BRPI0810911A2 - Compostos com atividade anticâncer - Google Patents

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BRPI0810911A2
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Takumi Kawabe
Machiyo Ishigaki
Takuji Sato
Sayaka Yamamoto
Yoko Hasegawa
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Canbas Co., Ltd.
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Abstract

compostos com atividade anticâncer. a presente invenção fomece novas azol dionas substituídas que eliminam células, suprimem a proliferação celular, suprimem o crescimento celular, anulam a barreira do ceclocelular em g2 e/ou causam adaptação à interrupção do ceclocelular em g2. a presente invenção fornece métodos para fazer e usar os compostos da invenção. a presente invenção fomece azol dionas substituídas para tratar distúrbios proliferativos celulares. a presente invenção inclui o uso de azol dionas substituldas para eliminar ou suprimir seletivamente células cancerosas sem tratamento anticâncer adicional. a presente invenção inclui o uso de azol dionas substituídas que anulam a barreira do ceclocelular em g2 para sensibilizar seletivamente células cancerosas a reagentes iesionadores de dna, tratamentos e/ou outros tipos de z reagentes anticâncer.

Description

/ 6 + Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "COMPOS- TOS COM ATIVIDADE ANTICÂNCER". Pedidos Correlatos Este pedido reivindica o beneflcio de prioridade para o Pedido 5 Provisório US N° 60/911.258, depositado em 11 de abril de 2007. Aqui incor- porado em sua integridade a titulo de referência. Campo da lnvenção A presente invenção refere-se a novos compostos de azol diona . substituída tendo atividade anticâncer e/ou atividade contra células prolife- lO rantes, e a métodos para fazer e usar esses compostos, em que os compos- tos de azol diona substitulda anulam a barreira do ceclocelular em G2 e/ou causam adaptação à interrupção do ceclocelular. A invenção inclui o uso de compostos de azol diona substituída para suprimir ou eliminar seletivamente ,
W células cancerosas, com ou sem tratamento anticâncer adicional. A invenção \- 15 inclui o uso de compostos de azol diona substituída que anulam a barreira do ceclocelular em G2 oferecidos nesta invenção, para seletivamente sensi- ' billzar células cancerosas a agentes Iesionadores de DNA, tratamentos Iesi- onadores de DNA e/ou outros tipos de agentes anticâncer. Antecedentes 20 O ceclocelular compreende a fase S (replicação de DNA), a fase M (mitose), e duas fases de hiato (fases Gl e G2) entre as fases S e M. Bar- reiras no ceclocelular garantem a progressão precisa através dos estágios do ceclocelular, e incluem monitoramento da integridade do DNA, da replica- ção do DNA, do tamanho das células, e do meio ambiente (Maller (1991) 25 Cum Opin. Ce// Biol., 3:26). As barreiras no ceclocelular que monitoram o estado do genoma incluem a barreira Gl antes do início da replicação do DNA e a barreira G2 antes do início da mitose. A barreira G1 possibilita a detecção e o reparo do DNA Iesionado antes de ele entrar na fase S, ofere- cendo assim uma função protetora crucial porque, quando o DNA lesionado 30 é replicado, ele geralmente ocasiona mutações (Hartwell (1992) Ce// 71: 543). A barreira G2 possibilita a detecção e o reparo do DNA lesionado an- tes de ele entrar na fase de mitose (fase M), oferecendo assim uma função
*
2 protetora crucial porque a m itose sem reparo do DNA pode propagar a lesão pelas células filhas com DNA lesionado, ou a mitose pode falhar totalmente.
Progressão através das barreiras Gl e G2 sem amplo reparo da lesão no DNA normalmente resulta em morte celular. 5 lnibição da barreira G2 do ceclocelular por peptldios, peptidomi- méticos, e "moléculas pequenas" já foi usada para atacar seletivamente cé- lulas cancerosas porque a maioria das células cancerosas são defeituosas em uma ou nas duas principais barreiras do ceclocelular que protegem as células contra os efeitos de Iesão no DNA, de modo que a inibição da barrei- lO ra G2 permite que células com DNA Iesionado entrem novamente no ceclo- celular sem reparo da lesão no DNA. (Kawabe T. (2004) "G2 checkpoint a- brogators as anticâncer drugs" Mol Cancer Ther 3: 513-519). Embora o me- canismo molecular da barreira G2 do ceclocelular tenha sido bastante estu- dado, ainda não foi estabelecido nos estudos mais recentes um único alvo 15 molecular para a anulação terapêutica da barreira G2. Foi desenvolvido um protocolo de rastreamento baseado em fenótipos para identificar de forma eficiente inibidores da barreira G2. (Suganuma M. & Kawabe T., EP Applica- tion No. 00964563; Sha et al. (2007) Mol Câncer Ther 6: 147-153), em que o rastreamento baseado em fenótipos do ceclocelular de peptídios que anulam 20 a barreira G2 identificou o CBP501 com um mecanismo de ação extraordiná- rio na barreira G2 do cecloceluiar. (Sha et al. (2007) Mol Cancer Ther 6: 147- 153). Sumãrio da lnvenção A presente invenção oferece compostos para tratar distúrbios 25 proliferativos celulares.
Em particular, a invenção oferece compostos que incluem: terc-butila 3-(1- {[6-c|oro-5-(triHUometi|a)(2-piridi|)]amino}-4-metj|a- 2,5-dioxoazolin-3-il) propanoato (intercambiavelmente denominado SO01860, SO1860, ou S1860, isto é, SO01860 = SO1860 = S1860); 1-{[6-cloro-3- (trifluometiia)(2-piridil)]amino}- 3,4- dimetilazolina-2,5-diona (SOO109 = 30 SO109 = S109); 3-(Butoximetil)- 1-{[6-cloro- 5-(trifluormetila) (2-piridil)] ami- no}- 4-metilazolina- 2,5-diona (S03518); 1-{[6-Cloro- 5-(trifluormetila) (2" piridil)] amino}- 4-metila- 3-[(3-metilbutóxi) metüa} azolina- 2,5-diona m
3
4
(S03405); 3-[(3,3-Dimetiibutóxi) metila]- 1-{[6-cloro- 5-(trifíuormetila) (2- piridil)] amino}- 4-metilazolina- 2,5-diona (S03747); e compostos relaciona- dos, em que esses compostos, quando administrados a células ou a um in- divíduo, têm efeitos que podem incluir a eliminação ou a supressão de célu- 5 las indesejavelmente proliferantes associadas a um distúrbio proliferativo celular.
A presente invenção oferece compostos que eiiminam ou supri- mem células indesejavelmente proliferantes associadas a um distúrbio proli- ferativo celular.
A presente invenção oferece compostos que anulam a bar- lO reira G2 do ceclocelular e/ou causam adaptação à interrupção do cecbcelu- lar em G2. A presente invenção oferece compostos que anulam a barreira G2 do ceciocelular e/ou causam adaptação à interrupção do ceclocelular, levando à morte ou supressão de células indesejavelmente proliferantes.
A presente invenção oferece compostos que anulam a barreira G2 do cecloce- 15 lular e/ou causam adaptação à interrupção do cecbcelular, levando à morte . . ou supressão de células com DNA Iesionado.
A presente inverição oferece , compostos tendo atividade citotóxica contra células cancerosas.
A presente invenção oferece compostos tendo atividade citotóxica contra células cance- rosas, incluindo porém sem limitação Células cancerosas com DNA lesiona- 20 do.
A presente invenção oferece compostos tendo atividade citotóxica contra células cancerosas, incluindo porém sem limitação células cancerosas com o ceclocelular em G2 interrompido devido a um DNA lesionado.
A presente invenção oferece compostos tendo atividade citotóxica contra células cance- rosas, e pouca ou nenhuma atividade citotóxica contra células normais.
A 25 presente invenção oferece compostos que podem aumentar o efeito citotóxi- co de outros agentes e tratamentos anticâncer, especialmente agentes anti- câncer lesionadores de DNA e tratamentos anticâncer lesionadores de DNA.
A presente invenção oferece compostos que podem sensibilizar as células a outros agentes e tratamentos anticâncer, especialmente agentes anticâncer 30 Iesionadores de DNA e tratamentos anticâncer lesionadores de DNA.
A pre- sente invenção oferece métodos para fazer e usar os compostos apresenta- dos neste relatório.
A presente invenção oferece composições farmacêuticas h 4
H contendo os compostos da invenção. A presente invenção oferece compostos para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo celular. A presente invenção oferece compostos para uso no tratamento de câncer, por exemplo, para o tratamento de prolife- 5 ração celular indesejável associada a células de tumores benignos e malig- nos, células de Ieucemia, células de linfoma, ou células de mieioma múltiplo. A presente invenção oferece compostos para uso na anulação da barreira G2 do ceclocelular em células indesejavelmente proliferantes tais como célu- las cancerosas, por exemplo, células de tumores benignos e malignos, célu- lO las de Ieucemia, células de Iinfoma, ou células de mieloma múltiplo. A pre- sente invenção oferece compostos para uso para causar adaptação à inter- rupção do cecloceiular em G2 em células indesejavelmente proliferantes su- ch as células cancerosas, por exemplo, células de tumores benignos e ma- Iignos, células de leucemia, células de linfoma, ou céiulas de mieloma múlti- 15 pio. A presente invenção oferece métodos para tratar um distúrbio proliferativo celular por administração de uma quantidade eficaz de um com- posto da invenção in V/vo, ex vivo, ou in vitro. A presente invenção oferece métodos para tratar um distúrbio proliferativo celular por administração de 20 uma quantidade eficaz de um composto da invençào a um indivíduo. A pre- sente invenção oferece métodos para tratar um distúrbio proliferativo celular em que o distúrbio proliferativo celular é câncer, inciuindo porém sem limita- ção linfoma, mieloma, ou leucemia. A presente invenção oferece métodos para tratar câncer por administração de uma quantidade eficaz de um com- 25 posto e administração de pelo menos um tratamento anticâncer adicional, por exemp/o, um agente lesionador de DNA ou um tratamento Iesionador de DNA. A invenção oferece métodos para eliminar ou suprimir células por meio de contato das células com um composto da invenção ou com uma 30 composição famacêutica da invenção, em combinação com um agente ou tratamento lesionador de DNA. A invenção oferece métodos para seletiva- mente sensibilizar as células a um agente e/ou tratamento Iesionador de
—
5
DNA, por meio de contato das células com um composto da invenção ou com uma composição farmacêutica da invenção, em comblnação com o a- gente ou tratamento lesionador de DNA.
A invenção oferece métodos para induzir apoptose, necrose, e/ou catástrofe mitótica em células indesejavel- 5 mente proliferantes, que compreendem administrar um composto da inven- ção ou uma composição farmacêutica da invenção às células, em uma quan- tidade suficiente para eliminar ou suprimir as células indesejavelmente proli- ferantes, com ou sem a administração de outros tratamentos.
A invenção oferece métodos para induzir apoptose, necrose, e/ou catástrofe mitótica em 10 células indesejavelmente proliferantes em um indivíduo, que compreendem administrar um composto da invenção ou uma composição farmacêutica da invenção ao indivíduo, em uma quantidade suficiente para eliminar ou su- primir as células indesejavelmente proliferantes, com ou sem a administra- ção de outros tratamentos. 15 Rastreamento baseado em fenótipos foi usado para medir a ca- pacidade dos compostos da invenção para causar adaptação à interrupção do ceclocelular em G2 em células com G2 interrompido.
Adaptação à inter- rupção do ceclocelular em G2 e reentrada no ceclocelular podem resultar em morte da célula com G2 previamente interrompido, ou supressão (inibição) " 20 de nova proliferação da célula com G2 previamente interrompido.
Em uma modalidade não-limitativa, a capacidade para causar adaptação à interrup- ção do ceclocelular em G2 foi medida por meio de contato das células nas quais a interrupção em G2 havia sido induzida por irradiação (por exemplo, radiação gama (y) ou radiação com raios X), com os compostos da invenção 25 a várias concentrações e, para cada composto a cada concentração, foi de- terminada a percentagem de células que escaparam à interrupção em G2 e entraram novamente no ceclocelular, por meio da determinação da percen- tagem de células na fase Gl.
O valor de lCso para cada composto foi calcu- lado como a dosagem (normalmente em µM) que causou aumento semimá- 30 ximo da percentagem de células na fase Gl (incremento de Gl) medida pa- ra cada composto.
Certos compostos da invenção foram inicialmente identi-
" ' ficados por rastreamento baseado em fenótipos de bibliotecas de moléculas pequenas para verificar a atividade contra células de G2 interrompido da maneira descrita acima. A invenção oferece compostos tendo a fórmula de estrutura (t): R' R'
N aj (I) 5 em que R1 e R2 são independentemente escolhidos de alquila, alquila substi- tuída, alcóxi opcionalmente substituldo, alquiltio opcionalmente substituído, halogênio, arila opcionalmente substitulda, arilóxi opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, ou H, em que R1 e R2 também podem fazer parte de uma cadeia alquiieno cÍclico que forma uma estrutura de anel cÍcli- lO co, X é O, S, NR3, ou CR'R', Ar é arila ou arila substitulda, incluindo arila carbocíclica, arila heterocíclica, arila monocíclica, arila policÍclica, e arila fun- - dida com anéis não-arila (não-aromáticas), R3 é H, alquila, alquila substituí- da, acila opcionalmente substituída, ou como parte de uma estrutura de anel que liga o N ao anei Ar, R4 e R5 são independentemente escolhidos de H, 15 alquila, alquila substitulda, ou ambos podem fazer parte de uma cadeia al- quileno cÍciico que forma uma estrutura de anel e R4 ou R5 também podem fazer parte de uma estrutura de anel que se liga ao anel Ar, ou um sal de qualquer um desses compostos. A invenção oferece métodos para tratar um distúrbio proliferativo 20 celular compreendendo administrar a um indivlduo uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula de estrutura (I): R' R' ¶N À> (I) em que R1 e R2 são independentemente escolhidos de alquila, alquila substi- tulda, alcóxi opcionalmente substituída, alquiltio opcionalmente substituído,
Í 25 halogênio, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituldo,
ariltio opcionalmente substituído, ou H, em que R1 e R2 também podem fazer parte de uma cadeia alquileno cÍclico que forma uma estrutura de anel cÍcli- co, X é O, S, NR3, ou CR'R5, Ar é ariía ou arila substituída,' incluindo arila carbocíclica, arila heteroclclica, arila monoclclica, arila pohcíclica, e arila fun- 5 dida com anéis não-arila (não-aromáticas), R3 é H, alquila, alquila substituí- da, acila opcionalmente substituída, ou como parte de uma estrutura de anel que liga o N ao anel Ar, R' e R5 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substituída, ou ambos podem fazer parte de uma cadeia al- quileno cíclico que forma uma estrutura de anel e R4 ou R5 também podem 10 fazer parte de uma estrutura de anel que se Iiga ao anel Ar, ou um sal de qualquer um desses compostos.
A invenção oferece métodos para tratar um distúrbio proliferativo celular compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto tendo a fórmula de estrutura (I) in vivo, ex vlvo, ou m vitro. 15 A presente invenção oferece comostos que anulam a barreira do " ceciocelular em G2 e/ou causam adaptação à interrupção do ceclocelular em G2, em que esses compostos quando administrados a células ou a um indi- vÍduo têm efeitos que podem incluir eliminaçãou ou supressão do crescimen- to de células indesejavelmente proliferantes, os compostos incluindo: 20 3-(1-{[6-cIom-5-(trif|uometija)(2-pindi|)Iamino}- 4-metila-2,5- dioxoazolin-3-il) propanoato (SO1860) de terc-butila; 3-(1-{[6-c|oro-5-(tn¶uometiIa)(2-pindi|)]amino}- 4-metila-2,5-dioxoazolin-3-il) propanoato (SO1861) de etila; 3,4-d jmeti|-1-[(4,7,8-tricloro(2-quino|il))amino]azo|jna-2,5-diona (SO1078); 25 1-[(8-bromo-4-c|om(2-quino|il))amino]-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO1247): terc-butila 4-({2"[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazoiinil)amino]-7-bmmo-4-quinolil} me- tila) piperazinacarboxilato (SOl 589); Metila 3-(1-{[6-c|oro-5-(tnHuometi|a)(2-piridi|)]amino}-4-meti|a- 2,5- dioxoazolin-3-il)propanoato (SO1648); 30 3-(1-{[6-c|oro-5-(tnnuometi|a)(2-pindil)]amino}-4-meti|a- 2,5-dioxoazolin-3-il)- N-metóxi-N-metilpropanamida (SO1796); ' 1-{[7-bromo-4-({4-[(2-metoxifenil)carboniIa]piperazinil}metiIa) (2-quinolil)] a-
Z mino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1879);
1-{[3-bromo-6-clom-5-(triHuometila)(2-piridil)]amino}- 3,4-dimetilazolina-2,5-
diona (SO1981); 1-{[6-cloro-3-(trif|uometi|a)(2-pindil)]aminoF3,4-dimeti|azo|ina- 2,5-diona
5 (SOO109); , 1-{[6-c|oro-5-(trif|uometila)(2-pindi|)]meti|amino}- 3,4-dimetilazolina-2,5- dio-
na (SO0170);
1-{[6-bromo-5-(tnHuometi|a)(2-pindi|)]metilamino}- 3,4-dimetilazolina-2,5-
diona (SO1007);
10 1q[6-c|om-5-(tnHuometi|a)(2-pindi|)]amino}-4-meti[a- 3-(3-metilbutil) azolina- " 2,5-diona (SO1554); 1-{[6-c|oro-5-(tnAuometila)(2-piridi|)]amino}-3-(metoximeti|)- 4-metilazoiina-
2,5-diona (SO1599);
1-{[7,8-dic|oro-4-(trif}uormeti|a)(2-quino|i[)]amino}-3,4-dimeti|azolina- 2,5-
. 15 diona (SO1455); 3-(1-{[6-clom-5-(tn¶uometi|a)(2-pindj|)]amino}-4-metila- 2,5-dioxoazoiin- 3-il)-
N,N-dietilpropanamida (SO1711);
Dietila 2-[(1-{[6-c|om-5-(tnAuometi|a)(2-pindil)]amino}-&metiIa- 2,5- dioxoazolin-3-il)metila]propano-1,3-dioato (SO1712); 20 " N-(terc-buti|a)-3-(1-{[6-c|om-5-(tn¶uometi|a)(2-pindil)]amino}- 4-metila- 2,5- "'"
dioxoazolin-3-il)propanamida (SO1758);
1-{[7-bromo-4-({4"f(3-metoxifenil)carboniIa]piperazinil}metila) (2-quino1il)] a-
mino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1925);
1-{[6-bromo-5-(tnHuometila)(2-pindil)]amino}-3,4-dimeti|azo|ina- 2,5-diona
25 (SO0994); 1-[(4,8-dicloro(2-quinolil))amino]-3,4-dimetilazolina-2,5-d iona (SO1005);
3,4-dimetil-1 -{[6-feni|a-5-(tnfiuometila)(2-pjridi|)]amino} azolina-2,5-diona
(SO1266); 1-{[6-cloro-5-(tri¶uometiÍa)(2-piridil)]amino}-3-(hidroximetil)- 4-metilazolina-
30 2,5-diona (SO1470); N-(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazo1ini|)-N-[6-c|oro-5-(tnauometi|a) (2-piridil)] aceta-
mida (SO1473); ,
W
~
1-{[7-bromo-4-({4-[(2-c|orofeni|)carbonj|a]piperazini|}meti|a) (2-quinolil)] ami- no}-3,4-d imetilazolina-2,5-diona (SO1878); 3-(1-{[6-c|oro-5-(tnHuometi|a)(2-piridi|)]amino}-4-meti|a- 2,5-dioxoazolin- 3-il)- N-metilpropanamida (SO1883); 5 1-[(8-c|oro(2-quino|i|))amino]-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO0585);
3,4-djmeti|-1-[(3,4,5-tric|orofenj|)amino]azolina-2,5-diona (SO0832); 3,4-dimetil-1-{[4-(trifluormetj|a)(2-quino|i|)]amino}azo|ina-2,5-diona (SO0873);
1-[(7-bromo-4-c|oro(2-quinoli|))amjno]-3,4-dimeti|azolina-2,5-diona (SO1311); 1-{[6-(3-cloro-4-¶uodenil)-5-(tn¶uormeti|a)(2-piridi|)]amino}- (3,4-dimetil (3,4- " 10 dimetil metilazolina-2,5-diona (SOl 31 3);
3,4-dímeti|-1-{[6-(2-meti|propi|a)-5-(trj¶uormetí|a)(2-piridi|)}amino} azolina- 2,5-diona (SO1457); 1-{[6-c|oro-4-(trinuometila)(2-pindi|)}amino}-3,4-dimeti|azolina-2,5-diona
(SO1737);
15 Metila 3-(1-{[4"({4-[(terc-buti|a)oxicarboni|]piperazini|}meti|a)-7-bmmo (2- quinolil)] amino}-4-metila-2,5-dioxoazolin-3-il)propanoato (SO1865); 1-({4-[(4"{[4-(dimetilamino)fenila]carbon ila}piperazinil)metila]-7-bromo ' (2- quinolil)}amino)-3,4-dimetilazoiina-2,5-diona (SO1880); 1-[(3-cloroisoquinolil)amino]-3,44imetüazolina-2,5-diona (SO1098);
20 1-{[6-c|oro-5-(trif|uometila)(2-pindi|)]amino}-3-eti|a-4- metilazoiiha-2,5-diona (SO1553); 1-{[4-c[oro-6-feni|a-5-(triHuometi|a)(2-piridi|)]amino}- 3,4-dimetilazolina -2,5- diona (SOl 734); N-[1-({2"[(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazo|ini|)amino]-7-bmmo(4-quino|il)} metila) pir- 25 rolidin-3-il] (terc-butóxi)carboxamida (SO1864); 1-{[7-bromo-4-({4-[(4-Huoneni|)carboni|a]pipemzini|}meti|a) (2-quinolil)] ami-
no}-3,4-dimetilazolina-2,5-d iona (SO1877);
6-[(3,4-d jmeti|-2,5-dioxoazo|ini|)amino]-3-(trif|uormeti|a)pindina- 2-carbonitriia
(SO1475); 30 2-{[6-c|oro-5-(tnRuometila)-2-piridi|]amino}- 4,5,6,7-tetra-hidroisoindo!-1 ,3- diona (SO0186);
!' 1-{[4-bromo-3-(tri¶uometi|a)feni[a]amjno}-3,4-dimetilazo|ina-2;5-diona
.
