BRPI0809162A2 - Composto, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, e para modular a atividade de bace, composição farmacêutica, e, uso de um composto. - Google Patents

Composto, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, e para modular a atividade de bace, composição farmacêutica, e, uso de um composto. Download PDF

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Albert Jean Robichaud
Alexander Michael Porte
Koi Michele Morris
William Ronald Solvibile
Jin-In Kim
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Description

“COMPOSTO, MÉTODOS PARA TRATAR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO, E PARA MODULAR A ATIVIDADE DE BACE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito ao composto amino-5-[4- (difluorometóxi)feml]-5-fenilimidazolona, que são inibidores de β-secretase, composições e kits contendo estes derivados e métodos de sua preparação e uso para a prevenção e tratamento de doenças ou distúrbios associados com depósitos de β-Amilóide e emaranhados neurofibrilares, incluindo mal de Alzheimer, Trissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D), e outros distúrbios neurodegenerativos. FUNDAMENTO
Os depósitos de β-Amilóide e emaranhados neurofibrilares são duas principais caracterizações patológicas associadas com o mal de Alzheimer (AD). Clinicamente, AD é caracterizada pela perda de memória, cognição, raciocínio, julgamento, e orientação. Também são afetadas, quando a doença progride, as capacidades motoras, sensoriais e lingüísticas até a deterioração global das funções cognitivas múltiplas ocorrer. Estas perdas cognitivas acontecem gradualmente, mas tipicamente levam a diversas deteriorações e eventual morte em 4 a 12 anos.
As placas amiloidogênicas e angiopatia amilóide vascular também caracterizam os cérebros dos pacientes com Trissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D), e outros distúrbios neurodegenerativos. Os emaranhados neurofribrilares também ocorrem em outros distúrbios neurodegenerativos incluindo distúrbios induzidos por demência (Varghese, J. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Os depósitos β-amilóide são predominantemente um agregado do peptídeo AR, que por sua vez é um produto da proteólise da proteína precursora de amilóide (APP). Mais especificamente, resultados do peptídeo Αβ a partir da clivagem de APP no terminal C por uma ou mais γ-secretases, e no terminal N por enzima de β-secretase (BACE), também conhecido como aspartil protease, como parte do caminho β-amiloidogênico.
A atividade BACE é correlacionada diretamente a geração do
peptídeo Αβ a partir de APP (Sinha et al, Nature, 1999, 402, 537-540) e estudos de modo crescente indicam que a inibição de BACE inibem a produção do peptídeo Αβ (Roberds, S. L. et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324).
Portanto, é um objetivo desta invenção fornecer métodos,
composições e compostos que são inibidores de β-secretase é são úteis como agentes terapêuticos no tratamento, prevenção e melhoramento de uma doença ou distúrbio caracterizado pelos depósitos β-amilóide elevados ou níveis β-amilóide em um paciente.
E uma característica desta invenção que os compostos
fornecidos também podem ser úteis por favorecer o estudo e elucidar a enzima β-secretase.
Estes e outros objetos e características da invenção tomarão mais aparente pela descrição detalhada apresentada à seguir.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da
fórmula I
(I) em que
Ri e R2 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou Ki e R2 podem ser colocados juntos com o 5 átomo que este é ligado formando um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente interrompidos por um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído;
R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio,
NO2, CN, COR7, NR10C02Rh, NRi5CORi6, ORi4, NRi2Rj3, SOnRi7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloheteroalquila cada um opcionalmente substituído ou quando ligados aos átomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser colocados juntos com os 15 átomos que estes são ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionado de O, N ou S;
R7 e Ri7 são cada um independentemente H, NR8R9 ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
R8 e R9 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou R8 e R9 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
Rn, Ri4 e Ri6 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila ou uma arila cada um opcionalmente substituído;
Rio e Ri5 são cada um independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e
Ri2 e R13 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, arila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri2 e Ri3 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado para 5 formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; ou
um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em mais uma forma de realização particular, o composto é um dos Exemplos 2 a 141.
A presente invenção também diz respeito ao uso de qualquer
um destes compostos para o tratamento de depósitos β-amilóide e emaranhados neurofibrilares. Os compostos são particularmente úteis no tratamento do mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, 15 demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O mal de Alzheimer (AD) é uma principal doença degenerativa do cérebro que apresenta clinicamente pela perda de memória progressiva, cognição, raciocínio, julgamento e estabilidade emocional e 20 gradualmente leva a deterioração mental profunda e morte. O caso exato da AD não é conhecido, mas aumenta a evidência que indica que o peptídeo beta amilóide (A-beta) desempenha um papel central na patogênese da doença. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21,4141 and D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Os pacientes com AD 25 exibem marcadores neuropatológicos característicos tal como placas neuríticas (e em angiopatia β-amilóide, depósitos em recipientes sanguíneos cerebrais) bem como os emaranhados neurofribrilares detectados no cérebro em autópsia. A-beta é um componente principal das placas neuríticas em cérebros AD. Além disso, os depósitos β-amilóide e angiopatia vascular βamilóide também caracteriza indivíduos com síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch e outros neurodegenerativos e distúrbios induzidos por demência. A super-expressão da proteína precursora amilóide (APP), clivagem alterada de APP a A-beta ou 5 uma diminuição em uma liberação de A-beta a partir do cérebro dos pacientes pode aumentar os níveis de formas solúveis ou fibrilar de A-beta no cérebro. A enzima de clivagem APP do local β, BACE1, também denominada memapsina-2 ou Asp-2, foi identificada em 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett et al, Nature, 1999, 402, 537). BACEl é uma protease aspártica que liga a 10 membrana com todas as propriedades funcionais conhecidas e características de β-secretase. O peso molecular baixo, não peptídeo, inibidores relacionados ao não substrato de BACEl ou β-secretase são gravemente ambos procurados como uma ajuda no estudo da enzima β-secretase e como agentes terapêuticos potenciais.
Surpreendentemente, agora foi observado que os compostos da
invenção demonstram a inibição de β-secretase e a inibição seletiva de BACEl. Vantajosamente, os ditos compostos podem ser usados como agentes terapêuticos efetivos para o tratamento, prevenção e melhoramento de uma doença ou distúrbio caracterizado pelos depósitos β-amilóide elevados ou níveis β-amilóide em um paciente.
Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I em que
Ri e R2 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou Rt e R2 podem ser colocados juntos com o 5 átomo que este é ligado formando um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído;
R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio,
NO2, CN, COR7, NRioCO2Ri 1, NRi5CORi6, ORi4, NRi2Ri3, SOnRi7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloheteroalquila cada um opcionalmente substituído ou quando ligados aos átomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser colocados juntos com os 15 átomos que estes são ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionado de O, N ou S;
R7 e Ri7 são cada um independentemente H, NR8R9 ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
R8 e R9 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou R8 e R9 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R11, Ri4 e Ri6 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila ou uma arila cada um opcionalmente substituído;
Rio e Rj5 são cada um independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e
Ri2 e Ri3 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, arila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri2 e Rj3 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; ou
um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto da invenção, o composto é como descrito na fórmula I, II, IIA, IIB, III, IV, IVA, V, VI, VII, VIII, IXA ou IXB, com a condição de que o composto não é qualquer um dos seguintes compostos: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-(3 -bromofenil)-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -bromofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 -(3 -bromo-4-fluorofenil)-5- [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-propilfenil)
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5 -(3- propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3 propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 -(3 -butilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino- 5 -(3 -butilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -butilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -pentilfenil)
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
IO 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3-(2-
metilbutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -ilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] 3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(ciclopropilmetil)fenil] -5 - [4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3-(3-{2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)propanonitrila;
(5R)-2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5 -(3 -pent4-en-1 -ilfenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-
en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -pent-4-en
l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
N-(3-{(4R)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-
oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida;
N-(3-{(4S)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5- oxo-4,5 -diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida;
N-(3 - {2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(4,4,4-
trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5 -(3 - { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila;
4-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-
diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)butanonitrila;
2-Amino-5-[3-( 1,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluorobut-3-en-lil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
2-Amino-5 - [3 -(4,4-difluorobutil)fenil] -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidroxibut-1 -in
1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3 -(4-hidroxibutil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -metoxiprop-1 -in1 -il)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[(lZ)-3- metoxiprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 metoxipropil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(5 -fluoropentil)
fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4-fluorobutil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(6-fluoroexil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(6-fluoroexil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3 - { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} -N-propilbenzamida;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(2-fluoroetóxi)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 - [(2,2,2- trifluoroetóxi)metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-{3-[(2,2,3,3-
tetrafluoropropóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-6-metóxihex-1 -en-1 -il] -fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-5 -hidróxipent-1 -en-1 -il]-fenil} -3 -metil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 -[4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 -[2-(metoximetil)ciclopropil] fenil} -3
metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[2-(2-metoxietil)
ciclopropil] fenil} -3
metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
5 -(3 - Acetilfenil)-2-amino- 5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil
3,5-diidro-4Himidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-hidroxiex-4-in-lil)fenil] -3 -metil-3,5
diidro-4H-imidazol-4-ona
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3 -(3-fluoroprop-1 -inl-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3hidroxifenil)-3-
metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3 -(3 -fluoropropox-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-hidróxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3- fluoropropox-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3
fluoropropox-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] - 5 - [4- (difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - {3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
2-Amino-5 - { 3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] -4-fluorofenil} - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-pent-4-en
l-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
2-Amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -il-4fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-( 1 -hidroxibut-2-inl-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(l,4-diidroxibut-2- in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3 -(2,2-dimetil-3 oxociclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5-[3 -(3 oxociclobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(3 -hidróxiciclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
[3-(3-( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo
4.5-diidro- lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno] acetato de etila;
[3 -(3 - { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo
4.5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno]acetato de metila;
[3-(3-( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo
4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutil]acetate de metila;
2-Amino-5-[3-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
(5S)-2-Amino-5-[3-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[3-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-( 3-[(IR)-1-fluoropent
4-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - ( 3 - [(IR)-1 -fluorobut3 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
N-(3 - ( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)etanossulfonamida;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-hidroxipent-1 -in
1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - ( 3 - [(E)-2-ciclopropil vinil] fenil} -5 - [4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
e com a condição de que o composto não é como mostrado em qualquer uma das tabelas seguintes (A-H): R
CH2CH2CF3 CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2-<]
CH2CH3
CH2CH2CH3
CH(CH2F)CH2F
R RS CH2CH2OCH3 H OCH3 H CH2OCH3 H CH2OH H CH2F H CH2CH2F H CH2F F CHF2 H _R4_
CH2CH2F
COCH2CH2CH2CH2F
COCH2CH2CH2F
R R5
CH2---<3 H CH2CH2CH2CF3 H CH2CHF2 H CH2CH2CH2CH2F H CHaCH2CH2OC6Hs H CH2CH2CH2CN H CH2CH2CHF2 F H2C-~ CH3 F CH2CH2CH2CH2F F CH2CHF2 F CH2CH2CH=CH2 H CH2CH2CH=CH2 F CH2CH2CH2CH=CH2 H (R)-CH2(CH3)CH2CH-CH2 H (S)-CH2(CH3)CH2CH=CH2 H CH2=CHCH2(CH3)CH2 H W5
CHâCÍ-CHâ)CH2CH2
CHa=CHCH2
H
H
H2N CH3
R H O^S-N
E
R
3.4-difliiorofeiiila
3-iuetoxifeiiilí»
3-clorofeíiíla
u-propíla
3-cimofeiuÜ3 3-(frifliioiomef óxi)feuila
3-j>iridÜn
4-danofeuila i-tieiúla beiizüa
3,5'ÉÍfluoiofeaBí«
quirsl R__R*
4-R
4-S
CH2GCH3
CH2OCH3
CHzOCH3
CH2OCHs
H
CH3
H
H Quiral R R5
--- CH2CH2CH2F H --- CH2CH2CH2C! H --- CH2CH2CH3 H --- CH2CH2OH H --- CH2CH2CH2CH2OH H --- CH2CH2CH2CH2F H -- CH2CH2Cl H S-R CH2CH3 H 5~S CH2CH3 H 5-S CH2CH2CH2OH H 5-R CH2CH2CH2CH2OH H 5-S CH2CH2CH2CH2OH H 5-R CH2CH2OH H 5-S CH2CH2OH H 5-S CH2CH2CH2F H 5-R CH2CH2CH2F H 5-S CH2CH2CH2OH F 5-R CH2CH2CH2OH F 5-S CH2CH2CH2F F 5-R CH2CH2CH2F F CH2CH2OCH3 H --- CH2OCH3 H 5-S CH2CH2OCH3 H S-R CH2CH2OCH3 H CH2CH2F H CH2CH(CH3)2 H --- CH(OH)CH2CH3 H Quiral _R_ RS --- CH2CH(OH)CH3 H --- CH(CH3)2 H --- CH2CH3 H --- CH2CH2CH2CH3 H --- ciclopropila1 H --- ciclo exila H ciclopenlilinetila H --- ciclohexilmetila H 5-S CH2OCH3 H 5-R CH2OCH3 H --- CH2OCH3 F CH2CH2OCH3 p „ CH2OH H --- (S)-CH(OH)CH3 H --- (R)-CH(OH)CH3 H --- CH(OH)CH(CH3)2 H -- 1 -hidroxiciclopentila H --- 1 -hiclroxiciclohexila H --- C(OH)(CH3)2 H --- C(OH)(CH3)CH2CH3 H --- H H (S)-CH(OH)C6H5 H 5-S CH2CH2OCH3 H 5-R CH2CH2OCH3 H 5-S CH2OCH3 H 5-R CH2OCH3 H --- CH3 F -- CH3 H 5-R (S)-CH(OH)CH3 H 5-S (S)-CH(OH)CH3 H 5-R CH3 H 5-S CH3 H 5-R CH2CH2CH2OH H Rt H2N ,CHg r~£ Vv R" ιΓί H Rsx "OCHF2 R R* Rn R5 CH3 H H H CH3 H H F H H H H CH3 CH3 H F H H CH3 H CH2CH2CH3 H H H CH2CH2CH2CH2CH3 y H H H CH2CH2CH2CI H H LJ Π C6H3 H H H 2,4- difluorofenila H H H Ch2CH2CH2CH2CH2CH9 H H H H H C6Hs H CH2CH2CH2CH3 H H H. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece composto da fórmula II
um
em que
R4 e R5 são como definido acima pela fórmula I, com a condição que apenas um dos R4 e R5 pode ser hidrogênio; ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas formas de realização o composto da fórmula II é um composto da fórmula IIA
10
(IlA)
em que
R4 e R5 são como definido acima pela fórmula I, com a condição que apenas um dos R4 e R5 pode ser hidrogênio; ou
um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável
deste.
Em outras formas de realização o composto da fórmula II é um composto da fórmula IIB
NH2
/
,CH3 R4 e R5 são como definido acima pela fórmula I, com a condição que apenas um dos R4 e R5 pode ser hidrogênio; ou
um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável
deste.
Já em um outro aspecto, a presente invenção fornece um
composto da fórmula III
em que
R4 e R5 são como definido acima pela fórmula I, com a condição que apenas um dos R4 e R5 pode ser hidrogênio; ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal
farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas formas de realização o composto da fórmula III é um composto da fórmula IIIA OCMF2 (I! ΙΑ)
em que
R4 e R5 são como definido acima pela fórmula I, com a condição que apenas um dos R4 e R5 pode ser hidrogênio; ou
um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável
deste.
Em outras formas de realização o composto da fórmula III é um composto da fórmula IIIB
(IIiB)
em que
R4 e R5 são como definido acima pela fórmula I, com a condição que apenas um dos R4 e R5 pode ser hidrogênio; ou
um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece os compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA e/ou IIIB, tautômeros destes e sais farmaceuticamente aceitáveis destes em que:
(1) R4 é H ou flúor e R5 é ORis onde Ris é um grupo alquila, haloalquila, alquenila ou haloalquenila cada um opcionalmente substituído;
(2) R4 é H e R5 é ORi8 onde Ri8 é um grupo alquila substituído com um grupo cicloalquila;
(3) R4 é H e R5 é ORi8 onde Rj8 é um grupo alquila substituído com um grupo ciclopropila;
(4) R4 é H e R5 é ORi8 onde Ri8 é um grupo alquenila opcionalmente substituído;
(5) R4 é H e R5 é OR]8 onde Ri8 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído;
(6) R4 é flúor e R5 é OR, 8 onde R18 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído;
(7) R4 é H e R5 é ORi8 onde Rl 8 é um grupo haloalquenila opcionalmente substituído;
(8) R4 é H e R5 é NHRi9 onde Ri9 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila ou arila cada um opcionalmente substituído;
(9) R4 é H e R5 é NHRi9 onde Ri9 é um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila;
(10) R4 é H e R5 é NHCOR2O onde R20 é um grupo alquila, haloalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alquenila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído;
(11) R4 é H e R5 é NHCOR20 onde R20 é um grupo alquila opcionalmente substituído;
(12)R4éHeR5é NHCOR2O onde R2O é um grupo haloalquila opcionalmente substituído; (13) R4 é H e R5 é NHCOR2O onde R20 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído;
(14)R4éHeR5é NHCOR20 onde R20 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído;
(15)R4éHeR5é NHCOR2O onde R2O é um grupo heteroarila
opcionalmente substituído contendo um heteroátomo O;
(16)R4éHeR5é NHCOR20 onde R20 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído contendo um heteroátomo S;
(17)R4éHeR5é NHCOR2O onde R2O is a grupo heteroarila
fused to an grupo arila;
(18) R4 é H e R5 é CH2NR2iR22 onde R2I e R22 são independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído ou R21 e R22 podem ser colocados juntos com o átomo N pelo qual estes foram ligados para formar um anel de 5 membros opcionalmente substituído;
(19)R4éHou flúor e R5 é um grupo alquenila ou haloalquenila
cada um opcionalmente substituído;
(20) R4 é flúor e R5 é um grupo alquenila opcionalmente
substituído;
(21) R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila opcionalmente
substituído;
(22) R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila substituído com um grupo cicloalquila;
(23) R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila substituído com um grupo ciclopropila;
(24) R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila substituído com um
grupo ciclopropila onde o grupo haloalquenila contém um átomo de flúor;
(25) R4 é H e R5 é um grupo opcionalmente substituído da
fórmula IV onde a linha tracejada significa uma ligação opcional dupla e R23 é um grupo haloalquila ou alcoxialquila cada um opcionalmente substituído ou CO2R24 onde R24 é um grupo alquila;
(26) R4 é H e R5 é um grupo opcionalmente substituído da
fórmula IVA
(IVA)
onde R23 é um grupo haloalquila;
(27) R4 é H e R5 é um grupo opcionalmente substituído da
fórmula V
(V)
onde a ligação dupla pode ser em uma configuração cis ou
IO trans;
(28) R4 e R5 são ligados por átomos de carbono adjacentes e são colocados juntos com os átomos que estes são ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos contendo um heteroátomo Ο;
(29) R4 e R5 são ligados por átomos de carbono adjacentes e são colocados juntos com os átomos que estes são ligados para formar um anel de 5 membros opcionalmente substituído contendo um heteroátomo O;
(30) R4 é H e R5 é um grupo cicloalquila opcionalmente
substituído;
(31) R4 é OR25 onde R25 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído e R5 é H;
(32) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, haloalquenila ou alquinila cada um opcionalmente
substituído;
(33) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo opcionalmente substituído da fórmula VI
N
' n
(VI)
onde n é um número inteiro de 1 a 4;
(34) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VII
C
S?N>
C
(Vll)
onde R26 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído;
(35) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VII
C
(vil)
onde R26 é um grupo ciclopropila opcionalmente substituído; (36) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII
(Vil!)
onde R27 é um grupo alquila, haloalquila ou alcoxialquila cada um opcionalmente substituído;
(37) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII
R2Jns^
(VIII)
onde R27 é um grupo alquila opcionalmente substituído;
(38) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII
R27\
ou
R5 é CN.
(Vlll)
onde R27 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído;
(39) R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII
r27nN.
c%c
(VIII)
onde R27 é um grupo alcoxialquila opcionalmente substituído;
(40) R4 é um grupo alcoxialquila opcionalmente substituído e Na forma de realização, os compostos mencionados acima são da fórmula IIA. Em uma outra forma de realização, os compostos mencionados acima são da fórmula IIIA. Na forma de realização, os compostos mencionados acima são da fórmula IIB. Em uma outra forma de realização, os compostos mencionados acima são da fórmula IIIB.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula IXA, IXB ou uma mistura deste
<29
(IXA)
OCHF2
(fXB)
em que R-28 é H ou halogênio; R29 é uma alquila, haloalquila, alcoxialquila ou grupo cicloalquila cada um opcionalmente substituído;
R30 e R31 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou R30 e R31 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado formando um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; e
R32 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído.
Em um outro aspecto da invenção, o composto é selecionado do grupo que consiste de:
(E)-2-amino-5-[3-(2-ciclopropila-l-fluorovinil)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(Z)-2-amino-5-[3-(2-ciclopropila-l-fluorovinil)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop-1 -en1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 -etilfenil)-3 -metil
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(E)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(4-metoxibut-2-
en-2-il)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona;
2-amino-4-(3-ciclopropilfenil)-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 metil-lH-imidazol-5(4H)-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5-(3 - {[(2-furilmetil)aminojmetil} fenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 [(propilaamino)-metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 [(etilamino)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[(dimetilamino)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-[3-(isopropilaamino
metil)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidroimidazol-4-ona;
[3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro- IH-imidazol-4-il} fenil)- 1-metoxiciclobutil] acetato de metila;
[3 -(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno] acetato de metila;
2-amino-5 - [3 -(5 -cloropent-1 -in-1 -il)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(5 fluoropent-1 -in-1 - il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-5-o-tolil-3,5-
diidro-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-(4-fluoro-3-fluorometil
fenil)-3-metil-3,5-diidroimidazol-4-ona;
5-[2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il]-2-metoxibenzonitrila;
4- { 5-[2-Amino-4-(4-difluorometóxi- fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il] -2-fluorofenil} -butironitrila;
2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-[4-fluoro-3-(l-fluoropent-4-enil)-fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5 - [3 -(1 -fluoro-pent-4-
enil)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidroimidazol-4-ona;
5-(3-( (4 S)-2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo
4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila;
5-(3-( (4R)-2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila;
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(pent-4- enilóxi)fenil)-1 H-imidazol-5 (4H)-ona;
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-((R)pent-4-en-2-ilóxi)fenil)-1 H-imidazol-5 (4H)-ona;
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-l-metil-4-(3-((S)
pent-4-en-2-ilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona;
(4R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(2- metilbut-3-enilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona;
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(3-
metilbut-3-enilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona;
(R)-4-(3-(alilóxi)fenil)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-lmetil-1 H-imidazol-5(4H)-ona;
2-amino-5 - [3 -(but-3 -en-1 -ilóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop1 -in-1 -ilfenil)- 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop1 -in-1 -ilfenil)- 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-prop-1 -in-1
ilfenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5-[4- (difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5- [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5- [4- (difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; [3-(3- { 2-amino-4- [4(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno] acetato de metila;
[3 -(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidrolH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno] acetato de etila;
[3-(3-{2-amino-4[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-
diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutilideno] acetato de metila;
[3 -(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidrol H-imidazol-4-il} fenil)-1-metoxiciclobutil] acetato de metila;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [3 -(2- hidroxietilideno)ciclobutil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(1 -fluorobut-3 -en-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [3 -(2- fluoroetil)ciclobutil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [3 -(2-
metoxietil)ciclobutil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -anilinofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 [(isopropilaamino)metil]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 [(dimetilamino)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 [(etilamino)metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- {3-
[(propilaamino)metil] fenil} -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - { 3 - [(butilamino)metil] fenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- [3 -(pirrolidinl-ilmetil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5,5-bis[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro
4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-{[(2- furilmetil)amino] metil} fenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -ciclopropilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [(1 E)-3 -metóxi-1 metilprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [(1 E)-3 -etóxi-1
metilprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- {3 -[(IS)-Imetilbut-3 -en-1 -il] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -metóxi-1 metilpropila)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -[4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3 -(3 -etóxi-1 metilpropila)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5- { 3 - [(IR)-1 metilbut-3 -en-1 -il] fenil} -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(2-metil-l
benzofuran-5-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(2-metil-1 benzofuran-5-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -aminofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)acetamida;
N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)propanamida; Ν-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)butanamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-3 -cloropropanamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-
diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-3 -metilbutanamida;
N-(3- {2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metilpropanamida;
N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclopropanocarboxamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutanocarboxamida;
(2E)-N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)but-2-enamida;
N-(3-(2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il)fenil)-3 -metilbut-2-enamida;
(2E)-N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5- oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-3-fenilacrilamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-furamida;
N-(3- {2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-(benzilóxi)acetamida;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- [3 (propilaamino)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(butilamino)fenil] -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - [3 (isobutilamino)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (isopropilaamino)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2- amino- 5 - [3 -(ciclopentilamino)fenil] - 5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3-(cicloexilamino)fenil] -5- [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - { 3 - [(2E)-but-2-en-1 -ilamino] fenil} -5 - [4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(ciclobutilamino)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(2- furilmetil)amino] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)benzamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-
diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2,2,2-tricloroacetamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-
diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-4- carboxamida;
N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)- l-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)- lH-pirazol4-carboxamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5- diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)-3-bromotiofeno-2-carboxamida;
N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-1 -benzofuran-3 -carboxamida; Ν-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5- diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)-2,3-diidro- l-benzofuran-5-carboxamida;
N-(3 - {2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)tiofeno-2-carboxamida;
(5 S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- [3 -(3
metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5- [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5- [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 4-fluoro-3 - [(1 E)-prop1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop-l-in1 -ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop
1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop1 -in-1 -ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S )-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - { 4-fluoro-3 - [(IE)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lZ)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 4-fluoro-3 - [prop-1 -en1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 4-fluoro-3 - [(1 Z)-prop1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)-prop
1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lZ)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - { 3 - [(Z)-2-ciclopropila-1 -fluorovinil] fenil} -5- [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- {3 -[(E)-2-ciclopropila-1 -fluorovinil] fenil} -5- [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(3- {(4S)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo
4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila;
5-(3-( (4R)-2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5
oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3-(1-fluoropent-4-en
l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(1 fluoropent-4-en-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
4-(5-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} -2-fluorofenil)butanonitrila;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-metilfenil)3 -metil-3,5 -diidro-4H-im idazol-4-ona; 5-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} -2-metoxibenzonitrila;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-
(fluorometil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-ammo-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(2-metilfenil)
3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(5-
fluoropent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(5-cloropent-l-in-l-il)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-metilfenil)
3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-etoxibut-l-in-l
il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -hidroxipent-4-in
1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hex-5-en-l-ilfenil)
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-4-fluoro-1 metilbut-1 -en-1 -il]fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-3,3 difluoroprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-3 -fluoroprop1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hex-5-en-l-ilfenil)
3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3 -hexilfenil)-3 -metil3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-etilfenil)-3-metil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l
il)oxi]fenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-
ona;
(5 S)-2-amino-5 - {3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] -4- fluorofenil} -5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona;
(5R)-2-amino-5 - {3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] -Afluorofenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] - 5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(R,E)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(6-metoxiex1 -enil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona;
(5 S)-2-amino-5- [3 -(2,2-difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-4-
metoxibut-1 -en-1 -il]fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[(lE)-4- metoxibut-1 -en-1 -il]fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5 - { 3- [(1 E)-3 metoxiprop-1 -en-1 -il]fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [(1 E)-3 metoxiprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-ammo-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(pent
4-en-l-ilóxi)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-{[(lS)1 -metilbut-3 -en-1 -il] oxi} fenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-{[(lR)1 -metilbut-3-en-1 -il]oxi} fenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - {3 - [(2-
metilbut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5 - { 3 - [(3- metilbut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-5 - [3 -(alilóxi)fenil] -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] 3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 -(4-fluoro-3 isopropoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(2-
fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -metilbut
1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5- { 3- [(1 E)-5 metoxipent-1 -en-1 -il] fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)4-fluorobut-1 -en-1 -il]fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; e
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)
4-fluorobut-1 -en-1 -il]fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; ou um tautômero deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto da invenção, o composto é selecionado
do grupo que consiste de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3- morfolin-4-ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2-furilmetil)fenil]3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 -[4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(3,3-
difluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5-[3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3-(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -metilfenil)
3,5-diidro- 4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-etoxibut-1 -in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoroprop-1 -inl-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobut-1 -in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2 5 (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoroprop
1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobut-1- in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobut-1- in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3-
fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; e
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; ou um tautômero deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto da invenção, o composto é como mostrado em uma das seguintes tabelas (I ou J): CH2CH3 CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH3
CH2CH2CI
CF3
CH2CH(CH3)2
CH(CH3)2 ciclopropfla cielobutila CH3CH=CH (CH3)2C=CH PhCH=CH Fiuano-2-il Quiial R R’
FhCH2OCH2 · H
- Rh H
- CI3C H I-Ph-S-CF3- H
püszoi-4-ila
1-(4-CWPft)-&· H
CF3- pirazol-4-ila
— 3-bromo H
tiofen-2-ila
Beiizofiíniü-3-ila H
— Benzofiiran-5-ila H Tiofeno-2 - ila H
Quiral R__ R'
---m CH2CH2CH3 H CH2CH2CH2CH3 H (CH3)2CHCH2 H --- isopropila H --- cíclopeotíía H cicioexila y H --- CH3CH=CH H --- ciclobutila H --- fui'aii-2-il- CH2 H ou
um tautômero deste; ou
um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto da invenção, o composto é selecionado do grupo que consiste de:
fornecidos em que R2S é halogênio e R29 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído. Na forma de realização R2S é flúor. Em certas formas de realização, o grupo cicloalquila é uma porção monocíclica de 3 a 10 átomos de carbono. Em certas formas de realização, o grupo cicloalquila é uma porção monocíclica de 3 a 5 átomos de carbono. Na forma de realização o grupo cicloalquila é ciclopropila. Em certas formas de realização, R30, R3I e R32 são cada um independentemente H ou um grupo alquila. Na forma de realização, R30 e R3I são tanto H quanto R32 é um grupo alquila por exemplo, um grupo metila. Na forma de realização o composto é um composto da fórmula IXA. Na forma de realização o composto é um composto da fórmula IXB. Na forma de realização uma composição é fornecida que inclui uma mistura de compostos da fórmula IXA e IXB por exemplo, uma mistura racêmica.
são fornecidos em que R28 é H e R29 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído. Na forma de realização R28 é flúor. Em certas formas de realização, o grupo cicloalquila em R29 é uma porção monocíclica de 3 a 10
e
um tautômero deste; ou
um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Na forma de realização, compostos da fórmula IXA ou IXB são
Na forma de realização, os compostos da fórmula IXA ou IXB átomos de carbono. Em certas formas de realização, o grupo cicloalquila em R29 é uma porção monocíclica de 3 a 5 átomos de carbono. Na forma de realização o grupo cicloalquila em R29 é ciclopropila. Em certas formas de realização, R30, R31 e R32 são cada um independentemente H ou um grupo 5 alquila. Na forma de realização, R3O e R31 são tanto H quanto R32 é um grupo alquila por exemplo, um grupo metila. Na forma de realização o composto é um composto da fórmula IXA. Na forma de realização o composto é um composto da fórmula IXB.
Em uma outra forma de realização de qualquer uma das fórmulas fornecido neste, R1 e R2 são tanto H quanto R3 é metila.
Na forma de realização, os compostos da fórmula IXA ou IXB são fornecidos em que R28 é halogênio e R29 é um grupo alquila opcionalmente substituído. Na forma de realização R28 é flúor. Em certas formas de realização, o grupo alquila em R29 é uma porção de hidrocarboneto saturado 15 monovalente de cadeia reta de 1 a 12 átomos de carbono. Em outras formas de realização, o grupo alquila em R29 é uma porção de hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia ramificada de 1 a 12 átomos de carbono. Por exemplo, o grupo alquila em R29 pode ser uma porção de 1 a 5 átomos ou 1 a 3 átomos. Em certas formas de realização o grupo alquila em R29 pode ser um grupo 20 metila. Em certas formas de realização, R30, R3I e R32 são cada um independentemente H ou um grupo alquila. Na forma de realização, R30 e R31 são tanto H quanto R32 é um grupo alquila por exemplo, um grupo metila. Na forma de realização o composto é um composto da fórmula IXA. Na forma de realização o composto é um composto da fórmula IXB.
É entendido que as reivindicações abragem todos os
estereoisômeros possíveis e pró-drogas. Além disso, a não ser de outra maneira estado cada grupo alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila é considerado como sendo opcionalmente substituído. Uma porção opcionalmente substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes. Os grupos substituintes que são opcionalmente presentes podem ser um ou mais daqueles costumariamentes utilizados no desenvolvimento dos compostos farmacêuticos ou a modificação de tais 5 compostos por influenciar sua estrutura/atividade, persistência, absorção, estabilidade ou outras propriedades benéficas. Os exemplos específicos de tais substituintes incluem átomos dos grupos de halogênio, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formila, carbonila, alcoxicarbonila, carboxila, 10 alcanoila, alquilatio, alquilasulfinila, alquilasulfonila, carbamoila, alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, cicloalquila ou cicloheteroalquila, preferivelmente átomos de halogênio, alquila inferior ou grupos de alcóxi inferior, em que “inferior” é de 1 a 4 átomos de carbono. Na forma de realização os grupos substituintes podem ser selecionados de halo, 15 ciano, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou cicloalquila. A não ser de outra maneira especificada, tipicamente, 0 a 4 substituintes podem estar presentes. Quando qualquer um dos substituintes precedentes representam ou contém um grupo substituinte alquila, este pode ser linear ou ramificado e pode conter até 12 átomos de carbono, preferivelmente até 6 átomos de carbono, 20 mais preferivelmente até 4 átomos de carbono. Os grupos substituintes que tem um ou mais átomos de hidrogênio disponíveis podem, por sua vez, opcionalmente carregar substituintes independentemente selecionados adicionais, a um máximo de três níveis de substituição. Por exemplo, o termo "arila opcionalmente substituído" é pretendido por significar um grupo arila 25 que pode opcionalmente ter até quatro destes átomos de hidrogênio substituído com os grupos substituintes como definido acima (isto é, um primeiro nível de substituição), em que cada um dos grupos substituintes ligados ao grupo arila pode opcionalmente ter até quatro destes átomos de hidrogênio substituídos pelos grupos substituintes como definido acima (isto é, um segundo nível de substituição) e cada um dos grupos substituintes do segundo nível de substituição pode opcionalmente ter até quatro destes átomos de hidrogênio substituídos pelos grupos substituintes como definido acima (isto é, um terceiro nível de substituição).
