ES2582395T3 - Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina - Google Patents

Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina

Info

Publication number
ES2582395T3
ES2582395T3 ES10726924.3T ES10726924T ES2582395T3 ES 2582395 T3 ES2582395 T3 ES 2582395T3 ES 10726924 T ES10726924 T ES 10726924T ES 2582395 T3 ES2582395 T3 ES 2582395T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
alkyl
mmol
biphenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10726924.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Mark Coppola
Yuki Iwaki
Rajeshri Ganesh Karki
Toshio Kawanami
Gary Michael Ksander
Muneto Mogi
Robert Sun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2582395T3 publication Critical patent/ES2582395T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/12—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I'):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es alquilo C1-7; para cada aparición, R2 es independientemente alquilo C1-7, NO2, CN, halo, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, NRbRc, arilo C6-10, heteroarilo o heterociclilo; en donde Rb y Rc para cada aparición, son independientemente H o alquilo C1-7; R3 es A2-R4; R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo, que puede ser monocíclico o bicíclico y que puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, NRbRc, nitro, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alquenilo C2-7, arilo C6-10, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-7, -NHS(O)2-alquilo C1-7, - SO2alquilo C1-7 y bencilo; R5 es H, halo, hidroxi, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halo-alquilo C1-7; y X es OH, -O-alquilo C1-7, -NRbRc, -NHS(O)2-alquilo C1-7, -NHS(O)2-bencilo o -O-arilo C6-10; en donde alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)NH2, -C(O)NH- alquilo C1-6, y-C(O)N(alquilo C1-6)2; A2 es un enlace o un alquileno C1-7 lineal o ramificado que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alcoxi C1-7, hidroxi, O-acetato y cicloalquilo C3-7; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende 5-10 átomos del anillo seleccionado de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y cada heterociclilo es una unidad estructural monocíclica saturada o parcialmente saturada pero no-aromática que comprende 4-7 átomos del anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo es independientemente seleccionado de O, N y S.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
En una realización la invención proporciona los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas I’, I a IC y VI a VIC o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es metilo.
5 En otra realización la invención proporciona los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas I’, I, IA y VI a VIC o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada R2 es independientemente halo, alquilo, alcoxi, hidroxi, haloalquilo y n es 0, 1 o 2. En una realización adicional de cualquiera de las Fórmulas I’, I, IA y VI a VIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1, 2, 3, 4 o 5, R2 es halo en la posición meta y los otros grupos R2 opcionales son independientemente halo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxi, haloalquilo. En aun una
10 realización adicional, la invención proporciona los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas I’, I, IA y VI a VIC, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde n es 1 o 2, R2 es metacloro y el otro grupo R2 opcional es halo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, hidroxi, haloalquilo.
En incluso otra realización la invención proporciona los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas I’, I a IC y VI a VIC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es OH o -O-alquilo C1-7 (por
15 ejemplo, O-etilo o O-metilo). En un aspecto particular de esta realización X es OH. En otro aspecto de esta realización, X es -O-alquilo C1-7 en el que alquilo es sustituido con arilo C6-10, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-6, o C(O)N(alquilo C1-6)2. Ejemplos representativos de X son -O-CH2-C(O)N(CH3)2, -O-CH2-CH2morfolina, -O-CH2-dioxolona u -O-bencilo. En incluso otro aspecto de esta realización, X es -O-arilo C6-10. Un ejemplo representativo de -O-arilo C6-10 es -O-(2,3-dihidro-1H-indeno).
20 En otra realización los grupos X, A2, R2, R1 y R4 son los definidos por los grupos X, A2, R2, R1 y R4 en la sección de Ejemplos a continuación.
En otra realización individual los compuestos de acuerdo con la invención son los enumerados en la sección de Ejemplos a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para fines de interpretación de esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se
25 especifique lo contrario, y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en singular incluirán también el plural y viceversa.
Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural hidrocarburo ramificada o no ramificada (o cadena lineal o lineal), completamente saturada que comprende 1 a 20 átomos de carbono. Preferiblemente el alquilo comprende 1 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etil, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tertbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo. El término "alquilo C1-7" se refiere a un hidrocarburo que tiene uno a siete átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente, en donde alquilo es como se define previamente.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo C2-7" se refiere a un hidrocarburo que tiene de dos a siete átomos de carbono y que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo son vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquenilo divalente, en donde alquenilo es como se define previamente.
Como se utiliza en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en este documento, que está sustituido por uno o más grupos halo como se define en este documento. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener uno yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos representativos de haloalquilo son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos halo. El término "halo-alquilo C1-7" se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a siete átomos de carbono y que está sustituido por uno o más grupos halo.
Como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, en donde alquilo se define anteriormente en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi-y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-7, más preferiblemente de aproximadamente 1-4 átomos de carbono. Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o insaturado, pero no aromático, de 3-12 átomos de carbono, preferiblemente 3-8, o 3-7 átomos de carbono. Para sistema de cicloalquilo bicíclico, y tricíclico, todos los anillos son no aromáticos. Grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[2.2.2]octilo. Grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo. El término "cicloalquilo C3-7" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6-10 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "arilo" también se refiere a un grupo en el que el anillo aromático está condensado a un anillo cicloalquilo, donde el radical de unión está en el anillo aromático o en el anillo cicloalquilo condensado. Ejemplos representativos de arilo son fenilo, naftilo, hexahidroindilo, indanilo o tetrahidronaftilo. El término "arilo C6-10" se refiere a un grupo hidrocarburo aromáticos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "heteroarilo" incluye heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene de 5-10 miembros en el anillo seleccionados de átomos de carbono y 1 a 5 heteroátomos, y cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de O, N o S, en donde S y N pueden ser oxidados a diversos estados de oxidación. Para el sistema heteroarilo bicíclico, el sistema es completamente aromático (esto es, todos los anillos son aromáticos).
Los grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxa-2,3-diazolilo, oxa-2,4-diazolilo, oxa-2,5-diazolilo, oxa-3,4-diazolilo, tia-2,3-diazolilo, tia-2,4-diazolilo, tia-2,5diazolilo, tia-3,4-diazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3-o 5-1,2,4-triazolilo, 4-o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 3-o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-o 5pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en el que un anillo heteroaromático está condensado con uno
o más arilo, cicloalifático, o anillos heterociclilo donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático o en el anillo de arilo condensado. Ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico son indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinaxalinilo, tieno[2,3-b]furanilo, furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1 H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4Himidazo[4,5-d] tiazolilo, pirazino[2,3-d] piridazinilo, imidazo[2,1-b] tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazinilo,7-benzo[b] tienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxapinilo, benzoxazinilo, 1H pirrolo[1,2-b][2] benzoxapinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b] piridinilo, pirrolo[3,2-c] piridinilo, pirrolo[3,2-c] piridinilo, pirrolo[3,2-b] piridinilo, imidazo[4,5-b] piridinilo, imidazo[4,5-c] piridinilo, pirazolo[4,3-d] piridinilo, pirazolo[4,3-c] piridinilo, pirazolo[3,4-c] piridinilo, pirazolo[3,4-d] piridinilo, pirazolo[3,4-b] piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, pirazolo[1,5-a] piridinilo, pirrolo[1,2-b] piridazinilo, imidazo[1,2-c] pirimidinilo, pirido[3,2-d] pirimidinilo, pirido[4,3-d] pirimidinilo, pirido[3,4-d] pirimidinilo, pirido[2,3-d] pirimidinilo, pirido[2,3-b] pirazinilo, pirido[3,4-b] pirazinilo, pirimido[5,4-d] pirimidinilo, pirazino[2,3-b] pirazinilo, o pirimido[4,5-d] pirimidinilo.
imagen9
imagen10
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11 o (ii) asociado con la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11,
o (iii) se caracteriza por la actividad anormal de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11; o (2) reducir o inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11; o (3) reducir o inhibir la expresión de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. En otra realización no limitativa, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir al menos parcialmente o inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11; o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11
Como se utiliza en este documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realización preferida, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en este documento, el término "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma o trastorno o enfermedad dada, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en este documento, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (esto es, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluidos los que pueden no ser discernibles por el paciente. En incluso otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En incluso otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en este documento, el término "un", "una", "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se han de interpretar para cubrir tanto el singular como plural a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto.
El término "hipertensión" se refiere a una condición donde la presión de la sangre dentro de los vasos sanguíneos es mayor de lo normal a medida que circula a través del cuerpo. Cuando la presión sistólica supera los 150 mm de Hg o la presión diastólica supera los 90 mm de Hg, durante un período sostenido de tiempo, se hace daño al cuerpo. Por ejemplo, la presión sistólica excesiva puede romper los vasos sanguíneos en cualquier lugar, y cuando se produce en el cerebro, se produce un accidente cerebrovascular. La hipertensión también puede causar engrosamiento y estrechamiento de los vasos sanguíneos lo que finalmente puede conducir a aterosclerosis.
El término "diabetes tipo 2", incluyendo la diabetes de tipo 2 asociada con hipertensión se refiere a una enfermedad en la que el páncreas no secreta suficiente insulina debido a un deterioro de la función de las células beta pancreáticas y/o en la que hay insensibilidad a insulina producida (resistencia a la insulina). Normalmente, la glucosa en plasma en ayunas es de menos de 126 mg/dL, mientras que pre-diabetes es, por ejemplo, una condición que se caracteriza por una de las condiciones siguientes: alteración de la glucosa en ayunas (110-125 mg/dL) y la intolerancia a la glucosa (niveles de glucosa en ayunas inferiores a 126 mg/dL y nivel de glucosa postprandial entre 140 mg/dL y 199 mg/dL). La diabetes mellitus Tipo 2 puede estar asociada con o sin hipertensión. La diabetes mellitus se produce con frecuencia, por ejemplo, en afroamericanos, latinos/hispanos americano, nativo americano, nativo americano, asiático-americano y isleño del Pacífico. Los marcadores de la resistencia a la insulina incluyen HbA1C, HOMA-IR, medición de fragmentos de colágeno, TGF-β en orina, PAI-1 y prorrenina.
Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionados en este documento está destinado únicamente para iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención reivindicada en caso contrario.
Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de profármaco de los mismos.
Cuando tanto un grupo básico como un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención pueden también formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitterionicas.
La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de la presente invención que se convierte in vivo en los compuestos de la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y técnicas
5
15
25
35
45
55
implicadas en la elaboración y el uso de profármacos son bien conocidos por los expertos en el arte. Los profármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalmente, profármacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o que tienen una baja actividad en comparación con el compuesto de fármaco activo correspondiente que contiene uno o más grupos protectores y se convierten en una forma activa por metabolismo o solvolisis. Tanto la forma de fármaco activo como cualquiera de los productos metabólicos liberados deben tener aceptablemente baja toxicidad. Los profármacos portadores son compuestos de fármacos que contienen un unidad estructural de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o la administración localizada a un sitio(s) de acción. De manera deseable para dicho profármaco portador, el enlace entre la unidad estructural de fármaco y la unidad estructural de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier unidad estructural de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para profármacos donde la unidad estructural de transporte se destina a mejorar la absorción, por lo general la liberación de la unidad estructural de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una unidad estructural que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras unidades estructurales, tales como ciclodextrinas. Los profármacos portadores pueden, por ejemplo, ser utilizados para mejorar una o más de las siguientes propiedades: aumento de la lipofilia, aumento de la duración de los efectos farmacológicos, aumento de especificidad de sitio, disminución de la toxicidad y las reacciones adversas, y/o mejora en la formulación de fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, la supresión de una propiedad organoléptica o físico-químico no deseada). Por ejemplo, la lipofilia se puede incrementar mediante la ésterificación de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos una unidad estructural lipófila), o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipófilos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una unidad estructural lipófila, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los profármacos de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado como se define en este documento. Se prefieren los derivados farmacéuticamente aceptables de ésteres convertibles por solvólisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico original, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono-o di-sustituidos, tales como los ésteres alquilo inferior ω-(amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)-, los ésteres alquilo inferior α-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o alquilaminocarbonilo di-inferior), tal como el éster de pivaloiloximetilo y como se utilizan convencionalmente en la técnica. Además, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Por otra parte, los fármacos que contienen un grupo ácido NH, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan and Little) revela profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso.
Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización.
Aspectos de síntesis general
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos en los siguientes esquemas, ejemplos, y mediante el uso de técnicas reconocidas en la técnica. Todos los compuestos descritos en este documento se incluyen en la invención como compuestos. Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con al menos uno de los métodos descritos en los esquemas 1-3.
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.
W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999.
Las sales de los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida per se. Por ejemplo, las sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos con compuestos de metal, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos apropiados, por ejemplo, la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, tales como hidróxido de sodio o potasio, carbonato o hidrógeno carbonato, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica apropiada, cantidades estequiométricas o solo un pequeño exceso del agente formador de sal, se utilizan preferiblemente. Las sales de adición de ácido de compuestos de la presente invención se obtienen de manera usual, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico apropiado. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, se puede formar un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, por la
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las composiciones apropiadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con portador. Los portadores incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una velocidad que controla la barrera para entregar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un prolongado período de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones apropiadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administración por aerosol o similares. Tales sistemas de administración tópica serán especialmente apropiados para la aplicación dérmica. Ellos son así particularmente apropiados para uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticos, formulaciones bien conocidas en la técnica. Este tipo puede contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, soluciones reguladoras y conservantes.
Como se utiliza en este documento una aplicación tópica también puede corresponder a una inhalación o a una aplicación intranasal. Ellos se suministran convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contiene baja humedad y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que su naturaleza anhidra se mantenga. De acuerdo con lo anterior, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidos en los kits de formulación apropiados. Los ejemplos de envases apropiados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envase blíster y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo se descompondrá. Tales agentes, que se denominan en este documento como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, soluciones reguladoras de pH, o soluciones reguladoras de sal, etc.
Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I’, I y VI a VIC en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades moduladoras de endopeptidasa neutral EC 3.4. 24.11, por ejemplo, como se indica en ensayos in vitro e in vivo, según lo establecido en los apartados siguientes y por lo tanto están indicados para la terapia.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una indicación seleccionada entre hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad primaria renal, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), disfunción endotelial, disfunción diastólica, miocardiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular (FA), fibrosis cardiaca, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de la placa, infarto de miocardio (MI), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (PKD), hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia renal (incluyendo edema y retención de sal), edema cíclico, enfermedad de Meniere, hiperaldosteronismo (primario y secundario) e hiperacalcemia, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, y trastornos de la reproducción (infertilidad especialmente masculina y femenina, síndrome de ovario poliquístico, fallo de implantación), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tal como depresión y condición psicótica tales como demencia y confusión geriátrica, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome de intestino irritable), cicatrización de heridas (especialmente úlceras diabéticas y venosas y úlceras por presión), shock séptico, la modulación de la secreción de ácido gástrico, el tratamiento de la hiperreninemia, fibrosis cística, restenosis, diabetes tipo-2, síndrome metabólico, complicaciones de la diabetes y aterosclerosis, disfunción sexual masculina y femenina. Por lo tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I’, I y VI a VIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que se asocia con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11. En otra realización, la enfermedad se
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente formula
imagen21
o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 Antagonista del receptor AT1 preferido son aquellos agentes que han sido comercializados, el más preferido es el valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "bloqueador de los canales de calcio (CCB)" incluye dihidropiridinas (DHP) y no-DHP (por ejemplo, CCBs tipo diltiazeme y tipo verapamilo). Los ejemplos incluyen amlodipino, felodipino, riosidino, isradipino, lacidipino, nicardipino, nifedipino, niguldipino, niludipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, y nivaldipino, y es preferiblemente
10 un representante no DHP seleccionado del grupo que consiste de flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamilo, o, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. CCBs se pueden utilizar como anti-hipertensivo, anti-angina de pecho, o fármacos antiarrítmicos.
El término "diurético" incluye derivados de tiazida (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidon).
15 El término "mimico de ApoA-I imitan" incluye péptidos D4F (por ejemplo, la fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)
El término "agente anti-diabético" incluye potenciadores de la secreción de insulina que promueven la secreción de insulina de las células β pancreáticas. Los ejemplos incluyen derivados de biguanida (por ejemplo, metformina), sulfonilureas (SU) (por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N -[(1
20 pirolidinilamino) carbonil] -bencensulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, y tolilciclamida), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos adicionales incluyen derivados de fenilalanina (por ejemplo, nateglinida [N-(trans-4 isopropilciclohexilcarbonil)-Dfenilalanina] (cf. EP 196222 y EP 526171) de la fórmula
imagen22
repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2 -[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil) fenil] butil] amino] -2-oxoetil} benzoico] (cf. EP 589874, EP 147850 A2, en particular Ejemplo 11 en la página 61, y EP 207331 A1), calcio (2S)-2-bencil-3-(cishexahidro-2 isoindolinilcarbonil)-propionato dihidrato (por ejemplo, mitiglinida (cf. EP 507534));. y glimepirida (cf. EP 31058). Ejemplos adicionales incluyen inhibidores de DPP-IV, agonistas de GLP-1 y GLP-1.
imagen23
imagen24
WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 y en la
Solicitud de la Patente Europea EP 1886695. Los inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos apropiados para
su uso en la presente invención incluyen, sin limitación 8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c1 [1,
41oxazina; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il)-2-fluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c]
5 [1, 4] oxazin-8-il)-2,6-difluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il)-2-metoxibenzonitrilo; 3
(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) benzonitrilo; 4-(5,6-Dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il)
ftalonitrilo; 4-(8-(4-cianofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H
imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) naftaleno-1
carbonitrilo; 8-[4-(1 H-tetrazol-5-il) fenil1-5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazina como desarrollado por 10 Speedel o en cada caso, el enantiómero (R) o (S) del mismo; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
El término "bloqueador del receptor de endotelina" incluye bosentán.
El término "inhibidor de CETP" se refiere a un compuesto que inhibe la proteína de transferencia de ésteres de
colesterol (CETP) transporte mediado de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL. Tal 15 actividad de inhibición de CETP se determina fácilmente por los expertos en el arte de acuerdo con ensayos
convencionales (por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,140,343). Ejemplos incluyen los compuestos
revelados en la Patente de los Estados Unidos No. 6,140,343 y la Patente de los Estados Unidos No. 6,197,786 (por
ejemplo, éster etílico del ácido carboxílico [2R, 4S] 4 -[(3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metoxicarbonil-amino] -2-etil-6
trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 (torcetrapib); compuestos revelados en la Patente de los Estados Unidos No. 20 6,723,752 (por ejemplo, (2R)-3 -{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil] -[[3-. (1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi) fenil] metil] amino}
1,1,1-trifluoro-2-propanol); compuestos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos Ser No.
10/807,838; derivados de polipéptidos revelados en la Patente de los Estados Unidos Nº 5,512,548, derivados de
rosenonolactona y análogos que contienen fosfato de éster de colesterilo revelados en J. Antibiot., 49(8): 815-816
(1996), and Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Además, los inhibidores de CETP 25 también incluyen los revelados en WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.
Ejemplificación de la invención:
Abreviaturas:
ATP: adenosina 5'-trifosfato
AS: aldosterona sintasa
BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil racémico
BOC: terciario butil carboxi
br: ancho
bs: singlete ancho
Ac: Acetil
Atm: atmósfera
Aq: acuoso
calcd: calculado
Bn: bencilo
Boc: tert-butoxicarbonilo
BOP-Cl: Bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfónico cloruro
CDI: carbonildiimidazol
d: doblete
DAST: (dietilamino)azufre trifluoruro
dd: doblete de dobletes
DCM: diclorometano
DIEA: diisopropiletilamina
DME: 1,4-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
DAD: detector de arreglo de diodos
DTT: ditiotreitol
DPPA: difenilfosforilazida
EDCI, EDIC: N-Etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato
EDTA: ácido etilendiamina tetraacético
ESI: ionización por electroaspersión
Et y EtOAc: etil y acetato de etilo
EDC: N-Etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato
HATU: O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluroniohexafluorofosfato
HOBt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniohexafluorofosfato
horas: horas
HPLC: cromatografía líquida de alta presión HPLC-RT (tiempo de retención)
LC y LCMS: cromatografía líquida y cromatografía líquida y espectrometría de masas
H: Hora(s)
HOAt: 1-hidroxi-7-azabezotriazol
IR: infrarrojo
LDA: litio diisopropilamida
MeOD: metanol-d4
MeOH: metanol
MS: espectrometría de masas
m: multiplete
min: minutos
m/z: relación masa a carga
Ms: mesilo
Me: metilo
M y mM: Molar y milimoles(s)
Mg: miligramo
n.d.: no determinada
RMN: resonancia magnética nuclear
ppm: partes por millón
Pr y iPr: propil y isopropilo
Ph: Fenil
Pd/C: Paladio sobre carbono
PyBOP:benzotriazol-1-iloxi Tripirrolidino fosfonio hexafluorofosfato
RT: temperatura ambiente
PS: polímero soportado
RP: fase reversa
q: cuarteto
s: singlete
t: triplete
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TMSCI: trimetilsilil cloruro
TEA: trietilamina
Tf: triflato
tBu: tert-butilo
TLC: cromatografía de capa delgada
Tris·HCl: aminotris(hidroximetil) metano clorhidrato
µL, mL y L: microlitro, mililitro y litro
UV: ultravioleta
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se
5 realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes,
10 solventes y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención son comercialmente disponibles o se pueden producir por métodos de síntesis orgánica conocidos para un experto habitual en la técnica
(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos para un experto normal en el arte como se muestra en los siguientes ejemplos.
Se ha encontrado que los compuestos de los ejemplos 1-1 a 59-1 tienen valores de IC50 en el intervalo de
aproximadamente 0.01 nM a aproximadamente 10,000 nM para NEP.
Las condiciones para la medición de los tiempos de retención son las siguientes:
Condición HPLC A:
Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3.0 mm a40°C.
Velocidad de flujo: 2 mL/min
Fase móvil: H2O (NH4+HCOO-5 mM)
Gradiente: gradiente lineal desde 5% a 95% de MeCN en 2 min
Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condición HPLC B:
Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3.0 mm a40°C.
Velocidad de flujo: 2mL/min
Fase móvil: Ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal desde 5% a 95% de MeCN/MeOH en 2 min
Detección: UV a 215 nm
Condición HPLC C:
Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3.0 mm a40°C.
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) H2O (NH4+HCOO-5 mM), B) 50% de MeOH/50% de MeCN
Gradiente: gradiente lineal desde 5% de B a 95% de B en 2 min
Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condición HPLC D:
Columna: Inertsil C8-3, 3 µm x 33 mm x3.0 mm a40°C.
