolil-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna de SiO2 (20 g) com eluição gradiente de 100% de acetato de etila (EtOAc) a EtOAc-MeOH 80:20. O produto do título (1,2 g, 37% de ren- dimento) foi obtido.
C11H13N3
Massa (calculada) [187]; (encontrada) [M+H+] =188.
LC Tr = 1,33 minutos, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (dmso-d6): 1,68 (3H, s); 2,17 (3H, s); 4,36 (2H, br s); 7,14 (1H,d, J = 7,2 Hz); 7,20-7,26 (3H, m); 11,24 (1H, br s).
c) N-(4-Metil-5-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-pirrolidin-1-il-butiramida
A uma suspensão de ácido 4-pirrolidin-1 -il-butírico (118,0 mg, 0,8 mmol, 1,5 eq) em 1,2-dicloroetano (3 mL), Ν,Ν'-carbonildiimidazol (113,0 mg, 0,7 mmol, 1,4 eq) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida N,N-di-isopropil etil amina (87 μL, 0,5 mmol, 1,0 eq) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante mais 1 hora até completa dissolução da suspensão. 4-Metil-5-o- tolil-2H-pirazol-3-ilamina (93,5 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) foi adicionado e a rea- ção foi agitada durante 18 horas, em seguida a 50°C durante 1 dia, até a conversão do isômero acilado de nitrogênio de anel menos estável no com- posto do título ser observada (como monitorado por LC-MS). O solvente foi removido sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por coluna de S1O2 para fornecer 44,0 mg do composto do título (Rendimento: 27%). C19H26N40
Massa (calculada) [326]; (encontrada) [M+H+] =327, [M+2/2] =164.
LC Tr = 1,56 minutos, 95% (método de 10 minutos)
1H-RMN (CD3OD): 1,83 (3H, s); 2,07-2,11 (6H,m); 2,22 (3H, s); 2,62 (2H,t, J = 7,2 Hz); 3,27-3,39 (6H,m); 7,22-7,28 (2H, m); 7,32-7,34 (2H, m).
Exemplo 23
N-[5-(4-CicloDropilmetóxi-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-in-4-pirrolidin-1-il- butiramida
a) Éster metílico de ácido 3-fluoro-4-hidróxi-benzoico
Ácido 3-fluoro-4-hidróxi-benzoico (5 g, 32,0 mmols) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e quantidade catalítica de ácido sulfúrico (1 mL) foi adi- cionada. A mistura foi refluxada durante a noite, após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o produto bruto foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado para pH básico. A fase orgânica foi secada e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi usado sem outra purifica- ção (Rendimento de 85%). C8H7F03
1H-RMN (dmso-d6): 3,78 (3H, s); 7,00-7,02 (1H, m); 7,61-7,64 (2H, m); 10,89 (1, br s).
b) Éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-3-fluoro-benzoico
Éster metílico de ácido 3-fluoro-4-hidróxi-benzoico (1,02 g, 6,0 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em acetona (14 mL), Nal (0,45 g, 3,0 mmols, 0,5 eq) e K2CO3 (1,66 g, 12,0 mmols, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. (Bromome- til)ciclopropano (0,53 mL, 5,4 mmols, 0,9 eq) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH a 10% foi adicionado, e ele foi extraído com DCM e secado.
0,91 g de produto do título (Rendimento de 69%) foi recuperado e usado sem outra purificação.
C12H13F03
1H-RMN (dmso-d6): 0,34-0,37 (2H, m); 0,57-0,62 (2H, m); 1,22- 1,26 (1H, m); 3,82 (3H, s); 3,99 (2H, d, J = 6,8 Hz); 7,26 (1H, t, J = 8,4 Hz); 7,67-7,77 (2H, m).
c) 3-(4-Ciclopropilmetóxi-3-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol de éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi- 3-fluoro-benzoico (Via A1bis). 0,84 g do produto do título foi extraído de água e secado sobre sulfato de sódio (Rendimento de 88%) e usado diretamente para a etapa seguinte.
C13H12FN02
d) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna de SiO2 com eluição gradiente de 100% de acetato de etila a EtOAc-MeOH 90:10. O produto do título (576 mg, 65% de rendimento) foi obtido.
C13H14FN30
Massa (calculada) [247]; (encontrada) [M+H+] =248. LC Tr = 2,19 minutos, 99% (método de 10 minutos) 1H-RMN (CD30D): 0,33-0,38 (2H, m); 0,59-0,65 (2H, m); 1,22- 1,31 (1H, m); 2,90-3,92 (2H, m); 7,02-7,20 (2H, m); 7,34-7,40 (2H, m).
e) N-r5-(4-Ciclopropilmetóxi-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ill-4-pirrolidin-1-il- butiramida
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-ii-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(4-Ciclopropilmetóxi-3-fluoro- fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (123,5 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq). 130 mg de compos- to do título foram recuperados como seu sal de formiato após purificação de HPLC preparativa (67% de rendimento). C21H27N402F
Massa (calculada) [386]; (encontrada) [M+H+] =387. LC Tr = 2,01 minutos, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 0,32-0,36 (2H, m); 0,56- 0,61 (2H, m); 1,21-1,28 (1H, m); 1,73-1,84 (5H, m); 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,67-2,77 (6H, m); 3,92 (3H, d, J = 7,2 Hz); 6,79 (1H, s); 7,18 (1H, t, J = 8,8 Hz); 7,45-7,47 (1H, m); 7,55-7,59 (1H, m); 8,19 (1H, s); 10,49 (1H, s)
Exemplo 24
N-[4-(4-Difluorometóxi-fenil)-1H-imidazol-2-in-4-pirrolidin-1-il-butiramida a) N-r4-(4-Difluorometóxi-feniD-1 H-imidazol-2-in-acetamida
Acetil guanidina (2,6 g, 25,7 mmols, 3,0 eq) foi dissolvido em DMF anidra (40 mL) e 2-Bromo-1-(4-difluorometóxi-fenil)-etanona (2,3 g, 8,5 mmols, 1,0 eq) foi adicionado; a mistura foi agitada sob nitrogênio em tempe- ratura ambiente durante 4 dias. DMF foi secado; o resíduo foi lavado com água, filtrado e seca. o produto bruto foi cristalizado de metanol para fome- cer 1,2 g do composto do título (Rendimento: 53%).
C12H11F2N302
1H-RMN (dmso-d6): 3,40 (3H, br s); 7,10-7,47 (4H, m); 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz); 11,32 (1 H,s); 11,73 (1H, br s).
b) 4-(4-Difluorometóxi-fenil)-1 H-imidazol-2-ilamina
N-[4-(4-Difluorometóxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-acetamida (1,2 g, 4,5 mmols, 1,0 eq) foi dissolvida em água (30 ml_) e metanol (30 ml_), e 30 gotas de ácido sulfúrico foram adicionadas. A reação foi refluxada durante 2 dias, em seguida a mistura foi secada; o resíduo foi diluído com água, o pH ajustado para 8 com NaOH a 2N, o produto foi extraído com DCM e concen- trado sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g do composto do título (Ren- dimento: 99%)
C10H9F2N30
1H-RMN (dmso-d6): 5,59 (2H, br s); 6,98-7,35 (4H, m); 7,60-7,62 (2H, m).
c) N-[4-(4-Difluorometóxi-fenil)-1 H-imidazol-2-in-4-pirrolidin-1 -il-butiramida
A uma suspensão de ácido 4-pirrolidin-1 -il-butírico (386 mg, 2,0 mmols, 4,0 eq) em 1,2-dicloroetano (3 mL), Ν,Ν'-carbonildiimidazol (300 mg, 1,8 mmol, 3,7 eq) e N,N-di-isopropil etil amina (87 μΙ_, 0,5 mmol, 1,0 eq) fo- ram adicionadas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora até completa ativação do aminoácido e dissolução da suspensão.