10 - (SO0516); 1-[(4-clomna#il)amino]-3,4-dimetilazolina-2,5Diona (SO0738); 1-[(4-c|oro-6-metila(2-quino|i|))amino]-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO0935); 1-[(4-bromonaRil)amino]-3,4-dimetüazolina-2,5-diona (SO0942); 5 1-{[7-bromoA-(hidroximeti|)(2-qujno|i|)]amino}-3,4-dimeti|azolina- 2,5-diona (SO1037); {2"[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazoliniI)amino]-7-bromo-4-quinolil} metilacetato (SO1047); 1-{[8-c|oro-4-(4-metoxifeni|)(2-quinoli|)]amino}-3,4-dimeti|azoiina- 2,5-diona 10 (SO1191); 1-[(4-c|orobenzo[h]quino|in-2-jI)amino]-3,4-dimetilazo|ina-2,5-diona (SO1207); 1-[(7-bromo-4-{[Zbenzi|piperazinil]meti|a}(2-quino|i|))amino]- 3,4- dimetilazolina-2,5-diona (SO1268); 1"{[6-(4-clorofeni|)-5-(trjf|uometi|a)(2-piridi|)]amino}- 3,4-dimetilazolina- 2,5- 15 diona (SO1371); 3,4-d jmetil-1-{[6-(4-meti|fenjl)-5-(tn¶uormeti|a)(2-pindi|)]amino} azolina-2,5- diona (SO1393); 1-{[6-(3-clorofeniI)-5-(tnnuometija)(2-piridi|)]amino}- 3,4-d imetilazolina- 2,5- diona (SO1474); 20 1-{[6-cloro-5-(tnRuometi|a)(2-pindi|)]metilamino}- 3-(metoximetil)-4- metilazo- lina-2,5-diona (SO1600); Feni|meti|4"({2"[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazo|inil)amino]-7-bmmo- 4-quinolil} me- tila)piperazinacarboxilato (SOl 683); 1-{[6-c|oro-2-fenila-3-(tnf[uometija)(4-pindil)]amino}- 3,4-dimetilazolina- 2,5- 25 diona (SO1688); 3,4-dimetil-1-({6-[3-(tri¶uormeti|a)fenj|a](2-piridi|)}amino)azo|ina- 2,5-diona (SO1691); 1-[(7-bromo-4-{[4-(fenilcarboni|)piperazinil]meti|a}(2-quino|i|))amino]- 3,4- dimetilazoiina-2,5-diona (SO1699); 30 3-(1-{[6-cloro-5-(trifluormetila)(2-piridil)]amino}-4-metila- 2,5-dioxoazolin- 3-il)- N-metila-N-fenilpropanamida (SOl 759); 3,4-dimeti|-1-{[6-benzi|-5-(tÀf|uormeti|a)(2-pindi|)}am ino}azolina- 2,5-diona
%
W (SO1762); 1-{[4-({4-[(2,4-dimeti|feni|)caVonila]piperazini|}meti|a)-7-bmmo (2-quinolil)] amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1800); 1-{[7-bromo-4-({4-[(4-metoxifeni|)caVoni|a]piperazinj|}meti|a) (2-quinolil)] a- 5 mino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1801); N-[6-c|oro-5-(tnHuormeti|a)(2-piridi|)]-N-[4-(hidroximetil)-3-meti|a- 2,5- dioxoazolinil]acetamida (SO1820); 1-[(7-bmmo-Z{[4-(fenilsu|foni|)piperazinil]meti|a}(2-quino|il))amino]- 3,4- dimetilazolina-2,5-diona (SO1822); 10 1-[(4-c|om-8-meti|a(2-quino|i|))amino]-3,4-dimeti|azolina-2,5-d iona (SO0871); terc-butila 4-[({2-[(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazo|ini|)amino]-7-bmmo-4-quino|i|} me- tila)amino] piperidinacarboxilato (SO1862); terc-butila 4-[4-({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolinil)amino]-7-bromo- 4- quinohl}metila)piperazinil]piperidinacarboxilato (SO1928); 15 1-[(4-{[4-(3,3-dimeti|butanoi|)piperazinil]metila}-7-bromo(2-quino|i|)) amino] - 3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1929); Metiletila 3-(1-{[6-cIoro- 5-(trifluormetila) (2-piridil)] amino}- 4-metila- 2,5- dioxoazolin- 3-il) propanoato (S02022); Metilpropila 3-(1-{[6-cloro- 5-(trifluormetila) (2-pihdil)] amino}- 4-metila- 2,5- 20 dioxoazolin- 3-ii) propanoato (S02264); terc-butila 2-(1-{[6-cloro- 5-(trifluormetila) (2-piridil)] amino}-4-metila- 2,5- dioxoazolin- 3-il) acetato (S02225); 1-{[6-cloro- 5-(trifluonnetila) (2-piridil)] amino}-3-(etoximetil)- 4-metilazolina- 2,5-diona (S02366); 25 3-butila- 1-{[6-cIoro- 5-(trifluormetila) (2-piridil)] amino}- 4-metilazolina- 2,5- diona (S03448); 1-{[6-cloro- 5-(trifluormetila) (2-piridil)] amino}- 4-metila- 3-[2-(2-metila (1,3- dioxolan-2-il)) etila] azolina-2,5-diona (S03456); 1-{[6-c|oro-5-(tri¶uometi|a)(2-pindi|)]amjno}-3- [(2-metoxietóxi)metila]-4- 30 metilazolina-2,5-diona (S03742); 1-{[6-c|om-5-(triHuometi|a)(2-piridi|)]amino}-4-(3-hidroxi-hexi|a)- 3- metilazolina-2,5-diona (S03552);
1-{[6-c|oro-5-(triHuometj|a)(2-piridi|)]amino}-4-(3-hidroxipenti|)- 3- metilazolina-2,5-diona (S03745); 1-{[6-c|oro-5-(trif|uometi|a)(2-piridil)]amino}-4-metj|a- 3-[(3- metilbutóxi)metila]azolina-2,5-diona (S03405); 5 3-(butoximeti|)-1-{[6-cloro-5-(trinuometi|a)(2-piridi|)}amino}- 4-metilazofina- 2,5-diona (S03518); 3-[(33-dimetiIbutóxi)metila]-1-{[6-cIoro-5-(tri¶uormetiIa) (2-piridil)]amino}-4- metüazolina-2,5-diona (S03747); 1-{[6-c|oro-51trif|uorrnetila)(2-piridi|)]amino}-3-(2-etoxieti|)- 4-metilazolina-2,5- diona (S03960); 1-{[6-cloro-5-(tnnuometiIa)(2-pindi|)]amino}-4-meti|a- " 3-[(2- metilpropóxi)metila]azolina-2,5-diona (S03963); 3-[(2,2-dimetilpmpóxi)meti|a]-1-{[6-c|oro-5-(tn¶uormeti|a) (2-piridil)]amino}-4- metilazolina-2,5-diona (S03962); 4-[(1,3-dimetiIbutóxi)metila]-1-{[6-c1oro-5-(triHuormetila) (2-piridil)]amino}-3- metilazolina-2,5-diona (S03964); 4-[(terc-butóxi)metila]-1-{[6-c|oro-5-(tn¶uometi|a)(2-piridi|)]amino}- 3- metilazolina-2,5-diona (S03873); 1-{[6-c|oro-5-(triRuometila)(2-pjndil)]amino}-4-metila- 3-[2-(2- metilpropóxi)etila]azolina-2,5-diona (S03955); 1-{[6-cIoro-5-(tri¶uormetila)(2-piridil)]amino}-4-metila- 3-[2-(3- meti|butóxj)eti|a]azolina-2,5-djona (S03956); 1-{[6-clom-5-(trifluometila)(2-piridiI)]amino}-3-metila- 4-(2-propoxietil)azolina- 2,5-diona (S04034); ou um sal de qualquer um desses compostos.
Modalidades adicionais da invenção foram sintetizadas e testa- das, e os detalhes estão apresentados na descrição abaixo e nos exemplos, tabelas, e figuras (desenhos) apresentados neste relatório. Outros aspectos, objetivos, e vantagens da invenção ficarão aparentes a partir da descrição, dos exemplos, das tabelas, dos desenhos, e das reivindicações.
Composições contendo compostos com qualquer uma das estru- turas a seguir não estão sendo reivindicadas:
nS Cf,
"U "\ P' % P' 8,, ·r, Pr
, jc , ', Cc; * jÇfm ,,AA,,
jg ZJ9 gy Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra a percentagem de células na fase Gl depois 1 de células jurkat pré-interrompidas na fase G2 por irradiação com raios X (10 Gy) serem tratadas com os compostos SOO109 (losângos vazios) e 5 SO1860 (Iosângos cheios), às dosagens indicadas, por 24 horas.
A Figura 2 mostra o nível de fosforilação da histona H3 (°/0) em células Jurkat pré-interrompidas na fase G2 por irradiação com raios X (10 Gy) e tratadas com o composto a 1 µM (quadrados vazios) e 0,3 µM (cÍrcu- ios cheios) para tempos de tratamnto de até 24 horas. 10 A Figura 3 é uma imagem de uma mancha imunoqulmica mos- trando os níveis de ?H2AX fosforilado depois de tratamento sequencial de células jurkat com irradiação com raios X (dose total 10 Gy) e com o com- posto SOO109 a 1 µM e pelo número de vezes indicado, em que ?H2AX foi detectado usando antWosfo-histona H2AX e uma exposição de 10 minutos da 15 mancha imunoquímica, da esquerda para a direita: M padrões de peso mo- Iecular marcado; a Faixa 1 mostm células que não receberam irradiação e não receberam tratamento com SOO109 (células de controle); a Faixa 2 mos- tra células irradiadas 24 horas depois da irradiação e não receberam trata-
: [ mento com SOO109; a Faixa 3 mostra células irradiadas 48 horas depQis da irradiação e não receberam tratamento com SOO109; a Faixa 4 mostra célu- las irradiadas depois de 0 horas de tratamento com SOO109 (24 horas depois da irradiação); a Faixa 5 mostra células irradiadas depois de 3 horas de tra- tamento com SOO109 (27 horas depois da irradiação); a Faixa 6 mostra célu- las irradiadas depois de 9 horas de tratamento com SOO109 (33 horas depois da irradiação); a Faixa 7 mostra células irradiadas depois de 15 horas de tratamento com SOO109 (39 horas depois da irradiação); a Faixa 8 mostra células irradiadas depois de 21 horas de tratamento com SOO109 (45 horas depois da irradiação); a Faixa 9 mostra células irradiadas depois de 24 horas de tratamento com SOO109 (48 horas depois da irradiação). A Figura 4 mostra a contagem de colônias (eixo y) depois do tratamento de células HCT 116 com o composto SOO109 a concentrações de 0 a 4 µM (eixo X) para células tratadas com o composto SOO109 isolado e sem irradiação (0 Gy representada por cÍrculos vazios) e células tratadas com o composto SOO109 em combinação com irradiação com raios X (dose total 1 Gy, representada por cÍrculos ch'eios; dose total 3 Gy, representada por quadraos vazios), em que a redução na contagem de colônias é uma medida de supressão de crescimento celular e/ou de morte celular.
A Figura 5 mostra a percentagem de cells na fase subGl (eixo y) depois de tratamento in vitro de ARH-77 com o composiò SOO109 a concen- trações de 0 a 10 µg/ml (eixo X) da seguinte maneira: células ARH-77 trata- das com o composto SOO109 isolado às concentrações indicadas no eixo x ("S109Only" representado por losângos cheios, linha cheia); células ARH-77 tratadas com o composto SOO109 às concentrações indicadas no eixo x, em combinação com dexametasona a 2ng/ml ("Dex2ng/ml" representado por quadrados vazios, Iinha tracejada curta); células ARH-77 tratadas com o composto SOO109 às concentrações indicadas no eixo x, em combinação com dexametasona a 20ng/ml ("Dex20ng/ml" representado por triângulos vazios, linha pontilhada-tracejada); e células ARH-77 tratadas com o com- posto SOO109 às concentrações indicadas no eixo x, em combinação com dexametasona a 20Ong/ml ("Dex20Ong/ml" representado por cÍrculos vazios, linha tracejada longa); em que fase subGl indica morte celular.
.
15 ~ A Figura 6 mostra uma análise de sobrevivência para camun- dongos SCID que receberam transplante intraperitoneal de 1,9 x 106 células ARH-77, por até 80 dias depois do transplante (eixo x, dias depois do trans- plante; eixo y, °/0 de camundongos sobreviventes) para camundongos trata- 5 dos por injeção intraperitoneal no dia 1, dia 2, e dia 3 depois do transplante da seguinte maneira: camundongos de controle tratados com veículo apenas ("Controle" Iinha tracejada); camundongos tratados com 50 mg/kg do com- posto SOO109 ("S109" linha cheia); e camundongos tratados com 2 mg/kg de dexametasona ("Dexa" linha pontilhada-tracejada). 10 A Figura 7 mostra uma análise de sobrevivência para camun- dongos SCÍD que receberam transplante intraperitoneal de 0,8 x 106 células ARH-77, por até 85 dias depois do transplante (eixo x, dias depois do trans- pIante; eixo y, °/0 de camundongos sobreviventes), para camundongos trata- dos com uma única administração oral de compostos no dia 1 depois do 15 transplante da seguinte maneira: camundongos de controle tratados por via oral com velculo apenas ("Controle" linha cheia); camundongos tratados por via oral com 750 mg/kg do composto SOO109 ("S109" linha pontilhada); e camundongos tratados por via oral com 750 mg/kg do composto SO01860 ("S1860" Iinha tracejada). 20 A Figura 8 mostra uma análise de sobrevivência para camun- dongos SCID que receberam transplante intraperitoneal de 4,1 x 106 células ARH-77, por até 50 dias depois do transplante (eixo x, dias depois do trans- plante; eixo y, °/0 de camundongos sobreviventes), para camundongos trata- dos por administração oral uma vez ao dia de compostos no dia 1 e no dia 25 Day 2 depois do transplante da seguinte maneira: camundongos de controle tratados por via oral uma vez ao dia por dois dias com veículo apenas ("CONT" linha cheia); camundongos tratados por via oral uma vez ao dia por dois dias com 250 mg/kg do composto SO03518 ("S3518" linha pontilhada); camundongos tratados por via oral uma vez ao dia por dois dias com 250 30 mg/kg do composto SO03405 ("S3405" Iinha tracejada); e camundongos tra- tados por via oral uma vez ao dia por dois dias com 250 mg/kg do composto SO03747 ("S3747" Iinha ponti|hadaTtracejada).
Descrição Detaihada da lnvenção Definições A menos que de outra forma definido, os termos técnicos e cien- tíficos usados nesta invenção têm o significado comumente conhecido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence.
Conforme usado neste rela- tório, os termos a seguir têm os significados que lhes são atribuídos, a me- nos que de outra forma especificado.
Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente e depósi- tos no ATCC citados neste relatório estão aqui expressamente incorporados a tltulo de referência para todos os efeitos.
As expressões "tratamento lesionador de DNA" e "agente lesio- nador de DNA" referem-se a qualquer agente ou tratamento que direta ou indiretamente lesione o DNA, incluindo porém sem limitação, fármacos (a- gentes) lesionadoras de DNA, irradiação com nlveis lesionadores de DNA de radiação X, gama (y), ou UV, vários tipos de choque ambiental, entre outros.
Deve ficar entendido que um tratamento lesionador de DNA ou agente lesio- nador de DNA pode agir diretamente no DNA, por exemp/o, para romper a estrutura do DNA ou interferir na sÍntese do DNA, ou pode agir indiretamente no DNA por meio de seus efeitos em outros sistemas celulares envolvidos na sÍntese e replicação de DNA, por exemplo, para romper ou inibir as fun- ções de microtúbulos ou DNA topoisomerase.
Exemplos específicos de a- gentes lesionadores de DNA incluem porém sem limitação agentes alquilan- tes, nitrosoureias, antimetabólitos, alcalóides vegetais, extratos vegetais, radioisótopos, hormônios esteroides.
Exemplos adicionais de agentes lesio- nadores de DNA também incluem porém sem limitação agentes conhecidos "fármacos lesionadores de DNA" ou "fármacos anticâncer' ou "agentes anti- câncet' ou "agentes anticâncer lesionadores de DNA", por exemp/o, 5- fluorouracila (5-FU), capecitabina, S-l (Tegafur, 5-cloro-2,4-di-hidroxipiridina e ácido oxônico), 5-etiniluracila, arabinosil citosina (ara-C), 5-azacitidina (5-
AC), 2',2'-diHúor-2'-deoxicitidina (dFdC), antimetabólitos da purina (mercap- topurina, azatiopurina, tioguanina), gencitabina (GemzaP), bortezomib (Vel- cade°) pentostatina, alopurinol, 2-flúor-arabinosil-adenina (2F-ara-A), hidro-
K xiureia, mostarda de enxofre (biscloroetilsulfeto), mecloretamina, melfalano, melfarano, vincristina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, tiot"pa, AZQ, m itomicina C, dian-hidrogalactitol, dibromoducitoí, alquila sulfonato (busulfa- no), nitrosoureias (BCNU, CCNU, 4-metila CCNU ou ACNU), procarbazina, 5 decarbazina, rebecamicina, antraciclinas tais como doxorubicina (adriamici- na; ADR), daunorubibclna (Cerubicina), idarubicina (ldamicina) e epirubicina (Ellence), análogos da antraciclina tais como mitoxantrona, actinimicina D, inibidores da topoisomerase não intercalantes tais como epipodofilotoxinas (etoposida=VP1 6, teniposida=VM-26), podofilotoxina, bleomicina (Bleo), pe- lO pleomicina, taxanos, compostos que formam adutos com ácido nucleico in- cluindo derivados de platina, por exemp/o, cisplatina (CDDP), trans análogos da cisplatina, carboplatina, iproplatina, tetraplatina e oxaliplatina, assim como camptotecina, topotecano, irinotecano (CPT-ll), e SN-38. Exemplos especí- ficos de tratamentos lesionadores de DNA incluem radiação por exemplo 15 radiação ultravioleta (UV), infravermelha (IR), raios X, a- (alfa), B- (beta), ou ?- (gama), assim como choque ambiental, por exemplo, hipertemia.
O ver- sado na técnica pode identificar e usar outros agentes lesionadores de DNA e tratamentos.
A expressão "composto da invenção" refere-se a uma molécula 20 "tendo a estrutura e a atividade apresentadas neste relatório.
Um composto '" da invenção pode ser isolado, puro, substancialmente puro, ou pode estar em uma composição contendo uma mistura de outros componentes.
A pure- za de uma composição contendo um composto da invenção pode ser deter- minada, por exemplo, usando técnicas de química analítica tais como croma- 25 tografia llquida de alta eficiência (HPLC), ou cromatografia líquida- espectrometria de massa (LC-MS) ou cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GS-MS), ou outras técnicas analíticas conhecidas pelo versado na técnica.
Uma composição como a oferecida nesta invenção pode conter um ou mais compostos da invenção, em uma mistura com veículos, carrea- 30 dores, excipientes e componentes inertes adequados, entre outros.
Se dese- jado, uma composição como a oferecida nesta invenção pode conter com- ponentes ativos adicionais incluindo agentes lesionadores de DNA entre ou- ' '
tros, assim como um ou mais compostos da invenção, em uma mistura com veículos, carreadores, excipientes e componer.tes inertes adequados, entre outros.
As expressões "composição farmacêutica" ou "medicamento" referem-se a uma composição adequada para uso farmacêutico em um indi- vÍduo, por exemplo, como agente anticâncer.
O indivíduo pode ser qualquer animal no qual os compostos da invenção anulam a barreira G2 do cecloce- Iular e/ou causam adaptação à interrupção em G2. Em particular, o indivlduo pode ser um mamífero, por exemplo, um cavalo, uma vaca, um cachorro, um gato, ou um ser humano.
A composição farmacêutica da invenção é uma formulação que pode compreender uma quantidade farmacologicamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e um carreador farmaceuti- camente aceitável.