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) H2O (NH4+HCOO-5 mM), B) 50% de MeOH/50% de MeCN
Gradiente: gradiente lineal desde 40% de B a 95% de B en 2 min
Detección: UV a 214 nm
Condición HPLC E:
Columna: Inertsil C8-3, 3 µm x 33 mm x3.0 mm a40°C.
Velocidad de flujo: 2 ml/min
Fase móvil: A) H2O (NH4+HCOO-5 mM), B) 50% de MeOH/50% de MeCN
Gradiente: gradiente lineal desde 60% de B a 95% de B en 2 min
Detección: UV a 214 nm
Se determinó la estereoquímica relativa utilizando dos RMN dimensional. Bajo las condiciones de reacción, sería inesperado que el estereocentro que lleva el grupo bisfenil-metilo se racemiza. Por lo tanto, se determinó la estereoquímica absoluta basada en la estereoquímica relativa y la estereoquímica absoluta del éstereocentro que lleva el grupo bisfenil-metilo.
Ejemplo 1-1: Síntesis del ácido N-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-butil)-isoftalámico (ejemplo de referencia)
imagen25
A una mezcla del éster etílico del ácido (2R,4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metil-pentanoico clorhidrato (70 mg, 0.201 mmol) y éster metílico del ácido 3-clorocarbonilbenzoico (0.302 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) se le adiciona 10 piridina (0.5 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 24 horas. Los solventes se retiraron a presión reducida y se adiciona acetato de etilo. La solución se lava con HCl 1M acuoso y salmuera y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando cloruro de metileno para proporcionar ácido N-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-butil)isoftalámico. A continuación, a una solución de ácido N-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-butil)-isoftalámico 15 (0.287 mmol) en etanol (10 mL) se le adiciona NaOH 1M acuoso (1.2 mL, 1.12 mmol) y la mezcla se agita a 5060°C, durante 5 horas. El etanol se retira a presión reducida y se le adiciona agua. La solución se acidifica con HCl 1 M y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa utilizando un gradiente de MeCN/agua (0.1% de TFA). Las fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar el ácido N-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-butil)
20 isoftalámico. Tiempo de retención HPLC 1.05 minutos (condición A); MS 432.3 (M+1); 1 H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 4.27 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.34 (t, 1 H), 7.43 (t, 2H), 7.55-7.66 (m, 5H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.39 (s, 1 H), 8.47 (d, J=8.46 Hz, 1H).
Los siguientes compuestos se preparan utilizando un procedimiento similar al ejemplo 1-1 con reactivos y condiciones apropiados:
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 1-2
ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[2-(3metoxi-fenil)-acetilamino]-2-metilpentanoico imagen26 NaOH Aq., EtOH, RT 1.31 min. (A) 432.4
Ejemplo 1-3 (ejemplo de referencia)
ácido N-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3carboxi-butil)-tereftalámico imagen27 NaOH Aq., EtOH, 60°C 1.09 min. (A) 432.3
imagen28
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-3
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4(2-piridin-4-ilacetilamino)-pentanoico imagen29 NaOH Aq., EtOH, RT 1.08 min. (A) 403.4
Ejemplo 2-4
imagen30 NaOH Aq., EtOH, RT 1.25 min. (A) 487.3
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4
[3-(2-metil-benzotiazol-6-il)
propionilamino]-pentanoico
Ejemplo 2-5
imagen31 NaOH Aq., EtOH, RT 1.26 min. (A) 501.3
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4
[4-(2-metil-benzotiazol-6-il)
butirilamino]-pentanoico
Ejemplo 2-6
imagen32 NaOH Aq., EtOH, RT 1.21 min. (A) 438.4
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[2-(3,5
difluoro-fenil)-acetilamino]-2-metil
pentanoico
Ejemplo 2-7
imagen33 NaOH Aq., EtOH, RT 0.99 min. (A) 406.4
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4
[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)
acetilamino]-pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-8
imagen34 NaOH Aq., EtOH, RT 1.15 min. (A) 438.3
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[2-(5
etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acetilamino]
2-metil-pentanoico
Ejemplo 2-9
imagen35 imagen36 NaOH Aq., EtOH, 60 °C 1.44 min. (A) 460.3
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[4-(4-
EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU
metoxi-fenil)-butirilamino]-2-metil
pentanoico
Ejemplo 2-10
imagen37 NaOH Aq., EtOH, RT 1.28 min. (A) 495.3
Ácido (2R,4S)-4-[(1-bencil-6-oxo-1,6
dihidro-piridina-3-carbonil)-amino]-5
bifenil-4-il-2-metil-pentanoico
Ejemplo 2-11
imagen38 NaOH Aq., EtOH, RT 1.40 min. (A) 390.3
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil
4-(pirimidina-5
carboxamido)pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-12
imagen39 NaOH Aq., EtOH, 50 °C 1.32 min. (A) 422.2
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-
EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU
hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)
amino]-2-metilpentanoico
Ejemplo 2-13
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil4-(pirimidina-4carboxamido)pentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, RT 1.41 min. (A) 390.2
Ejemplo 2-14
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(4hidroxi-benzoilamino)-2metilpentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, 50 °C 1.26 min. (A) 404.2
Ejemplo 2-15
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(4hidroxi-3-trifluorometilbenzoilamino)2-metil-pentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.48 min. (A) 472.1
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-16
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4(3-trifluorometilbenzoilamino)pentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.53 min. (A) 456.2
Ejemplo 2-17
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(2,4difluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-2metil-pentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, RT 1.55 min. (B) 440.0
Ejemplo 2-18
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(2hidroxi-piridina-4-carbonil)-amino]-2metilpentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, RT 1.33 min. (B) 405.0
Ejemplo 2-19
imagen40 NaOH Aq., EtOH, RT 1.33 min. (A) 466.2
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3
metanosulfonil-benzoilamino)-2
metil-pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-20
imagen41 NaOH Aq., EtOH, RT 1.13 min. (A) 378.0
EDIC y HOBt utilizado en
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4
lugar de HATU
[(1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-21
imagen42 NaOH Aq., EtOH, 50°C 0.95 min. (D) 394.0
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4
[(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-carbonil)
amino]-pentanoico
Ejemplo 2-22
imagen43 NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.26 min. (A) 378.3
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(1H-pirazol-4-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-23
imagen44 NaOH Aq., EtOH, RT 1.45 min. (A) 377.3
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(1 H-pirrol-2-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-24
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-4-(2hidroxipirimidina-5-carboxamido)-2metilpentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., THF, MeOH, 50°C 1.42 min. (C) 406.3
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-25
imagen45 NaOH Aq., THF, EtOH, RT 1.12 min. (A) 379.3
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4-
EDIC y HOBt utilizado en
[(1 H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)
lugar de HATU
amino]-pentanoico
Ejemplo 2-26
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(6hidroxi-piridina-3-carbonil)-amino]-2metilpentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., MeOH, RT 1.43 min. (B) 405
Ejemplo 2-27
imagen46 NaOH Aq., MeOH, RT 1.61 min. (B) 429
EDIC y HOBt utilizado en
Ácido (2R,4S)-4-[(1H-benzotriazol-5
lugar de HATU
carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-metil
pentanoico
Ejemplo 2-28
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(6hidroxi-pirimidina-4-carbonil)-amino]2-metilpentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., MeOH, RT 1.57 min. (B) 406
Ejemplo 2-29
imagen47 NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.19 min. (C) 378.3
EDIC y HOBt utilizado en
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4
lugar de HATU
[(1Himidazol-2-carbonil)-amino]-2
metil-pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-30
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4[(1Himidazol-4-carbonil)-amino]-2metil-pentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.16 min. (C) 378.3
Ejemplo 2-31
imagen48 imagen49 NaOH Aq., EtOH, RT 1.29 min. (C) 377.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(1 H-pirrol-3-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-32
imagen50 NaOH Aq., EtOH, RT 1.14 min. (C) 379.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(oxazol-4-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-33
imagen51 NaOH Aq., EtOH, 50 °C 1.10 min. (C) 379.2
EDIC y HOBt utilizado en
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
lugar de HATU
[(oxazol-5-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-34
imagen52 BCl3, DCM. RT 1.18 min. (C) 379.3
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4
más Intermedio 2
[(isoxazol-5-carbonil)-amino]-2-metil
pentanoico
Ejemplo 2-35
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-[(3hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2metilpentanoico EDIC y HOBt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.22 min. (C) 395.2
Ejemplo 2-36
imagen53 NaOH Aq., EtOH, RT 1.32 min. (C) 392.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)
amino]-pentanoico
Ejemplo 2-37
imagen54 NaOH Aq., EtOH, RT 1.10 min. (C) 394.2
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3
carbonil)-amino]-pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-38
imagen55 NaOH Aq., EtOH, RT 1.10 min. (C) 406.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3
carbonil)-amino]-pentanoico
Ejemplo 2-39
imagen56 BCl3, DCM. RT 1.21 min. (C) 406.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
más Intermedio 2
[(4-oxo-4H-piran-2-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-40
imagen57 BCl3, DCM. RT 1.13 min. (C) 422.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-[(5
más Intermedio 2
hidroxi-6-oxo-6H-piran-2-carbonil)
amino]-2-metilpentanoico
Ejemplo
NaOH Aq., 1.20 min. 406.
2-41
EtOH, RT (C) 2
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-[(2
hidroxi-pirimidina-4-carbonil)-amino]
2-metilpentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-42
imagen58 NaOH Aq., EtOH, RT 1.10 min. (C) 493.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(1,1,3-trioxo-2,3-dihidro-1H-1
benzo[d]isotiazol-6-carbonil)-amino]
pentanoico
Ejemplo 2-43
imagen59 NaOH Aq., THF, RT 1.30 min. (C) 409.4
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-[(2
hidroximetil-oxazol-5-carbonil)
amino]-2-metilpentanoico
Ejemplo 2-44
imagen60 NaOH Aq., EtOH, 50°C 1.28 min. (C) 449.0
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-(4
hidroxi-3-nitro-benzoilamino)-2-metil
pentanoico
Ejemplo 2-45
imagen61 NaOH Aq., MeOH, RT 0.70 min. (D) 394.0
BOP-Cl en lugar de
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4-
HATU
(2-1H-tetrazol-5-ilacetilamino)
pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-46
imagen62 NaOH Aq., MeOH, RT 1.38 min. (D) 458.1
Ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-2-metil-4
[(6-trifluorometil-pirimidina-4
carbonil)-amino]-pentanoico
Ejemplo 2-47
imagen63 NaOH Aq., MeOH, RT 1.62 min. (B) 473.1
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-4-(6
hidroxi-5-(trifluorometil)nicotinamido)
2-metilpentanoico
Ejemplo 2-48
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4carboxamido)pentanoico EDCl y HOAt Utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., MeOH, RT 1.50 min. (B) 394.2
Ejemplo 2-49
imagen64 NaOH Aq., MeOH, RT 1.62 min. (B) 395.3
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil
4-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4
carboxamido)pentanoico
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-50
imagen65 NaOH Aq., MeOH, RT 1.65 min. (B) 411.2
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil-
Hidrólisis del Ejemplo
4-(2-oxo-2,3-dihidrotiazol-5
21-1
carboxamido)pentanoico
Ejemplo 2-51
imagen66 NaOH Aq., MeOH, RT 1.63 min. (B) 396.2
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil-
Hidrólisis del Ejemplo
4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol
22-1
2-carboxamido)pentanoico
Ejemplo 2-52
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil4-(2,4,5-trifluoro-3hidroxibenzamido)pentanoico EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., MeOH, RT 1.60 min. (B) 458.1
Ejemplo 2-53
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil4-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol3-carboxamido)pentanoico EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., MeOH, RT 1.48 min. (B) 395.3
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición HPLC-RT MS
de
(condición) (M+1)
hidrólisis
Ejemplo 2-54
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-4-(3hidroxi-1 H-pirazol-5-carboxamido)-2metilpentanoico EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU NaOH Aq., MeOH, RT 1.66 min. (B) 394.3
Ejemplo 2-55
imagen67 NaOH Aq., MeOH, RT 1.83 min. (B) 396.2
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil-
Intermedio 35
4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol
3-carboxamido)pentanoico
Ejemplo 2-56
Ácido (2R,4S)-5-(bifenil-4-il)-2-metil4-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5carboxamido)pentanoico Hidrólisis de Ejemplo 231 NaOH Aq., MeOH, RT 1.72 min. (B) 395.2
Ejemplo #
Producto Reactivo Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 2-57
Ácido (2R,4S)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2metil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-carboxamido)pentanoico Intermedio 35 NaOH Aq., MeOH, RT 1.64 min. (B) 430.2
Ejemplo 2-58
Ácido (2R,4S)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2metil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4oxadiazol-2-carboxamido)pentanoico Hidrólisis de Ejemplo 241 NaOH Aq., MeOH, RT 1.60 min. (B) 430.1
Ejemplo 2-2: 1 H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 2.09 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 3.06 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.47 (M, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.49 (d, 5 J=8.08 Hz, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.7 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.33 Hz, 2H).