4-(4-Difluorometóxi-fenil)-1H-imidazol-2-ilamina (112,5 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) foi adicionada; a reação foi agitada durante 1 dia em tempera- tura ambiente, em seguida durante mais 2 dias a 50°C (a lenta conversão não foi concluída e foi monitorada por LC-MS).
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura bruta purificada por HPLC preparativa para fornecer 80 mg (Rendimento: 44%) do composto do título como um sólido branco.
C18H22N402F2
Massa (calculada) [364]; (encontrada) [Mh-H+] =365, [M/2] =183.
LC Tr = 1,18 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 1,74-1,84 (6H, m); 2,38 (2H, t, J = 7,6 Hz); 2,70-2,79 (6Η, m); 6,99-7,37 (4Η, m); 7,71 (2Η, d, J = 8,8 Hz); 8,23 (1H, br s) Exemplo 25
N-f5-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-4-cis-2.6-dimetil-piperidin-1-il)- butiramida
a) Éster etílico de ácido 4-(2.6-Dimetil-piperidin-1-il)-butírico
A uma solução de cis-2,6-dimetilpiperidina (6,9 mL, 51,3 mmols, 2,5 eq) em tolueno (25 mL), 4-bromobutirato de etila (2,9 mL, 20,5 mmols, 1 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 2 dias. A mistu- ra foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido branco presen- te foi filtrado e lavado com éter. o produto bruto foi diluído com HCI a 1N (8 mL, 1 eq), em seguida lavado com EtOAc, tratado com NaOH a 1N (16 mL, 2 eq) e extraído com acetato de etila. O produto do título obtido (1,51 g, Rendimento de 32%) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. C13H25N02
1H-RMN (CD3OD): 0,99 (6H, d, J = 6,0 Hz); 1,07-1,21 (6H, m); 1,45-1,58 (5H, m); 2,20 (2H, t, J = 6,8 Hz); 2,30-2,35 (2H, m); 2,53-2,57 (2H, m); 4,02 (2H,q, J = 7,2 Hz).
b) Ácido 4-(2.6-Dimetil-piperidin-1-il)-butírico
A uma suspensão de éster etílico de ácido 4-(2,6-dimetil- piperidin-1-il)-butírico (1,5 g, 6,7 mmols) em água (5 mL) e MeOH (1mL), NaOH (266 mg, 6,7 mmols, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 22 horas. A reação foi em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, o pH ajustado para 4 a O0C com HCI a 2N e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com EtOH, e o cloreto de sódio precipitado foi filtrado. Evaporação do solvente sob pressão reduzida forneceu 950 mg do composto do título como um sólido branco (51% de rendimento).
C11H21N02
1H-RMN (CD30D): 1,28-1,34 (6H, m); 1,46-1,74 (5H, m); 1,81- 1,91 (4H, m); 2,36-2,40 (2H, m); 3,20-3,27 (3H, m).
c) N-r5-(5-Cloro-2-metóxi-fenin-2H-pirazol-3-il1-4-((cis)-2,6-dimetiÍ-piperidin-1- il)-butiramida Preparado seguindo o Método Sintético Geral para a síntese "o- ne-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico, partin- do de 5-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina comercialmente dispo- nível (111,8 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) e ácido 4-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)- butírico (149,0 mg, 0,8 mmol, 1,5 eq).
Seguindo o procedimento geral, 80 mg de composto do título foram recuperados como seu sal de formiato após purificação de HPLC pre- parativa (40% de rendimento).
C21H29N402Cl
Massa (calculada) [404]; (encontrada) [M+H+] =405
LC Tr = 2,03 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 1,12 (6H, d, J = 6,4 Hz); 1,27-1,32 (3H, m); 1,57-1,59 (3H, m); 1,68-1,74 (2H, m); 2,27-2,31 (2H, m); 2,72-2,82 (4H,m); 3,87 (3H, s); 6,92 (1H, s); 7,14 (1H, d, J = 9,2 Hz); 7,33- 7,36 (1H, m); 7,70 (1H, d, J = 2,8 Hz); 8,26 (1H,s); 10,48 (1H, br s)
Exemplo 26
N-[5-(4-Difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)- butiramida.
a) Éster etílico de ácido 4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico.
Cloridrato de (S)-2-metil-pirrolidina (0,8 g, 6,6 mmols, 1,1 eq) foi dissolvido em 2-butanona (20 mL) e carbonato de potássio (1,7 g, 12,6 mmols, 2,1 eq) foi adicionado. 4-bromobutirato de etila (0,86 mL, 6,0 mmols, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 2 dias. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e qualquer sólido presente foi filtrado e lavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1,20 g do composto do título (Rendimento de 99%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
C11H21N02
1H-RMN (dmso-d6): 0,95 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,13-1,17 (3H, m); 1,20-1,28 (1H, m); 1,59-1,64 (4H, m); 1,77-1,86 (1H, m); 1,90-2,00 (2H, m); 2,10-2,23 (1H,m); 2,25-2,31 (2H,m); 2,62-2,66 (1H,m); 2,96-2,99 (1H, m); 3,98-4,03 (2H, m). b) Ácido 4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico.
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida forneceu 1,1 g do composto do título (76% de rendimento) como seu sal de cloridrato.
C9H17N02
1H-RMN (dmso-d6 de sal de HCI): 1,22-1,27 (3H, m); 1,62-1,64 (1H, m); 2,03-2,09 (6H, m); 2,19-2,28 (1H, m); 2,47-2,58 (1H, m); 2,86-2,92 (1H,m); 3,15-3,40 (1H, m); 3,69-3,75 (2H, m); 7,25 (1H,s).
c) N-[5-(4-Difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)- butiramida.
Preparado seguindo o Método Sintético Geral para a síntese "o- ne-pot" de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico, partin- do de 5-(4-difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (112,5 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) e ácido 4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-butírico (155,0 mg, 0,8 mmol, 1,5 eq).
120 mg de composto do título foram recuperados como seu sal de formiato após purificação por HPLC preparativa (69% de rendimento).
C19H24N402F2
Massa (calculada) [378]; (encontrada) [M+H+] =379
LC Tr = 1,64 minutos, 98% (método de 10 minutos)
1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 1,04 (3H, d, J = 6,0 Hz); 1,30-1,37 (1H, m); 1,65-1,89 (5H, m); 2,16-2,26 (2H, m); 2,28-2,40 (2H, m); 2,80-2,82 (1H, m); 3,12-3,17 (2H, m); 6,79 (1H, s); 7,07-7,44 (3H, m); 7,73- 7,75 (2H, m); 8,18 (1H,s); 10,44 (1H, br s).
Exemplo 27
N-[5-( 1 H-lndol-3-il)-2H-pirazol-3-il1-4-piperidin-1 -il-butiramida. a) 3-(1 H-lndol-3-il)-3-oxo-propionitrila.
Em um frasco, ácido cianoacético (5,0 g, 58,8 mmols, 1,2 eq) foi dissolvido em anidrido acético (50 mL) e aquecido a 50°C. Indol (5,8 g, 50,0 mmols, 1,0 eq) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C durante 5 mi- nutos. Um precipitado branco precipitou-se da solução; a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida filtrada. O sólido obtido (620,0 mg, 85% de rendimento) foi usado para a etapa seguinte sem outra purifica- ção.