AS expressões "distúrbio de proliferação celular" ou "distúrbio proliferativo" ou "distúrbio proliferativo" ou "condição proliferativa" ou "condi- ção caracterizada por proliferação celular indesejável" ou qualquer equiva- lente gramatical das mesmas, referem-se a qualquer condição fisiológica patológica ou não patológica caracterizada por proliferação aberrante ou in- desejável de pelo menos uma célula, incluindo porém sem Iimitação condi- ções caracterizadas por proliferação celular indesejável ou desnéCessária ou aberrante, condições caracterizadas por sobrevivência celular indesejável ou desnecessária ou aberrante, e condições caracterizadas por apoptose defi- ciente ou aberrante.
A expressão "proliferação celular" e equivalentes gra- maticais das mesmas, abrange tanto um aumento no número de células co- mo resultado da divisão celular, assim como um aumento na massa total de células como resultado de crescimento celular, por exemplo, por crescimento de células filhas depois da mitose.
Um exemplo não-limitativo de um "distúr- bio de proliferação celulaé' ou "distúrbio proliferativo" ou "condição prolifera- tiva" ou "condição caracterizada por proliferação celular indesejável" é cân- cer, por exemplo, proliferação e sobrevivência indesejável ou desnecessária ou aberrante de células cancerosas tais como as células associadas a linfo- ma, mieloma, sarcoma, leucemia, ou outros distúrbios neoplásicos'descritos
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19 * neste relatório e conhecidos pelo versado na técnica. As expressões "eliminar ou suprimir células" ou "eliminando ou suprimindo células" ou "eliminar ou suprimir células indesejavelmente prolife- rantes" ou "eliminar ou suprimir células alvo" ou qualquer equivalente grama- 5 tical das mesmas, referem-se a resultados do contato com uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Os termos "eliminar" ou "eliminando" referem-se à morte celular resultante dos efeitos de um composto da inven- ção em uma célula, em particular morte de uma célula indesejavelmente pro- liferante taf como uma célula cancerosa, em que a morte pode ser devido à 10 apoptose, catástrofe mitótica, necrose, ou uma outra causa, dependendo das circunstâncias da célula. Os termos "suprimié' ou "suprimindo" referem- se à supressão da proliferação celular resultante dos efeitos de um compos- to da invenção em uma célula, em que a supressão pode ser parcial ou total. Um composto da invenção pode causar supressão parcial de uma célula, de 15 modo que a célula pode deixar de se dividir mas continuar a crescer, ou a célula pode se dividir muito mais devagar, ou a célula pode crescer muito mais devagar, ou uma célula cancerosa pode progredir de um estado pré- metastático a um estado metastático etc. Um composto da invenção pode causar supressão total em que uma célula não se divide nem cresce, em 20 particular, em que uma célula indesejavelmente proliferante não se divide nem cresce. As expressões "quantidade eficaz" ou "quantidade suficiente" ou qualquer equivalente gramatical das mesmas, referem-se a uma quantidade de um composto da invenção suficiente para produzir pelo menos um efeito 25 desejado. As quantidades eficazes são determinadas por qualquer uma de uma variedade de medidas que incluem porém sem limitação: morte celular; proliferação celular reduzida; número reduzido de células; inibição do cres- cimento celular; tamanho reduzido das células; sobrevivência celular reduzi- da; metabolismo celular reduzido; apoptose; catástrofe mitótica; adaptação à 30 interrupção do ceclocelular (isto é, escapada da interrupção do ceclocelular, normalmente levando à reentrada no ceclocelular); marcadores de lesão ce- Iular ou citotoxicidade; indicadores indiretos de .iesão celular ou citotoxicida-
de tal como encolhimento do tumor; sobrevivência prolongada de um indiví- duo; ou desaparecimento de marcadores associados à proliferação celular indesejável, desnecessária, ou aberrante.
Por exemplo, em que se deseja inibir a proliferação indesejável de uma célula ou tipo de célula particular, uma quantidade eficaz será uma quantidade que reduz de foma detectável a divisão celular, ou reduz o metabolismo celular, ou aumenta a morte celu- lar, ou reduz a sobrevivência celular, daquela célula ou tipo de célula.
Um efeito desejado pode ser um efeito seletivo, por exemplo, uma "quantidade eficaz" é uma quantidade que elimina ou suprime as células alvo ao mesmo tempo em que tem pouco ou nenhum efeito citotóxico nas células não-alvo, ou uma quantidade que produz um benefício terapêutico desejado em um indivíduo que tenha um distúrbio proliferativo celular, ao mesmo tempo em que tem pouco ou nenhum efeito citotóxico no indivíduo.
Um distúrbio prolife- rativo celular pode ser tratado por administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção, em que a quantidade eficaz de pelo menos um composto pode ser administrada in'vitro ou ex v/VO para tra- tar as células, ou o composto pode ser administrado in vivo a um indivlduo que tenha um distúrbio proliferativo celular.
As expressões "barreira G2 do ceclocelular" ou "barreira G2" ou qualquer equivalente gramatlcal das mesmas, referem-se à barreira G2 que ocorre no final da fase G2 do ceclocelular.
Durante a fase de "hiato" G2 entre a sÍntese de DNA (fase S, replicação de DNA preparando-se para a mitose) e a mitose (fase M, divisão celular para produzir células filhas), a célula con- tinua a crescer e produzir novas proteínas.
A barreira G2 no final da fase G2 é uma barreira de controle em que inúmeros fatores são verificados para garantir que a célula está pronta para entrar na fase de mitose (fase M). As funções da barreira G2 incluem detectar lesão em DNA.
Se a barreira G2 é superada, então inicia-se a entrada na fase M.
Se a barreira G2 detecta al- guma Iesão no DNA, a barreira G2 pode gerar um sinal que Ieva à "interrup- ção do ceclocelulat' ou "interrupção do ceclocelular em G2", que impede o início da mitose até que a replicação e o reparo do DNA estejam completos, dessa foma impedindo a transmissão da lesão do DNA para as células fi-
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21 % lhas. Deve ficar entendido que, como uma lesão no DNA pode disparar ou ativar a barreira G2 e certas atividades celulares associadas à barreira G2, a expressão "barreira G2 induzida por DNA lesionado" e equivalentes gramati- cais da mesma, também pode ser usada em certos contextos. Deve ficar 5 ainda entendido que a barreira G2 induzida por DNA Iesionado pode ser in- duzida ou desencadeada por agentes ou tratamentos lesionadores de DNA. As expressões "anular a barreira G2" ou "anular a barreira G2 do ceclocelular" ou "anulação da barreira G2" ou "anulação de G2" ou "anula- ção da barreira G2" ou "romper a barreira G2" ou "inibir a barreira G2" ou 10 "suprimir a barreira G2" ou quatquer equivalente gramatical das mesmas, referem-se à capacidade dos compostos da invenção para anular, mmper, inibir, reprimir, ou suprimir a barreira G2. Uma célula na qual a barreira G2 é anulada pode ter uma ausência compieta da atividade da barreira G2 (inter- rupção da barreira G2, ou anulação da barreira G2 completa). Uma célula na 15 qual a barreira G2 é anulada pode apresentar uma redução no espaço de tempo em que a célula permanece na barreira G2, por exemplo uma barreira G2 com uma redução na duração de minutos, horas, dias, semanas ou mais em condições apropriadas. Por exemplo, uma redução no espaço de tempo da barreira G2 indicaria que uma célula que normalmente permanece em G2 20 por um dàdo espaço de tempo, por exempío, 4 horas, quando contatada com um composto da invenção, fica na barreira G2 por menos de 4 horas, por exemplo, 3,5, 3, 2,5, 2, 1 horas ou menos. Assim sendo, "anulação da bar- reira G2" refere-se a qualquer quantidade de anulação da barreira G2. Deve ficar entendido que o resultado da anulação da barreira G2 é que a céiula vai 25 entrar na fase de mitose (fase M) sem reparo do DNA, o que deve ter pouco ou nenhum efeito nocivo nas células não lesionadas (nomais), e que deve resultar em efeitos adversos nas células com DNA Iesionado, geralmente levando à morte celular devido à apoptose, catástrofe mitótica, ou necrose. "lnterrupção do ceclocelular" ou "intermpção do ceclocelular em 30 G2" ou "interrupção em G2" ou "interrupção do ceclocelular em G2-M" ou qualquer equivalente gramatical das mesmas, refere-se a um estado no qual uma célula'não sai de G2 para entrar na mitose (fase M) de modo que a cé-
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22 + lula que é considerada 'interrompida' na fase G2. A interrupção do ceclocelu- lar geralmente é observada em células com DNA Iesionado tais como muitas células cancerosas. A interrupção do ceclocelular em G2 pode resultar de qualquer uma de inúmeras atividades celulares, incluindo porém sem limita- 5 ção atividades da barreira G2. A Iesão no DNA encontrada em muitas célu- las cancerosas pode desencadear a interrupção do ceclocelular em G2. A interrupção do ceclocelular em G2 pode ser induzida ou intensificada por tratamento de uma célula com agentes lesionadores de DNA tais como adri- amicina, doxorubicina, ou bendamustina (um agente alquilante), ou trata- lO mentos Iesionadores de DNA tais como irradiação com uma dose desenca- deadora de radiação X, gama (y), ou UV (às vezes chamada de "interrupção em G2 induzida por radiação"). "Adaptação" ou "adaptação à interrupção do ceclocelulat' ou "adaptação à interrupção do ceclocelular em G2" ou "adaptação à interrup- 15 ção em G2" refere-se à suspensão ou anulação da interrupção do ceclocelu- lar em G2, de modo que as células previamente interrompidas entram no- vamente no ceclocelular. Adaptação à interrupção do ceclocelular em G2 também se refere à escapada da interrupção do ceclocelular em G2. Os compostos da presente invenção podem causar a adaptação à interrupção " 20 do ceclocelular em G2 nas células interrompidas em G2. De acc)mo com úm aspecto da invenção, "adaptação" ou "adaptação à interrupção do ceclocelu- lar" ou "adaptação à interrupção do ceclocelular em G2" ou "adaptação à interrupção em G2" podem referir-se à escapada de uma condição-de inter- rupção do ceclocelular em G2 imposta pela ativação da barreira G2, em par- 25 ticular, interrupção do ceclocelular em G2 imposta pela ativação da barreira G2 induzida por DNA lesionado. Deve ficar entendido que a adaptação à interrupção do ceclocelular em G2 resulta no fato de células previamente interrompidas em G2 entrarem novamente no ceclocelular sem reparo da lesão no DNA que desencadeou a interrupção em G2. A adaptação à inter- 30 rupção do ceclocelular em G2, em que células com DNA Iesionado entram novamente no ciclo, geralmente resulta em morte celular devido à apoptose, · ' catástrofe mitótica, ou necrose. Como o mecanismo que promove a interrup"
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23 * ção em G2 do ceciocelular depois da lesão no DNA parece ser conseNado entre espécies que vão desde leveduras até seres humanos, deve ficar en- tendido que os compostos da presente invenção podem causar adaptação à interrupção do ceclocelular em G2 em numerosas espécies, em particular 5 em todas as espécies eucarióticas. Embora a atividade de anulação da barreira G2 dos compostos da invenção possa ser associada à capacidade de causar adaptação à inter- rupção do ceclocelular em G2, também deve ficar entendido que os compos- tos da invenção podem causar adaptação à interrupção do ceclocelular em 10 G2 por outros mecanismos não associados à anulação da barreira G2. Por- tanto, dependendo das circunstâncias particulares e sem querer se ater a esta definição, anulação da barreira G2 pode referir-se, pelo menos em par- te, à anulação da capacidade de uma célula para intemmper o ceclocelular na barreira G2, levando à adaptação à interrupção do ceclocelular em G2. 15 Em particular, anulação da barreira G2 induzida por DNA lesionado pelos compostos da invenção, em condições que normalmente desencadeariam a interrupção do ceclocelular em G2, pode incluir a anulação de um sinal ge- rado pela barreira G2 envolvido no desencadeamento da interrupção do ce- clocelular em G2. 20 O termo "apoptose" refere-se à morte celular programada, e alte- rações associadas na fisiologia da célula, incluindo fragmentação de ácidos nucleicos, ativação da caspase, condensação de cromossomas etc., como conhecido na técnica. O termo "catástrofe mitótica" refere-se à morte celular resultante 25 de um ou mais erros no processo mitótico. O termo "necrose" refere-se à morte celular, geralmente resul- tante de lesão ou acidente, geralmente caracterizada por intumescimento celular, digestão da cromatina, rompimento da membrana plasmática e membranas de organelas, hidrólise de DNA, vacuolação do retícuio endo- 30 plasmático, divisão de organelas, e lise celular. O termo "indivlduo" refere-se a animais, tipicamente animais mamíferos, tais como primatas (seres humanos, macacos, gibões, chimpan-
zés, orangotangos, sÍmio do gênero "Macacus"), animais domésticos (cães e gatos), animais de criação (cavalos, gado bovino, cabras, cameiros, porcos) e animais de laboratório (camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da- . Índia). lndivíduos incluem modelos de doenças animais (por exemplo, ca- 5 mundongos com tendência a tumor, camundongos portadores de tumor, ou camundongos que receberem tumores de xenoenxerto)). Conforme usado neste relatório, as formas singulares "um", "u- ma", "o/a", e "é" incluem os equivalentes plurais a menos que o contexto in- dica cIaramente o contrário.
Assim, por exemplo, qualquer referência feita a 10 "um composto" inclui uma pIuralidade de compostos e uma referência a "um resíduo" ou "um aminoácido" inclui uma referência a um ou mais reslduos e aminoácidos.
Terminoloqia,Qulmica "Alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático.
Um grupo 15 alquila pode ser opcionalmente substituído. "Alquila substituída" refere-se a um grupo alquila que é substituída por um ou mais substituintes tais como (Cl, Br, F, I), grupos C3 a C7 cicloalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, Cl a C6 alcóxi, arilóxi opcionalmente substituído, hidróxi, amino opcionalmente substituído, amino cÍclico opcio- 20 nalmente substituldo, nitro, tio, ciano:""oxo, Cl a C7 acila, Cl a C7 acilóxi, carbóxi, C1 a C6 alcoxicarbonila, carbamolla opcionalmente substituída, a- minocarbonila cÍclica opcionalmente substituída, B-mercapto, C1 a C4 alquil- tio, Cl a C4 alquilsulfinila, ou Cl a C4 alquüsulfoniía.
Grupos alquila substitu- Ída podem ter um, dois, três, quatro, cinco, ou mais substituintes, e vários 25 grupos alquila substitulda podem ser substituldos com os mesmos substitu- intes ou com substituintes diferentes.
O grupo alquila pode ser uma alquila saturada sem porções alqueno ou alquino, ou uma alquila insaturada tendo pelo menos uma porção alqueno ou alquino.
Uma porção "alqueno" refere- se a um grupo que consiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo 30 menos uma ligação dupla carbono-carbono, e uma porção "alquino" refere- se a um grupo que consiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
A porção alquila, seja ela substi-
tuída ou não-substituída, saturada ou insaturada, pode ser de cadeira ramifi- cada, de cadeia reta, ou cÍclica.
Grupos alquila tlpicas incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- 5 la, ciclo-hexila, entre outros. "Alcóxi" refere-se a um grupo OR, em que R é um alquila ou al- quila substituída.
Grupos alcóxi preferidos são "Cl a C6 alcóxi" tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, entre outros.
O termo "alquiltio" refere-se a grupos sulfeto tais como metiltio, 10 etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio, entre outros.
O termo "al- quilsuffóxido" indica grupos sulfóxido tais como metilsulfóxido, etilsulfóxido, n-propilsulfóxido, isopropilsulfóxido, n-butilsulfóxido, sec-butilsulfóxido, entre outros.
O termo "alquilsulfonüa" abrange grupos tais como metilsulfonila, etil- sulfoniía, n-propilsdfonila, isopropiisulfonila, n-butilsulfonila, t-butilsulfonila, 15 entre outros. "Acila" inclui grupos alquila, heteroalquila, alquenila, heteroal- quenila, alquinila, heteroalquinila, arila, ou heteroarila acopladas a um grupo adicional via um grupo carbonila, por exemplo, -C(O)-alquila, ou -C(O)-arila.
Grupos acila preferidas são C1 a C7 acila tais como formila, acetila, propioni- 20 la, butirila, pentanoila, pivaloila, hexanoila, heptanoila, benzoila, entre outros.
O termo "amida" refere-se a um grupo com a fórmula C(O)NHR ou NHC(O)R, em que R é opcionalmente substituldo e é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (Iigado através de um átomo de carbono) e heteroalicíclico (Iigado através de um carbono 25 do anel). Qualquer cadeia lateral amina, hidróxi, ou carboxila nos compostos da presente invenção podem ser amidados. "Arila" ou "aromático" refere-se a um grupo com pelo menos uma estrutura de anel tendo um sistema de elétron pi conjugado, isto é, tendo as características de aromaticidade em termos de distribuição eletrônica pelo 30 sistema de anel.
Uma arilaa pode ser opcionalmente substituído.
Tipicamen- te, os sistemas de anel contêm 5-12 átomos de anel em cada anel.
Um gru- po arila pode seF monocíclica ou um arila poIicíclica de anel fundido.
Um
&
26 . k grupo arila pode ser um arila carbociclica em que todos os átomos do anel são carbono, por exemplo, fenila.
Um grupo arila pode ser um heteroarila ou arila heterocíclica contendo pelo menos um heteroátomo no anel tal como oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio.
Os grupos arila heterocíciica podem ser 5 monoclclicos ou policíclicos.
Exemplos de grupos heteroarila incluem malei- midila, imidazolila, indolila, pirrolidinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piri- dazlnila, pirrolila, furanila, oxazolila, dioxazolila, isoxazolila, pftalimidila, tiazo- lila, entre outros.
Os grupos arila podem ser fundidos a outros grupos arila ou a grupos não arila (não-aromáticas). 10 Como exemplos dos substituintes dos referidos "amino opcio- nalmente substituído" e "carbamoíla opcionalmente substituída," podem ser mencionados fenila, fenila substituída, Cl a C6 alquila, Cl a C6 alquila subs- tituída, C2 a C7 alquenila, C2 a C7 alquenila substitulda, C2 a C7 alquinila, C2 a C7 alquinila substituída, C7 a C12 fenilalquila, C7 a C12 fenilalquila , 15 substitulda, heteroarila, Cl a C6 alquiia, C1 a C6 alquila substitulda, Cl a C7 acila, Cl a C7 alcoxicarbonila, carbamoíla opcionalmente substitulda, Cl a C4 alquilsulfonila, entre outros.
O "amino opcionalmente substituído" e o "carbamoíla opcionalmente substituída" podem ser monossubstituldas ou dissubstituídas, com os mesmos substituintes ou com substituintes diferen- 20 tès. "Alcoxicarbonila" refere-se a um grupo "alcóxi" preso a um grupo carbonila. "Cicloalquila" refere-se a um radical monocíclica ou policíclica que contém somente carbono e hidrogênio, e pode ser saturado, parcialmen- 25 te insaturado, ou totalmente insaturado.
Um gmpo cicloalquila pode ser op- cionalmente substituldo.
Grupos cicloalquüa preferidos incluem grupos com três a doze átomos no anel, mais preferivelmente de 5 a 10 átomos no anel. "Amino cíclico" como em "amino cÍclico opcionalmente substitul- do" refere-se a grupos cÍclicos contendo pelo menos um nltrogênio no anel 30 incluindo piperazino, morfolino, piperidino, pirrolidino, entre outros.
Exemplos de "aminocarbonila cÍclica" como em "aminocarbonila - cÍclica opcionalmente substitulda," incluem piperazinocarbonila," morfolino- ' '
carbonila, piperidinocarbonila, pirrolidinocarbonila, entre outros.
Substituintes de "alcóxi opcionalmente substituldo," "alquiltio op- cionalmente substituldo," "arila opcionalmente substituída," "arilóxi opcio- nalmente substituído," "ariltio opcionalmente substituído," "acila opcional- 5 mente substituída," "heteroarila opcionalmente substituida", "alquiltio opcio- nalmente substituído," "alquilsulfinüa opcionalmente substitulda" "alquilsulfo- nila opcionalmente substituída", "alcoxicarbonila opcionalmente substituída", "amino cÍclico opcionalmente substituído," e "aminocarbonila cÍclica opcio- nalmente substituida" são definidos da mesma maneira que os substituintes 10 de "alquila substituída." "Halogênio" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
Um ou mais halogênios podem estar presentes em um composto, em que os halogênios podem ser iguais ou diferentes.
As modalidades dos compostos da presente invenção podem 15 possuir um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na configura- ção R ou S, de modo que a presente invenção inclui todas as formas diaste- reoméricas, enantioméricas, e epiméricas assim como as misturas apropria- das dos mesmos.
As modalidades da presente invenção podem existir como isômeros geométricos, de modo que a presente invenção inclui todos os i- 20 sômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), e zusammen (Z), assiin como as misturas apropriadas dos mesmos.
Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas assim como em formas solvatadas com solventes farmaceu- ticamente aceitáveis tais como água, etanol, entre outros.
Em geral, as for- 25 mas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins da presente invenção.
Qualquer sal descrito nesta invenção pode incluir sais com ba- ses inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, e sais com aminoácidos básicos ou ácidos. 30 A menos que de outra forma indicado, quando um substituinte é considerado "opcionalmente substituído", isto significa que o substituinte é
É um grupo que pode ser substituído por um ou mais grupos mencionados
.