Ejemplo 2-3: 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.71 (dd, J=8.84 Hz, 8.72 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=5.43 Hz, 5.32 Hz, 1 H), 3.72(d, J=5.81 Hz, 2H), 4.28 (m, 1 H),
7.24 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.44 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J=6.32 Hz, 2H), 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=6.32 Hz, 2H).
10 Ejemplo 2-4: 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.01 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.32 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.50 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.33 Hz, 7.20 Hz, 1 H), 2.73(dd, J=5.81 Hz, 5.61 Hz, 1 H), 2.99 (t, J=7.20 Hz, 2H), 4.13 (m, 1 H), 7.09 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1H).
Ejemplo 2-5: 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 15 H), 2.14 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.70 (m, 1 H), 2.79 (s, 3H), 2.87 (dd, J=5.43 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 7.21 (m, 2H),
7.29 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.22 Hz, 1H).
Ejemplo 2-6: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.38 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.97 (m, 1 H), 6.88 (d, J=6.32 Hz, 2H), 7.05 (m, 1 H), 7.19 (d, J=8.21 Hz, 2H),
20 7.34 (t, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H).
Ejemplo 2-7: 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.74 (dd, J=7.83 Hz, 7.71 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J=5.68 Hz, 5.81 Hz, 1 H), 3.38 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.22 (m, 1 H),
imagen68
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 2-22: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 4.18 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.00 (s, ancho, 2H).
Ejemplo 2-23: 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.17-1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 -1.66 (m, 1 H), 1.96-2.03 (m, 1 H), 2.54-2.60 (m, 1 H), 2.86-2.95 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 6.14-6.16 (m, 1H), 6.79-6.81 (dd, J=1.26 Hz, 1.52 Hz, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3 H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H).
Ejemplo 2-24: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 -1.56 (m, 1 H), 1.83 -1.90 (m, 1 H), 2.41 -2.51 (m, 1 H), 2.80 (A de AB, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.81 (B de AB, J = 14.5 Hz, 1 H) 4.14 -4.23 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 -7.35 (m, 1 H) 7.42 -7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 -7.65 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.65 (br s, 2 H) 12.04 (br s, 1 H).
Ejemplo 2-25: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.78-2.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H),
7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.09 (s, ancho, 0.35H), 8.33 (s, ancho, 0.5H), 8.61-8.81 (m, 2H), 12.04 (s, ancho, 1 h), 14.42 (s, ancho, 0.45 H), 14.88 (s, ancho, 0.35 H).
Ejemplo 2-26: 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.19 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.63 -1.76 (m, 1 H) 1.95 -2.08 (m, 1 H)
2.50
-2.65 (m, 1 H) 2.83 -2.97 (m, 2 H) 4.31 -4.46 (m, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.27 -7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.88 -7.96 (m, 2 H).
Ejemplo 2-27: 1 H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 1.17 (d, J=6.95 Hz, 3 H) 1.74 (ddd, J=14.24, 10.77,
3.66
Hz, 1 H) 2.13 -2.23 (m, 1 H) 2.58 -2.69 (m, 1 H) 2.97 -3.02 (m, 2 H) 4.40 -4.51 (m, 1 H) 7.22 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.33 -7.48 (m, 5 H) 7.56 -7.64 (m, 4 H) 7.85 (br. s., 1 H).
Ejemplo 2-28: 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.64 -1.69 (m, 2 H) 2.43
2.50 (m, 1 H) 2.86 -2.93 (m, 2 H) 4.20 -4.35 (m, 1 H) 6.88 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.25 -7.34 (m, 4 H) 7.38 -7.44 (m, 2 H) 7.50 -7.54 (m, 2 H) 7.56 -7.61 (m, 2 H) 8.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H).
Ejemplo 2-29: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.24 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.37 (d, J=9.35 Hz, 1H).
Ejemplo 2-30: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.84 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.24 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.01 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.79 (s, ancho, 1H).
Ejemplo 2-31: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 6.45-6.46 (q, J=2.53 Hz, 4.29 Hz, 1 H), 6.71-6.73 (q, J=2.27 Hz, 4.45 Hz, 1 H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 11.09 (s, 1H),
12.07 (s, 1H).
Ejemplo 2-32: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 3 H) 1.62 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1 H) 1.86 (ddd, J=13.77, 9.47, 4.04 Hz, 1 H) 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1 H) 2.73 -2.96 (m, 2 H) 4.16 -4.31 (m, 1 H)
7.27
(d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30 -7.37 (m, 1 H) 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 -7.69 (m, 2 H)
8.15
(d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=1.01 Hz, 1 H).
Ejemplo 2-33: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.76-2.87 (m, 2H), 4.21 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H),
7.65 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.72 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1H).
Ejemplo 2-34: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.58 (ddd, J=13.89, 9.73, 4.17 Hz, 1 H) 1.84 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1 H) 2.29 -2.47 (m, 1 H) 2.67 (dt, J=3.73, 1.80 Hz, 0 H) 2.77 -2.94 (m, 2 H)
4.19 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30 -7.37 (m, 1 H) 7.40 -7.47 (m, 2 H)
7.57 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.61 -7.67 (m, 1 H) 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
Ejemplo 2-35: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1 H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H),
7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.66 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.66 (s, ancho, 1H).
Ejemplo 2-36: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.59 (ddd, J=14.02, 9.98, 4.55 Hz, 1 H) 1.84 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.04 Hz, 1 H) 2.30 -2.47 (m, 1 H) 2.67 -2.82 (m, 1 H) 2.89 (dd, J=13.64, 7.58 Hz, 1 H)
3.89 (s, 3 H) 4.23 (dd, J=9.60, 7.07 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 -7.39 (m, 3 H) 7.37 -7.48 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 -7.68 (m, 2 H) 7.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.84 Hz, 1 H).
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
Ejemplo #
Producto Reacción de acoplamiento descrita en HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 8-1
Éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(4hidroxi-3-trifluorometilbenzoilamino)-2-metilpentanoico Ejemplo 2-15 1.66 min. (A) 500.3
Ejemplo 7-1: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 2.75-2.89 (m, 2H), 4.14 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.84,1 H).
Ejemplo 8-1: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0.8 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.62 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.20 (m, 1 H), 7.05 (d, J=8.59, 1 H), 7.29(d, J=8.21, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.93 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1H).
10 Los siguientes compuestos se preparan y aislan después de la reacción de acoplamiento y antes de la reacción de hidrólisis descrita en ejemplo 6-1:
Ejemplo #
Producto Reacción de acoplamiento descrita en HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 9-1
éster etílico del ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-[(1Himidazol-4-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico Ejemplo 2-30 1.33 min. (C) 406.4
Ejemplo 10-1
éster etílico del ácido (2R,4S)-5-Bifenil-4-il-4-[(3hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2-metilpentanoico Ejemplo 2-35 1.24 min. (C) 423.3
imagen73
imagen74
imagen75
A una solución agitada de ácido piridazina-4-carboxílico (21 mg, 0.17 mmol) en DMF (6 mL) se le adiciona HOBT (26 mg, 0.17 mmol) y HBTU (65 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 10 minutos. Se adicionan éster etílico del ácido (2R,4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metil-pentanoico clorhidrato (50 mg, 0.14 mmol) y 5 DIEA (42 mg, 0.56 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente, durante 18 horas, se le adiciona agua y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, a continuación, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto base; Tiempo de retención HPLC 1.19 minutos (condición C); MS 390.3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59-1.66 (m, 1 H), 1.88-1.95 (m, 1 H), 2.46-2.53 (m, 1 10 H), 2.85-2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.57
7.59 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.91-7.93 (q, J=2.27 Hz, 1 H), 8.76-8.78 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 9.41-9.43 (m, 1 H), 9.45-9.46 (m, 1 H), 12.09 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se preparan y aíslan después de la reacción de acoplamiento y antes de la reacción de hidrólisis descrita en el ejemplo anterior:
Ejemplo #
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 14-2
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(2hidroxiisonicotinamido)-2-metilpentanoato EDCI y HOAt utilizado en lugar de HATU 1.63 min. (A) 433.1
Ejemplo 14-3
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(2,4-difluoro-3hidroxibenzamido)-2-metilpentanoato EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU 1.79 min. (A) 468.2
Ejemplo #
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 14-4
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(6-hidroxipirimidina4-carboxamido)-2-metilpentanoato EDCI y HOAt utilizado en lugar de HATU 1.70 min. (A) 434.2
Ejemplo 14-5
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-4,5dihidro-1 H-1,2,4-triazol-3carboxamido)pentanoato EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU 1.85 min. (B) 423.2
Ejemplo 14-6
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3carboxamido)pentanoato Intermedio 35 1.76 min. (B) 424.3
Ejemplo 14-7
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-2,5dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamido)pentanoato EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU 1.61 min. (B) 422.3
Ejemplo #
Producto Reactivo LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 14-8
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(3,5-difluoro-4metoxibenzamido)-2-metilpentanoato imagen76 1.78 min. (B) 482.4
Ejemplo 14-9
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(6-hidroxi-5(trifluorometil)nicotina mido)-2-metilpentanoato Intermedio 37 1.75 min. (B) 501.2
Ejemplo 14-10
(2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-2-metil-4-(2-oxo-2,3dihidro-1H-imidazol-4-carboxamido)pentanoato EDCl y HOAt utilizado en lugar de HATU 1.66 min. (B) 422.3
Ejemplo 14-11