C11H8N20
1H-RMN (dmso-d6): 4,48 (2H, s); 7,21-7,24 (2H, m); 7,48-7,50 (1H, m); 8,12-8,14 (1H, m); 8,37 (1H, d, J = 3,2 Hz); 12,17 (1H, s). b) 5-(1 H-lndol-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrila (6,4 g, 34,7 mmols, 1,0 eq), em EtOH absoluto (40 mL), mono-hidrato de hidrazina (5,0 mL, 104,1 mmols, 3,0 eq) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente; o sólido foi filtrado e lavado com Et20/Et0Ac 10/1 para fornecer 3,0 g de produto do título (Rendimento de 74%). C11H10N4
Massa (calculada) [198]; (encontrada) [M+H+] =199. LC Tr = 0,98 minutos, 90% (método de 5 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 4,57 (2H, bs); 5,70 (1H, s); 7,00-7,19 (2H, m); 7,33-7,46 (1H, m); 7,59 (1H, s); 7,69-7,90(1 H, bs); 11,11-11,36 (1H, bs); 11,37-11,77(1 H1 bs). c) Ν-Γ5-(1 H-lndol-3-il)-2H-pirazol-3-in-4-piperidin-1-il-butiramida
A uma suspensão de ácido 4-piperidin-1-il-butírico (621,0 mg, 3,0 mmols, 1,5 eq) em 1,2-dicloroetano (6 mL), Ν,Ν'-carbonildiimidazol (453,0 mg, 2,8 mmols, 1,4 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora. 5-(1H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina (400,0 mg, 2,0 mmols, 1,0 eq) em 1,2-dicloroetano (6 mL) foi adicionada; a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, em seguida 1 dia a 70°C, para permitir completa migração do grupo acila do nitrogênio de anel para o nitrogênio exocíclico. A reação em seguida foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e a mistura foi lavada com Na2COa saturado e evaporada sob pressão reduzida; o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 320,0 mg (Rendimento: 41%) do composto do títu- lo como sal de formiato. C20H25N50
Massa (calculada) [351]; (encontrada) [M+H+] =352.
LC Tr = 1,42 minutos, 95% (método de 10 minutos).
1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 1,37-1,39 (2H, m); 1,50- 1,54 (4H, m); 1,72-1,80 (2H, m); 2,30-2,34 (2H, m); 2,40-2,48 (6H, m); 6,78 (1 H, s); 7,08-7,17 (2H, m); 7,43 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,71 (1H, d, J = 2,8 Hz); 7,76 (1H, d, J = 7,6 Hz); 8,19 (1H, s); 10,39 (1H, s); 11,39 (1H, s). Exemplo 28
N-f5-(4-lsoDropóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-4-piperidin-1-il-butiramida a) Éster metílico de ácido 4-isopropóxi-benzoico
3,0 g de ácido 4-isopropóxi-benzoico (16,7 mmols, 1,0 eq) foram dissolvidos em MeOH (20 mL) e a quantidade catalítica de ácido sulfúrico foi adicionada; a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. O solvente foi em seguida evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com 10% de NaOH. As fases orgânicas foram secadas e evaporadas para fornecer 2,2 g de produto do título (Rendimento 67%). C11H1403
1H-RMN (dmso-d6): 1,25 (6H, d, J = 6,4 Hz); 3,77 (3H, s); 4,67- 4,70 (1H, m); 6,96-6,98 (2H, m); 7,84-7,87 (2H, m). b) 3-(4-lsopropóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
A uma solução de ácido 4-isopropóxi-benzoico (2,2 g, 11,2 mmols, 1,0 eq) em tolueno seco (15 mL) sob N2, NaH (50 a 60% de disper- são em óleo mineral, 1,1 g, 22,4 mmols, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C e em seguida CH3CN seco foi adicionado gota a gota (2,8 mL, 56,0 mmols, 5,0 eq). A reação foi aquecida durante 18 horas, em segui- da foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e acidificada com HCI a 2N. A fase orgânica foi recuperada e 2,0 g de bruto foram obtidos e eles fo- ram usados por ciclização sem outra purificação.
C11H1403
c) 5-(4-lsopropóxi-feniD-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de 3-(4-isopropóxi-fenil)-3-oxo- propionitrila de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopi- razol (Via A2). O solvente foi removido sob pressão reduzida, água (10 mL) foi adicionada, e o produto do título (1,0 g, 94% de rendimento) foi precipita- do como um sólido amarelo e usado para a etapa seguinte sem outra purifi- cação.
C12H15N30
Massa (calculada) [217]; (encontrada) [M+H+] =218. LC Tr = 1,36 minutos, 95% (método de 5 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 1,24 (6H, d, J = 6,0 Hz); 4,57-4,69 (3H, br m); 5,64 (1H, s); 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz) d) N-f5-(4-lsopropóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-4-piperidin-1-il-butiramida
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(4-isopropóxi-fenil)-2H-pirazol- 3-ilamina (86,0 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq). O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa; o produto do título (56,0 mg, 38% de rendimento) foi obtido como sal de formiato.
C21H30N402
Massa (calculada) [370]; (encontrada) [M+H+] =371, [M+2/2] =165.
LC Tr = 1,91 minutos, 96% (método de 10 minutos)
1H-RMN (DMSO-d6 de Sal de HCOOH): 1,25 (6H, d, J = 6 Hz); 1,33-1,41 (2H, m); 1,48-1,53 (4H, m); 1,71-1,77 (2H, m); 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,42-2,47 (4H, m); 4,60-4,66 (1 H, m); 6,71 (1 H, s); 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz); 8,17 (1H, s); 10,38 (1H, s).
Exemplo 29
N-[5-( 1 -Etil-1 H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1 -il-butiramida a) Éster metílico de ácido 1-etil-1H-indol-3-carboxílico.
A uma suspensão de NaH (50 a 60% de dispersão em óleo mi- neral, 548,0 mg, 11,4 mmols, 2,0 eq) em THF (20 mL), éster metílico de áci- do 1 H-indol-3-carboxílico (1,0 g, 5,7 mmols, 1,0 eq) foi adicionado e após 20 minutos também iodeto de etila (507,0 pL, 6,3 mmols, 1,1 eq) foi adicionado. A reação foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada até O°C e água (10 mL) foi adicionada cuidadosamente. AcOEt foi adicionado e a fase orgânica foi coletada e concentrada, para fornecer o composto bruto que foi purificado por meio de coluna de S1O2 (10 g) com eluição gradiente de 100% de ciclo-hexano a ciclo-hexano-EtOAc 80:20. O produto do título (860 mg, 74% de rendimento) foi obtido.
C12H13N02
1H-RMN (dmso-d6): 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz); 3,77 (3H, s); 4,26 (2H, q, J = 7,2); 7,16-7,27 (2H, m); 7,55-7,59 (1H, m); 7,97-7,99 (1H, m); 8,15 (1H, s).
b) 3-(1-Etil-1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A1bis) de éster metílico de ácido 1-etil- 1H-indol-3-carboxílico (860,0 mg, 4,2 mmols, 1,0 eq). 820,0 mg do produto do título (Rendimento 91%) foram obtidos e usados diretamente para a eta- pa seguinte.
C13H12N20
c)5-( 1 -Etil-1H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2) partindo de 3-(1-etil-1 H-indol-3-il)-3- oxo-propionitrila (820 mg, 3,87 mmols, 1,0 eq). O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo sólido foi lavado com EtOH para obter o produto do título (612 mg, 70% de rendimento).
C13H14N4
Massa (calculada) [226]; (encontrada) [M+H+] =227.
LC Tr = 1,30 minutos, 69% (método de 5 minutos). d) N-[5-( 1 -Etil-1H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-il]-4-pirrolidin-1-il-butiramida
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(1-etil-1 H-indol-3-il)-2H-pirazol- 3-ilamina (99,0 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) e ácido 4-pirrolidin-1-il-butírico (118 mg, 0,75 mmol). O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparati- va; o produto do título (77,0 mg, 42% de rendimento) foi obtido como sal de formiato.
C21H27N50
Massa (calculada) [365]; (encontrada) [M+H+] =366.
LC Tr = 1,83 minutos, 99% (método de 10 minutos).
1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,71-1,81 (6H, m); 2,34 (2H, t J = 7,2 Hz); 2,59-2,65 (6H, m); 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz); 6,76 (1H, s); 7,11-7,22 (2H, m); 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,75-7,79 (2H,m); 8,19 (1H, br s); 10,40 (1H, s).