28 4 neste relatório ou conhecidos pelo versado na técnica. As descrições dos compostos da invenção estão de acordo com os princípios de ligação química conhecidos pelos versados na técnica. Por conseguinte, em que um grupo pode ser substituído por um ou mais de inú- 5 meros substituintes, tais substituições são selecionadas de maneira a obe- decer os princípios de ligação qulmica e a dar compostos que não sejam inerentemente instáveis, e/ou que o versado na técnica saiba que possivel- mente não serão instáveis, em condições ambientes tais como condições aquosas, neutras, fisiológicas. 10 Deve ficar entendido que os compostos da invenção podem ser descritos pelo versado na técnica usando uma terminologia diferente daque- la que os termos usados neste relatório, sem afetar a acuidade da descrição. Compostos, estruturas, substituintes, grupos, entre outros podem ser descri- tos usando qualquer uma das seguintes altemativas: nomenclatura IUPAC; 15 nome químico; nome "trivial" ou "comum"; nome comercial; número de regis- tro CAS; notação SMILES; ou outros termos. Por exemplo, os compostos da invenção descritos nesste relatório como "azol dionas substituldas" ou "azo- lina dionas substituídas" poderiam ser altemativamente descritas como "ma- leimidas substituídas" ou "2,5-pirroldionas substituídas" ou "pirróis substituí- 20 dos" em combinação com outros termos, de preferência de acordo com a terminologia qulmica padronizada, para oferecer uma descrição completa de um ou mais dos compostos da invenção. Compostos do Tipo Azol Diona Substituída A invenção oferece compostos do tipo azol (azolina) diona subs- 25 tituída que podem ser usados para eliminar ou suprimir células com DNA lesionado, ou para tratar distúrbios proliferativos celulares caracterizados por proliferação celular indesejável ou desnecessária, em que os compostos da invenção podem ser descritos pela fórmula de estrutura (I): Rl r' 7n~o , aj
« 29 .
(I) em que a estrutura (I) contém um heterociclo azolina diona; R1 e R2 são independentemente escolhidos de aiquila, alquila substituída, 5 alcóxi opcionalmente substituldo, alquiltio opcionalmente substituldo, halo- gênio, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, aril- tio opcionalmente substituldo, ou H. R' e R2 também podem fazer parte de uma cadeia alquileno cíclico que forma uma estmtura de anel cÍclico; X é O, S, NR', ou CR'R'; 10 Ar é arila ou arila substituída, incluindo arila carbocíclica, arila heteroclclica, arila monocíclica, arila policíclica, e arila fundida com anéis não-arila (não- aromáticas); R3 é H, alquila, alquila substituída, acila opcionalmente substituída, ou como parte de uma estrutura de anel que Iiga o N ao anel Ar; 15 R4 e R5 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substitulda, ou ambos podem fazer parte de uma cadeia alquileno cÍclico que forma uma estrutura de anel; R4 ou R5 também podem fazer parte de uma estmtura de anel que se liga ao anel Ar; ou um sal do mesmo. Em um aspecto, são fomecidos compostos da invenção tendo a 20 estrutura (ll): R2 R1 ^y>=O Rjj N R7 (ll) em que a estrutura (ll) contém um heterociclo azolina diona; R', R', e X são como definidos acima; 25 AéNouCH; BéCR'ouN; R6, R', R8, 'e R9 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila
.
.
b 30 á substituída, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, ciano, nitro, alquiltio opcionalmente substituído, alquilsuifÍnila opcionalmente substitulda, alquilsulfonila opcionalmente substituída, ariltio 5 opcionalmente substituído, acila opcionalmente substitulda, amino opcional- mente substituído, carboxila, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, car- bamolla opcionalmente substitulda, etc. Também estão incluídas as estrutu- ras em que duas substituições adjacentes (R6 e R7, R7 e R8, R8 e R9) fazem parte de um grupo alquileno cÍclico que forma uma estmtura de anel fundido; 10 ou um sal do mesmo. Em um aspecto, são fomecidos compostos da invenção tendo a estrutura (lll): Ao R'0-{y R11' (lll) em que " 15 a estrutura (lll) contém um heterociclo azolina diona; RÍ R2, e X são como definidos acima; Y é O, S, ou NR"; R10 e R" são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substitul- da, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente 20 substitulda, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionaimente substitu- Ído, ciano, nitro, alquiltio opcionalmente substituldo, alquilsulfinila opcional- mente substituída, alquilsuKonila opcionalmente substituída, ariltio opcional- mente substituído, acila opcionalmente substitulda, amino opcionalmente substituído, carboxila, alcoxicarbonila opcionatmente substituída, carbamolla 25 opcionalmente substituída, etc; R1q e R11 também poderiam ser um grupo alquileno que forma um anel "fundido" com a estrutura de heterociclo; F R12 é H, um grupo alquila, alquila substituída, arila, acila, ou sulfonila; ou 'um '
sal do mesmo.
Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (Il), X é NR3, A é N, e B é CR8 e são oferecidos compostos tendo a estrutura (IV), em que R1, R2, R3, R6, R7, R8, e R9 estão definidos acima: R1 R2 r9jjj° R'^t"R6
5 (lV) Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (ll), X é NR', A é N, B é CR8; R8 e R9 formam um anel benzeno fundido e substituldo, oferecendo compostos tendo a estrutura (V), em que RÍ R2, R3, R6 e R' estão definidos acima; R13, R", R15, e R16 estão como
- 10 definidos para R' - R" acima: R' R'
R16 O^N^O
""l'YAN R'^^^N Rg R7
(V) Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (II), X é CR4R5, A é N ou CH, e B é CRÈ oferecendo compostos tendo a estrutura (Vl), em que R', R2, R', R', R6, R', R', e R' estão definidos
15 acima: R' R'
O^N>O 1 R' UAM·CR'R'
r8^Y"r' R'
(Vl)
Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (lll), X é NR3, e Y é S; R10 e R11 formam um anel benzeno fundido substituldo, oferecendo compostos tendo a estrutura (Vll), em que R1, R2, e R3 estão definidos acima: R17, R18, R19, e R20 estão como definidos para R6 - 5 R11 acima: N R1 -àJj R""(\ / R18 R17 (Vll) Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (II), X é NR3, A é N ou CH, e B é CR'; R' e R' formam um anel benzeno fundido e substituído, oferecendo compostos tendo a estrutura (Vll- " 10 I), em que R1, R', R3, R8 e R9 estão definidos acima; R2', R22, R23, e R24 es- tão como definidos para R6 - R11 acima: R' R' O^y>=O R' MAyjNR ' R8R" R" R" r 23 (Vlll) Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (ll), X é NR', A é N, e B é CR8; R9 é um anel benzeno substituído, 15 oferecendo compostos tendo a estrutura (lX), em que R1, R2, R3, R6, R' e R8 estão definidos acima; R'5, R'6, R", R28, e R29 estão como definidos para R6 - R1' acima:
C R' R'
RrLR"oAYÁ R28
R,, -r | mNYNR'
r"r,ÁTA R,
R7
(lX) Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estrutura (Ill), X é NR3, e Y é S; R10 é um anel benzeno substituído, ofere- cendo compostos tendo a estrutura (X), em que R1, R2, R3 e R11 estão defi- nidos acima; R30, R3', R3', R33, e Rµ estão como definidos para R6 - R1' acima: r' R' R33 R34 oj;Á
R"-u—('2À"' R3i R3qR11
(X) Em certas modalidades não-limitativas dos compostos tendo a estmtura (Il), X é NR3, A é N ou CH, e B é N, oferecendo compostos tendo a estrutura (lV), em qué R', R', R3, R', R', e R' estão definidos acima: R' R'
O^,y^O
73::' R'
(Xl) Compostos representativos estão mostrados na Tabelas 1, 2, e 3 deste relatório.
Deve ficar entendido de um modo geral que os compostos apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3 são ilustrativos apenas, e de modo algum restringem o escopo da invenção.
Esquemas de SÍntese Representativos
Esquemas representativos para a sÍntese dos compostos da in- venção tendo qualquer uma das estruturas (I) a (Xl) estão apresentados a- baixo.
Os esquemas representativos aqui apresentados não restringem o escopo da invenção de forma alguma.
Deve ficar entendido que o versado na técnica pode adaptar os métodos apresentados neste relatório, e/ou os diferentes métodos conhecidos na literatura, para sintetizar compostos adi- cionais dentro do escopo da invenção, inclusive análogos com substituições ou padrões de substituição diferentes.
Deve ficar entendido ainda que, em- bora tenha sido observado que certas substituições produzem estruturas com atividade maior que a de outras estruturas, a presente invenção oferece compostos com todas as substituições tendo todos os níveis de atividade.
No método 1 (Esquema 1), um anidrido (1) é reagido com uma hidrazina substituída (2) ou uma benzilamina (3) para formar os compostos tendo a estrutura geral mostrada como (4) abaixo, : Esquema 1 R' N o"j_:o ' ;jj :"'" " 1 2.X=NH;A=N°'CH ax=c±:À= NcuCH 'jjj A reação pode ser realizada em soIventes orgânicos comuns tais como THF, clorofórmio, DMF, ácido acético, etc., a temperaturas variando da temperatura ambiente a uma temperatura elevada, por períodos de tempo variando de várias horas a alguns dias.
Geralmente, não são necessários outros aditivos.
Os andridos e hidrazinas/benzilaminas necessários são ad- quiridos de fontes comerciais, ou são sintetizados de acordo com procedi- mentos conhecidos na literatura.
Nos casos em que os materiais de partida não são conhecidos na Iiteratura, são desenvolvidos métodos de sÍntese, como ilustrado por certas sÍnteses descritas nos Exemplos.
No método 2 (Esquema 2), uma imida (5) é reagida com um ál- cool benzilico (6) nas condições de Mitsunobu típicas para formar compostos tendo a estrutura geral mostrada como (7) abaixo:
Esquema 2
"' " + "t^r°' o"jio O^,,±O N ;Ç, 'g R'~pAD
5 6.A=NouCH jmR7 7
Condições de Mitsunobu tlpicas incluem o uso de uma fosfoina (trifenilfosfina, tributilfosfina etc.), e um azo composto (dietila azo- dicarboxalato, di-isopropil azo-dicarboxilato, etc.). A reação pode ser realiza- da com uma base adicionada, geralmente trietilamina, ou sem base adicio- nada, em solventes tais como THF, à temperatura ambiente ou a uma tem- peratura elevada por várias horas.
As imidas e álcoois benzílicos necessá- rios são adquiridos em fontes comerciais, ou são sintetizados de acordo com procedimentos conhecidos na iiteratura.
Nos casos em que os materiais de partida não são conhecidos na literatura, são desenvolvidos métodos de sÍn- tese, como ilustrado por certas sÍnteses descritas nos Exemplos.
No método 3 (Esquema 3), uma imida (5) é reagida com um brometo de benzil (8) em uma condição reacional típica de deslocamento nucleofÍIico para formar os compostos tendo a estrutura geral mostrada co- mo (9) abaixo: Esquema 3 r', ,n ÊmiArBr +
^^ FCCr . o"jio mÜ ~N .9 5 8.A = Nou CH
A condição reacional tlpica é: refluxo em um solvente adequado (acetona, DMF, etc.) na presença de uma base adicionada (carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.) por um período de tempo de várias horas a alguns dias.
As imidas e brometos de benzil necessários são adquiridos em fontes comerciais, ou são sintetizados de acordo com procedimentos conhecidos na literatura.
Nos casos em que os materiais de partida não são r conhecidos na literatura, são desenvolvidos métodos de sÍntese, como ilus-
trado por certas sÍnteses descritas nos Exemplos.
No método 4 (Esquema 4), um ácido arila borônico (10) é reagi- do com uma N-hidroxi-imida (11) em condições de acoplamento mediado por Cu(!) para formar os compostos tendo a estrutura geral mostrada como (12) abaixo: Esquema 4
:?j'°' ' Jjj"o A) ~^> 1OA= NouCH 11 )Kr' ,, A condição reacional típica é: agitar à temperatura ambiente em soIventes adequados (DCE, THF, DMF, etc.) na presença de uma base adi- cionada (piridina, trietilamina, etc.), com espécies de Cu(l) adicionadas tais como CuCl, por um perlodo de várias horas a uma noite.
Os ácidoshe arila borônicos e N-hidroxi-imidas necessários são adquiridos em fontes comerci- ais, ou são sintetizados de acordo com procedimentos conhecidos na litera- tura.
Nos casos em que os materiais de partida não são conhecidos na lite- ratura, são desenvolvidos métodos de sÍntese, como ilustrado por certas sÍn- teses descritas nos Exemplos.
As sÍnteses de modalidades particulares estão apresentados nos Exemplos.
Os compostos sintetizados representativos apresentados como modalidades nas Tabelas 1 e 2 estão dados a título ilustrativo apenas e de forma alguma restringe o escopo da invenção apresentada neste relatório.
Atividades Biolóqicas dos Compostos da lnvenção A presente invenção oferece compostos para tratar distúrbios proliferativos celulares.
A presente invenção oferece compostos que podem ser usados para eliminar ou suprimir células indesejavelmente proliferantes.
A presente invenção oferece compostos que podem ser usados para tratar distúrbios proliferativos celulares por eliminação ou supressão seletiva de células indesejavelmente proliferantes.
A presente invenção oferece com- postos que podem ser usados para tratar distúrbios proliferativos celulares
.
P 37 + por eliminação ou supressão seletiva de células indesejavelmente proliferan- tes que apresentam lesões no DNA ("células com DNA Iesionado"). Em po- pulações mistas de células normais e células indesejavelmente proliferantes, os compostos da invenção podem ser usados para eliminar ou suprimir sele- 5 tivamente células indesejavelmente proliferantes ao mesmo tempo em que apresentam pouco ou nenhum efeito citotóxico nas células normais. Em po- pulações mistas de células normais e células com DNA Iesionado indeseja- velmente proliferantes, os compostos da invenção podem ser usados para eliminar ou suprimir seletivamente as células com DNA lesionado indeseja- lO velmente proliferantes ao mesmo tempo em que apresentam pouco ou ne- nhum efeito citotóxico nas células normais. Em particular, os compostos da invenção podem ser usados para eliminar seletivamente células cancerosas ou suprimir a proliferação de células cancerosas, ao mesmo tempo em que apresentam pouco ou nenhum efeito citotóxico nas células não-cancerosas 15 "normais". A presente invenção oferece métodos para atacar seletivamente células com DNA lesionado usando os compostos da invenção. A presente invenção oferece métodos para atacar seletivamente células com uma bar- reira do ceclocelular Gl Iesionada usando os compostos da invenção. A pre- sente invenção oferece métodos para atacar seletivamente células cancero- 20 sas usando os compostos da invenção. Os tratamentos convencionais para distúrbios proliferativos celu- lares frequentemente incluem agentes lesionadores de DNA e os tratamen- tos descritos neste relatório. Esses tratamentos convencionais, geralmente usados como tratamentos anticâncer, são selecionados para eliminas as cé- 25 lulas rapidamente ciclizantes (proliferantes) na espectativa de eliminar as células indesejavelmente proliferantes caraderísticas do distúrbio proliferati- vo. Exemplos de tais tratamentos incluem, porém sem limitação, agentes citotóxicos e/ou irradiação com radição a, B, y, X e/ou UV. No entanto, os tratamentos convencionais frequentemente fazem com que os pacientes a- 30 presentem efeitos adversos nas células normais que também estão prolife- rando, por exemplo, diarreia devido à Iesão nas células epiteliais intestinais, perda de cabelo devido à Iesão nas células pilosas foliculares, e anemia de-
- .
Y 38 ¶ vido à Iesão nos progenitores de células sangulneas, todas elas estando entre as células que proliferam mais rapidamente no corpo normal. Esses efeitos adversos geralmente dificultam os tratamentos. Por conseguinte, me- dicamentos que ataque especificamente células indesejavelmente proliferan- 5 tes tais como células cancerosas, sem prejudicar as células normais são há muito esperados na cIínica. Embora a invenção não esteja limitada por qualquer mecanismo de ação articular, e sem desejar se ater a essa teoria, os compostos da in- venção podem eliminar ou suprimir células indesejavelmente proliferantes 10 anuíando a barreira G2 na células proliferantes, e/ou causando adaptação à interrupção do ceclocelular em G2 em células de G2 interrompido. Portanto, a invenção oferece métodos para eliminar ou suprimir células indesejavel- mente proliferantes por meio de contato das células com pelo menos um composto da invenção em uma quantidade suficiente para anular a barreira . 15 do ceclocelular em G2 e/ou causar adaptação à intermpção do ceclocelular em G2. Sem desejar se ater a essa teoria, a anulação da barreira G2 em células com DNA Iesionado levaria as células com DNA Iesionado a progre- dir através do ceclocelular com ou sem reparo da lesão no DNA. Igualmente, 20 a adaptação à interrupção do ceclocelular em G2 em células com DNA lesi- onado levaria as células com DNA iesionado antes interrompidas a entrar na fase de mitose sem reparo da lesão no DNA. Em geral sabe-se que as célu- las normais dependem da barreira Gl como a principal barreira para detec- tar lesões ou defeitos no DNA durante o ceclocelular, e não parecem usar 25 tanto a barreira G2 para detectar lesões ou defeitos no DNA, ao passo que as células com uma barreira G1 lesionada ou defeituosa, por exemplo, a maioria das células cancerosas, precisam depender da barreira G2 para de- tectar lesões ou defeitos no DNA, e iniciar o reparo antes de a célula entrar na fase de mitose. Portanto, a anulação da barreira G2 em células com uma 30 barreira Gl lesionada levaria as células a progredir através do ceclocelular com sem reparo de qualquer lesão acumulada no DNA. Igualmente, a adap- tação à interrupção do ceclocelular em G2 em células com uma barreira Gl"
i . 39 lesionada levaria as células antes interrompidas a entrar na fase de mitose sem reparo de qualquer lesão acumu|áda no DNA.
A expressão "Iesão no DNA" abrange lesões no DNA não relacionadas à barreira Gl, assim como lesões no DNA resultantes de uma barreira Gl lesionada, de modo que célu- 5 las com uma barreira Gl lesionada podem ser consideradas "células com DNA lesionado." Em todas as situações descritas acima, espera-se que a evolução através do ceclocelufar sem reparo da lesão no DNA resulte na supressão ou na morte das células com DNA lesionado.
Embora a invenção não esteja Iimitada a um mecanismo de a- lO ção particular, foi obseNado que os compostos da invenção podem anular a barreira G2 em células proliferantes, e podem causar a adaptação à inter- mpção do ceclocelular em G2. A anulação da barreira G2 em células prolife- rantes com DNA Iesionado permite a células com DNA lesionado evolua a- través de G2 e entre na fase de mitose sem reparo suficiente da lesão no 15 DNA.
A adaptação à intermpção em G2 de células com DNA lesionado, que resulta na reentrada no ceclocelular das células com DNA Iesionado antes interrompidas, permite que a célula com DNA Iesionado entre na fase de mitose sem reparo suficiente da lesão no DNA.
Sabe-se ainda que se uma célula com DNA lesionado ainda evolui no ceclocelular com uma barreira G1 20 Iesionada e entra na fase S, mais lesões, defeitos, e erros são esperados. ' Em todas as situações descritas acima, o acúmulo de lesões poderia resultar em apoptose, catástrofe mitótica, necrose, ou supressão da células.
Como maioria das células cancerosas têm Iesões no DNA e/ou apresentam uma barreira G1 Iesionada (defeituosa), os compostos da invenção podem ser 25 usados para eliminar ou suprimir células cancerosas porque a anuiação da barreira G2 ou a adaptação à interrupção em G2 terá efeitos citotóxicos nas células cancerosas, por exemplo, morte ou supressão das células cancero- sas.
Para células normais sem lesão no DNA, espera-se que a anu- 30 lação barreira do ceclocelular em G2 pelos compostos da invenção tenha pouco ou nenhum efeito citotóxico.
Aiém disso, coMo não é provável que
, , células normais sem lesão no DNA sejam interrompidas em G2, espera-se '
que a capacidade dos compostos da invenção para causar adaptação à in- terrupção em G2 tenha pouco ou nenhum efeito citotóxico.
Portanto, em uma população de células que inclui células indesejavelmente proliferantes com DNA lesionado e células normais, os compostos da invenção podem ser u- sados para eliminar ou suprimir seletivamente células com DNA lesionado, ao mesmo tempo em que têm pouco ou nenhum efeito nas células normais.
Em uma população de células que inclui células cancerosas indesejavelmen- te proliferantes e células normais, os compostos da invenção podem ser u- sados para eliminar ou suprimir seletivamente as células cancerosas, ao mesmo tempo em que têm pouco ou nenhum efeito nas cétulas normais.
Uso dos Compostos da Invenção para Tratar Células Qualquer célula cuja proliferação seja indesejável pode ser tra- tada in vitro, ex vivo ou in vivo com os compostos da invenção.
Células can- didatas podem ser identificadas por meio do contato de uma célula de teste com um composto da invenção isolado, ou em combinação com um trata- mento Iesionador de DNA ou outro tratamento anticâncer, e determinando-se então se a célula contatada apresenta proliferação reduzida, morte ceiular aumentada, ou adaptação à interrupção do ceclocelular.
As células cadida- tas podem ser identificadas com base em aspectos que incluem, porém sem limitação, lesão no DNA, morgologia celular de crescimento ou proliferação aberta (in vivo ou in vitro), ou expressão de marcadores de câncer.
O diag- nóstico cllnico de um distúrbio prolíferativo tal como câncer pode basear-se na evidência de células a serem tratadas in vitro, ex vivo, ou in vivo com os compostos da invenção.
As células podem ser tratadas in vitro com os compostos da in- venção.
As células podem ser retiradas de um indivíduo, tratadas ex vivo usando os compostos da invenção, e devolvidas para o indivíduo.
As céiulas podem ser tratadas in vivo usando os compostos da invenção, em que os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente a um indi- vÍduo, por exemplo por via oral ou intravenosa, ou por um método de admi- nistração vetorizado, por exemplo, injeção no local do tumor, injeção intrape- ritoneal, ou por associando-se os compostos da invenção a: dispositivos de m
4 k 41
© distribuição tais como ligandos, anticorpos, gaiolas moleculares, ou fiposso- mas capazes de vetorizar pelo menos uma célula a ser tratada.
Uso dos Compostos da lnvenção para Tratar lndivíduos . lndivíduos apropriados para tratamento usando os compostos da 5 invenção incluem indivíduos que estejam fazendo algum tratamento para um distúrbio proliferativo celular, ou candidatos a um tratamento para um distúr- bio proliferativo celular, por exemplo, indivíduos que estejam fazendo algum tratamento anticâncer, ou que sejam indicados como candidatos para um tratamento anticâncer. lndivíduos apropriados para tratamento incluem aque- lO les que tenham um distúrbio proliferativo celular, por exemplo, um diagnósti- co de câncer. lndivíduos candidos incluem indivíduos com riso de desenvol- ver um distúrbio proliferativo celular.
Os métodos da invenção aplicam-se portanto ao tratamento de um indivíduo com risco de desenvolver um distúr- bio proliferativo celular mas que ainda não apresentou abertamente sintomas 15 do distúrbio e/ou que ainda não tenha sido diagnosticado com-um distúrbio proliferativo celular.
Uso dos compostos da invenção para tratar distúrbios proliferativos celula- res.
Distúrbios proliferativos celulares suscetíveis a tratamento usan- 20 do as composições e métodos oferecidòs por esta invenção incluem condi- ções patológicas (doenças), tanto benignas quanto neoplásicos, e condições fisiológicas não-patológicas, caracterizadas por números de células, cresci- mento celular ou sobrevivência celular anormais ou indesejáveis.
Distúrbios ou condições patológicas podem constituir uma doença, em particular todos 25 os tipos de câncer, que incluem crescimentos cancerosos, processos onco- gênicos, metástases, células e tecidos metastáticos, e células, tecidos ou órgãos malignamente transformados.
Os distúrbios proliferativos celulares podem ser não-patológicos, e incluem alguns tipo de crescimento de tecido fibótico (por exemplo, durante o reparo de uma ferida resultando em cicatriz), 30 certos distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos, e certas hiperplasias benignas.
O presente relatório oferece um guia suficiente e modalidades e- xemplificativas para permitir que o versado na técnica identifique os distúr-
W .
42 b bios proliferativos celulares adequados para tratamento usando as composi- ções e os métodos ofereicods nesta invenção, e para permitir que ele de- senvolva protocolos para tal tratamento. As células compreendendo o distúrbio proliferativo podem ser 5 agregadas em uma massa celular ou elas podem ser dispersadas. A expres- são"tumor sólido" refere-se a hiperplasias, neoplasias ou metástases que tipicamente se agregam e formam uma massa. Exemplos particulares inclu- em tumores viscerais tais como câncer gástrico ou câncer de cólon, hepato- mas, carcinomas venais, tumores/cânceres de pulmão e de cérebro. Um 10 "tumor líquido" geralmente refere-se a neoplasias do sistema hematopoiéti- co, tais como Iinfomas, mielomas e Ieucemias, ou neoplasias que são de natureza difusa, uma vez que tipicamente eles não formam uma massa sóli- da. Exemplos particulares de Ieucemias incluem mieloma linfoblástico crôni- co, mieloma mieloblástico e mieloma múltiplo.
- 15 Tais distúrbios incluem neoplasmas ou cânceres, que podem afetar virtualmente qualquer tipo de célula ou tecido, por exemplo, carcino- ma, sarcoma, melanoma, distúrbios metastáticos ou distúrbios neoplásicos hematopoiéticos. Um tumor metastático pode ser decorrente de diversos tipos de tumores primários, que incluem, porém sem limitação, mama, pul- 20 mão, tireoide, cabeça-- e pescoço, Cérebro, linfoide, gastrointestinal (boca, esôfago, estômago, intestino delgado, cólon, reto), trato genitourinário (útero, ovário, cérvice, bexiga, testlculo, pênis, próstata), rim, pâncreas, flgado, os- so, músculo, pele etc. Carcinomas referem-se a malignidades do tecido epitelial ou en- 25 dócrino, e incluem carcinomas do sistema respiratório, carcinomas do siste- ma gastrointestinal carcinomas do sistema genitourinário, carcinomas testi- culares, carcinomas de mama, carcinomas de próstata, carcinomas do sis- tema endócrino, e melanomas. Carcinomas exemplificativos incluem aqueles que se formam na cérvice, no pulmão, na próstata, na mama, na cabeça e 30 pescoço, no cóIon, no figado e no ovário. A expressão também inclui carci- nossarcomas, por exemplo, que incluem tumores malignos compostos de tecidos carcinomatosos, e sargomatosos. Adenocarcinoma inclui um carci-
.
43 noma de um tecido glandular, ou no qual o tumor forma uma estrutura seme- lhante a uma glândula. Sarcomas referem-se a tumores malignos de origem nas células mesenquimatosas. Sarcomas exemplificativos incluem por exemplo Iinfos- 5 sarcoma, lipossarcoma, osteossarcoma, e fibrossarcoma. Conforme usado neste relatório, a expressão "distúrbio prolifera- tivo hematopoiético" significa uma doença que envolve células hiperplási- cas/neoplásicas de origem hematopoiética, por exemplo, que resultam de linhagens mieloides, linfoides ou eritroides, ou células precursoras das 10 mesmas. Tipicamente, as doenças são decorrentes de leucemias agudas pobremente diferenciadas, por exemplo, leucemia eritroblástica e leucemia megacarioblástica aguda. Exemplos adicionais de distúrbios mieloides inclu- em, porém sem limitação, leucemia promieloide aguda (APML), leucemia mielogênica aguda (AML) e leucemia mielogênica crônica (CML); malignida- - 15 des linfoides incluem, porém sem Iimitação, leucemia Iinfoblástica aguda (ALL), que inclui ALL da linhagem B e ALL da linhagem T, leucemia linfocíti- ca crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de células pilosas (HLL) e macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Linfomas malignos adi- cionais incluem, porém sem limitação, Iinfoma não-Hodgkin e variantes do 20 mesmo, linfomas de céíulas T periféricas, leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL), Iinfomas de células T cutâneas (CTCL), leucemia linfocítica granular grande (LGF), doença de Hodgkin e doença de Reed-Sternberg. A invenção oferece composições e métodos para tratar distúr- bios proliferativos celulares usando os compostos da invenção. A invenção 25 oferece composições e métodos para tratar câncer usando os compostos da invenção. A invenção oferece composições e métodos para eliminar ou su- primir células cancerosas usando os compostos da invenção. A invenção oferece compostos da invenção, para uso no tratamento de distúrbios proli- ferativos celulares in vivo, in vitro, e ex vivo. A invenção oferece compostos 30 da invenção, para uso no tratamento de câncer in vivo, in vitro, e ex vivo. A invenção oferece compostos farmacêuticos da invenção, para uso na elimi- nação ou supressão de células cancerosas in vivo, in vitro, e ex vivo. A in-
venção oferece composições farmacêuticas (medicamentos) contendo com- postos da invenção, para todos os usos descritos neste relatório, incluindo porém sem limitação, o tratamento de distúrbios proliferativos celulares, eli- minação ou a supressão células cancerosas, e o tratamento de câncer. 5 A invenção oferece composições e métodos que incluem pelo menos um composto da invenção em combinação com pelo menos um componente ativo adicional.
A invenção oferece composições farmacêuticas (medicamentos) incluindo pelo menos um composto da invenção em combi- nação com pelo menos um componente ativo adicional, para uso no trata- · 10 mento de distúrbios proliferativos celulares.
Em particular, a invenção ofere- ce composições e métodos que incluem compostos da invenção em combi- nação com pelo menos um tratamento anticâncer.
A expressão "tratamento anticâncer" para uso em combinação com os compostos da invenção inclui qualquer tratamento anticâncer, antiproliferativo, lesionador de DNA, ou anti-
- 15 tumoral descrito neste relatório, inclusive os "tratamentos Iesionadores de DNA: e os "agentes lesionadores de DNA" mencionados acima, ou qualquer tratamento desse tipo conhecido na Iiteatura.
Por exemplo, um tratamento anticâncer (antiproliferativo celuiar, antitumoral) pode compreender trata- mento com radiação ou ressecção tumoral, opcionalmente em combinação 20 com um tratamento medicamentoso.
O tratamento pode compreenàer a ad- ministração de uma substância química, tal como um radioisótopo, uma fár- maco anticâncer tal como um agente quimioterapêutico, ou terapia genética, tal como um antioncogene (por exemplo, Rb, DCC, p53, etc.), um oncogene negativo dominante ou um antissentido para um oncogene.
Os compostos 25 da invenção podem ser administrados antes, simultaneamente ou depois de outros protocolos de tratamento.
Por exemplo, um indivlduo candidato à te- rapia antiproliferativa celular (por exemplo, terapia com radiação, quimiote- rapia, terapia genética, ressecção cirúrgica etc.) pode receber um composto da invenção antes de iniciar a terapia antiproliferativa celular.
Por conseguin- ' 30 te, a invenção oferece métodos de tratamento profilático.
Como demonstrado nas modalidades exemplificativas descritas r nos Exemplos e discutidas abaixo, os compostos da invenção podem ser r"
45 usados isolados ou em combinação, in vivo, ex vivo, e in vitro, para tratar distúrbios proiiferativos celulares.
Como demonstrado nas modalidades e- xemplificativas descritas nos Exemplos e discutidas abaixo, os compostos da invenção podem ser usados isolados ou em combinação, in vivo, ex vivo, e 5 in vitro, para tratar câncer.
Como demonstrado nas modalidades exemplifica- tivas descritas nos Exemplos e discutidas abaixo, os compostos da invenção podem ser usados isolados ou em combinação, in vivo e in vitro, para elimi- , cancerosas. nar ou suprimir células Efeitos dos Compostos da lnvenção 10 Tipicamente é administrada uma "quantidade eficaz" ou uma "quantidade suficiente" de um composto da invenção, em que a quantidade é uma quantidade (concentração, dose, nlvel) suficiente para produzir um efeito desejado.
As quantidades eficazes são determinadas por qualquer uma de uma variedade de medidas que incluem: morte celular (por exemplo,
, 15 aumento na percentagem de células na fase subGl), proliferação celular reduzida, número reduzido de células, massa celular reduzida, apoptose aumentada, sobrevivência reduzida, ou adaptação à interrupção do cecloce- lular (escapada da interrupção do ceclocelular). Por exemplo, em que se de- seja inibir a proliferação celular, uma quantidade eficaz será uma quantidade 20 que reduz de forma detectável a proliferação celular, ou aumenta a morte celular, ou diminui a sobrevivência celular.
A quantidade portanto pode ser suficiente para reduzir o número de céiulas alvo, para estabilizar o número de células alvo ou para inibir aumentos no número de células alvo.
Uma quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para aumentar o tem- 25 po de vida de um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular.
Por exemplo, em que o distúrbio compreende um tumor sóIido, uma quantidade eficaz de um composto da invenção poderia reduzir o tama- nho do tumor, estabilizar o tamanho do tumor, ou aumentar o tempo de vida de um individuo com o tumor.
Como mostrado na modalidade exempiificativa 30 do Exemplo 4, cinco (5) compostos representativos da invenção mostraram citotoxicidade seletiva in vivo contra células cancerosas, e nenhuma citotoxi- cidade in vivo detectável contra células normais, como ilustrado por aumen-
tos dramáticos no tempo de vida do hospedeiro do tumor.
Em que q distúrbio compreender um "tumor líquido" uma quanti- dade eficaz de um composto da invenção reduziria o número de células tu- morosas, estabilizaria o número de células tumorosas, inibiria novos aumen- 5 tos no número de células tumorosas, ou causaria a reentrada das células cancerosas de ceclocelular interrompido no ceclocelular (adaptação à inter- rupção do ceclocelular). Além disso, quantidades eficazes dos compostos da invenção poderiam prevenir ou inibir a evolução do distúrbio proliferativo, por exemplo, reduzir, inibir ou prevenir a metástase. 10 Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser uma quantidade que produza um efeito desejado sem produzir um efeito i- naceitável ou indesejável.
Uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção pode ser uma quantidade que elimine ou suprima células alvo (por e- xemplo, células cancerosas) ao mesmo tempo em que tem pouco ou ne-
, 15 nhum efeito citotóxico nas células não aivo (por exemplo, células normais), ou uma quantidade que produza um benefício terapêutico desejado em um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular, ao mesmo tempo em que tem pouco ou nenhum efeito adverso no indivíduo.
Além disso, uma quanti- dade eficaz de um composto da invenção pode ser uma quantidade que, em 20 combinação com outro tratamento, produz um efeito desejado sem produzir um efeito inaceitável e indesejável.
Como mostrado nas modalidades exem- pIificativas do Exemplo 7 e ilustrado nas Tabelas 4-11 abaixo, o composto SOO109 tem pouco ou nenhum efeito citotóxico nas células normais a con- centrações que podem eliminar ou suprimir células cancerosas.
Além disso 25 como mostrado nas modalidades exemplificativas do Exemplo 7 e ilustrado nas Tabelas 4-11 abaixo, o composto SOO109 pode ser usado em combina- ção com um outro tratamento anticâncer para eliminar ou suprimir células cancerosas, a uma concentração de SOO109 que tem pouco ou nenhum efei- to citotóxico nas células normais. 30 Quantidades eficazes dos compostos da invenção podem objeti- va ou subjetivamente reduzir ou diminuir a severidade ou a frequência de sintomas associados ao distúrbio ou condição.
Por exemplo, uma quantida-
de eficaz de um composto da invenção poderia reduzir a dor, náusea ou ou- tro desconforto, ou aumentar o apetite ou o bem-estar pessoal.
Quantidades eficazes dos compostos da invenção poderiam re- duzir a quantidade (por exemplo, dosagem) ou a frequência do tratamento 5 com um outro protocolo.
Por exemplo, um paciente com câncer tratado com um composto da invenção pode requer menor quantidade de agente ou tra- tamento anticâncer Iesionador de DNA para obter o nlvel desejado de inibi- ção da proliferação de células cancerosas, isto é, um nlvel desejado de eli- . minação ou supressão das células cancerosas proliferantes. 10 Os métodos da invenção que levam a uma melhora na condição do indivíduo ou a um beneflcio terapêutico que pode ser permanente podem se estender por um periodo de tempo mais longo, por exemplo, meses ou anos, ou podem ser de duração relativamente curta, por exemplo, a melhora pode durar várias horas, dias ou semanas.
Uma quantidade eficaz não pre- 15 cisa provocar uma eliminação completa de todos os sintomas ou de qualquer sintoma da condição ou distúrbio.
Uma quantidade eficaz que proporciona . ou conhecido na um ou mais efeitos benéficos, como descrito neste relatório literatura, é chamada de "melhora" da condição do indivíduo ou de "benefício terapêutico" para o indivíduo. 20 Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser determinada com base em estudos animais ou opcionalmente com base em experiências clinicas em humanos.
O versado na técnica vai apreciar os vá- rios fatores que podem ter influência na dosagem e no tempo necessário para tratar um indivíduo particular que incluem, por exempio, o estado geral 25 de saúde, a idade, ou o sexo do indivíduo, a severidade ou o estágio do dis- túrbio ou condição, os tratamentos anteriores, a suscetibilidade a efeitos co- laterais indesejáveis, o resultado cIínico desejado e a presença de outros distúrbios ou condições.
Tais fatores podem influenciar a dosagem e o tem- po necessário para oferecer uma quantidade suficiente para o benefício te- 30 rapêutico.
O regime de dosagem também Ieva em consideração a farmaco- cinética, isto é, a taxa de absorção da composição farmacêutica, a biodispo-
. nibilidade, o metabolismo, e a depuração.
Além disso, as doses ou os proto- "
colos de tratamento devem ser especificamente ajustados ao indivlduo ou modificados com base em dados farmacogenômicos.
Adaptação à lnterrupção do Ceclocelular G lnduzida por Lesão no DNA Embora a invenção não esteja limitada a um mecanismo de a- 5 ção particular, foi determinado que os compostos da invenção podem causar adaptação à interrupção do ceclocelular em G2. Portanto, a invenção ofere- ce composições e métodos para anular ou escapar da interrupção do ceclo- celular em G2, em particular da interrupção do ceclocelular em G2 deflagra- da por Iesão no DNA.
Sabe-se que em células com DNA Iesionado, as fun- lO ções da barreira G2 induzida por lesão no DNA incluem reconhecimento de Iesão no DNA e geração de um sinal que produz a interrupção do ceclocelu- Iar, de modo que as células com DNA Iesionado são interrompidas na fase G2 até o reparo ser terminado.
Os compostos da invenção podem causar a reentrada das células na interrupção do ceclocelular em G2 no ceclocelular,
- 15 possivelmente anulando a barreira G2 induzida por dano no DNA nas células de G2 interrompido.
Como demonstrado nas modalidades apresentadas nos exemplos, nas tabelas e nas figuras da presente descrição, os compostos da invenção podem induzir as células na interrupção do ceclocelular em G2 (is- to é, células com lesão pré-existente no DNA) a reentrar no ceclocelular, 20 prosseguindo pelas fases G2 e M e entrando nas fases G1 (duplicação de DNA) sem lesão não reparada no DNA, o que leva à morte celular ou à su- t pressão celular, normalmente por catástrofe mitótica ou por apoptose.
Em uma modà|idade exemplificativa descrita no Exemplo 1 e mostrada na Figura 1, céluias jurkat (uma Iinhagem celular derivada de lin- 25 foma de células T humano) foram "pré-interrompidas" na fase G2 por irradia- ção de raios X e tratadas com SOO109 ou SO1860 a várias dosagens.
A a- daptação à interrupção do ceclocelular em G2 foi determinada medindo-se a percentagem de células na fase Gl, em que as células na fase Gl foram identificadas por terem 2N DNA.
Nessas modalidades, as células expostas 30 ao SOO109 ou ao SO1860 mostraram um aumento dose-dependente na per- centagem de células na fase Gl ("incremento de Gl"). Esses resultados in- dicaram que a exposição ao composto SOO109 ou ao composto SO1860 a concentrações de 0,019 µM a 0,625 µM fez as células interrompidas em G2 reentrarem no ceclocelular e prosseguirem pela fase M e entrarem na fase Gl.
Em contraste, apenas alguns por cento das células na população de células interrompidas em G2 (isto é, sem exposição ao composto SOO109 ou 5 ao composto SO1860) entraram na fase Gl.
Modalidades exemplificativas não-limitativas adicionais de adap- tação à interrupção do ceclocelular em G2 pelos compostos da invenção, estão apresentadas nos Exemplos 5 e 6, e ilustradas nas Tabelas 1, 2 e 3, apresentando as estruturas e os valores de |C50 (a concentração que causa 10 incremento Gl semi-máximo) para aproximadamente 144 compostos da in- venção.
Os vastos dados fomecidos nas Tabelas 1, 2 e 3 permitiram deter- minações das relações entre atividade-estrutura.
Outras medidas da atividade do cecbcelular também podem ser usadas para demonstrar a capacidade dos compostos da invenção para
-. 15 anular o ceclocelular em G2 e/ou para causar adaptação à interrupção do ceclocelular induzida por lesão no DNA.
Em uma modalidade exemplificativa descrita no Exemplo 1 e ilustrada na Figura 2, foi medida a fosforilação da histona H3, em que fosforilação aumentada da histona H3 indicou adaptação (ou escapada) à interrupção do ceclocelular induzida por lesão no DNA.
A 20 interrupção do ceclocelular em G2 foi i«duzida em células jurkat por Iesão no DNA, isto é, distribuindo-se uma dose de 10 Gy de raios X para produzir células "pré-interrompidas"- As células pré-interrompidas foram expostas ao composto SOO109 (tamb?m chamado S109) a 0,3 µM ou 1 µM, e aumentos significativos na fosforilação da histona H3 foram observados durante um 25 perlodo de tratamento de 24 horas.
Sem desejar se ater a essa teoria, os compostos da invenção presumivelmente causaram adaptação (ou escapa- da) à interrupção do ceclocelular induzida por lesão no DNA anulando a bar- reira G2 induzida por lesão no DNA.
Os Compostos da lnvenção têm Efeitos Citotóxicos em Células Cancerosas 30 Os compostos da invenção podem ter um efeito citotóxico em células cancerosas, sem qualquer tratamento adicional.
Por conseguinte, a invenção oferece composições e métodos-para eliminar ou suprimir células d . 50 .
D cancerosas sem qualquer tratamento adicional. Em uma modalidade exem- plificativa descrita no Exemplo 2 e mostrada na Figura 4, a exposição de cé- Iulas cancerosas humanas ao composto SOO109 isolado tem um efeito cito- tóxico dose-dependente nas células cancerosas conforme medido por um 5 ensaio de formação de colônias (Figura 4, "0 Gy" cÍrculos vazios, linha cheia, indicando que não houve tratamento com radiação). Nas modalidades exemplificativas não-limitativas descritas no Exemplo 4 e mostradas nas Figuras 6, 7, e 8, são fomecidos compostos da invenção que têm um efeito citotóxico em células cancerosas, sem qualquer 10 tratamento anticâncer adicional, e sem efeitos citotóxicos em on células nor- mais. Nas modalidades exemplificativas da Figura 4, camundongos recebe- k ram xenoenxertos de células de miebma humano por transplante intraperi- toneal, e os efeitos dos compostos da invenção nos Índices de sobrevivência foram medidos. Como descrito no Exemplo 4 e mostrado nas Figuras 6, 7, e ., 15 8, tratamento com SOO109, SO1860, S03518, S03405 ou S03747 isolado foi suficiente para prolongar a vida dos camundongos com xenoenxertos de células de mieloma humano, indicando que o composto SOO109, SO1860, S03518, S03405 ou S03747 teve efeitos citotóxicos nas células cancerosas transplantadas no xenoenxerto. Como mostrado na modalidade da Figura 6, 20 tratamento com SOO1Cl9 (por injeção intraperitoneal) teve um efeito terapêu- tico na sobrevivência muito maior do que o tratamento "tradicional" com de- xametasona, ou nenhum tratamento. Como mostrado nas Figuras 7 e 8, a administração oral de vários compostos representativos da invenção produ- ziu aumentos drásticos nos Índices de sobrevivência, em que alguns trata- 25 mentos apresentaram Índices de sobrevivência de 100% no final da experi- ência. Esses resultados demonstram que os compostos da invenção, ilustra- dos pelos cinco (5) compostos representativos e distintos testados no Exem- pIo 4, podem ter citotoxicidade seletiva contra células cancerosas, e nenhu- ma citotoxicidade detectável contra células normais (isto é, as células nor- 30 mais do camundongo hospedeiro do enxerto de tumor). Esses resultados in vivo demonstram que os compostos da invenção, ilustrados pelos cinco (5) -compostos representativos e distintos testados no Exemplo 4, podem ter r—
51 citotoxidade seletiva in vivo contra células cancerosas, e nenhuma citotoxici- dade detectável in vivo contra células normais.
Esses resultados demons- tram que os compostos da invenção, ilustrados pelos cinco (5) compostos representativos e distintos da presente invenção administrados por vias dife- 5 rentes no Exemplo 4, podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio proliferativo em um indivíduo.
Os Compostos da lnvenção podem tomar as Células Sensíveis a Tratamen- tos Anticâncer Os compostos da invenção podem aumentar, ou exacerbar, os 10 efeitos citotóxicos de outros tratamentos.
Por conseguinte, a invenção ofere- ce composições e métodos para tomar as células sensíveis a tratamentos anticâncer, em particular para tomar as células sensíveis a agentes e trata- mentos lesionadores de DNA.
Nas modalidades exemplificativas descritas no Exemplo 2 e mostradas na Figura 4, quando células cancerosas huma- -, 15 nas que foram "presente invenção-interrompidas" em G2 por irradiação de raios X também são expostas ao composto SOO109, o tratamento combinado tem um efeito citotóxico muito maior nas células segundo medido por um ensaio de fomação de colônias.
Na Figura 4, o efeito sensibilizador dos compostos da invenção é ilustrado melhor para células que receberam uma 20 dose de 1 Gy ("1 Gy" cÍrculos cheios, linha tracejada) e tratamento com vá- rias doses de SOO109, em que SOO109 mostou um efeito aditivo dose- dependente na citotoxicidade.
Em uma modalidade exemplificativa descrita no Exemplo 3 e mostrada na Figura 5, tratamentos combinados com SOO109 6 e dexametasona têm uma citotoxicidade muito maior que qualquer um des- 25 ses tratamentos isolados, medida pela percentagem de células na fase subGl, isto é, a percentagem de células mortas.
Em uma modalidade exemplificativa descrita no Exemplo 2 e mostrada na Figura 3, a expressão de y-H2AX fosforilado foi medida como um indicador da citotoxicidade.
As células tratadas somente com irradiação 30 de raios X mostrou expressão aumentada de y-H2AX fosforilado durante um período de 48 horas.
O efeito sensibllizador ou 'aditivo' dos compostos da " invenção pode ser visto nas células tratadas com irradiação de 'raios X se- " '
& .
52 .
guida de exposição a 1 µM de SOO109 (indicado por "S-109 +" na Iegenda da figura) resultando níveis significativamente mais aitos de expressão de y- H2AX fosforilado durante o mesmo período de 48 horas, indicando níveis significativamente mais altos de citotoxicidade devido à administração de 5 SOO109. Os Compostos da lnvenção têm Citotoxicidade Seletiva para Células Cance- rosas De acordo com ainda um outro aspecto da invenção, os compos- tos da invenção podem eliminar ou suprimir seletivamente células alvo, em 10 particular células cancerosas, com pouco ou nenhum efeito nas células nor- mais (não alvo). A maioria dos agentes anticâncer convencionais atacam células proliferantes independente de elas serem células cancerosas ou cé- lulas normais, com o resultado de que a maioria dos medicamentos anticân- cer convencionais dão origem a efeitos colaterais tais como náusea, diarreia, , 15 ou perda de cabelo. Em contraste, os compostos da invenção atacam seleti- vamente as células com condições tais como barreira Gl Iesionada, inter- rupção do ceclocelular em G2, ou outros tipos de danos no DNA, eliminando ou suprimindo seletivamente as células alvo ao mesmo tempo em que têm pouco ou nenhum efeito em células normais. 20 Modalidades exemplificativas não-limitativas da seletividade dos compostos da invenção estão descritas no Exemplo 7 e mostradas nas Ta- belas 4 a 11, em que os compostos da invenção não foram citotóxicos para células normais nas concentrações em que os compostos da invenção tive- ram efeitos citotóxicos severos em células cancerosas e células com DNA 25 lesionado (por exemplo, células irradiadas). Por conseguinte, a invenção oferece métodos para atacar seletivamente células com DNA lesionado tais como células cancerosas, com pouco ou nenhum efeito citotóxico nas célu- las normais (não lesionadas), por meio de contato das céluias com pelo me- nos um composto da invenção em uma quantidade suficiente para anular a 30 barreira G2. A invenção oferece composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto da invenção, adequadas para uso em métodos para atacar seletivamente células com DNA lesionado tais como céiulas'cancero- ,
l, 53 ) + * e + sas, com pouco ou nenhum efeito citotóxico nas células normais (não lesio- nadas). Uso dos Compostos da invenção para Rastreamento Os compostos da invenção podem ser usados em protocolos de 5 rastreamento baseados em um fenótipo do ceclocelular, por exemplo, como descrito por Sha et al. ((2007) Mol Câncer Ther, 6: 147-153) para identificar compostos candidatos que possam interagir com a barreira G2 e/ou com outros processos envolvidos na adaptação à interrupção do ceclocelular em G2. Os compostos da invenção podem ser usados em protocolos de rastre- lO amento para identificar compostos candidatos para anuiação terapêutica da barreira G2 e/ou para interrupção terapêutica da barreira G2. Estes protocolo de rastreamento pode ser usado para identificar compostos que tenham a atividade biológica desejada. Os compostos identificados dessa maneira po- dem ser ainda avaliados quanto à atividade citotóxica seletiva contra células , 15 cancerosas. Os compostos podem ser avaliados em tratamentos combina- dos com agentes anticâncer convencionais tais como dexametasona. Os Exemplos a sequir são oferecidos para üustrar, e não para Iimitar a in- venção reivindicada.
EXEMPLOS 20 Exemplo 1: Efeitos dos compostos de teste SOO109 e SO1860 em células jurkat interrompidas na fase G2. Células Jurkat (uma linhagem celular derivada de linfoma de cé- lulas T humano) foram interrompidas na fase G2 por irradiação de raios X a 10 Gy, e cultivadas por 24 horas em 10% de soro de bezerro fetal 25 (FCS)/RPMI1640 a 37°C com 5% de CO2/ar- (FCS foi adquirido na Equitech Bio, Kerrville, TX, e RPMI1640 foi adquirido na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO.) Os compostos de teste foram adicionados ao meio nas doses indica- das, e as células foram cultivadas nas condições descritas acima, por mais 24 horas antes de serem coletadas. 30 As células coletadas foram coloridas com tampão de Krishan (O,i°/, de citrato de sódio, 50 µg/m1 de iodeto de propídio, 20 µg/ml de RNa- se A, 0,5°/, de Nonidet P-40) e analisadas por citometria de fluxo (BD Biosci-
ences, Franklin Lakes, NJ) para identificar o estágio celular de cada célula na amostra. As células na fase Gl foram identificadas por terem um teor de DNA duas vezes maior (2N). A Figura 1 mostra a percentagem das células na fase G1 depois do tratamento com cada composto nas dosagens indica- 5 das. O valor de |C50 para cada composto foi calculado como a dosa- gem que apresenta atividade semimáxima para induzir o aumento da per- centagem das células na fase G1 (the Gl increment). Os valores de |C50 fo- ram usados para medir a atividade dos compostos e para detenninar as re- lO lações entre estrutura-atividade. Como mostrado na Figura 1, as populações de células Jurkat pré-interrompidas tratadas com o composto SOO109 ou SO1860 por 24 horas apresentaram um aumento significativo no número de células Gl, indicando que as células conseguiram entrar novamente no ceclocelular.
, 15 Fosforilação da Histona H3 Números aumentados das células na fase Gl ("células G1" de- tectados por 2N DNA) depois de tratamento com raios X indicaram que a barreira G2 havia sido anulada e/ou que as células haviam se adaptado (ou escapado) à interrupção do ceclocelular em G2 imposta pela ativação da 20 barreira G2 pelo tratamento·-com raios X (isto é, ativação da barreira G2 in- duzida por lesão no DNA pelo tratamento com raios X). O nível de fosforila- ção da histona H3 foi medido nas células pré-interrompidas tratadas com compostos de teste, para confimar que as células pré-interrompidas haviam entrado novamente no ceclocelular e passado pela fase M antes de prosse- 25 guir para a fase G1. Fosforilação aumentada da histona H3 indica adaptação (escapada) à interrupção do ceclocelular induzido por Iesão ou anulação da barreira G2/M. Células Jurkat foram irradiadas com 10 Gy de raios X e cultiva- das por 24 horas em 1O°/, de FCS-RPMI. O composto de teste SOO109 foi 30 adicionado ao meio de cultura a 0,3 ou 1 µM e as células foram cultivadas com o composto de teste por tempos de tratamento variando de 0 a 24 ho- ras. As células foram fixadas com etanol frio, tratadas com 0,1% de saponi-
.
55 na/P8S, coIoridas com antifosfo-histona H3 (SerlO) (Upstate Biotechnology, Uppsala, Suécia) e analisadas por citrometria de fluxo (BD Biosciences). Na Figura 2, o eixo X indica o tempo de tratamento, isto é, o tempo depois da adição de SOO109, e o eixo Y indica a proporção (%) de células que foram 5 positivas para fosfo-histona-H3. O nível de fosforilação da histona H3 (%) depois de tratamento sequencial das células Jurkat com irradiação de raios X (10 Gy) e com o composto SOO109 a 1 µM (quadrados vazios) e 0,3 µM (cÍrculos cheios) aumento com o aumento do tempo de tratamento até 24 horas. 10 Exemplo 2: Citotoxicidade do composto SOO109 isolado ou em combinação com radiação Expressão da histona H2AX fosforilada A expressão da histona H2AX fosforilada (yH2AX fosforilada em Ser139) foi medida como um indicador de citotoxicidade, em particular, cito- -. 15 toxicidade associada a DNA iesionado. Células Jurkat foram irradiadas com 10 Gy de raios X e cultivadas por 24 horas em 1O°/o de FCS-RPMI como descrito acima. Em seguida, SOO109 foi adicionado ao meio de cultura a 1 µM por tempos de tratamento de até 24 horas. As células foram Iisadas em um tampão (100 mM de NaCl, 10 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 1 mM de DTT, 20 0,2% de NP-40, 10 mM de NaF, 10 mM de Na3VO4, 500 nM de ácido oca- daico, e inibidores de proteinase). Alíquotas do lisado (30µg de proteína) foram analisadas por eietroforese em 15°/, SDS page gel e transferidas para uma membrana para análise da mancha do oeste. Antifosfo-histona H2AX (Ser 139) Ab (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) foi usada para detec- 25 tar a y-H2AX na membrana manchada. Como mostrado na Figura 3, os nl- veis de ?H2AX aumentaram o tempo de tratamento com SOO109, indicando que o SOO109 causou lesão no DNA, além da Iesão no DNA causada pela irradiação. Análise da Formação de CoIônias 30 A atividade citotóxica do composto SOO109 foi ainda confirmada por análise da formação de coIônias usando células HCT-116, uma linhagem celular de câncer de cólon humano, em que uma redução na contagem de r . 56 .
colônias é uma medida de supressão de crescimento celular e/ou de morte celular. Células de câncer de cólon humano HCT-116 foram cultivadas em McCoy's 5A (lnvitrogen, Carisbad, CA) com 10% de FCS, 5°/0 de CO2/ar a 37°C. As céiuias foram semeadas a 300 células por placa de 6 compartimen- 5 tos em triplicata, irradiadas com raios X como mostrado na legenda da figu- ra, e cultivadas por 24 horas, e em seguida tratadas com SOO109 nas dosa- gens indicadas e cultivadas por 8 dias. No dia 8, as colônias foram fixadas e coloridas com cristal violeta (Sigma-Aldrich), e o número de colônias foi con- tado. A Figura 4 mostra o efeito na dose de SOO109 dose (eixo X) no número 10 de colônias (eixo y) contado no dia 8. As células que não receberam radição ("0 Gy" cÍrculos vazios, linha cheia na Iegenda da Figura 4) foram cultivadas nas mesmas condlções que as células irradiadas, e foram tratadas com SOO109 para mostrar os e- feitos do composto SOO109 isolado. Por conseguinte, como mostrado na Fi- . 15 gura 4, o composto SOO109 isolado suprimiu a formação de coIônias pelas células HCT-116 de maneira dose-dependente, indicando que o composto SOO109 isolado pode suprimir o crescimento de células cancerosas e/ou eli- minar células cancerosas em uma dosagem suficientemente alta. A contagem "normal" de colônias para células de controle não '-- 20 tratadas está mostrado para 0 Gy e 0 µM SOO109. As células que receberam uma dose de radição de 1 Gy (cÍrcu- Ios cheios, linha pontilhada) mostraram uma inibição da formação de colô- nias devido à radiação isolada. As células que receberam uma dose de radi- ção de 1 e foram expostas ao composto SOO109 mostraram maior inibição 25 da formação de coIônias, indicando que o composto SOO109 pode aumentar a citotoxicidade do tratamento com radiação. Nessas condições de radiação e . tratamento com SOO109, foi observado um forte efeito aditivo dose- dependente do composto SOO109. As células que receberam uma dose de radição de 3 Gy ("3 Gy" 30 quadrados vazios, Iinha cheia) mostraram forte inibição de formação de co- lônias devido à radiação isolada. O composto SOO109 parece ter um efeito - , inibitório adicional detectável à concentração mais alta (4 µM), mais uma 'vez'
indicado que o composto SOO109 pode aumentar a citotoxicidade do trata- mento com radiação.
Exemplo 3: Citotoxicidade do composto SOO109 isolado e em combinação com dexametasona. 5 A citoxicidade do composto SOO109 isolado e em combinação com dexametasona foi medida identificando-se o número de células na fase subGl depois do tratamento, em que fase subGl indica morte celuiar, de modo que o número de células na fase subGl depois do tratamento indica eliminação das células pelo tratamento.
Uma linhagem celular derivado de 10 mieloma múltiplo humano, ARH-77, foi cultivada na presença ou ausência de SOO109, com ou sem dexametasona, por 24 horas em 10% de soro de be- zerro fetal (FCS)/RPMI1640 a 37°C com 5°/0 de CO2/ar usando os materiais e condições descritos acima.
As células coletadas foram coloridas com tam- pão de Krishan (0,1% de citrato de sódio, 50 µg/ml de iodeto de propldio, 20 -, 15 µg/ml de RNase A, 0,5% de Nonidet P-40) e analisadas por citrometria de fluxo (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ). A Figura 5 mostra a percentagem de células ARH-77 na fase subGl (eixo y) depois de tratamento com SOO109 (eixo X) isolado ou em combinação com dexametasona.
A percentagem 'normal' de células subGl 20 em uma população de células de controle não tratadas"está mostrada pelo valor para SOO109 isolado (losângos cheios, linha cheia, "S109 isolado" na legenda da figura) a 0 µg/ml de SOO109. Tratamento com SOO109 isolado, a concentrações de até 10 µg/ml, causaram morte celular de maneira dose- dependente.
Tratamento com dexametasona isolada a 2 ng/ml (quadrados 25 vazios, linha pontilhada), 20 ng/ml (triângulos vazios, linha pontilha- da/tracejada) e 200 ng/m cÍrculos vazios, linha tracejada) sem SOO109 mos- traram níveis ligeiramente aumentados de céfulas subGl, isto é, citotoxici- dade ligeiramente aumentada, comparado com o controle.
Entrentanto, tra- tamento com SOO109 em combinação com dexametasona resultou em um 30 drástico aumento nos níveis de células subGl.
O efeito da combinação mos- trou uma forte dependência da concentração de SOO109, demonstrando um efeito dose-dependente do SOO109. A combinação de"SOO109 e dexameta-
. . sona resultou em um nível de morte celular que foi significativamente mais alto que o nível visto com qualquer um dos compostos isolados.
Portanto, o composto SOO109 aumentou a citotoxicidade da dexametasona.
Exemplo 4: Efeitos de compostos representativos da invenção, isolados e 5 em combinação, na sobrevivência de camundongos com xenoenxertos de células ARH-77 Camundongos com xenoenxertos de ARH-77 (uma linhagem celular derivada de mieloma múltiplu humano) foram tratados com SOO109, SO1860, S03518, S03405 ou S03747 ou com dexametasona, um tratamento 10 "tradicional" reconhecido, e sua sobrevivência foi medida e comparada com a sobrevivência de camundongos com xenoenxertos tratados com velculo (controle). A capacidade de um tratamento para prolongar a vida foi conside- rada um indicador da citotoxicidade do tratamento para células cancerosas enxertadas, sem atividade adversa significativa nas células normais (camun-
, 15 dongo) in vivo.
Camundongos machos com severa deficiência imunológica combinada (SCID) de 8 semanas de idade foram transplantados por via in- traperitoneal com 1,9x106 (Figura 6), 0,8"106 (Figura 7), 4,1 x106 (Figura 8), células/animal de células ARH-77 (n = 10). 20 Os animals foram alojados de acordo com as normas da Associ- ação lnternacional de Avaliação e Reconhecimento para Cuidados de Ani- mais de Laboratório ("Association for the Assessment e Accreditation of La- boratory Animal Care lnternational"), e os protocolos foram aprovados pelo comitê institucional para cuidados de animais da Can8as Co.
Ltd. 25 Para a experiência mostrada na Figura 6, os camundongos re- ceberam 1,9x106 células ARH-77 por transplante intraperitoneal.
Os camun- dongos tratados com SOO109 ("Sl 09") receberam uma injeção intraperitone- al de 50mg/kg de SOO109. Os camundongos tratados com dexametasona ("Dexa") receberam uma injeção intraperitoneal de 2mg/kg de dexametaso- 30 na.
Os animais de controle tratados com veículo receberam uma injeção in- traperitoneal de veícuio.
Cada injeção foi dada no dia 1, no dia 2 e no dia 3 depois do transplante das células ARH-77. A sobrevivência (eixo y, °/) de camundongos que sobreviveram) foi medida por até 80 dias depois do transplante (eixo x) para os camundongos de controle tratados apenas com veículo ("Controle" linha tracejada); para os camundongos tratados com 50 mg/kg de composto SOO109 ("S109" linha cheia); e para os camundongos 5 tratados com 2 mg/kg dexametasona ("Dexa" linha pontilhada-tracejada). Os camundongos tratados com SOO109 tiveram uma vida significativamente mais longa que a dos camundongos de controle não tratados.
Apesar de os camundongos tratados com dexametasona terem uma vida mais longa que a dos camundongos de controle não tratados, o efeito terapêutico da dexame- lO tasona foi muito menor que o efeito terapêutico do composto SOO109. Para a experiência mostrada na Figura 7, os camundongos re- ceberam 0,8x106 células ARH-77 por transplante intraperitoneal.
Os camun- dongos foram tratados por uma única administração oral de compostos no dia 1 depois do transpiante da seguinte maneira: camundongos de controle
, 15 tratados por via oral apenas com veiculo ("Control" linha cheia); camundon- gos tratados por via oral com 750 mg/kg de composto SOO109 ("S109" linha pontilhada); e camundongos tratados por via oral com 750 mg/kg de com- posto SO1860 ("S1860" linha tracejada). Embora'os camundongos tratados com SOO109 inicialmente mostrassem uma sobrevivência ligeiramente me- 20 nor que os camundongos de controle, por voIta de 64 dias, os camundongos tratados com SOO109 mostraram sobrevivência significativamente mais alta que os camundongos de controle, com quase 70% de sobrevivência em 85 dias, comparado com apenas cerca de 20% dos camundongos de controle sobrevivendo em 85 dias.