(2R,4S)-etil 5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metil-4-(5oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3carboxamido)pentanoato Intermedio 35 1.52 min. (A) 458.3
Ejemplo 14-2: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.11 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.64 (ddd, J=14.2, 9.9, 4.2 Hz, 1 H) 1.93 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.0 Hz, 1 H) 2.57 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1 H) 2.92
58
imagen77
imagen78
Ejemplo #
Producto Reactivos Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 15-3
ácido (2R,4S)-5-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-4-(3hidroxiisoxazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoico Ejemplo 40-1 NaOH Aq., EtOH, RT 1.49 min (C) 463.2
Ejemplo 15-2: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.68 (ddd, J=13.96, 10.04, 4.29 Hz, 1 H) 1.90 (ddd, J=13.71, 9.79, 4.04 Hz, 1 H) 2.79 -2.96 (m, 2 H) 4.27 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37 -7.42 5 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56-7.64 (m, 3 H) 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 9.24 (br. s., 1 H) 11.59 -12.34 (m, 1 H)
Ejemplo 15-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 -1.13 (m, 3 H) 1.59 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1 H)
1.88 (ddd, J=13.71, 9.54, 4.04 Hz, 1 H) 2.42 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1 H) 2.78 -2.92 (m, 2 H) 4.13 -4.29 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.24 -7.32 (m, 2 H) 7.33 -7.39 (m, 2 H) 7.41 -7.49 (m, 2 H) 7.55 -7.62 (m, 1 H) 8.68 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 11.66 (br. s., 1 H)
10 Los siguientes compuestos (2S,4S) se preparan utilizando un procedimiento similar al ejemplo 16-1 con reactivos apropiados y condiciones:
Ejemplo #
Producto Reactivos Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 16-2
ácido (2S,4S)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metil-4(2H-tetrazol-5-carboxamido)pentanoico A partir del Intermedio 32 NaOH Aq., EtOH, RT 1.30 min. (C) 414.3
Ejemplo 16-2: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3 H) 1.59 (ddd, J=13.64, 9.60, 3.79 Hz, 1 H) 1.93
2.15 (m, 1 H) 2.28 -2.44 (m, 1 H) 2.77 -3.00 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.36 -7.41 (m, 1 H)
15 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 -7.63 (m, 3 H) 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 9.19 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 12.13 (br. s., 1 H)
Ejemplo 17-1: Síntesis del éster etílico del ácido (2R,4S)-5-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-metil-4-[(2H-tetrazol-5-carbonil)amino]-pentanoico
imagen79
imagen80
A una solución de (2R,4S)-etil 5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido) pentanoato (25 mg, 0.055 mmol) en MeOH (2 mL) se le adiciona NaOH 1 N acuoso (4 mL). Después de agitar a temperatura ambiente, durante 2 horas, el producto en bruto se inactiva con HCl 1N y se concentra a presión 5  2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por RP-HPLC (SunFire C18, H2O(0.1% de TFA)/CH3CN), y a continuación, se liofiliza para proporcionar el ácido (2R,4S)-5-(3’clorobifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)pentanoico (22 mg). Tiempo de retención HPLC = 1.64 minutos (condición B); MS (m+1)= 430.2; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3 H)
10 1.68 (ddd, J=14.3, 10.5, 4.0 Hz, 1 H) 1.99 -2.05 (m, 1 H) 2.55 (ddd, J=10.2, 6.8, 3.9 Hz, 1 H) 2.80 -2.97 (m, 2 H)
4.27 -4.44 (m, 1 H) 7.28 -7.35 (m, 3 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 -7.55 (m, 3 H) 7.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H)
Ejemplo 20-1: Síntesis del ácido (2R,4S)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2carboxamido)pentanoico
imagen81
15 A una solución de (2R,4S)-etil 5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido) pentanoato (91 mg, 0.198 mmol) en MeOH (2 mL) se le adiciona NaOH 1 N acuoso (4 mL, 4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente, durante 2 horas, el producto en bruto se inactiva con HCl 1 N y se concentra a presión reducida para eliminar MeOH y se diluye con EtOAc, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por RP-HPLC (SunFire C18, H2O
20 (0.1% de TFA)/CH3CN), y a continuación, se liofiliza para proporcionar el ácido (2R,4S)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-metil4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido) pentanoico (62 mg). Tiempo de retención HPLC = 1.60 minutos (condición B); MS (m+1) = 430.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 -1.12 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.60 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.3 Hz, 1 H) 1.85 (ddd, J=13.6, 9.6, 4.0 Hz, 1 H) 2.35 -2.47 (m, 1 H) 2.79 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1 H) 2.86 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1 H) 4.11 -4.28 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.35 -7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57
25 -7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.05 (br. s., 1 H) 12.92 (s, 1 H).
Ejemplo 21-1: Síntesis de (2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-2-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidrotiazol-5-carboxamido) pentanoato
imagen82
imagen83
imagen84
(q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.91 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.30 -4.49 (m, 1 H) 7.26 -7.34 (m, 3 H) 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 -7.52 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H) 7.56 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
Los siguientes ejemplos se preparan utilizando un procedimiento similar descrito en los ejemplos 25-1 y ejemplos 26-1 a través de las reacciones de acoplamiento de enlace de amida de diversos intermedios de clorhidrato de amina con diversos ácidos carboxílicos con HATU. La hidrólisis de éster etílico procede bajo condiciones de NaOH acuosas en metanol a rt.
Ejemplo #
Producto Clorhidrato de amina Ácido HPLC-RT MS
carboxílico
(condición) (M+1)
Ejemplo 27-1
imagen85 1.71 min (B) 476.2
Ácido (2S,4S)-5-(2’,5’-diclorobifenil
4-il)-4-(2-etiloxazol-5-carboxamido)
2-metilpentanoico
Ejemplo 28-1
imagen85 1.69 min (B) 476.2
Ácido (2R,4S)-5-(2’,5’-diclorobifenil
4-il)-4-(2-etiloxazol-5-carboxamido)
2-metilpentanoico
Ejemplo 29-1
imagen85 1.66 min (B) 455.2
Ácido (2S,4S)-4-(2-etiloxazol-5
carboxamido)-5-(5’-fluoro-2’
metoxibifenil-4-il)-2-metilpentanoico
Ejemplo #
Producto Clorhidrato de amina Ácido HPLC-RT MS
carboxílico
(condición) (M+1)
Ejemplo 30-1
1.66 min (B) 455.2
Ácido (2R,4S)-4-(2-etiloxazol-5
carboxamido)-5-(5’-fluoro-2’
metoxibifenil-4-il)-2-metilpentanoico
Ejemplo 31-1
imagen86 imagen87 1.77 min (B) 448.0
Ácido (2R,4S)-5-(2’,5’-diclorobifenil
4-il)-2-metil-4-(oxazol-5
carboxamido)pentanoico
Ejemplo 32-1
1.76 min (B) 448.0
Ácido (2S,4S)-5-(2’,5’-diclorobifenil
4-il)-2-metil-4-(oxazol-5
carboxamido)pentanoico
Ejemplo 33-1
imagen88 1.71 min (B) 431.1
Ácido (2R,4S)-5-(5’-cloro-2’
fluorobifenil-4-il)-2-metil-4-(oxazol-5
carboxamido)pentanoico
Ejemplo #
Producto Clorhidrato de amina Ácido HPLC-RT MS
carboxílico
(condición) (M+1)
Ejemplo 34-1
imagen89 imagen90 1.73 min (B) 431.1
Ácido (2S,4S)-5-(5’-cloro-2’
fluorobifenil-4-il)-2-metil-4-(oxazol-5
carboxamido)pentanoico
Ejemplo 35-1
imagen91 imagen92 imagen93 1.81 min (B) 459.1
Ácido (2S,4S)-5-(5’-cloro-2’
fluorobifenil-4-il)-4-(2-etiloxazol-5
carboxamido)-2-metilpentanoico
Ejemplo 36-1
imagen94 imagen95 1.80 min (B) 459.1
Ácido (2R,4S)-5-(5’-cloro-2’
fluorobifenil-4-il)-4-(2-etiloxazol-5
carboxamido)-2-metilpentanoico
Ejemplo 37-1
imagen96 imagen97 1.45 min (C) 463.2
Ácido (2S,4S)-5-(2’,5’-diclorobifenil
4-il)-4-(3-hidroxiisoxazol-5
carboxamido)-2-metilpentanoico
imagen98
imagen99
A una solución de ácido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxílico (137 mg, 1.06 mmol) en DMF (3 mL) y DCM (3 mL) se le adiciona (4S)-etil 4-amino-5-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-2-metilpentanoato clorhidrato (350 mg, 0.88 mmol), HATU (504 mg, 1.33 mmol), y TEA (616 µL, 4.42 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se inactiva con
5 H2O, y el producto en bruto se diluye con EtOAc, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra a presión reducida.
El residuo obtenido se purifica por RP-HPLC (SunFire C18, H2O (0.1% de TFA)/CH3CN) y a continuación, se purifica por HPLC -quiral (OJ-H, 15% EtOH(0.1% de TFA)/Heptano), y a continuación, se liofiliza para proporcionar (2R,4S)etil 5-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-(3-hidroxiisoxazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoato (110 mg), Tiempo de 10 retención HPLC = 1.46 minutos (condición A); MS (m+1) = 471.2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J=14.2, 10.7, 3.9 Hz, 1 H) 1.98 (ddd, J=14.0, 10.4, 3.7 Hz, 1 H) 2.49 -2.63 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.02 -4.12 (m, 2 H) 4.23 -4.42 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.00 (d, J=7.8 Hz, 3 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), y (2S,4S)-etil 5-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-(3-hidroxiisoxazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoato (66 mg). Tiempo 15 de retención HPLC = 1.60 minutos (condición A); MS (m+1) = 471.2; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J=14.1, 7.5, 3.9 Hz, 1 H) 2.05 (ddd, J=14.0, 10.6, 6.7 Hz, 1 H) 2.43
2.55 (m, 1 H) 2.86 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.97 -4.10 (m, 2 H) 4.32
4.43 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 6.97 -7.04 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
El compuesto base se prepara de forma análoga al 38-1 y Ejemplo 39-1 utilizando Intermedio 31 o 31-3.
Ejemplo #
Producto Reactivo/Condiciones HPLC-RT (condición) MS (M+1)
Ejemplo 40-1
(2R, 4S)-etil 5-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-4-(3hidroxiisoxazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoato Intermedio 20 HATU 1.63 min. (C) 491.2
Ejemplo 41-1
(2S,4S)-etil 5-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-4-(3hidroxiisoxazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoato Intermedio 20 HATU 1.66 min. (C) 491.2
imagen100
imagen101
A una solución de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-tert-butoxicarboniloamino-2-metil-pentanoico (preparada utilizando el procedimiento descrito en WO 2008083967) (1.0 g, 2.61 mmol) y bromuro de bencilo (468 mg, 2.74 mmol) en DMF (15 mL) se le adiciona carbonato de potasio (541 mg, 3.91 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, 5 durante 2 horas. Se adiciona agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida y el aceite residual se purifica por cromatografía de columna utilizando heptano/EtOAc (4:1) para proporcionar éster bencílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-tert-butoxicarboniloamino-2-metilpentanoico. A continuación, a una solución de éster bencílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-tert-butoxicarboniloamino-2-metil-pentanoico en THF (5 mL) se le adiciona HCl 4M
10 en dioxano (3 mL) y la solución se agita a temperatura ambiente, durante 1 hora. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto base. MS 374.4 (M+1).