Como usado neste, o termo "alquila" inclui porções de
hidrocarboneto saturado monovalente tanto cadeia reta quanto cadeia ramificada (a não ser de outra maneira definida) de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono (alquila CrC6), mais preferivelmente alquila “inferior” de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de porções de alquila 10 de hidrocarboneto saturado incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tal como etil metila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, secbutila; homólogos mais altos tal como n-pentila, n-hexila e outros. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. As substituições de alquila adequada incluem, mas não são limitados a, CN, OH, halogênio, alquenila, 15 alquinila, cicloalquila, fenila, carbamoila, carbonila, alcóxi ou arilóxi.
Como usado neste o termo "haloalquila" indica um grupo CnH2n+i tendo de um a 2n+l átomos de halogênio que podem ser o mesmo ou diferente. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2, ou outros. Similarmente, o termo haloalcóxi indica um OCnH2n+i, o 20 grupo tendo de um 2n+l átomos de halogênio que podem ser o mesmo ou diferente. Preferivelmente os grupos de haloalquila são grupos de haloalquila
C1-C6.
O termo "alcoxialquila" como usado neste, refere-se a um grupo alquila como mais acima definido substituído com pelo menos um grupo alcóxi C1-C4 ou grupo alcóxi CrC6.
O termo "alquenila", como usado neste, refere-se a uma porção de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou cadeia reta contendo em pelo menos a ligação dupla e tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono (alquenila C2-C6), mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono. Tais porções de alquenila de hidrocarboneto podem ser mono ou poliinsaturadas e podem existir nas configurações E ou Z. Os compostos desta invenção são pretendidos incluir todas as configurações EeZ possíveis. Exemplos der porções de alquenila hidrocarboneto mono ou poliisanturados 5 incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tal como vinila, 2- propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(l,4-pentadienila) e homólogos mais altos, isômeros, ou outros. Os grupos alquenila preferidos são alquenila C2-C6.
O termo "haloalquenila" como usado neste, indica um grupo alquenila como definido mais acima substituído com um ou mais átomos de halogênio que podem ser o mesmo ou diferente.
O termo "alquinila", como usado neste, refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais ligações de carbono-carbono triplo. Os grupos alquinila preferivelmente contém 2 a 6 átomos de carbono (alquinila C2-C6). 15 Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não são limitados a etinila, propinila, butinila, pentinila e outros. Em algumas formas de realização, os grupos alquinila podem ser substituídos com até quatro dos grupos substituintes, como descrito mais acima. Os grupos alquinila preferidos são alquinila C2-C6.
O termo "cicloalquila", como usado neste, refere-se a uma
porção carbocíclica saturada espiro, em forma de ponte, fundida, monocíclica, bicíclica ou tricíclica de 3 a 10 átomos de carbono (cicloalquila C3-Ci0). Qualquer posição do anel adequado da porção cicloalquila pode ser covalentemente ligado à estrutura química definida. Exemplos de porções de 25 cicloalquila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, norbomila, adamantila, espiro[4,5]decanila e homólogos, isômeros, ou outros.
O termo "cicloheteroalquila" como usado neste indica um sistema de anel de cicloalquila de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser o mesmo ou diferente, selecionado de N, O ou S e opcionalmente contendo uma ligação dupla. Exemplares dos sistemas de anel cicloheteroalquila incluído no termo como projetado neste são os seguintes anéis em que X, é NR', O ou S e R' é H ou um substituinte opcional como 5 definido mais acima.
O termo "arila", como usado neste, indica uma porção carbocíclica aromática de até 20 átomos de carbono por exemplo 6 a 20 átomos de carbono, que podem ser um anel simples (monocíclico) ou anéis múltiplos (bicíclico, até três anéis) fundidos juntos ou ligados 10 convalentemente. Exemplos de porções de arila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, diidronaftila, tetraidronaflila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila e outros. Em algumas formas de realização os grupos "arila" podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes. Os grupos arila 15 preferidos são arila C6-Cio
O termo "heteroarila" como usado neste indica um sistema de anel heterocíclico aromático por exemplo tendo de 5 a 20 átomos de anel, que pode ser um anel simples (monocíclico) ou anéis múltiplos (bicíclico, até três anéis) fundidos juntos ou ligados convalentemente. Preferivelmente, 20 heteroarila é um anel de 5 a 6 membros. Os anéis podem conter de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que os átomos de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidizados, ou os átomos de nitrogênio são opcionalmente quatemizados. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas não são limitados a, heterociclos tal como furano, 25 tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, IHtetrazol, 1,3,4-oxadiazol, lH-l,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, benzimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, α-carbolina, ou outros.
O termo "halogênio", como usado neste, indica flúor, cloro, bromo, ou iodo.
Os compostos da presente invenção podem ser convertidos a sais, em sais farmaceuticamente aceitáveis particulares usando procedimentos 10 que reconhecem a técnica. Os sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tal como metal alcalino ou sais metálicos terrosos alcalinos, por exemplo sais de magnésio, potássio ou sódio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma alquilamina mono, di ou tri inferior, por exemplo etil-terc-butil-, dietil-, 15 diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina, ou uma alquilamina mono, di ou tri inferior, por exemplo mono ou di trietanolamina. Os sais internos podem além disso ser formados. Os sais que não são adequados para
o uso farmacêutico mas que podem ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres ou seus sais 20 farmaceuticamente aceitáveis, também são incluídos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado neste, refere-se à sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tal como, por exemplo, acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, 25 metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforssulfônico e similarmente ácidos aceitáveis conhecidos quando um composto desta invenção contém uma porção básica. Os sais também podem ser formados de bases orgânicas e inorgânicas, preferivelmente sais metálicos alcalinos, por exemplo, sódio, lítio ou potássio, quando um composto desta invenção contém uma porção fenólica ou carboxilato, ou porções similares capazes de formação de sais com adição de base.
Os compostos da invenção podem existir como um ou mais tautômeros. Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que os compostos da invenção também podem existir como o tautômero It como mostrado abaixo pelos compostos da fórmula I.
(It)
Os tautômeros frequentemente existem em equilíbrio com cada um outro. Como estes tautômeros interconectam sob as condições fisiológicas e ambientais, estes fornecem os mesmos efeitos biológicos úteis. A presente invenção inclui misturas de tais tautômeros bem como os tômeros individuais, por exemplo os compostos da fórmulas I, It, IIAt, IIBt e outros.
Os compostos desta invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico e alguns dos compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem deste modo dar o aumento para os isômeros ópticos e diastereômeros. Enquanto mostra sem relação à esteroquímica em certas fórmulas neste, a presente invenção inclui tais isômeros e diastereômeros ópticos; bem como o racêmico e esteroisômeros R e S enatiomerciamente puros resolvidos; bem como outras misturas dos esteoisômeros ReSe sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Onde um esteroisômero é preferido, este pode em algumas formas de realização ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente. Deste modo, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero correspondente refere-se a um composto que é isolado ou separado por intermédio de técnicas de separação ou preparados livres do enantiômero correspondente. O "substancialmente livre", como usado neste, significa que o composto é feito a partir de uma proporção significantemente maior de um estereoisômero, 5 preferivelmente menos do que cerca de 50 %, mais preferivelmente menos do que cerca de 75 % e ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 90 %.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles compostos em que R} e R2 são H. Um outro grupo de compostos preferidos são aqueles compostos da fórmula I em que R3 é alquila Ci-C4. Também preferido são 10 aqueles compostos da fórmula I em que R4, R5 e R^ são cada um independentemente H, halogênio, COR7, ORj4, ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído.
Os compostos mais preferidos da invenção são aqueles 15 compostos da fórmula I em que Ri e R2 são H e R3 é metila. Um outro grupo dos compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos da fórmula I em que R4 é H, COR7, ORi4 ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila ou cicloalquila cada grupo opcionalmente substituído; e R5 e Rô são cada H independentemente ou halogênio. Na forma de realização 20 R4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquenila, alquinila, halo, hidroxi, alcóxi ou cicloalquila. Em uma outra forma de realização R4 está na posição 3 do anel fenila.
Um grupo adicional dos compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos da fórmula I em que Rj e R2 são H; R3 é 25 metila; R4 é H, COR, ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila ou cicloalquila cada grupo opcionalmente substituído; R5 e R6 são cada um independentemente H ou halogênio; e R4 está na posição 3 do anel fenila.
Os compostos exemplares descritos neste incluem: (5 -R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]- 5 -(4-fluoro-3 prop-1 -in-1 -ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5-S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5'[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4 (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -fenil-3,5
diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5-(3 -bromofenil)-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-(3 -bromo-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5-(3 propilfenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(3- fluoropropil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4- fluorobutil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(4,4-difluorobutil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2-fluoroetil)fenil]
3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(2,2,2- trifluoroetil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5- [3 -(3,3,3 trifluoropropil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5 - [3 -(4,4,4- trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 -(3 -butilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3
metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-
metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pentilfenil)3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3-(2- metilbutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(3-but-3-en-l-ilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [3 -(ciclopropilmetil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3 -(3 - { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)propanonitrila;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -pent
4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -pent-4- en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
N-(3 - {(4R)-2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5- oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxiacetamida;
N-(3-{(4S)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1-metil-5- oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-
diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(4-hidroxibut-1 -in-1
il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4- hidroxibutil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(5 fluoropentil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4-fluorobutil)fenil]
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(6-fluoroexil)fenil]3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4-
metoxibutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 Z)-3 -metoxiprop
1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 metoxipropil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(4,4-difluorobutil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}-N-propilbenzamida;
(lE)-3-cloroprop-l-enil 2,5-diclorofenil sulfona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 -[(2- fluoroetóxi)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- {3 -[(3,3,3- trifluoropropóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(metoximetil)fenil] 3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(butóximetil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - { 3 - [(ciclopropilmetóxi)metil] fenil} -5 - [4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(etoximetil)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 (propoximetil)fenil] -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5-(3 - {[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi] metil} fenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 - [(2,2,2- trifluoroetóxi)metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- { 3 - [(2,2,3,3
tetrafluoropropóxi)metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
4- [4-(difluorometóxi)fenil] -4- [3 -(3 -metoxiprop-I -in-1 il)fenil] -1 -metil-4,5 -diidro-1 H-imidazol-2-amina;
2-amino-5 - [3 -(1,4-difluorobutil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluorobut-3 -en-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(4,4,4-
trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila;
4-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5
diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)butanonitrila;
2-amino-5- {3 - [(1 E)-4,4-difluorobut-1 -en-1 -il] fenil} -5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -hidroxiex-4-in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - {3 -[(1 E)-6-metoxiex-1 en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-5-metoxipent
1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [2-
(metoximetil)ciclopropil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5- {3-[(l E)- 5-hidroxipent
1 -en-1 -il} fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-3 -metoxipropI -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [(1 E)-4-metoxibut
1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5- {3-[(l E)-4-hidroxibut
1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [2-(2- metoxietil)ciclopropil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-4-fluorobut-1 en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5- {3 - [(1 E)-5-fluoropent
1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
5 -(3 -acetilfenil)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {4-fluoro-3 -[(1 E)-4- fluorobut-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoroprop-1 -in
l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hidroxifenil)-3- metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-
fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- [3 -(4,4,4- trifluorobutóxi)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(4- fluorobutóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(3-
fenoxipropóxi)fenil] -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
4-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenóxi)butanonitrila;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(but-2-in-1 -ilóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobutóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3- fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3
fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - { 3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluorometóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2-fluoroetil)fenil] 3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(5
fluoropentanoil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4- fluorobutanoil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)fenil]-5-[4-
2 5 (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [3 -(but-3 -en-1 -ilóxi)-4-fluorofenil]-5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -(but-3 -en-1 -ilóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5- [3 -(but-3 -en-1 -ilóxi)fenil]-5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - { 3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] -4-fluorofenil} 5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-pent-4-en
l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}benzaldeído;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(1 -hidroxibut-2-in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(1,4-diidroxibut-2- in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2,2-dimetil-3-
oxociclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(3- oxociclobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 hidroxiciclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
[3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutil] acetato de metila;
[3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-
diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutilideno] acetato de metila;
ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Os compostos mais exemplares descritos neste incluem: (5S)2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -fenil-3,5 -diidro-4H-imidazol4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pent-4-
en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-prop-1 in-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pent-1 in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 -(3 metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -5 -[3 -(3 -metoxiprop
1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-metoxibut
1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(5 -fluoropent
1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [(3 S)-3 hidroxibut-1 -in-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4- metoxibut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [4-fluoro-3 -(3- fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - { 3 - [(4,4-difluorobur-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Outros compostos exemplares incluem aqueles que são apresentados nos Exemplos 2 a 141.
Os compostos da fórmula I (e outros descritos neste incluindo
os compostos da fórmula II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB) podem ser preparados usando métodos sintéticos convencionais e, se requerido, separação padrão ou técnicas de isolamento. Por exemplo, os compostos da fórmula I podem ser preparados por uma reação de uma diquetona da fórmula X com um derivado de aminoguanidina da fórmula XI na presença de uma 10 base tal como um carbonato metálico para dar a fórmula desejada do composto I. A reação é mostrada abaixo no diagrama de fluxo I.
preparados por uma reação de uma alquina da fórmula XII com um agente oxidizante tal como Pd(II)Cl2ZDMSO, N-bromosuccinimida/DMSO, ozônio,
KMnO4, I2/DMSO, ou combinações destes, preferivelmente ΚΜηθ4 e I2/DMSO. A reação é mostrada no diagrama de fluxo II.
DIAGRAMA DE FLUXO I
NH
(X)
periodato de sódio com hidrato de óxido de rutênio (IV), trióxido de enxofre, DIAGRAMA DE FLUXO II R6
R5 1
-ΞΞΞ— OCHF2 [0]
OCHF2
(XII)
(X)
Os compostos alquina da fórmula XII podem ser preparados
por uma reação de um composto etinilbenzeno da fórmula XIII com 4- (difluorometóxi)-l-iodobenzeno na presença de um catalisador Pd, tal como diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) e Cul para dar o composto feniletinilbenzeno desejado da fórmula XII. A reação é mostrada no diagrama
como inibidores BACE para o tratamento de depósitos β-amilóide e emaranhados neurofibrilares associados com tais doenças como mal de Alzheimer, Trissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D), e outros distúrbios neurodegenerativos. Consequentemente, a presente invenção fornece métodos 15 para a modulação BACE e tratamento, prevenção ou melhoramento dos depósitos de β-amilóide e emaranhados neurofibrilares associados com doenças e distúrbios tal como mal de Alzheimer, Trissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D), ou outros distúrbios neurodegenerativos. Tais métodos incluem
de fluxo III.
DIAGRAMA DE FLUXO III
R6
(Xlll)
(Xll)
Vantajosamente, os compostos da presente invenção atuam o fornecimento de um paciente que sofre de ou é susceptível a uma doença ou dano associado com atividade BACE excessiva uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (por exemplo, os compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB). Também de acordo com a presente 5 invenção aqui é fornecido um método de tratamento do mal de Alzheimer e demência senil relacionada em humanos ou outros mamíferos que compreendem a administração a um humano ou outros mamíferos em uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
A presente invenção também fornece um método para o 10 tratamento de um distúrbio relacoionado ou associado com a atividade BACE excessiva em um paciente em necessidade deste que compreende o fornecimento do dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB). Os distúrbios 15 representativos incluem o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos. Certas destas doenças são caracterizadas pela produção de depósitos β-amilóide ou emaranhados neurofribrilares.
A presente invenção também fornece um método para a
inibição da atividade de BACE, que compreende administrar a um paciente ou em contato com um receptor deste com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB). Certos métodos ainda compreendem determinar a atividade BACE antes ou após da dita etapa de contato.
A presente invenção também fornece um método de melhoramento dos depósitos β-amilóide ou emaranhados neurofribrilares em um mamífero que compreende fornecer ao dito mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB).
Também fornecido são os métodos de melhoramento do sintomas do mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, 5 demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos em um mamífero que compreende fornecer ao dito mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB).
Ainda os métodos de prevenção do mal de Alzheimer, 10 deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos em um mamífero que é conhecido por sofrer de ou suspeitar de ser um risco de sofrer de tais doenças. Estes métodos compreendem fornecer ao dito mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos 15 um composto da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB).
Como usado em acordo com esta invenção, o termo "fornecer" com relação ao fornecimento de um composto ou substância coberta por esta invenção, significa a administração diretamente de um tal composto ou 20 subastância, ou administração de um pró-droga, derivado ou análogo que formará a quantidade eficaz do composto ou substância dentro do corpo. Esta invenção também cobre o fornecimento dos compostos desta invenção para tratar os estados da doença divulgados neste que os compostos são úteis para o tratamento.
O termo "paciente", como usado neste, refere-se a um
mamífero, preferivelmente um humano.
O termos "administrar", "administrado", ou "administração", como usado neste, refere-se diretamente administrado por um composto ou composição a um paciente, ou administração de um derivado de pró-droga ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidade equivalente do composto ativo ou substância dentro do corpo do paciente.
O termos "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" e "dosagem eficaz" como usado neste, refere-se á quantidade de um 5 composto que, quando administrado a um paciente, é efetivo em pelo menos uma condição de melhoramento parcial (e em formas de realização preferidas, cura) de que o paciente suspeita de sofrer.
E entendido que a dosagem eficaz dos compostos ativos desta invenção podem variar dependendo do composto particular utilizado, o modo de administração, a condição e gravidade deste, da condição sendo tratada, bem como os vários fatores físicos relacionado ao indivíduo sendo tratado. Para o tratamento do mal de Alzheimer e outras demência senil relacionadas, no geral, resultados satisfatórios podem ser obtidos quando os compostos desta invenção são administrados ao indivíduo em necessidade de uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg por quilograma de peso corporal, preferivelmente administrado em doses divididas duas a seis vezes por dia, ou em uma forma de liberação sustentada. Para mamíferos maiores, a dosagem diária total é de cerca 3,5 mg a cerca de 140 mg preferivelmente de cerca 3,5 a cerca de 5 mg. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dosagem diária total no geral será de cerca 7 mg a cerca de 70 mg e podem ser ajustadas para fornecer o resultado terapêutico ótimo. Este regime pode ser ajustado para fornecer a 'tima resposta terapêutica.
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada as composições que compreende um ou mais dos compostos da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB) e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também compreende composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção (por exemplo, compostos da fórmula I, II, IIA, IIB, III, IIIA, IIIB, IXA e IXB) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "carreador", como usado neste, deve abranger carrehadores, excipientes e diluentes. Exemplos de carreadores são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e estão preparados de acordo 5 com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tal como, por exemplo, aqueles descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17° edition ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company easton, PA (1985), que é incoporado neste por referência em sua totalidade. Os carreadores farmaceuticamente aceitável são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na 10 formulação e biologicamente aceitável.
Os compostos desta invenção podem ser administrados oralmente ou parenteral, limpo ou em combinação com carreadores farmacêuticos convencionais. Os carreadores sólidos aceitáveis podem incluir um ou mais substâncias que também podem atuar como agentes flavorizantes, 15 lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, enchedores, deslizantes, auxiliares de compressão, ligadores ou agentes desintegrantes de tabletes ou materiais encapsulados. Estes são formulados em maneira convencional, por exemplo, em uma maneira similar aquela usada por agentes antihipertensivos conhecidos, diuréticos e agentes de bloqueamento β. As formulações orais 20 contendo o composto ativo desta invenção podem compreender quaisquer formas orais convencionalmente usadas, incluindo tabletes, cápsulas, formas bucais, pastilhas, losangos e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Em tabletes, o ingrediente ativo é 25 misturado com um carreador tendo as propriedades de compressão necessária em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejado. Os pós e tabletes preferivelmente contém até 99 % do ingrediente ativo.
As cápsulas podem conter misturas dos compostos ativos com enchedores e/ou diluentes inertes tal como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celulose em forma de pó, tal como celulose microcristalina ou cristalina, farinhas, gelatinas, gomas etc.
As formulações de tabletes úteis podem ser feitas pela compressão convencional, granulação úmida ou métodos de granulação seca e utiliza os diluentes, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo tensoatívos), agentes de suspensão ou estabilizante farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sulfato de lauril sódico, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, celulose carboximetil sódico, carboximetilcelulose de cálcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma de acácia, goma de xantano, citrato de sódio, complexos de silicato, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caolin, manitol, cloreto de sódio, ceras de fusão baixa e resinas trocadora de íon. Os agentes preferidos modificadores de superfície incluem agentes aniônicos e não iônico modificadores de superfície. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície incluem, mas não são limitados a, poloxâmero 188, clooreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetostearílico, cera de emulsificação de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silicona coliodal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, silicato de alumínio de magnésio e trietanolamina. As formulações orais neste podem utilizar atraso padrão ou formulações de liberação de períodos por alterar a absorção dos compostos ativos. A formulação oral também pode consistir de administrar o ingrediente ativo em água ou suco de fruto, contendo solubilizadores apropriados ou emulsificadores como necessário.
Os carreadores líquidos podem ser usados na preparação das soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixir. O ingrediente ativo desta invenção pode ser dissolvido ou recolocado em suspensão em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de tanto óleos quanto graxos farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tal como solubilizadores, emulsificadores, tampões, preservantes, adoçantes, 5 agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes expessadores, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Os exemplos adequados dos carreadores líquidos para a administração parenteral e oral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima por exemplo derivados de celulose, preferivelmente solução sódica de carboximetil 10 celulose), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos por exemplo glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Pela administração parenteral o carreador também podem ser um éster oleoso tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Os carreadores líquidos estéreis são usados em composições de 15 forma líquida estéril pela administração parenteral. O carreador líquido pelas composições pressurizadas podem ser carbonetos halogenados ou outros propelantes farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizados por, por exemplo, injeção intramuscular, intraperitonial ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser administrados intravenosamente. As composições pela administração oral podem ser na forma líquida ou sólida.
Preferivelmente a composição farmacêutica é uma forma de dosagem unitária por exemplo como tabletes, cápsulas, pós, soluções, 25 suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tal forma, a composição é sub-dividida em dosagem unitária contendo quanridades apropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas préenchedoras ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou tabela por si próprio, ou pode ser o número apropriado de quaisquer tais composições na forma de embalagem. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg e pode dar uma dosagem simples ou em duas ou mais dosagens divididas. Tais doses 5 podem ser administradas em qualquer maneira útil na direção do compostos ativos neste à corrente sanguínea do recipiente, incluindo oralmente, por intermédio de implantes, parenteralmente (incluindo injeções intravenosa, intraperitonial e subcutânea), retalmente, vaginalmente e transdermicamente. Tais administrações podem ser realizados usando os compostos presentes, ou 10 sal farmaceuticamente aceitável deste, em loções, cremes, espumas, emplastos, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal).
Quando administrado para o tratamento ou inibição de um estado ou distúrbio das doenças particulares, é entendido que a dosagem eficaz pode variar dependendo do composto particular utilizado, o modo de 15 administração, a condição e gravidade deste, da condição sendo tratada, bem como os vários fatores físicos relacionados aos indivíduos sendo tratados. Na aplicação terapêutica, os compostos da presente invenção são fornecidos a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhoramento parcial dos sintomas da doença e estas 20 complicações. Uma quantidade adequada para realizar este é definido como uma "quantidade terapeuticamente eficaz". A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico deve ser subjetivamente determinado pelo médico atendente. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, idade e origem da resposta do paciente.
Em alguns casos este pode ser desejável para adminsitrar os
compostos diretamente às linhas aéreas na forma de um aerossol. Pela administração pela inalação intrabronquial ou intranasal, os compostos desta invenção podem ser formulados em uma solução aquosa parcialmente ou aquosa. Os compostos desta invenção podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonialmente. As soluções ou suspensões destes compostos ativos como uma base livre ou sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado em água adequadamente misturado com um tensoativo tal 5 como hidroxil-propilcelulose. As dispersões podem também ser preparados em glicerol, glicóis de polietileno líquido e misturas deste em óleos. Sob condições comuns de armazenagem e uso, estas preparações contém um preservante para inibir o desenvolvimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequdas para o uso injetável que 10 inclui as soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções e dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma pode ser estéril e pode ser fluida até o ponto que exista seringabilidade fácil. Este pode ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e pode ser preservado contra a ação contendo 15 microorganismos tal como bactéria e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas deste e óleo vegetais.
Os compostos desta invenção podem ser administrados 20 transdermicamente através do uso de um emplasto transdérmico. Para o propósito desta divulgação, as administrações transdérmicas são entendidas incluir todas as administrações cruzadas à superfície do corpo e os revestimentos inertes de passagens corpóreos incluindo tecidos mucosais e epiteliais. Tais administrações podem ser realizados usando os compostos 25 presentes, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em loções, cremes, espumas, emplastos, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal).
A administração transdérmica pode ser efetuda através do uso de um emplasto transdérmico contendo o composto ativo e um carreador que está inerte ao composto ativo, é não tóxico à pele e permite a liberação do agente para a absorção sistêmica na corrente sanguínea por intermédio da pele. O carreador pode levar qualquer número de formas tal como cremes e unguentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e unguentos podem ser emulsões líquidos viscosos ou semi-sólidos de tipo água em óleo 5 ou óleo em água. As pastas que compreendem os pós absorvidos dispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo também pode ser adequado. Uma variedade de dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o ingrediente ativo na corrente sanguínea, tal como um membrana semi-permeável que cobre a reservatório contendo o ingrediente ativo com ou 10 sem um carreador, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Os compostos desta invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. As formulações do supositório podem ser feitas a partir de materiais tradicionais, 15 incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras por alterar um ponto de fusão dos supositórios e glicerina. A base de supositório solúvel em água, tal como polietileno glicol de vários pesos moleculares, também pode ser usado.
Em certas formas de realização, a presente invenção é 20 direcionado às pró-drogas. Várias formas de pró-drogas são conhecidas na técnica, por exemplo, como debatidos em, por exemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Pro-drugs, elsevier (1985); Widder et al. (ed.), Metods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al. (ed.), "Design and Application of Pro-drugs", Textbook of Drug Design and 25 Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi and Stella (eds.) Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) cada um que é incorporado por referência em sua totalidade. É entendido que um dosagem, regime e modo de administração destes compostos vriarão de acordo com a enfermidade e o indivíduo sendo tratado e será submetido ao julgamento do prático médico envolvido. E preferido que a administração de um ou mais dos compostos neste tomar-se uma dosagem baixa e será aumentada até os efetios desejados serem atingidos.
Para um entendimento mais claro e a fim de ilustrar a invenção mais claramente, os exemplos específicos deste são apresentados à seguir. Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos e não serão entendidos como limitantes ao escopo e princípios subjacentes da invenção em qualquer meio.
A não ser de outra maneira estado, todas as partes são partes em peso. Os termos TEA, DMSO e DMF indicam trietil amina, sulfóxido de dimetila e Ν,Ν-dimetilformamida, respectivamente. Os termos EtOAc e THE indicam acetato de etila e tetraidrofurano, respectivamente. O termo NMR indica resonância magnética nuclear de próton e o termo MS indica espectroscopia de massa com (+) referindo ao modo positivo que no geral dá uma absorção M+l (ou M+H) onde M = a massa molecular. Todos os compostos são analisados pelo menos por MS e NMR.
Nos desenhos químicos, o termo Ph representa fenila.
O espectro da resonância magnética nuclear de próton foram obtidos em um espectrômetro Bruker AVANCE 300 em 300 MHz ou espectrômetro VARIAN 400 em 400 MHz. O espectro são dado em ppm (S) e as constantes de ligação, valores J, são relatados em Hertz. Tetrametilsilano foi usado como um padrão de referência interna. O espectro de massa foi obtidos em um Perkin Elmer Sciex 100.
Exemplo 1
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [A] e (5R)-2-Amino-5-[4- (difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B] + PdCI2(PPh3)2
Cul1 Et3N1 DMF
0—0
OCHF2
OCHF2
PdCI2(CH3CN)2
OCHF2 NH
χ
H2N NHMei
DMSO
N2CO3, H2O dioxano, EtO H
OCHF2
Separação Quiral
OCHF2
+
H2N CH3
V+í
OCHF2
[A]
[B]
(Etapa a) 1 -fDifluorometóxi)-4-( feniletiniPbenzeno
Em uma mistura de etinilbenzeno (1,9 g, 18,5 mmol), 1- (difluorometóxi)-4-iodobenzeno (5 g, 18,5 mmol), N,N-dimetilformamida (35 ml) e trietilamina (12,8 ml, 92,6 mmol) foi introduzido argônio anidro por 5 minutos. Então, iodeto de cobre (I) (1,85 mmol, 351 mg) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (1,11, 0,71 g) foram adicionados na mistura e a nova mistura foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com éter etílico. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação em gel de sílica (ISCO) usando-se hexanos/EtOAc (100/1) como o solvente de elução, deu l-(difluorometóxi)-4-(feniletinil)benzeno como um óleo claro
(3,45 g, 76 % de rendimento). MS m/e M+ 244; 1H RMN (400 MHz, DMSO
(d, J = 7,78 Hz, 2 H).
Etapa b) 1 -r4-fDifluorometóxi)fenill-2-feniletano-1,2-diona
Em uma mistura de l-(difluorometóxi)-4-(feniletinil)benzeno (2,85 g, 11,68 mmol) e sulfóxido de dimetila (40 ml) foi introduzido gás argônio anidro por 5 minutos. Então, bis(acetonitrila)dicloropaládio(II) (1,16,
d6) δ 7,2 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,28 - 7,45 (m, 4 H), 7,5 - 7,55 (m, 2 H), 7,6 0,3 g) foi adicionado na mistura e a nova mistura foi agitada a 145° C por 20 horas. A mistura esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação em gel de sílica (ISCO) usando-se hexanos/EtOAc 5 (30/1) como o solvente de elução deu l-[4-(difluorometóxi)fenil]-2- feniletano-l,2-diona como um óleo claro (2,92 g, 91 % de rendimento). MS m/e M+ 276; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,2 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,6 (m, 3 H), 7,75 (t J = 8,54 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,78 Hz, 2 H).
Etapa c) 2-Amino-5-r4-(difluorometóxi)fenill-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
Em uma mistura de l-[4-(difluorometóxi)fenil]-2-feniletano
1,2-diona (3,7 g, 13,4 mmol), dioxano (180 ml) e EtOH (240 ml) foram adicionados cloridreto de 1-metilguanidina (6,6 g, 60,3 mmol) e uma solução 15 de Na2COs (6,4 g, 60,3 mmol) em H2O (20 ml). A nova mistura foi agitada a 95° C por 3 horas. Então, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi retirado em água e extraídos com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação em gel de sílica (ISCO) usando-se MeOH/EtOAc (1/20) como o solvente de elução deu 2-amino-5-[4- 20 (difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona como um sólido branco (3,65 g, 94 % de rendimento). MS m/e (M + H)+ 332; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,93 (s, 3 H), 6,61 (brs, 2 H), 7,1 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,15 - 7,31 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,54 Hz, 2 H).
Etapa d) f5S)-2-Amino-5-r4-(,difluorometóxi)fenill-3-metil-5-fenil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona ΓΑ1 e (5R)-2-Amino-5-í4-(difluorometóxi)fenill-3-metil-fenil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona ΓΒΊ
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral (Chiralcel OJ, 0,46 x 10 cm, usando-se 15 % de etanol em 85 % de hexano e dietilamina como a fase móvel) para produzir os dois enantiômeros como sólidos brancos; [A] (5S)-2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M + H)+ 332; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,93 (s, 3 H), 6,61 (brs, 2 H), 5 7,1 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,15 - 7,31 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,54 Hz, 2H); [a]D25 = +20 (c = 1 % em MeOH) e
[B] (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M + H)+ 332; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 2,93 (s, 3 H), 6,61 (brs, 2 H), 7,1 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,15 7,31 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,54 Hz, 2H); [a]D25 = -22 (c - 1 % em MeOH).
EXEMPLO 2
Preparação de 2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]
- [4-(difluoro-metóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
NH
2 H NajC O3
Etapa a) 1 -r3-(ciclopropiletini0-4-fluorofenin-2-[~4-(clifluoroinetóxiV fenilletano-1,2-diona
Uma mistura de l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4- (difluorometóxi)fenil-] etano-l,2-diona (2,1 g, 5,63 mmol), 2,6- dimetilpiperidina (10 ml) e etinilciclopropano (0,74 g, 11,27 mmol) foi desgaseificado com argônio por 5 minutos. A mistura de reação foi tratada com tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0) (327 mg, 0,28 mmol), agitada a 80° C por 5 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante por ICSO (hexano/EtOAc 5/1) deu l-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-2-[4- 5 (difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona como um sólido oleoso amarelo (U7g);
MS m/e (M)+ 358.
Etapa_b)_2-Amino-5 - \3-( ciclopropiletinil)-4-fluorofenill-5 - Γ4-
(difluorometóxi)fenill -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Uma mistura de l-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-2-[4-
(difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona (1,35 g, 3,97 mmol), etanol (30 ml), cloridreto de 1-metilguanidina (0,65 g, 5,96 mmol) e Na2CO3 (0,63 g, 5,96 mmol) foi agitada a 95° C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi retirado em água e extraído 15 com EtOAc. Os extratos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação deste resíduo em gel de sílica (ISCO) usando-se CH3OH/EtOAc (1/20) como o solvente de elução deu o produto do título como um sólido branco (0,29 g), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS m/e (M + H)+ 414 20 EXEMPLO 3
Preparação de (5R)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4- fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
(A) e (5S)-2-Amino-5-[3- (ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4- 10
15
fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral (Chiralcel AD5 5 x 50cm, usando-se 10 % de (MeOH/EtOH-8/2)/DEA em Hexano/DEA como a fase móvel) para produzir o produto do títulos como sólidos brancos, identificado por RMN e análises espectrais de massa. [A] (5R)-enantiômero, MS m/e (M H)+ 412; [a]D25 = 6,2 (c = 1 % em MeOH) e [B] (5S)-enantiômero, MS m/e (M - H)+ 412; [a]D25 = -8,2 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLO 4
Preparação de 2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
1)
Pd(Q) catalisador
2) NH
0CHF2
H
NajCOj
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando-se l-(3-bromofenil)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]etano
1,2-diona na etapa a, o produto do título foi obtido como um sólido branco, identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS m/e (M + H)+ 396.
EXEMPLO 5
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (A) e (5R)-2- Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
20
Uma
mistura
racemica
de
2-amino-5-[3- (ciclopropiletinil)fenil] -5- [4 (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H
AD-H, 0,46 x 25 cm, usando-se 10 % de CH3OH/EtOH-8/2 com 0,1 % de DEA como a fase móvel para produzir o produto do título como sólidos brancos; [A] (5S)-enantiômero, MS mJe (M - H)+ 396; [a]D25 = 12,4 (c = 1 % em MeOH) e [B] (5R)-isômero, MS m/e (M - H)+ 396; [a]D25 = -13 (c = 1 % em MeOH).
(difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona e prop-l-ina na etapa a, o produto do
espectrais de massa. MS m/e (M + H)+ 370.
EXEMPLO 7
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4- fluoro-3 -prop-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (A) e
imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral (Chiralcel
EXEMPLO 6
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-prop-l-in-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
N32OO3
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando-se l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-
título foi obtido como um sólido branco, identificado por RMN e análises
(5R)-2-Amino-5-[4-(d ifluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop-l-in-l-ilfenil)3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
A
B
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop-l-in-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro
(Chiralcel AD 5 x 25 cm, usando-se 13 % de EtOH em Hexano e 0,1 % de DEA como a fase móvel para produzir o produto do títulos como sólidos brancos; [A] (5S)-enantiômero, MS m/e (M - H)+ 396; [a]D25 = 8,8 (c = 1 % em MeOH) e
1,11 mmol), 3-etinilfenol (0,252 g, 1,39 mmol), cloreto de 15 bis(trifenilfosfmo)paládio(II) (0,039 g, 55 μηιοί), iodeto de cobre (I) (0,006 g, 32 μηιοί) e trietilamina (0,62 g, 6,11 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente é removido e o material é absorvido em celite e purificado por cromatografia por vaporização instantânea (sílica, 5:95 acetato de etila/hexanos) para produzir l-3-((4- 20 (difluorometóxi)fenil)etinil)fenol (0,25 g, 86 %) como um sólido branco amarelado.
4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral
10
[B] (5R)-enantiômero, MS m/e (M - H)+ 396; [a]D25 = -7 (c = 1
% em MeOH).
EXEMPLO 8
Preparação de 2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)-fenil]-3-metil- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
H2N /
Vn
Etapa 1) 3-(Y4-fdifluorometóxi)feniDetinil)fenol
HO
HO
Uma mistura de l-(difluorometóxi)-4-iodobenzeno (0,300 g, Etapa 2) I-(4-(difluorometóxOfenil>2-(3-hidroxifenil)etano-1,2-diona
10
15
3-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)fenol (0,100 g, 0,38 mmol) é dissolvido em acetona (2 ml) e adicionado a uma solução de NaHCOs (0,019 g, 0,23 mmol) e MgSO4 (0,069 g, 0,53 mmol) em H2O (2 ml). KMnO4 (0,134 g, 0,85 mmol) é adicionado em uma porção e a solução é agitada por 2 horas.
O EtOAc é adicionado e a mistura é filtrada através de uma almofada de celite. A solução remanescente é lavada com H2O, salmoura, secada e o solvente removido para produzir l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- hidroxifenil)etano-1,2-diona como um sólido amarelo (0,11 g, 98 %).
Etapa 3) 2-amino-4-(4-(difluorometóxi>)fenilV4-('3-hidroxifenilV 1-metil- IH
imidazol- 5 (4H)-ona
H9N
20
'0' 'F
l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-hidroxifenil)etano-l, 2-diona (0,11 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml). O cloridreto de metilguanida (0,052 g, 0,47 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (0,050 g, 0,47 mmol). A mistura foi agitada a 85° C durante a noite 15 horas. O solvente foi removido e o material é absorvido em celite. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea produziu 2- amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-hidroxifenil)-l-metil-lH-imidazol5(4H)-ona (0,085 g, 64 %).
Etapa 4) 2-amino-4-(3-(but-3-enilóxi)fenil)-4-(4-fdifluorometóxi)fenil)-1
metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona A uma solução de 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3- hidroxifenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (0,070 g, 0,20 mmol), but-3-enl-ol (0,023 g, 0,32 mmol), e PS-PPh3 (0,145 g, 0,32 mmol, 2,2 mmol/g) em THF (2 ml) é adicionado azodicarboxilato de dietila (0,058 g, 0,38 mmol) em THF (0,5 ml) às gotas. A mistura é agitada a 60° C por 4 horas. A solução é esfriada até RT e o PPh3 é filtrado e lavado com CH2Cl2 e MeOH. O solvente é removido, o material remanescente é absorvido em Celite e purificado por cromatografia por vaporização instantânea (15:1 CH2Cl2:MeOH) para produzir 2-amino-4-(3 -(but-3 -enilóxi)fenil)-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 metil-lH-imidazol-5(4H)-na (0,051 g, 73 %) como uma espuma branca amarelada.
EXEMPLO 9
Preparação de 2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)-4-fluorofenil]- [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 2-fluoro-5-(Ytriisopropilsilil)etinil)fenol
Uma solução de etinil-triisopropil-silano (1,13 g, 6,20 mmol), 5-bromo-2-fluorofenol (0,955 g, 4,98 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,105 g, 0,15 mmol), iodeto de cobre (0,039 g, 0,205 mmol) e trietilamina (2,9 g, 28,7 mmol) em DMF (4,0 ml) é irradiado em THF CEM explorer a 80° C por 30 minutos. O solvente é removido e o produto purificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir 2-fluoro-5-((triisopropilsilil)etinil)fenol.
Etapa 2) 5-etinil-2-fluorofenol
O 2-fluoro-5-((triisopropilsilil)etinil)fenol é dissolvido em
THF e amoniofluoreto de tetrabutila é adicionado. A solução é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Et2O é adicionado e a solução é lavada com H2O, salmoura, secado e o solvente removido. Este material é usado sem qualquer purificação adicional.
As etapas 3 até 6 são completadas de maneira similar ao
Exemplo 8 usando-se 5-etinil-2-fluorofenol no lugar de 3-etinilfenol na primeira etapa.
EXEMPLO 10
Preparação de (5R)- e (5S)-2-amino-5-[3-(but-3-en-lilóxi)fenil]-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se a mesma química como no Exemplo 8 os seguintes compostos foram feitos usando-se fenóis oticamente ativos gerados a partir da separação quiral de 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-hidroxifenil)-lmetil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona:
Exemplo IOA
(5R)-2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)fenil]-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Exemplo IOB
Η,N
'cr 'f
(5 S)-2-amino-5- [3 -(but-3 -en-1 -ilóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se a mesma química os seguintes compostos são
fabricados:
Exemplo IOC
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(pent-4- enilóxi)fenil)-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Exemplo IOD
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -((R)
pent-4-en-2-ilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona
Exemplo IQE
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -((S)pent-4-en-2-ilóxi)fenil)-1 H-imidazol-5(4H)-ona
15 10
15
Exemplo IOF
(4R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(2- metilbut-3-enilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona
Exemplo IOG
(R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 metilbut-3 -enilóxi)fenil)-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Exemplo IOH
(R)-4-(3-(allilóxi)fenil)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona.
EXEMPLO 11
Separação quiral de 5-(3-{(4R)-2-amino-4-[4- (difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4- il}fenil)pentanonitrila (A) e 5-(3-{(4S)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]
1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila (B)
Os
enantiômeros
de
5-(3- {-2-amino-4-[4- (difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- imidazol-4-
il}fenil)pentanonitrila (preparados como mostrado no Exemplo 83) foram separadas para dar 5-(3-{(4S)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5- oxo-4,5-diidro-lH- imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila [MS (ES+): 413 (M + 5 H). OR = -20] e 5-(3-{(4R)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5- oxo-4,5-diidro-lH- imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila [MS (ES+): 413 (M + H). OR = +22].
EXEMPLO 12
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-[3-(lfluoro-pent-4-enil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
H2N /
_ V-N
Pd(PhCN)2CI2lCuI Ί N^}=0
2) PdCI2(CH3CN)2
NH
3) H2N^ N'
H
Etapa 1) l-(3-lodo-feniD-pent-4-en-l-ol .ff ^^MgBr
U
A uma solução agitada de 3-iodo-benzaldeído (3,0 g, 12,93 mmol) em THF seco (45 ml) a -78° C sob nitrogênio foi adicionado 0,5 M de brometo de 3-butenil magnésio em THF (25,86 ml, 12,93 mmol) durante 20 15 minutos. A reação foi agitada por 0,5 h e deixada aquecer até -30° C por lhe depois extinta com cloreto de amônio saturado (20 ml). A reação foi diluída com água (10 ml) e depois extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos foram secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea (5 % a 10 % acetato de etila/éter
1) BrMg"
2) DAST de petróleo) deu o composto do título como um óleo claro (3,5 g, 95 %) e foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2) 1 -f I-Fluoro-pent-4-enil)-3 -iodo-benzeno
90%
A uma solução agitada de l-(3-lodo-fenil)-pent-4-en-l-ol (0,51 g, 1,77 mmol), em cloreto de metileno seco (10 ml) a -78° C e sob uma atmosfera de hidrogênio foi adicionado DAST (0,28 ml, 2,1 mmol). O banho de esfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura por 1 h e depois extinta com bicarbonato de sódio saturado (4 ml). A mistura foi dividida entre cloreto de metileno e H2O e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2x10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo a um óleo claro (0,46 g, 90 %) usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 3 ) 1 - (Γ4-Γ difluorometóxOfenilletinil I -3 -(1 -fluoropent-4-en-1 il)benzeno
54%
A uma solução de l-(l-Fluoro-pent-4-enil)-3-iodo-benzeno (0,4 g, 1,38 mmol) em DMF (6 ml) foram adicionados TEA (0,96 ml, 6,9 mmol) e l-Difluorometóxi-4-etinil-benzeno (0,233 g, 1,378 mmol). A reação foi desgaseificado borbulhando-se argônio através desta por 5 minutos e depois diclorbis-(trifenilfospine)paládio (0,048 g, 0,069 mmol) e iodeto de cobre (0,013 g, 0,693 mmol) foram adicionados simultaneamente. A mistura de reação foi aquecida a 65° C por 15 minutos, esfriada e extinta com 0,1 N de HCl (15 ml). O aquoso foi extraído com Et2O (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (MgSO4) e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia (2,5 % a 5 % de acetato de etila/Éter de petróleo) para produzir o composto do 5 título (0,246 g, 54 %) como um óleo laranja claro, identificado por RMN e análises espectrais de massa; MS (El+): 330 (M+)
Etapa 4) 1 -f4-Difluorometóxi-fenil)-2-r3-( 1 -fluoro-pent-4-enilVfenill-etano
1.2-diona
Uma solução de l-{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil}-3-(l10 fluoropent-4-en-l-il)benzeno (0,240 g, 0,73 mmol) em DMSO anidro (3,0 ml) foi adicionado diclorbis(acetonitrila)paládio (0,018 g, 0,073 mmol) e aquecido a 145° C por 6 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e H2O e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 15 ml), secadas 15 (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica (10 a 20 % de Acetato de etila/éter de petróleo) deu o composto do título como um óleo claro (0,19 g, 72 %) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 5) 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-r3-('l-fluoro-pent-4-enil)
fenill -3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona
NH Em uma mistura de l-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-[3-(l-fluoropent-4-enil)-fenil]-etano-l,2-diona 0,18 g, 0,5 mmol), dioxano (4 ml), etanol (6,0 ml) e água (1,0 ml) foram adicionados Na2CO3 (0,236 g, 2,23 mmol) e cloridreto de 1-metilguanidina (0,245 g, 2,23 mmol). A nova mistura foi agitada a 95° C por 3 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo retirado em água e extraído com acetato de etila (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica (5 a 10 % de álcool etílico/diclorometano) deu o composto do título como uma espuma branca leve (0,176 g, 85 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa; p. f.: 50 a 55° C. MS (ES+): 418 (Μ + H).
EXEMPLO 13
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-[4- fluoro-3-( 1 -fluoro-pent-4-enil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapas 1 a 5 começando a partir de 2-Fluoro-5-iodo-benzaldeído (1,0 g, 4 mmol) e identificado por RMN e análises espectrais de massa; p. f.: 50 a 55° C. MS (ES+): 436 (M + H).
EXEMPLO 14
Preparação de 4-{5-[2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)-lmetil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]-2-fluoro-fenil}-butironitrila Etapa 1) éster metiIico do ácido 3-(5-Bromo-2-fluoro-feniO-acrílico
99%
Uma solução de 5-Bromo-2-fluoro-benzaldeído (1,0 g, 4,9 mmol) em acetonitrila anidra (20,0 ml) foi adicionado (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (3,3 g, 9,0 mmol) e aquecido 95° C 5 por 12 h. A mistura foi esfriada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em cromatografia em gel de sílica (5 % de acetato de etila/éter de petróleo) deu o composto do título como um sólido branco (1,27 g, 99 %) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2) éster metílico do ácido 3-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-acrílico
O
80%
A uma solução de éster metílico do ácido 3-(5-Bromo-2-
fluoro-fenil)-acrílico (1,2 g, 4,7 mmol) em PEG 400 (20 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,53 g, 14 mmol) em porções. Sob agitação, a solução foi levada lentamente a 65° C (evolução de hidrogênio) por 12 h. HCl diluído (10 %) foi adicionado à mistura de reação às gotas e os produtos foram extraídos 15 (3 x 30 ml) com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pela cromatografia em cromatografia
r
em gel de sílica (20 a 30 % Acetato de etila/Eter de petróleo) para produzir o composto do título (0,872 g, 80 %) como um óleo claro, identificado por RMN e análises espectrais de massa; MS (El+): 233 (M+).
Etapa 3) éster 3-(5-bromo-2-fluoro-fenilVpropílico do ácido toluene-4- sulfônico OH Br
OTs
F
CH2CI2
69%
A uma solução agitada de 3-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-propan
l-ol (0,53 g, 2,3 mmol) em cloreto de metileno seco (10 ml) a 0o C e sob uma atmosfera de hidrogênio foi adicionado piridina (0,46 ml, 5,6 mmol) e cloreto de tosila (0,47, 2,5 mmol). O banho de esfriamento foi removido e a mistura
com salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 a 20 % Acetato de
um óleo claro, identificado por RMN e análises espectrais de massa; MS (ES+): 403 (M+NH4+).
Etapa 4) 4-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-butironitrila
Uma solução de éster 3-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-propílico do ácido tolueno-4-sulfônico (0,59 g, 1,5 mmol) em DMSO anidro (3,0 ml) foi adicionado cianeto de sódio (0,112 g, 2,3 mmol) e aquecido a 80° C por 12 h.
aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 15 ml), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica (10 20 % Acetato de etila/éter de petróleo) deu o composto do título como um óleo claro (0,37 g, 99 %) e foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 5) 4-(2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenil')-butironitrila
foi aquecida até a temperatura por 12 h e depois extinta com 2 N HCl (6 ml). A mistura foi dividida entre cloreto de metileno e H2O e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2x10 ml). A camada orgânica foi lavada
etila/Éter de petróleo) para produzir o composto do título (0,6 g, 69 %) como
99%
A mistura foi esfriada e dividida entre acetato de etila e H2O e a camada PdCI2(PPh3)2lCul ™S DMF, DEA, PPh3 70%
A uma solução agitada de 4-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)
butironitrila (0,37 g, 1,52 mmol) em dietil amina (6 ml) e DMF (2 ml) foi
adicionado trifenilfosfina (0,08 g, 0,31 mmol), trimetilsililacetileno (0,23 ml,
1,7 mmol), Cul (0,015 g, 0,076 mmol) e diclorbis(trifenilfospine)paládio
(0,054 g, 0,076 mmol). A reação foi aquecida a 85° C por 12 h e depois
esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila
(20 ml) e depois vertida em 0,1 N HCl (20 ml) e extraída com acetato de etila
(3 x 50 ml). Os extratos foram lavados com água (10 ml) e salmoura (10 ml),
secados (MgSO4) e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia por
vaporização instantânea (5 % a 10 % de acetato de etila/éter de petróleo) deu
o composto do título como um óleo claro (0,28 g, 70 %), identificado por
RMN e análises espectrais de massa; MS (ES+): 260 (Μ + H).
Etapa 6) 4-('5-Etinil-2-fluoro-fenil)-butironitrila TMS>
Os2CO3
CN —
F MeOH, CH2CI2 H
70%
A uma solução agitada de 4-(2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinilfenil)-butironitrila (0,27 g, 1,04 mmol), em cloreto de metileno seco (2,5 ml) e metanol (2,5 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,41 g, 1,2 mmol) e agitado por 2 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi diluída com éter dietílico (15 ml) e dividido entre éter dietílico e H2O (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (10 ml), lavada com salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea (5 a 10 % acetato de etila/éter de petróleo) deu o composto do título como um semi sólido marrom (0,154 g, 79 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (El+): 187 (M+). Etapa 7) 4-r5-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-2-fluoro-fenill-butironitrila
A uma solução de l-Difluorometóxi-4-iodo-benzeno (0,21 g, 0,79 mmol) em DMF (3,5 ml) foram adicionados TEA (0,55 ml, 57,4 mmol) e 4-(5-Etinil-2-fluoro-fenil)-butironitrila (0,48 g, 0,79 mmol). A reação foi desgaseificada borbulhando-se argônio através desta por 5 minutos e depois diclorbis(trifenilfospine)paládio (0,0,28 g, 0,04 mmol) e iodeto de cobre (0,008 g, 0,57 mmol) foram adicionados simultaneamente. A mistura de reação foi aquecida a 65° C por 15 minutos esfriada e extinta com 0,1 N de HCl (10 ml). A camada aquosa foi extraída com Et2O (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secados (MgSO4) e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10 a 20 % de Acetato de etila/Éter de petróleo) para produzir o composto do título (0,235 g, 90 %) como um óleo marrom que solidificouse em repouso e foi identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (El+): 329 (M+).
Etapa 8) 4- ( 5-r2-(,4-Difluorometóxi-fenil>2-oxo-acetin-2-fluoro-fenil| butironitrila
,OCHF2
PdCI2(CH3CN)2
DMSO, 145°
67% F2HCO'
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 4 começando a partir de
4-[5-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-2-fluoro-fenil]-butironitrila (0,23 g, 0,7 mmol) e foi obtido como um sólido ceroso claro, (0,17 g, 67 %) e identificado 10
15
por RMN e análises espectrais de massa. MS (ES-): 420 (M+CH3COO-). Etapa 9) 4-(5-r2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)-l-metil-5-oxo-4,5-diidro
1 H-imidazol-4-ill -2-fluoro-fenil I -butironitrila
NH
F2HCO
H2N'
Π
(lioxano, EtOH
-►
Na2CO3jH2O NC 95°
85%
OCHF2
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 5 começando a partir de 4-{5-[2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxo-acetil]-2-fluoro-fenil}-butironitrila (0,16 g, 0,44 mmol) e foi obtido como uma espuma branca, (0,156 g, 85 %) e identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 65 a 70° C. HRMS (ESI+): 417,1534 (M + H).
EXEMPLO 15
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-(4- fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona Etapa 1) 4-('4-Difluorometóxi-feniletinil)-1 -fluoro-2-metil-benzeno
—o-·
-o
V·=
F
PdCI2(PPh3)2, Cul
, / V-=
DMF, Et3N 96%
O composto do título foi preparado substancialmente da
o
Vf
F
mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 3 começando a partir de 1 -Fluoro-4-iodo-2-metil-benzeno (0,125 g, 0,53 mmol) e l-Difluorometóxi-4- etinil-benzeno (0,09 g, 0,53 mmol) e foi obtido como um semi sólido amarelo, (0,141 g, 96 %) e identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS 10
15
(El+): 276 (Μ+).
Etapa 2) 1 -(4-Difluorometóxi-feniiy2-(4-fluoro-3-metil-feniO-etano-1,2- diona
PdCI2(CH3CN)2
F -►
**Ό-\
F2HCO
DMSO, 145°
82%
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 4 começando a partir de 4-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-l-fluoro-2-metil-benzeno (0,137 g, 0,5 mmol) e foi obtido como um sólido amarelo, (0,126 g, 82 %) e identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 77 - 78° C. MS (El+): 308 (M+).
Etapa 3 ) 2-Amino-5 -(4-difluorometóxi-fenil)-5-(4-fluoro-3 -metil-fenil)-3
NãjCO}, HjO
95°
66%
20
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 5 começando a partir de 1 -(4-Difluorometóxi-3 -metil-fenil)-2-(4-fluoro-3 -metil-fenil)-etano-1,2-diona (0,088 g, 0.,29 mmol) e foi obtido como uma espuma branca, (0,07 g, 66 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 70° C. HRMS (ESI+): 364,1273 (M + H).
EXEMPLO 16
Preparação de 5-[2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)-l-metil5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]-2-metóxi-benzonitrila Etapa P 2-Fluoro-5-trimetilsilaniletinil-benzonitrila
TMS PdCI2(PPh3)2, Cul
-TMS
99%
O composto do título foi preparado substancialmente da
mesma maneira como descrito no Exemplo 1, etapa 3 começando a partir de
2-Fluoro-5-iodo-benzonitrila (1,0 g, 4,14 mmol) e etinil-trimetil-silano (0,487 g, 4,97 mmol) e foi obtido como um sólido marrom ceroso, (0,90 g, 99 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (EI+): 216 (M+). Etapa 2) 5-Etinil-2-metóxi-benzonitrila
A uma solução agitada de 2-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbenzonitrila (0,935 g, 4,3 mmol), em cloreto de metileno seco (10 ml) e metanol (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,7 g, 5,2 mmol) e e
éter dietílico (100 ml) e dividido entre éter dietílico e H2O (100 ml) e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (50 ml), lavada com salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por 15 cromatografia por vaporização instantânea (20 a 30 % de acetato de etila/éter de petróleo) deu o composto do título como um sólido castanho (0,468 g, 69 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 100 a 101° C . MS (EI+): 157 (M+).
Etapa 3) 5-(4-Difluorometóxi-feniletinil>2-metóxi-benzonitrila
CN
Γ'Μ
MeOH, CH2CI2 69%
agitado por 2 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi diluída com PdCI2(PPh3)2, Cul -►
DMF, Et3N \=/ s^p
89% F
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 3 começando a partir de l-Difluorometóxi-4-iodo-benzeno (0,17 g, 0,64 mmol) e 5-Etinil-2-metóxibenzonitrila (0,10 g, 0,64 mmol) e foi obtido como um sólido marrom claro, (0,170 g, 89 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (APPI+): 299 (M+)
Etapa 4) 5-r2-('4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxo-acetil1-2-metóxi-benzonitríla
\
-ò—o
PdCl2(CH3CN)2
°YF-*
F F2HCO'
DMSO, 145°
87%
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 4 começando a partir de 5-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-2-metóxi-benzonitrila (0,16 g, 0,53 mmol) e foi obtido como um sólido castanho, (0,24 g, 87 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 150 a 155° C. MS (El+): 331 (M+).
Etapa 2-Amino-4-f4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro- IHimidazol-4-ill-2-metóxi-benzonitrila
CN O.
NH
X ^
H2N N H
(lioxano, EtOH
Na2C03, H2O 95°
77%
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 5 começando a partir de
5-[2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxo-acetil]-2-metóxi-benzonitrila (0,099 g, 0,30 mmol) e foi obtido como uma espuma branca, (0,089 g, 77 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 104 a 105° C.
4,0 mmol) em CH3OH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (0,182 g, 4,8 mmol) em duas porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por lhe concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado seqüencialmente com 2x H2O (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica
foi secada (MgSO4) e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (30 % Acetato de etila/Eter de petróleo) para produzir o composto do título (1,0 g, 99 %) como um sólido branco, identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 42° C. MS (El+): 252 (M+).
Etapa 2) l-Fluoro-2-fluorometil-4-iodo-benzeno
99%
A uma solução agitada de (2-Fluoro-5-iodo-fenil)-metanol (1,0 g, 3,97 mmol) em cloreto de metileno seco (10 ml) a -78° C e sob uma
HRMS (ESI+): 387,1259 (Μ + H).
EXEMPLO 17
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-(4- fluoro-3-fluorometil-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona Etapa 1) (2-Fluoro-5-iodo-fenil)-metanol
MeOH, 0°- RT 99%
A uma solução gelada de 2-Fluoro-5-iodo-benzaldeído (1,0 g,
10 atmosfera de hidrogênio foi adicionado DAST (0,63 ml, 4,76 mmol). O banho de esfriamento foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura por 1 h e depois extinta com bicarbonato de sódio saturado (4 ml). A mistura foi dividida entre cloreto de metileno e H2O e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2x10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo a um óleo claro (0,999 g, 99 %) usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 3) l-('difluorometóxi)-4-( 14-fluoro-3-(fluorometiDfenilletinil 1-2- metilbenzeno
— I F
F
PdCI2(PPh3)2, Cul
DMF, Et3N 84%
O composto do título foi preparado substancialmente da
mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 3 começando a partir de l-Fluoro-2-fluorometil-4-iodo-benzeno (0,211 g, 0,83 mmol) e 1- Difluorometóxi-4-etinil-benzeno (0,14 g, 0,83 mmol) e foi obtido como um semi sólido amarelo, (0,207 g, 84 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (El+): 294 (M+).
Etapa 4) 1 -('4-Difluorometóxi-fenil)-2-(4-fluoro-3-fluorometil-fenin-etano
1,2-diona
PdCI2(CH3CN)2
F -►
DMSO, 145°
F2HCO'
79%
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 4 começando a partir de 1 -(d ifluorometóxi)-4- {[4-fluoro-3-(fluorometil)fenil]etinil} -2-metilbenzeno (02 g, 0,68 mmol) e foi obtido como um sólido amarelo, (0,176 g, 79 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 68 a 70° C. MS (El+): 326 (M+).
Etapa 5) 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenilV5-(4-fluoro-3-fluorometil-fenil)3 -metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 5 começando a partir de
1 -(4-Difluorometóxi-fenil)-2-(4-fluoro-3-fluorometil-fenil)-etano-1,2-diona (0,12 g, 0,37 mmol) e foi obtido como uma espuma branca, (0,12 g, 84 %),
identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 70 a 73° C. HRMS (ESI+): 382,1172 (M + H).
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-5-
o-tolil-3,5-diidro-imidazol-4-ona Etapa I) 1 -{f4-fdifluorometóxi)fenilletiniI)-2-metilbenzeno
O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 3 começando a partir de
l-iodo-2-metil-benzeno (0,15 g, 0,69 mmol) e l-Difluorometóxi-4-etinil
NH
Na2CO3, H2O
95°
84%
O composto do título foi preparado substancialmente da
EXEMPLO 18
F
DMF, Et3N 79%
F benzeno (0,116 g, 0,69 mmol) e foi obtido como um óleo marrom claro, (0,141 g, 79 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (EI+): 258 (M+).
Etapa 2) l-('4-Difluorometóxi-fenin-2-o-tolil-etano-l,2-diona
mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 4 começando a partir de
1 -{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil}-2-metilbenzeno (0,85 g, 0,33 mmol) e foi obtido como um semi sólido amarelo, (0,083 g, 87 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (El+): 290 (M+).
Etapa 3) 2-Amino-5-('4-difluorometóxi-feniD-3-metil-5-o-tolil-3,5-diidroimidazol-4-ona
mesma maneira como descrito no Exemplo 12, etapa 5 começando a partir de
l-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-o-tolil-etano-l,2-diona (0,083 g, 0,29 mmol) e foi obtido como uma espuma branca, (0,082 g, 83 %), identificado por RMN e análises espectrais de massa. p. f.: 85 - 90° C. MS (ES-): 344 (M - H)'.
5
O composto do título foi preparado substancialmente da
NãjCO], H2O
95°
83%
O composto do título foi preparado substancialmente da EXEMPLO 19
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(5 fluoropent-l-in-1- il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (A) [MS (ES+): 434 (M + H)+];
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(5
fluoropent-1-in-1 - il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B);
(5 S)-2-amino- 5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(5- fluoropent-l-in-1- il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (C);
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluoropent-1 -in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (D); 10
(5R)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(5 -fluoropent1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (E);
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluoropent
1-in-l- il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (F).
EXEMPLO 20
2-amino-5-[3-(5-cloropent-1 -in-1 -il)-4-fluorofenil] -5 -[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (A)
Cl'
F v v OCHF2
2-amino-5-[3-(5-cloropent-1 -in-1 -il)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [MS (ES+): 450 (M + H)+];
Cl'
15
OCHF2
2-amino-5-[3-(5-cloropent-l-in-l-il)-fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B).
EXEMPLOS 21 a 51 Preparação de derivados de 2-amino-4-(3-aminofenil)-4-(4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Etapa a) éster terc-butílico do ácido (3-Etinil-fenil)-carbâmico
Uma solução de 3-etinil-fenilamina (25,0 g, 213 mmol) e diterc-butildicarbonate (93,1 g, 427 mmol) em THF (427 ml) foi aquecido a 70° C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois 5 3-dimetilamino-l-propilamina (32,1 g, 320 mmol) foi adicionado e deixado agitar até a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e retirada em éter dietílico, lavada com IN HCl, salmoura, bicarbonato de sódio, salmoura e secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (45,0 g, 97 %), caracterizado por RMN e 10 análises espectrais de massa.
Etapa b) éster terc-butílico do ácido r3-(4-DifluOrometóxi-feniletinil)-fenillcarbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (3-etinil-fenil)carbâmico (14,7 g, 67,7 mmol), l-difluorometóxi-4-iodo-benzeno (18,2 g, 15 67,7 mmol), NEt3 (47 ml, 338 mmol), acetonitrila (225 ml), Cul (1,29 g, 6,77 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (2,85 g, 4,05 mmol) foi aquecido a 60° C por 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc/Hex (1:10) e depois passada através de uma almofada de gel de sílica e concentrada e purificada por cromatografia usando-se hexanos/acetato de etila (10:1) como os solventes de elução deu o composto do título (24,3 g, 100 %), caracterizado por RMN e análises espectrais de massa.
Etapa c) éster terc-butílico do ácido (3-r2-(4-Difluorometóxi-fenilN)-2-oxoacetill -fenil 1 -carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido [3-(4- difluorometóxi-feniletinil)-fenil]-carbâmico (21,6 g, 60,1 mmol), bicarbonato de sódio (3,30 g, 39,0 mmol), sulfato de magnésio (10,9 g, 90,2 mmol) em água (400 ml) e acetona (1200 ml) foi tratada com permanganato de potássio 10 (28,5 g, 180 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 1 h até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada rapidamente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi diluída com hexanos e depois passada através de uma almofada de gel de sílica e concentrada para fornecer o composto do título (19,81 g, 84 %), caracterizado por RMN e análises 15 espectrais de massa.
Etapa d) éster terc-butílico do ácido (3-Γ2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)
l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-illfeniH-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido {3-[2-(4- difluorometóxi-fenil)-2-oxo-acetil]-fenil}-carbâmico (19,8 g, 50,6 mmol), sal 20 de HCl de N-metil guanidina (6,65 g, 60,7 mmol), carbonato de sódio (8,05 g, 75,9 mmol) em etanol (169 ml) foi aquecido até o refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com metanol / cloreto de metileno (1:10) e passada através de uma almofada de gel de sílica e concentrada e purificada por cromatografia usando-se metanol / cloreto de metileno (1:10) deu o 25 composto do título (15,3 g, 68 %), caracterizado por RMN e análises espectrais de massa.
Etapa e) 2-Amino-5-(3-amino-fenilV5-(,4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-3,5- diidro-imidazol-4-ona
O éster terc-butílico do ácido {3-[2-Amino-4-(4- difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5 -oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il] -fenil} carbâmico (15,3 g, 34,3 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético/cloreto de metileno (1:1) (20 ml) e deixado agitar por 4,5 h. Ácido trifluoroacético adicional (3,0 ml) foi adicionado e a reação foi deixada 5 agitar por uma hora adicional e concentrado. Ao resíduo foi adicionado Na2CO3 seguido pela extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (11,8 g, 99 %), caracterizado por RMN e análises espectrais de massa. MS (ES+) m/e 347 (M + H)+.
Etapa fl) cloridreto de N-(3-(2-Amino-4-f4-(difluorometóxi)fenilVl-metil-5- oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil')acetamida
Uma mistura de 2-amino-5-(3-amino-fenil)-5-(4- difluorometóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidroimidazol-4-ona (88 mg, 0,25 mmol), cloreto de acetila (20 mg, 0,25 mmol), NEt3 (51 mg, 0,51 mmol) em THF (2,5 15 ml) foi agitada até a temperatura ambiente por 1 h, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa seguido pelo tratamento com ácido clorídrico para fornecer o composto do título (42 mg, 43 %), caracterizado por RMN e análises espectrais de massa. MS (ES+) m/e 389 (M + H)+.
Usando-se essencialmente este procedimento e utilizando-se os haletos de acila desejados, os compostos mostrados na Tabela X foram obtidos e identificados por RMN e análises espectrais de massa.
Etapa f2) cloridreto de 2-amino-4-f4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3- (propilamino)feniiy lH-imidazol-5(4H)-ona
Uma mistura 2-amino-5-(3-amino-fenil)-5-(4-difluorometóxi25 fenil)-3-metil-3,5-diidroimidazol-4-ona (150 mg, 0,43 mmol), propionaldeído (25 mg, 0,43 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (184 mg, 0,87 mmol) e ácido acético (0,87 mmol) em dicloroetano (4,3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi concentrada ou purificada por HPLC de fase reversa seguido pelo tratamento com ácido clorídrico para fornecer o composto do título (122 mg, 73 %), caracterizado por RMN e análises espectrais de massa. MS (ES+) m/e 389 (M + H)+.
Usando-se essencialmente este procedimento e utilizando-se os aldeídos desejados, os compostos mostrados nas Tabelas XeY foram obtidos e identificados por RMN e análises espectrais de massa.
TABELA X Ex.
No. Quiral R R’ [M+E 21 CH2CH3 H 403 22 --- CH2CH2CH3 H 417 23 --- CH2CH2CH2CH3 H 431 24 --- CH2CH2Cl H 437 --- CF3 H 443 26 --- CH2CH(CH3)2 H 431 27 --- CH(CH3)2 H 417 28 --- ciclopropila H 415 29 --- ciclobutila H 429 --- CH3CH=CH H 415 31 --- (CH3)2C=CH H 429 32 --- PhCH=CH H 477 33 --- Furan-2-ila H 441 34 --- PhCH2OCH2 H 495 --- Ph H 451 36 --- Cl3C H 491 37 --- l-Ph-5-CF3- pirazol-4-ila H 585 38 --- l-(4-Cl-Ph)-5- CF3-Pirazol- H 619 4-ila 39 --- 3 -bromo-tiofen-2-ila H 535 40 --- benzofuran-3-ila H 491 41 ~ benzofuran-5-ila H 491 42 --- tiofeno-2-ila H 457 MlL
10 TABELA Y
Ex. Quiral
No. _R_ Rt [M+H]+ [α]ρ25*
43 --- CH2CH2CH3 H 389 44 --- CH2CH2CH2CH3 H 403 45 --- (CH3)2CHCH2 H 403 46 --- Isopropila H 389 47 --- Ciclopentila H 415 48 --- ciclohexila H 429 49 --- CH3CH=CH H 401 50 --- Ciclobutila H 401 51 --- Furan-2-il-CH2 H 427 EXEMPLO 52
Preparação de (5S)-2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-lil)óxi]fenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3- en-1 -il)óxi] fenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol4-ona foi separada pelo HPLC quiral usando-se coluna tipo Chiralcel AD, 2 x 25 cm; a fase móvel foi 14 % de etanol em Hexano com 0,1 % de dietilamina 10 em 20 ml/minuto para obter o S-Isômero do título como um vidro, identificado por RMN e análises espectrais de massa [p.f vidro; [a]D = -31,0° (c = 1 % SOLUÇÃO, CHCI3); MS (ES) m/z 436,2].
EXEMPLO 53
Preparação de (5S)-2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-lil)óxi] -4-fluorofenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
Usando-se o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 80 exceto que o 5-bromo-2-fluorofenol foi usado como material de partida, 2- amino-5 - { 3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)óxi] -4-fluorofenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona racêmica foi obtido e identificado por RMN e análises espectrais de massa.
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3- en-1 -il)óxi] -4-fluorofenl} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H5 imidazol-4-ona foi separada pelo HPLC quiral usando-se coluna tipo Chiralcel AD, 5 x 50 cm; a fase móvel foi 15 % de etanol em Hexano com 0,1 % de dietilamina em 100 ml/minuto para obter o S-Isômero do título como um vidro, identificado por RMN e análises espectrais de p.f vidro; [cx]d25 = 16° (c = 1 %, MeOH); MS (ES) m/z 454,0].
EXEMPLO 54
Preparação de (5R)-2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-lil)óxi] -4-fluorofenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3- 15 en-1 -il)óxi] -4-fluorofenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona (preparação descrita no exemplo prévio) foi separada pelo HPLC quiral usando-se coluna tipo Chiralcel AD, 5 x 50 cm; a fase móvel foi 15 % de etanol em Hexano com 0,1 % de dietilamina em 100 ml/minuto para obter o R-isômero do título como um vidro, identificado por RMN e análises 20 espectrais de massa [p.f vidro; [a]D25 = -14° (c = 1 %, MeOH); MS (ES) m/z 454,0].
EXEMPLO 55
Preparação de [3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-lmetil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-l-metoxiciclobutil]acetato de metila - [3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5-diidrolH-imidazol-4-il}fenil)ciclo-butilideno] acetato de metila (3:1) Ov OMe L1 Μ
Η2Ν
MeO
Etapa 1) éster metílico do ácido Γ3 -(3 -Bromo-fenilVciclobutilidenol acético
Br
CH2CI2
microondas CEM Br 3Dmin., 120PC, (1,24MPa)
10
15
3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutanona (2,00 g, 8,89 mmol) e éster metílico do ácido trifenil-fosforanilideno acético (8,33 g, 24,9 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 ml) dentro de um recipiente de microondas CEM de 80 ml. A solução foi irradiada em um instrumento de microondas CEM Discover™ por 30 minutos a 120° C. A Pressão atingiu um máximo de 180 PSI. A purificação por cromatografia de coluna (elução isocrática; 10 % de éter dietílico em Hexanos) produziu 2,49 gm de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,90 - 3,00 (m, 1 H) 3,02 - 3,14 (m, 1 H) 3,17 3,28 (m, 1 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 3,63 - 3,71 (m, 1 H) 5,74 (q, J = 3,0 Hz, 1 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7,39 - 7,43 (m, 1 H) 7,50 (t, J - 1,9 Hz, 1 H); MS (El) m/z 280 [M+.].
Etapa 2) éster metílico do ácido (3-{3-r2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxo
acetill-fenil I -ciclobutil Vacético
—o
cr^F
Pd(PPh3)tl Cu), NEt3
microondas CEM , 30 min800C
O
Em um frasco de microondas de topo de ruptura CEM foram combinados l-Difluorometóxi-4-etinil-benzeno (0,99 gm 5,89 mmol), 3-(3- 10
15
20
Bromo-fenil)-2,2-dimetil-ciclobutanona (1,422, 5,06 mmol), iodeto de cobre (173 mg, 0,908 mmol), tetraquis(trifenilfosfmo)paládio (292 mg, 0,253 mmol) e trietilamina (4,3 g, 42,5 mmol). O frasco foi rapidamente agitado depois irradiado em um instrumento de microondas CEM Explorer™ por 30 minutos a 80° C. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 0 % a % de EtOAc em Hexanos) produziu um óleo ambar 1,348 g (72 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94-3,03 (m, 1 H) 3,06-3,15 (m, 1 H) 3,20-3,30 (m, 1 H) 3,49- 3,59 (m, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 3,63 - 3,72 (m, 1 H) 5,76 (q, J = 2,9 Hz, 1 H) 7,23 (dt, J = 9,1, 2,5 Hz, 2 H) 7,32 (t, J = 73,7 Hz, 1 H)
7,34 - 7,44 (m, 3 H) 7,47 - 7,50 (m, 1 H) 7,62 (dt, J = 9,2, 2,6 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 369,1 [M + H]+
Etapa 3) éster metílico do ácido (3-{3-r2-(,4-Difluorometóxi-fenilV2-oxoacetill-fenil) -ciclobutilidenoVacético
PdCl2(CH3CN)2, DMSO
8 hrs., 145°C
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido éster metílico do ácido (3-{3-[2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxoacetil]-fenil}ciclobutil)-acético (1,348 g, 3,66 mmol) em DMSO (45 ml). Bis(acetonitrila)dicloropaládio foi adicionado e o frasco aquecido (banho de óleo; 145° C) por 4 horas. Mais Bis(acetonitrila)dicloro-paládio (90 mg) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por outras 4 horas. O material bruto foi dividido entre água (50 mis) e diclorometano. Os extratos de diclorometano (2 x 50 ml) foram combinados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 10 a 20 % de EtOAc em Hexanos) produziu 1,17 g de um óleo amarelo (80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,22 - 3,28 (m, 1 Η) 3,49 - 3,59 (m, I Η) 3,62 - 3,64 (m, 3 Η) 3,72 - 3,82 (m, 1 Η) 5,73 - 5,77 (m, 1 Η) 7,39 (dt, J - 9,3, 2,5 Hz, 2 Η) 7,46 (t, J = 73,0 Hz, 2 Η) 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 Η) 7,72 - 7,80 (m, 2 Η) 7,85 (t, J = 1,9 Hz, 1 Η) 8,02 (dt, J = 9,4, 2,6 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 401,1 [Μ + Η]+
Etapa 4) Γ3 -(3 - { 2-amino-4- r4-(difluorometóxi)fenill -1 -metil-5 -οχο-4,5 diidro- IH-imidazol-4-illfenil)-1-metoxiciclobutillacetato de metila - Γ3-Γ3- í 2-amino-4- r4-('difluorometóxi)fenil1 -1 -metil-5 -oxo-4., 5 -diidro-1 H-imidazol
4-ilIfeniDciclobutilidenolacetato de metila (3:1)
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido éster metílico do ácido (3-{3-[2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxoacetil]-fenil}ciclobutilideno)-acético (0,34 g, 0,849 mmol) em etanol (10 ml). O cloridreto de metilguanida (0,186 g, 1,70 mmol) foi adicionado, seguido por carbonato de sódio (0,180 g, 1,70 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo; 85° C) por 16 horas. O etanol foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dividida entre água e clorofórmio. A camada de clorofórmio foi secada com sulfato de sódio e concentrada em gel de sílica. A purificação tentada por cromatografia de coluna (Gradiente, alumina básica; 50 a 70 % de EtOAc em Hexanos) produziu 0,300 g de uma mistura oleosa foi diluída com diclorometano e absorvida em alumina básica. A purificação tentada por cromatografia de coluna (Gradiente, alumina básica; 0 a 10 % de metanol em diclorometano retomou uma mistura inseparável 0,164 g como um sólido branco (40 %); p. f. 58 a 60° C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), uma mistura de éster metílico α,β-insaturado e seu aduto de metanol (1:3) δ ppm 2,01 2,16 (m, 2 H) 2,83 - 3,05 (m, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H de aduto de metanol cis/trans) 3,12 - 3,28 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H de aduto de metanol cis/trans) 3,39 - 3,54 (m, 1 H) 3,56 (s, 3 H de éster metílico α,β-insaturado)
3,60 (s, 3 H de aduto de metanol cis/trans) 3,61 (s, 3 H de aduto de metanol cis/trans) 5,66 - 5,74 (m, I H de éster metílico α,β-insaturado) 6,67 (s, 2 H) 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,16 (t, J = 74,2 Hz, 1 H) 7,19 - 7,33 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 454,2 (éster metílico α,β-insaturado) [M H] MS (ES) m/z 486,2 (aduto de metanol) [M - H]'
EXEMPLO 56
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[3-(2- hidroxietilideno)-ciclobutil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) éster etílico do ácido r3-f3-Bromo-fenil)-ciclobutilideno1-acético
rj 3D rrin.. 120°C. (1,24 MPa)
3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutanona (2,03 g 9,02 mmol) e éster etílico do ácido trifenil-fosforanilideno acético (15,72 g, 45,12 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (30 ml) dentro de um recipiente de microondas de 80 ml CEM. A solução foi irradiada em um instrumento de microondas 15 CEM Discover™ por 30 minutos a 120° C. A pressão atingiu um máximo de 180 PSI. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (isocrático;10 % de éter dietílico em Hexanos) para dar 2,37 g de um óleo (89 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,89 - 3,00 (m, 1 H) 3,03 - 3,11 (m, 1 H) 3,16-3,27 (m, 1 H) 3,46-3,57 (m, 1 H) 3,63 (q, J = 8,0 20 Hz, 1 H) 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 5,71 (q, J = 2,9 Hz, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 2 H) 7,39 - 7,43 (m, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 1 H); MS (APPI) m/z 295 [M + H]. Etapa 2) éster etílico do ácido (3 -Γ3 -(4-Difluorometóxi-feniletinilVfenillciclobutilideno I -acético
ο
ο
F
micro onda CEM , 30 min., 80°C
Pd(PPh3)tlCuI1 NEt3
Em um frasco de microondas de topo de ruptura CEM foram
combinados l-Difluorometóxi-4-etinil-benzeno (1,48 g, 8,80 mmol), éster etílico do ácido [3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutilideno]-acético (2,00 g, 6,78 5 mmol), Iodeto de cobre (232 mg, 0,131 mmol), Tetraquis(trifenilfosfmo)paládio (470 mg, 1155,56 g/mol, 0,046 mmol) e trietilamina (20 g, 198 mmol). O frasco coberto foi colocado em um instrumento de microondas CEM Explorer e irradiado por 30 minutos a 80° C. A mistura de reação bruta e lavagens de diclorometano foram vertidos 10 diretamente em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (isocrático; 5 % de EtOAc em Hexanos) produziu um óleo 1,42 g (55 %). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,94 - 3,03 (m, 1
H) 3,06 - 3,16 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,49 - 3,60 (m, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 1 H) 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 5,68 - 5,78 (m, 1 H) 7,06 - 7,32 (m, 3 H)
7,39 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 3 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 383,1 [M + H]+.
Etapa 3) Síntese de éster etílico do ácido (3-(3-r2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2- oxo-acetil] -fenil}-ciclobutilidenoVacético
O
O 10
15
20
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido éster etílico do ácido {3-[3-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-fenil]-ciclobutilideno}acético (1,22 gm, 3,21 mmol) em DMSO (10 ml, Bis(acetonitrila)dicloropaládio (95 mg, 0,366 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida em um banho de óleo (150° C) por sete horas. A reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em gel de sílica. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente; 0-100 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 0,888 mg de um óleo amarelo L37285-40 (67 %). P.f óleo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, J = 8,2 Hz, 3 H) 2,92 - 3,01 (m, 1 H) 3,06 - 3,16 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 3,51 - 3,62 (m, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 1 H) 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 5,70 - 5,75 (m, 1 H)
7,35 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 (t, J = 73,0 Hz, 1 H) 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,72 7,76 (m, 1 H) 7,77 - 7,80 (m, 1 H) 7,85 (t, J = 1,7 Hz, 1 H) 7,99 - 8,04 (m, 2 H); MS (ES) m/z 413,1 [Μ - H]’:
Etapa 4) éster etílico do ácido (3 - {3-Γ2-Amino-4-('4-difluorometóxi-fenilV 1 metil-5-oxo-4.5-diidro-lH-imidazol-4-illlfenil|-ciclobutilidenoVacético
NH
CI'H H2NAN' H
Na2CO3, EtOH
17 hrs., 89°C
25
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido éster etílico do ácido (3-{3-[2-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxoacetil]-fenil}ciclobutilideno)-acético (0,845 g, 2,04 mmol) em etanol (50 ml). Cloridreto de metilguanida (263 mg, 2,40 mmol) foi adicionado, seguido por carbonato de sódio (254 mg, 2,40 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo; 89° C) por 17 horas. A reação bruta foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 50-100 % acetato de etila em Hexanos) de uma substância oleosa. O produto oleoso foi dissolvido em éter dietílico.
A Evaporação sob alto vácuo produziu 704 mg (74 %) de uma espuma branca sólida, p. f. 78 a 80° C; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,78 - 2,89 (m, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 3,02 - 3,07 (m, 1 H) 5 3,16 - 3,26 (m, 1 H) 3,45 - 3,53 (m, 1 H) 3,55 - 3,66 (m, 1 H) 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 5,64 - 5,75 (m, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 2 H) 7,16 (t, J = 74,2 Hz, 1 H) 7,17 - 7,21 (m, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,43
7,51 (m, 2 H); MS (ES) m/z 468,1 [Μ - H]
Etapa_5)_2-amino-5-f4-(difluorometóxQfenill-5 ■- (3-Γ3-(2-
hidroxietilideno)ciclobutill -fenil} -3 -metil-3.5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
éster etílico do ácido (3-{3-[2-Amino-4-(4-difluorometóxifenil)-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]-fenil}-ciclobutilideno)acético (0,202 g, 0,430 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (THF, 2 ml) e esfriado em um banho de gelo. A esta solução foi adicionada uma I M 15 solução de diisobutilaluminum hidride (DIBAL) em THF (11 ml). A reação foi e agitado por 1 hour e temperatura ambiente e depois extinta com crushed ice, seguido por addition of sodium cloride and ammonium cloride salts. The crude mixture foi extraído com éter dietílico and dried com sulfato de magnésio para produzir a yellow oil 33 mg (18 %); MS (ES) m/z 426,1 [M 20 H]\
EXEMPLO 57
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(lfluorobut-3 -en-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona F
Λ
F
Etapa 1) 3-r3-(4-difluorometóxi-feniletinil)-fenil 2Tl-ciclobutanol °- HO
F\ F NaBH4_^ F
MeOH· °°c " ç\ — Q-(Tf
3-[3-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-fenil]-ciclobutanona (0,834 g, 2,67 mmol) foi dissolvido em metanol (100 ml) e esfriado em um banho de gelo. Após 20 minutos, boroidreto de sódio (0,159 gm, 4,02 mmol) foi
r
adicionado e a agitação continuou por outros 20 minutos. Agua (2 ml) foi
adicionado e a agitação continuou por outros 20 minutos. A reação foi
concentrada por evaporação rotativa e dividida entre água e diclorometano. A
camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada a um óleo
845 mg (quant); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,92 (m, 2 H)
2,47 - 2,64 (m, 2 H) 2,68-2,91 (m, 1 H) 3,87 - 4,09 (m, 1 H) 5,03 (d, J = 7,4
Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,21-7,25 (m, 1 H)
7,27 - 7,32 (m, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
Etapa 2) 3-f4-DifluorometoxifeniletinilV( l-fluoro-but-3-enilVbenzeno HO
DAST
CH2CI2
3-[3-(4-Difluorometóxi-feniletinil)-fenil]-ciclobutanol (0,820 15 gm, 2,61 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e tratado com trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST, 0,500 gm, 3,20 mmol). Na finalização da reação como determinado pela cromatografia de camada fina (TLC) o material bruto foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia de coluna (elução de gradiente; 0 % a 10 % de EtOAc em Hexanos) para produzir um óleo 267 mg (32 %); 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,55-2,75 (m, 2 H) 4,97 - 5,20 (m, 2 H) 5,52 - 5,83 (m, 2 H) 7,04-7,32 (m, 3 H) 7,40-7,48 (m, 2 H) 7,50-7,55 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (El) m/z 316 [M+].
Etapa 3) l-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-f3-(l-íluoro-but-3-enil)-fenill-etano1,2-diona
PdCl2(CH3CN)2, DMSO
6 hrs., 145°C
O
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido 3-(4- Difluorometoxifeniletinil)-(l-fluorobut-3-enil)-benzeno (0,267 g, 0,844 mmol) em DMSO (5 ml). Bis(aceto-nitrila)dicloropaládio (28 mg , 0,100 10 mmol) foi adicionado e o frasco foi aquecido (banho de óleo, 145° C) por 14 horas. O material bruto foi dividido entre água (50 ml) e diclorometano. Os extratos de diclorometano (2 x 50 ml) foram combinados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 20 % a 50 % de EtOAc em Hexanos) produziu 0,120 g de um óleo amarelo (41 %); 1H 15 RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,48 - 2,81 (m, 2 H) 5,11 (s, 1H) 5,14 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1 H) 5,41 - 5,63 (m, 1 H) 5,70 - 5,85 (m, 1 H)
6,61 (t, J = 72,61 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H); MS (El) m/z 348 [M+].
Etapa 4) 2-amino-5 - Γ 4-(difluorometóxi)fenil1 -5 - Γ3 -f 1 -fluorobut-3 -en-1 iDfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
NH Na2CO3, etanol
CrH2N N 17 hrs., 85°C
H Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi dissolvido l-(4- Difluorometóxi-fenil)-2-[3-(l -fluoro-but-3-enil)-fenil]-etano-1,2-diona (0,120 g, 0,344 mmol) em etanol (10 ml). O cloridreto de metilguanida (0,070 g , 0,642 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (0,068 g, 0,642 5 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo; 89° C) por 17 horas esfriada até a temperatura ambiente e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (Gradiente; 90-100 % de EtOAc/hexanos depois 0 a 20 % de MeOH/EtOAc) produziu um óleo que foi dissolvido em éter dietílico e precipitado com hexanos para produzir 0,100 gm de um material branco (72 10 %); p. f. 49 a 51° C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,93 (s, 3 H) 5,00-5,10 (m, 2 H) 5,40 - 5,61 (m, 1 H) 5,63 - 5,78 (m, 1 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,12 (t, J = 74,18, 1 H) 7,18-7,22 (m, 1 H) 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,36-7,45 (m, 4 H); MS (ES) m/z 402,1 [M - H]'
EXEMPLO 58
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[3-(2-
fluoroetil)ciclobutil]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 2-[3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutil]-etanol
PEG-400 ^
NaBH4 Br- ^
OH
O éster etílico do ácido [3-(3-bromo-fenil)-ciclobutilideno]acético (1,3 g, 4,48 mmol) foi colocado em suspensão em poli(etileno glicol) 20 (MW médio 400, 15 ml) e boroidreto de sódio (650 mg, 17,2 mmol) foi adicionado em porções. A pasta foi aquecida a 67° C por um hora, depois esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre 2N ácido clorídrico e éter dietílico. Os extratos de éter foram purificados por cromatografia de coluna (EtOAc em Hexanos) para produzir 584 mg de um óleo (52 %). 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 1,19 - 1,29 (m, 1Η) 1,31 - 1,38 (m, 1Η) 1,47
1,52 (m, I Η) 1,59 - 1,68 (m, 1Η) 1,97 - 2,32 (m, 2Η) 2,34 - 2,41 (m, 1Η) 4,22 - 4,31 (m, 1Η) 3,23 - 3,39 (m, 3Η) 7,15 - 7,24 (m, 2 Η) 7,29 - 7,38 (m, 2 H); MS (El) m/z 254 [M+]
Etapa 2) 1 -Bromo-3 - Γ 3 -(2-fluoro-etil Vciclobutill -benzeno
DAST / ^
Qr' ^ - '0H CH2CI2 Br
2-[3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutil]-etanol (0,600 gm, 2,35 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e esfriado a -78° C. A solução foi tratada com trifluoreto de (dietilamino)enxofre (468 mg, 2,88 mmol) e monitorado por TLC. A reação bruta foi vertida em sílica e purificado por 10 cromatografia de coluna (10 % de EtOAc em Hexanos) para produzir 250 mg de um óleo (41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,79 (m, 2H) 1,83 - 2,09 (m, 2H) 2,14 - 2,34 (m, 2H) 2,37 - 2,44 (m, 1H) 3,27 - 3,63 (m, 1 H) 4,27 - 4,52 (m, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 2 H); MS (El) m/z 256 [M+].
Etapa 3) {3-r3-(2-Fluoro-etilVciclobutill-feniletinil)-triisopropil-silano
Br
Em um frasco de microondas de topo de ruptura CEM foram combinados 1-Bromo-3-[3-(2-fluoro-etil)-ciclobutil]-benzeno (0,250 gm 9,72 mmol), triisopropilsililacetileno (0,22 gm, 1,21 mmol), iodeto de cobre (7 mg, 0,178 mmol), tetraquis(trifemlfosfino)paládio (22 mg, 0,088 mmol) e 20 trietilamina (0,600 g, 5,93 mmol). O frasco foi rapidamente agitado depois irradiado em um instrumento de microonda CEM Explorerm por 30 minutos a 80° C. A purificação por cromatografia de coluna (hexanos) produziu um óleo 349 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 21H) 1,62 - 1,81 (m, 2 H) 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 2,00 - 2,45 (m, 4 H) RMN (400 MHz, DMSO d6) 6 ppm 3,31 - 3,62 (m, 1H) 4,30 - 4,51 (m, 2H) 7,17 - 7,41 (m, 4 H); MS (El) m/z 256 [M].
Etapa_4)_1 -difluorometóxi-4- ( 3 - Γ3-f2-fluoro-etil)-ciclobutill fenil
etiniü benzeno
TBAF
THF
Br
Pd(PPhj)4l Cul1 NEt3
microonda CEM. 30 min., 80°C
{3-[3-(2-Fluoro-etil)-ciclobutil]-feniletinil}-triisopropil-silano
(349 mg, 0,973 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com a solução IM de fluoreto de tetrabutilamino (TBAF) em THF (2 ml) até a temperatura ambiente. O produto bruto obtido a partir do trabalho aquoso foi colocado em um frasco de microondas de topo de ruptura CEM e combinado com 1- 10 Bromo-4-Difluorometoxibenzeno (300 mg 1,30 mmol), iodeto de cobre (35 mg, 0,131 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (70 mg, 0,060 mmol) e trietilamina (4,3 g, 42,5 mmol). O frasco foi rapidamente agitado depois irradiado em um instrumento de microonda CEM Explorer™ por 30 minutos a 80° C. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 0 %, então 5 15 % de EtOAc em Hexanos) produziu um óleo 178 mg (53 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,85 - 2,11 (m, 2 H) 2,17 - 2,36 (m, 2 H) 2,38 - 2,43 (m, 1 H) 3,28 - 3,65 (m, 1 H) 4,24 - 4,52 (m, 2 H) 7,01 7,47 (m, 5 H) 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).
Etapa 5) l-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-{3-r3-(2-fluoro-etil)-ciclobutvll-feniUetano-1,2-diona 10
15
20
r\
PdCl2(CH3CN)2, DMSO
8 hrs., 145°C
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido 1- difluorometóxi-4- { 3 - [3 -(2-fluoro-etil)-ciclobutil] fenil-etinil} benzeno (178 mg, 0,517 mmol) em DMSO (6 ml). Bis(acetonitrila)dicloropaládio (22 mg, 0,085 mmol) foi adicionado e o frasco aquecido (banho de óleo; 145° C) por 8 horas. O material bruto foi dividido entre água (50 ml) e diclorometano. Os extratos de diclorometano (2 x 50 ml) foram combinados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 10 a 20 % de EtOAc em Hexanos) produziu 86 mg de um óleo (44 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64-1,81 (m, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 1 H) 2,03 - 2,14 (m, 1 H) 2,16 - 2,25 (m, 1 H) 2,26 - 2,32 (m, 1 H) 2,33 - 2,42 (m, 1 H) 3,33 3,72 (m, 1 H) 4,19 - 4,52 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,42 (t, J = 73,02 Hz, 1 H) 7,51 (q, J = 7,42 Hz, 1 H) 7,67 (m, 4 H) 7,96 (d, J - 8,8 Hz, 2 H).
Etapa_6)_2-amino-5 - Γ 4-( difluorometóxi)fenil1-5-(3-I3-Í2-
fluoroetiDciclobutill fenil I -3 -metil-3,5 ■-diidro-4H-imidazol-4-ona
cr^
u NH
H2NAN'
H
Na2CO3, EtOH 16 hrs., 89°C
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi dissolvido 1 -(4- Difluorometóxi-fenil)-2-{3-[3-(2-fluoroetil)-ciclobutil]-fenil}-etano-l,2-diona (70 mg, 0,183 mmol) em etanol (10 ml). Cloridreto de metilguanida (41 mg, 0,374 mmol) foi adicionado, seguido por carbonato de sódio (40 g, 0,377 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo; 89° C) por 16 horas. A mistura foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (EtOAc; depois 10 % EtOH/EtOAc) produziu um óleo 68 mg (84 %); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,77 (m, 3 Η) 1,82 - 1,95 (m, I Η) 1,98 - 2,15 (m, I Η) 2,21 - 2,42 (m, 2 Η) 3,14 - 3,57 (m, I Η) 4,20 - 4,52 (m, 2 Η) 6,62 (br. s., 2 H) 7,05 (d, J - 8,6 Hz, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,12 (t, J = 74,18 Hz, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 3 H) 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 432,1 [M + H]+
EXEMPLO 59
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[3-(2- metoxietil)ciclobutil]-fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa Is) 2-r3-(3-Bromo-feniD-ciclobutill-etanol
O PEG-400 \\
, _ . M QU , _ . OH
Br ^ NaBH4
éster etílico do ácido [3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutilideno]
acético (1,96 gm, 6,63 mmol) foi colocado em suspensão em poli(etileno glicol) (média MW 400, 40 ml) e boroidreto de sódio (1,00 g, 26,4 mmol) foi adicionado em porções. A pasta foi aquecida a 67° C durante a noite, então aquecida até a temperatura abaixo e dividida entre 2N ácido clorídrico e éter 15 dietílico. Os extratos de éter foram secados com sulfato de sódio e purificado por cromatografia de coluna (50 % de EtOAc/hexanos) para produzir 512 mg de um óleo (30 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 - 1,29 (m, 1H) 1,31 - 1,38 (m, 1 H) 1,47 - 1,52 (m, 1H) 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 1,97 - 2,32 (m, 2H) 2,34 - 2,41 (m, 1H) 4,22 - 4,31 (m, 1 H) 3,23 - 3,39 (m, 3H) 7,15 20 7,24 (m, 2 H) 7,29 - 7,38 (m, 2 H); MS (El) m/z 254 [M+].
Etapa 2) 1 -Bromo-3 - Γ3 -(2-metóxi-etil)-ciclobutill-benzeno
(CH3)2SO4
- '0H (P-Bu)4N+I- Br/^ ~0CH3
NaOH (50%aq)
2-[3-(3-Bromo-fenil)-ciclobutil]-etanol (0,500 gm, 1,96 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (7 ml) e combinado com iodeto de tetrabutilamônio (75 mg, 0,203 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 gm, 50 % p/p, 62,5 mmol) e sulfato de dimetila (0,50 ml, 5,27 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e temperatura ambiente depois diluída com éter dietílico e decantada. O sobrenadante foi concentrado em sílica e purificado por cromatografia de coluna (25 % éter dietílico em Hexanos) para produzir 389 mg de um óleo (74 %). Este material foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 3) {3-[3-(2-metóxi-etil)-ciclobutil]-feniletinil}triisopropil-silano
Em um frasco de microondas de topo de ruptura CEM foram combinados l-Bromo-3-[3-(2-metóxi-etil)-ciclobutil]-benzeno (0,340 gm 1,28 mmol), triisopropilsililacetileno (0,29 g, 1,12 mmol), iodeto de cobre (9 mg, 0,178 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (29 mg, 0,088 mmol) e trietilamina (1,30 g, 12,8 mmol). O frasco foi rapidamente agitado depois irradiado em um instrumento de microonda CEM Explorer™ por 30 minutos a 80° C. A purificação por cromatografia de coluna (hexanos) produziu um óleo 375 mg (80 %). Este material foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa_4)_1 -difluorometóxi-4- { 3 - Γ3 -(2-metóxi-etil Vciclobutill fenil
etinil jbenzeno OCH3
F
microonda CEM, 30 min., 80°C
F
Pd(PPh3)t, Cul, NEt3
^"O-cVf
o
{ 3 - [3 -(2-metóxi-etil)-ciclobutil] -feniletinil} -triisopropil-silano
(1,00 g, 2,70 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com a solução IM de fluoreto de tetrabutilamino (TBAF) em THF (5 ml) até a temperatura ambiente. O produto bruto obtido a partir do trabalho aquoso foi colocado em 5 um frasco de microondas de topo de ruptura CEM e combinado com 1- Bromo-4-Difluorometoxibenzeno (1,20 gm, 5,38 mmol), iodeto de cobre (70 mg, 0,262 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (140 mg, 0,120 mmol) e trietilamina (5,8 g, 98 mmol). O frasco foi rapidamente agitado depois irradiado em um instrumento de microonda CEM Explorer™ por 30 minutos 10 a 80° C. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 0 % a 10 % de EtOAc em Hexanos) produziu um óleo 882 mg (46 %). Este material foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 5) l-(4-Difluorometóxi-fenil)-2-f3-r3-(2-metóxi-etiiyciclobutil1-fenil|etano-l,2-diona
difluorometóxi-4- { 3 - [3 -(2-metóxi-etil)-ciclobutil] fenil-etinil} benzeno (440 mg, 1,23 mmol) em DMSO (10 ml). Bis(acetonitrila)dicloropaládio (44 mg, 0,170 mmol) foi adicionado e o frasco aquecido (banho de óleo; 145° C) por 6 horas. O material bruto foi dividido entre água (50 ml) e diclorometano. Os extratos de diclorometano (2 x 50 ml) foram combinados e concentrados em
o
15
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi dissolvido 1- gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 0-5-22 % de EtOAc em Hexanos) produziu 474 mg de um óleo (21 %). 1H RMN (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,60 (m, 1H) 1,62 - 1,70 (m, 1H) 1,72 - 1,77 (m, 1H) 2,03 - 2,44 (m, 4H) 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,42 (t, J = 73,02 Hz, 5 1H) 7,51 (q, J = 7,57 Hz, 1 H) 7,61 - 7,74 (m, 3H) 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 387,1 [M-H]
Etapa_6)_2-amino-5- \4-( difluorometóxi)fenill - 5-ί3-Γ3-(2-
metoxietil)ciclobutillfenil|-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi dissolvido l-(4- Difluorometóxi-fenil)-2- { 3 - [3 -(2-metóxi-etil)-ciclobutil] -fenil} -etano-1,2-
diona (463 mg, 1,19 mmol) em etanol (50 ml). O cloridreto de metilguanida (265 mg, 2,42 mmol) foi adicionado, seguido por carbonato de sódio (260 g,
2,45 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo; 89° C) por 16 horas. A mistura foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia de 15 coluna (10 a 100 % de EtOAc/hexanos; depois 0 a 10 % MeOH/EtOAc) produziu um óleo 380 mg (72 %); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,75 (m, 3H) 1,94 - 2,38 (m, 4H) 2,93 (s, 3H) 3,16 (s, 3H) 3,19 - 3,36 (m, 3H) 6,72 (br. s., 2H) 7,02 - 7,11 (m, 1H) 7,05 (d, J - 8,8 Hz, 2H) 7,12 (t, J = 74,1 Hz, 1H) 7,14 - 7,27 (m, 3H) 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (ES) m/z 444,2 20 [M + H]+
EXEMPLO 60
Preparação de 2-amino-5-(3-anilinofenil)-5-[4-
(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona F
w F
Etapa 1) Fenil-(3-r(triisopropilsilanilVetinill-fenill-amina
TBAF
THF
Fd(PPflj) I, Cu), NEt3
Br-XJ- °y_F
F
microonda iniciador Biotage min., etrc
Em dois frascos de processo de microonda Biotage (0,5 a 2,0
ml) foram divididos 3-Bromodifenilamina (636 mg, 2,56 mmol), triisopropilsililacetileno (0,46 g, 2,56 mmol), iodeto de cobre (20 mg, 0,356 5 mmol), tetraquis(trifenilfosfmo)paládio (60 mg, 0,176 mmol) e trietilamina (3,40 g, 3,36 mmol). Os frascos foram rapidamente agitados depois irradiados em um instrumento de microonda Biotage Initiator™ por 30 minutos a 80° C. As reações de microonda foram recombinadas e purificadas por cromatografia de coluna (5 % de EtOAc/hexanos) para produzir um óleo 698 mg (78 %). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 21 H) 6,82 - 6,86 (m, 2 H) 7,00
7,12 (m, 4 H) 7,15 - 7,28 (m, 3 H) 8,23 (s, 1 H); MS (ES) m/z 350,2 [M + H]+
Etapa 2) l-anilino-3-(T4-(diíluorometóxi)fenilletiniübenzeno
Fenil-{3-[(triisopropilsilanil)-etinil]-fenil}-amina (441 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com a solução IM de fluoreto de tetrabutilamino (TBAF) em TFIF (2 ml) até a temperatura ambiente. O produto bruto (250 mg, 1,29 mmol) obtido a partir do trabalho aquoso foi introduzido a um frasco de processo de microonda Biotage (0,5- 2,0 ml) e combinado com l-Bromo-4-Difluorometoxibenzeno (700 mg, 3,13 mmol), iodeto de cobre (40 mg, 0,210 mmol), tetraquis(trifenilfosfmo)paládio 5 (80 mg, 0,069 mmol) e trietilamina (2,74 g, 27 mmol). O frasco foi rapidamente tampado por plissagem, agitado depois irradiado em um instrumento de microonda Biotage Initiator™ por 30 minutos a 80° C. A purificação por cromatografia de coluna (gradiente; 0 a 10 % de EtOAc em Hexanos) produziu um óleo 229 mg (53 %). Este material foi usado na 10 oxidação subsequente sem caracterização adicional.
Etapa 3)1 -f4-Difluorometóxi-fenil)-2-D-fenilamino-feniQ-etano-1 ,2-diona
F
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido 1- anilino-3-{[4-(difluorometóxi)fenil]-etinil}benzeno (0,229 g, 0,68 mmol) em DMSO (7 ml). Bis(acetonitrila)dicloro-paládio (22 mg, 0,084 mmol) foi 15 adicionado e o frasco aquecido por sete horas (banho de óleo 145° C). A reação foi diluída com água (50 ml), extraído com diclorometano (3 x 50 ml), secado com sulfato de magnésio e concentrado em gel de sílica. Cromatografia de coluna (5 a 35 % de EtOAc em Hexanos) produziu 0,250 g de óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,86 - 6,90 (m, 1 H) 7,01 20 7,08 (m, 2 H) 7,20 - 7,23 (m, 3 H) 7,35 (q, J = 4,9 Hz, 2 H) 7,38 - 7,40 (m, 2 H) 7,42 (t, J = 73,0 Hz, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 1 H) 7,95 (q, J = 4,9 Hz5 2H) 8,50 (s, 1 H); MS (ES) m/z 366,1 [M - H]'
Etapa 4) 2-amino-5-('3-anilinofenil)-5-r4-(difluorometóxi)fenill-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
PdCl2(CH3CN)2, DMSO
7 hrs., 145°C
NH
V \ + CI-H2Na'NH Na2CO3, isopropanol
N 19 hrs., 89°C
Π
Ό
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi dissolvido l-(4- Difluorometóxi-fenil)-2-(3-fenilamino-fenil)-etano-l,2-diona (0,250 g, 0,680 mmol) em etanol (30 ml). Cloridreto de metilguanida (0,154 g, 1,41 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (0,151 g, 105,99 g/mol, 1,42 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 89° C) por 19 horas. A reação bruta foi concentrada diretamente em sílica e purificado por cromatografia de coluna [gradiente (70 a 100 % de EtOAc em Hexanos)] para produzir um resíduo 95 mg (33 %). O resíduo foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar um sólido branco 67 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,95 (s, 3 H) 6,63 (br, s, 2 H) 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 6,94 - 7,33 (m, 9H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,16 (s, 1 H); MS (ES) m/z 421,1 [MH]'
EXEMPLO 61
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-[3- (isopropilamino-metil)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona
Etapa 1) 3-r2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenilVl-metil-5-oxo-4,5-diidro-lHimidazol-4-illbenzaldeído
o. o
H2N / Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido 3-[2- (4-Difluorometóxi-fenil)-2-oxo-acetil]-benzaldeído (96 mg, 0,320 mmol) em isopropanol (20 ml). Cloridreto de metilguanida (0,071 g, 0,700 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (0,070 g, 105,99 g/mol, 0,71 5 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 15 V2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna [gradiente da etapa (70 % de EtOAc em Hexanos, EtOAc, depois 20 % MeOH/EtOAc -100 %)] produziu 0,105 gm de um sólido branco (93 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,96 10 (s, 3 H) 6,76 (br. s., 2 H) 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,15 (t, J = 74,12 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,75 (dq, J = 11,0, 3,1 Hz, 2 H) 7,96 (t, J = 1,5 Hz, 1 H) 9,93 (s, 1 H).
Etapa 2) 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenilV5-r3-(,isopropilamino-metil)fenil1-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
isopropilamma
NaBH4
Um frasco pequeno (2 ml) foi carregado com 3-[2-Amino-4-
(4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il]benzaldeído (27,9 mg, 77,6 Umol). A isto foi adicionado metade de uma solução de isopropilamina (10 mg, 0,169 mmol) em metanol (1 ml). Após a agitação por duas horas boroidreto de sódio (7,4 mg) foi adicionado, então 20 após outros 20 minutos de IN de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com metanol e concentrada novamente (repetido três vezes). Finalmente, o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para 25 dar uma espuma branca 29 mg (93 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10
15
20
0,92 (d, J = 6,26 Hz, 6 Η) 1,63 - 1,68 (m, I Η) 2,59 - 2,63 (m, I Η) 2,93 (s, 3 Η) 3,57 (d, J = 7,2 Hz, 2 Η) 6,60 (br. s., 2 H) 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,12 (t, J = 74,18 Hz, 1 H) 7,15 - 7,18 (m, 2 H) 7,22 (t, J = 4,2 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 401,2 [M - H]
EXEMPLO 62
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3- [(dimetilamino)-metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 3-Γ2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenilV 1 -metil-5 -oxo-4,5-diidro-1Himidazol-4-illbenzaldeído
Mesmo como a etapa 1 do Exemplo 61.
Etapa_2)_2-amino-5 - Γ4-Γ difluorometóxi)fenill -5 - (3-IY dimetilamino)
metillfeniH-3-metil-3,5-diídro-4H-imidazol-4-ona
1 )hn(ch3)2/thf/dce
2) NaBH(OAc)3, HOAc
Um frasco pequeno (10 ml) foi carregado com 3-[2-Amino-4- (4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il]benzaldeído (69 mg, 192 μηιοί) e 1,2-dicloroetano (DCE, 1 ml). A isto foi adicionado a 2M de solução de dimetilamina em THF (1 ml). Após a agitação durante a noite até a temperatura ambiente triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 270 μηιοί) foi adicionado seguido por 1 gota de ácido acético glacial (-12 mg), então após outras 20 horas IN de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com metanol e concentrada 10
novamente (repetido três vezes). Finalmente o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar uma espuma branca 32 mg (43 %) 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,04 (s, 6 H) 2,93 (s, 3 H) 3,26 (s, 2H, parcialmente obscurecido pelo solvente) 6,62 (br. s., 4 H) 7,04 - 7,09 (m, 3H) 7,12 (t, J =
74,18 Hz 1 H) 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H)
7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (APPI) m/z 389 [M + H]+
EXEMPLO 63
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3- [(etilamino)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 3-r2-Amino-4-('4-difluorometóxi-feniQ-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro- IHimidazol-4-illbenzaldeído
Mesmo como a etapa 1 do Exemplo 61.
Etapa 2) 2-amino-5 - Γ4-( difluorometóxi)fenill -5-{3-[Y etilamino)-metil1 fenil I 3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1) etilamina/THF
2) NaBHVMeOH
Um frasco pequeno (2 ml) foi carregado com 3-[2-Amino-4- (4-difluorometóxi-fenil)-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]benzaldeído (68 mg, 189 pmol) e THF (0,5 ml). A isto foi adicionado a 2M solução de etilamina em THF (100 pl). Após a agitação durante a noite metanol (1 ml) e boroidreto de sódio (11 mg) foi adicionado, então após outra 10
15
20
hora IN de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com metanol e concentrada novamente (repetido três vezes). Finalmente o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar uma espuma branca 61 mg (83 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,95 (t, J = 7,1 KLz, 3 H) 2,38 - 2,44 (m, 2 H, parcialmente obscurecido pelo solvente) 2,93 (s, 3 H) 3,56 (s, 2 H) 6,61 (br. s., 2 H) 6,66 (br. s., 1 H) 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,12 (t, J = 74,18 Hz, 1 H) 7,14 - 7,28 (m, 3 H) 7,33 - 7,39 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (APPI) m/z 389 [M + H]+
EXEMPLO 64
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- { 3 - [(propilamino)-metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 3-r2-Amino-4-(,4-difluorometóxi-fenilV 1 -metil-5-oxo-4,5-diidro- IHimidazol-4-illbenzaldeído
Mesmo como a etapa 1 do Exemplo 61.
Etapa_2)_2-amino-5 - Γ4-(difluorometóxi)fenill -3 -metil-5 -13 - IYpropil
amino)metill fenil I -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
1 )propilamina/MeOH 2) NaBH4
Um frasco pequeno (2 ml) foi carregado com 3-[2-Amino-4- (4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il]benzaldeído (32,7 mg, 91,0 μηιοί). A isto foi adicionado um quinto de uma 10
15
solução de propilamina (31 mg, 0,524 mmol) em metanol (2,50 ml). Após a agitação por duas horas boroidreto de sódio (8,7 mg) foi adicionado, então após outra hora IN hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com metanol e concentrada novamente (repetido três vezes). Finalmente o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar uma espuma branca 29 mg (78 %) 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,29 - 1,39 (m, 2 H) 2,36 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 3,57 (s, 2 H) 6,62 (br. s., 2 H) 6,67 (br. s., 1 H) 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H)
7,13 (t, J = 74,12 Hz, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 3 H) 7,35 (s, 1 H) 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (APPI) m/z 403 [M + H]+
EXEMPLO 65
Preparação de 2-amino-5-{3-[(butilamino)metil]fenil}-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1)3- Γ2-Amino-4-(,4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5 -oxo-4,5 -diidro-1Himidazol-4-illbenzaldeído
Mesmo como a etapa 1 do Exemplo 61.
Etapa 2) 2-amino-5-(3-Γ(butilamino)metillfenilΙ-5-Γ4-(difluoro-metóxi)fenill3-metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
1) butíamina/MeOH
2) NaBH4 Um frasco pequeno (10 ml) foi carregado com 3-[2-Amino-4- (4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5 -diidro-1 H-imidazol-4-il]benzaldeído (90 mg, 250 pmol) e metanol (2 ml). A isto foi adicionado butilamina (20 mg, 273 pmol). Após a agitação durante a noite até a temperatura ambiente boroidreto de sódio (24 mg) foi adicionado, então após outros 4 horas IN hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com metanol e concentrada novamente (repetido três vezes). Finalmente o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar uma espuma branca 78 mg (75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,76 - 0,83 (m, 3 H) 1,21 (quin, J = 7,9 Hz, 2 H) 1,31 (quin, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 3,56 (s, 2 H) 6,61 (br. s., 4 H) 6,67 (br. s., 1 H) 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,12 (t, J = 74,18 Hz, 1 H) 7,13 - 7,27 (m, 3 H) 7,37 (s, 1 H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (APPI) m/z 417 [M + H]+
EXEMPLO 66
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- [3-(pyrrolidin-1 -ilmetil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 3-1~2-Amino-4-('4-difluorometóxi-fenin-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1Himidazol-4-illbenzaldeído
Mesmo como a etapa 1 do Exemplo 61.
Etapa 2) 2-amino-5 - Γ 4-( difluorometóxi)fenill -3 -metil-5 - Γ 3 -(pyrrolidin-1 ilmetiDfenill -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona N-/
(
\ NH2
H
F
2) NaBH(OAc)3lHOAc
1) pirrolidina/DCE
F
F
F
Um frasco pequeno (10 ml) foi carregado com 3-[2-Amino-4-
(4-difluorometóxi-fenil)-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]benzaldeído (69 mg, 192 pmol) e 1,2-dicloroetano (DCE, 1 ml). A isto foi adicionado um terço de uma solução de pirrolidina (41 mg, 0,576 mmol) em 5 1,2-dicloroetano (3,00 ml). Após a agitação durante a noite até a temperatura ambiente triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 270 pmol) foi adicionado seguido por 1 gota de ácido acético glacial (-12 mg), então após outros 20 horas IN hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, 10 diluída com metanol e concentrada novamente (repetido três vezes). Finalmente o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar uma espuma branca 66 mg (82 %) 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 6 ppm
1,61 (t, J = 3,4 Hz, 4 H) 2,32 (t, J - 6,5 Hz, 4 H) 2,93 (s, 3 H) 3,44 (s, 2 H)
6,62 (br. s., 3 H) 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,08 - 7,11 (m, 1 H) 7,12 (t, J =
74,18 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 4,6 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H)
7,40 (d, J - 8,8 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 413,3 [M - H]‘
EXEMPLO 67
Preparação de 2-amino-5,5-bis[4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
H9N /
Etapa 1) Bis(4-difluorometoxifenil)acetileno c p. Pd(PPh3)4, pirrolidina
+ ^-ài
F I [TiicroondasCEM1SOmin1BO0C
Br
Em um frasco de microondas de topo de ruptura CEM (10 ml) foram combinados trimetilsililacetileno (0,220 g, 3,29 mmol), 4-Bromo-ldifluorometoxibenzeno (1,00 g, 4,48 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (36 mg, 0,0302 mmol) e pirrolidina (1 ml, 12 mmol). Um frasco de reação foi 5 colocado em um microondas CEM Explorer™ e irradiado por 30 minutos a 80° C. A mistura de reação bruta foi vertida diretamente em gel de sílica e purificação por cromatografia de coluna (hexanos) produziu 0,350 g de um óleo claro (50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,19 (q, J = 4,56 Hz, 4 H) 7,58.(t, J = 73,65 Hz, 2 H) 7,58 (q, J = 4,87 Hz, 4 H); MS (El) m/z 10 310 [M+]
Etapa 2) 1,2-Bis-(4-difluorometoxifenil)-etano-1,2-diona
o. .0
/7~\ /=\ )— F PdCI2(CH3CN)2, DMSO
PZ0-O-=-^-0
8 hrs., 145°c
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido Bis(4- difluorometoxifenil)acetileno (0,311 g, 1,00 mmol) em DMSO (10 ml). Bis(acetonitrila)dicloro-paládio (30 mg, 0,116 mmol) foi adicionado e o 15 frasco aquecido por 8 horas (banho de óleo 145° C). A reação foi diluída com água (50 ml), extraído com diclorometano (3 x 50 ml), secado com sulfato de magnésio e concentrado em gel de sílica. A cromatografia de coluna (25 % de EtOAc em Hexanos) produziu 0,219 g de um sólido mareio (64 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 (q, J = 4,87 Hz, 4H) 7,58 (t, J = 72,96 Hz, 20 2 H) 7,97 (q, J = 4,95 Hz, 4H); MS (El) m/z 342 M+
Etapa 3) 2-amino-5.,5-bis[4-(difluorometóx0fenill-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona 10
15
20
NH
CrH2N^N' H
Na2CO3, isopropanol 14 hrs., 86°C
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi dissolvido 1,2- bis-(4-difluorometoxifenil)-etano-l,2-diona (0,205 g, 0,600 mmol) em isopropanol (10 ml). Cloridreto de metilguanida (0,098 g, 0,894 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (0,095 g, 105,99 g/mol, 0,896 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 85° C) por 14 horas. O isopropanol foi removido no rotovap e o resíduo dividido entre água e e clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia de coluna [gradiente (70 a 100 % de EtOAc em Hexanos)] produziu 0,141 gm de um óleo claro. O óleo foi dissolvido novamente em éter dietílico e concentrado, duas vezes então colocado sob vácuo para dar uma espuma branca 141 mg (59 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,93 (s, 3 H) 6,65 (br. s., 2 H)
7,06 (d, J = 8,81 Hz, 4 H) 7,12 (t, J = 74,12 Hz, 2 H) 7,42 (d, J = 8,58 Hz, 4 H); MS (APPI) m/z 398 [M + H]+
EXEMPLO 68
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-{[(2- furilmetil)-amino]metil}fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1) 3-[2-Amino-4-(,4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro-1Himidazol-4-illbenzaldeído
Mesmo como a etapa 1 do Exemplo 61.
Etapa_2)_2-amino-5 -\4-( difluorometóxi)fenil1-5-(3 - ([ 2-furilmetil)
amino]metil I fenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 10
15
1 )furlMarnina/MeOH
2) NaBH4
Um frasco pequeno (2 ml) foi carregado com 3-[2-amino-4-(4- difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-diidro- lH-imidazol-4-il]-benzaldeído (110 mg, 306 pmol). A isto foi adicionado furfurilamina (30 mg, 308 pmol) em metanol (1 ml). Após a agitação durante a noite até a temperatura ambiente boroidreto de sódio (29 mg) foi adicionado, então após outros 90 minutos IN hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura extraída com éter dietílico. A camada etérea foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com metanol e concentrada novamente (repetido três vezes). Finalmente o resíduo oleoso foi dissolvido novamente em éter dietílico/hexanos e concentrado, duas vezes então colocada sob vácuo para dar uma espuma branca 96 mg (71 %) 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,94 (s, 3 H) 3,56 (br. s., 4 H) 6,15 (d, J = 3,2 Hz, 1 H) 6,68 (br. s., 1 H) 6,34 (t, J = 2,4 Hz, 1 H) 6,64 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 74,18 Hz, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 3 H) 7,37 (s, 1 H) 7,43 (d, J = 8,8 Hz 2 H) 7,51 (t, J =
1,4 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 439,2 [M - H]'
EXEMPLO 69
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3- [(IR)-1 -fluoropent-4-en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
o OEt
o 'b -WswJwo nBuLi Bl
+ r° ~T~
OEt
0 DIB/U- Br
OH
c Br
Des-Martin
1 +
EtO2C^ 0,Et d
í 1
vN A
éster de Hantzch
¢9 H
Br
O Il
ΡΛ° \\ Pd(PICN)XI.,. CU Vi
2) KMlOa, MgOD4, Na4CO;
NH
2 H
Etapa a) éster etílico do ácido (3 -bromofenil)-but-2-enóico A uma solução agitada de fosfonoacetato de trietila (6,19 g,
27,6 mmol) em THF (70 ml) a -78° C, nBuLi em Hexanos (1,6N, 18 ml, 29 mmol) foi adicionado em porções pequenas. Após a mistura ser agitada a esta temperatura por 30 minutos adicionais, 3-bromoacetofenona (5 g, 25,1 mmol) 5 foi adicionado e a reação agitada a -78° C por 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitado por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir óleo. Hexanos (250 ml) foi adicionado a este produto bruto e agitado por 10 minuto. O precipitado resultante foi removido e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para 10 produzir o produto bruto eu foi usado diretamente na etapa seguinte (mistura de E e Z foram obtidas com o isômero principal sendo E).
Etapa b) (3-bromofeniP-2-buten-l-ol
A uma solução agitada de éster (5,4 g, 20 mmol) dissolvido em Hexano (650 ml) a -40° C, DIBALH (45 ml, 1,0 M em Hexanos) foi 15 adicionado às gotas até a temperatura atingir 5o C. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa a 10 % de sal de Rochelle (50 ml) e agitado por 2 horas adicionais. O sal foi filtrado e o resíduo orgânico lavado com água, secado (MgSO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (30 % de 20 EtOAc e hexano) para produzir 4 g de álcool que é óleo claro.
Etapa c) (3 -bromofeniQ-but-2-enal
A uma solução de (E)-3-(3-bromofenil)-but-2-en-l-ol (1,03 g, 4,54 mmol) em DCM (10 ml) a 0o C, foi adicionado periodinano e DessMartin (2,11 g, 5 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 23° C e 25 agitado por aproximadamente 30 minutos até a reação estar completa por TLC. A mistura foi vertida em 50 ml de NaHCO3 aquoso saturado, contendo Na2S2O3 (I g). A mistura foi agitada vigorosamente até ambas as camadas tomarem-se claras. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (10 % de EtOAc / hexanos) para produzir o composto do título como um sólido branco (910 mg, 89 % de rendimento) que foi uma razão de —5:1 de isômeros E:Z.
Etapa d) (SV3-(3-bromofenilVbutanal
(Procedure for Organocatalytic Reduction of α,β-unsaturated Aldehyde. Ref: MacMillan et. al. JACS 2004, 127(1), 32)
A uma solução de (3-bromofenil)-but-2-enal (225 mg, 1 mmol) dissolvido em 5 ml de tolueno (0,2 M) foi adicionado o sal do ácido tricloroacético de (R)-2-terc-butil-3-metilimidazolidin-4-ona (64 mg, 0,2 mmol) e éster de Hantzsch (304 mg, 1,2 mmol). A suspensão amarela resultante foi agitada room temperature até a reação ser determinada completa por TLC. Na finalização da reação, a mistura foi uma solução solução homogênea de cor amarela clara. A mistura de reação foi depois diluída com éter e passado através de uma almofada curta de sílica. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia por vaporização instantânea. O ee da reação não foi determinada, mas de acordo com a referência, a taxa enantiomérica foi determinada pela pela GLC usando-se Bodman Chiraldex (coluna 3-DM a 90° C isotermia. O e.e. relatado para a fenila não substituída em+ JACS 2004, 127(1), 32 (Tabela 1 Entrada 8) 93 % ee após 23 horas de agitação a —30° C ou 1 hora até a temperatura ambiente.
O (R)-3-(3-bromofenil)-butanal foi feito usando-se o Sisômero do catalisador usando-se o procedimento de redução catalítica orgânico similar descrito acima.
Etapa e) (S V4-f3-bromofenil)-1 -penteno
A uma suspensão de iodeto de metil trifenilfosfônio (1,58 g,
3,9 mmol) em THF (15 ml) a 0o C, nBuLi em Hexanos (2,5N, 1,5 ml, 3,87 mmol) foi adicionado em porções pequenas durante 5 minutos. A mistura cor de laranja resultante foi agitada a esta temperatura por 45 minutos adicionais e aldeído (0,8 g, 3,56 mmol) foi adicionado em 3,4 ml de THF às gotas. A reação foi então aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A reação foi extinta com NH4Cl saturado, as camadas foram separadas e a 5 camada aquosa foi NH4Cl saturado foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com éter (2x) e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto que foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (10 % de EtOAc e Hexanos) para produzir óleo claro.
(R)-4-(3-bromofenil)-l-penteno foi feito usando-se a mesma
condição.
Etapa f) 2-amino-4-f4-(difluorometóxQfenil)-l-metil-4-f3-(YR)-pent-4-en-2- iDfeniD- lH-imidazol-5(4H)-ona
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 83, etapas f, g e h e utilizando-se (S)-4-(3-bromofenil)-l-penteno como o material de partida, o produto do título é obtido e identificado por RMN e análises espectrais de massa.
EXEMPLO 70
Preparação de 2-amino-4-(3-ciclopropilfenil)-4-(4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
O^xp O'
A um recipiente de microondas contendo 2-amino-4-(3- bromofenil)-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (103 mg, 0,25 mmol) e éster pinacólico do ácido ciclopropilborônico (84 mg, 0,5 mmol) em 4 ml de razão 1:1:3 de EtOH : água : 1,2-dimetoxietano, paládio(O) 25 tetraquis e carbonato de sódio aquoso (400 μΐ de solução 2N) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em microonda CEM a 165° C (40 mW de energia) por 8 minutos. A mistura de reação foi filtrada e dividida e entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída w/DCM e a camada orgânica combinada foi secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia reversa ((M + H)+ 372,4).
EXEMPLO 71
Preparação de (E)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3- (4-metoxibut-2-en-2-il)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
b
3-(3-bromofenil)but-2-en-l-ol (descrito acima) foi alquildo usando-se a condição padrão descrita (Exemplo 81 e 82) para produzir 1- bromo-3-(4-metoxibut-2-en-2-il)benzeno ou (E)-1 -bromo-3-(4-etoxibut-2-en
2-il)benzeno. Depois, usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 83, etapas f, g e h, e utilizando-se l-bromo-3-(4- metoxibut-2-en-2-il)benzeno ou (E)-1 -bromo-3-(4-etoxibut-2-en-2-il)benzeno 15 como os materiais de partida, os produtos do título são obtidos e identificados por RMN e análises espectrais de massa ((M + H)+ 416,4 para éter metílico e (M + H)+ 430,5 para éter etílico).
EXEMPLO 72
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3- etilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1) (Y3-etilfenil)etini0trimetilsilano
Em um frasco de fundo redondo foi l-bromo-3-etilbenzeno (5 g, 27,0 mmol), etiniltrimetilsilano (4,58 ml, 32,4 mmol) e trietilamina (18,83 ml, 135 mmol) em DMF (54,0 ml) para dar uma solução amarela. Bistifenilfosfina dicloropaládio (0,948 g, 1,351 mmol) e iodeto de cobre (!) (0,515 g, 2,70 mmol) foram adicionados a 25° C. A reação teve uma or laranja inicial que gradualmente escureceu até preto. A reação foi agitada por 2 horas. A reação foi dividida entre éter (400 ml) e 2M de HCl (300 ml). A camada orgânica foi lavada com 2M HCl (300 ml), água (2 x 300 ml) e 5 salmoura (300 ml). O orgânico foi secado em Na2SO4. O bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (100 % hexanos) para dar ((3- etilfenil)etinil)trimetilsilano (3,17 g, 15,66 mmol, 58,0 % de rendimento) como um óleo laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15-7,40 (m, 4 H), 2,56 (q, J = 7,49 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,19 (s, 9 H).
Etapa 2) 2-amino-5 - Γ 4-( difluorometóxi)fenill-5-(3 -etilfenil)-3 -metil-3,5- diidro-4H- imidazol-4-ona
Em um frasco de fundo redondo foi colocado ((3- etilfenil)etinil)trimetilsilano (3,17 g, 15,66 mmol) e MeOH (31,3 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Carbonato de potássio (21,65 g, 15 157 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 25° C por 1 hora. A reação foi dividida entre água (200 ml) e hexanos (200 ml). O orgânico foi lavado com água (100 ml) e salmoura (100 ml). O orgânico foi secado em Na2SO4. O solvente foi removido fornecendo l-etil-3-etinilbenzeno (2,24 g, 17,21 mmol, 110 % de rendimento) como um óleo marrom escuro que foi usado como é 20 sem purificação adicional.
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento como no Exemplo 1 etapas a-c, o 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-etilfenil)-3- metil-3,5-diidro-4H- imidazol-4-ona racêmico foi obtido. MS m/e (M + H)+ 360,0.
EXEMPLO 73
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4- etoxibut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa I) 3-Bromofenilacetileno
A cada um dos 2 frascos de um litro foi carregado com K2CO3 (68 g, 493 mmol), uma barra agitadora magnética e MeOH (250 ml), a A agitação começou em ambas as misturas de reação e uma vez que isto foi satisfeito estes foram agitados sem quaisquer problemas, 3- bromofeniltrimetilsililacetileno (12,5 g, 49,3 mmol, 10,5 ml) foi adicionado a 5 cada recipiente de reação e as misturas foram submetidas ao refluxo durante a noite. As misturas de reação foram filtradas e as tortas do filtro foram lavadas com MeOH. O filtrado combinado foi concentrado a vácuo, diluído com hexanos e lavado com água duas vezes. A camada orgânica foi concentrada para dar um óleo amarelo. A cromatografia por vaporização instantânea 10 (SiO2, Hexanos), forneceu 9,1 g, 50 %, do composto do título como um óleo incolor a amarelo claro. 1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 3,08 (s, 1 H); 7,16 (t, 1
H, J = 7,89 Hz); 7,38 (dt, 1 H, J = 7,77 Hz, 2,44 Hz); 7,44-7,47 (m, 1 H); 7,61 (t, 1 H, J= 1,68 Hz).
Etapa 2) l-Bromo-3-(Y4-(difluorometóxi)fenil)etiniQbenzeno A uma solução de 3-bromofenilacetileno (9,1 g, 50,26 mmol),
TEA (22,4 g, 221 mmol, 30,8 ml), bis(trifenilfosfino)dicloropaládio(II) (1,41 g, 2,01 mmol) e Cul (230 mg, 1,2 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado 4- iodo(difluorometóxi)benzeno (10,85 g, 40,21 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada aquecer após a adição estar 20 completa. A mistura foi agitada por 4 h depois a mistura foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 40 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos) deu 12 g, 92 %, do composto do título como um 25 óleo amarelo que cristalizou-se em um sólido após não ser perturbado por 3d. H RMN 500 MHz (DMSO-d6) δ 7,34 (dt, 2 H, J = 8,92 Hz, 4,70 Fiz); 7,42 (t,
1 H, 72,99 Hz); 7,54 (t, IHiJ = 7,88 Hz); 7,85 - 7,88 (m, 1 H); 7,94 - 7,97 (m, 1 H); 8,00 (dt, 1 H, J = 8,93 Hz, 4,87 Hz); 8,04 (t, 1 H, J = 1,80 Hz).
Etapa 3) I -(3-Bromofeni0-2-f4-(difluorometóxi)fenil)etano-l ,2-diona A uma solução da alquina da etapa prévia (10 g, 31 mmol) em DMSO seco (125 ml) foi adicionado bis(acetonitrila)dicloropaládio(II) (803 mg, 3,1 mmol) e a mistura foi aquecida a 145° C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada aquosa 5 foi separada e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 40 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a 25:75 EtOAc:Hexanos) produziu 7,8 g, 70 %, do composto do título como um sólido laranja-amarelo. MS (+ESI): 355 m/z ([M 10 + H]+).
Etapa 4) 1 -f4-(Difluorometóxi)feniD-2-(3-(4-hidroxibut-1 -inil)fenil)etano1,2-diona
O dioxano foi desgaseificado borbulhando-se N2 através deste por pelo menos 15 minutos. A uma mistura de PdCl2(PhCN)2 (575 mg, 1,5 mmol), Cul (571 mg, 3,0 mmol), tributilfosfma (10 % em peso de solução em Hexanos, 197 mg, 0,974 mmol, 197 μΐ) em dioxano desgaseificado (15 ml) foi adicionado diisopropil amina (1,82 g, 18 mmol, 2,5 ml), a cetona da etapa prévia (5,32 g, 15 mmol) e 4-butin-l-ol (1,31 g, 18,75 mmol, 1,42 ml). A mistura foi agitada sob N2 durante a noite até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc mais 2 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 20 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a 1:1 EtOAc:Hexanos) produziu 3,45 g, 66 %, do composto do título como um sólido laranj a-amarelo. MS (-ESI): m/z 403,2 ([M+CH3COO]').
Etapa 5) 1 -(4-(,difluorometóxi)fenil)-2-('3-(4-etoxibut-1 -iniQfenil)etano-1,2-
diona
A uma solução do álcool da etapa prévia (344 mg, 1,0 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (64 mg, 0,2 mmol) seguido por 2,5N de NaOH (5 ml). Iodeto de etila (3,9 g, 2,0 ml, 25 mmol) foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 2 dias depois trabalhada como segue. A mistura de reação foi diluída com água e DCM e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 1,5 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a 1:1 EtOAc:Hexanos) produziu 100 mg, 26 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (+APPI): m/z 373 ([M + H]+).
Etapa 6) 2-Amino-5-Γ4-Γ difluorometóxi)fenill -5 - Γ 3 -(4-etoxibut-1 -in-1 iDfenill -3 -metil-3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona
A uma mistura da dicetona da etapa prévia (100 mg, 0,268 mmol) e 1-metilguanidina HCl (44 mg, 0,402 mmol) em 200P de EtOH (600 μΐ) foi adicionado Na2CO3 (43 mg, 0,402 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 1 hora depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e os sólidos da reação foram lavados com EtOH. O filtrado foi concentrado em 500 mg de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM a 1:9 MeOH:DCM) deu um óleo que foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM. Hexanos foi adicionado ao óleo e mais do solvente foi removido a vácuo sem aquecimento até uma espuma aparecer depois o resto do solvente foi removido com aquecimento (T do banho de aquecimento em tomo de 40° C). Este produziu 29,7 mg, 26 %, do composto do título como uma espuma bege. MS (+ESI): m/z 428 ([M + H]+).
EXEMPLO 74
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-metilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1) l-(Y4-(T)ifluorometóx0fenil)etinilV3-metilbenzeno
A uma solução de 3-bromofenilacetileno (2,5 g, 21,5 mmol), TEA (9,57 g, 94,6 mmol, 13,2 ml), bis(trifenilfosfino)dicloropaládio(II) (603 mg, 0,86 mmol) e Cul (98 mg, 0,516 mmol) em DMF (26 ml) foi adicionado 4-iodo(difluorometóxi)benzeno (4,64 g, 17,2 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada aquecer após a adição estar 5 completa. A mistura foi agitada por 4 h depois a mistura foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 20 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos) deu 2,4 g de um óleo laranja escuro (componente 10 A) e 1,44 g de um óleo vermelho escuro (componente B). A cromatografia por vaporização instantânea do Componente A (SiO2, Hexanos) e Componente B (SiO2, Hexanos) produziu separadamente 3,2 g, 72 %, do composto do título como um óleo cor de pêssego claro. MS (+ESI): m/z 345 ([M + H]+).
Etapa 2) l-(,4-(,Difluorometóxi)fenil)-2-m-toliletano-l,2-diona
A uma solução da alquina da etapa prévia (3,2 g, 12,4 mmol) em DMSO seco (50 ml) foi adicionado bis(acetonitrila)dicloropaládio(II) (322 mg, 1,24 mmol) e a mistura foi aquecido a 145° C por 4 horas. A mistura de reação esfriada foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada aquosa 20 foi separada e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 11 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a 25:75 EtOAc:Hexanos) rendimento 3,32 g, 92 %, do composto do título como um sólido vermelho laranja. MS (-ESI): m/z 25 289 ([M - Η]’).
Etapa 3) 2-Amino-5-r4-fdifluorometóxi)fenill-3-metil-5-(3-metilfeniD-3„5-
diidro-4H-imidazol-4-ona
A uma mistura da dicetone da etapa prévia (1,45 g, 5 mmol) e 1-metilguanidina HCl (821 mg, 7,5 mmol) em 200P EtOH (10 ml) foi adicionado Na2CO3 (795 mg, 7,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 1 hora depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um semisólido. Este material foi dissolvido em DCM resultando em uma solução amarela e os sais inorgânicos 5 foram deixados no fundo do frasco. Esta solução e uma porção de enxágüe de DCM dos sólidos que deixou o frasco foram combinados e submetidos à cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 MeOH:DCM) para produzir 1,04 g, 60 %, do composto do título como uma espuma bege. MS (+ESI): m/z 346 ([M + H]+).
EXEMPLO 75
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4- fluoro-3 -prop-1 -en-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona (A), 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lZ)-prop-l-en-l-il]fenil}
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B), & 2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5- { 4-fluoro-3 -[(1 E)-prop-1 -en-1 -il]fenil} -3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona (C)
Etapa a) 2-amino-5-r4-(difluorometóxiN)fenill-5-(4-fluoro-3-prop-l-en-lilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4- 20 (difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona (1,5 g, 4,0 mmol), dietoxietano (25 ml) e tributil(prop-l-en-l-il)estanano foi desgaseificado sob argônio por 5 minutos e tratado com diclorobis(tri-o-tolilfosfmo)paládio(II) (251 mg, 0,018 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 horas, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, secados em 25 MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante por ICSO (EtOAc/hexano 1/10) deu o produto do título como um sólido amarelo (1,2 g); MS m/e (M)+334.
Etapa b) 2-amino-5-r4-fdifluorometóx0feniH-5-{4-fluoro-3-IY I ZVprop-1-en
1 -illfenil I -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona_&_-amino-5-r4- (difluorometóxi)fenill-5- { 4-fluoro-3 - Γ(Τ EVprop-1 -en-1 -illfenil I -3 -metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 84, etapa b, produziu a mistura isomérica (Z- e E-isômeros em cerca 5 de 1:1 de razão) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)prop-l-en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona que foi separado por HPLC (Cl8, 5 x 25 cm) usando-se 72 % MeOH em 10 mM NH4OAc para produzir o 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5- {4-fluoro-3-[(1 Z)-prop-1 en-l-il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; MS m/e (M + H)+ 390 e 10 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)-prop-l-en-l
il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; MS m/e (M + H)+ 390 isômeros como sólidos brancos.
EXEMPLO 76
Preparação de (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4- fluoro-3 - [(1 Z)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
(A) & (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lZ)-prop-1 en-1- il]fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
Uma mistura racêmica de 2-amino~5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5 - {4-fluoro-3 - [(1 Z)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5- 20 diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral (Chiralcel OJ, 2 x 25cm, usando-se 5 % (MeOH/EtOH-8/2)DEA em Hexano/DEA como a fase móvel para produzir os dois enantiômeros como sólidos brancos; [A] (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3- [(1 Z)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e 25 (M + H)+ 390; [a]D25 = 14,4 (c = 1 % em MeOH) e [B] (5R)-2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5- {4-fluoro-3 - [(1 Z)-prop-1 -en-1 - il] fenil} -3 -metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M + H)+ 390; [a]D25 = -14,8 (c = 1 % em MeOH). EXEMPLO 77
Preparação de (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4- fluoro-3 - [(1 E)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona (A) & (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)-prop-len-l-il] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5- {4-fluoro-3 -[(1 E)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona foi separada pela técnica de cromatografia quiral (Chiralcel OJ, 2x25cm, usando-se 5 % (MeOH/EtOH-8/2)DEA em 10 Hexano/DEA como a fase móvel para produzir os dois enantiômeros como sólidos brancos; [A] (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3- [(1 E)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M - H)+ 388; [a]D25 = 17,4 (c = 1 % em MeOH) e [B] (5R)-2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5- {4-fluoro-3 - [(1 E)-prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5- 15 diidro-4H-imidazol-4-ona, MS m/e (M - H)+388; [a]D25 = -17,8 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 78
Preparação de 2-amino-5-[3-(2-ciclopropil-l
fluorovinil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona (1:1 Z/E isômeros) OH
ΒΓ-0^ΟΗΟ HPO(OEt)2 P0(OB)2 DAST
O^F H2Nx^NHMe1 Na2CO3
F "
H2N /
0" F
10
F
Etapa a) r(3-bromofenil)fhidróxi)metillfosfonito de dietila
Em uma mistura de 3-bromobenzaldeído (20 g, 108,1 mmol) e fosfonato de dietila (14,2 g, 108,1 mmol) foi adicionado trietilamina (0,44 g, 4,32 mmol) e a mistura foi agitada a 40° C por 72 horas. A purificação por ISCO (hexano/EtOAc 1/1) deu [(3-bromofenil)(hidróxi)metil]fosfonito de dietila (32,62 g); MS m/e (M)+ 322.
Etapa b) Γ(3 -bromofeniPffluoro)meti 11 fosfonito de dietila
Em uma mistura fria de [(3-
bromofenil)(hidróxi)metil] fosfonito de dietila (30 g) e CH2Cl2 (120 ml) foi adicionado trifluoreto de dimetilaminoenxofre (16,44 g, 101,53 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi então vertida em água e lavada com NaHCO3 e salmoura. A purificação por ISCO (hexano/EtOAc 1/1) deu [(3-bromofenil)(fluoro)metil]fosfonito de dietila (22,6 g); MS m/e (M + H)+ 325.
Etapa c) Γ(3- (Γ4-fdifluorometóxQfeniUetiml) feniDÍfluoro) metil!fosfonito de dietila
Uma mistura de [(3-bromofenil)(fluoro)metil]fosfonito de dietila (5,5 g, 17,0 mmol), 2,6-dimetilpiperidina (10 ml) e l-(difluorometóxi)
4-etinilbenzeno (3,38 g, 20,4 mmol) foi desgaseificado com argônio por 5 10 minutos. Então, tetraquis(trifenilfosfino) paládio (0) (983 mg, 0,85 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80° C por 5 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação por ICSO (hexano/EtOAc 1/1) deu [(3- {[4-(difluorometóxi)-fenil]etinil}fenil)(fluoro)metil]fosfonito de dietila (3,6 15 g) como um óleo claro; MS m/e (M + H)+ 413.
Etapa d) 1 -(2-ciclopropil-1 -fluorovinil)-3- (Γ4-(difluorometóxiVfenilletinil} benzeno 1:1 Z/E isômeros
Em uma solução fria de [(3-{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil} fenil)(fluoro)metil]fosfonito de dietila (2,0 g, 4,08 mmol) e THF (20 ml) foi 20 adicionado às gotas LDA (14,64 ml, 1,0M). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois ciclopropanocarbaldeído (410 mg, 5,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada chegar até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. Então, HCl (5 ml, 2N) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram 25 secados em MgSO4. A evaporação e a purificação por ICSO (hexano/EtOAc 20/1) deu 1-(2-ciclopropil-l-fluorovinil)-3-{ [4-
(difluorometóxi)fenil]etinil} benzeno 1:1 Z/E isômeros como um óleo amarelo (0,72 g); MS m/e (M)+ 328.
Etapa e) 1-Γ3 -(2-ciclopropil-1 -fluoroviniOfenill -2- r4-(difluorometóxi) fenilletano-1 .,2-diona 1:1 Z/E isômeros
Uma mistura de 1-(2-ciclopropil-l-fluorovinil)-3-{ [4- (difluorometóxi)fenil]etinil}benzeno (0,1 g, 0,3 mmol) e DMSO (1 ml) foi desgaseificado com argônio por 5 minutos. Então, 5 bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (7,8 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 145° C por 8 horas. Então, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação por ICSO (hexano/EtOAc 4/1) deram l-[3-(2- ciclopropil-1 -fluorovinil)fenil]-2-[4-(difluorometóxi)-fenil]etano-1,2-diona 10 1:1 Z/E isômeros (78 mg); MS m/e (M)+ 360.
Etapa f) 2-amino-5 - Γ3-Γ 2-ciclopropil-1 -fluorovinil)fenil-5-Γ4-( difluorometóxi)fenill-3-metil-3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona 1:1 Z/E isômeros
Uma mistura de 1-[3-(2-ciclopropil-1-fiuorovinil)fenil]-2-[4- (difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona (400 mg, 1,1 mmol), etanol (10 ml), 15 cloridreto de 1-metilguanidina (0,18 g, 1,67 mmol) e Na2CO3 (0,18 g, 1,67 mmol) foi agitada a 95° C for 2 horas. Então, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi retirado em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. Evaporação e a purificação em gel de sílica (ISCO) usando-se hexano/EtOAc (1/1) como o solvente de elução deu 20 2-amino-5 - [3 -(2-ciclopropil-1 -fluoro vinil)fenil] -5- [4-(difluorometóxi)fenil]
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona como um sólido branco 1:1 Z/E isômeros (0,32 g). MS m/e (M - H)+414.
EXEMPLO 79
Preparação de 2-amino-5-{3-[(Z)-2-ciclopropil-lfluorovinil]fenil}-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol
4-ona (A) & 2-amino-5-{3-[(E)-2-ciclopropil-l-fluorovinil]fenil}-5-[4- (difluoro-metóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (B)
A mistura isomérica (razão de Z- e E-isômeros 1:1) 2-amino5 -[3 -(2-ciclopropil-1 -fluorovinil)fenil] -5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil10
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separado por HPLC (Primesphere Cl8, 5 x cm) usando-se 45 % de ACN em água/TFA deu 2-amino-5-{3-[(E)-2- ciclopropil-1 -fluorovinil] fenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona; MS m/e (M - H)+414 e 2-amino-5-{3-[(Z)-2- ciclopropil-1-fluorovinil] fenil} -5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona; MS m/e (M - H)+414 como sólidos brancos.
EXEMPLO 80
Preparação de 2-Amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-lil)óxi] fenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona
1) PdCI2(CH3CN)2
2) Na2CO3
NH
Η,Ν^'Ν'"
H
Etapa a) l-(4,4-Difluorobut-3-enilóxiV3-((4-(difluorometóxiVfeniDetiniiy benzeno
Uma mistura de 3-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)fenol (900 mg), carbonato de potássio (636 mg), Aliquat 336 (4 gotas), iodeto de sódio 15 (catalítico) e 4-bromo-l,l-difluoro-l-buteno (591 μΐ) em metil etil cetona foi colocado em um recipiente de pressão, aquecido a 80° C por 15 h, esfriado até a temperatura ambiente, diluído com diclorometano e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gel de sílica, eluente: 2,5 % de acetato de 20 etila/hexano para produzir l-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-3-((4- (difluorometóxi)fenil)-etinil)benzeno, 560 mg (46,2 % de rendimento); 1H RMN (clorofórmio-d 1): δ 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 10
15
20
Η), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,03 (m, I Η), 6,87 (m, 1 Η), 6,52 (t, J = 73,5 Hz, 1 Η), 4,32 (m, 1 Η), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2Η) e 2,47 (m, J = 6,4 Hz, 2H); MS (ES pos) m/z 350.
Etapa b) 2-Amino-5-(3-r(4.4-difluorobut-3-en-l-il)oxilfemli-5-r4-(difluorc>metóxi)fenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1, etapas b e c e utilizando-se l-(4,4-difluorobut-3-enilóxi)-3-((4- (difluorometóxi)fenil)etinil)-benzeno com material de partida, o composto do título foi obtido como um sólido branco, p.f 127-128° C, identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (ES) m/z 436,1.
EXEMPLO 81
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5- (3hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
PclCl2(PPh3)2
HO
CH
+
Vf
F
Cul
Et3N
PcICI2(CH3CN)2
DMSO
140°
DMF
F
Na2CO3
HiN
NH
A1
Etapa a) 3-(f4-(Difluorometóxi)feniQetinil)fenol
Uma solução de iodeto de 4-(difluorometóxi)fenila (4,70 g) em dimetilformamida desoxigenada foi tratada com transdiclorobis(trifenilfosfmo) paládio(II) (244 mg) e iodeto de cobre (II) 66 mg) seguido por trietilamina (7,52 ml), agitado sob uma atmosfera de hidrogênio por 5 minutos, tratado com 3-hidroxifenil acetileno (2,467 g), agitado sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas, vertido em acetato de etila e foi lavado com 0,05 N de HCl e água. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia, gel de sílica, 40 % acetato de etila/hexano como eluente, para produzir 3-((4- (difluorometóxi)fenil)etinil)fenol como um sólido castanho, 5,40 g; 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,27 (t, J = 73,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,16 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H) e 5 6,77 (m, 1H); MS (ES neg) m/z 260.
Etapa b) l-(4-(Difluorometóxi)fenil)-2-(3-hidroxifenil)etano-1,2-diona
Uma mistura de 3-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)fenol (5,0 g) e diclorobis(acetonitrila)paládio (II) (0,50 g) e sulfóxido de dimetila foi aquecido a 140° C por 4 h, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em 10 água, bem agitada por 10 minutos e extraída com clorofórmio. Os extratos combinados foram secados em MgSO4 e evaporado a um óleo escuro. O óleo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gel de sílica) usando-se etapa elução de gradiente (10 % acetato de etila/hexano to 20 % acetato de etila/hexano para dar l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- 15 hidroxifenil)etano-l,2-diona como um sólido cerosos amarelo claro, 2,75 g; 1HRMN (DMSO-d6): δ 10,02 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 73,0 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,25 (m, 2 H) e 7,12 (m, 1H); MS (ES neg) m/z 292.
Etapa c) 2-Amino-5-Γ4-('diíluorometóxi)fenil-5-(3-hidroxifeniO-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- hidroxifenil)etano-l,2-diona (2,75 g), N-cloridreto de metilguanida (1,237 g) e carbonato de sódio (2,20 g) em etanol foi aquecido a 85° C por 8 h, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi 25 dividido entre água e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e evaporada a um óleo marrom claro. O óleo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gel de sílica) usando-se etapa elução de gradiente (100 % clorofórmio a 15 % de metanol/clorofórmio) para produzir o composto do título como uma vidro espumoso branco, 2,20 g; 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,24 (bs, I Η), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,12 (t, J = 74,3 Hz, I Η), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,02 (m, I Η), 6,80 (m, 2 Η), 6,57 (bs, 2 H) e 6,56 (m, I H); MS (APPI) m/z 348.
EXEMPLO 82
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3- fluoropropox-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
DMF
Uma mistura de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3- hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (197 mg), l-iodo-3- fluoropropano (127 mg) e carbonato de césio (240 mg) em DMF seco foi 10 agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio atmosphere por 16 horas, diluída com clorofórmio e agitado por 5 minutos e filtrado através de um filtro de setinga de 3,1 μηι de fibra de vidro. O filtrado foi evaporado, o resíduo resultante foi purificado por HPLC; coluna de preparação de fase ligada por CN, elução de gradiente (80 % de N2O % de B a 20 % de A/80 % 15 de B, A = hexano; B = (20 % de metanol/80 % de diclorometano) para produzir um óleo claro. O óleo foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano aquecido para dar o composto do título como cristais brancos, p.
f. 161 a 162° C; identificado por RMN e análises espectrais de massa. MS (APPI) m/z 408.
EXEMPLO 83
Preparação de 5-(3-( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 metil-5-oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila B2H6 THF Br'
,OH 1-P-TsCl Br
G-pTs NaCN1DMSO
CHF2 PdOPhCNOfeCI2. Cul f
« κι P-3 MH 2 N^N
p Jl ΪΓ Wn
MaHN MHs N>C
EtQH. Ha2CO3 /^ \ Ç I
h / \_/ HFs
m-S
Etapa a) 4-f 3 -Bromofenil)-4-oxo-butironitrila
Uma mistura de cianeto de sódio em pó (1,23 g, 25 mmol) em DMF foi tratado lentamente com uma solução de 3-bromo-benzaldeído em DMF, agitada a 35° C por 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente, 5 vertida em uma solução de HCl 0,5 N fria e extraída com éter etílico. Os extratos foram combinados, lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi triturado em éter etílico e filtrado. A torta do filtro foi secada para dar 4-(3-bromofenil)-4-oxo-butironitrila como um sólido amarelo (4 g, 10 58 % de rendimento) m/e (M)+ 237. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm, 2,7 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,5 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 7,5 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,9 (ddd, J = 7,9, 2,1, 0,9 Hz, 1 H), 8,0 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,1 (t, J = 1,7 Hz, 1H).
Etapa b) ácido 4-(3 -BromofeniDbutiri co O composto do título foi preparado substancialmente da mesma maneira como descrito no (Exemplo 1 etapa c) e foi obtido como óleo marrom claro (2,85 g, 93 % de rendimento), m/e (M - H)'241. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 1,7-1,8 (m, 2 H), 2,2 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,6 (t, J =
7,9 Hz, 2 H), 7,2 - 7,2 (m, 1 H), 7,3 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,4 - 7,4 (m, 1 H), 7,4 - 7,4, (m, 1 H), 12,1 (s, 1 H).
Etapa c) 4-f 3-BromofeniPbutan-l-ol.
Uma solução fria (0° C) de ácido 4-(3-bromofenil)butírico (2,85 g, 11,7 mmol) em THF foi tratada lentamente com uma solução de B2H6-THF (35 ml), agitada em temperatura ambiente por 18 horas, vertida em 10 gelo/água, basificada com 2,5 N de NaOH ao pH =Ile extraída com CH2Cl2. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna usando-se hexanos/CH2CI2/MeOH (4/4,5/0,5) como o solvente de elução produziu 4-(3-bromofenil)butan-l-ol como um óleo incolor (1,9 g, 70 15 % de rendimento.
m/e (M)+ 228; 1H RMN (400 MFIz5 DMSO-d6) δ ppm, 1,3
1.4 (m, 2 H) 1,5 - 1,6 (m, 2 H), 2,55 - 2,59 (m, 2 H), 3,3 - 3,38 (m, 2 H), 4,3 (t, J = 7,5, 1 H), 7,2 - 7,2 (m, 1 H), 7,3 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,4 - 7,4 (m, 1 H),
7.4 - 7,4 (m, 1 H).
Etapa d) éster 4-(3-bromo-feniDbutílico do ácido toluene-4-sulfônico.
Uma solução fria (0o C) de 4-(3-bromofenil)butan-l-ol (1,08
g, 4,7 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,2 g, 6,3 mmol) em THF foi tratada lentamente com trietil amina (1,8 ml, 12,3 mmol), agitada em temperatura ambiente por 4 horas, vertida em NH4Cl aquoso saturado frio e 25 extraída com éter. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante em gel de sílica (ISCO) usando-se (hexanos/EtOAC 9,5/0,5) como o solvente de elução produziu éster 4-(3-bromofenil)-butílico do ácido tolueno-4-sulfônico como um óleo incolor (2,4 g, 76 % de rendimento).
m/e (M+NH4)+ 400,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm,
1.4-1,6 (m, 4 H), 2,4 (s, 3 H), 2,4 - 2,5 (m, 2 H), 4,0 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,2 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,3 - 7,3 (m, 1 H), 7,3 - 7,3 (m, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,4
7,5 (m, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,7 - 7,8 (m, 2 H).
Etapa e) 5-(3-Bromofenil)pentanonitrila.
Uma mistura de éster 4-(3-bromofenil)butílico do ácido tolueno-4-sulfônico (2,3 g, 6 mmol) e cianeto de sódio em pó (0,65 g, 13 mmol) em DMSO foi aquecida até 80° C e agitado por 1,5 horas e monitorado 10 por RMN. Quando a reação completou-se, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação deste resíduo em gel de sílica (ISCO) usando-se (hexanos/EtOAC 9,5/0,5) como o solvente de elução deu 5-(3- 15 bromofenil)pentanonitrila como um óleo incolor (1,12 g, 78 % de rendimento), m/e (M)+ 237; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 2,63 2,65 (m, 2 H), 2,75 - 2,78 (m, 2 H), 2,35 - 2,38 (m, 2 H), 2,60 - 2,63 (m, 2 H),
7.05-7,10 (m, 2 H), 7,25 - 7,28 (m, 2 H).
Etapa f) 5-r3-(4-DifluorometoxifeniletiniDfenillpentanonitrila Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no
Exemplo I, Etapa a, 5-[3-(4-difluorometoxifeniletinil)-fenil]pentanonitrila foi obtido como um óleo marrom claro (0,54 g, 88 % de rendimento), m/e (M + H)+326. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 1,5-1,6 (m, 2 H), 1,6-1,7 (m, 2 H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,6 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,3 (dd, J = 73,7 Hz, 25 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 2 H), 7,3 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,4 - 7,4 (m, 1 H), 7,4 - 7,4 (m, 1 H).
Etapa s) 5- (3-Γ2-(4-Difluorometoxifenil)-2-oxo-acetillfenil) -pentanonitrila.
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 85, Etapa e, 5-{3-[2-(4-difluorometoxifenil)-2-oxoacetil]fenil}pentanonitrila foi obtido como um óleo amarelo claro (0,46 g, 77 % de rendimento), m/e (M + H)+ 358; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 ppm, 1,6-1,8 (m, 2 H), 1,7 - 2,0 (m, 2 H), 2,3 - 2,5 (m, J = 7,0, 7,0 Hz, 2 H),
2.6 - 2,9 (m, J = 7,5, 7,5 Hz, 2 H), 6,6 (t, J = 72,7 Hz, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 2 H) 7,4 - 7,6, (m, 2 H) 7,6 - 7,9, (m, 2 H), 7,9 - 8,2 (m, 2 H).
Etapa h) 5-(3-( 2-Amino-4- Γ 4-( difluorometóxi)fenill -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1H- imidazol-4-il} feniPpentanonitrila.
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, Etapa c, o produto do título foi obtido como um sólido branco, 0,23 g (43 % de rendimento), p. f. 65° C;
m/e (M + H)+413 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm, 1,4
1.6 (m, 4 H), 2,4 - 2,5 (m, 2 H), 2,5 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,9 (s, 3 H), 6,6 (bs.,
2 H), 7,1 (t, J = 74,2 Hz, 1 H), 7,0 - 7,1 (m, 3 H), 7,2 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,2 7,2, (m, 2 H), 7,4 - 7,5 (m, 2 H).
EXEMPLO 84
Preparação de 2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) 1 - Γ3 -(ciclopropiletiniP-4-fluorofenill-2-Γ4-( difluorometóxi)fenilletano-1,2-diona
Uma mistura de l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-
(difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona (2,1 g, 5,63 mmol), 2,6- dimetilpiperidina (10 ml) e etinilciclopropano (0,74 g, 11,27 mmol) foi desgaseificado com argônio por 5 minutos. Então, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (327 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a 25 mistura foi agitada a 80° C por 5 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação por ICSO (hexano/EtOAc 5/1) deram l-[3- (ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-etano-l, 2-diona como um sólido oleoso amarelo (1,37 g); MS m/e (M)+ 358. Etapa_b)_2-Amino-5 - Γ3-Γ ciclopropiletiniO-4-fluorofenill -5 - [4-
(difluorometóxpfenill -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona.
Uma mistura de l-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-2-[4- (difluorometóxi)fenil]etano-l,2-diona (1,35 g, 3,97 mmol), etanol (30 ml), cloridreto de 1-metilguanidina (0,65 g, 5,96 mmol) e Na2CO3 (0,63 g, 5,96
sob vácuo e o resíduo foi retirado em água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4. A evaporação e a purificação em gel de sílica (ISCO) usando-se MeOH/EtOAc (1/20) como o solvente de elução deu 2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona como um sólido branco (0,29 g). MS m/e
mmol) foi agitada a 95° C por 2 horas. Então, os voláteis foram removidos
(M + H)+414.
EXEMPLO 85
15
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- [3-(4,4,4- trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
MeKOMe
N Hj NH;
KOH1 digü™*
Br
Br
b
Ό
CHF
d
Etapa a) 3-Bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida.
Uma solução de cloreto de 3-bromobenzoíla (20 g, 91,1 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado às gotas a uma solução fria (0° C) de N, cloridreto de O-dimetilidroxilamina (33,6 g, 319 mmol), diisopropilamina (98 ml, 551 mmol) em CH2Cl2 durante 1 hora. A agitação continuou até a temperatura ambiente por 30 minutos depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante 5 foi dispersado em água e extraído com éter etílico. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. Este resíduo foi purificado em gel de sílica (ISCO) usando-se hexanos/EtOAc (4/1) como
o solvente de elução para dar 3-bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida como sólido amarelo claro (20 g, 89 % de rendimento), m/e (M + H)+244. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm, 3,21 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 7,37 - 7,39, (m, 1 H), 7,53 - 7,55 (m, 1 H), 7,64 - 7,66 (m, 1 H), 7,67 - 7,69 (m, 1 H).
Etapa b) l-(3-Bromo-fenil)-4,4,4-trifluoro-butan-l-ona.
Uma solução preparada de brometo de trifluorometil etanomagnésio (fabricado submetendo-se o Mg ao refluxo com 1-bromo, 2- trifluorometil etano em THF por 2 horas; 4,6 g = 25,82 mmol) em THF foi adicionado lentamente a uma solução fria (0° C) de 3-bromo-N-metóxi-Nmetilbenzamida (3,5 g, 14,3 mmol) em THF. A agitação continuou até a temperatura ambiente por 1 hora, extinta com NH4Cl aquoso saturado frio, acidificado com I N de HCl e extraído com éter etílico. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (ISCO) usando-se hexanos/EtOAc (10/1) como o solvente de elução para dar l-(3-Bromo-fenil)-4,4,4-trifluoro-butan-lona como um óleo incolor (3,1 g, 77 % de rendimento), m/e (M - H)'279, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 2,5 - 2,6 (m, 2 H), 3,3-3,4 (m, 2 H), 7,5 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,8 - 7,8 (m, 1 H), 7,9 - 8,0 (m, 1 H), 8,1 (t, J - 1,7 Hz, 1 H).
Etapa c) l-Bromo-3-('4,4,4-trifluoro-butil)-benzeno.
Uma mistura de l-(3-bromo-fenil)-4,4,4-trifluoro-butan-l-ona (3,1 g, 11 mmol) e diglima foi tratada com hidrazina mono hidratada (5,5 g, 110,3 mmol) e agitada a 100° C por 2 horas depois tratada com KOH em pó (3,1 g, 55,1 mmol). A agitação continuou a 150° C por 6 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em uma mistura de gelo/água e extraída com éter etílico. Os extratos foram combinados, secados em MgSO4 5 e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (ISCO) usando-se hexanos como o solvente de elução para dar l-Bromo-3- (4,4,4-trifluoro-butil)-benzeno como um óleo incolor (2,4 g, 88 % de rendimento).
m/e (M)+266; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 1,7-1,8 (m, 2 H), 2,1 - 2,2 (m, 2 H), 2,6 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,2 - 7,25 (m, 2 H), 7,3 7,35 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H)
Etapa d) l-Difluorometóxi-4-r3-(4,4,4-trifluorobutil)feniletinillbenzeno.
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, Etapa a, l-difluorometóxi-4-[3-(4,4,4-
trifluorobutil)feniletinil] benzeno foi obtido como um óleo incolor (0,19 g, 30 % de rendimento), m/e (M)+ 354; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d-6) δ ppm,
1,74 - 1,78 (m, 2 H), 2,17 - 2,21 (m, 2 H), 2,62 - 266 (t, J - 7,65 Hz, 2 H), 7,17 - 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,23 - 7,39 (m, 5 H), 7,56 - 7,58 (d, J = 8,8 Hz5 2 H).
Etapa e) 1 -f4-Difluorometoxifenil)-2-F3-(4A4-trifluorobutil)fenilletano-1,2- diona.
Uma solução de l-difluorometóxi-4-[3-(4,4,4- trifluorobutil)feniletinil]-benzeno (7,62 mmol) em acetona é tratada com MgSO4 (1,83 g, 15,25 mmol) seguido por uma solução aquosa de NaHCO3 25 (0,38 g, 4,57 mmol) em H2O e KMnO4 (2,41 g, 15,24 mmol). A suspensão é agitada por 20 horas, diluída com H2O e éter e filtrado através de uma almofada de solka floc. O filtrado é extraído com éter. Os extratos são lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrados a vácuo para dar l-(4- difluorometoxifenil)-2-[3-(4,4,4-trifluorobutil)fenil]etano-1,2-diona como um 10
15
óleo amarelo, m/e (M - H)'385; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 1,8-1,9 (m, 2 H), 2,0 - 2,1 (m, 2 H), 2,7 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,6 (t, J = 72,6 Hz, 1 H),
7,2 - 7,2 (m, 2 H), 7,4 - 7,5 (m, 2 H), 7,7 - 7,8 (m, 2 H), 8,0 8,0 (m, 2 H),
Etapa_f)_2-Amino-5- Γ 4-( difluorometóxi)fenill -3 -metil-5 - Γ3 -(4,4,4-
trifluorobutil)fenill-3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona.
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, Etapa c, o produto do título foi obtido como um sólido branco, 0,11 g (55 % de rendimento), p. f. 70° C; m/e (M - H)" 440,1; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm, 1,64 - 1,68 (dd, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,16 - 219 (m, 2 H), 2,54 - 2,58 (t, J = 7,76 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 6,61 (bs, 2 H), 6,93 + 7,3 (s, 1 H), 7,04 - 7,06 (d, J = 8,81 Hz, 2 H), 7,18 - 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 7,40 - 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2 H).
EXEMPLO 86
Preparação de: 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(4- fluoro-3 -morfolinofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
CS
C(
XjL
Nai
K2CO3
CUl
Pfl(PFHi)4 TEA1MW
Sr
1>TBAF
2) Cul
F PdIPPKgk J TEA1MW
PdCI2(CH3CN)2
OMSO
NSjCQj
IPrOH
O
Etapa 1: Síntese de 4-(5-bromo-2-fluorofenil)morfolina
Cl _ Nal F
Η,Ν
Nal
K2CO3
Br DMF1MW
Br
O,
A um frasco de microondas de topo de ruptura CEM (10 ml) equipado com uma barra agitadora magnética (3x10 mm) foi adicionado 5- Bromo-2-fluoroanilina (1,00 g, 5,26 mmol), iodeto de sódio (2,37 gm, 15,8 mmol), carbonato de potássio (1,45 gm, 10,5 mmol) e éter 2-cloroetílico (1,30 gm, 9,09 mmol) em dimetilformamida (6,5 ml). A reação foi coberta e irradiada em uma microonda CEM Explorer a 120° C por 4 horas depois esfriada com ar forçado. A purificação por cromatografia de coluna [gradiente default (ISCO); EtOAc/hexanos] produziu 397 mg (29 %) um óleo; 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 3,00 (t, J = 1,7 Hz, 4 H) 3,69 - 3,73 (m, 4 H)
7,10 - 7,15 (m, 3 H); MS (El) m/z 259,0 [Mf ].
Etapa 2: Síntese de 4-(2-fluoro-5-(faiisopropilsili0etinil)fenil)morfolina
Br
...........Cul ■ r^N·
T Nl I Pd(PPh3)4 'Si
F TEA1MW
A um frasco de microondas de topo de ruptura CEM (10 ml)
equipado com uma barra agitadora magnética (3x10 mm) foi adicionado 4- (5-bromo-2-fluorofenil)morfolina (390 mg, 1,50 mmol) em trietilamina (1,5 ml). Iodeto de cobre (12 mg, 0,060 mmol), Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (35 mg, 0,030 mmol) e triisopropilsilil-acetileno (0,390 mg, 2,14 mmol) 15 foram adicionados até a temperatura ambiente. A reação foi coberta e irradiada em um microonda CEM Explorer a 80° C por 30 minutos depois esfriado com ar forçado. O material bruto foi carregado em gel de sílica e seguido por diclorometano. A purificação por cromatografia (hexanos) produziu 540 mg de um óleo (quant); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 20 1,06 - 1,10 (m, 21 H) 3,00 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 7,01 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,08 (ddd, J = 4,9, 2,9, 2,6 Hz, 1 H) 7,11 - 7,18 (m,
1 H); MS (ES) m/z 362,2 [M + H]+
Etapa 3: Síntese de 4-(5-((4-(difluorometóxi)fenil)etiniQ-2- fluorofeniDmorfolina r
F
2) Cul F Pd(PPh3)4 TEA1 MW
1) TBAF
Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com 4-(2-
fluoro-5-((triisopropilsilil-)etinil)fenil)morfolina (0,540 g, 1,50 mmol), diluída com tetraidrofurano (THF, 1,5 ml) em temperatura ambiente. Uma solução IM de fluoreto de tetrabutilamino em THF (2,0 ml) foi adicionada.
água, separada, secada com sulfato de sódio e concentrada a um óleo por evaporação rotativa para produzir 0,305 g de 4-(5-etinil-2- fluorofenil)morfolina.
fluorofenil)morfolina (540 mg, 1,50 mmol) em trietilamina (1,5 ml). Iodeto de cobre (54 mg, 0,283 mmol) e Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (105 mg, 0,091 mmol) foram adicionados. Ultimamente, o l-bromo-4- (difluorometóxi)benzeno (0,750 g, 3,36 mmol) foi adicionado, o frasco foi 15 coberto com um septo de teflon, uma tampa de alumínio foi presa no lugar e a montagem foi ajustada em um instrumento de microonda Biotage Emrys para irradiação a 80° C por 30 minutos. A reação bruta foi diluída com éter dietílico, lavada com cloreto de amônio e purificado via cromatografia de coluna em um Yamazen W-Prep 2XY usando-se 25 % de EtOAc em
Hexanos. A concentração por evaporação rotativa produziu 500 mg de óleo (96 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 3,73
Após 105 minutos de reação, a mistura foi dividida entre acetato de etila e
Em um frasco de microondas cônico de 0,5 a 2 ml Biotage equipado com uma pá rotativa magnética foi dissolvido 4-(5-etinil-2-
(t, J = 4,6 Hz, 4 H) 7,13 - 7,14 (m, 1 H) 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) 7,17- 7,19(m,2 H) 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,24 (t, J = 73,8 Fiz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 348,2 [M + H]+ Etapa 4: Síntese de 1 -(4-( difluorometóxi)fenilV2-r4-fluoro-3-
morfolinofenil)etano-L2-diona
F
PdCI2(CH3CN)2
^ Χ1Λ ““ °
F
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido 4-(5- ((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)-2-fluorofenil)morfolina (500 mg, 1,44 mmol) 5 e Diclorobis(acetonitrila)paládio (47 mg, 0,181 mmol) em DMSO (10 ml) foi pulverizado com Argônio por 15 minutos. A mistura foi aquecida (banho de óleo 145° C) por 1 hora. Após esfriar levemente, a mistura foi vertida em gel de sílica. A purificação por cromatografia (25 % de acetato de etila em Hexanos) produziu 200 mg de óleo (37 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10 ppm 3,07 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H)
7,46 (t, J = 72,8 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,48 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J - 8,4, 2,1 Hz, 1 H) 8,00 (q, J = 4,9 Hz, 2 H); MS (ES) m/z
380,2 [M + H]+
Etapa 5: Síntese de 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(4-fluoro-3- morfolinofenil)-1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido l-(4- (difluorometóxi)fenil)-2-(4-fluoro-3-morfolinofenil)etano-l,2-diona (0,197 g, 0,519 mmol) em isopropanol (23 ml). Cloridreto de metilguanida (84 mg, 0,766 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (83 mg, 0,783 20 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 11 horas. O isopropanol foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi transferido 10
em gel de sílica usando-se acetato de etila. A purificação por cromatografia de coluna [gradiente da etapa; EtOAc, 5 % MeOH/EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu um óleo. O óleo foi dissolvido novamente em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 123 mg (55 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,92 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 2,96 (s, 3 H) 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4 H) 6,69 (br s., 2H) 7,03-
7,10 (m, 2H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,15 (t, J = 74,2 Hz, 1H) 7,15-7,18 (m,
1 H) 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 435,2 [M + H]+
EXEMPLO 87
Preparação de: 2-amino-4-(3 -(but-3 -en-1 -ynil)-4-fluorofenil)
4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
OH
OyF
F
Cul
PdfPPh^4
TEA
MW
MeDAST
CH2CI2
H7H
NH X.
Etapa 1: Síntese de l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(4-fluoro-3-(4-hidroxibut-linil)fenil)etano-1,2-diona OH Cul J Pd(PPh3)4
TEA
MW
Em um frasco de microondas cônico de 0,5 a 2 ml Biotage equipado com uma pá rotativa magnética foi dissolvido l-(3-Bromo-4-fluorofenil)-2-(4-difluorometóxi-fenil)-etano-l,2-diona (100 mg, 0,268 mmol) em trietilamina (1,25 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol) e Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (20 mg, 0,017 mmol) foram adicionados. Ultimamente but-3-in-l-ol (100 mg, 1,04 mmol) foi adicionado, o frasco foi coberto com um septo de teflon, uma tampa de alumínio foi presa no lugar e a montagem foi ajustada em um instrumento de microonda Biotage Emrys para irradiação a 80° C por uma hora. A reação bruta foi diluída com éter dietílico (60 ml), lavada com cloreto de amônio saturado (2 x 30 ml) e purificado por intermédio da cromatografia de coluna em um Yamazen W-Prep 2XY usando-se um gradiente de elução automático de duas etapas: 100 % hexanos (4 min) a 18 % de EtOAc (12 min), mantido 4 minutos então a 80 % de EtOAc (16 min) mantido 15 minutos. O óleoresultante foi colocado sob vácuo alto durante a noite para produzir 80 mg de sólido bege (82 %).
Graduação: o método acima repetido usando-se 10 vezes as quantidades de reagente em um frasco de microondas de 20 ml Biotage produz 680 mg (70 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 3,55 (q, J = 6,7 Hz, 2 H) 4,88 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) 7,42 (t, J = 73,02 Hz, 1 H) 7,34 (q, J = 4,9 Hz, 2 H) 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1 H) 7,91 - 8,02 (m, 2 H) 7,99 (d, J = 9,04 Hz, 2 H); MS (El) m/z 362 [M+].
Etapa 2: Síntese de l-f4-fdifluorometóxi)feniD-2-(4-fluoro-3-(4-fluorobut-l
inil)fenil)etano-1,2-diona O ο
MeDAST
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml dissolve-se l-(4- Difluorometóxi-fenil)-2-[4-fluoro-3-(4-hidróxi-but-1 -inil)-fenil]-etano-1,2- diona (0,670 g, 1,85 mmol) foi dissolvido em diclorometano (40 ml) e esfriado a -78° C. Adicionar trifluoreto de (dimetilamino)enxofre (MeDAST;
2,99 g, 22,4 mmol) foi introduzido por intermédio da injeção por seringa. Após 30 minutos o banho de gelo seco foi removido. Após 2 horas e temperatura ambiente, a reação bruta foi cuidadosamente vertida em um béquer de 500 ml contendo 200 cc de lascas de gelo e bicarbonato de sódio. Uma extração de éter dietílico tentada com éter dietílico resultou na emulsão. 10 O cloreto de sódio foi adicionado para a quebra da emulsion. A camada orgânica foi concentrada a um resíduo e carregado diretamente no topo d euma cromatografia de coluna de 80 g. A purificação [YAMAZEN W-Prep 2XY usando-se elução de gradiente automática: 3 % de EtOAc/hexanos (mantido 4 minutos) a 24 % de EtOAc (em 12 minutos), mantido 8 minutos] 15 produziu o óleo que começou a solidificar como uma cera 360 mg (53 %).
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) 2,93 (t, J - 6,0 Hz, 1 H) 4,55 (dt, J = 41,8, 5,9 Hz, 2H) 7,34 (q, J - 4,9 Hz,
2 H) 7,43 (t, J = 73,02 Hz, 1 H) 7,50 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,94-8,02 (m, 4 H). Etapa 3: Síntese de 2-amino-4-('3-(but-3-en-l-inil')-4-fluorofenil)-4-(,4- (difluorometóxi)feniiy I -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona 1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(4-fluoro-3-(4-fluorobut-1 inil)fenil)etano-l,2-diona (0,220 g, 0,443 mmol) foi dissolvido em isopropanol (20 ml). O cloridreto de metilguanida (138 mg, 1,26 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (136 mg, 1,28 mmol). A mistura 5 foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. The isopropanol foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando-se acetato de etila. A purificação por cromatografia de coluna [100 % de EtOAc] produziu uma mistura. A mistura de 2-amino-4-(4- (difluorometóxi)fenil)-4-(4-fluoro-3-(4-fluorobut-1 -inil)fenil)-1 -metil-1H10 imidazol-5(4H)-ona e 2-amino-4-(3-(but-3-en-l-inil)-4-fluorofenil)-4-(4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona (360 mg) foi separada pela cromatografia de HPLC (Luna CN, 5 x 25 cm) eluindo-se com 20 % de etanol (0,1 % de dietilamina) em Hexanos para fornecer um produto secundário, pico I (RT = 7,7 minutos) 2-amino-4-(3-(but-3-en-l-inil)-4- 15 fluorofenil)-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-l-metil-1H-imidazol-5(4H)-ona como um óleo (100 mg). O óleo foi dissolvido novamente em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrados, duas vezes para dar uma espuma branca (25 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,94 (s, 3H) 5,69 (dd, J = 11,4,
2.1 Hz, 1 H) 5,80 (dd, J = 17,6, 1,9 Hz, 1 H) 6,15 (dd, J = 17,6, 11,1 Hz, IH) 6,74 (br. s., 2H) 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 7,17 (t, J = 74,2 Hz, IH) 7,25 (t, J =
9.2 Hz, IH) 7,40 - 7,50 (m, 3H) 7,54 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, IH); MS (ES) m/z 400.1 [M+ Hf
O produto principal foi o pico 2 (RT = 10,2 min) 2-amino-4- (4-(difluorometóxi)fenil)-4-(4-fluoro-3-(4-fluorobut-1 -inil)fenil)-1 -metil- IHimidazol-5(4H)-ona (260 mg), isolado como um óleo racêmico; MS (ES) m/z
420.1 [M + H]+
EXEMPLO 88
Preparação de: 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3- (furan-2-ilmetil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Br.
Br
DiguLi
Et2O
FyO
F
Cul
Pd(PPh3)a
TEA
MW
O-'
)=F
PiCl2(OH3CN)2
dmso
Etapa 1: Síntese de 2-(3-bromobenzil)furano
/T-O nBuLi
-Br + O
Br
Et2O 0'
[Referência: Harold Hart in J.Org. Chem. 1989, 54, 5073],
Em uma maneira similar preparada (com exceção do material de partida brometo de 3-bromobenzila). A uma solução de furano (3,40 gm, 50,0 mmol) em éter dietílico (100 ml) em O0 C foi adicionado 29 ml de nBuLi (1,6 M em Hexanos). A solução foi deixada aquecer em temperatura 15 ambiente então aquecida em refluxo por 4 horas. A solução foi esfriada a 0o C e uma solução de brometo de 3-bromobenzila (11,0 gm, 44,0 mmol) em éter dietílico (40 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi submetida novamente a refluxo por 16 horas. Após o esfriamena uma mistura foi vertida em gelo triturado. A camada etérea foi secada com sulfato de magnésio, 20 concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação por cromatografia 10
15
(hexanos) produziu 1,00 gm de um óleo (8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,98 (s, 2 H) 6,16 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1 H) 6,36 (dd, J = 3,0, 1,9 Hz, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,39 - 7,43 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1 H); MS (El) m/z 236,0 [Mf].
Etapa 2: Síntese de 2-O-((4-fdifluorometóxi)fenil)etini0benziQfurano
V0
F
Cul
Pd(PPh3)4
TEA
MW
yr
A um frasco de microondas de topo de ruptura CEM (10 ml) equipado com um bar de agitação magnética (3x10 mm) foi adicionado 2-(3- bromobenzil)fiirano (385 mg, 1,62 mmol) em trietilamina (1,5 ml). Iodeto de cobre (80 mg, 0,40 mmol), Tetraquis(trifenilfosfino) paládio (140 mg, 0,121 mmol) e l-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno (0,270 mg, 1,60 mmol) foram adicionados até a temperatura ambiente. A reação foi coberta e irradiada com um microondas explorador CEM a 80° C por 30 minutos então esfriado em ar forçado. O material bruto foi carregado em gel de sílica. A purificação por cromatografia (2 % de EtOAc em Hexanos) produziu 0,317 gm de um óleo (61 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 3,99 (s, 2 H) 6,16 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, IH) 6,37 (dd, J = 3,1, 2,0 Hz, IH) 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28 (ddd, J = 7,5, 1,6, 1,6 Hz, IH) 7,31 (t, J = 73,7 Hz, 1 H) 7,34 - 7,42 (m, 3 H) 7,53 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, IH) 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2 H); MS (El) m/z 324,0 [M+']. Etapa 3: Síntese de l-(4-(difluorometóxi)fenilV2-(3-(furan-2-
2-(3-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)benzil)furano (300 mg, 0,925 mmol) e Diclorobis(acetonitrila)paládio (41 mg, 0,158 mmol) em DMSO (10 ml) foi pulverizado com argônio por 15 minutos. A mistura foi aquecida (banho de óleo 145° C) por 4 horas. Após o esfriamena uma mistura foi vertida levemente em gelo triturado, extraído com diclorometano, lavada 5 com salmoura, secada com sulfato de magnésio, concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação por cromatografia (5 % de acetato de etila em Hexanos então 10 % de acetato de etila em Hexanos) produziu 73 mg de óleo amarelo (22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4,09 (s, 2H) 6,16 (d, J = 0,9 Hz, IH) 6,36 (dd, J = 3,1, 2,0 Hz, IH) 7,37 (q, J = 4,9 Hz, 2H) 7,45 (t, J 10 = 73,0, 1 H) 7,52 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, IH) 7,56 (t, J = 7,4 Hz, IH) 7,63 - 7,66 (m, IH) 7,75 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, IH) 7,80 (t, J = 1,5 Hz5 IH) 7,99 (q, J = 4,9 Hz, 2H); MS (El) m/z 356,0 [M+].
Etapa 4: Síntese de 2-amino-4-(4-fdifluorometóxi)fenilV4-('3-('furan-2- ilmetiDfeniD-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
NH2
Na2CO3
iPr0H °jLM U0Af
F
1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(furan-2-ilmetil)fenil)etano
1,2-diona (70 mg, 0,196 mmol) foi dissolvido em isopropanol (10 ml). Cloridreto de metilguanida (32 mg, 0,296 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de sódio (31 mg, 0,292 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação 20 rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando-se acetato de etila. A purificação por cromatografia de coluna [etapa gradiente; 100 % de EtOAc então 10 % MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi dissolvido novamente em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 67 mg (83 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dé) ppm 2,96 25 (s, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 6,06 (dd, J = 3,2, 0,7 Hz, IH) 6,33 (dd, J = 3,0, 1,9 Hz,
NH
A
H2N N H I Η) 6,65 (br. s., 2H) 7,04 - 7,09 (m, 1 H) 7,08 (d, J - 8,6 Hz, 2H) 7,15 (t, J = 73,9Hz, 1 H) 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,28 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,35 (m, 1 H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, IH); MS (ES) m/z 412,2 [M + H]+
EXEMPLO 89
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Γ
Λ
Etapa I: 1 -Bromo-3-(but-3-enilóxi)benzeno
A uma solução de 3-bromofenol (8,65 g, 50 mmol) em DMF seco (200 ml) foi adicionado Cs2CO3 (17,9 g, 55 mmol) seguido por 4-bromo
1-buteno (7,42 g, 5,58 mmol, 55 mmol; o alqueno deve estar incolor para melhores resultados). A mistura foi agitada durante a noite a 50° C, esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (700 ml). EtOAc é água adicional foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada 15 aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 500 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar 11,24 g de um óleo marrom-vermelho como material bruto. Este material foi absorvido em Celite (50 g). Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1 % de EtOAc 99 % Hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) 20 forneceu 3,68 g, 31 %, do composto do título como um óleo amarelo claro.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,51 (quarteto, J = 6,68 Hz, 2 H); 3,97 (t, J = 6,67 Hz, 2 H); 5,12 (m, 2 H); 5,85 (m, 1 H); 6,78-6,81 (m, 1 H); 7,01-7,12 (m, 3 Η)
Etapa 2: 3-(3 -BromofenóxQpropanal
A uma solução de l-bromo-3-(but-3-enilóxi)benzeno (3,6 g, 15,85 mmol) a partir da etapa prévia em THF (335 ml) foi adicionado água
(125 ml). A solução foi esfriada a 0o C e NaIO4 (10,17 g, 47,56 mmol) seguido por OsO4 (3,5 ml, 4 % em peso em água). A mistura foi agitada a O0 C por 4 horas então a mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante a noite sem agitação. A mistura foi filtrada e o sólido deixado para trás foi lavado com pouca água. O filtrado foi diluído com EtOAc e a mistura bifásica 10 foi vertida em um funil separador. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc um vez que as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir
4,1 g de um óleo púrpura. O óleo foi absorvido em 18 g Celite e cromatografia por vaporização instantânea rápida (SiO2, 1:9 EtOAc :Hexanos) forneceu 2,75 g, 75 %, do composto do título como um óleo marrom-laranja.
MS (El): m/z 228 (M+ );
Etapa 3: 1 -Bromo-3 -(3,3 -diíluoropropóxi)benzeno
A uma solução esfriada (-20° C) de 3-(3- bromofenóxi)propanal (275 mg, 1,2 mmol) a partir da etapa prévia em DCM (2,4 ml) foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST; 406 mg, 330 μΐ^ 2,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por
1,5 horas após pelo qual o ponto de um tingimento DNP em um tlc de uma reação mostrou que todo o aldeído de partida foi usado. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e concentrada em Celite a 1,2 g. 25 Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1 % de EtOAc 99 % Hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) forneceu 227 mg, 75 %, do composto do título como um óleo incolor.
MS (El): m/z 250 (M+ );
Etapa 4: ((3-(3,3-difluoropropoxi)fenil)etiniOtrimetilsilano Uma solução de l-(3,3-difluoropropóxi)-3-etinilbenzeno (2,3 g, 9,16 mmol) a partir da etapa prévia, trimetilacetileno (1,34 g, 1,94 mmol, 13,74 mmol), TEA (4,63 g, 6,38 ml, 45,8 mmol) e DMF (20,5 ml) foi desgaseificado com nitrogênio por 30 minutos então PdCl2(PPh3)2 (321 mg, 5 0,458 mmol) e Cul (174 mg, 0,916 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 65° C até não mais o brometo de partida ser visto pelo tlc (cerca de
6 H). A mistura de reação esfriada foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secada em Na2SO4, filtrada e 10 concentrada em Celite a 10 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1 % de EtOAc 99 % Hexanos a 3 % de EtOAc 97 % Hexanos) forneceu 2,14 g, 87 %, do composto do título como um óleo marrom.
MS (El): m/z 268 (M+ );
Etapa 5: l-(3,3-Difluoropropóxi)-3-etinilbenzeno A uma solução de ((3-(3,3-
difluoropropóxi)fenil)etinil)trimetilsilano (2,1 g, 7,82 mmol) a partir da etapa prévia em MeOH (19,5 ml) foi adicionado K2CO3 (10,81 g, 78,2 mmol) até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora após este ser diluído com água e EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com 20 EtOAc uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo marrom. O óleo foi absorvido em Celite (8 g). Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1 % de EtOAc 99 % Hexanos a 3 % de EtOAc 97 % Hexanos) forneceu 1,31 g, 85 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (El): m/z 196 (M+);
Etapa 6: 1 -(T)ifluorometóxi)-4-(Y 3-(3,3-difluoropropóx0fenil)etinilV2- metilbenzeno
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 4 usando-se l-(3,3-difluoropropóxi)-3-etinilbenzeno (650 mg, 3,13 mmol) a partir da etapa prévia, l-(difluorometóxi)-4-iodo-2-metilbenzeno (818 mg, 2,88 mmol), TEA (1,45 g, 2,0 ml, 14,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (101 mg, 0,144 mmol) e Cul (16,4 mg, 0,0864 mmol) e DMF (4,4 ml) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.
MS (El): m/z 352 (M+);
Etapa 7: 1 -(4-f DifluorometóxOfenilV 2-(3-Γ3,3 -di fluoropropóxi)fenil)etano
1 .,2-diona
A uma solução de l-(difluorometóxi)-4-((3-(3,3- difluoropropóxi)fenil)etinil)-2-metilbenzeno (675 mg, 2,0 mmol) a partir da 10 etapa prévia em DMSO (8 ml) foi adicionado PdCl2(ACN)2 (52 mg, 0,20 mmol) e a mistura foi aquecida a 130° C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas e 15 concentradas em Celite a 4 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a 25:75 EtOAc:Hexanos) forneceu 677 mg, 91 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (-ESI): m/z 369 ([M - H]')
Etapa_8;_2-Amino-5 - r4-('difluorometóxi)fenill -5 - Γ3 -(3,3
difluoropropóxi)fenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
A uma solução de l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3,3- difluoropropóxi)fenil)etano-1,2-diona (670 mg, 1,81 mmol) a partir da etapa prévia em 200P EtOH (5,2 ml) foi adicionado cloridreto de 1-metilguanidina (297 mg, 2,71 mmol) e Na2CO3 (288 mg, 2,71 mmol). A mistura foi aquecida 25 a 90° C por 1 hora e esfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo em Celite a 6 g para fornecer 433 mg de uma espuma marrom clara. Por 1H RMN este é o sal de acetato do composto do título. A espuma foi dissolvida em DCM e lavada com NaHCO3 saturada para liberar a base livre. Aqui resultou em 335 mg, 43 % do composto do título como uma espuma amarelo claro. MS (+ESI): m/z 426,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 90
Preparação de (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3,3 -difluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 89 Etapa 8 foi separado pelo HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 2 x 25 cm; 15 % de IPA em Hexanos com aditivo DEA) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+ESI): m/z 426,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 91
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3,3-difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 89 Etapa 8 foi separada pelo HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 2 x 25 cm; 15 % de IPA em Hexanos com aditivo DEA) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+ESI): m/z 426,1 ([M + H]+) EXEMPLO 92
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 4-Bromo-2-(but-3 -enilóxi)-1 -fluorobenzeno A uma solução de 5-bromo-2-fluorofenol (19,63 g, 102,8
mmol) em DMF (410 ml) foi adicionado CS2CO3 (40,19 g, 123,36 mmol, 1,2 eq.) seguido por 4-bromo-l-buteno (15,26 g, 11,48 ml, 113,06 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura entre 50 e 60° C. Então as quantidades adicionais de CS2CO3 e o bromoalqueno (20,1 g, 0,6 eq.) e 10 (7,53 g, 5,74 ml, 0,55 eq.) respectivamente foram adicionados a uma mistura de reação e o aquecimento foi continuado durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com água. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc e a camada aquosa foi separada e extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas 15 em Na2SO4, filtradas e concentradas em Celite a 50 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos a 30 % de EtOAc 70 % Hexanos) forneceu 11,87 g, 47 %, do composto do título como um óleo incolor a amarelo claro.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,51 (quarteto, J = 6,68 Hz, 2 H); 4,10 (t, J = 7,19 Hz, 2 H); 5,12 (ddd; J - 1,13 Hz, 13,70 Hz, 27,40 Hz, 2 H); 5,85 (m, 1 H); 6,80 (dd, J = 1,68 Hz, 7,36 Hz, 1 H); 7,00-7,06 (m, 2 H); 7,07-7,12 (m, 1 H).
Etapa 2: 3-('5-Bromo-2-fluorofenóxi)propanal
A uma solução de 4-bromo-3-(but-3-enilóxi)-1-fluorobenzeno (11,85 g, 48,35 mmol) a partir da etapa prévia em THF (1025 ml) foi adicionado água (683 ml). A solução foi esfriada a 0o C e NaIO4 (31,0 g, 145,0 mmol) seguido por OsO4 (6,1 ml, 4 % em peso em água). A mistura foi agitada a 0o C por 4 horas então a mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante a noite sem agitação. A mistura foi filtrada e o sólido 5 deixado para trás foi lavada com THF. O filtrado foi diluído com água gelada e extraída com EtOAc. Se necessário, salmoura foi usada para separar as camadas. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc uma vez mais. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo em uma temperatura < 25° C para dar um óleo marrom10 verde. O óleo foi colocado sob alto vácuo por metade de uma hora para dar 6,39 g do produto bruto que por 1H RMN contendo o produto desejado e EtOAc em uma razão 60:19 mol. O rendimento atual do composto do título é de 5,74 g, 93 %. Este material é usado como é.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,96 (td, J - 1,16 Hz, 6,15 Hz, 2 H); 4,32 (t, J = 6,15 Hz, 2 H); 6,89-6,96 (m, 1 H); 7,00-7,04 (m, 1 H); 7,10 (dd, J = 2,32 Hz, 7,42 Hz, 1 H).
Etapa 3: 4-Bromo-2-(3,3-difluoropropóxi)-l-fluorobenzeno
A uma solução esfriada (-20° C) de 3-(5-bromo-2- fluorofenóxi)propanal (5,74 g, 23,23 mmol) a partir da etapa prévia em DCM 20 (46,5 ml) foi adicionado DAST (6,39 ml, 48,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a -20° C por 1,5 horas após este ser aquecida em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada diretamente em Celite a 36 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1 % de EtOAc 99 % Hexanos a 5 % Hexanos 95 % de EtOAc) forneceu 4,1 g, 65 %, do composto 25 do título como um óleo amarelo. MS (El): m/z 268 (M+ )
Etapa 4: ((3-(3,3-DifluoropropóxiV4-fluorofeni0etinil)trimetilsilano
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 4 usando-se 4-bromo-2-(3,3-difluoropropóxi)-l-fluorobenzeno (2,69 g, 10 mmol) a partir da etapa prévia, trimetilsililacetileno (1,47 g, 15 mmol, 2,1 ml), TEA (5,06 g, 50 mmol, 7,0 ml), PdCl2(PPh3)2 (350 mg, 0,5 mmol) e Cul (190 mg, 1,0 mmol) e DMF (20 ml) para fornecer 2,0 g de um óleo laranja. Por 1H RMN, este óleo é uma mistura 6:4 do composto do título e o brometo de partida. A mistura é inseparável por cromatografia e é realizada como é. Produzido do composto por RMN é de 43 %.
Etapa 5: 2-(3,3-DifluoropropóxO-4-etinil-l -fluorobenzeno
A uma solução de ((3-(3,3-difluoropropóxi)-4- fluorofenil)etinil)trimetilsilano (2,0 g) bruto a partir da etapa prévia em MeOH (17,5 ml) foi adicionado K2CO3 (9,65 g, 69,8 mmol) até a temperatura 10 ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1,5 horas após pelo qual a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com MeOH e o filtrado combinado foi concentrado em Celite a 10 g.
Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, % de EtOAc
99 % Hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) forneceu 700 mg, 76 %, do composto do título como um óleo amarelo claro.
MS (El): m/z 214 (M+ ).
Etapa 6: 4-(( 4-(Difluorometóxi)feni0etini0-2-( 3,3 -difluoropropóxi)-1 fluorobenzeno
A uma mistura de 2-(3,3-difluoropropóxi)-4-etinil-l20 fluorobenzeno (700 mg, 3,27 mmol) a partir da etapa prévia, TEA (1,82 g, 2,5 ml, 17,99 mmol), PdCl2(PPh3)2 (114 mg, 0,163 mmol) e Cul (19 mg, 0,098 mmol) foi adicionado 4-iodo(difluorometóxi)benzeno (707 mg, 2,61 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 35 a 40° C por 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente então vertida em 25 água. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em Celite a 10 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1 % de EtOAc 99 % Hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) forneceu 738 mg, 79 %, do composto do título como um óleo amarelo claro. 1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,29-2,42 (m, 2 H); 4,19 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 6,09 (tt, J = 4,71 Hz, 56,05 Hz, I H); 6,51 (t, J = 73,49 Hz, I H); 7,00-7,10 (m, 3 H); 7,47-7,50 (m, I Η).
Etapa_]\_l-( 4-(Difluorometóxi)fenilV2-(3 -Γ3,3 -difluoropropóxi V4-
fluorofeniPetano-1.2-diona
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 7 usando-se 4-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)-2-(3,3- difluoropropóxi)-l-fluorobenzeno (735 mg, 2,06 mmol) a partir da etapa prévia, PdCl2(ACN)2 (54 mg, 0,206 mmol) e DMSO (8,25 ml) para fornecer 697 mg, 87 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (+ESI): m/z 389 ([M + H]+).
Etapa 8: 2-Amino-4-('4-('difluorometóxpfeniP-4-(3-(3,3-difluoropropóxp-4- fluorofeniP-1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 8 usando-se l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3,3-difluoropropóxi)
4-fluorofenil)etano-1,2-diona (672 mg, 1,73 mmol) a partir da etapa prévia, cloridreto de 1-metilguanidina (284 mg, 2,59 mmol), Na2CO3 (275 mg, 2,59 mmol) e iPrOH (5,0 ml) para fornecer 380 mg, 50 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 441 ([M + H]+).
EXEMPLO 93
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 92 Etapa 8 foi separado pelo HPLC quiral (Chiralcel AD 5 x 50 cm; 15 % de EtOH em aditivo Hexano/DEA) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+ESI): m/z 441 ([M + H]+).
EXEMPLO 94 (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 92 Etapa 8 foi separado pelo HPLC quiral (Chiralcel AD 5 x 50 cm; 15 % de EtOH em aditivo Hexano/DEA) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+ESI): m/z 441 ([M + H]+).
EXEMPLO 95
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-metilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: l-((4-fDifluorometóxi)feniDetinil)-3-metilbenzeno
A uma solução de 4-iodo(difluorometóxi)benzeno (4,64 g, 17,2 mmol) em DMF (26 ml) foi adicionado TEA (9,57 g, 13,2 ml, 94,6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (603 mg, 0,86 mmol), Cul (98 mg, 0,516 mmol) e 3- etiniltolueno (2,5 g, 2,78 ml, 0,90 mmol). A mistura de reação foi agitada por
4 horas então foi vertida em água e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em Celite a 20 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos) dá 1,44 g de um óleo vermelho escuro e 2,44 g de um óleo laranja escuro. Ambas as frações foram cromatografadas novamente, separadamente, para fornecer 3,2 g, 72 % do composto do título como um óleo cor de pêssego claro.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,33 (s, 3 H); 6,50 (t, J - 73,6
Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 8,81 Hz, 2 H); 7,12 (d, J = 6,83 Hz, 1 H); 7,20 (d, J 7,53 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 7,76 Hz, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,47-7,51 (m, 2 H). Etapa 2: 1 -f4-(Difluorometóxi)fenil)-2-m-toliletano-1,2-diona
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 7 usando-se l-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)-3-metilbenzeno (3,2 g, 12,4 mmol) a partir da etapa prévia, PdCl2(ACN)2 (322 mg, 1,24 mmol) e DMSO (50 ml) para fornecer 3,32 g, 92 %, do composto do título como um óleo laranja. A reação foi aquecida a 145° C por 4 horas.
MS (-ESI): m/z 289 ([M - H]');
Etapa 3: 2-Amino-5-\4-(difluorometóxQphenvll-3-metil-5-(3-metilfeniD-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 8 usando-se l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-m-toliletano-l,2-diona (1,45 g, 5,0 mmol) a partir da etapa prévia, cloridreto de 1-metilguanidina (821 mg, 7,5 mmol), Na2CO3 (795 mg, 7,5 mmol) e EtOH (10 ml) para fornecer 1,04 g, 60 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 346 ([M + H]‘).
EXEMPLO 96
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-
2 5 etoxibut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa I: l-Bromo-3-etinilbenzeno
A cada um dos frascos de I L foi carregado K2CO3 (68 g, 493,7 mmol), uma barra agitadora magnética e MeOH (250 ml). A agitação foi começada e uma vez as misturas de reação foram a agitação sem quaisquer 5 problemas, ((3-bromofenil)etinil)trimetilsilano (12,5 g, 49,4 mmol, 10,5 ml) foi adicionado a cada recipiente de reação e as misturas de reação foram submetidas ao refluxo durante a noite. A mistura de reação esfriadas foram filtradas e a torta do filtro foi lavada com MeOH. O filtrado foi diluída com água e lavada com Hexanos (pelo menos 500 ml) três vezes. As camadas 10 orgânicas combinadas foram concentradas para dar um óleo amarelo que foi absorvido em Celite a 50 g. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos) forneceu 9,1 g, 50 %, do composto do título como um óleo incolor a amarelo claro.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 3,08 (s, 3 H); 7,16 (t, J = 7,89 Hz, 1 H); 7,38 (dt, J = 2,44 Hz, 7,77 Hz, 1 H); 7,61 (t, J = 1,68 Hz, 1 H).
Etapa 2:1 -Bromo-3-(Y4-fdifluorometóxi)fenil)etinil)benzeno
A uma mistura de l-bromo-3-etinilbenzeno (9,1 g, 50,26 mmol), TEA (22,38 g, 30,8 ml, 221,1 mmol), PdCl2(ACN)2 (1,41 g, 2,01 mmol) e DMF (60 ml) foi adicionado 4-iodo(difluorometóxi)benzeno (10,85 20 g, 40,21 mmol). A mistura de reação tomar-se aquecida após a adição estar completa. A mistura foi agitada por 4 horas. Então foi vertida em água e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em Celite a 40 g. Cromatografia por vaporização 25 instantânea (SiO2, Hexanos) forneceu 12 g, 92 % do composto do título como um óleo amarelo que cristalizado em um sólido amarelo na partida.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 6,51 (t, J = 73,49 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J = 1,27 Hz, 7,65 Hz, 2 H); 7,19 (t, J = 7,89 Hz, 1 H); 7,40-7,46 (m, 2 H); 7,47-7,51 (m, 1 H); 7,64 (t, J = 1,63 Hz, 1 H). Etapa 3: l-(3-Bromofenil)-2-(4-fdifluorometóxDfenil)etano-l,2-diona
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo 89 Etapa 7 usando-se l-bromo-3-((4-(difluorometóxi)fenil)etinil)benzeno (10,0 g, 30,95 mmol) a partir da etapa prévia, PdCl2(ACN)2 (803 mg, 3,10 5 mmol) e DMSO (125 ml) para fornecer 7,8 g, 70 %, do composto do título como um sólido amarelo-laranja. A reação foi aquecida a 145° C durante a noite.
MS (+ESI): m/z 356,9 ([M + H]+).
Etapa 4: l-r4-('Difluorometóxi)fenil')-2-(3-(4-hidroxibut-l-inil)fenil)etano-l ,2- diona
A uma mistura de dicloropaládio(ll)bis(benzonitrila) (575 mg,
1,5 mmol), Cul (571 mg, 3,0 mmol), tributilfosfino (10 % em peso da solução em Hexanos, 197 \iL, 0,974 mmol) e 5 ml de 1,4-dioxano desgaseificado foi adicionado diisopropil amina (1,82 g, 2,5 ml, 18,0 mmol) e uma solução de 1- 15 (3-bromofenil)-2-(4-(difluorometóxi)fenil)etano-l,2-diona (5,32 g, 15,0 mmol) a partir da etapa prévia em 1,4-dioxano desgaseificado (10 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 20 Celite a 20 g.
Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a l:lEtOAc:Hexanos) forneceu 3,67 g, 66 %, do composto do título como um sólido amarelo-laranja.
MS (+ESI): m/z 345 ([M + H]').
Etapa 5: l-(4-fDifluorometóx0feni0-2-(3-f4-metoxibut-l-ini0fenil)etano-l ,2- diona
A uma solução de l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(4- hidroxibut-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (344 mg, 1,0 mmol) a partir da etapa prévia em DCM (5 ml) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (64 mg, 0,2 mmol) seguido por NaOH (2,5N, 5 ml). Iodeto de etila (3,9 g, 2,0 ml, 25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente por 2 dias então trabalha até as seguintes. A mistura de reação foi diluída com água e DCM. A camada aquosa foi separada e extraída uma vez com DCM. As camadas 5 orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo. Cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc:Hexanos a l:lEtOAc:Hexanos) para fornecer 100 mg, 26 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (+APPI): m/z 373 ([M + H]')
Etapa 6: 2-Amino-5 - r4-('difluorometóxi')fenill -5 - Γ 3 -(4-etoxibut-1 -in-1 il)fenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi feito em uma maneira similar no Exemplo
89 Etapa 8 usando-se l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(4-metoxibut-linil)fenil)etano-l,2-diona (100 mg, 0,268 mmol) a partir da etapa prévia, cloridreto de 1-metilguanidina (44-mg, 0,402 mmol), Na2CO3 (43 mg, 0,402 mmol) e EtOH (6004) para fornecer 30 mg, 26 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 428,1 ([M + H]')
EXEMPLO 97
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-
fluoroprop-1-in-1-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1 - 1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-1 -inil)fenil)etano
1,2-diona
Uma mistura de l-(3-bromofenil)-2-(4-
(difluorometóxi)fenil)etano-l,2-diona (0,500 g, 1,41 mmol), prop-2-in-l-ol (0,395 g, 7,04 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,099 g, 0,14 mmol), iodeto de cobre (I) (0,021 g, 0,11 mmol) e trietilamina (0,62 g, 6,11 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 60° C durante a noite. O solvente é removido e o material é absorvido em celite e purificado por cromatografia por vaporização instantânea (sílica, 25:75 acetato de etila/hexanos) para produzir 1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3 -(3 -hidroxiprop-1 -inil)fenil)etano
1,2-diona (0,326 g, 70 %) como um sólido branco amarelado.
Etapa 2 - l-f4-fdifluorometóxi)fenil)-2-f3-(3-fluoroprop-l-mi0fenil)etano-l.,2- diona
1 -(4-(Difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-1 inil)fenil)etano-1,2-diona (0,298 g, 0,90 mmol) é dissolvido em CH2Cl2 (3,0 ml) e esfriado a -78° C. DAST (0,160 g, 0,99 mmol) é adicionado e a solução é levemente aquecido em temperatura ambiente. Após 1 hora em temperatura 10 ambiente a solução de NaHCO3 saturada é adicionada e a mistura extraída com CH2Cl2. O CH2Cl2 é lavada com H2O e salmoura. A solução é secada (MgSO4) e o material purificado por cromatografia por vaporização instantânea para produzir 1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3-fluoroprop-1 inil)fenil)etano-l,2-diona (0,232, 77 %).
Etapa 3 - 2-amino-5- Γ4-ΓdifluorometóxQfenilI^-5■-f3-(3 -fluoroprop-1 -in-1 il)fenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1 -(4-(Difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3-fluoroprop-1 inil)fenil)etano-l,2-diona (0,206 g, 0,59 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml). Cloridreto de metilguanida (0,081 g, 0,74 mmol) foi adicionado seguido 20 por carbonato de sódio (0,78 g, 0,74 mmol). A mistura foi agitada a 85° C durante a noite 15 horas. O solvente foi removido e o material é absorvido em celite. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea produziu (sílica, 10/1 CH2Cl2/MeOH) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3- fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,165 g, 69 25 %).
EXEMPLO 98
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4- fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado em uma maneira a 2-amino-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3- hidroxiprop-l-inil)fenil)etano-l,2-diona com but-3-in-l-ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 400,2; MS (ES) m/z 460,2.
EXEMPLO 99
Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Este material foi sintetizado em uma maneira similar a 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona pela ligação l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona com prop-2-in-l-ol na etapa I. MS (ES) m/z 404,2; MS (ES) m/z 809,4.
EXEMPLO 100 Preparação de (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 metil-3, 5 -diidro-4H-imidazol-4-ona.
[oc]D25 = +4,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH);
MS (ES) m/z 386,2; MS (ES) m/z 773,4.
EXEMPLO 101 Preparação de (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.
MS (ES) m/z 386,2; MS (ES) m/z 773,4.
EXEMPLO 102 Preparação de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado em uma maneira similar a 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona pela ligação l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)fenil)etano-l,2-diona com but-3-in-l-ol na etapa I. MS (ES) m/z 418,2; MS (ES) m/z 837,4
EXEMPLO 103 Preparação de (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona O composto do título é atingido através da separação quiral de
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut- 1-in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.
[cc]D25 = +7,00° (c = 1 % da SOLUÇÃO, MeOH); MS (ES) m/z 418,1; MS (ES) m/z 837,3 EXEMPLO 104
Preparação de (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-l-in-lil)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona.
[a]D25 = -12,0° (c = 1 % da SOLUÇÃO, MeOH); MS (ES) m/z 418,1; MS (ES) m/z 837,3
EXEMPLO 105 Preparação de (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.
MS (ES) m/z 400,1; MS (ES) m/z 801,2 EXEMPLO 106 Preparação de (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.
MS (ES) m/z 402,1; MS (ES) m/z 803,1.
EXEMPLO 107 (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3- fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoroprop-1 -in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona.
MS (ES) m/z 404,1; MS (ES) m/z 809,2 EXEMPLO 108
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é atingido através da separação quiral de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoroprop-1 -in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona.
MS (ES) m/z 406,1; MS (ES) m/z 447,2.
EXEMPLOS 109 a 141 Os Exemplos 109 a 141 são preparados de acordo com a metodologia sintética fornecida nos Exemplos 1 a 108. Muitos dos compostos foram avaliados pela atividade biológica de acordo com o Exemplo biológico. As atividades são mostradas em que: A = < 0,01 μΜ a 0,10 μΜ; B = 0,11 μΜ a 1,00 μΜ; e C = > 1,00 μΜ. N0 Composto NOME BACEl Exemplo IC50 (μΜ) 109 2-amino-5-[4- B (difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 [(1 E)-3 -etóxi-1 -metilprop-1 en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona 110 F 2-amino-5-[4- B (difluorometóxi)fenil] -3 metilbutmetil-5 - {3 -[(IS)-13-en-1 -iljfenil} -3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona 111 m / 2-amino-5-[4- C (difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (3-metóxi-lmetilpropil)fenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona 112 Li. 2-amino-5-[4- C /? (difluorometóxi)fenil] -5 - [3 iT (3-etóxi-1 -metilpropil)fenil]3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona 113 2-amino-5-[4- C (difluorometóxi)fenil]-3 -metil -5-(2-metil-1 -benzofuran-5- il)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona 114 COq^ 2-amino-5-[4- B F (difluorometóxi)fenil] -3 metil-5-(2-metil-lbenzofiiran-5 -il)-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona 115 / 2-amino-5-(3 -aminofenil)-5- C [4-(difluorometóxi)fenil] - 3 metil-3,5 -diidro-4H-imidazol4-ona N0 Composto NOME BACEl Exemplo IC50 (μΜ) 116 Va 0 N-(3-{2-amino-4-[4- B 0 (difluorometóxi)fenil]-1 metil-5-oxo-4,5 -diidro-1Himidazol-4-il} fenil)acetamida 117 CPa ' N-(3 - { 2-amino-4- [4- A (difluorometóxi)fenil] -1 metil-5 -oxo-4,5 -diidro-1Himidazol-4-il} fenil)-2,3 diidro-1 -benzofuran-5- carboxamida 118 1LA0Af (5 S)-2-amino-5- [4- C (difluorometóxi)fenil] -3 metil-5 - [3 -(3 -metilbut-I -in-1 il)fenil] -3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona 119 Π.Ν / (5 S)-2-amino-5 -[3 - C VN\ (ciclopropiletinil)-4- N >=o fluorofenil] -5 - [4- ' pXX XAcAf (difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona 120 H2N ,CH3 2-amino-5-[4- CH //~'N. (difluorometóxi)fenil] -5 - [3 Ill N Ls. (3 -hidroxipent-4-in-1 hoX^XjQ / il)fenil]-3metil-3,5-diidro-4H0---\ imidazol-4-ona F 121 "vL, 2-amino-5-[4- A n^/ (difluorometóxi)fenil]-5-(3- hex-5 -en-I-ilfenil)-3 -metil3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona 122 H2N CH3 2-amino-5-[4- / W (difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 k>00 p [(1 E)-4-fluoro-1 -metilbut-1 o---C en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 F diidro-4H-imidazol-4-ona 123 F H2N ^H3 2-amino-5-[4- ρλ, V-V (difluorometóxi)fenil] -5- {3 (I N\/=0 [(1 E)-3,3 -difluoroprop-1 -en^tjchf2 1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona N0 Composto NOME BACEl Exemplo IC50 (μΜ) 124 /---"H 2-amino-5-[4- \J Z (difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 XzY [(1 E)-3 -fluoroprop-1 -en-1 MVzO il] fenil} 3-metil-3,5-diidroyj° * 4H-imidazol-4-ona o O X -n W 125 H2N PH3 2-amino-5-[4- A vv (difluorometóxi)fenil] -5 -(3 N.>=° hex-5 -en-1 -ilfenil)-3 -metil^^OCHF2 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 126 mYLo 2-amino-5-[4- B (difluorometóxi)fenil] -5 -(3 hexilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro4Himidazol-4-ona 127 δ „ r>° 5R)-2-amino-5-[3- A XA XAaf (ciclopropilmetóxi)fenil] -5 [4-(difluorometóxi)fenil]3metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona 128 LL (5 S)-2-amino-5- [3 - C V (ciclopropilmetóxi)fenil] -5 °[j [4-(difluorometóxi)fenil] >p 3metil-3,5-diidro-4H-3metilJ 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 129 \ (R,E)-2-amino-4-(4- A H’V{ (difluorometóxi)fenil)-4-(3 0 (6-metoxihex-1 -enil)fenil)-1 pV metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona 130 H2N ,CH3 (5S)-2-amino-5-[3-(2,2- C Vn difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- P^Q j (difluorometóxi)fenil] -3 °'t metil-3,5 -diidro-4H-imidazol4-ona 131 V (5R)-2-amino-5- [3 -(2,2- A I O=0 difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- XA XA0Af (difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5 -diidro-4H-imidazol4-ona N0 Composto ΝΟΜΕ BACEl Exemplo IC50 (μΜ) 132 H3C H2N ^CH3 (5S)-2-amino-5-[4- C 0 ^F (difluorometóxi)fenil] -5- {3 [(1 E)-4-metoxibut-1 -en-1 il]fenil} -3 -metil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona 133 S X (5R)-2-amino-5-[4- A (difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 [(1 E)-4-metoxibut-1 -en-1 il]fenil} -3-metil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona 134 ΗΛ / (S,£)-4-(4- C LX (difluorometóxi)fenil)-4-(3 |Af (3 -metoxiprop-1 -enil)fenil)-1 metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona 135 Η,Ν / (5R)-2-amino-5-[4- A αο (difluorometóxi)fenil] -5 - {3 [(1 E)-3 -metoxiprop-1 -en-1 il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona 136 Η,Ν / 2-amino-5-[4- B >Λ ο (difluorometóxi)fenil]-5-(4- VcV^tVn f fluoro-3 -isopropoxifenil)-3 ’ ρΧΑ XaAf metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona 137 JK 2-amino-5-[4- B FXJ LAÁf (difluorometóxi)fenil] -5- [4- fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]3metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona 138 LU 2-amino-5-[4- A Pv (difluorometóxi)fenil] -5 - [4- fluoro-3 -(3 -metilbut-1 -in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona 139 Q0 (5R)-2-amino-5-[4- A (difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 [(1 E)-5 -metoxipent-1 -en-1 il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona N0 Composto NOME BACEl Exemplo IC50 (μΜ) 140 I H2N / (5 R)-2-amino-5 - [4- C L \---N (difluorometóxi)fenil]-5- {4- icrcx fluoro-3 - [(1 E)-4-fluorobut-1- F^f en l-il]fenil}-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona 141 Γ / (5S)-2-amino-5-[4- A J0%k (difluorometóxi)fenil] -5 - {4- fA= fluoro-3-[(l E)-4-fluorobut-1 en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona. EXEMPLO BIOLÓGICO
Avaliação da afinidade de ligação por BACEl dos compostos testados Ensaios cinéticos fluorescentes
Condições de ensaio final: 10 nM de BACEl humano (ou 10 5 nM BACEl de murino, 1,5 nM BACE2 humano), 25 μΜ de substrato (WABC-6, MW 1549,6, de AnaSpec), tampão: 50 mM de acetato Na, pH 4,5, 0,05 % de CHAPS, 25 % de PBS, temperatura ambiente. O acetato Na foi de Aldrich, Cat.# 24.124-5, CHAPS foi de Research Organics, Cat. # 1304C IX, PBS foi de Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV, substrato de peptídeo 10 AbzSEVNLDAEFRDpa (SEQ ID N°: 1) foi de AnaSpec, Nome do peptídeo: WABC-6
Determinação_de_substrato_de_estoque
(AbzSEVNLDAEFRDpa) (SEQ ID N°: 1) concentração: ~ 25 mM de solução de estoque é feita em DMSO usando-se o peso do peptídeo e MW e diluído a 15 ~ 25 μΜ (1:1000) em IX de PBS. A concentração é determinada pela absorbância em 354 nm usando-se um coeficiente de extinção ε de 18172 M" 1Cm"1, a concentração do substrato de estoque é correlacionado e o estoque do substrato armazenado em pequenas alíquotas em -80° C.
[estoque de substrato] = ABS 354 nm * IO6/18172 (em mM)
O coeficiente de extinção ε 354 11111 foi adaptado do substrato de
peptídeo TACE, que tem o mesmo par de fluoróforo extintor . Determinação da concentração da enzima de estoque: a concentração de estoque de cada enzima é determinada pela absorbância em 280 nm usando-se um ε de 64150 M-1Cm'1 por hBACEl e MuBACE 1, 62870 M-1Cm'1 por hBACE2 em 6 M de cloridreto de guanidínio (de Research
Organics, Cat. # 5134G-2), pH- 6. O coeficiente de extinção ε 280 nm para cada enzima foi calculado com base em composição de aminoácido conhecidas e coeficientes de extinção publicados por Trp (5,69 M'1 cm"1) e resíduos Tyr (1,28 M"1 cm"1) (Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de diluição e mistura: volume total da reação: 100 μΕ 2X das diluições do inibidor em tampão A (66,7 mM de
acetato Na, pH 4,5, 0,0667 % de CHAPS) foram preparados,
4X da diluição da enzima em tampão A (66,7 mM de acetato Na, pH 4,5, 0,0667 % de CHAPS) foram preparados,
100 μΜ da diluição do substrato em IX de PBS foi preparado,
e
50 μΕ de 2X do inibidor, 25 μΕ de 100 μΜ de substrato são adicionados para cada reservatório de placas de 96 reservatórios (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), imediatamente seguido por 25 μΕ de 4X de enzima (adicionada ao inibidor e mistura do substrato) e as leituras de
fluorescência são iniciadas.
Leituras de fluorescência: leituras a λβχ 320 nm e λεΓη 420 nm são levados a cada 40 segundos por 30 minutos até a temperatura ambiente e
o declive linear para a taxa de clivagem de substrato (Vi) determinada.
Cálculo de % em inibição:
% em inibição = 100 * (I-Vi / v0)
Vi: taxa de clivagem de substrato na presença do inibidor v0: taxa de clivagem do substrato na ausência do inibidor Determinação do ICsn:
Inibição = ((B * IC5On) + (100 * I0")) / (IC50n + C) (Modelo # 39 de bar ferramenta LSW em Excel onde B é o %
em inibição do controle de enzima, que deve ser aberto a 0.) % em inibição é
plotado versos a concentração de inibição (I0) e o ajuste dos dados à equação
acima para obter o valor IC50 e número Hill (n) para cada composto. O teste
de pelo menos 10 concentrações inibidoras diferentes são preferidas.
Os resultados são mostrados na Tabela de atividade.
Para a Tabela de atividade
A = < 0,01 μΜ a 0,10 μΜ
B = 0,11 μΜ a 1,00 μΜ
C = >1,00 μΜ
Tabela de atividade N0 BACEl
Exemplo IC50 μΜ
IA B
IB C
2 A
3A A
3B C
4 A
5A B
5B A
6 B
7 A C
7B A
8 A
9 A 10A A 10B B 10C A 10D A 10E B 10F A 10G A 10H A IlA A IlB C
12 A
13 B
14 A
15 B
16 C N0 BACEl
Exemplo IC50 μΜ
17 B
18 C 19B A 19C B 19D A 19E A 19F C 20A A 20B A
21 B
22 B
23 B
24 B
A
26 A
27 B
28 B
29 B
B
31 C
32 B
33 A
34 B
B
36 A
37
38
39 A
40 A
41
42 B
43 A
44 A
45 A
46 B
47 A
48 B
49 B
50 B
51 A
52 C
53 C
54 A
55 B
56 C
57 B N0 BACEl
Exemplo IC50 μΜ
58 B
59 B
60 B
61 B
62 C
63 B
64 B
65 B
66 C
67 C
68 B
69 B
70 C
71 B
72 A
73 A
74 B 75A B 75B B 75C C 76 A C 76B C 77A C 77B A 78 B
79A A
79B B
80 A
81 B
82 A
83 A
84 A
85 A
86 B
87 A
88 B
89 A
90 A
91 C
92 A
93 B
94 A
95 B
96 A
97 A
98 A N0 BACEl
Exemplo IC50 μΜ
99 A 100 A 101 C 102 A 103 C 104 A 105 C 106 A 107 A 108 C

Claims (38)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I <formula>formula see original document page 206</formula> em que Ri e R2 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem ser colocados juntos com o átomo ao qual está ligado formando um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído; R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, COR7, NR10CO2R11, NR45COR16, ORi4, NR12R13, SOnR17 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloheteroalquila cada um opcionalmente substituído ou quando ligados aos átomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser colocados juntos com os átomos que estes são ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionado de O, N ou S; n é 0, 1 ou 2; R7 e Ri 7 são cada um independentemente H, NR8Rg ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila; cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído; R8 e R9 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou R8 e R9 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; Rn5 Rh e Ri6 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila ou uma arila cada um opcionalmente substituído; Ri0 e Ri5 são cada um independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e R12 e Ri3 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, arila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou R12 e Ri3 podem ser colocados juntos com o átomo que este é ligado para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; com a condição de que o composto não é selecionado do grupo que consiste de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-fenil]-3-metil-5-fenil- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 -(3 -bromofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil.3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 -(3 -bromo-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -propilfenil)- 3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3- propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 propilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-butilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil- 3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -pentilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 -(2- metilbutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -ilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5- [3 -(eielopropilmetil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;3-(3-( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)propanonitrila; (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-pent- 4-en-l-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 -pent-4- en-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5 -(3 -pent-4-en-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; N-(3 - {(4R)-2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5- oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxiacetamida; N-(3-((4S)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5- oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiacetamida; N-(3 - {2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metoxiaeetamida; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[3-(4,4,4- trifluorobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 5-(3-( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila; 4-(3-( 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)butanonitrila; 2-Amino-5-[3-( 1,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluorobut-3 -en .1 -ilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [3 -(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona .2-Amino-5-[3-(4,4-difluorobutil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-hidroxibut-1 -in. l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4-hidroxibutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -metoxiprop-1 -inl-il)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 Z)-3 metoxiprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(3- metoxipropil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5-fluoropentil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(6-fluoroexil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - [3 -(6-fluoroexil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 3 - (2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}-N-propilbenzamida; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3-[(2-fluoroetóxi)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- { 3 - [(2,2,2- trifluoroetóxi)metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5- { 3 - [(2,2,3,3 tetrafluoropropóxi)metil] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-6-metóxihex-1 -en-1 -il]-fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-5 -hidróxipent-1 -en-1 -il]-fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [2-(metoximetil)ciclopropil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - { 3 -[2-(2-metoxietil)ciclopropil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 5-(3 - Acetilfenil)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -hidroxiex-4-in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoroprop-1 -inl-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3hidroxifenil)-3- metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(3 -fluoropropox-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-hidróxifenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3- fluoropropox-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoropropox-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il)oxi]fenil}-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 2-Amino-5- { 3 -[(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi]-4-fluoro fenil} 5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-pent-4-enl-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona 2-Amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -il-4fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-( I-hidroxibut-2-in1-il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - [3 -(1,4-diidroxibut-2- in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2,2-dimetil-3 oxociclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 -(3 oxociclobutil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3 -(3 -hidróxiciclobutil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; [3 -(3 - {2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5-oxo- .4,5 -diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutilideno] acetato de etila; [3 -(3 - { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo.4.5-diidro- lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno]acetato de metila; [3-(3-( 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo.4.5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutil]acetato de metila; 2-Amino-5 - [3 -(difluorometóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (5 S)-2-Amino-5 - [3 -(difluorometóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5 - [3 -(difluorometóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imi dazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(IR)-1 -fluoropent4-en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(IR)-1 -fluorobut3-en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; N-(3- (2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)etanossulfonamida; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3 -(5 -hidroxipent-1 -inl-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - { 3 - [(E)-2-ciclopropilvinil] fenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; e com a condição de que o composto não é como mostrado em qualquer uma das tabelas seguintes (A-H): <formula>formula see original document page 213</formula> <formula>formula see original document page 214</formula> <formula>formula see original document page 215</formula> <formula>formula see original document page 216</formula> <formula>formula see original document page 217</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula II <formula>formula see original document page 217</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula IIA <formula>formula see original document page 218</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula IIB <formula>formula see original document page 218</formula>
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula III <formula>formula see original document page 218</formula> em que apenas um de R4 e R5 podem ser hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula IIIA <formula>formula see original document page 219</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula IIIB <formula>formula see original document page 219</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que: R4 é H ou flúor e R5 é ORis onde Ri8 é um grupo alquila, haloalquila, alquenila ou haloalquenila cada um opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é ORj8 onde Ri8 é um grupo alquila substituído com um grupo cicloalquila; ou R4 é H e R5 é ORi8 onde Ri8 é um grupo alquila substituído com um grupo ciclopropila; ou R4 é H e R5 é ORi8 onde Ri8 é um grupo alquenila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é ORi8 onde Ri8 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído; ou R4 é flúor e R5 é ORj8 onde Ri8 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é ORj8 onde Ri8 é um grupo haloalquenila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHRi9 onde R,9 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila ou arila cada um opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHRi9 onde Ri9 é um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila; ou R4 é H e R5 é NHCOR2O onde R2O é um grupo alquila, haloalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alquenila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHCOR2O onde R2O é um grupo alquila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHCOR20 onde R20 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHCOR2O onde R2O é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHCOR20 onde R20 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é NHCOR20 onde R20 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído contendo um O heteroátomo ou R4 é H e R5 é NHCOR20 onde R20 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído contendo um S heteroátomo ou R4 é H e R5 é NHCOR2O onde R20 é um grupo heteroarila fundido a um grupo arila; ou R4 é H e R5 é CH2NR2 iR22 onde R2i e R22 são independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído ouR2)e R22 podem ser colocados juntos com o N átomo que estes são ligados para formar um anel de 5 membros opcionalmente substituído; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo alquenila ou haloalquenila cada um opcionalmente substituído; ou R4 é flúor e R5 é um grupo alquenila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila opcionalmente substituído; ou R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila substituído com um grupo cicloalquila; ou R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila substituído com um grupo ciclopropila; ou R4 é H e R5 é um grupo haloalquenila substituído com um grupo ciclopropila onde o grupo haloalquenila contém um átomo de flúor; ou R4 é H e R5 é um grupo opcionalmente substituído da fórmula <formula>formula see original document page 221</formula> onde a linha tracejada significa uma ligação opcional dupla e R23 é um grupo haloalquila ou alcoxialquila cada um opcionalmente substituído ou CO2R24 onde R24 é um grupo alquila ou R4 é H e R5 é um grupo opcionalmente substituído da fórmula IVA <formula>formula see original document page 221</formula>onde R23 é um grupo haloalquila; ou R4 é H e R5 é um grupo opcionalmente substituído da fórmula <formula>formula see original document page 221</formula> onde a ligação dupla pode ser em uma configuração eis ou trans; ou R4 e R5 são ligados por átomos de carbono adjacentes e são colocados juntos com os átomos que estes são ligados para formar um anel de5a 7 membros opcionalmente substituídos contendo um heteroátomo O; ou R4 e R5 são ligados por átomos de carbono adjacentes e são colocados juntos com os átomos que estes são ligados para formar um anel de membros opcionalmente substituído contendo um heteroátomo O; ou R4 é H e R5 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído; ou R4 é OR25 onde R25 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído e R5 é H; R4 é H ou flúor e R5 é um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, haloalquenila ou alquinila cada um opcionalmente substituído; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo opcionalmente substituído da <formula>formula see original document page 222</formula> onde n é um número inteiro de 1-4; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VII <formula>formula see original document page 222</formula> onde R26 é um grupo haloalquila; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VII <formula>formula see original document page 222</formula> onde R.26 é um grupo ciclopropila opcionalmente substituído; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII <image>image see original document page 223</image> onde R27 é um grupo alquila, haloalquila ou alcoxialquila cada um opcionalmente substituído; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII <image>image see original document page 223</image> onde R27 é um grupo alquila opcionalmente substituído; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII <image>image see original document page 223</image> onde R27 é um grupo haloalquila opcionalmente substituído; ou R4 é H ou flúor e R5 é um grupo da fórmula VIII <image>image see original document page 223</image> onde R27 é um grupo alcoxialquila opcionalmente substituído; ou R4 é um grupo alcoxialquila opcionalmente substituído e R5 é CN.
9.Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IXA, IXB ou uma mistura destes <formula>formula see original document page 224</formula> R.28 é H ou halogênio; R29 é uma alquila, haloalquila, alcoxialquila ou grupo cicloalquila cada um opcionalmente substituído; R30 e R3J são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou R30 e R3I podem ser colocados juntos com o átomo ao qual estes estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S e R32 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2S é halogênio e R29 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2S é flúor.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o grupo cicloalquila é uma porção monocíclica de 3 a 5 átomos de carbono.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 12, caracterizado pelo fato de que R30, R3I e R32 são cada um independentemente H ou um grupo alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R30 e R31 são ambos H e R32 é um grupo alquila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2g é H e R29 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Rj e R2 são H.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 e 16 caracterizado pelo fato de que R3 é alquila CrC4.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 e 16 e 17, caracterizado pelo fato de que R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, COR7, ORm ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações dela8el6al8, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são H e R3 é metila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações dela8el6a 20, caracterizado pelo fato de que R4 é H, COR7, ORi4 ou um grupo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído e R4 está na posição 3 do anel fenila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um independentemente H ou halogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: (E)-2-amino-5-[3-(2- ciclopropila-l-fluorovinil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona; (Z)-2-amino-5-[3-(2-ciclopropila-l-fluorovinil)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop-1 -enl-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 -etilfenil)-3 -metil.3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (E)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(4-metoxibut-2- en-2-il)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona; 2-amino-4-(3-ciclopropilfenil)-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 metil* 1 H-imidazol-5 (4H)-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-{[(2-furilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 [(propilaamino)-metil]fenil} -3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5- { 3 [(etilamino)metil] fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(dimetilamino)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-Amino-5 -(4-difluorometóxi-fenil)-5 - [3 -(isopropilaaminometil)-fenil]-3 -metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona; [3 -(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)- 1-metoxiciclobutil] acetato de metila; [3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno] acetato de metila;2-amino-5-[3-(5-cloropent-l-in-l-il)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(5 fluoropent-1 -in-1 - il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;2-Amino-5 -(4-difluorometóxi-fenil)-3 -metil-5 -o-tolil-3,5 diidro-imidazol-4-ona;2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-(4-fluoro-3 -fluorometilfenil)-3-metil-3,5-diidroimidazol-4-ona;5-[2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il]-2-metóxi-benzonitrila;4- {5-[2-Amino-4-(4-difluorometóxi-fenil)-1 -metil5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il] -2-fluoro-fenil} -butironitrila;2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)5-[4-fluoro-3-( 1 -fluoropent-4-enil)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona;2-Amino-5-(4-difluorometóxi-fenil)-5-[3-(l-fluoro-pent-4- enil)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidroimidazol-4-ona;5-(3-{(4S)-2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]l-metil5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila;5-(3-( (4R)-2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila; (R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(pent-4- enilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona; (R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-l-metil-4-(3-((R)pent-4-en-2-ilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona; (R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -((S)pent-4-en-2-ilóxi)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona; (4R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(2- metilbut-3-enilóxi)fenil)- lH-imidazol-5(4H)-ona; (R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(3- metilbut-3 -enilóxi)fenil)-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; (R)-4-(3 -(alilóxi)fenil)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 metil- lH-imidazol-5(4H)-ona; 2-amino-5-[3-(but-3-en-l-ilóxi)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop- 1 -in-1 -ilfenil)- 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop- l-in-l-ilfenil)-3-metil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-prop-1 -in-1 ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; [3 -(3 - {2-amino-4- [4(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno] acetato de metila; [3-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidrol H-imidazol-4-il}fenil)ciclobutilideno]acetato de etila; [3 -(3 - {2-amino-4 [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutilideno] acetato de metila; [3 -(3 - {2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro 1 H-imidazol-4-il} fenil)-1 -metoxiciclobutil] acetato de metila;2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [3 -(2- hidroxietilideno)ciclobutil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-( 1 -fluorobut-3-en-1 il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - { 3 - [3 -(2- fluoroetil)ciclobutil] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [3 -(2- metoxietil)ciclobutil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 -(3 -anilinofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{3- [(isopropilamino)metil]-fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 [(dimetilamino)metil] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- { 3 [(etilamino)metil]-fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino- 5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil- 5- { 3 [(propilaamino)-metil]fenil}-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - { 3 - [(butilamino)metil] fenil} -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3-metil-5 - [3 -(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5,5 -bis [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3 - {[(2- furilmetil)amino] -metil} fenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 -(3 -ciclopropilfenil)-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 -[(1 E)-3 -metóxi-1 metilprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-3 -etóxi-1 metilprop-1 -en-1 -il] fenil} -3-metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5- { 3 - [(IS)-Imetilbut-3 -en-1 -il] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -metóxi-1 metilpropila)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-etóxi-1 metilpropila)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 - [(IR)-1 metilbut-3 -en-1 -il] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(2-metil-1 benzofuran-5-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(2-metil-1- benzofuran-5-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 -(3 -aminofenil)-5 - [4-(difhiorometóxi)fenil] -3 -metil. 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; N-(3- {2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)acetamida; N-(3- {2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)propanamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)butanamida; N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-3-cloropropanamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-3 -metilbutanamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-metilpropanamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclopropanocarboxamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)ciclobutanocarboxamida; (2E)-N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)but-2-enamida; N-(3-(2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il)fenil)-3 -metilbut-2-enamida; (2E)-N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-3-fenilacrilamida; N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2-furamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-2-(benzilóxi)acetamida; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 -(propilaami no)fenil] -3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -(butilamino)fenil] -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (isobutilamino)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3 (isopropilaamino)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [3 -(ciclopentilamino)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [3 -(cicloexilamino)fenil] - 5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - {3 - [(2E)-but-2-en-1 -ilamino] fenil}-5-[4- (difluorometóxi)-fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [3 -(ciclobutilamino)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(2- furilmetil)amino] fenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)benzamida; N-(3 - (2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)-2,2,2-tricloroacetamida; N-(3- {2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-1 -fenil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- carboxamida; N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)-1 -(4-choorofenil)-5 -(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-3-bromotiofeno-2-carboxamida; N-(3-{2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-metil-5-oxo-4,5- diidro- lH-imidazol-4-il} fenil)-1 -benzofuran-3-carboxamida; N-(3-(2-amino-4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)-2,3-diidro-l-benzofüran-5-carboxamida; N-(3 - { 2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)tiofeno-2-carboxamida; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 -(3 metilbut-l-in-l-il)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] - 5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {4-fluoro-3 - [(1 E)-prop.1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop-l-in- 1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-prop- 1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(4-fluoro-3 -prop- 1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 4-fluoro-3 - [(IE)prop-1 -en-1 -ilfenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - { 4-fluoro-3 - [(IZ)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - {4-fluoro-3 - [prop-1 -en-l-ilfenil}-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 4-fluoro-3 - [(1 Z)-propI -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5- (4-fluoro-3 - [(1 E)-prop- 1 -en-1 -ilfenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lZ)prop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5 - { 3 - [(Z)-2-ciclopropila-1 -fluorovinil] fenil} - 5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;2-amino-5-(3-[(E)-2-ciclopropilal-fluorovinil]fenil}-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 5-(3-( (4 S)-2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 -diidro-1 H-imidazol-4-il} fenil)pentanonitrila;5-(3-( (4R)-2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5- oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}fenil)pentanonitrila;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 -(1 -fluoropent-4-en-l-ilfenil]-3-metil3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]5-[4-fluoro-3-(l fluoropent-4-en-1 -ilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;4-(5- (2-amino4-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5- diidro-1 H-imidazol-4-il} -2-fluorofenil)butanonitrila; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona;5 - (2-amino-4- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 -oxo-4,5 diidro-1 H-imidazol-4-il} -2-metoxibenzonitrila; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 (fluorometil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(2-metilfenil).3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(5 fluoropent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [3 -(5 -cloropent-1 -in-1 -il)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-metilfenil). 3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [3 -(4-etoxibut-1 -in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-hidroxipent-4-in.l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-hex-5-en-l-ilfenil).3 -metil-3,5 -diidro-4H-i midazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-4-fluoro-1 metilbut-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; .2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-3,3 difluoroprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - {3 - [(1 E)-3 -fluoropropI-en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 -hex-5 -en-1 -ilfenil). 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; . 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 -hexilfenil)-3 -metil.3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 -etilfenil)-3 -metil. 3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - {3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -5- [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-{3-[(4,4-difluorobut-3-en-l-il)oxi]-4- fluoro fenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona; (5R)-2-amino-5- {3 - [(4,4-difluorobut-3 -en-1 -il)oxi] -4- fluorofenil} -5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona; (5R)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropilmetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (R,E)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(6-metoxiex-1 -enil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; (5 S)-2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-4- metoxibut-1 -en-1 -il] fenil} -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - { 3 - [(1 E)-4- metoxibut-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5 - { 3 - [(1 E)-3 metoxiprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 -[4-(difluorometóxi)fenil] -5- { 3 - [(1 E)-3 metoxiprop-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [3 -(pent-4-en-1 -ilóxi)fenil]3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5-(3 - {[(IS)-1 -metilbut-3 -en-1 -il] oxi} fenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-{[(lR)-1 -metilbut-3 -en-1 -ilóxi} fenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 - [(2- metilbut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - { 3 - [(3 metilbut-3 -en-1 -il)oxi] fenil} -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-5-[3-(alilóxi)fenil]-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]- 3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(4-fluoro-3 isopropoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(2- fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -metilbut- 1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5- {3 - [(1 E)-5- metoxipent-1 -en-1 -il] fenil} -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)- 4-fluorobut-l-en-l-il]fenil}-3-metil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona e (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-{4-fluoro-3-[(lE)- 4-fluorobut-1 -en-1 -il]fenil} -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ou um tautômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-morfolin-4- ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 -(3 -but-3 -en-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2-furilmetil)fenil] 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxí)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-(3-metilfenil)- 3,5-diidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-etoxibut-1 -in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoroprop-1 -inl-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- [4-(difluorometóxi)fenil]-5- [3 -(4-fluorobut-I -in-1 il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoropropl-in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoropropl-in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4- fluorobut-1-in-1-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobut-lin-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3- fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; e (5 S)-2-amino- 5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; ou um tautômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é como mostrado em uma das seguintes tabelas (X ou Y): (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4-fluorobut-l<formula>formula see original document page239</formula> <formula>formula see original document page 240</formula> OU um tautômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 240</formula> um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Método para tratar uma doença ou distúrbio associados com atividade BACE excessiva em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio são selecionados do grupo que consiste de: mal de Alzheimer; deterioração cognitiva; síndrome de Down; HCHWA-D; declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóide cerebral e um distúrbio neurodegenerativo.
29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio são distinguidos pela produção de depósitos de β-amilóide ou emaranhados neurofribrilares.
30. Método para modular a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um receptor deste com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de1 a 26.
31. Método para tratar uma doença sendo mal de Alzheimer em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de1 a 26.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio associados com excesso de atividade BACE.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de: mal de Alzheimer; deterioração cognitiva; síndrome de Down; HCHWAD; declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóide cerebral e um distúrbio neurodegenerativo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio são distinguidos pela producção de depósitos de β-amilóide ou emaranhados neurofribrilares.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 para modular a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um receptor deste com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de mal de Alzheimer.
38. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1-26, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com excesso de atividade BACE.
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