Os camundongos tratados com SO1860 mostra- 25 ram índices de sobrevivência drasticamente mais altos que os camundongos de controle ou que os camundongos tratados com SOO109, em que a primei- ra diminuição na sobrevivência só foi vista 70 dias após o transplante, e quase 90% dos camundongos tratados com SO1860 estavam vivos depois de 85 dias. 30 Para a experiência mostrada na Figura 8, os camundongos re- ceberam 4,1 x 106 células ARH-77 por transplante intraperitoneal.
Os ca- mundongos foram tratados por administração oral de compostos uma vez ao
.
60 . . dia no dia 1 e por administração oral de compostos uma vez ao dia no dia 2 . depois do transplante da seguinte maneira: camundongos de controle trata- dos por via oral uma vez ao dia por dois dias com veículo apenas ("CONT" linha cheia); camundongos tratados por via oral uma vez ao dia por dois dias 5 com 250 mg/kg de composto SO03518 ("S3518" linha partilhada); camun- dongos tratados por via oral uma vez ao dia por dois dias com 250 mg/kg de composto SO03405 ("S3405" linha tracejada); e camundongos tratados por via oral uma vez ao dia por dois dias com 250 mg/kg de composto SO03747 ("S3747" linha pontilhada-tracejada). Todos os camundongos tratados com 10 S03518, S03405 ou S03747 mostraram Índices de sobrevivência drastica- mente mais altos que os camundongos de controle. Os camundongos de controle mostraram sobrevivência reduzida começando por volta de 29 dias após o transplante, e apenas cerca de 30% de sobrevivência nos 50 dias após o transplante. Em contraste, os camundongos tratados com S03518, - 15 S03405 ou S03747 mostraram uma redução muito pequena na sobrevivên- cia, e ainda apresentaram Índices de sobrevivência extremamente altos en- tre 80-100% 50 dias após o transplante. Esses resultados demonstraram que os compostos SOO109, SO1860, S03518, S03405 ou S03747, administrados por via intraperitoneal 20 ou oral, tiveram citotoxicidade seletiva in vivo contra células cancerosas (cé- lulas ARH 77 do tumor de xenoenxerto) ao passo que não apresentaram citotoxicidade detectável contra células normais (o camundongo hospedeiro do enxerto ["the mouse graft host"]). Esses resultados demonstraram que cinco compostos diferentes da presente invenção foram administrados a um 25 indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio proliferativo no indivíduo. Exemplo 5: Capacidade de compostos representativos para causar adapta- ção à interrupção do ceclocelular em G2 e induzir células interrompidas em G2 a entrar novamente no ceclocelular 30 Compostos representativos foram sintetizados de acordo com os métodos oferecidos neste relatório. A estrutura e outras propriedades de ca- · da· composto foi determinada por espectroscopia de 1H RMN "para cada ' '

Claims (90)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto para tratar distúrbios proliferativos celulares tendo a fórmula de estrutura (I): R1 R2 N"^=O > (I) 5 em que R' e R' são independentemente escolhidos de alquila, alquila substitulda, alcóxi opcionalmente substituldo, alquiltio opcionalmente substituído, halo- gênio, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituido, aril- tio opcionalmente substituldo, ou H, em que R' e R2 também podem fazer j 10 parte de uma cadeia alquileno cÍclico que forma uma estrutura de anel cÍcli- -- co; . X é O, S, NR', ou CR'R'; Ar é arila ou arila substituída, incluindo arila carbocíclica, arila heterocíclica, e arila monoclclica, arila poIicíclica, e ariia fundida com anéis não-arila (não- 15 aromáticas); R3 é H, alquila, alquila substitulda, acila opcionalmente substituída, ou como parte de uma estrutura de anel que liga o N ao anel Ar; R4 e R5 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substitulda, ou ambos podem fazer parte de uma cadeia alquileno cíclico que forma uma 20 estrutura de anel; R4 ou R5 também podem fazer parte de uma estmtura de anel que se liga ao anel Ar; ou um sal do mesmo; e ainda em que o composto não tem nenhuma das estruturas a seguir: is &,
"'· P' 'LJ' b', p' Br, Pr ·r, Pr F1 '))C ,Ag & ,µ» ·F—l y jjjj , ,à^ g jy
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula de estrutura (ll) ou a estrutura (lll): R' R' . O^N^O O'Á) 7ÍJJ, R7 ~M R11 (ll) ou (lll) em que R1 e R2 são independentemente escolhidos de alquila, alquila substituida, alcóxi opcionalmente substituído, alquiltio opcionalmente substituldo, halo- gênio, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, aril- tio opcionalmente substituído, ou H, em que R1 e R2 também podem fazer parte de uma cadeia alquileno cÍclico que forma uma estrutura de anel cÍcli- IO co; X é O, S, NR3, ou CR'R5; Arila ou arila substituída inclui arila carbocíc1ica, arila heteroclclica, arila mo- nociclica, arila policiclica, e arila fundida com anéis não-arila (não- aromáticas); R3 é H, alquila, alquila substituída, acila opcionalmente substitulda, ou como parte de uma estrutura de anel que Iiga o N ao anel Ar; R' e R5 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substituída, ou ambos podem fazer parte de uma cadeia alquileno cÍclico que forma uma estrutura de anel; R4 ou R5 também podem fazer parte de uma estrutura de anel que se Iiga ao anel Ar; AéNouCH; BéCR'ouN; 5 R6, R7, R8, e R9 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substituída, halogênio, ariia opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, ciano, nitro, alquiltio opcionalmente substituído, a|qui|su|fini[a opcionalmente substituída, a!qui1sulfonila opcionalmente substituída, ariltio 10 opcionalmente substituído, acila opcionalmente substitulda, amino opcional- mente substituldo, carboxila, alcoxicarbonila opcionalmente substitulda, car- bamoíla opcionalmente substituída, em que R6 e R7, ou R7 e R8, ou R8 e R9 podem fazer parte de um grupo alquileno cÍclico formando uma estrutura de anel fundido; -. 15 Y é O, S, ou NR"; . R10 e R11 são independentemente escolhidos de H, alquila, alquila substitul- da, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente * substituida, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substitu- Ído, ciano, -nitro, alquiltio opcionalmente substituído, alquilsuMnila opcional- 20 mente substituída, alquiisuWonHa opcionalmente sübstituída, ariltio opcional- mente substituído, acila opcionalmente substitulda, amino opcionalmente substituldo, carboxila, alcoxicarbonila opcionalmente substituida, carbamoíla opcionalmente substituída, em que R10 e R11 podem fazer parte de um grupo alquileno cÍclico formando uma estrutura de anel fundido; 25 R12 é H, ou um grupo alquila, alquila substitulda, arila, acila, ou sulfonila; ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que um de R1 eR'émeti|a,eooutrodeR'eR2éa|quilaoua|quilasubstituÍdapora|cóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, carbamoíia opcionalmente substituída, ou 30 aminocarbonila cÍclica opcionalmente substituida.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que ambos R1 e R2 é parte de uma cadeia alquileno cÍclico que fomia uma estrutura de a-
k 4 * nel fundido.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NR3 ou CR'R5, em que R3 é H, alquila ou acila, R' e R' são independentemente escolhidos de H ou alquila. 5 6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R
6, R7, R8, R9, R10, e R11 são independentemente escolhidos de H, alquila, halogê- nio, trifluormetila, fenila opcionalmente substituída, alcóxi, ciano, ou alquila substituída por fenila, amino opcionalmente substituído, amino cÍclico opcio- nalmente substituído, ou acilóxi. 10
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é S.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que duas substituições adjacentes R6 e R7, ou R8 e R9, ou R10 e R11 formam um anel benzeno fundido e substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- -- 15 posto é selecionado do grupo que consiste em 7 3-(1-{[6-c1oro-5-(trifluormetila)(2-piridil)]amino}-4-metila- 2,5-dioxoazolin-3- ·t il)propanoato de terc-butila (SO1860); 3-(1-{[6-c1oro-5-(triHuometila)(2-piridil)]amino}-4-metila -2,5-dioxoazolin-3-il) propanoato de etila (SO1861), 20 3,4-d jmetil-1-[(4,7,8-tric|oro(2-qúinoli|))amino]azo|ina-2,5-diona (SO1078), 1-[(8-bromo-4-cloro(2-quino|i|))amino]-3,4-dimeti|azojina-2,5-diona (SO1247), 4-({2-[(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazo|ini|)amjno]-7-bromo-4-quinoliI} metila) pipera- zinacarboxilato de terc-butila (SO1589), 3-(1-{{6-clom-5-(triAuometiIa)(2-piridil)]amino}-4-metiIa- 2,5-dioxoazolin-3- 25 il)propanoato de metila (SO1648), 3-(1-{[6-c|oro-5-(tri¶uormeti|a)(2-piridi|)]amino}-4-metiia- 2,5-dioxoazolin- 3-il)- N-metóxi-N-metilpropanamida (SO1796), 1-{[7-bromo-4-({4"{(2-metoxifeni|)carboni|a]piperazini[}meti|a)(2-quino|i|)] ami- no}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SOl 879), 30 1-{[3-bromo-6-c|oro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridi|)]amino}- 3,4-dimetilazolina-2,5- diona (SO1981), 1-{[6-c|oro-3-(triHuometi|a)(2-piridi|)]amino}-3,4-dlmetilazo|ina- 2,5-diona
(SOO109), 1-{[6-cloro-5-(trifluormetila)(2-piridii)]metilamino}- 3,4-dimetilazolina-2,5- dio- na (SO0170), 1-{[6-bromo-5-(trjf|uometi|a)(2-pirjdil)]metj|amino}- 3,4-dimetilazolina-2,5- 5 diona (SO1007), 1-{[6-c|oro-5-(trjfluormetila)(2-piridi|)]amino}-4-metila- 3-(3-metilbutil) azolina- 2,5-diona (SO1554), 1-{[6-c|oro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridi|)]amino}-3-(metoximeti|)- 4-metilazolina- 2,5-diona (SO1599), 10 1-{[7,8-dicloro-4-(trifluormetila)(2-quinolil)]amino}- 3,4-dimetilazolina-2,5- diona (SO1455), 3-(1-{[6-cloro-5-(triHuometila)(2-piridi1)]amino}-4-metiIa- 2,5-dioxoazolin- 3-il)- N,N-dietilpropanamida (SO1711), 2-[(1"{[6-cloro-5-(trifIuormetüa)(2-piridil)]amino}-4-metiia- 2,5-dioxoazolin-3-
-- 15 il)metila]propano-1,3-dioato de dietila (SO1712), N-(terc-butila)-3-(1-{[6-c|oro-5-(tri¶uometila)(2-piridi|)]aminoµ 4-metila- 2,5- dioxoazolin-3-il)propanamida (SO1758), 1-{[7-bromo-4-({4"[(3-metoxifeni[)carboni|a]piperazini|}meti|a)(2" quinoliI)]amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1925), 20 1-{[6-bromo-5-(trif|uometila)(2-piridil)]amino}-3,4-dimeti|azo|ina- 2,5-diona (SO0994), 1-[(4,8-dicloro(2-quino1il))amino]-3,4-dimeÜIazolina-2,5-diona (SO1005), 3,4-dimetiIm-{[6-feni|a-5-(trifluormeti|a)(2-piridi|)]amino}azo|jna- 2,5-diona (SO1266), 25 1-{[6-cloro-5-(trifluometi|a)(2-piridj|)]amino}-3-(hjdroximeti|)- 4-metilazolina- 2,5-diona (SO1470), N-(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazojinij)-N-[6-c|oro-5-(triHuormeti!a) (2-piridil)] aceta-
mida (SO1473), 1-{[7-bromo-4-({4"[(2-c|orofenil)carbonila]piperazini|}metjla) (2-quinoli!)] ami-
30 no}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1878), 3-(1-{[6-c|oro-5-(triHuometi|a)(2-piridj|)]amino}-4-meti|a- 2,5-dioxoazolin- 3-ii)-
N-metilpropanam ida (SO1883),
r 6 1-[(8-c|oro(2-quino|jl))amino]-3,4-dimeti|azolina-2,5-diona (SO0585), 3,4-dimetil-1-[(3,4,5-triclorofeniI)amino]azoHna-2,5-d iona (SO0832), 3,4-dimetil-1 -{[4-(trif|uormetila)(2-quino1j[)]amino}azo|ina-2,5-diona (SO0873), 1-[(7-bromo-4-c|oro(2-quinoli|))amino]-3,4-dimeti|azolina-2,5-diona (SO1311), 5 1-{{6-(3-cloro-4-f|uoheni|)-5-(tri¶uormeti|a)(2-piridj|)]amino}- (3,4- dimeti|metj|azo|ina-2,5-diona (SO131 3), 3,4-dimetil-1 -{[6-(2-metilpropila)-5-(tri¶uormetila)(2-piridil)]amino} azolina- 2,5-diona (SO1457), 1-{[6-cloro-4-(triHuormetiia)(2-piridi|)]aminoµ3,4-dimeti|azo|ina- 2,5-diona 10 (SO1737), 3-(1-{[4-({4-[(terc-buti|a)oxicarboni|]piperazini|}meti|a)-7-bromo (2-quinolil)] amino}-4-metila-2,5-dioxoazohn-3-ii)propanoato de metila (SO1865), 1-({4"[(4"{[4-(dimetilamino)feni|a]carboni|a}piperazinil)meti|a]-7-bromo (2- quinolil))amino)-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1880), -" 15 1-[(3-cloroisoqujno|i|)amino]-3,4-dimeti|azo|jna-2,5-diona (SO1098), 1-{[6-c|oro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridi|)]amino}-3-eti|a-4-meti|azolina- 2,5-diona
K (SO1553), 1-{[4-c|oro-6-feni|a-5-(trj¶uometi|a)(2-piridi|)]amino}- 3,4-dimetilazolina -2,5- diona (SO1734), '2-0 N-[1-({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolin il)amino]-7-bromo(4-quinoli1)} metila) pir- ""' rolidin-3-il] (terc-butóxi)carboxamida (SO1864), 1-{[7-bromo-4-({4-[(4-Huohenil)carbonila]piperazinil}metila) (2-quinoli1)] ami- no}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1877), 6-[(3,4-dimetil-2,5-d ioxoazolinü)amino]-3-(triHuormetila)piridina- 2-carbonitrila 25 (SO1475), 2-{[6-cloro-5-(trifluometHa)-2-piridil]amino}- 4,5,6,7-tetra-hidroisoindol-1 ,3- diona (SO0186), 1-{[4-bromo-3-(trj¶uometi|a)fenila]amino}-3,4-dimetj|azo]ina-2,5-diona (SO0516), 30 1-[(4-cloronafti1)amino]-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO0738), 1-[(4-cloro-6-meti|a(2-qujno|i|))amino]-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO0935), · E 1-l(4-brQmonafti[)aminoj-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO0942), ' '
1-{[7-bromo-4-(hjdroximeti|)(2-quino|i|)]amino}-3,4-dimeti|azo|ina- 2,5-diona
(SO1037),
acetato de {2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazo|ini!)amino]-7-bromo-4-quino|i|}metila
(SO1047),
5 1-{[8-cloro-4-(4-metoxifeni|)(2-quino|i|)]amino}-3,4-dimetilazo|ina- 2,5-diona
(SO1191),
1-[(4-clorobenzo[h]qujnolin-2-il)amino]-3,4-dimetilazo|ina-2,5-diona (SO1207),
1-[(7-bromo-4-{[4-benzi|piperazini|]meti|a}(2-qujno|il))amino}- 3,4-
dimetilazolina-2,5-diona (SO1268),
10 1-{[6-(4-c|orofeni|)-5-(trif|uormetj|a)(2-pirjdi|)]amino}- 3,4-dimetilazolina- 2,5-
diona (SO1371),
3,4-dimeti]-1-{[6-(4-metilfeni|)-5-(tri¶uometi|a)(2-piridi|)]amino} azolina- 2,5-
diona (SO1393),
1-{[6-(3-c]orofeni|)-5-(trj¶uormeti|a)(2-piridj|)]amino}- 3,4-dimeti|azo[jna- 2,5-
-" 15 diona (SO1474), 1-{[6-cloro-5-(tri¶uometiIa)(2-piridil)]metilamino}- 3-(metoximetil)-4-
metilazolina-2,5-d iona (SO1600),
4-({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolinil)amino]- 7-bromo-4-quinolil} meti- la)piperazinacarboxilato de fenilmetila (SO1683),
20 1-{[6-cloro-2-fenila-3-(trifluormetila)(4-piridil)]amino}- 3,4-diriietiIazolina- 2,5-
diona (SO1688),
3,4-dimetil-1-({6-[3-(trifiuormetila)fenila](2-piridil)}amino) azolina-2,5-diona
(SO1691),
1-[(7-bromo-4-{[4-(fenj|carboni|)piperazini|]metj|a}(2-quinolj|))amino]- 3,4-
25 dimetilazolina-2,5-diona (SO1699), 3-(1-{[6-cloro-5-(tri¶uormetila)(2-piridil)]amino}-4-metiIa- 2,5-dioxoazolin- 3-il)-
N-metila-N-fenilpropanamida (SOl 759),
3,4-dimeti|-1-{[6-benzi|-5-(triHuormetila)(2-piridi|)]amjno}azo|ina- 2,5-diona
(SO1762),
30 1-{[4"({4-{(2,4-dimeti|feni|)carboni|a]piperazini|}meti|a)-7-bromo (2-quinolil)]
amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1800),
1-{[7-bromo-4-({4-[(4-metoxifenil)carboni|a]piperazini|}metila)(2"quino|i|)] ami-
no}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1801), N-[6-c|oro-5-(trifluormeti|a)(2-piridi|)]-N-[4-(hidroximetil)-3-meti|a- 2,5- dioxoazolinil]acetamida (SO1820), 1-[(7-bromo-4-{f4-(feni|su|foni|)piperazini|]meti|a}(2-quino|i|))amino]- 3,4- 5 dimetilazolina-2,5-diona (SO1822), 1-[(4-c|oro-8-meti|a(2-qujno|i|))amino]-3,4-dimeti[azo|jna-2,5-diona (SO0871), 4-[({2"[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolinil)amino]-7-bromo-4- quinolil}metila)amino]piperidinacarboxilato de terc-butila (SQ1862), 4-[4-({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazoliniI)amino]-7-bromo- 4-quinolil} meti- lO la)piperazinil]piperidinacarboxilato de terc-butila (SO1928), 1-[(4-{[4-(3,3-dimeti|butanoil)piperazini|]meti|a}-7-bromo (2-quinolil))amino] - 3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1929), 3-(1-{[6-c|oro-5-(tnf|uormeti|a)(2-piridi1)]amjno}- 4-metila-2,5-dioxoazohn-3- il)propanoato de metiletila (S02022) "" 15 3-(1-{[6-c|oro-5-(trif|uormetila)(2-pjridi|)]amino} -4-metila-2,5-dioxoazolin-3- il)propanoato de metilpropila (S02264) 2-(1-{[6-c|oro-5-(trifluometi|a)(2-pjridi|)j amino}-4-metüa-2,5-dioxoazolin-3- il)acetato de terc-butila (S02225) 1-{[6-Cloro-5-(tri¶uormetifa)(2-piridj|)]amjno}-3-(etoximeti|)- 4-metilazolina- 20 2,5-dlona (S02366) 3-Buti|a-1-{[6-cloro-5-(trifIuometi|a)(2-piridi|)]amino}-4-meti|azo|ina-2,5-diona (S03448) 1-{[6-C|oro-5-(trifIuormetj|a)(2-pjridi1)]amino}-4-meti|a- 3-[2-(2-metila(1 ,3-
dioxolan-2-il))etila)azolina-2,5-diona (S03456)
25 1-{[6-Cloro-5-(trifluormetila)(2-piridil)]amino}-3- [(2-metoxietóxi)metila]-4-
metilazolina-2,5-diona (S03742)
1-{[6-C|oro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridi|)]amino}-4-(3-hidroxi-hexi|a)-3-
metilazolina-2,5-diona (S03552)
1-{[6-C|oro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridil)]amino}-4-(3-hidroxipenti|)-3-
30 metilazolina-2,5-diona (S03745)
1-{[6-CIoro-5-(trifluormetila)(2-piridil)]amino}-4-metila- 3-[(3-
metilbutóxi)metila]azohna-2,5-diona (S03405)
3-(Butoximeti|)-1-{[6-cloro-5-(trif|uometi|a)(2-piridi!)]amino}- 4-metilazolina- 2,5-diona (S03518) 3-[(3,3-Dimeti|butóxi)meti|a]-1-{[6-c|oro-5-(tri¶uometi|a) (2-piridil)]amino}-4- metilazolina-2,5-diona (S03747) 5 1-{[6-Cloro-5-(triAuormeti]a)(2-piridi|)]amino}-3-(2-etoxietil)- 4-metilazolina- 2,5-diona (S03960) 1-{[6-Cloro-5-(tri¶uometila)(2-piridiI)]amino}-4-metiIa- 3-[(2-metilpropóxi)meti- la]azohna-2,5-diona (S03963) 3-[(2,2-Dimetilpropóxi)metila]-1 -{[6-cloro-5-(trifluormetila) (2-piridif)]amino}-4- 10 metilazolina-2,5-diona (S03962) 4-[(1,3-Dimetilbutóxi)metila]-1-{[6-cIoro-5-(triHuormetila) (2-piridil)]amino}-3- metüazolina-2,5-diona (S03964) 4-[(terc-BUtóxi)metila]-1-{[6-cloro-5-(trif[uometi|a)(2-pirjdi|)]aminoF 3-metila- zoIina-2,5-diona (S03873) -- 15 1-{[6-Clor+5-(trifluormetila)(2-piridil)]amino}-4-metila- 3-[2-(2-metilpropóxi)eti- la]azolina-2,5-diona (S03955) 1-{[6-Cloro-5-(triHuormetila)(2-piridü)]amino}-4-metiIa- 3-[2-(3-metilbutóxi)eti- la]azolina-2,5-diona (S03956) 1-{[6-Cloro-5-(tri¶uormetila)(2-piridil)}amino}-3-metila- 4-(2-propoxietil)azoli- 20 na-2,5-diona (S04034);" e sais dos mesmos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{[6-c|oro-5-(trifluormeti|a)(2-pindi|)]aminoµ4-meti1a-2,5-dioxoa- zolin-3-il) propanoato de terc-butila (SO1860) ou um sal do mesmo; tendo a 25 seguinte estrutura: 'O ,0 { 'mm't "O ;j^j Ü_\ '
11. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{[6-c|oro-5-(trif|uometi|a)(2-piridi|)lamino}-4-metjla-2,5- dioxoazolin-3-iI)propanoato de etila (SO1861) ou um sal do mesmo, tendo a
C seguinte estrutura:
O o-j 'N^^À "O ^' d"\
12. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-d jmeti|-1-[(4,7,8-trjc|oro(2-qujno|i|))amino]azo|ina-2,5-diona (SO1078) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: '"árym
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(8-bromo-4-cloro(2-quino|j|))amino]-3,4-dimetilazo|ina-2,5-diona (SO1247) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: Á~'U "71 o">
14. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 4-({2"[(3,4-djmeti|-2,5-dioxoazo|ini|)amino]-7-bromo-4-quinolil}metila) piperazinacarboxilato de terc-butila (SO1589)ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O "^~ -JJ °">
15. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com-- posto é 3-(1-{[6-cIoro-5-(trifluormeti!a)(2-piridiI)]amino}-4-metila-2,5- dioxoazolin-3-il)propanoato de metila (SO1648) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O "mm'iA —°" F,Õ Og_\ b t
I
16. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{[6-c|oro-5-(triHuometi|a)(2-pindi|)]amino}-4-meti[a-2,5-dioxoa- zolin-3-iI)-N-metóxi-N-metilpropanamida (SO1796) ou um sal do mesmo, ten- do a seguinte estrutura: o o FzY:m ú°\ 5
17. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[7-bmmo-4-({4"[(2-metoxifeniI)carbonila]piperazinil}metila)(2" quinolil)] amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1879) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o btn~nhnA 'Í) lO posto é .
18. Composto de acondo com a reivindicação 2, em que o com- 1-{[3-bromo-6-c|oro-5-(tri¶uormetj|a)(2-pindi|)]amino}-3,4- dimetilazolina- 2,5-diona (SO1981) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estmtura: o ·:±"):::'" f
19. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-c|oro-3-(tnHuometi|a)(2-piridi1)]amino}-3,4-dimeti|azolina-2,5- 15 diona (SOO109) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o =m"'Na— F"j o"">
20. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- ,
posto é 1-{[6-cloro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridi|)]meti|amino}-3,4-dimeti|azolina- 2,5- diona (SO0170) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: ,=AnZ F"j °^^>\ .
21. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-bromo-5-(triHuormetila)(2-piridil)]metilamjno}-3,4-dimetilazo|ina- 2,5- diona (SO1007) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estnjtura: µjjG .
22. Composto de acondo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-c1oro-5-(trif|uormeti|a)(2-piridi|)]amino}-4-meti|a-3-(3-metiIbuti|) azolina-2,5-diona (SO1554), ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estmtu- ra:
O "mmmA ^ ú"y .
23. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-cloro-5-(trif|uometj|a)(2-piridi|)]amino}-3-(metoximeti|)-4- meti- lazolina-2,5-diona (SOl 599) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutu- ra:
O cMNmN'LA ,0— '>>O Oq~\
24. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[7,8-dic|oro-4-(triAuometi|a)(2-quinoli|)]amino}-3,4-dimeti|azolina- 2,5- diona (SO1455) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: ¢
'NÀ^,1"'LÀ ""Y o"j n"'
25. Composto de acomo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{[6-cloro-5-(trif|uormeti|a)(2-pirjdj|)]amino}-4-metila-2,5- dioxoazoiin-3-il)-N,N-dietilpropanamida (SO1711) ou um sal do mesmo, ten- do a seguinte estrutura:
O O jy:m-6
26. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 2-[(1-{[6-c|oro-5-(trifluormeti|a)(2-pjridi|)]amino}-4-meti|a-2,5- dioxoazo|in-3-i|)meti{a]propano-1,3-dioato de dietila (SO1712) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: CK^^À °l1j< ;jjO o^j °"\ .
27. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- lO posto é N-(terc-buti|a)-3-(1-{[6-c|oro-5-(triHuometi|a)(2-piridi|)]amino}-4- metila-2,5- dioxoazolin-3-il)propanamida (SO1758) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O ;íL"y) yj .
28. Composto de acondo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[7-bromo4-({4"[(3-metoxifeni|)carboni|a]piperazini|}metila)(2- quinolil)] amino}-3,4-dimetüazolina-2,5-diona (SO1925) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O "J""',IT "ã_r°" .
29. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-bromo-5-(trinuometi|a)(2-piridi|)]amino}-3,4-dimeti|azolina-2,5- diona (SO0994) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o Br~NUNFLA 'O"J Ü-\ .
30. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(4,8-dicloro(2-quinolif))amino]-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1005) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: JÁ-'JJ ) O^> Cl 31,.
Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-djmeti|-1-{[6-fenila-5-(trinuometi1a)(2-pindil)]amino}azolina-2,5- diona (SO1266) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: 'j'j'oi
32. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-c|oro-5-(trifluometi|a)(2-pindi|)]amino}-3-(hidroximeti|)-4- meti- lazolina-2,5-diona (SO1470) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutu- ra:
O cM,NmNrLA ,oh ;j^O C"\
33. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é N-(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazo|inii)-N-[6-c|oro-5-(trif1uormeti|a)(2-piridj|)] acetamida (SO1473) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: ,JJ:)
34. Composto de acordo com a reívindicação 2, em que o com- posto é 1-{[7-bmmo-4-({4-[(2-c1orofenil)carbonila]piperaziniI}metila)(2- quinolil)] amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1878) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O btn~nhnA O« 7 . .,»~. ·' -, ' "5~ -" = ,'=X Q,1,Ç .
35. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{{6-c|om-5-(tnf|uormeti|a)(2-pjridi|)]amino}-Lmeti|a-2,5- dioxoazolin-3-iI)-N-metilpropanamida (SO1883) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O ' >Y"tÁ '">0 QÍ_\ 1°+
36. Composto de acorüo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(8-cIom(2-quinolü))amino]-3,4-dimetiIazolina-2,5-diona (SO0585) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: ^N~NÁ " '! O">,
37. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-dimetil-1 -[(3,4,5-triclorofeni1)amino]azolina-2,5-diona (SO0832) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
.
.
16
O 'N^^,J( cjY oj--'t .
38. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-dimetil-1 -{[4-(trif|uometiÍa)(2-quino|il)]amino}azo|ina-2,5-diona (SO0873) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o ,Íy J ;j',jj- FjjF .
39. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- 5 posto é 1-[(7-bromo-4-cloro(2-quino|il))amino]-3,4-dimetiiazo|ina-2,5-diona (SO1311) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutum: o B'N~Y·NtLA "TiÍ" 0"^"\
40. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-(3-c|oro-4-f|uoKeni1)-5-(tn¶uormetila)(2-pindj|)]amino}-(3,4- di- metilazolina-2,5-diona (SO1313) ou um sal do mesmo, tendq,a seguinte es- lO trutura: Cl "JNJ
41. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-dimeti|-1-{[6-(2-metilpropi|a)-5-(tnf|uormetj|a)(2-pindi])]ami-" no}azolina- 2,5-diona (SO1457) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estru- tura:
O ,, 3:7
42. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-c|oro-4-(tnnuometi|a)(2-pindil)]amino}-3,4-dimeti|azo|ina-2,5- diona (SO1737) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O "'":7r"::) +F
F
43. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{[4-({4-[(terc-butila)oxica±onil]piperazini[}meti|a)-7-bromo(2- quinolil)] amino}-4-metüa-2,5-dioxoazolin-3-il)pmpanoato de metila (SO1865) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estmtura:
O "3"j":!r^°" 'G)Y
44. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-({4-[(4-{[4-(dimeti|amino)feni|a]m±oni|a}piperazini|)meti|a]-7-bromo (2-quino|i|)}amino)-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO1880) ou um sal do mes- mo, tendo a seguinte estrutura:
O "Uy",j") JÇÀ\
O
45. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(3-c|oroisoquino|il)amino]-3,4-dimeti|azo[ina-2,5-diona (SO1098) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o,<_1 HN^"{ C) )Cl
46. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-c|oro-5-(trlf|uometi|a)(2-pirjdi|)]amino}-3-eti|a-4-metilazo|ina- 2,5- diona (SO1553) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o 'N^<n'LA '>>"> d_\ .
47. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[4-cloro-6-fenila-5-(tnf|uometila)(2-pindil)]amjno}-3,4-dimeti]azo- lina- 2,5-diona (SO1734) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: ~ o i i"y"- A ">^"> ,7 é .
48. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é N-[1-({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolinil)amino]-7-bromo(4- quinolil)}metila) pirrolidin-3-il](terc-butóxi)carboxamida (SO1864) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O '~Y'"y"LA r o^^ú\ yyH
49. Composto de aconclo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[7-bromo-4-({4-[(LfluoReni|)caóoni|a]piperazini|}metila)(2" quinolil)] amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1877) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O BrN~NHNA " Y °"7 'QAJ'
O
50. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 6-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolini|)amino]-3-(trinuormetila)piridiRa-2- carbonitrila (SO1475) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o '::c";:j f .
51. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 2-{[6-clom-5-(triHuormetila)-2-piridil]amino}-4,5,6,7-tetra- hidroisoindol-l ,3- diona (SO0186) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O ' ^,-"1À j;^° S\-J
52. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{{4-bmmo-3-(triRuormetiIa)fenila]amino}-3,4-dimetilazolina-2,5- diona (SO0516) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: 'jRÍym
53. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(4-c|oronaKi|)amino]-3,4-dimetj|azo|ina-2,5-diona (SO0738) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: cjQ- posto é .
54. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- 1-[(4-c|oro-6-meti|a(2-quino|i|))amino]-3,4-dimetjlazo|ina-2,5-diona (SO0935) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
I"" 20 o ^r-N~NtLA " '^r O°> .
55. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(4-bromonaftil)aminoj-3,4-dimetiIazoIina-2,5-diona (SO0942) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: :S ;yj b Ór .
56. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- .. 5 posto é 1-{[7-bromo-L(hidroximeti|)(2-quino|i|)]amino}-3,4-dimetilazo[ina-2,5- diona (SO1037) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o BrN~NFLA U O""> hj .
57. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é acetato de {2-[(3,4-dimetil-2,5%oxoazolinil)amino]-7-bromo-4- quinolil} (SO1047) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o BrN~NtLÀ "^r 0"\ op Ao 10
58. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[8-c|oro-4-(4-metoxifeni|)(2-qujno|i|)]amino}-3,4Aimeti|azolina-2,5- diona (SO1191) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
. .
,, ) J)' 7'A- . C ,rjj .
59. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(4-c|orobenzo[h]quinolin-2-i|)amino]-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO1207) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estmtura: 'ij;jj 5 .
60. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(7-bromo-4-{[4-benzi[piperazinil]meti|a}(2-quino|i|))amino]-3,4- di- metilazolina-2,5-diona (SO1268) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura: o jj 'o'-t" .
61. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-(4-c|orofeni|)-5-(tnHuometi|a)(2-piridi|)]amino}-3,&dimeti|a- 10 zolina- 2,5-diona (SO1371) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: 'NCl- ^^'° :<'° "U
62. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-dimetil-1 -{[6-(4-meti]feni|)-5-(tnRuometi|a)(2-piridil)]ami- no}azolina- 2,5-diona (SO1393) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estru- tura:
J I : ~n'j YJ' d-\
63. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-(3-c|orofeni|)-5-(tnRuometi|a)(2-piridi|)]amino}-3,4- dimetilazolina- 2,5-diona (SO1474) ou um sal do mesmo, tendo a segúinte estrutura: Cl 'i jY'A- 5
64. Composto de acondo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-c|om-5-(triRuometi|a)(2-piridi|)]meti1amino}-3-(metoximeti|)-4- metilazolina-2,5-diona (SO1600) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura: cN^ÀÁ ,0- 'cAj d-\ .
65. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- IO posto é 4-({2-[(3,4-dimeti|-2,5-dioxoazolini|)amino]-7-bromo-4-quinolil}meti|a) piperazinacarboxilato de fenilmetila (SO1683) ou um sal do mesmo, tendo a \ seguinte estrutura:
O "'"%r"""N^r Óf 'L2yOj3
O .
66. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-cloro-2-fenila-3-(triRuometila)(4-piridil)]amino}-3,4- 15 dimetilazolina-2,5-diona (SO1688) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
. .
23 l : ?N J Cl 4 é rih o - oq .
67. Composto de acondo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-dimeti|-1-({6-[3-(tn¶uormeti|a)fenila](2-piridil)}amino)azo|ina-2,5- diona (SO1691) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: FbFjF | I , JG.NH jO "°^("
68. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(7-bromo-4q[4-(feni|carbonj|)piperazinil]metila}(2-qujnoli|))amino]- -- 5 3,4- dimetilazolina-2,5-diona (SO1699) ou um sal do mesmo, tendo a seguin- te estrutura:
O ">í"',y "ÇN '-) j
69. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(1-{[6-c|oro-5-(tnquometila)(2-piridi|)]amino}-4-metila-2,5- 10 dioxoazolin- 3-il)-N-metila-N-fenilpropanamida (SO1759) ou um sal do mes- mo, tendo a seguinte estmtura:
O '?:y'yy-c)
70. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3,4-dimeti|-1-{[6-benzi|-5-(trjHuometi|a)(2-piridi|)]amino}azo|ina-2,5- diona (SO1762) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
o C;, 3",?j - 71. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 11[4-({4-[(2,4-dimeti|feni|)carboni|a]pjperazini|}meti|a)-7-bromo(2- quinolil)] amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1800) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o BrN~mNHNÀ " Y °""\ 'Q,,Áy " 5 .
72. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[7-bromo-4-({4-[(4-metoxifeni|)carbonilalpiperazinil}metila)(2- quinolil)] amino}-3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1801) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o U)
73. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- lO posto é N-[6-cloro-5-(tnRuometila)(2-pindi|)]-N-[4-(hidroximeti|)-3-meti|a- 2,5- dioxoazo1inil]acetamida (SO1820) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: 3ujj,,
74. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(7-bromo-4-{[4-(feni|su|foni|)piperazini|]meti|a}(2-qujnoli|))amino]-
3,4- dimetilazolina-2,5-diona (SO1822) ou um sal do mesmo, tendo a seguin- te estrutura: "'"U"'"J "1-b
75. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(4-c|oro-8-metila(2-quinoiil))amino]-3,4-dimeti|azo|ina-2,5-diona (SO0871) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O A~'à~ """"r O"">,
76. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que q com- posto é 4-[({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolinil)amino]-7-bromo-4- quino|j|}meti|a)amino]piperidinacarboxi|ato de terc-butila (SO1862) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O '))"'o"A-
77. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 4-[L({2-[(3,4-dimetil-2,5-dioxoazolinil)amino]-7-bmmo-4- quinolil}metila) piperazinil]piperidinacarboxilato de terc-butila (SO1928) ou um sa) do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O U),,
78. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-[(4-{[4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazinil]metila}-7-bromo(2- quinolil))amino]- 3,4-dimetilazolina-2,5-diona (SO1929) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O posto é ""í)
79. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- 3-(1-{[6-c|oro-5-(tnHuometi|a)(2-pindi|)] amino}-4-metila-2,5- dioxoazolin-3-il)propanoato de metiletila (S02022) ou um sal do mesmo, ten- do a seguinte estrutura:
O ;íLY:u
80. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- lO posto é 3-(1-{[6-c|Qro-5-(triRuormetila)(2-pindi|)]amino}-4-metila-2,5- dioxoazolin-3-il)propanoato de metilpropila (S02264) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: J1^<
81. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é terc-butila 2-(1-{[6-c|oro-5-(trinuometi|a)(2-piridil)]amino}A-meti|a- 2,5-dioxoazolin-3-il)acetato (S02225) ou um sa! do mesmo, tendo a seguinte estrutura: cuçNj °;"± YU ""
82. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-Cloro-5-(trinuometi|a)(2-piridi|)]amino}-3-(etoximetil)-4- metilazolina-2,5-diona (S02366) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura: ,;j;jv,'j-"
F 5 83. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-Butila-1-{[6-c|om-5-(tnf|uometi|a)(2-piridj|)]amino}-4-meti|azolina- 2,5-diona (S03448) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: o -A ,jjYU' ,Yj ç o"y
84. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-Cloro-5-(trifluometila)(2-piridil)]amino}4metila-3-[2-(2- 10 metila(1,3-dioxolan-2-il))etila]azolina-2,5-diona (S03456) ou um sal do mes- mo, tendo a seguinte estrutura:
O F>":m '3
F
85. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-Cloro-5-(trifluormetila)(2-piridiI)]amino}-3-[(2- metoxietóxi)metila]-4-metiIazolina-2,5-diona (S03742) ou um sal do mesmo, 15 tendo a seguinte estrutura:
O :)U1"o| , \
86. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-C|oro-5-(trif|uometi|a)(2-piridil)]amino}-4-(3-hidroxi-hexila)-3-
. ¥ 28 . - metilazolina-2,5-diona (S03552) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura:
O * F9w?yí» '°'
87. Composto de acor'do com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-Cloro-5-(trif|uometi|a)(2-pindil)]amino}-4-(3-hidroxipenti])-3- 5 metilazolina-2,5-diona (S03745) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura:
O ::Üyr-
F HO'
88. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-Clom-5-(trjHuormeti|a)(2-pindi|)]amino}-4-meti|a-3-[(3- metilbutóxi)metila]azolina-2,5-diona (S03405) ou um sal do mesmo, tendo a 10 seguinte estrutura: ,3y:j5jA
89. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-(Butoximetj|)-1-{[6-c|oro-5-(triHuometiIa)(2-pindj|)]amjno}-4- metilazolina-2,5-diona (S03518) ou um sal do mesmo, tendo a seguir:te es- trutura: '~G'LÀ° 9"/"/ Y<' d"\ 15 , 90. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com-
posto é 3-[(3,3-Dimeti|butóxi)metila]-1-{[6-cloro-5-(tnf|uormeti|a) (2" piridil)]amino}-4-metilazollna-2,5-diona (S03747) ou urr. sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura: fjÍ:":')°-°^ .
91. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- 5 posto é 1-{[6-C|oro-5-(tn¶uometila)(2-pjridj|)]amino}-3-(2-etoxietiI)-4- metilazolina-2,5-diona (S03960) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura:
O :)Z- .
92. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-C|oro-5-(tri¶uometila)(2-pindi|)]amino}-4-meti|a-3-[(2- 10 metilpropóxi)metila]azolina-2,5-diona (S03963) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O
MM
93. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 3-[(2,2-Dimeti1propóxi)meti]a]-1-{[6-c|oro-5-(tnHuometi|a)(2-pjridil)]a- mino}-4-metilazolina-2,5-diona (S03962) ou um sal do mesmo, tendo a se- 15 guinte estrutura:
O :?yu
94. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- ' posto é 4-[(1 ,3-Dimeti|butóxi)meti|a]-1-{[6-c|oro-5-(triHuormetila)(2-piridi|)]aMi-
no}-3-metilazolina-2,5-diona (S03964) ou um sal do mesmo, tendo a seguin- te estrutura:
O ^>".Á 4" °41)
95. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 4-[(terc-Butóxi)meti|a]-1-{[6-c|oro-5-(triAuometi|a)(2-pindi|)1amino}-3- metilazolina-2,5-diona (S03873) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte es- trutura:
O "',~4À GÁJ oY_j_ , k .
96. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-Cloro-5-(tnnuometi|a)(2-pjrjdi|)]amino}-4-metj|a-3-[2-(2- meti|propóxi)etj|a]azo|ina-2,5-diona (S03955) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estrutura:
O -jí:ç G, .
97. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-C|oro-5-(tnHuormetiIa)(2-piridi|)]amino}-4-meti|a-3-[2-(3- meti!butóxi)etila]azolina-2,5-diona (S03956) ou um sal do mesmo, tendo a seguinte estmtura:
O ·J"Á:y:U>
98. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto é 1-{[6-C[oro-51trifluormeti|a)(2-piridil)]amino}-3-meti|a-4-(2- propoxietil)azolina-2,5-diona (S04034) ou um sal do meSmo, tendo a seguin-
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