Intermedio 3: Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico y éster bencílico del ácido (2R,4S)-4-[(2-bencil-2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico
imagen102
A una solución de (2R S)-bencil 4-amino-5-(bifenil-4-il)-2-metilpentanoato (92mg, 0.224mmol) y Et3N (0.078 mL,
0.561 mmol)) en DCM (2 mL) se le adicionan bencil-H-tetrazol-5-carbonil cloruro (mezcla de isómeros 1 y 2-bencilo, 60 mg, 0.269 mmol, preparado de acuerdo con J.Med.Chem. 1986, 29, 538-549). Después de agitar durante 0.5 horas, se adicionan Et3N (0.078mL, 0.561 mmol) y el ácido cloruro (60mg, 0.269mmol). Después de agitar durante
20 0.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con H2O y salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de sílica gel para proporcionar una mezcla de éster bencílico del ácido (2R,4S)-4-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-metil-pentanoico y éster bencílico del ácido (2R,4S)-4-[(2-bencil-2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-metil-pentanoico. Tiempo de retención HPLC 1.71 minutos (condición D); MS 560.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.62
25 1.71 (m, 1 H), 2.03-2.11 (m, 1 H), 2.62-2.71 (m, 1 H), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.05 (d, J=12.38Hz, 1H),
5.13 (d, J=12.38Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.09Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.27-7.50 (m, 15H), 7.55 (d, J=7.07Hz, 2H).
Intermedio 4: Bencil éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4-{2-oxo-2-[N’-(2,2,2-trifluoro-acetil)-hidrazino]acetilamino}-pentanoico
imagen103
5
10
15
20
25
30
35
40
A una suspensión de sal HCl de éster bencílico del ácido (2R,4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metil-pentanoico (800 mg,
2.142 mmol) en diclorometano (30 mL) en un baño de hielo se le adiciona cloruro de etil oxalilo (0.288 mL, 2.57 mmol) y seguido por trietilamina (0.657 mL, 4.71 mmol). La mezcla se agita en un baño de hielo durante 5 minutos, y la reacción se inactiva mediante salmuera y se adiciona diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (silica gel, 20% a 40% de acetato de etilo/heptano) para proporcionar (éster bencílico del ácido 2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(etoxioxalil-amino)-2-metil-pentanoico (830 mg, 82% de rendimiento). Tiempo de retención HPLC 1.61 minutos (condición D); MS 474.0 (M+1). A continuación, a una solución de éster bencílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(etoxioxalil-amino)-2-metil-pentanoico (645 mg, 1.362 mmol) en EtOH (25 mL) a -20°C se le adiciona una solución de hidrato de hidrazina (0.066 mL, 1.362 mmol) en EtOH (10 mL) y la mezcla se agita a -20°C a -5°C. Después de 3 horas, se adiciona más hidrato de hidrazina y la reacción se deja agitar a -20 °C a -5 °C. La mezcla de suspensión se filtra para recoger éster bencílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il4-(hidrazinooxalil-amino)-2-metil-pentanoico (555 mg, 89% de rendimiento). Tiempo de retención HPLC 1.44 minutos (condición D); MS 460.0 (M+1).
A continuación, a una solución de éster bencílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(hidrazinooxalil-amino)-2-metilpentanoico (200 mg, 0.435 mmol) en THF (6 mL) enfriada en baño de hielo, se le adiciona DIPEA (0.099 mL, 0.566 mmol) seguido por anhídrido trifluoroacético (0.080 mL, 0.566 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se inactiva mediante salmuera y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (silica gel, 1% a 5% de MeOH/DCM) para proporcionar éster bencílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-2-metil-4-{2-oxo-2-[N’-(2,2,2-trifluoro-acetil)-hidrazino]-acetilamino}-pentanoico (177 mg). Tiempo de retención HPLC 1.01 minutos (condición E); MS 554.0 (M-1).
Intermedio 5: éster monoetílico del ácido trans-1,2-ciclopropanodicarboxílico
imagen104
A una solución de dietil trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato (110 mg, 0.59 mmol) en etanol (3 mL) se le adiciona NaOH 1 M acuoso (0.65 mL, 0.65 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 48 horas. A esta mezcla se le adicionan 0.65 mL de HCl 1M acuoso y el solvente se retira a presión reducida para proveer el compuesto base.
Intermedio 6: éster monometílico del ácido 5-cloroisoftálico
imagen105
A una solución de éster dimetílico del ácido 5-cloroisoftálico (457 mg, 2 mmol) en metanol (10 mL) se le adiciona NaOH 1 M acuoso (1.0 mL, 0.65 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. El solvente se retira a presión reducida y se le adiciona agua al residuo. La solución se lava con acetato de etilo y la fase acuosa se acidifica con HCl 1 M acuoso. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto base. MS
213.2 (M-1); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm 3.91 (s, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 13.71 (s, 1H).
Intermedio 7: éster monometílico del ácido 5-carbamoilmetoxiisoftálico
imagen106
A una mezcla del éster dimetílico del ácido 5-hidroxiisoftálico (500 mg, 2.38 mmol) y cloroacetamida (245 mg, 2.62 mmol) en DMF (7 mL) se le adiciona carbonato de potasio (986 mg, 7.14 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
ambiente, durante 2 días. Se adiciona agua a la mezcla y a continuación, esta se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra hasta un cuarto del volumen para proporcionar un precipitado. El sólido se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca a presión reducida para proporcionar el éster dimetílico del ácido 5-carbamoilmetoxiisoftálico. MS 268.2 (M+1);); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ ppm 3.96 (s, 6H), 4.59 (s, 2H), 5.87 (s, ancho, 1 H), 6.55 (s, ancho, 1 H), 7.79 (s, 2H),
8.37 (s, 1H).
A continuación, a una solución de éster dimetílico del ácido 5-carbamoilmetoxiisoftálico (371 mg, 1.39 mmol) en MeOH (10 mL) se le adiciona NaOH 1 M acuoso (1.39 mL, 1.39 mmol) y la mezcla se agita a 50°C, durante 18 horas. El solvente se retira a presión reducida y se le adiciona agua al residuo. La solución acuosa se acidifica con HCl 1M acuoso y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida para proporcionar el éster monometílico del ácido 5-carbamoilmetoxiisoftálico. MS 254.3 (M+1); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ ppm
3.89 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.70 (m 3H), 8.10 (s, 1), 13.38 (s, 1 H).
Intermedio 8: ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico
imagen107
Preparado por la oxidación con KMnO4 de 2,6-dimetilpirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. 525 (1959).
Intermedio 9: ácido (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acético
imagen108
A una mezcla de éster etílico del ácido hidrazinocarbonilacético (1.0 g, 6.84 mmol) y diisopropiletilamina (1.77 g,
13.69 mmol) en THF (7 mL) se le adiciona una solución de cloruro de propionilo (633 mg, 6.84 mmol) en THF (2 mL) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. La mezcla se vierte en acetato de etilo y se lava con HCl 1M acuoso y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se retira a presión reducida para proporcionar éster etílico del ácido 3-oxo-3-(N’-propionilhidrazino)-propiónico. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.21 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 8.27 (s, 1 H), 9.63 (s, 1H).
A continuación, una mezcla de éster etílico del ácido 3-oxo-3-(N’-propionilhidrazino)-propiónico (600 mg, 2.97 mmol) y reactivo de Lawesson (3.6 g, 8.90 mmol) en THF (30 mL) se agita a 50°C, durante 18 horas. El solvente se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando un gradiente de 20-50% heptano/EtOAc para eluir el producto, éster etílico del ácido (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acético. MS 201.2 (M+1); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.31 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.14 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.24 (q, 2H).
A continuación, a una solución de éster etílico del ácido (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acético (230 mg, 1.15 mmol) en etanol (5 mL) se le adiciona NaOH 1 M acuoso (2 mL, 2.0 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. La mezcla se acidifica con HCl 1M acuoso y el etanol se retira a presión reducida. La solución acuosa restante se liofiliza para proporcionar ácido (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acético.
imagen109
A una solución de bencenosulfonil cloruro (500 mg, 2.83 mmol) en piridina (10 mL) se le adiciona éster etílico del ácido 3-amino-propiónico (672 mg, 8.49 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. La mezcla se vierte en acetato de etilo y se lava con HCl 1M acuoso y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando un gradiente de 10-50% heptano/EtOAc para proveer éster etílico del ácido 3-bencenosulfonilaminopropiónico. MS
258.3 (M+1); 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 5.22 (m, 1 H), 7.51-7.61 (m,
imagen110
imagen111
imagen112
5
10
15
20
25
30
35
40
mezcla se extrae con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, a continuación, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo =3:1) para proporcionar éster bencílico del ácido 5-formil-1Hpirrol-2-carboxílico; Tiempo de retención HPLC 1.64 minutos (condición C): MS 230.3 (M+1).
A continuación, a una solución agitada de éster bencílico del ácido 5-formil-1 H-pirrol-2-carboxílico (1.10 g, 4.80 mmol) en acetona (100mL) se le adiciona una solución de permanganato de potasio (1.52 g, 9.60 mmol) en 150 mL de acetona/agua (1:1) gota a gota y la mezcla se agita, durante tres horas. La mezcla se vierte en una solución de 200 mL de NaHSO3 al 10% en HCl 1 N y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera a continuación, se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto base; Tiempo de retención HPLC 0.88 minutos (condición C): MS
244.3 (M-1).
imagen113
A una solución agitada de éster bencílico del ácido 5-formil-1 H-pirrol-2-carboxílico (a partir de la preparación del Intermedio 18) (400 mg, 1.75 mmol) en DMF (10 mL) se le adiciona carbonato de cesio (853 mg, 2.62 mmol) y Mel (297 mg, 2.09 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 2 horas a continuación, se le adiciona agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, a continuación, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar bencil 5-formil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato; Tiempo de retención HPLC 1.26 minutos (condición C): MS 244.3 (M+1).
A continuación, a una solución agitada de bencil 5-formil-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato (400 mg, 1.64 mmol) en acetona (25 mL) se le adiciona una solución de permanganato de potasio (520 mg, 3.29 mmol) en 40 mL de acetona/agua (1:1) gota a gota y la mezcla se agita, durante 3 horas. La mezcla se vierte en una solución de 60 mL de NaHSO3 al 10% en HCl 1 N y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, a continuación, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto base. Tiempo de retención HPLC 1.10 minutos (condición C); MS 260.3 (M+H).
imagen114
A una solución de éster metílico del ácido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxílico (286 mg, 2.0 mmol) en metanol (7 mL) se le adiciona NaOH 1 N (4.0 mL, 4.0 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. El solvente se retira a presión reducida y se adicionan 4.0 mL de HCl 1 N al residuo. La solución resultante se liofiliza para proporcionar el producto que es utilizado como tal en las reacciones posteriores.
Intermedio 21: ácido 3-carboximetilbenzoico
imagen115
A una solución de ácido 3-bromometilbenzoico (2.29 g, 10 mmol) en metanol (30 mL) se le adiciona cianuro de sodio
(0.49 g, 10 mmol) y la mezcla se agita a 70°C, durante 2 horas. El solvente se retira a presión reducida y se le adiciona agua al residuo. La mezcla se extrae con éter y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se retira a presión reducida y el residuo purifica por cromatografía de columna utilizando CH2Cl2 como eluyente para proporcionar ácido 3-cianometilbenzoico.
A continuación, a mezcla del ácido 3-cianometilbenzoico (950 mg, 5.42 mmol) en agua (2.5 mL) y ácido sulfúrico (2.5 mL, d 1.84) se calienta a 115°C, durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida para proporcionar ácido 3-carboximetilbenzoico.
Intermedio 22: ácido 5-carboximetil-furan-2-carboxílico
imagen116
A una solución de éster metílico del ácido 5-metoxicarbonilmetil-furan-2-carboxílico (250 mg, 1.26 mmol) en metanol (5 mL) se le adiciona NaOH 1 N (2.78 mL, 2.78 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. El solvente se retira a presión reducida y se adicionan 2.78 mL de HCl 1 N al residuo. La solución resultante se liofiliza para proporcionar el producto que es utilizado como tal en las reacciones posteriores.