Exemplo 30
N-[5-(4-Ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-4-piperidin-1-il-butiramida.
a) Éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-benzoico.
Éster metílico de ácido 4-hidróxi-benzoico (2,0 g, 13,1 mmols, 1,2 eq) foi dissolvido em acetona (20 mL), Nal (0,97 g, 6,5 mmols, 0,5 eq) e K2CO3 (3,0 g, 21,8 mmols, 2,0 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. (Bromometil)ciclopropano (1,1 mL, 10,3 mmols, 1,0 eq) foi adicionado, e a reação foi refluxada durante 2 dias. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, NaOH a 10% foi adi- cionado, e o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto do título (1,23 g, Rendimento de 79%) foi recuperado e usado sem outra purificação.
C12H1403
Massa (calculada) [206]; (encontrada) [M+H+] =207.
LC Tr = 2,38 minutos, 86% (método de 5 minutos)
1H-RMN (dmso-d6): 033-0,34 (2H, m); 0,57-0,59 (2H, m); 1,21- 1,25 (1H, m); 3,81 (3H, s); 3,89 (2H, d, J = 6,8 Hz); 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz).
b) 5-(4-Ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral (Via A1bis), de éster metílico de ácido 4-ciclopropilmetóxi-benzoico (1,17 g, 5,9 mmols, 1,0 eq). A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, o sólido formado foi filtrado e dissolvido em H2O. A solução foi acidificada em pH 4 e o sólido formado foi filtrado, fornecendo 1,2 g de 3-(4- ciclopropilmetóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
5-(4-Ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina foi preparada de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). A reação foi concentrada e o resíduo foi precipitado com água: 500 mg do produto do título (37% de rendimento) foram obtidos, e eles foram usados diretamente para a etapa seguinte. C13H15N30
c) N-[5-(4-Ciclopropilmetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-piperidin-1-il-butiramida· O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(4-ciclopropilmetóxi-fenil)-2H- pirazol-3-ilamina (152,9 mg, 0,7 mmol, 1,0 eq) e ácido 4-piperidin-1 -il-butírico (168 mg, 1,0 mmol, 1,5 eq). O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa; 72,0 mg do produto do título (28% de rendimento) foram obtidos como um sal de formiato.
C22H30N402
Massa (calculada) [382]; (encontrada) [M+H+] =383. LC Tr = 1,99 minutos, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 033-0,34 (2H, m); 0,55-0,59 (2H, m); 1,19-1,25 (1H, m); 1,38-1,40 (2H, m); 1,49-1,54 (4H, m); 1,70-1,77 (2H, m); 2,28-2,41 (8H, m); 3,84 (2H, d, J = 6,8 Hz); 6,74 (1H, s); 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz); 8,19 (1H,s); 10,40 (1H, s).
Exemplo 31
4-Azepan-1-il-N-[5-(4-difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida a) Éster etílico de ácido 4-azepan-1-il-butírico
A uma solução de azepano (10,2 mL, 102,0 mmols, 4,0 eq) em tolueno (30 mL), 4-bromobutirato de etila (3,8 mL, 26,0 mmols, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 10 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido presente foi filtrado e lavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fome- cer o aminoéster que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. C12H23NO2
b) Ácido 4-azepan-1-il-butírico
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida forneceu 3,8 g do composto do título (80% de rendimento) como seu sal de cloridrato.
C10H19NO2
Massa (calculada) [185]; (encontrada) [M+H+] =186.
LC Tr = 0,26 minutos, 100% (método de 5 minutos)
1H-RMN (dmso-d6 de sal de HCI): 1,53-1,66 (4H, m); 1,77-1,91 (6H, m); 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,98-3,09 (4H, m); 3,27-3,30 (2H, m); 10,42 (1H, br s).
c) Éster metílico de ácido 4-difluorometóxi-benzoico
Sob fluxo de N2, 1,3 g de éster metílico de ácido 4-hidróxi- benzoico (8,3 mmols, 1,0 eq) e 1,5 g de clorodifluoroacetato de sódio (10,0 mmols, 1,2 eq) foram dissolvidos em DMF (25 mL) em um frasco de base redonda de dois gargalos; carbonato de potássio (1,4 g, 10,0 mmols, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 125°C durante 3,5 horas. A mistura foi em seguida diluída com água e extraída com DCM; fases orgânicas foram secadas e evaporadas, o produto bruto foi purificado com coluna Si (eluente: ciclo-hexano/EtOAc 80/20) para obter 0,77 g de produto (Rendimento de 46%) que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
C9H8F2O3
d) 3-(4-Difluorometóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol de 872,0 mg (4,3 mmols, 1,0 eq) de éster metílico de ácido 4-difluorometóxi-benzoico (Via A1bis). 818,5 mg do produto do título (Rendimento 90%) foram usados diretamente para a etapa seguin- te.
C10H7F2NO2 e) 5-(4-Difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna de SiO2 com eluição gradiente de 100% de EtOAc a EtOAc- MeOH 80:20. O produto do título (826 mg, 59% de rendimento) foi obtido.
C10H9F2N30
Massa (calculada) [225]; (encontrada) [M+H+] =226. LC Tr = 1,34 minutos, 100% (método de 5 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 4,82 (2H, br s), 5,71 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz); 11,58 (1H, br s).
f) 4-Azepan-1-il-N-f5-(4-difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-butiramida
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(4-difluorometóxi-fenil)-2H- pirazol-3-ilamina (149,0 mg, 0,7 mmol, 1,0 eq). 90,0 mg de composto do títu- lo foram recuperados como seu sal de formiato após purificação por HPLC preparativa (35% de rendimento). C20H26F2N402
Massa (calculada) [392]; (encontrada) [M+H+] =393, [M+2/2]=197.
LC Tr = 2,26 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 1,51-1,60 (8H, m); 1,72-1,76 (2H, m); 2,31 (2H, t, J = 7,6 Hz); 2,56 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,69 (4H, t, J = 5,2 Hz); 6,80 (1H, s); 7,08-7,45 (3H, m); 7,73-7,76 (2H, m); 8,21 (1H, s); 10,50 (1H, br s).
Exemplo 32
(5-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido trans (±)-2-piperidin-1-ilmetil- ciclopropanocarboxílico.
a) Éster etílico de ácido trans (±)-2-piperidin-1-ilmetil- ciclopropanocarboxílico.
Sob atmosfera de N2, 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etila (3,0 g, 21,1 mmols, 1,2 eq) e piperidina (1,5 g, 17,6 mmols, 1,0 eq) foram dissolvidos em DCM (45 mL); após 2 horas em temperatura ambiente, a mis- tura foi resfriada a O0C e triacetoxiboroidreto de sódio (5,6 g, 26,4 mmols, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 2,5 horas, em seguida a fase orgânica foi lavada com NaOH a- quoso e água para fornecer 3,3 g do produto do título (Rendimento de 89%).
C12H21N02
1H-RMN (CDCI3): 0,70-0,75 (1H, m); 1,20-1,38 (4H, m); 1,39- 1,43 (3H, m); 1,53-1,61 (5H, m); 2,22-2,27 (1H, m); 2,34-2,43 (5H, m); 4,08- 4,17 (2H, m).
b) Ácido trans (±)-2-piperidin-1-ilmetil-ciclopropanocarboxílico.
O produto foi preparado de acordo com o Procedimento geral para síntese de ω-aminoácido (Via C2). Evaporação de água sob pressão reduzida e trituração com éter dietílico forneceram 1,3 g do composto do títu- lo (33% de rendimento) como sal de cloridrato.
C10H17N02
Massa (calculada) [183]; (encontrada) [M+H+] =184.
LC Tr = 0,19 minuto (método de 5 minutos)
1H-RMN (dmso-d6 de sal de HCI): 0,96-1,01 (1H, m), 1,06-1,11 (1H, m), 1,27-1,41 (1H, m), 1,62-1,85 (7H, m), 2,82-3,06 (4H, m), 3,36-3,37 (2H, m), 10,88 (1H, bs), 12,38 (1H, bs).
c) (5-o-tolil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido trans (±)-2-piperidin-1-ilmetil- ciclopropanocarboxílico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-o-tolil-2H-pirazol-3-ilamina co- mercialmente disponível (152,0 mg, 0,9 mmol, 1,0 eq). O produto bruto foi purificado com HPLC preparativa e coluna de S1O2 com eluição gradiente de 100% de CH3CN a CH3CN /2N NH3 em MeOH 80:20. O produto do título (18 mg, 6% de rendimento) foi obtido. C20H26N40
Massa (calculada) [338]; (encontrada) [M+H+] =339, [M+2/2]=170.
LC Tr = 1,71 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 0,62 (1H, br s); 0,94-0,97 (1H, m); 1,27-1,37 (3H, m); 1,44-1,49 (4H, m); 1,65-1,68 (1H, m); 2,08-2,13 (1H, m); 2,30-2,35 (8H, m); 6,62 (1H, s); 7,24-7,27 (3H, m); 7,38 (1H, d, J = 6,0 Hz); 10,64 (1H,s); 12,45 (1H,s).
Exemplo 33
[5-(2-difluoro metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido trans (±)-2- piperidin-1-ilmetil-ciclopropanocarboxílico.
a) Éster metílico de ácido 2-difluorometóxi-benzoico
2,0 g de ácido 2-difluorometóxi-benzoico (10,6 mmols, 1,0 eq) foram dissolvidos em MeOH (15 mL) e a quantidade catalítica de ácido sulfú- rico foi adicionada; a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. O sol- vente foi em seguida evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCOs saturado. A fase orgânica foi secada e evaporada para forne- cer 1,9 g de produto do título (Rendimento 87%).
C9H8F203
1H-RMN (dmso-d6): 3,82 (3H, s); 6,99-7,40 (2H, m); 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,63-7,67 (1H, m); 7,82-7,84 (1H, m).
b) 3-(2-Difluorometóxi-fenil)-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol de 1,5 g (7,4 mmols, 1,0 eq) de éster metílico de ácido 2-difluorometóxi-benzoico (Via A1bis). O produto bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte.
C10H7F2N02
c) 5-(2-Difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de aminopirazol (Via A2). O produto bruto foi purificado por meio de coluna de SiO2 com eluição gradiente de 100% de EtOAc a EtOAc- MeOH 90:10. O produto do título (1,3 g, 76% de rendimento) foi obtido.
C10H9F2N30
1H-RMN (dmso-d6): 4,82 (2H, bs), 5,79 (1H, s), 7,00-7,37 (4H, m), 7,79 (1H, d), 11,74 (1H, bs).
d) [5-(2-difluoro metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido trans (±)-2- piperidin-1-ilmetil-ciclopropanocarboxílico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de ácido trans (±)-2-piperidin-1- ilmetil-ciclopropanocarboxílico (99,1 mg, 0,6 mmol, 1,3 eq) e 5-(2- difluorometóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (125,7 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq). O produto bruto foi purificado por meio de coluna de S1O2 com eluição gradien- te de 100% de DCM a DCM-NH3 em MeOH a 2 N 80:20. O produto do título (39,9 mg, 23% de rendimento) foi obtido.
C20H24F2N402
Massa (calculada) [390]; (encontrada) [M+H+] =391. LC Tr = 1,68 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 0,62-0,65 (1H, m); 0,96-1,00 (1H, m); 1,21- 1,69 (7H, br m); 2,13 (1H, br s); 2,30-2,49 (3H, m); 3,29-3,31 (3H, m); 6,91- 7,42 (5H, m); 7,72 (1H, d, J = 7,2 Hz); 10,67 (1H, s); 12,68 (1H, s).
Exemplo 34
N-[5-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-in-2-metil-4-pirrolidin-1-il-butiramida
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il- amina (58,0 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq) e ácido 2-metil-4-pirrolidin-1-il-butírico (77,0 mg, 0,45 mmol, 1,5 eq). Após purificação com HPLC preparativa, 21,1 mg de composto do título foram recuperados como sal de formiato (18% de rendimento).
C18H23CIN40
Massa (calculada) [346]; (encontrada) [M+H+] =347, [M+2/2]=174.
LC Tr = 1,84 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6 de HCOOH Sal): 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz); 1,47-1,52 (1H, m); 1,64-1,67 (4H, m); 1,74-1,79 (1H, m); 2,38-2,58 (4H, m); 3,79 (3H, s); 6,87-6,90 (1H, m); 7,25-7,27 (2H, m); 7,33 (1H, t, J = 8,4 Hz); 10,42 (1H, br s). Exemplo 35
[5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(4-acetil-í1,4]diazepan-1- il)-2-metil-pentanoico.
a) bÉster terc-butílico de ácido 5-amino-3-(4-metóxi-fenil)-pirazol-1-carboxílico Dicarbonato de di-terc-butila (605,0 mg, 2,8 mmols, 1,0 eq) em DCM (3 mL) foi adicionado a uma mistura vigorosamente agitada de 5- amino-3-(4-metóxi-fenil)-pirazol (500,0 mg, 2,7 mmols, 1,0 eq), DCM (20 mL) e solução aquosa a 4,5 M de KOH (4,7 mL, 21,1 mmols, 8 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A camada orgânica foi coletada e lavada com uma solução de 1/1 de água/salmoura. Evaporação do solvente forneceu um produto bruto purificado por coluna de S1O2 (eluição DCM), para fornecer o produto do título (720 mg, Rendimento de 94%). C15H19N303
Massa (calculada) [289]; (encontrada) [M+H+] =290 LC Tr = 1,43 minutos, 100% (método de 3 minutos) 1H-RMN (dmso-d6): 1,58 (9H, s); 3,78 (3H, s); 5,69 (1H, s); 6,36 (2H, s); 6,96 (2H, br d, J = 8,8 Hz); 7,68 (2H, br d, J = 8,8 Hz).
b) Éster dimetílico de ácido 2-(3-bromo-propil)-2-metil-malônico NaH a 60% em óleo mineral (1,63 g, 40,8 mmols, 1,3 eq) foi Ia- vado três vezes com hexano e subseqüentemente secado. Após adição de THF seco (30 mL) a suspensão foi resfriada para 0°C. Metilmalonato de di- metila (4,7 g, 32,3 mmols, 1,0 eq) foi lentamente e cuidadosamente adicio- nado e desenvolvimento de gás foi observado. A mistura foi agitada durante 15 minutos e subseqüentemente 1,3-dibromopropano (24 g, 119,0 mmols, 3,7 eq) foi adicionado em uma porção. A mistura foi deixada atingir a tempe- ratura ambiente e foi em seguida agitada durante mais 16 horas. Solução de NaOH a 1,0 M foi adicionada, o produto bruto foi extraído com acetato de etila; as camadas orgânicas foram coletadas e secadas, o óleo obtido foi purificado por coluna de S1O2 (eluição: ciclo-hexano seguido por EtOAc). O produto do título (6,6 g, 76% de rendimento) foi obtido. C9H15Br04
1H-RMN (dmso-d6): 1,32 (3H, s); 1,67-1,72 (2H, m); 1,861-1,90 (2Η, m); 3,51 (2Η, t, J = 6,4 Hz); 3,64 (6Η, s).
c) Ácido 5-bromo-2-metil-pentanoico
HBr aquoso a 48% (10 mL, 88,4 mmols) foi adicionado em tem- peratura ambiente a éster dimetílico de ácido 2-(3-bromo-propil)-2-metil- malônico (1,80 g, 6,74 mmols) e a mistura foi agitada e aquecida a 120°C durante 24 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, solução de NaOH foi adicionada para atingir o pH 3 e o produto foi extraído usando uma mistura de DCM:MeOH 95:5. O obtido bruto (0,81 g, 62% de rendimento) foi suficientemente claro para ser usado sem outra purificação.
C6H11Br02
1H-RMN (dmso-d6): 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz); 1,41-1,50 (1H, m); 1,61-1,70 (2H, m); 1,75-1,83 (2H, m); 2,31-2,40 (1H, m); 3,52 (2H, dd, J = 6,8 Hz, 6,4 Hz).
d) Éster terc-butílico de ácido 5-(5-bromo-2-metil-pentanoilamino)-3-(4- metóxi-fenil)-pirazol-1-carboxílico
Cloreto de oxalila (250,0 pL, 3,0 mmols, 1,5 eq) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido 5-bromo-2-metil-pentanoico (390,0 mg, 2,0 mmols, 1,0 eq) em DCM (1 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas sob nitrogênio. Evaporação de solvente e excesso 20 de cloreto de oxalila forneceram um resíduo que foi dissolvido em DCM (1 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de éster terc-butílico de ácido 5-amino-3-(4-metóxi-fenil)-pirazol-1-carboxílico (656,0 mg, 2,3 mmols, 1,15 eq) e trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmols, 1,0 eq) em DCM (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, após o que a solução de NaHCO3 saturada foi adicionada e a camada orgânica foi coletada e se- cada. o produto bruto foi purificado por meio de coluna de S1O2 (eluição de ciclo-hexano-DCM de 10:0 a 1:1) obtendo o composto do título (237,0 mg, Rendimento de 25%).
C21H28BrN304
Massa (calculada) [466]; (encontrada) [M+H+] =467
LC Tr = 1,83 minutos, 92% (método de 3 minutos)
1H-RMN (dmso-d6): 1,14 (3H, d, J = 6,8 Hz); 1,62 (9H, s); 1,72- 1,86 (4Η, m); 2,63-2,70 (1Η, m); 3,55 (2Η, dd, J = 6,8 Hz, 6,4 Hz); 3,78 (3Η, s); 7,01 (2Η, br d, J = 8,8 Hz); 7,07 (1H, s); 7,79 (2H, br d, J = 8,8 Hz); 10,09 (1H, s).
e) Éster terc-butílico de ácido 5-í5-(4-acetil-í1,41diazepan-1-il)-2-metil- pentanoilamino1-3-(4-metóxi-fenil)-pirazol-1-carboxílico.
Éster terc-butílico de ácido 5-(5-bromo-2-metil-pentanoilamino)- 3-(4-metóxi-fenil)-pirazol-1-carboxílico (280,0 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) foi dis- solvido em DCM (3 mL). Trietilamina (80 pL, 0,6 mmol, 1,0 eq) e 1-[1,4]- diazepan-1-il-etanona (158 pL, 170,0 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq) foram adiciona- das e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida a 50°C durante 16 horas. Solução de NaHCO3 saturada foi adicio- nada e a camada orgânica separada e coletada. Evaporação do solvente forneceu um produto bruto purificado usando coluna de SiO2 (eluição: DCM, DCM:MeOH 99:1 a 96:4) obtendo o produto do título (181,3 mg, Rendimento 54%).
C28H41N505
Massa (calculada) [527]; (encontrada) [M+H+] = 528
LC Tr = 1,63 minutos, 100% (método de 5 minutos).
1H-RMN (dmso-d6): 1,13 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,33-1,50 (4H, m); 1,62 (9H, s); 1,65-1,81 (2H, m); 1,96 (3H, s); 2,34 - 2,44 (1H, m); 2,52-2,67 (3H, m); 2,98-3,13 (3H, m); 3,40-3,46 (4H, m); 3,80 (3H, s); 7,01 (2H, br d, J = 8,8 Hz); 7,06 (1H, s); 7,79 (2H, br d, J = 8,8 Hz); 10,07 (1H, s).
f) f5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-(4-acetil-í1.41diazepan- 1 -il)-2-metil-pentanoico.
Éster terc-butílico de ácido 5-[5-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-2- metil-pentanoilamino]-3-(4-metóxi-fenil)-pirazol-1-carboxílico (181,0 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DCM (3 mL) e HCI a 4,0 M em dioxano (0,16 mL, 0,64 mmol, 1,9 eq) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 3 ho- ras mais 1,9 equivalente de HCI foi adicionado e a mistura agitada durante mais 3 horas. Solução de NaHCOa saturada foi adicionada e a camada or- gânica coletada e secada. Evaporação de solvente forneceu o produto do título (120 mg; Rendimento de 82%). C23H33N503
Massa (calculada) [427]; (encontrada) [M+H+] =428.
LC Tr = 1,58 minutos, 100% (método de 10 minutos)
1H-RMN (dmso-d6): 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,26-1,40 (3H, m);
1,50-1,57 (1H, m); 1,62-1,68 (1H, m); 1,70-1,76 (1H, m); 1,96 (3H, s); 2,36- 2,42 (2H, m); 2,53-2,50 (2H, m); 2,59-2,62 (1H, m); 3,31-3,34 (2H, m); 3,37- 3,47 (4H, m); 3,78 (3H, s); 6,80 (1H, s); 7,00 (2H, br d, J = 8,8 Hz); 7,63 (2H, br d, J = 8,8 Hz); 10,30 (1H, s); 12,6(1 H1 s). Exemplo 36
í5-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il1-amida de ácido 5-(4-acetil-H.41diazepan-1- il)-2-metil-pentanoico.
a) Éster terc-butílico de ácido 5-amino-3-(4-cloro-fenil)-pirazol-1-carboxílico.
A uma solução de 5-amino-3-(4-cloro-fenil)-pirazol (2,8 g, 14,5 mmols, 1,0 eq) em DCM (30 ml_) hidróxido de potássio (27 mL de uma solu- ção a 4,5 M) e dicarbonato de di-terc-butila (3,5 g, 16,0 mmols, 1,1 eq) foram adicionados em seqüência. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão completa ser observada por análise de LC-MS. A camada orgânica foi recuperada por extração de água e secado sob pressão reduzi- da. O sólido foi lavado com MeOH e filtrado, para fornecer 3,6 g de um sóli- do branco (Rendimento de 85%).
C14H16CIN302
1H-RMN (dmso-d6): 1,68 (9H, br s); 5,34 (2H, br s); 7,25-7,27 (1H, m); 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,74 (2H,d, J = 8,4 Hz).
b) éster terc-butílico de ácido 5-(5-bromo-2-metil-pentanoilamino)-3-(4-cloro- fenil)-pirazol-1 -carboxílico.
A uma solução de ácido 5-bromo-2-metil-pentanoico (1,79 g, 9,2 mmols, 1 eq) em DCM anidro (8 mL) cloreto de oxalila (1,0 mL, 12,0 mmols, 1,3 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após evaporação do solvente e o excesso de cloreto de oxalila, o resíduo foi dissolvido em DCM anidro (8 mL) e uma so- lução de éster terc-butílico de ácido 5-amino-3-(4-cloro-fenil)-pirazol-1- carboxílico (2,7 g, 9,2 mmols, 1,0 eq) e trietilamina (1,7 mL, 12 mmols, 1,3 eq) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi deixada atingir a tempera- tura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, após o que mais 0,5 equivalente de ácido 5-bromo-2-metil-pentanoico ativado foi adicionado. HCI a 1M foi adicionado; o produto bruto foi extraído com DCM e purificado por meio de coluna de SiO2 (eluente DCM) para fornecer 3,3 g (Rendimento de 97%) do produto do título.
C20H25BrCIN303
Massa (calculada) [370]; (encontrada) [Mh-H+] =370/372.
LC Tr = 2,33, 95% (método de 5 minutos). c) [5-(4-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 5-(4-acetil-[1,41diazepan- 1-il)-2-metil-pentanoico.
1-[1,4]Diazepan-1-il-etanona (1,4 mL, 10,8 mmols, 1,2 eq) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 5-(5-bromo-2-metil- pentanoilamino)-3-(4-cloro-fenil)-pirazol-1-carboxílico (3,3 g, 9,0 mmols, 1,0 eq) e trietilamina (1,25 mL, 9,0 mmols, 1,0 eq) em 2-butanona (15 mL) e a mistura foi agitada ao refluxo durante 48 horas. Após remoção do solvente, DCM (5 mL) e TFA (3 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. DCM e TFA foram evaporados sob pressão reduzida e o produto bruto foi tratado com uma solução de Na2COa saturado e extraído com EtOAc. o produto bruto foi purificado por meio de coluna de SiO2 (eluição gradiente de 100% de DCM a DCM-NH3 em MeOH a 2N 92:8).
1,7 g (Rendimento de 44%) do produto do título foi recuperado. C22H30CIN502
Massa (calculada) [431]; (encontrada) [M+H*] =432.
LC Tr = 1,80 minutos, 90% (método de 10 minutos) 1H-RMN (CDCI3): 1,14-1,21 (3H, d, J = 6,58 Hz); 1,36-1,53 (1H, m); 1,53-2,0 (6H, m); 2,1 (3H, s); 2,48-3,07 (6H, m); 3,39-3,77 (4H, m); 6,93 (1 H,s); 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,71 (2H,d, J = 8,0 Hz); 10,40 (1H, s); 12,87 (1H, s).
Exemplo 37
[5-(4-Cloro-fenilV2H-pirazol-3-il1-amida de ácido 4-pirrolidin-1-il-pentanoico. a) Éster metílico de ácido 4-pirrolidin-1-il-pentanoico.
Pirrolidina (3 mL, 36 mmols, 1,2 eq) foi dissolvida em DCM (50 mL) e Ievulinato de metila (4 mL, 30 mmols, 1,0 eq) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida Na(OAc)3BH (7,6 g, 36,0 mmols, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida salmoura foi adicio- nada, o produto bruto foi extraído com DCM e secado. 2,0 g do produto do título foram obtidos (34% de rendimento).
C10H19N02
1H-RMN (CDCI3): 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,67-1,90 (6H, m); 2,26-2,43 (3H, m); 2,51-2,54 (4H, m); 3,64 (3H, s).
b) Ácido 4-pirrolidin-1-il-pentanoico.
A uma suspensão de éster metílico de ácido 4-pirrolidin-1-il- pentanoico (2,0 g, 10,0 mmols) em água (20 mL), NaOH (0,8 g, 20,0 mmols, 2,0 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. A reação foi em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 3 com HCI a 37% e a mistura foi concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi tratado com EtOH1 o cloreto de sódio que se precipitou foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, fornecendo 1,7 g do composto do título como sólido branco (99% de rendimento).
C9H17N02
1H-RMN (dmso-d6): 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,64-1,74 (1H, m); 1,81-1,96 (4H, m); 1,97-2,07 (1H, m); 2,23-2,30 (1H, m); 2,36-2,44 (1H, m); 2,97-3,02 (2H, m); 3,20-3,26 (1H, m); 3,35-3,46 (2H, m); 10,80 (1H, s).
c) [5-(4-Cloro-fenilV2H-pirazol-3-iH-amida de ácido 4-pirrolidin-1-il- pentanoico.
O produto foi preparado de acordo com o Método Sintético Geral para a síntese de (1H-pirazol-3-il-5-aril)-amidas de ácido ω-amino-alcanoico por meio da via de aminoácido, partindo de 5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3- ilamina (97,0 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) e ácido 4-pirrolidin-1-il-pentanoico (128,0 mg, 0,7 mmol, 1,5 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente duran- te 16 horas, em seguida 8 horas a 50°C, para permitir completa formação do isômero acilado por nitrogênio exocíclico. Após purificação por meio de H- PLC preparativa, 150,3 mg de composto do título foram recuperados como sal de formiato (87% de rendimento). C18H23CIN40
Massa (calculada) [346]; (encontrada) [M+H+] =347. LC Tr = 1,69 minutos, 100% (método de 10 minutos) 1H-RMN (dmso-d6 on o formiato Sal): 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz); 1,63-1,80 (5H, m); 1,90-1,99 (1H, s); 2,29-2,42 (2H,m); 2,80-2,86 (5H, m); 6,82 (1H,s); 7,46-7,49 (2H, m); 7,70-7,73 (2H, m); 8,19 (1H, s); 10,55 (1H, br s)
A Tabela 3 - Exemplos 38-372
A Tabela 3 mostra uma seleção dos compostos sintetizados, que foram preparados de acordo com o método indicado na última coluna da ta- bela e descritos em detalhes nos Procedimentos Experimentais com a sínte- se de Exemplos 1 a 37. Quando o composto é indicado como o sal de HCI1 o sal foi formado por dissolução da base livre em metanol e adição de 1 equi- valente de HCI a 1M em éter seguido por evaporação dos solventes. Quando o composto é indicado como sal de HCOOH (ácido fórmico), o composto foi purificado por HPLC preparativa. <table>table see original document page 142</column></row><table> Continuacao
<table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> Continuacao
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<table>table see original document page 242</column></row><table> Continucacao
<table>table see original document page 243</column></row><table> Atividade Biológica
Clonagem de receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 e qeneração de linha- gens celulares expressando alfa7 recombinante estável
cDNAs de tamanho natural codificando o receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 foram clonados de uma biblioteca de cDNA de cérebro de rato usando técnicas de biologia molecular padrão. As células de GH4C1 de rato foram em seguida transfectadas como o receptor de rato, clonadas e analisadas para expressão de receptor nicotínico alfa7 funcional empregan- do um ensaio FLIPR para avaliar as alterações nas concentrações de cálcio intracelulares. Os clones celulares mostrando sinais de fluorescência media- da por cálcio mais elevados em aplicação agonista (nicotina) foram também subclonados e subseqüentemente manchados com α-bungarotoxina rotula- da por vermelho Texas (BgTX) para analisar o nível e homogeneidade de expressão de receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 usando microscopia confocal. Três linhagens celulares foram em seguida expandidas e uma far- macologicamente caracterizada (veja Tabela 4 abaixo) antes de seu subse- quente uso para análise de composto.
Tabela 4 - Caracterização farmacológica de alfa7 nAChR estavelmente ex- presso em células GH4C1 usando o ensaio FLIPR funcional.
<table>table see original document page 244</column></row><table>
Desenvolvimento de um ensaio FLIPR funcional para análise primária
Um ensaio FLIPR funcional robust (Z' = 0,68) empregando a li- nhagem celular GH4C1 recombinante estável foi desenvolvido para analisar o receptor de acetilcolina nicotínico alfa7. O sistema FLIPR permite as avali- ações de alterações de concentração de Ca2+- de tempo real células vivas usando uma tintura de fluorescência Ca2+ sensível (tal como Fluo4). Este instrumento permite a análise para agonista e antagonistas para os canais de alfa 7 nAChR estavelmente expressos em células GH4C1.
Cultura celular
Células H4C1 estavelmente transfectadas com alfa7-nAChR de rato (veja acima) foram usada. Estas células são fracamente aderentes e, portanto, o pré-tratamento de frascos e placas com poli-D-lisina foi realizado. As células são desenvolvidas em frascos de 150 cm2 T-, carregadas com 30 ml de meio a 37°C e 5% de CO2.
Análise de dados
Os valores de EC50 e IC5o foram calculados usando o pacote de software IDBS XLfit4.1 empregando uma equação de resposta de concen- tração sigmoidal (declive variável):
Y= Base + ((Topo-Base)/(1 +((EC50/X) AHillSlope»
Validação de ensaio
O ensaio FLIPR funcional foi validado com os agonistas de alfa7 nAChR nicotina, citisina, DMPP, epibatidina, colina e acetilcolina. As curvas de resposta de concentração foram obtidas na faixa de concentração de 0,001 a 30 microM. Os valores de EC5O resultantes são listados na tabela 2 e a ordem da ordem de classificação obtida de agonistas está de acordo com os dados publicados (Quik e outro, 1997, Mol. Pharmacol., 51, 499-506).
O ensaio foi também validado com a MLA de antagonistas de alfa7 nAChR (metilitaconitina), que foi usada na faixa de concentração entre 1 mícrom a 0,01 nM, juntamente com uam concentração de nicotina de competição de 10 microM. O valor de IC50 foi calculado como 1,31 ±0,43 nM em nove experimentos independentes.
Desenvolvimento de ensaio FLIPR funcional para teste de seletividade
Os ensaios FLIPR funcionais foram desenvolvidos a fim de tes- tar a seletividade dos compostos contra os receptores de alfal (muscular) e alfa3 (gangliônico) nACh e o receptor de 5-HT3 estruturamente relacionado. Para determinação da atividade nos receptores de alfal naturalmente ex- pressos na linhagem celular TE 671 derivada de rabdomiossarcoma um en- saio empregando corantes sensíveis potenciais de membrana foi usado, vis- to que a seletividade de alfa3 foi determinada por um ensaio de monitora- mento de cálcio usando a linhagem celular SH-SY5Y natural. A fim de testar a seletividade contra o receptor de 5-HT3, uma linhagem celular recombi- nante foi construída expressando o receptor de 5-HT3A humanos nas célu- las HEK 293 e um ensaio FLIPR de monitoramente de cálcio empregado.
Análise de compostos
Os compostos foram testados usando o ensaio de análise primá- ria FLIPR funcional empregando a linhagem celular GH4C1 estável recombi- nante alfa7 nAChR. Hits identificados foram validados também pela geração de curvas de resposta de concentração. A potência dos compostos de E- xemplos 1-372 como avaliado no ensaio de análise FLIPR funcional foi en- contrada na faixa entre 10 nM e 10 microM, com a maioria mostrando uma potência variando entre 100 nM e 5 mícrom.
Os compostos foram também demonstrados ser seletivos contra os alfal nAChR, alfa3 nAChR e receptores de 5HT3.

Claims (17)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 247</formula> em que T é um (C3-C5) alcano-,α,ω-di-ila ou alqueno-α,ω-di-ila, opcio- nalmente transportando um grupo oxo e opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; grupos hidróxi; (C1-C5) grupos alquila, alcóxi, fluoroal- quila, hidroxialquila, alquileno, fluoroalquileno; grupos (C3-C6) cicloalcano- -1,1-di-ila, oxacicloalcano-1,1-di-ila; grupos (C3-C6) cicloalcano-1,2-di-ila, oxacicloalcano-1,2-di-ila, onde as ligações do radical 1,2-di-ila formam um anel fundido com o radical T; e com a condição de que, quando T transportar um grupo oxo este não seja parte de uma ligação de amina; Z é CH2, N, O1 S, S(=0), ou S(=0)2; qeq' são, independentemente um do outro, números inteiros de -1 a 4; p é 0,1, ou 2; R', independentemente um do outro para ρ = 2, é selecionado do grupo que consiste em mono- ou di- [ (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica]aminocarbonila; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; Q é um grupo de Fórmula <formula>formula see original document page 247</formula> R" é C1-C3 alquila; j é 0 ou 1; R é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros; méO, 1,2, ou 3; Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; amino; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi, ou alquilcarbonila; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi; (C3-C6) cicloalquil-(C1- C6)alquila; (C1-C6)alquilcarbonilamino linear, ramificado ou cíclico; (C1- C6)alquilaminocarbonila mono- ou di-, linear, ramificada ou cíclica; carba- moíla; (C1-C6)alquilsulfonilamino linear, ramificado ou cíclico; (C1- C6)alquilsulfonila linear, ramificada ou cíclica; (C1-C6)alquilsulfamoíla mono- ou di-, linear, ramificada ou cíclica; (C1-C6) alcóxi-(C1-C6)alquila linear, ra- mificada ou cíclica; ou, quando m=2, dois substituintes de y, juntamente com os átomos do grupo R eles são ligados a, podem formar um anel; sais, isômeros, diastereômeros, misturas racêmicas e composi- ções isotópicas dos mesmos.
2. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: T é butano-1,4-di-ila opcionalmente substituída com um ou mais (C1-C3)alquila, halogênio; Z é N ou O; R', independentemente um do outro para ρ = 2, é selecionado do grupo que consiste em mono- ou di- [(C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica]aminocarbonila; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; Q e <formula>formula see original document page 248</formula> p, q, q', R", j, R, Y e m sendo como definidos sob a Fórmula (I).
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que T é butano-1,4-di-ila; Z é N ou O; R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; ρ é O ou 1; <formula>formula see original document page 248</formula> R é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros; q, q', R, Y e m são como definidos sob a Fórmula (I);
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que: T é butano-1,4-di-ila; Z é N; ρ é 1; R' é (C1-C6) acila; <formula>formula see original document page 249</formula> Q e j é O; R é fenila, piridila, tienila; indolila; m é 0, 1 ou 2; Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi;(C3-C6) cicloalquil-(C1-C6)alquila; q, q' são como definidos sob a Fórmula (I).
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que Q-R é <formula>formula see original document page 249</formula>
6. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: T é propano-1,3-di-ila opcionalmente substituída com (C1- C3)alquila, halogênio; Z é CH2, N, O; Q é um grupo de Fórmula <formula>formula see original document page 249</formula> R', ρ, q, q', R", j, R,Y e m sendo como definidos sob a Fórmula (I)·
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que: T é propano-1,3-di-ila opcionalmente substituída com (C1- C3)alquila, halogênio; Z é CH2; <formula>formula see original document page 250</formula> Q é q e q' são, independentemente um do outro, 1 ou 2; ρ é 0 ou 1; R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; j é O; R, Y e m são como definidos sob a Fórmula (I).
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que: T é propano-1,3-di-ila; Z é CH2; q e q' são, independentemente um do outro, 1 ou 2; ρ é 0 ou 1; R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica; <formula>formula see original document page 250</formula> Q e j é O; R é fenila, piridila, naftila; m é 1 ou 2; Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6)alcoxila.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, em que <formula>formula see original document page 250</formula> Q-R é
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que: T é propano-1,3-di-ila opcionalmente substituída com (C1- C3)alquila, halogênio; <formula>formula see original document page 251</formula> qeq' são, independentemente um do outro, 1 ou 2; ρ é 0 ou 1; R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, jéO; <formula>formula see original document page 251</formula> R, Y e m são como definidos sob a Fórmula (I);
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que: T é propano-1,3-di-ila; Z é CH2; qeq' são, independentemente um do outro, 1 ou 2; ρ é 0 ou 1; R' é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila linear, jéO; R é fenila, piridila, naftila; m é 1 ou 2; Y representa, independentemente um do outro quando m é mai- or do que 1, halogênio; hidróxi; (C1-C6)alquila linear, ramificada ou cíclica, tri-haloalquila, di- ou tri-haloalcóxi, alcóxi; (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6)alcoxila.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 11, em que
13. Composição farmacêutica contendo um composto como de- finido nas reivindicações 1-12, com um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.
14. Uso de um composto como definido na reivindicações 1 a ramificada ou cíclica, alcóxi, acila; ramificada ou cíclica; - 12, para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos, neurodegenerativos, psiquiátricos, cognitivos, imunológicos, inflamatórios, metabólicos, adicções, nociceptivos, e sexuais.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, para o tratamento de demência senil, distúrbios de déficit de atenção, doença de Alzheimer e es- quizofrenia.
16. Método para a prevenção ou tratamento de doenças, condi- ções ou disfunções envolvendo o nAChR alfa 7, que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 12.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, para a prevenção ou tratamento de demência senil, distúrbios de déficit de atenção, doença de Alzheimer e esquizofrenia.
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