Intermedio 23: Ácido 5-metoxicarbonilmetil-furan-2-carboxílico
imagen117
A una solución de Intermedio 22 (220 mg, 1.29 mmol) en metanol (8 mL) se le adiciona resina Amberlyst-15 (50 mg)
10 y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 18 horas. La resina se filtra y el solvente se retira a presión reducida para proporcionar el producto que es utilizado como tal en las reacciones posteriores. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 10.17 (s, ancho, 1H).
Intermedio 24: éster monometílico del ácido 2-cloro-pirimidina-4,6-dicarboxílico
imagen118
15
A una solución agitada de metil 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato (3.73 g, 20 mmol.) en dioxano (20 mL) se le adiciona dióxido de selenio (3.55 g, 32 mmol) y la mezcla se calienta a 10 5°C, durante 12 horas. La suspensión se filtra a través de Celite y se lava bien con dioxano. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar 2-cloropirimidina-4,6-dicarboxílico éster monometílico del ácido; Tiempo de retención HPLC 0.65 minutos (condición C); MS
20 217.2 (M+1).
imagen119
A continuación, a una solución agitada de éster monometílico del ácido 2-cloro-pirimidina-4,6-dicarboxílico (120 mg,
0.55 mmol) en THF (3 mL) se le adiciona NaOH 1 N (1.10 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante
25 18 horas. La solución se acidifica con cuidadosamente con HCl 1 N y el solvente se retira a presión reducida para proporcionar ácido 2-hidroxipirimidina-4,6-dicarboxílico. Este se utiliza como tal en las reacciones posteriores.
Intermedio 26: ácido pirimidina-2,4-dicarboxílico
imagen120
A una solución agitada de trietil 1,3,5-triazina-2,4,6-tricarboxilato (J. Org. Chem. 59, 4950, 1994) (2.02 g, 6.80 mmol.)
30 en DMF (15 mL) se le adiciona cloruro de 1-aminoetaniminio (1.29 g, 13.60 mmol). Después de la adición, la mezcla se calienta a 100°C, durante 18 horas a continuación, la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, a continuación, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo
imagen121
imagen122
Intermedio #
Producto Ácido borónico LCMS-RT (condición) MS (M+1)
Intermedio 31-3
(4S)-etil 4-amino-5-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)-2metilpentanoato clorhidrato imagen123 1.62 min. (A) 380.2
Intermedio 31-4
(4S)-etil 4-amino-5-(2’,5’-diclorobifenil-4-il)-2metilpentanoato clorhidrato imagen124 0.91 min (B) 364.2

Intermedio 32: ácido 2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-carboxílico
imagen125
A una solución de éster etílico del ácido sodio tetrazol-5-carboxílico (2 g, 12.19 mmol) en DMF (8 mL) se le adiciona
5 4-metoxibromuro de bencilo (3.68 g, 18.28 mmol) seguido por la adición de trietilamina (5.10 mL). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, a continuación, se adiciona hielo/agua. La mezcla se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna para proveer el éster etílico del ácido 2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-carboxílico; Tiempo de retención HPLC 1.37 minutos (condición C): MS 263.2 (M+1).
10 A continuación, a una solución de éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-carboxílico (1.5 g, 5.72 mmol) en etanol (10 mL) se le adiciona NaOH 1N (10 mL, 10 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente, durante 2 horas. El solvente se retira a presión reducida y la mezcla se acidifica con HCl 1 N. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4. El solvente se retira a presión reducida para proporcionar el compuesto base; Tiempo de retención HPLC 0.73 minutos (condición C): MS 233.2 (M -1).
15 Intermedio 33: éster metílico del ácido (S)-1-carboximetil-pirrolidina-2-carboxílico
imagen126
A una solución de éster bencílico cloroacético (1.8 g, 9.75 mmol) en DCM (50mL) se le adiciona éster metílico del ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico clorhidrato (1.51 g, 11.70 mmol), diisopropiletilamina (4.09 mL, 23.40 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (3.60 g, 9.75 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la
5
10
15
20
25
30
noche. El solvente se retira a presión reducida y el residuo purifica por cromatografía de columna utilizando un gradiente de 2-45% de EtOAc/heptanos para proporcionar éster metílico del ácido (S)-1-benciloxicarbonilmetilpirrolidina-2-carboxílico; 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO d) δ ppm 1.81-2.05 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 1 H), 2.78
2.84 (m, 1 H), 3.15-3.20 (m, 1 H), 3.57-3.69 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.36 (m, 5H).
A continuación, a la solución de éster metílico del ácido (S)-1-benciloxicarbonilmetil-pirrolidina-2-carboxílico (2.50 g,
9.01 mmol) en metanol (30 mL)/acetato de etilo (30 mL) se le adiciona Pd/C (300 mg) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (globo H2) durante 18 horas. El catalizador se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evapora a presión reducida para proporcionar el compuesto base; Tiempo de retención HPLC 0.94 minutos (condición C): MS 188.4 (M+1).
imagen127
A una solución de etil 2-(hidroxiamino)-2-iminoacetato (2 g, 15.14 mmol) en dioxano (15.00 mL) se le adiciona CDI
(2.7 g, 16.65 mmol) y DBU (2.5 ml, 16.65 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar, durante 1 hora a 80°C, la reacción se inactiva con HCl 1 N, y el producto en bruto se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar etil 5-oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazoie-3-carboxilato (2.4 g). Tiempo de retención HPLC = 0.72 minutos (condición B); MS 159.1 (M+1).
imagen128
A una solución de etil 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato en bruto (2.4 g, 15.14 mmol) en MeOH (2 mL) se le adiciona NaOH 1M acuoso (4mL, 4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente la reacción se inactivó con HCl 1 N (5 mL, 5 mmol), el producto en bruto se concentra a presión reducida para eliminar MeOH. El producto en bruto se diluye con EtOAc, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar ácido 5-oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (1.9 g).
imagen129
A una solución de 6-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinonitrilo (2g, 9.89 mmol) en EtOH (12 mL) a temperatura ambiente se le adiciona NaOH 5 M (11.9 mL, 59.4 mmol). El producto en bruto se somete a reflujo 1.5 horas. El producto en bruto se concentra para eliminar EtOH. El producto en bruto se diluye en éter y agua. La capa acuosa se extrae con éter. La capa acuosa se acidifica con HCl 1 N en cuyo momento se forma un precipitado blanco. Este producto en bruto se vuelve a disolver en éter. La capa de éter se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para proporcionar ácido 6-metoxi-5-(trifluorometil)nicotínico (1.7 g).
Intermedio 37: Síntesis de 6-hidroxi-5-(trifluorometil)nicotínico ácido A una solución de TMSCI (0.75 mL, 5.88 mmol) en MeCN seco se le adiciona yoduro de potasio (0.98 g, 5.88 mmol). El producto en bruto se agita a temperatura ambiente, durante 10 mins. A este producto en bruto se le adiciona una solución de ácido 6-metoxi-5-(trifluorometil)nicotínico (1.3 g, 5.88 mmol) in MeCN (2 mL). El producto en bruto se
imagen130
5 agita a 80ºC, durante 4 horas y temperatura ambiente, durante la noche. El producto en bruto se concentra y se diluye en éter y HCl 1 N. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica a través de RP-HPLC (SunFire C18, H2O (0.1% de TFA)/CH3CN) para proporcionar ácido 6-hidroxi-5-(trifluorometil)nicotínico (377 mg). Tiempo de retención HPLC = 0.85 minutos (condición B); MS 208.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 2 H).
10 Intermedio 38: (2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(2-metoxitiazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoato
imagen131
A una solución de ácido 2-metoxitiazol-5-carboxílico (101 mg, 0.64 mmol) en DMF (6 mL) se le adiciona HOAt (107 mg, 0.58 mmol), EDCI (133 mg, 0.69 mmol), y TEA (0.48 mL, 3.47 mmol). El producto en bruto se agita a temperatura ambiente, durante 15 mins. To este producto en bruto se le adiciona (2R,4S)-etil 4-amino-5-(bifenil-4-il)15 2-metilpentanoato sal clorhidrato. El producto en bruto se agita a temperatura ambiente, durante la noche. El producto en bruto se inactiva con HCl 1 N y agua, se diluye en EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica a través de cromatografía de columna instantánea utilizando 30% de EtOAc/heptano a 70% EtOAc/heptano para proporcionar (2R,4S)-etil 5-(bifenil-4-il)-4-(2metoxitiazol-5-carboxamido)-2-metilpentanoato (170 mg). Tiempo de retención HPLC 1.94 minutos (condición A); 20 MS 453.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.9, 3.9 Hz, 1 H), 1.88 -2.04 (m, 1 H), 2.56 -2.73 (m, 1 H), 2.78 -2.96 (m, 1 H), 2.96 -3.09 (m, 1 H),
4.09 (s, 3 H), 4.09-4.18 (m, 2 H), 4.30 -4.47 (m, 1 H), 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H).
imagen132
A una solución de ácido 2-metoxioxazol-5-carboxílico, intermedio 22, (68 mg, 0.47 mmol) en DMF (2 mL) y DCM (2 mL) se le adiciona (2R,4S)-etil 4-amino-5-(bifenil-4-il)-2-metilpentanoato clorhidrato (150 mg, 0.43 mmol), HATU (246 mg, 0.65 mmol), y trietilamina (180 µL, 1.29 mmol). Después de agitar la reacción, durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con H2O, y el producto en bruto se diluye en EtOAc. La capa orgánica se lava con 30 salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por RP-HPLC (SunFire C18, H2O (0.1% de TFA)/CH3CN), y a continuación, se liofiliza para proporcionar (2R,4S)-etil 5
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
A una solución del ácido (2R, 4S)-5-bifenil-4-il-4-tert-butoxicarboniloamino-2-metil-pentanoico (500 mg, 1.304 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le adiciona metil sulfonamida (223 mg, 2.347 mmol), EDC.HCl (450 mg,
2.347 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (284 mg, 2.086 mmol) y DIPEA (0.501 ml, 2.87 mmol). La mezcla de
5 reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactiva mediante salmuera y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. HPLC de fase reversa [15 a 60% ACN-H2O (0.1% de NH4OH) durante 10 min por columna fenilo en puente X] proporciona tert-butil éster del ácido ((1S,3R)-1-Bifenil-4-ilmetil-4-metanosulfonilamino-3-metil-4-oxo-butil)carbámico (333mg, 55%). Tiempo de retención HPLC = 1.03 minutos (condición D), MS (m-1) = 495.5, MS (m-55) =
10 405.3, MS (m-99) = 361.3.
Se puede ver que los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la actividad de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) y por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) tal como las enfermedades reveladas en este documento.

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES10726924.3T 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina Active ES2582395T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US181753P 2000-02-11
US18175309P 2009-05-28 2009-05-28
US26314109P 2009-11-20 2009-11-20
US263141P 2009-11-20
US32493810P 2010-04-16 2010-04-16
US324938P 2010-04-16
PCT/EP2010/057213 WO2010136474A2 (en) 2009-05-28 2010-05-26 Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2582395T3 true ES2582395T3 (es) 2016-09-12

Family

ID=42790758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10726924.3T Active ES2582395T3 (es) 2009-05-28 2010-05-26 Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8263629B2 (es)
EP (2) EP2435402B1 (es)
JP (1) JP5466759B2 (es)
KR (1) KR20120041702A (es)
CN (1) CN102448928B (es)
AR (1) AR076706A1 (es)
AU (1) AU2010251948A1 (es)
BR (1) BRPI1015069A2 (es)
CA (1) CA2763565A1 (es)
CL (1) CL2011002989A1 (es)
CO (1) CO6470846A2 (es)
CR (1) CR20110617A (es)
CU (1) CU20110216A7 (es)
EA (1) EA201101672A1 (es)
EC (1) ECSP11011561A (es)
ES (1) ES2582395T3 (es)
IL (1) IL216284A0 (es)
MA (1) MA33364B1 (es)
MX (1) MX2011012627A (es)
SG (1) SG176010A1 (es)
SV (1) SV2011004077A (es)
TW (1) TW201100393A (es)
UY (1) UY32660A (es)
WO (1) WO2010136474A2 (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JP5420761B2 (ja) 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) * 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
NZ611528A (en) * 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US8586536B2 (en) * 2010-12-15 2013-11-19 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
US8513244B2 (en) 2011-05-31 2013-08-20 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835220A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) * 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TW201336839A (zh) 2012-02-15 2013-09-16 Theravance Inc （２ｓ，４ｒ）－５－聯苯－４－基－２－羥甲基－２－甲基－４－［（１ｈ－［１，２，３］三唑－４－羰基）－胺基］－戊酸５－甲基－２－酮基－［１，３］二氧雜環戊烯－４－基甲酯之結晶型
AR089955A1 (es) * 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
WO2013148768A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-03 Theravance, Inc. Crystalline forms of (r)-3-[n-(3'-chlorobiphenyl-4-ylmethyl)-n'-(3-hydroxyisoxazole-5-carbonyl)hydrazino]-2-hydroxypropionic acid isopropyl ester
US9045443B2 (en) 2012-05-31 2015-06-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
JP6162230B2 (ja) * 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
EP2858650B1 (en) * 2012-06-08 2018-11-14 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
AU2013299642B2 (en) 2012-08-08 2017-06-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
WO2014126972A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
EP2964616B1 (en) * 2013-03-05 2017-05-03 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
US9266925B2 (en) 2013-07-25 2016-02-23 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
BR112016001376A2 (pt) 2013-07-25 2017-10-24 Novartis Ag bioconjugados de polipeptídeos de apelin sintéticos
EP3099678B1 (en) 2014-01-30 2018-12-12 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
US9585882B2 (en) 2014-01-30 2017-03-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
WO2015154673A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Zhaoyin Wang Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
CN115925679A (zh) 2014-12-24 2023-04-07 株式会社Lg化学 作为gpr120激动剂的联芳基衍生物
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
ES2923002T3 (es) 2015-02-11 2022-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina
RU2715241C2 (ru) 2015-02-19 2020-02-26 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (2r,4r)-5-(5′-хлор-2′-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метилоксазол-2-карбонил)амино]пентановая кислота
DE102015011861B4 (de) 2015-09-10 2018-03-01 Rudolf Schindler Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren
CN105523964B (zh) * 2015-12-09 2017-05-24 苏州楚凯药业有限公司 一种抗心衰药物中间体的制备方法
PT3408260T (pt) 2016-03-08 2021-07-23 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Ácido (2s,4r)-5-(5¿-cloro-2¿-fluoro-[1,1¿-bifenil]-4-il)-2- (etoximetil)-4-(3-hidroxi-isoxazole-5-carboxamido)-2- metilpentanoico cristalino e suas utilizações
CN107602399B (zh) * 2016-07-11 2020-09-25 江西东邦药业有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
UY38072A (es) * 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN108586386A (zh) * 2018-05-18 2018-09-28 河南福萌商贸有限公司 一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法
CN108892624B (zh) * 2018-06-20 2020-12-15 重庆威鹏药业有限公司 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
MX2022001151A (es) * 2019-07-31 2022-02-22 Aclaris Therapeutics Inc Inhibidores deuterados de la via mk2 y metodos de uso de los mismos.
BR112022019349A2 (pt) 2020-03-27 2022-11-16 Aclaris Therapeutics Inc Forma cristalina, composição farmacêutica, comprimido e método para isolar um composto
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
CN115806501B (zh) * 2022-12-13 2025-01-07 中国药科大学 N-草酰-d-苯丙氨酸类化合物及其酯类前药、制法、药物组合物和应用
CN116509847B (zh) * 2023-05-10 2025-05-23 重庆医科大学 1,4-Methylimidazoleacetic acid在制备防治肥胖的药物中的应用

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR227636A1 (es) 1978-11-25 1982-11-30 Nippon Kayaku Kk Procedimiento para producir acido treo-3-amino-2-hidroxibutanoil aminoacetico intermediarios para prepararlo y procedimiento para preparar los intermediarios
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
GB2074571B (en) 1980-04-11 1984-02-15 Wellcome Found Alpha-benzyl-substituted amides
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4721726A (en) 1980-12-18 1988-01-26 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4610816A (en) 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPS5865260A (ja) 1981-10-13 1983-04-18 Microbial Chem Res Found ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0103077B1 (en) 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
AU569719B2 (en) 1983-01-28 1988-02-18 Schering Corporation Phosphorous compounds as inhibitors of enkephalinases
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
DE3467754D1 (de) 1983-10-03 1988-01-07 Squibb & Sons Inc Enkephalinase inhibitors
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60248659A (ja) 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US4743587A (en) 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
FR2597865B1 (fr) 1986-04-29 1990-11-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
CA1337400C (en) 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
EP0429537A4 (en) 1988-08-18 1991-08-21 California Biotechnology, Inc. Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
AU7168091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5200426A (en) 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
JPH04149166A (ja) 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
WO1993000337A1 (de) 1991-06-21 1993-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
GB9114006D0 (en) 1991-06-28 1991-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE10199058I2 (de) 1991-07-30 2006-04-27 Alcm Co Kristalle von N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
CA2078759C (en) 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5250522A (en) 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
US5273990A (en) 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
JPH06234630A (ja) 1992-12-17 1994-08-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤
WO1994020457A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5517996A (en) 1994-04-21 1996-05-21 Hitachi Medical Corporation Ultrasonic diagnostic apparatus
IT1270261B (it) 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
EP0738711B1 (en) 1994-11-04 2000-03-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,3-dialkylurea derivative having hydroxyl group
EP0798291B1 (en) 1994-12-14 2002-09-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,3-dialkylurea derivatives
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5550119A (en) 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
US5710171A (en) 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
JP2002514179A (ja) 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026922A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
ES2221227T3 (es) 1997-11-24 2004-12-16 MERCK & CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6169103B1 (en) 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4070357B2 (ja) 1999-06-03 2008-04-02 花王株式会社 皮膚外用剤
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
KR20020089437A (ko) 2000-04-12 2002-11-29 노파르티스 아게 유기 화합물의 배합
WO2002026696A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
PT1467728E (pt) 2002-01-17 2007-11-14 Novartis Ag Composições farmacêuticas compreendendo valsartan e inibidores da nep
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040063761A1 (en) 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
CA2494636A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 Novartis Ag Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
CA2505752A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Novartis Ag Imidazo[1,5a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7358248B2 (en) 2003-04-30 2008-04-15 The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc Substituted amino carboxylic acids
JP2007500707A (ja) 2003-07-29 2007-01-18 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1697352B1 (en) 2003-09-24 2012-06-27 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
EA200601785A1 (ru) 2004-03-26 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы лечения дислипидемии
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
AR050251A1 (es) 2004-05-28 2006-10-11 Speedel Experimenta Ag Compuestos heterociclicos con nitrogeno heteroatomico y composicion farmaceutica en base al compuesto
US20080076784A1 (en) 2004-05-28 2008-03-27 Peter Herold Bicyclic, Nitrogen-Containing Heterocycles and Aromatase Inhibitors
CA2568165A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
TW200611897A (en) 2004-07-09 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
US20070265345A1 (en) 2004-07-27 2007-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel Biphenyl Compounds And Their Use
CA2588776A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino carboxylic acids
WO2006069096A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007045663A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
CA2626682A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin ii receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
TW200804378A (en) 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2007116908A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-18 Taiyo Nippon Sanso Corporation メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
MX2008014616A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Compuestos y composiciones de tereftalamato, y su uso como inhibidores de integrasa de vih.
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
US20080058535A1 (en) 2006-07-25 2008-03-06 Zhengming Chen Methods and compositions for production, formulation and use of 1 aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
KR20090055595A (ko) 2006-08-25 2009-06-02 노파르티스 아게 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타-히드록실라제 및/또는 아로마타제에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 융합 이미다졸 유도체
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
CN101578272A (zh) 2006-12-18 2009-11-11 诺瓦提斯公司 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途
EA200900812A1 (ru) 2006-12-18 2009-12-30 Новартис Аг Производные 4-имидазолил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и их применение в качестве ингибиторов альдостерон/11-бета-гидроксилазы
WO2008076336A2 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag Imidazoles as aldosterone synthase inhibitors
RU2530900C2 (ru) 2007-01-12 2014-10-20 Новартис Аг Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
EP2134720B1 (en) 2007-03-29 2010-10-13 Novartis AG Heterocyclic spiro-compounds
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
EP2532673A3 (en) 2007-05-10 2014-01-08 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
CN101848700A (zh) 2007-11-06 2010-09-29 诺瓦提斯公司 基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂(arb)和中性内肽酶(nep)抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2070928A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
US7863309B2 (en) 2008-07-24 2011-01-04 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JP5420761B2 (ja) 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
CA2772681C (en) 2009-09-23 2017-01-03 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8586536B2 (en) 2010-12-15 2013-11-19 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9603819B2 (en) 2017-03-28
EA201101672A1 (ru) 2012-06-29
CU20110216A7 (es) 2012-03-15
AR076706A1 (es) 2011-06-29
SG176010A1 (en) 2011-12-29
UY32660A (es) 2010-12-31
IL216284A0 (en) 2012-01-31
JP2012528107A (ja) 2012-11-12
WO2010136474A3 (en) 2011-01-20
US20120252830A1 (en) 2012-10-04
BRPI1015069A2 (pt) 2019-09-24
EP2435402A2 (en) 2012-04-04
EP3048100A1 (en) 2016-07-27
CO6470846A2 (es) 2012-06-29
CN102448928A (zh) 2012-05-09
US20100305145A1 (en) 2010-12-02
TW201100393A (en) 2011-01-01
US9006249B2 (en) 2015-04-14
CA2763565A1 (en) 2010-12-02
JP5466759B2 (ja) 2014-04-09
MA33364B1 (fr) 2012-06-01
CL2011002989A1 (es) 2012-08-31
ECSP11011561A (es) 2012-01-31
CR20110617A (es) 2012-01-09
WO2010136474A2 (en) 2010-12-02
MX2011012627A (es) 2011-12-14
KR20120041702A (ko) 2012-05-02
US20150174089A1 (en) 2015-06-25
US8263629B2 (en) 2012-09-11
CN102448928B (zh) 2014-10-01
AU2010251948A1 (en) 2011-12-01
EP2435402B1 (en) 2016-04-13
SV2011004077A (es) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2481890T3 (es) Derivados de ácido carbamoilmetilamino acético sustituido como nuevos inhibidores de NEP
EP2435402B1 (en) Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CA2817784C (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
EP2594556B1 (en) Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US8877815B2 (en) Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AU2014216417B2 (en) Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy