BRPI0823519A2 - composto, seu estereoisômero, composição e uso do dito composto ou de seu estereoisômero - Google Patents

composto, seu estereoisômero, composição e uso do dito composto ou de seu estereoisômero

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Abstract

composto, seu estereoisômero, composição e uso do dito composto ou de seu estereoisômero. são descritas aqui pró-drogas de fosforamidato de derivados de nucleosídeo para o tratamento de infecções virais em mamíferos, que é um composto, seus estereolsômeros, sal (sal de adiçâ.o ácido ou básico), hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, representados pela seguinte estrutura: também são descritos métodos de tratamento, usos, e processos para preparar cada um dos quais utilizam o composto representado pela fosfoamida.

Description

COMPOSTO, SEU ESTEREOISÔMERO, COMPOSIÇÃO E USO DO DITO COMPOSTO OU DE SEU ESTEREOISÔMERO Pedido de Divisão do PI 0809654-6, depositado em 26/03/2008 Campo da Invenção A presente invenção se refere aos nucleosídeos fosforamidatos e seu uso como agentes para o tratamento de doenças virais. Estes compostos são inibidores da replicação viral de RNA de RNA-dependente e são úteis como inibidores de NS5B polimerase de HCV, como inibidores da replicação de HCV e para o tratamento da hepatite C em mamíferos. A invenção apresenta novos compostos químicos e o uso destes compostos isoladamente ou em combinação com outros agentes antivirais para o tratamento da infecção pelo HCV.
Fundamentos O vírus da hepatite C (HCV) é um grave problema de saúde que provoca doenças crônicas do fígado, como a cirrose e o carcinoma hepatocelular, em um número significativo de indivíduos infectados estimado entre 2-15% da população do mundo. Hã uma estimativa de 4,5 milhões de pessoas infectadas nos Estados Unidos, de acordo com os o U.S. Center for Disease Control. Segundo a Organização Mundial de Saúde, existem mais de 200 milhões de pessoas infectadas em todo mundo, com pelo menos 3 a 4 milhões de pessoas sendo infectadas a cada ano. Uma vez infectadas, cerca de 20% das pessoas eliminam o vírus, no entanto, o restante pode abrigar o HCV para o resto de suas vidas. Entre dez a vinte por cento dos indivíduos infectados cronicamente eventualmente desenvolvem cirrose hepática ou câncer. A doença viral é transmitida por via parenteral por sangue contaminado e produtos derivados de sangue, agulhas contaminadas ou sexualmente e verticalmente das mães infectadas ou mães portadoras para a sua prole. Os tratamentos atuais para a infecção de HCV, que são restritos â imunoterapia com interferon-α recombinante isoladamente ou em combinação com ribavirina análogo de nucleosídeo, são de beneficio clínico limitado. Além disso, não hã nenhuma vacina estabelecida para o HCV. Conseqüentemente, hã uma grande necessidade de aperfeiçoar os agentes terapêuticos que efetivamente combatem a infecção crônica de HCV. O vírion HCV é um vírus de RNA de filamento positivo com uma seqüência genômica oligoribonucleotide simples de cerca de 9600 bases que codifica uma poliproteínas de cerca de 3.010 aminoãcidos. Os produtos protéicos do gene HCV consiste de proteínas estruturais C, El e E2 e as proteínas não-estruturais NS2, NS3, NS4A e NS4B e NS5A e NS5B. Acredita-se que as proteínas não-estruturais (NS) fornecem mecanismos catalíticos para a replicação viral. A protease NS3 libera NS5B, o RNA polimerase RNA dependente de cadeia poliproteínas. O NS5B polimerase de HCV é necessário para a síntese de um RNA de filamento duplo de um RNA viral de filamento simples, que serve como um modelo no ciclo de replicação do HCV. Portanto, a polimerase NS5B é considerada um componente essencial do composto no complexo de replicação do HCV (K. Ishi, et al, Heptology, 1999, 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al. , Virology, 1998, 249: 108118). A inibição de polimerase HCV NS5B impede a formação de RNA filamento duplo do HCV e, portanto, constitui um método atrativo para o desenvolvimento de terapias antivirais especifica para o HCV. O HCV pertence a uma família de vírus muito maior que compartilha muitas características em comum. Vírus Flaviviridae A família do vírus flaviviridae que compreende, pelo menos, três gêneros distintos: pestivirus, que causa doença em porcos e gado; flavivírus, que são a primeira causa das doenças, tais como dengue e febre amarela; e hepacivirus, cujo membro único ê o HCV. O gênero flavivírus inclui mais de 68 membros separados entre grupos com base no relacionamento sorológico (Calisher et al. , J. Gen. Virol, 1993,70,37-43). Os sintomas clínicos variam e incluem febre, encefalite e febre hemorrágica (Fields Virology, Editores: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959) . Os flavivírus de preocupação global que estão associados à doença humana incluem o vírus da febre hemorrágica da dengue (DHF), o vírus da febre amarela, a síndrome de choque e o vírus da encefalite japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis. , 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1-643). O gênero pestivirus inclui o vírus da diarréia viral bovina (BVDV), vírus da peste suína clássica (VPSC, também chamado de vírus da cólera suína) e o vírus da doença de fronteira de ovinos (BDV) (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Re: 1992, 41, 53-98). As infecções de pestivirus de animais da fazenda (bovinos, suínos e ovinos) provocam significativas perdas econômicas em todo o mundo. O BVDV provoca doença na mucosa do gado e tem importância econômica significativa para a indústria pecuária (Meyers, G. and Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Re: 1992, 41, 53-98). O pestivirus humano não foi extensivamente caracterizado como o pestivirus dos animais. No entanto, pesquisas sorológicas indicam exposição considerável do pestivirus nos humanos.
Os pestivirus e hepacivírus estão intimamente relacionadas com grupos de vírus da família Flaviviridae. Outros vírus intimamente relacionados a família incluem o vírus GB-A, agentes similares ao vírus GB-A, vírus GB-B e vírus GB-C (também chamado de vírus da hepatite G, HGV) . 0 grupo hepacivírus (vírus da hepatite C; HCV) é constituído por um número de vírus intimamente relacionados, mas genotipícamente distintos que infectam os humanos. Há, pelo menos, 6 genotipos de HCV e mais de 50 subtipos. Devido âs semelhanças entre pestivirus e hepacivírus, combinado com a Ψτ'Ρί r*P3 rsnafi Ho "hpnari vi γπρι 0;=} Υ'Ή ρτρώγι τηο·η1~ο pf ί pi prifp JL. U. IA Va VA Va vt KA LA Va JL. LALA VA V—a VA V/ A. A Va K/ LA. V** -A» V -JV. -A. VA. VA KA VA. JL. LA V JL. Va VA Va -A. i L L Va A A V* VA V. A *4*- V*. «4~. V—· A A V- Va em cultura de células, o vírus da diarréia viral bovina (BVD) ê frequentemente utilizado como substituto para estudo do vírus HCV. A organização genética do pestivirus e hepacivírus é muito semelhante. Este vírus RNA de filamento positivo possui uma codificação de quadro de leitura aberta (ORF) única e grande de todas as proteínas virais necessárias para a replicação viral. Estas proteínas são expressas como uma poliproteína que é co-e pós -translacionalmente processada por proteinases celulares e codificadas em vírus para produzir as proteínas virais maduras. As proteínas virais responsáveis pela replicação do RNA genoma viral estão localizadas aproximadamente no terminal carbóxi.
Dois terços do ORF são denominados proteínas não-estruturais (NS). A organização genética e processamento de poliproteínas de parte das proteínas não-estruturais do ORF para pestivírus e hepacivírus são muito semelhantes. Para ambos os pestivírus e hepacivírus, as proteínas não-estruturais (NS) maduras, em ordem sequencial a partir do amino-terminal da região de codificação da proteína não-estrutural até o carboxi-terminal da ORF, que consiste de P7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B.
As proteínas NS do pestivírus e hepacivírus compartilham domínios de sequência que são característicos das funções da proteína específica. Por exemplo, as proteínas NS3 dos vírus em ambos os grupos possui características principais da sequência de aminoãcidos das proteinases serina e de helicases (Gorbalenya et al. , Nature, 1988, 333, 22; Bazan and Fletterick Virology , 1989,171,637-639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res.,1989, 17, 3889-3897). Da mesma forma, as proteínas NS5B de pestivírus e hepacivírus possuem características típicas de RNA polimerase RNA direto (Koonin, E.V. and Dolja, V.V., Crir. Re: Biochem. Molec. Biol. 1993, 28, 375430) .
As funções reais e funções das proteínas NS de pestivírus e hepacivírus no ciclo de vida dos vírus são diretamente análogas. Em ambos os casos, a protease serina NS3 é responsável por todo processamento proteolítico a jusante dos precurssores de poliproteínas para sua posição no ORF (Wiskerchen and Collett, Virology, 1991, 184, 341350 ; Bartenschlager et al. , J. Virol. 1993, 67, 3835-3844 ; Eckart et al. Biochem. Biophys. Re: Comm. 1993,192, 399- 406; Grakoui et al. , J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al., Proc. Natl. Acad Sei. USA 1993, 90, 1058310587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol., 1993, 67, 4017-4026). A proteína NS4A, em ambos os casos, atua como cofator com a protease serina NS3 (Bartenschlager et al. , J. Virol. 1994, 68, 5045-5055,-Tome et al., J. Virol. 1994, 68, 3753-3760; Tome et al., J. Virol., 1997, 71:53 12-5322). A proteína NS3 de ambos os vírus também funciona como helicase (Kim et al. , Biochem. Biophys. Re: Comm., 1995, 215, 160-166; Jin and Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener and Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726). Finalmente, as proteínas NS5B de pestivírus e hepacivirus possuem uma atividade de RNA polimerase de RNA direcionado (Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al. , Biochem. Biophys. Re: Comm. 1997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al, J. Med, 1998, 72, 9365 9369-).
Atualmente, existem poucas opções para o tratamento de indivíduos infectados com o vírus da hepatite C. A opção terapêutico aprovada atual foi o uso de imunoterapia com interferon-alfa recombinante isolado ou em combinação com ribavirina de análogos de nucleosídeo. Essa terapia é limitada em sua eficácia clínica e apenas 50% dos pacientes tratados respondem a terapia. Portanto, é necessário desenvolver terapias mais eficazes e inovadoras que respondam à necessidade médica colocada pela infecção de VHC .
Uma série de possíveis alvos moleculares para o desenvolvimento de drogas de antivirais com atuação direta como anti-HCV terapêutico já foram identificadas, incluindo, entre outros, NS2-NS3 autoprotease, N3 protease, N3 helicase e NS5B polimerase. O RNA polimerase de RNA dependente é absolutamente essencial para a replicação do filamento único, sentido positivo, genoma RNA e esta enzima tem provocado grande interesse entre os químicos medicinais.
Os inibidores de HCV NS5B como possíveis terapias para a infecção de HCV foram discutidos em: Tan, S.-L., et al., Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1, 867-881; Walker, M.P. et al., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z-J. , et al. , Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L., et al. , Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J., et al., Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S., et al., Infectious Disorders-Drug Targets, 2006, 6, 17-29. O potencial para o surgimento de filamentos resistentes ao HCV e a necessidade de identificar os agentes com uma cobertura ampla de genótipo auxilia na necessidade de prosseguir com os esforços para identificar nucleosídeos novos e mais eficazes como os inibidores HCV NS5B.
Os inibidores nucleosídeos de NS5B polimerase pode atuar tanto como um substrato não-natural que resulta no término da cadeia, ou como um inibidor competitivo que compete com a ligação de nucleotídeos pela polimerase. Para atuar como um terminador de cadeia, o análogo de nucleosídeo deve ser recolhido pela célula e convertido in vivo em um trifosfato para competir pelo local de ligação do nucleotídeo polimerase. Esta conversão do trifosfato é geralmente mediada pelas quinases celulares que conferem requisitos estruturais adicionais a um possível inibidor de nucleosídeo polimerase. Infelizmente, isto limita a avaliação direta dos nucleosídeos como inibidores da replicação do HCV para ensaios a base de células capazes de fosforilação em situ.
Em alguns casos, a atividade biológica de um nucleosídeo é dificultada por suas características pobres de substrato para uma ou mais das quinases necessárias para convertê-lo na forma de trifosfato ativo. A formação de monofosfato por um nucleosídeo quinase é normalmente vista como uma etapa que limita a taxa de três eventos de fosforilação. Para contornar a necessidade da etapa inicial de fosforilação no metabolismo de um nucleosídeo ao análogo de trifosfato ativo, a preparação de pródrogas de fosfato estável tem sido relatada. As pródrogas de nucleosídeos fosforamidato parecem ser precursores do nucleosídeo trifosfato ativo e para a inibição da replicação viral quando administradas para as células virais inteiras infectadas (McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G. , et al. , J. Med. Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J. , et al., Proc. National Acad Sei USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q. , et al. , J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J. , et al. , Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49, 1898); US 2006/0241064; and WO 2007/095269.
Além disso, ao limitar a utilidade dos nucleosídeos como agentes terapêuticos viáveis podem ter, por vezes, propriedades farmacocinéticas e fisicoquímicas pobres. Essas propriedades pobres podem limitar a absorção intestinal de um agente e limitar a captação do tecido ou célula alvo. Para aperfeiçoar suas propriedades, as pródrogas de nucleosideos foram empregadas.
Foi demonstrado que a preparação de nucleosideos fosforamidatos aumenta a absorção sistêmica de nucleosideos e, além disso, afração de fosforamidato destes "pronucleotídeos" é mascarado com grupos lipofílicos neutros para obter um coeficiente de partição adequado para otimizar a captação e transporte para a célula aumentando drasticamente a concentração intracelular do análogo de nucleosídeo monofosfato relativo à administração somente de nucleosídeo parente. A hidrólise mediada por enzima da fração de éster fosfato produz um nucleosídeo monofosfato em que é desnecessária a taxa que limita a fosforilação inicial.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere as novas pródrogas de fosforamidato de derivados de nucleosideos para o tratamento de infecções virais em mamíferos, que é um composto, seus estereoisômeros, sais (sais com adição de ácido ou base), hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, representado pela seguinte estrutura: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci_s alquila, C2_6 alquenila, C2-S alquinila, Ci-S alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci _ g haloalquila, -N(R1')2, Ci-6 acilamino, -NHS02Ci-S alquila, -S02N(R1')2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-20 alquila, Ci-io alquila, ou Ci_6 alquila, R1" é -0R1 ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio, C i_i0 alquila, R3a ou R3b e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, C (0) CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4 e R1 R3a e R3b · (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-i0 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2, Ci^g hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H~ indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4-il)metila, - (CH2) eC0R3'', arila e aril Ci-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci-i0 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci_6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são {CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila e R3" é -OR' ou -N (R3' ) 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol -3 -ila, - ch2ch2sch3, ch2co2h; ch2c(o)nh2, ch2ch2cooh, ch2ch2c (o) nh2 , CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (ΝΗ) NH2, CH2- imidazol-4 - ila, CH2OH, CH(OH)CH3í CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2í CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol - 3 - ila, -CH2CH2SCH3/ CH2C02H, ch2c(o)nh2; ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2í ch2ch2ch2ch2nh2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2í CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ((41-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-20 alquila, Ci-10 alquila, ou Ci^e alquila, R3" é -0R' ou ~N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci-i0 alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior) -amino, ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3.io cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquíla, aminoacila, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0- (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) p0H, onde p é 1 -6, incluindo hidroxil metila (CH20H) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3í CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, Re é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é Η, 0Η, F, OMe, halogênio, NH2, ou N3 ; (h) Y é 0Η, Η, Ci - 4 alquila, C2_4 alquenila, C2.4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)0(Ci_4 alquila) , 0C(0)0(Ci-4 alquila) , OC(0)0(C2-4 alquinila), OC (O) O (C2-4 alquenila) , OCi-i0 haloalquila, O (arainoacila) , O (Ci-io acila) , 0(Ci-4 alquila), 0(C2.4 alquenila), S (Cx_4 acila) , S(Cx-4 alquila), S(C2_4 alquinila), S (C2_4 alquenila), SO (Ci-4 acila), SO(Ci-4 alquila), SO(C2_4 alquinila), SO(C2_4 alquenila), S02(Cx_4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02(C2_4 alquinila), S02(C2_4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), OS (O) 2 (Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2-4 alquenila), NH2, NH(C:L-4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Cx-4 acila), N(Ci-4 alquila) 2/ N(Ci-i8 acila) 2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C(0)0(Cx-4 alquila), C(0)0(Cx^4 alquila), C(0)0(C2~4 alquinila), C(0)0(C2-4 alquenila), 0(Ci_4 acila), 0(Ci^4 alquila), 0(C2~4 alquenila), S(Ci^4 acila), S(Ci-4 alquila), S(C2.4 alquinila), S(C2^4 alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Cx-4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02(Ci-4 acila), S02(Ci^4 alquila), S02(C2-4 alquinila), S02(C2-4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), OS (O) 2 (C2.4 alquenila), NH2, NH(Cx,4 alquila), NH(C2„4 alquenila), NH(C2_4 alquinila), NH(Cx_4 acila), N(Cx_4 alquila) 2, N(Cx-4 acila) 2; a base é uma base pirimidina ou purina modificada ou de ocorrência natural representada pelas seguintes estruturas: onde Z é N ou CR12; R7, R8, R9, R10, e Ri:Lsão independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, alquila inferior de Ci-Cg, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Ci-Ce, alquenila inferior de C2-C6, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alquinila inferior de C2-Cg tal como C=CH, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcõxi inferior de Ci-C6, alcõxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Ci-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', em que R' é uma alquila opcionalmente substituída, que inclui, mas não ê limitada a, uma Ci-20 alquila opcionalmente substituída, uma Ci-io alquila opcionalmente substituída, uma alquila inferior opcionalmente substituída; uma cicloalquila opcionalmente substituída; urna alquinila opcionalmente substituída de C2-C6, uma alquenila inferior opcionalmente substituída de C2-C6, ou acila opcionalmente substituída, que inclui mas não é limitada a C(0) alquila, C(0) (Ci_20 alquila), C(0) (Ci-i0 alquila), ou C(0)(alquila inferior) ou alternativamente, no lugar de NR' 2, cada R' compreende pelo menos um átomo de C que é unido para formar um heterociclo compreendendo pelo menos dois átomos de carbono; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OH, OR' , SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, alquila inferior N02 de Cx-C6l alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Ci-Cs, alquenila inferior de C2-C5, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6 , alquinila inferior de C2-C6, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcõxi inferior de Ci-C6, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Ci-C6, C02H, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR' 2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; com a condição que quando a base é representada pela estrutura c com R11 sendo hidrogênio, R12 não ê: (i) -C=C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02.
DEFINIÇÕES O termo "uma" entidade aqui usada se refere a uma ou mais das entidades; por exemplo, um composto se refere a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Desta forma, os termos "um" , "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados aqui de forma .intercambiãvel. A frase "conforme definido aqui acima" se refere a primeira definição fornecida no Sumário da Invenção.
Os termos "opcional" ou "opcionalmente" aqui usados significa que um evento ou circunstância descrita posteriormente pode, mas não necessariamente, ocorrer e que a descrição inclui os casos em que o evento ou circunstância ocorre e os casos em que não ocorre. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação pode ou não estar presente e que a descrição inclui as ligações simples, duplas ou triplas. O termo "independentemente" é aqui utilizado para indicar que uma variável é aplicada em qualquer caso sem levar em conta a presença ou ausência de uma variável com definição igual ou diferente dentro do mesmo composto. Assim, em um composto em que R aparece duas vezes e é definido como "independentemente de carbono e nitrogênio", ambos Rs podem ser de carbono, ambos Rs podem ser de nitrogênio ou um R' pode ser de carbono e o outro de nitrogênio. O termo "alquenila" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos insubstituídos com 2 a 10 átomos de carbono tendo uma ou duas ligações duplas olefinicas, de preferência uma ligação dupla olefínica. O termo "C2-n alquenila" se refere a um alquenila que compreende de 2 a N átomos de carbono, onde N ê um número inteiro com os seguintes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. O termo " C2 - io alquenila" se refere a um alquenila que compreende de 2 a 10 átomos de carbono. O termo "C2~4 alquenila" se refere a um alquenila que compreende de a 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos incluem, entre outros, vinila, 1-propenila, 2-propenila (alila) ou 2-butenila (crotila). O termo "alquenila halogenado" se refere a um alquenila que compreende pelo menos um F, Cl, Br, e I. O termo "alquila" se refere a uma cadeia ramificada ou não-ramificada, saturada, de resíduo de hidrocarboneto monovalente que contêm de 1 a 30 átomos de carbono. O termo "Ci-M alquila" se refere a um alquila que compreende de 1 a M átomos de carbono, onde M é um número inteiro com os seguintes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30. 0 termo "Ci-4 alquila" se refere a um alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" denota resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que contém de 1 a 6 átomos de carbono. "Ci-2o alquila" como aqui referido é uma alquila que compreende de 1 a 20 átomos de carbono. "Ci-i0 alquila" como aqui referido é uma alquila que compreende de 1 a 10 carbonos. Alguns exemplos do grupo alquila inclui, entre outros, grupos de alquila inferior incluindo metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila e octila. 0 termo (ar)alquila ou (heteroarila)alquila indica o grupo alquila que pode ser opcionalmente substituído por um grupo arila ou heteroarila, respectivamente. 0 termo "cicloalquila" se refere a um carbociclo substituído ou insubstituído, em que o carbociclo contêm de 3 a 10 átomos de carbono; de preferência de 3 a 8 átomos de carbono; mais preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono (isto é, cicloalquila inferior). Alguns exemplos de grupos cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, 2-metil-ciclopropila, ciclobutila, cíclopentila e ciclohexila. O termo "cicloalquila alquila" se refere a um alquila substituído ou insusbstituído adicional substituído por um cicloalquila inferior. Alguns exemplos de cicloalquila alquila incluem, entre outros, qualquer um entre metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butíla, t-butíla ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila e octila que podem ser substituídos por ciclopropila, 2-metil-ciclopropila, ciclobutila, cíclopentila e ciclohexila. O termo "cicloheteroalquila" se refere a um heterociclo substituído ou insubstituído, em que o heterociclo contém de 2 a 9 átomos de carbono; de preferência de 2 a 7 átomos de carbono; mais preferencialmente de 2 a 5 átomos de carbono. Alguns exemplos de cicloheteroalquilas incluem, entre outros, aziridin-2-ila, N-Ci-3-alquil-aziridin-2-ila, azetidinila, N-C!-3-alquil-azetidin-m1 -ila, pirrolidin-m ' -ila, N-C1-3-alquil-pirrolidin-m'-ila, piperidin-m' - ila e N-C1-3-alquil -piperidin-m1 - ila, onde m1 é 2, 3, ou 4 dependendo do cicloheteroalquila. Os exemplos específicos de N-C1-3-alquila-cicloheteroalquilas incluem, entre outros, N-metil-aziridin-2-ila, N-metil-azetidin-3-ila, N-metil-pirrolidin-3-ila, N-metil-pirrolidin-4-ila, N-metil-piperidin-2-ila, N-metil-piperidin-3-ila e N-metil-píperidin-4-ila. Em relação ao exemplo de R4, o ponto de união entre o carbono de anel cicloheteroalquila e o oxigênio ocorre em qualquer um de m' O termo "heterociclo" se refere a um heterociclo substituído ou insubstituído contendo carbono, hidrogênio e pelo menos, um de N, O e S, onde C e N podem ser Lri valentes ou tetravalentes, isto é, sp2- ou sp3~ hibridizado. Alguns exemplos de heterociclos incluem, entre outros, aziridina, azetidina, pirrolidina, píperidina, imidazola, oxazola, piperazína, etc. Com relação â piperazina, como relacionado a R10 para NR'2, o átomo de nitrogênio oposto correspondente de piperaziníla é substituído por uma alquila inferior representada pela seguinte estrutura: De preferência, o nitrogênio oposto de piperaziníla é substuído por um grupo metila.
O termo "alquila halogenado" (ou "haloalquila") se refere a uma alquila de cadeia ramificada ou não-ramifiçada que compreende pelo menos um F, Cl, Br e I. O termo "Ci_M haloalquila" se refere a um alquila que compreende de 1 a M átomos de carbono que compreende pelo menos um F, Cl, Br e I, onde M é um número inteiro com os seguintes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30. O termo "Ci-3 haloalquila" se refere a um haloalquila que contém de 1 a 3 átomos de carbono e pelo menos um F, Cl, Br e 1. 0 termo "alquila inferior halogenado" (ou "haloalquila inferior") se refere a um haloalquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono e pleo menos um F, Cl, Br e I. Alguns exemplos incluem, entre outros, fluorometila, clorometila, bromometila, iodometila, difluorometila, diclorometila, dibromometila, diiodometila, trifluorometila, triclorometila, tribromometila, triiodometila, 1-fluoroetila., 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2-2-difluoroetila, 2-2-dicloroetila, 2 - 2-dibromometila, 2-2-diiodornetila, 3-f luoropropila, 3-cloropropila, 3-bromopropila, 2-2-2-trifluoroetila ou 1-1-2-2-2-pentafluoroetila. O termo "alquinila" se refere a um radical com cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não-ramifiçada com 2 a 10 átomos de carbono, de preferência com 2 a 5 átomos de carbono e com uma ligação tripla. O termo "C2-M alquinila" se refere a um alquenila que compreende de 2 a N átomos de carbono, onde N é um número inteiro com os seguintes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. O termo " C C2-4 alquinila" se refere a um alquinila que compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo "C2-io alquinila" se refere a um alquinila que compreende de 2 a 10 átomos de carbono.
Os exemplos incluem, entre outros, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila ou 3-butinila. O termo "alquinila halogenada" se refere a um radical com cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não-ramifiçada com 2 a 10 átomos de carbono, de preferência com 2 a 5 átomos de carbono e com uma ligação tripla e pelo menos um F, Cl, Br e I. 0 termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico saturado que compreende de 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, eiclohexila, cicloheptila ou ciclooctila. O termo "C3^7 cicloalquila" como usado aqui se refere a um cicloalquila que contém de 3 a 7 carbonos no anel carbocíclico. 0 termo "alcóxi" se refere a um grupo -O-alquila ou um grupo -O-cicloalquila, onde alquila e cicloalquila são conforme definido acima. Alguns exemplos de grupos -O-alquila incluem, entre outros, metõxi, etóxi, n-propilóxi, i-propilõxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butilóxi. O termo "Alcóxi inferior" como aqui utilizado denota um grupo alcóxi com um grupo "alquila inferior" conforme previamente definido. O termo "Ci-10 alcóxi" se refere a um -O-alquila onde alquila is Ci_i0. Alguns exemplos de grupos -O-cicloalquila incluem, entre outros, -O-c-propila, -O-c-butila, -O-c-pentila e -O-c-hexila. O termo "alcóxi halogenado" se refere a um grupo -O-alquila em que o grupo alquila compreende pelo menos um F, Cl, Br e I. O termo "alcóxi inferior halogenado" se refere a um grupo -O-(alquila inferior) em que o grupo alquila inferior compreende pelo menos um F, Cl, Br e I. O termo "aminoácidos" inclui naturalmente α, β γ ou δ aminoãcidos sintéticos e, inclui, mas não está limitado a, aminoácidos encontrados nas proteínas, ou seja, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamate, lisina, arginina e histidina. Em uma modalidade preferida, o aminoácido está em uma configuração em L. Alternativamente, o aminoácido pode ser um derivado de alanila, valinila, leucinila, isoleucinila, prolinila, fenilalaninila, triptofanila, metioninila, glicinila, serinila, treoninila, cisteinila, tirosinila, asparaginila, glutaminila, aspartoila, glutaroila, lxsinila, argmimla, histidinila, β-alanila, β-valinila, β-leucinila, β-isoleucinila, β-prolinila, β-fenilalaninila, β-triptofanila, β-metioninila, β-glicinila, β-serinila, β~ treoninila, β-cisteinila, β-tirosinila, β-asparaginila, β-glutaminila, β-aspartoíla, β-glutaroila, β-lisinila, β-argininila ou β-histidinila. Quando o termo aminoácido é usado, ele é considerado uma divulgação específica e independente de cada um dos ésteres a, β γ ou δ glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, glutamina treonina, cisteína, tirosina, asparagina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina em configurações em D e L. O termo "aminoacila" inclui derivados de N-N-insubstituído, N-N-monosubstituído e N-N-disubstituído de ocorrência natural e α, β γ ou δ aminoacilas sintéticas, onde as aminoacilas são derivadas de aminoácidos. O amino nitrogênio pode ser substituído ou insubstituído. Quando o amino-nitrogênio for substituído, o nitrogênio é mono ou di-substituído, onde o substituinte ligado ao amino- nitrogênio é uma alquila inferior ou um alcaril. Um exemplo de seu uso para Y, a expressão "O (aminoacila) " é utilizada. Fica entendido que o carbono C3 'da ribose é vinculado ao oxigênio "0", que é então ligado para o carbono carbonila de aminoacila.
Os termos "alquila" ou "arilamina" se refere a um grupo amina que possui um ou mais substituintes alquila ou arila, respectivamente. 0 termo "protegido," conforme aqui usado e, a menos que de outra forma definido, se refere a um grupo que é adicionado a um oxigênio, nitrogênio ou átomo de fósforo para impedir sua reação ou para outros fins. Uma grande variedade de grupos de proteção de oxigênio e nitrogênio são conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica de síntese orgânica. Alguns exemplos não-restritos incluem: C (0)-alquila, C(0)Ph, C(0) arila, CH3, CH2-alquila, CH2- alqueníla, CH2Ph, CH2-aríla, CH20-alquila, CH20-arila, S02-alquila, S02-arila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila e 1-3-(1-1-3-3- tetraisopropildisiloxanilideno). O termo "arila", como utilizado aqui, e salvo de outra forma definido, se refere a um fenila (Ph) , bifenila, ou naftila substituído ou insubstituído, de preferência o termo arila se refere a fenila substituído ou não- substiutído. 0 grupo arila pode ser substituído por um ou mais frações selecionadas dentre hidroxila, F, Cl, Br, I, amina, alquila, arilamina, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato e fosfonato, seja desprotegido, ou protegido, se necessário, tal como é conhecido pelas pessoas versadas na técnica, por exemplo, como descrito em TW. Greene and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
Os termos "alquarila" or "alquilarila" se referem a um grupo alquila com substiuinte de arila, tais como, benzila. Os termos "aralquila" ou "arilalquila" se referem a um grupo arila com um substituinte alquila. O termo "di(alquila inferior)amino-alquila inferior" se refer a um alquila inferior substituído por um grupo amina que é substituído por dois grupos alquila inferiores. Alguns exemplos incluem, entre outros, (CH3)2NCH2, (CH3) 2NCH2CH2, (CH3) 2NCH2CH2CH2, etc. Os exemplos acima mostram um alquila inferior substituído no final do átomo de carbono com um substituinte de um N-N-dimetil-amina. Estes são apenas exemplos e não se destinam a limitar o significado da expressão "di (alquila inferior) amino-alquila inferior" de modo a exigir o mesmo. É contemplado que a cadeia de alquila inferior pode ser substituída por uma N-N-di (alquila inferior)-amina em qualquer ponto ao longo da cadeia, por exemplo, CH3CH (N-(alquila inferior)2) CH2CH2. O termo "halo", conforme aqui utilizado, inclui cloro, bromo, iodo e flúor. O termo "acila" se refere a um substituinte contendo uma fração carbonila e uma fraç ão não-carbonila. A fração carbonila contém uma ligação dupla entre o carbono carbonila e um heteroátomo, onde o heteroátomo é escolhido entre O, N e S. Quando o heteroátomo for N, o N será substituído por um alquila inferior. A fração não-carbonila é selecionado entre uma alquila cíclica ramificada, linear que inclui, mas não está limitado a, uma Ci-20 alquila ramificada, linear, Ci_i0 alquila ou alquila inferior; alcoxialquila, incluindo metoximetila; aralquila, incluindo benzila; ariloxialquila, como fenoximetila; ou arila, incluindo fenila opcionalmente substituída por halogênio (F, Cl, Br, I) , hidroxila, Cx a C4-alquila ou Ci a C4 alcóxi, êsteres sulfonato, como alquila ou sulfonil aralquila, incluindo metanossulfonila, os êsteres mono, di ou trifosfato, tritila ou monometoxitritila, benzila substituída, trialquisilila (por exemplo, simetil-t-butilsilila) ou difenilmetilsilila. Quando pelo menos um grupo arila estiver em uma fração não-carbonila, ê preferível que o grupo arila compreenda um grupo fenila. O termo "acila inferior" se refere a um grupo acila em que a fração não-carbonila é um alquila inferior. 0 termo base "purina" ou "pirimidina" inclui, entre outros, adenina, N6-alquilapurinas, N6-acilpurinas (onde acila é C(0)(alquila, arila, alquilaarila ou arilalquila), N6~benzilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-purina acetilênica, Ns-acila purina, Ns-hidroxialquila purina, N6-alcilaminopurina, Ns-tioalcila purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, tiamina, citosina, 5-fluorcitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2-e/ou 4-mercaptopirmidina, uracila, 5-halouracila, incluindo 5-fluoruracila, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-acetilênico pirimidina, C5-acila pirimidina, C5-hidroxialquila purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, , C5-iodopirimidina, Cs-lodo-piriraidina, C5-Br-vinil pirimidina, C6-Br-vinil pirimidina, C5-nitropiriraidina/ C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila e pirazolopirimidinila. As bases purinas incluem, entre outros, guanina, adenina, hipoxantina, 2 - 6-diaminopurina e 6-cloropurina. Os grupos funcionais de nitrogênio e oxigênio sobre a base podem ser protegidos conforme desejado. Os grupos de proteção apropriados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem trimetilsilila, dimetilhexilsilila, t-butildimetí1si1íla e t-butildifenilsilila, tritila, grupos alquila, acila, tais como acetila e propionila, metanossulfonil e p-toluenossulfonil. O fprmo M t~r3lit*ππίρτγί fítno11 p> 11 t^iihornf^T^OFí H t-prn v-/ u* v~" jl- l l l v*/ l l l v*. -i— «i— m t l i v*y V—- vt v_« w u i V—* v-* 1.11 ia VA significados claramente aceitos. 0 termo "P *" significa que o átomo de fósforo é quiral e que tem um designação correspondente Cahn-Ingold-Prelog de "R" ou "S", que têm seus significados aceitos totalmente. É mencionado que os compostos de fórmula I são racêmicos por causa da quiralidade em fósforo. Os depositantes contemplam o uso de racemato e/ou enantiômero resolvido. Em alguns casos, um asterisco não aparece próximo ao átomo de fósforo fosforoamidato. Nestes casos, fica entendido que o átomo de fósforo é quiral e aqueles versados na técnica compreenderão que este deve ser usado, a menos que os substituintes ligados ao fósforo excluam a possibilidade da quiralidade em fósforo, tais como em P(O)Cl3·.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção se refere a um composto, seus sais, hidratos, solvatos, formas cristalinas e similares representado pela fórmula I: onde (a) RI é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com, pelo menos uma de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2^6 alquinila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci^6 haloalquila, -N(R1')2, Ci-6 acilamino, -NHS02Ci-6 alquila, -S02N(R1')2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (RI1 é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-2o alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci-6 alquila, R1M é ~0R' ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio, C i„10 alquila, R3a ou R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, C (0) CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4 e R1, R3a, e R3b; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-i0 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2, Ci_6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2) 3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4- il)metila, - (CH2)eCOR3", arila e aril Cl-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci_i0 alquila, Cl-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Cl-6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, dêOa 2, eê0a3, f ê 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Cx_s alquila e R3" é -OR" ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b ê H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CI-í, - indol - 3 - i la, - CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH;C(0)NH2/ ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH; - imidazol -4 - ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol - 3 - ila, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4 - ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não ê limitado a, Ci-20 alquila, Ci-10 alquila, ou Ci_6 alquila, R3" é -OR' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Ci_i0 alquila opcionalmente substituída com uma alquila inferior, alcóxi, di (alquil inferior)-amino, ou halogênio, Ci-i0 haloalquila, C3_10 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0- (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) P0H, onde p é 1 -6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3í CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3í CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, or CN; (g) X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH2/ ou N3; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2^4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, OC (0) O (C: 4 alquila), OC (O) O (Ci-4 alquila), 0C(0)0(C2-4 alquinila), 0C(0)0(C:; alquenila), OCi^io haloalquila, O (aminoacila) , O(Ci_i0 acila) , 0(Ci^4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Ci-4 acila) , S (C1.4 alquila), S(C2^4 alquinila), S(C2^4 alquenila), SO (C3 ™ 4 acila), S0(Ci-4 alquila), S0(C2^4 alquinila), S0(C2-4 alquenila), S02(Ci~4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02 (C2.4 alquinila), S02(C2~4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2.4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2.4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N (Ci.4 alquila) 2, N(C1-18 acila) 2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C (O) O (Ci-4 alquila), C(0)0(C!_4 alquila), C(0)0(C2-4 alquinila), C(0)0(C2_4 alquenila), 0(Ci_4 acila), 0(Ci_4 alquila), 0(C2_4 alquenila), S(Ci_4 acila), S(Ci-4 alquila), S (C2_4 alquinila), S(C2_4 alquenila), S0(Ci-4 acila), S0(Ci-4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2_4 alquenila), S02(Ci_4 acila), S02(Ci_4 alquila), S02(C2-4 alquinila), S02 (C2_4 alquenila) , 0S(0)2(Ci_4 acila) , 0S(0)2(Ci-4 alquila) , OS (O) 2 (C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2_4 alquenila), NH(C2_4 alquinila) , NH(Ci_4 acila), N(Ci_4 alquila) 2, N(Ci_4 acila)2; a base é uma base pirimidina ou purina modificada ou de ocorrência natural representada pelas seguintes estruturas: onde Z ê N ou CR12; r7, rs^ r®, R10, e Ri:Lsão independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR1, NH2, NHR', NR'2, alquila inferior de Ci~C6, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Ci-C6, alquenila inferior de C2-C6, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alquinila inferior de C2-C6 tal como C=CH, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-Cs, alcóxi inferior de Ci-C6, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Ci-Cg, C02H, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', em que R1 é uma alquila opcionalmente substituída, que inclui, mas não é limitada a, uma Ci_20 alquila opcionalmente substituída, uma Ci_i0 alquila opcionalmente substituída, uma alquila inferior opcionalmente substituída; uma cicloalquila opcionalmente substituída; uma alquinila opcionalmente substituída de C2-C6, uma alquenila inferior opcionalmente substituída de C2-C6, ou acila opcionalmente substituída, que inclui mas não é limitada a C(0) alquila, C(0) (Ci_2o alquila) , C(0) (Ci-i0 alquila), ou C(0)(alquila inferior) ou alternativamente, no lugar de NR'2/ cada R' compreende pelo menos um átomo de C que é unido para formar um heterociclo compreendendo pelo menos dois átomos de carbono; e R12 ê um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OH, OR', SH, SR', NH2, NHR' , NR' 2, alquila inferior N02 de Ci-C6, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Ci~C6, alquenila inferior de C2-C6, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6 , alquinila inferior de C2-C6, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcóxi inferior de Ci-Cs, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Ci-CS/ C02H, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição que quando a base ê representada pela estrutura c com R11 sendo hidrogênio, R12 não ê: (i) -C=c-H, (ii) -C=CH2, or (iii) -N02.
Conforme pode ser observado pela estrutura da fórmula I acima, há diversas formas de expressas as diferentes modalidades e aspectos de cada modalidade da presente invenção. Conforme pode ser visto abaixo, os inventores divulgaram algumas modalidades direcionadas ao composto de fórmula I, cada uma tendo diversos aspectos com base na identidade da base purina ou pirimidina modificada. Isto não pretende ser uma admissão explícita ou implícita de que as três modalidades são independentes ou distintas nem deve ser interpretada como tal. Na verdade, pretende transmitir as informações para que o conteúdo total da presente invenção possa ser entendido. Além disso, as seguintes modalidades e seus aspectos não devem estar restritos ao conteúdo total da invenção conforme notado pela estrutura de fórmula I. A primeira modalidade da invenção está direcionada ao composto representado pela fórmula 1-1: onde (a) RI é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci-6 alquila, C2-s alquenila, C2-s alquinila, Ci„e alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-6 haloalquila, -N(R1')2, Ci_6 acilamino, -NHS02Ci_6 alquila, - S02N (R1') 2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (RI' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-20 alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci_s alquila, Rl" é -OR' ou -N(R1')2) ; (b) R2 é hidrogênio, C i_i0 alquila, R3a ou R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, C (O) CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4 e R1, R3a, e R3b; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci_i0 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2, Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, (CH2) 3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4- il)metila, - (CH2)eCOR3", arila e aril Cl-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, C1-10 alquila, Cl-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci-6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b ê hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci^6 alquila e R3" é -0R' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, - ch2ch2sch3, ch2co2h, ch2c(o)nh2, ch2ch2cooh, ch2ch2c (o) nh2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - ímidazol- 4 - i la, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-Índol-3-ila, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2, ch2ch2ch2ch2nh2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 1-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Cx-2o alquila, Ci_i0 alquila, ou C1-6 alquila, R3" é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, C1.10 alquila, Ci_i0 alquila opcionalmente substituída com uma alquila inferior, alcóxi, di (alquil inferior) -amino, ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3-10 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di (alquila inferior), arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0~ (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto ê, -(CH2)pOH, onde p é 1 -6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base ê citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, or CN; (g) X é H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, Ci~4 alquila, C2-4 alquenila, C2~4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, OC(0)0(Ci-4 alquila), 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(C2-4 alquinila), 0C(0)0(C2-4 alquenila), OC1-10 haloalquila, O (aminoacila) , O(Ci_10 acila) , O (C1-4 alquila), 0(C2.4 alquenila), S (Ci-4 acila) , S (Ci-4 alquila), S(C2_4 alquinila), S (C2.4 alquenila), SO (C3 _ 4 acila), SO(Ci_4 alquila), SO(C2.4 alquinila), SO(C2_4 alquenila), S02(Ci_4 acila), S02(Ci_4 alquila), S02 (C2.4 alquinila), S02(C2-4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), OS (O) 2 (Ci-4 alquila), 0S(O)2(C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2.4 alquenila), NH(C2_4 alquinila), NH(Ci_4 acila), N(Ci-4 alquila) 2, N(C1-18 acila) 2/ em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02/ C (Ο) Ο (C1-4 alquila) , C(0)0(Ci_4 alquila) , C(0)0(C2-4 alquinila) , C(0)0(C2-4 alquenila) , 0(Ci_4 acila) , 0(Ci_4 alquila), 0(C2_4 alquenila), S(Ci-4 acila), S (C4-4 alquila), S (C2-4 alquinila), S(C2_4 alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Ci-4 alquila), SO(C2_4 alquinila), SO(C2.4 alquenila), S02(Ci_4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02(C2-4 alquinila), S02(C2.4 alquenila), 0S(0)2(Ci-.4 acila), 0S(0)2(Ci_4 alquila), 0S(0)2(C2_4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2_4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci-4 alquila) 2, N(Ci-4 acila) 2; (i) R7, R8,R9 são independemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) , alquenila inferior de C2-C6, C02H, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR'2, onde R' é um C1-20 alquila; um C1-20 cicloalquila; um C2-C6 alquenila, um C2-C6 alquinila. 0 primeiro aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-1: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila, ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila são opcionalmente substituídas por pelo menos uma de Ci-6 alquila, Ci_6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-6 haloalquila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a e R3b são independentemente (i) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de forma que formem um anel cíclico que inclui os átomos N e C juntos (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de forma que formem um anel cíclico que inclui átomos N e C juntos, onde c é 1 a 6, dé0a2, eé0a3, f é 3 a 5, né2a4, e onde R3' é independemente hidrogênio ou Ci-6 alquila e R3" é -OR' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2 - indol - 3-yl, -CH2CH2SCH3í CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2/ CH2CH2CH2CH2NH2í -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2~imidazol-4~yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ((41-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3/ CH(CH3)2/ CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 -yl, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2/ -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2í CH2-imidazol-4-yl, CH:OH, CH(OH) CH>, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , ou CH2SH e R3b é H; (d) R4 ê hidrogênio, Ci-10 alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída com uma alquila inferior, alcóxi, di(alquil inferior) -amino, ou halogênio, Ci-i0 haloalquila, C3^10 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, arm nnan Ί a a "V” ·ί Ί :□ t*a ι π r* λμτπγλ ο τ-» ί ~l VicitOT*Pia τι 1 a faia Cl l ll X11\J Cl. w X X CL f ai _L X d / L Ο. X D L» vJ LI LX_ C X X X X CL f X Xvüí w C X. UClX _L X d / l_ CA. X ü como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, CN, CH3, vinila, OCH3, OCH2CH3, CH2OH, CH2 (halo) , tais como CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3 , CH2N (CH3) 21 halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X é OH , a base é uma citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 ; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, ou N3 ; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquenila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, O (Ci-6 acila) , 0(^_4 alquila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH (C2-4 alquenila), NH(C2-4 alquinila) , NH(Ci-4 acila), N(CX_4 alquila) 2, N(Ci_iS acila) 2, onde alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídos por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, OC{0)O(Ci-4 alquila) , OC(0)0(Ci-4 alquila) , 0C(O)0(C2-4 alquinila) , 0C(0)O{C2-4 alquenila), OCi_4 haloalquila, O (aminoacila) , O (Ci.4 acila) , O (Ci-4 alquila), O (C2-4 alquenila), S (Ci-4 acila) , S{Ci-4 alquila), S(C2-4 alquinila), S(C2.4 alquenila), S0(C].-4 acila), SO(Ci-4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2.4 alquenila), S02 (Ci-4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02 (C2.4 alquinila), S02{C2.4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), OS (0) 2 (Ci-4 alquila), 0S(0)2{C2.4 alquenila), NH2, NH(Cx-4 alquila) , NH (C2_4 alquenila) , NH (C2.4 alquinila) , NH (Ci-4 acila), N (Ci-4 alquila)2, ou Ν{^_4 acila)2; (i) R7, R8,R3 são independemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR1 , SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alquenila inferior de C2-C6, C02H, CO" R 1 , CONH;, CONHR' , CONR' 2, onde R1 ê um Ci.20 alquila; um ^.20 cicloalquila; um C2~C6 alquenila, um C2-C6 alquinila. 0 segundo aspecto da primeira modalidade está •mmt Λ- Àm direcionado ao composto representado pela fórmula I-l; onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte do fenila substituído é, pelo menos, um de Ci-3 alquila, um Ci-3 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um Ci-3 haloalquila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a e R3b são independentemente (i) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de forma que formem um anel cíclico que inclui os átomos N e C juntos (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de forma que formem um anel cíclico que inclui átomos N e C juntos, onde c é 1 a 6, dé0a2, eé0a3, f é 3 a 5, né2a4, e onde R3' é independemente hidrogênio ou Ci_s alquila e R3" é -0R' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2í CH(CH3) CH2CH3; CH2Ph, CH2-indol-3-yl, -CH2CH2SCH3; CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2/ ch2ch2ch2ch2nh2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2í CH2- imidazol-4 -il, CH2OH, CH(OH)CH3/ CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3í CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2í CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 - il, - CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2í ch2-imidazol -4 - il, CH:;OH, CH(OH) CH,, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , ou CH2SH e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior ou aminoacila; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2 (halo) , tais como ch2f, n3, ch2cn, ch2n3, ch2nh2, ch2nhch3, CH2N(CH3)2, halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X é OH , a base é uma citosina e Rs é H, R5 não pode ser N3 ; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH (vinila), NH(acetila), NH(C(0)CH3), N(CH3)2í N(C(0)CH3)2, ou O(aminoacila); (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3/ NH2; NHCH3í N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br, ou I e q é 1 a 3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, CONHCH3, ou CON (CH3) 2 ; e (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3) 2, 0C(0) (Cl-20 alquila) , que inclui, entre outros, OC(O) (CH2) sCH3 , NHC(O) (Cl-20 alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)SCH3, e N(C(0) (CH2)SCH3)2, que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19. O terceiro aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula i-l: onde (a) R1 ê hidrogênio, n-alquila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte da fenila substituída é pelo menos um de CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um CH.; qXc;, onde XêF, Cl, Brouleqél-3; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, CH2CH2CH2CH2NH2í - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior ou R3a é CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2-indol-3- il, -ch2ch2sch3, ch2co2h, ch2c(o)nh2, ch2ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, ch2ch2ch2ch2nh2, -ch2ch2ch2nhc(nh)nh2, ch2- imidazol-4 - yl, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH) -Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior ou aminoacila; (e) R5 é H, CN, CH3/ OCH3, CH2OH, CH2 (halo) , tais como ch2f, n3, ch2cn, ch2n3, ch2nh2, ch2nhch3, CH2N(CH3)2, halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X é OH , a base é uma citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 ; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH (vinila), NH(acetila), NH(C(0)CH3), N(CH3)2, N(C(0)CH3)2, ou O(aminoacila); (i) R7 e R8 são independentemente H, F, -Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3^qXq, onde X é F, Cl, Br, ouIeqéla3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, CONHCH3, ou CON (CH3) 2, onde R' é C1-20 alquila; Cx-2o cicloalquila; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila’; e (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(Cl-20 alquila), que inclui, entre outros, 0C(0)(CH2)SCH3, NHC(O)(Cl-20 alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)SCH3, e N(C(0) (CH2)SCH3)2, que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19. O quarto aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-2: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte da fenila substituída é pelo menos um de CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um CH^qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q é 1-3; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH)NH2, CH2-imidazol-4-i 1, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (41-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior ou R3a é CH3, CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3- il, -ch2ch2sch3, ch2co2h, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, CH2CH2C (O) NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (nh) nh2, ch2-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Ci_i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, C1-10 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2/ halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X é OH , a base é uma citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3í F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y ê OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH (vinila), NH(acetila), NH(C(0)CH3), N (CH3) 2, N(C(0)CH3)2, ou O (aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br, ou I e q é 1 a 3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON (CH3);;, onde R' é Ci-20 alquila; Ci-20 cicloalquila; C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila'; e (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 0C(0) (Cl-20 alquila), que inclui, entre outros, OC(0)(CH2)SCH3, NHC(O)(Cl-20 alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)SCH3, e N (C (O) (CH2) SCH3) CH2 , que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19. O quinto aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-2: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2; CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2-indol-3 -il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2; ch2ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, ch2ch2ch2ch2nh2, - CH2CH2CH2NHC (NH) NH2í CH2-imidazol-4- il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4'-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 4P r, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior ou aminoacila; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, ou O (aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br, ouIeqêla3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, C0NHCH3 ou CON(CH3)2, onde R' é Ci_20 alquila; Ci-20 cicloalquila; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila1; e (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 21 0C(0) (Cx-20 alquila), que inclui, entre outros, OC (O) (CH2)SCH3, NHC(O) (Ci_20 alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)sCH3, e N(C(0) (CH2)sCH3)2, que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19. O sexto aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-2: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a ê H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Ci-io alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci-i0 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, OMe, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I ou N3; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I ou N3, OCH3, 0C(0)CH3 ou O(aminoacila); (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q é 1 a 3, vinila, C02CH3, C0NH2, CONHCH3 ou CON (CH3) 2 ; e (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, 0C(0) (Ci-2o alquila), que inclui, entre outros, OC (O) (CH2)SCH3, NHC(O) (Ci_20 alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)sCH3, e N(C(0) (CH2)SCH3)2, que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19. O sétimo aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-2: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 4Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H ; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F ou N3; (h) Y é OH, OCH3, 0C(0)CH3, ou O (aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q é 1 a 3, vinila, C02CH3, CONH2, C0NHCH3 ou C0N(CH3)2; e (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, OC (O) ( Ci-20 alquila), que inclui, entre outros, OC (O) (CH2)sCH3, NHC(O) (Ci-20 alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)sCH3, e N (C (O) (CH2) s) CH3) 2, que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19. O oitavo aspecto da primeira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-2: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, ^u, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2 - il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H; (f) R6 é H, CH,, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F OU N3; (h) Y é OH, OCH3, 0C(0)CH3, ou O (aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, onde XêF, Cl, BrouIeqéla3, vinila, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON (CH3) 2 ; (j) R9 é selecionado entre OH, OCH3, SH, NH2, NHCH3, N(CH3) 2, OC(O) (Ci_20 alquila) , que inclui, entre outros, OC (0) (CH2)SCH3, NHC(O) (Ci-2o alquila), que inclui, entre outros, NHC(O) (CH2)SCH3, e N (C (O) (CH2) s) CH3) 2 , que inclui, entre outros, N(C(0) (CH2)SCH3)2, onde s é um número inteiro selecionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19.
Uma segunda modalidade da invenção é direcionada ao composto representado pela fórmula I em que a base é uma estrutura representada pela fórmula b acima, onde R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, Y, R7 e R8 são definidos na seção Sumário da Invenção acima.
Um primeiro aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-3: onde (a) RI é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci_6 alquila, C2-s alquenila, C2-e alquinila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-e haloalquila, -NÍR1'^# Ci-6 acilamino, -NHS02Ci-6 alquila, -S02N (R1') 2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (RI' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci_20 alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci-6 alquila, Rl" é -0R1 ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-i0 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3 ') 2, Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4- il)metila, - (CH2) eCOR3", arila e aril Ci-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci_i0 alquila, Cl-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci_s alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2) f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, e é 0 a 3, f é 2 a 5, n é 2 a 4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci^e alquila e R3" é -0R' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, - CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH;.:CH;.;COÜH, CH;CH::C (O) nh2( CH2CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2NHC (NH)NH2, CH2 - imidazol - 4 - i la, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3í -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3- ila, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2, ch2ch2ch2ch2nh2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4 - ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-20 alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci-6 alquila, R3'' é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Ci_i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3_i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0-(alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) P0H, onde p é 1 -6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B ê uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2í CF3, F, ou CN; (g) X é Η, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2^4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)0(Ci-4 alquila), 0C(0)0(Ci-4 alquila), 0C(0)0(C2-4 alquinila), 0C(0)0(C2-4 alquenila), OCx^10 haloalquila, O (aminoacila) , O(Ci-i0 acila) , 0(Cx^4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S (Ci-4 acila) , S (Ci_4 alquila), S(C2^4 alquinila), S(C2-4 alquenila), SO(Ci-4 acila), S0(Cx-4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02 (Ci-4 acila), S02(Cx-4 alquila), S02 (C2-4 alquinila), S02(C2-4 alquenila), 0S(0)2(Cx-4 acila), OS (O) 2 (Cx-4 alquila), 0S(0)2(C2_4 alquenila), NH2, NH(Cx-4 alquila), NH(C2_4 alquenila), NH(C2_4 alquinila), NH(Cx_4 acila), N (Cx-4 alquila) 2, N(C1-18 acila)2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C (O) O (Cx_4 alquila), C(0)0(Cx-4 alquila), C(0)0(C2_4 alquinila), C(0)0(C2_4 alquenila), 0(Cx-4 acila), 0(Cx-4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Cx_4 acila), S(Cx-4 alquila), S (C2.4 alquinila), S(C2_4 alquenila), SO(Cx_4 acila), SO(Cx-4 alquila), SO(C2_4 alquinila), SO(C2_4 alquenila), S02 (Cx_4 acila) , S02(Ci-4 alquila) , S02(C2-4 alquinila) , S02 (C2.4 alquenila) , 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci_4 alquila), 0S(0)2(C2_4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2_4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci_4 alquila) 2, N(Ci_4 acila)2; (i) R7 e R8 são independemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alquenila inferior de C2-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, onde R* é um Ci_20 alquila; um Ci-2o cicloalquila; um C2-Ce alquenila, um C2-Cs alquinila. 0 segundo aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-3: onde (a) RI ê hidrogênio, n-alquila, ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila são opcionalmente substituídas por pelo menos uma de Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-6 haloalquila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a e R3b são independentemente (i) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de forma que formem um anel cíclico que inclui os átomos N e C juntos (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de forma que formem um anel cíclico que inclui átomos N e C juntos, onde c é 1 a 6, dé0a2, eé0a3, f é 3 a 5, né2a4, e onde R3' é independemente hidrogênio ou Ci_6 alquila e R3" é -OR' ou —N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3í CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2; CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, ch2ch2c (o) nh2; ch2ch2ch2ch2nh2, -ch2ch2ch2nhc (nh) nh2; ch2- imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH) -Ph) , ou CH2SH e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, Ci-io alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3_i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, CN, CH3, vinila, OCH3, OCH2CH3, CH2OH, CH2 (halo) , tais como CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, halogênio, incluindo F, Cl, BR ou I; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, Cx-4 alquenila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0 (Ci-6 acila) , 0(Ci-4 alquila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH (C2-4 alquenila), NH(C2_4 alquinila) , NH(Ci_4 acila), N(Ci_4 alquila) 2, N(Ci_i8 acila) 2, onde alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídos por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(C2_4 alquinila), 0C(0)0(C2-4 alquenila), OCi_i0 haloalquila, O (aminoacila) , O (C4_4 acila), 0(Ci_4 alquila), 0(C2_4 alquenila), S(Ci-4 acila), S (Ci-4 alquila), S(C2_4 alquinila), S(C2_4 alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Ci_4 alquila), SO(C2_4 alquinila), SO(C2_4 alquenila) , S02(Ci_4 acila) , S02(Ci.4 alquila) , S02(C2-4 alquinila) , S02(C2_4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), OS (O) 2 (Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2_4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci-4 alquila) 2, ou N(Ci_4 acila)2; (i) R7 e R8 são independemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR1, NR'2, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alquenila inferior de C2-C6, C02H, C02R', CONH2í CONHR', CONR'2í onde R' ê um C1-20 alquila; um Cx_2o cicloalquila; um C2-C6 alquenila, um C2-C6 alquinila. O terceiro aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-3: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte do fenila substituído é, pelo menos, um de Ci_3 alquila, um Ci^3 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um Ci-3 haloalquila; (b) R2 é hidrogênio, CH3-R3a ou R3b ou R2 juntos são (CH2) 3 de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, C (O) CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4 e R1, R3a e R3b são conforme aqui definido; (c) R3a e R3b são independentemente (i) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo que formem um anel cíclico que inclui os átomos N e C juntos (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo que formem um anel cíclico que inclui átomos N e C juntos, onde c é 1 a 6, dé0a2, eé0a3, f é 3 a 5, né2a4, e onde R3' é independemente hidrogênio ou Ci_6 alquila e R3" é -OR' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3í CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2; CH2CH2CH2CH2NH2í -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 , CH2 - imidazol-4 - il; CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2í CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2í CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2/ CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2/ ch2-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3/ CH2 ( (4 '-OH)-Ph) ou CH2SH e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, xPr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior) amino-alquila inferior,* (e) R5 é H, CN, CH3, vinila, OCH3, CH2OH, CH2, CH2F (halo) , tais como N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, halogênio, incluindo F, Cl, BR ou I; (f) Re é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, halogênio, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, NH2, NHCH3í NH (vinila), NH(acetila), NH(C(0)CH3), N(CH3)2í N(C(0)CH3)2 ou O (aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2í NHCH3, N(CH3)2, CH3í CH3_qXq, onde X é F, Cl, Br, ou I e q é 1 a 3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, C0NHCH3 , ou CON (CH3) 2 . O quarto aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-3: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte da fenila substituída é pelo menos um de CH3, OCH3/ F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um CH3_qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q é 13; (b) R2 ê hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, ch2c(o)nh2, ch2ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, ch2ch2ch2ch2nh2, - CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 , CH2 - imidazol - 4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior ou R3a é CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH;-indol-3-il, -ch2ch2sch3, ch2co2h, ch2c(o)nh2, ch;ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, ch2ch2ch2ch2nh2, -ch2ch2ch2nhc (nh)nh2, ch2 - imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, xPr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, vinila, OCH3, CH2OH, CH2, CH2F (halo) , tais como N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, halogênio, incluindo F, Cl, BR ou I; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2í CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3í NH2í NHCH3í NH (vinila) , NH(acetila), NH(C(0)CH3), N(CH3)2, N(C(0)CH3)2 ou O (aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3_qXq, onde X é F, Cl, Br, ouIeqéla3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2, onde R' é Ci_20 alquila; Ci-20 cicloalquila; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila'; e O quinto aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-4: onde (a) RI é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte da fenila substituída é pelo menos um de CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um CH3_qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q ê 1-3; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C (O) NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2, CH2-imidazol-4-il, CH20H, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior ou R3a é CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2-indol-3- il, -ch2ch2sch3, ch2co2h, ch2c(o)nh2, ch2ch2cooh, ch2ch2c (o) nh2, ch2ch2ch2ch2nh2, - ch2 ch2 ch2nhc (NH) nh2 , ch2- imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, bBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, vinila, OCH3, CH2OH, CH2F, N3 (halo) , tais como CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3) 2, halogênio, incluindo F, Cl, BR ou I; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X ê H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH (vinila), NH(acetila), NH(C(0)CH3), N(CH3)2, N(C(0)CH3)2 ou O(aminoacila) ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-gXq, onde X é F, Cl, Br, ou I e q é 1 a 3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2, onde R' é Ci-20 alquila; Ci-20 cicloalquila; C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila'; e O sexto aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-4: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2 - indol - 3 - i 1, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2í CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 , CH2- imidazol - 4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I; (f) R6 ê H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OCH-i, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N (CH.)CH3, CH3^qXq, onde X é F, Cl, Br, ou!eqéla3, vinila, C02H, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2, onde R' é Ci-20 alquila; Ci.20 cicloalquila; C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila. O sétimo aspecto da segunda modalidade estã direcionado ao composto representado pela fórmula 1-4 onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, OMe, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3 ; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, 0CH3 ou OC(O)CH3 ; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Br, SCH3, CH3, CH3 -qXq, onde X é F, Cl, Br ouIeqéla3, vinila, C02CH3, CONH2, CONHCH3 OU CON ( CH3 ) 2 ; O oitavo aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-4: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 ê hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H; (f) Re é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q é 1 a 3, vinila, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2. O nono aspecto da segunda modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-4 onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH (CH,) 2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, ·χΡγ, nPr, nBu, 2-butila, hRu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H; (f) Rs é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F ou N3 ; (h) Y é OH, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R7 e R8 são independentemente H, F, Br, SCH3, CH3, CH3_qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q é 1 a 3, vinila, C02CH3, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2.
Uma terceira modalidade da invenção é direcionada a um composto representado pela fórmula I em que a base é uma estrutura representada pela fórmula c acima, onde R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, Rs, X, Y, Z, R10, Rlxe R12 são definidos na seção Sumário da Invenção acima com a condição de que R11 não seja H. O primeiro aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5 onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci-6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-6 haloalquila, -N(R1')2, Ci-6 acilamino, -NHS02Ci-6 alquila, -S02N (R1’) 2, COR1", e -SOsCi-e alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não ê limitado a, CX-2o alquila, ^.10 alquila, ou Ci-6 alquila, R1" é -0R' ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, C!-10 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2, Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2) 3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4- il)metila, - (CH2) eCOR3", arila e aril Ci-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci-i0 alquila, Ci_s alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci_6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila e R3" ê -0R' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH-CH (CH_«) 2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 - ila, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2í CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol-4 - ila, CH: OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3/ CH2Ph, CH:;-indol-3-ila, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, ch2ch2ch2ch2nh2 , - CH2CH2CH2NHC (NH) NH2, CH2-imidazol-4 - ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, C1-20 alquila, C1-10 alquila, ou Ci-g alquila, R3" é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Οχ_10 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3_i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, O- (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) pOH, onde p é 1 -6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3í CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3í CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R5 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, Rs é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X ê H, OH, F, OMe, halogênio, NH2, ou N3 ; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)0(Ci-4 alquila), 0C(O)0(Ci~4 alquila), 0C(0)0(C2-4 alquinila), 0C(0)0(C2-4 alquenila), OCi~10 haloalquila, O (aminoacila) , O(Ci-i0 acila) , 0(Ci-4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Ci-4 acila) , S (C4™4 alquila), S(C2^4 alquinila), S(C2^4 alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Ci^4 alquila), SO(C2^4 alquinila), SO(C2~4 alquenila), S02(Cx^4 acila), S02(Ci^4 alquila), S02(C2~4 alquinila), S02(C2-4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci-4 alquila) 2, N(C1-18 acila)2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C(0)0(Ci_4 alquila), C(0)0(C!-4 alquila), C(0)0(C2_4 alquinila), C(0)0(C2_4 alquenila), 0(Ci_4 acila), 0(Ci-4 alquila), 0(C2_4 alquenila), S(Ci_4 acila), S (C4-4 alquila), S(C2~4 alquinila), S(C2_4 alquenila), SO(Ci_4 acila), SO(Ci_4 alquila), SO(C2_4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02 (Ci_4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02(C2-4 alquinila), S02 (C2.4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2-4 alquenila) , NH2, NH(Ci_4 alquila) , NH(C2_4 alquenila) , NH(C2_4 alquinila) , ΝΗ(^_4 acila) , N(C!_4 alquila) 2, N(Ci_4 acila)2; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR1, NH2, NHR' , NR'2, alquila inferior de Ci-Cs, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Ci-C6, alquenila inferior de C2-C6, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alquinila inferior de C2-C6 tal como GsCH, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcóxi inferior de Ci-C6, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Ci-6, C02H, C02R', CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, or CH=CHC02R' com a condição de que R10 seja OH e R11 não seja NH2; em que R1 ê uma alquila opcionalmente substituída, que inclui, mas não é limitada a, uma Ci-20 alquila opcionalmente substituída, uma Ci-io alquila opcionalmente substituída, uma alquila inferior opcionalmente substituída; uma cicloalquila opcionalmente substituída; uma alquinila opcionalmente substituída de C2-C6, uma alquenila inferior opcionalmente substituída de C2-C6, ou acila opcionalmente substituída, que inclui mas não ê limitada a C(0) alquila, C(0) (Ci_20 alquila), C(0) (Ci_10 alquila), ou C(0)(alquila inferior) ou alternativamente, no lugar de NR'2, cada R' compreende pelo menos um átomo de C que é unido para formar um heterociclo compreendendo pelo menos dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2/ N02, alquila inferior de Ci-C6, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Ci-Cs, alquenila inferior de C2-C6, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada, alquinila inferior de C2-Cs, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcóxi inferior de C!-C6, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Cx-S, C02H, C02R', CONH2, CONHR1 , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' . 0 segundo aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH:.Ph, CH2-indol-3-i 1, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, ηττ r* ( Γ\\ τ\τυ rtrr /τττ ΓΤιΛίΐ pn r*TJ Γ* í r\ \ TVTTJr ηττ ^rr eu πττo·ντττ CH2C (O) JMH.2 , LH2LH2CUOH, CH2CH2C (U) JMH2 , CH2CH2CH2CHzJNIH2 , - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, haloalquila inferior ou di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2/ N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3 ; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR ' , NR' 2, C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' , com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2 ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R1 ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, N02, alquila inferior d Ci-C6/ C02R', CONH2, CONHR', CONR’2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R’ . C6ICcirO dbpeCUO Qci LcICclId lUOQciJL ±Qo,G.fc2 cSLa direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 ê hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, Rs é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3/ CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, 0CH3 ou OC (O) CH3 ; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR' , NR' 2 , C02R' , CONH2 , CONHR' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', com a condição de que R10 é OH e 11 ~ j R nao e NH2; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH;:, NHR', NR' 2, N0;:, alquila inferior de Ci-Cg, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' . 0 quarto aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X ê H, OH, OCH3, F, NH2 OU N3; (h) Y é OH, NH2, 0CH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR ’ , NR 1 2, C02R' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' , com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou 0(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é 1 IQSfÜO Γ)ΛΤ*3 ^ΟΤ'ΤΤΊγΙΤ' ΉΤΏ Τίοt" ρίΓΟΓ11Γ* 1 Ο ΓΠ1Ρ ΡΟΙΤΙΏΙΓΡΘΓΙΡίΡ DPlo «L -L u-1 »-λ Uw k/ ίΛ X Ui X. \S X L L LiA X- ui LU XX U—» V-»* U- X u/ Uc -X- V_* X u/ Ui Ui V-- u* U/ i V i k/ X- U— - X XUiu f k/ u» X V—/ menos, dois átomos de carbono; e (j) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR’ , NH2, NHR’, NR12, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', C0NH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O quinto aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2í CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, 0CH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ’ , NH2 , NHR' , NR ' 2, C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2 ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR' , NH2, NHR1, NR'2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R' , CONH2, CONHR’, CONR’2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O sexto aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorf enila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2, CH2-imidazol-4 - il, CH20H, CH(OH)CH3/ CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, ^u, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH; OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 ê H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R’ é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, N02, alquila inferior de Ci-Cg, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O sétimo aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2 CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, iPr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, Rs é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, 0CH3 ou 0C(0) CH3 ; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR1 , NR'2, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR12, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2/ ch=chco2h, ou CH=CHC02R'. O oitavo aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a ê H e R3b ê H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2/ CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, χΡγ, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 ê CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, 0CH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 é NH2 e R11 ê H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR ' 2 , C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR 1 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R ' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C (O) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR' 21 N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2í ch=chco2h, ou CH=CHC02R‘ . O nono aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-5: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorf enila,- (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, ou N-metil-pirrolidin-4-il, haloalquila inferior ou di(alquila inferior)amino-alquila -I *νΛ Ύ~ “V"* "1 *"1^·* m 1XIX. G JL _L G)_l i (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR'2, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2; CONHR', conr'2/ ch=chco2h, ou CH=CHC02R' . O décimo aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci^6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci^s haloalquila, -N(R1')2, Ci^6 acilamino, -NHS02Cx^6 ' alquila, -S02N (R1') 2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-20 alquila, Cx-i0 alquila, ou Cx-6 alquila, R1" é -0R' ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci_i0 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2 , Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4- il)metila, - (CH2) eCOR3", arila e aril Cl-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci-i0 alquila, Cl-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Cx_6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila e R3" é -0R' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol - 3-yl, - CH2CH2SCH3, CH2CO;-H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2í -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2- imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH) CH;, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH:.CH (CH3) 2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, ch2ch2c(o)nh2, ch2 ch2 ch2 ch::nh2 , - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH;:-iniidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b ê H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não ê limitado a, Ci-20 alquila, Cx-i0 alquila, ou Cx.s alquila, R3" ê -OR' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0-(alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, - (CH2) ρΟΗ, onde ρ é 1 -6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2/ CH2NHCH3í CH2N(CH3)2í alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e Rs é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, Rs é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, ou N3 ; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, OC(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(Ci-4 alquila), 0C(0)0(C2^4 alquinila), 0C(0)0(C2^4 alquenila), OCi-i0 haloalquila, 0 (aminoacila) , O(Ci-i0 acila) , 0(Ci^4 alquila), 0(C2^4 alquenila), S(Ci-4 acila) , S (Ci-4 alquila), S (C.: 4 alquinila), S (C; alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Ci^4 alquila), SO(C2^4 alquinila), SO(C2^4 alquenila), S02(Ci.-4 acila), S02 (Ci-4 alquila), S02(C2^4 alquinila), S02(C2-4 alquenila), 0S(0)2(C·. 4 acila), 0S(0)2(Cx-4 alquila), 0S(0)2(C2~4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2~4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci-4 alquila)2, N(C1-18 acila) 2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C (O) 0 (Ci-4 alquila), C(0)0(Ci_4 alquila), C(0)0(C2_4 alquinila), C(0)0(C2_4 alquenila), 0(Ci_4 acila), 0(Ci_4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Ci_4 acila), S(Ci_4 alquila), S (C2_4 alquinila), S(C2.4 alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Ci-4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2_4 alquenila), S02(Ci_4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02(C2_4 alquinila), S02(C2_4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci_4 alquila), 0S(0)2(C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2_4 alquenila) , NH(C2-4 alquinila) , NH(Ci-4 acila) , N(Ci-4 alquila)2, N(Ci-4 acila)2; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR ' , NR ' 2 , C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' , com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2 ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que ê ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z ê N ou CR12; e R12 ê um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de C-i-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. 0 décimo primeiro aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2 - indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 , CH2 - imidazol - 4 - il, CH20H, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3í OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2/ CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y ê OH, H, CH3, vinila, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3 ; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR1 , NR 1 2 , CO.,R 1 , CONH- , CONHR ’ , CONR · 2, CH=CHCO.:H, ou CH=CHC02R', com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2í N02í alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O décimo segundo aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3/ Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, ^u, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 ê H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X ê OH, R6 ê CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) Rs é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X ê H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 OU N3 ; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, OCH3 ou 0C(0) CH3; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR ' , NR ' 2 , C02R 1 , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que ê ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2í N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O décimo terceiro aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3/ CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, aPr, nPr, nBu, 2-butila, hBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR' , NH2 , NHR' , NR ' 2 , C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', com a condição de que R10 ê OH e R11 não é NH2 ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR1 , NH2, NHR', NR'2, N02, alquila inferior de Ql-Cs, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' . O décimo quarto aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3/ CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 ê hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X ê OH, Re é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 e R11 são independentemente H, F, Br, I, OH, OR ' , NH2 , NHR ' , NR ' 2 , C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', com a condição de que R10 é OH e R11 não é NH2 ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2; NHR1 , NR' 2, Ν02, alquila inferior de Ci-Ce;, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2í CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O décimo quinto aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-s alquinila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci^e haloalquila, -N(R1')2í Ci-6 acilamino, -NHS02Ci-.6 alquila, -S02N (R1') 2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-2o alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci_6 alquila, R1" é ~0R' ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-10 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3 ') 2 , Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4-il)metila, - (CH2) eCOR3", arila e aril Cx-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci-io alquila, Ci_6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci-6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2 , eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci_s alquila e R3" é -0R' - N (R3') 2) ; (vi) R3a is H and R3b is H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2-indol-3 - il, - ch2ch2sch3, ch2co2h, CH2C(0)NH2í CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH)NH2í CH2- imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2/ CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2í ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2/ ch2ch2ch2ch2nh2, - CH2CH2CH;-NHC (NH) NH.-., CH::;-imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH) CH;, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3’ é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-2o alquila, Ci_i0 alquila, ou Ci-6 alquila, R3" é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci-i0 alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci-i0 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0- (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) P0H, onde p é 1-6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2í CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2í CF3í F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH2/ ou N3; (h) Y é OH, Η, Οχ - 4 alquila, C2_4 alquenila, C2_4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(C2_4 alquinila), OC (O) O (C2.4 alquenila), OCi-i0 haloalquila, O (aminoacila) , 0(Ci_io acila) , O (Ci_4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S (Ci-4 acila) , S (Ci-4 alquila), S(C2-4 alquinila), S(C2-4 alquenila), S0(Ci_4 acila), SO(Ci_4 alquila), SO(C2_4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02(Ci-4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02(C2~4 alquinila), S02 (C2-4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2^4 alquenila), NH(C2^4 alquinila), NH(Ci~4 acila), N(Ci^4 alquila) 2/ N(C1-18 acila) 2/ em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C (0) O (Ci-4 alquila), C(0)0(Ci_4 alquila), C(0)0(C2^4 alquinila), C(0)0(C2-4 alquenila), 0(Ci-4 acila), 0(Ci-4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Ci-4 acila), S(Ci_4 alquila), S (C2.4 alquinila), S(C2-4 alquenila), SO(Ci-4 acila), S0(Cx_4 alquila), SO(C2.4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02 (Ci_4 acila), S02 (Ci_4 alquila), S02(C2_4 alquinila), S02(C2_4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), OS (O) 2 (C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2_4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci-4 alquila) 2, N(Ci-4 acila) 2; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR ' 2 , C02R ' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' 2 , CH=CHC02H, ou CH=CHC02R ' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C (O) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Ci-Cs, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'. O décimo sexto aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b ê H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, j f \ \ iTTj ntt r*u ΡΛΛΤΤ nu r* l r\ \ toto r*u nu πυολτιι 2^(υ;ΝΗ.2, LH2CH2CUÜH, CH2LH2C (U) JNH2 , LH2CH2CH2CHzj>1H2 , - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol-4 - il, CH20H, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 ê hidrogênio, CH3, Et, ΧΡr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) Re é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2í N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3 ; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR' , NR'2, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C (O) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR'2; N02, alquila inferior de Ci-Cs, C02R', CONH2, CONHR', CONR’2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'.
Um décimo sétimo aspecto da terceira modalidade ê direcionado a um composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser Η; (f) R6 é Η, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, OCH3 ou OC(O)CH3 ; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR'2, C02R', CONH2, CONHR', CONR' 2, CH = CHC02H, ou CH = CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que ê ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Cx-Cs, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH = CHC02H, OU CH = CHC02R'. 0 décimo oitavo aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 'Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N- metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR' , NR'2, C02R', CONH2, CONHR' , CONR' 2, CH = CHC02H, ou CH = CHC02R' ; onde R' ê uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que ê ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2, N02, alquila inferior de Cx-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH = CHC02H, ou CH = CHC02R'. O décimo nono aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-6: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, cBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 OU N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 OU OC (0) CH3 ; (i) R10 é NH2 e R11 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR'2, C02R', C0NH2, CONHR’ , C0NR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 ê um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR1 , NH2, NHR', NR'2, N02, alquila inferior de Cx-C6, C02R', C0NH2, CONHR', C0NR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'.
Uma quarta modalidade da invenção é direcionada ao composto representado pela fórmula I em que a base é uma estrutura representada pela fórmula c acima, onde R11 é H e R2, R3a, R3b, R4, R5, Rs, X e Y são definidos na seção Sumário da Invenção acima. O primeiro aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-7: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci^6 alquila, C2~s alquenila, C2-s alquinila, Ci-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci^6 haloalquila, -N(R1')2í Ci-S acilamino, -NlíSCrC; .·: alquila, -S02N (R1') 2, COR1", e -S02Ci-6 alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci^o alquila, Ci-io alquila, ou Ci-S alquila, R1" é -0R' ou -NÍR1'^); (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-χο alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3’) 2, Ci_6 hidroxialquila, -CH2SH, -(CH2) 2S (O)dMe, - (CH2) 3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila, - (CH2) eCOR3 ', arila e aril Ci_3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci-i0 alquila, Cl-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci_6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)Ê de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3 ' ê independentemente hidrogênio ou Ci_6 alquila e R3" é -0R' ou -N (R31) 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3; CH2Ph, CH2-indol-3-il, - ch2ch2sch3, ch2co2h, CH2C(0)NH2, ch2ch2cooh, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2/ CH2- imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2- indol - 3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH; CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH;:CH;:CH'_CH2NH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2í CH2 - imidazol -4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' ê independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci^2o alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci_g alquila, R3" é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci_i0 alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci-10 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, O- (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) P0H, onde p é 1-6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3í CH2CN, CH2NH2í CH2NHCH3í CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, Ci _ 4 alquila, C2.4 alquenila, C2_4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)O(Ci-4 alquila), 0C(0)0(Ci-4 alquila), 0C(0)0(C2-4 alquinila), 0C(0)0(C2-4 alquenila), OCi-i0 haloalquila, O (aminoacila) , O(Ci_i0 acila) , 0(Ci-4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Ci-4 acila) , S (Ci-4 alquila), S (C2-4 alquinila), S(C2-4 alquenila), SO(Ci-4 acila), SO(Ci^4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02(Ci^4 acila), S02(Ci-4 alquila), S02(C2~4 alquinila), S02 (C2^4 alquenila), 0S(0)2(Ci^4 acila), OS (O) 2 (Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2-4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2^4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci^4 acila), N(Ci^4 alquila) 2, N(C1-18 acila)2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C(0)0(C!.4 alquila), C(0)0(Ci-4 alquila), C(0)0(C2-4 alquinila), C(0)0(C2-4 alquenila), 0(Cx-4 acila), 0(Ci-4 alquila), 0(C2_4 alquenila), S (Ci_4 acila), S(Ci_4 alquila), S (C2.4 alquinila), S(C2_4 alquenila), SO(Ci_4 acila), SO(Ci_4 alquila), SO(C2.4 alquinila), SO(C2_4 alquenila), S02(Ci_4 acila), S02(Ci_4 alquila), S02(C2_4 alquinila), S02(C2.4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), 0S(0)2(C2^4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2_4 alquinila), NH(Ci_4 acila), N(Ci_4 alquila) 2, N(Ci_4 acila) 2; (i) R10 é H, F, Cl, Br, I, OH, OR' , SH, SR', NH2, NHR' , NR12, alquila inferior de Ci-C6, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada. de Ci-Ce, alquenila inferior de C2-Cs, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alquenila inferior de C2-C6 tal como GsCH, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcóxi inferior de Cx-C6, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Cx-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR' , CONR'2/ CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' , em que R’ é uma alquila opcionalmente substituída, que inclui, mas não é limitada a, uma Cx-20 alquila opcionalmente substituída, uma Cx^10 alquila opcionalmente substituída, uma alquila inferior opcionalmente substituída; uma cicloalquila opcionalmente substituída ,-uma alquinila opcionalmente substituída de C2-C6, uma alquenila inferior opcionalmente substituída de C2-C6, ou acila opcionalmente substituída, que inclui mas não é limitada a C(0) alquila, C(0) (Cx^2o alquila), C(0) (Cx^10 alquila), ou C(0)(alquila inferior) ou alternativamente, no lugar de NR’2, cada R- compreende pelo menos um átomo de C que é unido para formar um heterociclo compreendendo pelo menos dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OH, OR1 , SH, SR’, NH2, NHR’ , NR'2, N02, alquila inferior de Ci-C6, alquila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de Cx-C6, alquenila inferior de C2-C6, alquenila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada, alquinila inferior de C2-C6, alquinila inferior (F, Cl, Br, I) halogenada de C2-C6, alcóxi inferior de Cx-Ce, alcóxi inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de Ci-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2/ CH=CHC02H, or CH=CHC02R' ; com a condição de que R12 não seja: (i) -C=C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02. O segundo aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-7: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 ê hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2- indol-3 -il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH.-C (O) NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CHrCH2NH2, -CH2CK2CH:.NHC (NH) NH;., CHr - imidazol-4 - il, CH.-OH, CH(OH)CH3, CH2 ((4'-OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 4Ργ, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 ê H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, halogênio, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(0)CH3, OCH3 ; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR1 , NR' 2, C02R', CONH2í CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C (O) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR12, cada R1 ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR12, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; com a condição de que R12 não ê um: (i) -C=C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02. O terceiro aspecto da terceira modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-7: onde (a) R e hidrogênio, metila, etila, n-propila, í-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 ê hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 4Ργ, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3 ; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, OCH3 ou 0C(0) CH3 ; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR1 , NR ’ 2 , C02R’, CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 ê um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR12, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição de que R12 não é um: (i) -C^C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02.
qudl L.O d&pcCCÜ Cl d. qUalLd IIlOQdllUdQc e t> Lei Q1I eC±OIlcdCIO ao composto representado pela fórmula 1-7: onde (a) R1 ê hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, ^Tr, nPr, nBu, 2-butila, bBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, Rs é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) Rs é H, CH3/ CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 e R11 H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR' 2, C02R', C0NH2, CONHR', CONR'2í CH=CHC02H, OU CH=CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR'2/ N02, alquila inferior de Ci~C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição de que R12 não é um: (i) -C^C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02. O quinto aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-7: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2í CF3 OU F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR' , NR'Z, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2í CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2í cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 ê um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR' , NH2, NHR', NR'a, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R\ CONH2, CONHR', CONR',, CH=CHCO?H, ou CH=CHC02R'. O sexto aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-8: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não é limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci_s alquila, C2_6 alquenila, C2-s alquinila, Ci_6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-6 haloalquila, -N(R1')2, Ci_6 acilamino, -NHS02Ci_6 alquila, -S02N(R1')2, COR1", e -S02Ci_6 alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, Ci-20 alquila, C^io alquila, ou Ci-6 alquila, R1" é -0R' ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-10 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2, Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH.-) 2S (0) dMe, - (CH2) 3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4-il)metila, - (CH2) eC0R3", arila e aril Ci-3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci-x0 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci-6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2) n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, f é 2 a 5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Ci_6 alquila e R3" é -OR' ou —N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH2Ph, CH2-indol - 3 - il, - ch2ch2sch3, ch2co2h, ch2c(o)nh2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2í CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol -4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3í CH2( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, ch2ch2c(o)nh2, CH2CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 , CH2 - imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH) -Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independenteraente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não ê limitado a, Ci-20 alquila, Ci-i0 alquila, ou Cx_s alquila, R3" é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, Ci-io alquila, Ci-i0 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci_i0 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0-(alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2)p0H, onde p é 1-6, incluindo hidroxil metila (CH20H) , CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N (CH3) 2, alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2í CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH2, ou N3; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquila, C2_4 alquenila, C2-4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(0)0(C2_4 alquila), 0C(0)0(C2.4 alquinila), 0C (0) O (OCi-io alquenila), Cx-x0 haloalquila, O (aminoacila) , 0(Cx_4 acila) , O (C2-4 alquila), 0(Cx.4 alquenila), S (Cx_4 acila) , S (C2_4 alquila), S(C2_4 alquinila), S (Cx_4 alquenila), SO(Ci_4 acila) , SO(C2_4 alquila) , SO(C2-4 alquinila) , S02(Ci_4 acila) , S02 (Cl-4 alquila), S02(C2_4 alquinila), S02 (C2_4 alquenila) , 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci_4 alquila), OS (O) 2 (C2.4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2-4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Ci_4 alquila) 2, NÍQl-is acila) 2, em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C(0)0(Ci-4 alquila), C(0)0(Ci-4 alquila), C(0)0(C2-4 alquinila), C(0)0(C2-4 alquenila), 0(Ci-4 acila), 0(Ci-4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S (Cí 4 acila), S(Ci_4 alquila), S (C2 4 alquinila), S (C2.4 alquenila), SO (C: 4 acila), SO (C: ,4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2^4 alquenila), S02 (Ci-4 acila), S02 (Cx^4 alquila), S0;. (C2 4 alquinila), S02 (Cv 4 alquenila), OS (O)(CL 4 acila), 0S(0)2(Ci-4 alquila), OS(0)2(C2^4 alquenila), NH2, NH(Ci-4 alquila), NH(C2^4 alquenila), NH(C2^4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N (Ci^4 alquila) 2, N(CX.4 acila)2; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR' , NR'2, C02R', CONH2, CONHR', C0NR'2í CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C (O) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR12, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR', NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R' , CONH2, CONHR1, CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição de que quando a base for representada pela estrutura c com R11 sendo hidrogênio, R12 não é um: (i) - CsC-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02. O sétimo aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-8: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorf enila ; (b) R2 ê hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH;'C (0) NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH) NH2 , CH2-imidazol-4 - i 1, CH:OH, CH (OH) CH3 , CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, χΡγ, nPr, nBu, 2-butila, *Έη, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, 0CH3, CH20H, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, 0CH3, halogênio, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, 0CH3 ; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR' 2, C02R' , C0NH2, CONHR', C0NR'2; CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2/ cada R1 ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j ) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR' , NR'2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição de que R12 não é um: (i) -C=C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02. O oitavo aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-8: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3 ; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, Re é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3 ; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, OCH3 ou OC(O)CH3 ; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR' , NH2, NHR' , NR' 2, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2í CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0)(alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR' 2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j) Z ê N ou CR12; e R12 ê um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR' 2, NO;;, alquila inferior de Ci-C6, C02R', COMH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; com a condição de que R12 não ê um: (i) -C^C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02. O nono aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-8: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i~ propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, OCH3í F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou OC (O) CH3 ; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR' , NR'2í C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2/ CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OR', NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição de que R12 não é um: (i) -C^C-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -no2. 0 décimo aspecto da quarta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-8: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, ^r, nPr, nBu, 2-butila, ^u, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que; quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3/ CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; (i) R10 é H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR' , NR' 2, C02R', CONH2, CONHR', conr'2, CH=CHC02H, OU CH=CHC02R' ; onde R' é uma alquila inferior, cicloalquila inferior ou C(0) (alquila inferior) ou, alternativamente, no caso do NR'2, cada R' ccompreende pelo menos um átomo de C que é ligado para formar um heterociclo que compreende, pelo menos, dois átomos de carbono; e (j) Z é N ou CR12; e R12 é um H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I) , OR' , NH2, NHR', NR' 2, N02, alquila inferior de Ci-C6, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; com a condição de que R12 não é um: (i) -CsC-H, (ii) -C=CH2, ou (iii) -N02.
Uma quinta modalidade da invenção é direcionada ao composto representado pela fórmula I em que a base é uma estrutura representada pela fórmula d acima, onde R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X e Y são definidos na seção Sumário da Invenção acima. O primeiro aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-9: onde (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloalquila; ou arila, que inclui, mas não ê limitada a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos uma de Ci~6 alquila, C2~e alquenila, C2-e alquinila, Ci^s alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, Ci-6 haloalquila, -N(R1')2, Ci^6 acilamino, -NHS02Ci-g alquila, -S02N(R1')2, COR1", e -S02Ci.-6 alquila; (R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não é limitado a, C1-20 alquila, Ci-i0 alquila, ou Ci-6 alquila, R1" é -0R' ou -N(R1')2); (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a e R3b são (i) independentemente selecionados entre hidrogênio, Ci-10 alquila, cicloalquila, - (CH2) c (NR3') 2, Ci-6 hidroxialquila, -CH2SH, - (CH2) 2S (O) dMe, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-il)metila, (lH-imidazol-4-il)metila, - (CH2) eCOR3", arila e aril Cx_3 alquila, os ditos grupos arila opcionalmente substituídos por um grupo selecionado entre hidroxila, Ci_i0 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; (ii) R3a e R3b ambos são Ci-6 alquila; (iii) R3a e R3b juntos são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntos são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos adjacentes N e C, onde c é 1 a 6, déOa 2, eé0a3, fé2a5, né2a4, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou Cx-6 alquila e R3" é -0R' ou -N (R3') 2) ; (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH2 Ph, CH2- indol-3 -il, - CH2CH2SCH3/ CH2C02H, CH2C(0)NH2í CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2í CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2í CH2 - imidazol -4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou (viii) R3a é CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 - il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH C(0)NH,, ch2ch2cooh , CH2CH2C(0)NH2, ch2ch2ch2ch2nh2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3; CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CHsSH, ou cicloalquila inferior e R3b ê H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, mas não ê limitado a, Ci^2o alquila, C1-10 alquila, ou Ci^6 alquila, R3" é -0R' ou -N(R3')2); (d) R4 é hidrogênio, C1-10 alquila, C1-10 alquila opcionalmente substituída por uma alquila inferior, alcóxi ou halogênio, Ci-i0 haloalquila, C3-i0 cicloalquila, cicloalquil alquila, cicloheteroalquila, aminoacila, di(alquila inferior) amino-alquila infeior, arila, tais como fenila, heteroarila, tais como, piridinila, arila substituída, ou heteroarila substituída; (e) R5 é H, uma alquila inferior, CN, vinila, 0- (alquila inferior), hidroxila alquila inferior, isto é, -(CH2) p0H, onde p é 1-6, incluindo hidroxil metila (CH2OH) , CH2F, N3í CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2í alquino (opcionalmente substituído), ou halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X for OH, base é citosina e R6 é H, R5 não pode ser N3 e quando X for OH, R6 é CH3 ou CH2F e B é uma base purina, R5 não pode ser H; (f) Re é H, CH3; CH2F, CHF2í CF3í F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH2, ou N3 ; (h) Y é OH, H, Ci-4 alquila, C2-4 alquenila, C2_4 alquinila, vinila, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, 0C(0)0(Ci-4 alquila), 0C(0)0(Ci_4 alquila), 0C(O)0(C2-4 alquinila), 0C(0)0(C2-4 alquenila), OCi-io haloalquila, O (aminoacila) , O(Ci-10 acila) , 0(Ci~4 alquila), 0(C2-4 alquenila), S(Ci-4 acila) , S (Ci_4 alquila), S(C2-4 alquinila), S(C2-4 alquenila), SO (C2™4 acila), SO(Ci_4 alquila), SO(C2-4 alquinila), S0(C2-4 alquenila), S0:: (C; acila), S02(Ci_4 alquila), S02 (C2-4 alquinila), S02 (C2^4 alquenila), 0S(0)2(Ci-4 acila), OS (O) 3 (Ci-4 alquila), OS (0) (Cr , alquenila), NH2, NH(C: 4 alquila), NH(C2_4 alquenila), NH(C2-4 alquinila), NH(Ci^4 acila), N(Ci-4 alquila)2, N(C1-18 acila)2í em que alquila, alquinila, alquenila e vinila são opcionalmente substituídas por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), N02, C (0) O (Ci-4 alquila), C(0)0(Ci.4 alquila), C(0)0(C2-4 alquinila), C(0)0(C2-4 alquenila), 0(Ci-4 acila), 0(Cx-4 alquila), 0(C2.4 alquenila), S(Ci_4 acila), S (Ci_4 alquila), S (C2-4 alquinila), S(C2_4 alquenila), S0(Ci_4 acila), S0(Ci_4 alquila), SO(C2-4 alquinila), SO(C2-4 alquenila), S02 (Ci_4 acila), S02(Ci_4 alquila), S02(C2-4 alquinila), S02(C2-4 alquenila), 0S(0)2(Ci_4 acila), 0S(0)2(Ci_4 alquila), 0S(0)2(C2_4 alquenila), NH2, NH(Ci_4 alquila), NH(C2_4 alquenila), NH(C2.4 alquinila), NH(Ci-4 acila), N(Cx-4 alquila) 2, N(Ci_4 acila) 2; O segundo aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-9: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3í CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2í CH(CH3) CH2CH3/ CH2Ph, CH2 - indol-3 - il, -CH2CH2SCH3/ CH2C02H, CH2C(0)NH2í CH2CH2COOH, CH2CH2C (0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC (NH)NH2, CH2-imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (g) X é H, OH, F, OCH3, halogênio, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2; N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3 ; O terceiro aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-9: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, ^r, nPr, nBu, 2-butila, bBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 ê H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2, N3, OCH3 ou 0C(0) CH3 ; O quarto aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-9: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2í CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, bBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, Rs é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3/ CH2F, CHF2/ CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3í F, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; O quinto aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-9: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, χΡγ, nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior) amino-alquila inferior,· (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) Rs é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 ou N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 ou 0C(0)CH3; O sexto aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-10: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila ou um fenila substituído ou insubstituído, onde o substituinte da fenila substituída é pelo menos um de CH3, OCH3í F, Cl, Br, I, nitro, ciano e um CH3-qXq, onde X é F, Cl, Br ou I e q ê 1-3; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2 - indol - 3 - il, -CH2CH3SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, ch2ch2ch2ch2nh2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2 - imidazol-4 - il, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2 ( (4 ' -OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior ou R3a é CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3 -íl, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, ch2ch2c (O) nh2, ch2ch2ch2ch2nh2, -ch2ch2ch2nhc (nh) nh2, ch2- imidazol-4-il, CH2OH, CH(OH)CH3í CH2 ( (4 '-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, ^u, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, halogênio, incluindo F, Cl, Br, ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3/ F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3/ Cl, Br, I, NH2 ou N3; (h) Y é OH, H, CH3, vinila, N3/ CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3, NH2, NHCH3; NH (vinila), NH(acetila), NH(C(0)CH3), N(CH3)2, N(C(0)CH3)2 ou O (aminoacila) ; 0 sétimo aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-10: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i~ propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 ê hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH (C'H„) >, CH(CH3) CH2CH3, CH;:Ph, CH2-indol-3-il, -CH2CH2SCH3, CH2C02H, CH2C(0)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2; CH2 - imidazol - 4 - i 1, CH20H, CH(OH)CH3, CH2 ((4'-OH)-Ph) , CH2SH, ou cicloalquila inferior; (d) R4 ê hidrogênio, CH3, Et, , nPr, nBu, 2-butila, fcBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I, com a condição que quando X é OH , R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, OU CN; (g) X é H, OH, F, OCH3; Cl, Br, I, NH2 ou N3; e (h) Y é OH, H, CH3, vinila, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, 0C(0)CH3, OCH3 ; O oitavo aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-10: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio ou CH3; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, χΡγ, nPr, nBu, 2-butila, tBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, CN, CH2F, F, Cl, Br, ou I; com a condição de que X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3 ; (h) Y é H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 ou N3, OCH3 ou 0C(0) CH3 ; O nono aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-10: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i- propila, fenila, p-tolila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenil, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b ê H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, bBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 ê H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) R6 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3 OU F; (g) X é H, OH, OCH3, F, NH2 OU N3; (h) Y é OH, NH2, OCH3 OU 0C(0)CH3; O décimo aspecto da quinta modalidade está direcionado ao composto representado pela fórmula 1-10: onde (a) R1 é hidrogênio, metila, fenila, p-bromo-fenila, p-cloro-fenila, p-fluorfenila; (b) R2 é hidrogênio; (c) R3a é H e R3b é H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH2Ph, ou cicloalquila inferior; (d) R4 é hidrogênio, CH3, Et, 1Pr, nPr, nBu, 2-butila, bBu, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-4-il, haloalquila inferior, di(alquila inferior)amino-alquila inferior; (e) R5 é H, com a condição de que, quando X é OH, R6 é CH3 ou CH2F, R5 não pode ser H; (f) Re é H, CH3í CH2F, CHF2, CF3 ou F; (g) X é H, OH, OCH3; F, NH2 ou N3 ; (h) Y é OH, NH2, OCH3 OU 0C(0)CH3;
As seguintes tabelas contêm identificadores numéricos associados a designadores substituintes diferentes que devem ser visualizados com base na estrutura que os acompanham. Essas estruturas contemplam espécies de diferentes aspectos das modalidades divulgadas e não pretendem restringir todo composto contemplado representado pela estrutura de fórmula I. No entanto, considera-se que qualquer base de nucleosídeo exemplificada pode ser usada em combinação com qualquer espécie contemplada que especifica uma combinação particular de R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X e Y. Em cada uma das tabelas apresentadas, o substituinte fosforamidato que contém os substituintes R3a e R e mostrado sem referencia a estrutura estereoquimica (cf. estruturas 1-1, 1-3, 1-5, 1-7 e 1-9 acima).
Considera-se que os compostos mencionados abaixo incorporam compostos em que R3a projeta em direção ao observador, enquanto que R3b projeta em direção oposta ao observador (cf. estruturas 1-2, 1-4, 1-6, 1-8 e 1-10) . Além disso, considera-se que os compostos mencionados abaixo também incorporam compostos em que R3a projeta em direção oposta ao observador, enquanto que R3b projeta em direção ao observador. Sem limitação, entretanto, considera-se que os compostos preferidos são aqueles em que R3a projeta em direção ao observador e R3b projeta em direção oposta ao observador, de forma que a configuração em S do aminoácido L seja apresentada. Além disso, os inventores reconhecem que o átomo de fósforo da fração fosforamidato é outra fonte de quiralidade. Embora as estruturas abaixo não mostrem especificamente a quiralidade em fósforo, os inventores reconhecem que as configurações estereoquímicas são possíveis de forma que em uma estrutura de linha em escala (ou zig-zag) o oxo-substituinte se projeta em direção ao observador, enquanto que o substituinte OR1 projeta em direção oposta ao observador e vice-versa, isto é, onde a designação estereoquímica Cahn-Ingold-Prelog de fósfoto é tanto R como S.
Portanto, as estruturas abaixo incluem todas as configurações estereoquímicas possíveis para fósforo. 11 Tabela II-1. N! R1 R2 R3a R3b R4 R5 R6 X Y R7 R8 R9 II-1-1 ch3 h h h ch3 h ch3 oh oh h h nh2 II -1- 2 ch3 h h ch3 ch3 h ch3 oh oh h h nh2 II-1-3 ch3 h h ch(ch3)2 ch3 h ch3 oh oh h h nh2 II -1 - 4 ch3 h h ch2ch(ch3)2 ch3 h ch3 oh oh h h nh2 II -1 - 5 CH3 η η CH2Ph CH3 H CH3 OH OH Η H NH2 II -1 - 6 CH3 η H CH2-indol-3-ila CH3 H CH3 OH OH Η H NH2 II-1-7 ch3 h h ch2ch2sch3 ch3 h ch3 oh oh η h nh2 II -1 - 8 ch3 * h * ch3 h ch3 oh oh h h nh2 *R2 e R3b ligados juntos por (CH2) 3 para formar anel de cinco membros.
Tabela II-2. *R2 e R3b ligados juntos por (CH2)3 para formar anel de cinco membros.
DOSAGEM, ADMINISTRAÇÃO E USO A sexta modalidade da presente invenção é direcionada a uma composição para o tratamento de qualquer um dos agentes virais aqui divulgados, tal composição compreendendo um meio farmaceuticamente aceitável selecionados entre um excipiente, transportador, diluente e médio equivalente e um composto, que deve incluir seus sais (sais de adição de ácido ou base), hidratos, solvatos e formas cristalinas podem ser obtidas, representados pela fórmula I. É contemplado que a formulação da sexta modalidade pode conter qualquer um dos compostos contemplados em qualquer aspecto da primeira, segunda, terceira, quarta e quinta modalidades ou aquelas especificamente mencionadas nas tabelas acima ou exemplificadas aqui, seja separadamente ou em combinação com outro composto da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma variedade de formas de dosagem de administração e transportadores. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões, xaropes ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados pela administração de supositórios, entre outras vias de administração. A maneira mais conveniente de administração é geralmente a oral, utilizando um esquema conveniente de dosagem diária que pode ser ajustado de acordo com a gravidade da doença e a resposta do paciente ao medicamento antiviral.
Um composto ou compostos da presente invenção, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um ou mais excipientes convencionais, transportadores, ou diluentes, pode ser colocado em forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e dosagem unitárias podem ser compostas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem outros compostos ativos e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade adequada de ingrediente ativo compatível com o intervalo da dosagem unitária destinada a ser empregada. A composição farmacêutica pode ser empregada como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas revestidas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, ou líquidos, tais como suspensões, emulsões, ou cápsulas revestidas para uso oral, ou sob a forma de supositórios para administração retal ou vaginal. A preparação típica contém cerca de 5% para cerca de 95% do composto ativo ou compostos (w/w) . O termo "preparação" ou "forma de dosagem" deve incluir ambas as formulações sólidas e líquidas do composto ativo e uma pessoa versada na técnica considerará que um ingrediente ativo possa existir em preparações diferentes, dependendo da dosagem desejada e dos parâmetros farmacocinéticos. O termo "excipiente" utilizado aqui se refere a um composto que é utilizado para preparar uma composição farmacêutica, e é geralmente seguro, não-tóxico e nem biologicamente, nem de outra maneira indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso em medicamentos humanos. Os compostos desta invenção podem ser administrados isoladamente, mas geralmente serão administrados em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos, diluentes ou transportadores adequados selecionados no que diz respeito à via de administração prevista e as boas práticas farmacêuticas padrão.
Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingrediente ativo também pode conferir inicialmente uma propriedade farmacocinética desejada sobre o ingrediente ativo que estava ausente na forma não-sal, e pode até afetar positivamente a farmacodinâmica do ingrediente ativo com relação à sua atividade terapêutica no corpo. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto utilizada aqui significa que é um sal farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacolõgica desejada do composto original. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, como ácido hidroclorídrico, ácido hidrobromídrico, ácido sulfürico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, como ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, 3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, etanossulfônico, ácido 1-2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, 2-naftalenossulfônico, ácido 4 -toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido sulfürico lauril, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido salicílico, ácido mucônico e similares ou (2) sais de adição de base formada com bases conjugadas de qualquer dos ácidos inorgânicos listados acima, onde as bases conjugadas incluirão um componente catiônico selecionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+ e NHgR^Vg + , em que R'''é uma alquila Ci_3 e g é um número selecionado a partir de 0,1, 2, 3 ou 4. Deve-se entender que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definidos, do mesmo sal de adição de ácido.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios e grânulos dispersíveis. Um transportador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, absorventes, preservativos, agentes de desintegração de comprimido ou um material de encapsulamento. Nos pós, o transportador geralmente ê um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o transportador que tem a capacidade necessária de ligação em proporções adequadas e compactadas no formato e tamanho desejado. Os transportadores apropriados incluem, entre outros, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. As preparações de forma sólida podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares.
As formulações líquidas que também são adequadas para administração oral incluem emulsões, xaropes, elixires e suspensões aquosas. Estes incluem preparações na forma sólida, que se destinam a converter nas preparações na forma líquida imediatamente antes da utilização. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes tais como lecitina, monooleato sorbitano ou acácia. As suspensões aquosas podem ser preparadas através da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros mais conhecidos como agentes de suspensão.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração como supositórios. A cera de baixa fusão, como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por meio de agitação. A mistura derretida homogênea é, então, colocada em moldes de tamanho conveniente, que possam ser resfriados e solidificados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração vaginal. Pessários, compressas, cremes, géis, pastas, espumas ou aerossóis contendo, além do ingrediente ativo, tais transportadores que sejam conhecidos na técnica como apropriados.
As formulações apropriadas junto com os transportadores farmacêuticos, diluentes e excipientes são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, I9th edition, Easton, Pennsylvania, que é incorporado aqui para referência. Os compostos da presente invenção podem ser também encapsulados em lipossomas, tais como aqueles divulgados na patente U.S. nos. 6,180,134, 5,192,549, 5,376,380, 6,060,080, 6,132,763, cada uma incorporada aqui para referência. Um cientista da formulação qualificado pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório para fornecer diversas formulações a uma dada via de administração, sem tornar a composição da presente invenção instável ou comprometer a sua atividade terapêutica. A modificação dos compostos presentes para tornã-los mais solúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizada por pequenas modificações (por exemplo, formulação de sal), que estão dentro das competências normais da técnica. Também está dentro da competência normal da técnica modificar a via de administração e a posologia de um composto especial a fim de administrar a farmacocinética dos compostos presentes para um efeito benéfico máximo em pacientes. A sétima modalidade da presente invenção é direcionada ao uso do composto representado pela fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer doença resultante da infecção por qualquer um dos seguintes agentes virais: vírus da hepatite C, vírus do Oeste do Nilo, vírus da febre amarela, vírus da dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarréia viral bovina e vírus da encefalite japonesa. O termo "medicamento" significa uma substância usada em um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, onde a substância inclui, entre outros, uma composição, uma formulação, uma forma de dosagem, e outros semelhantes, compreendendo o composto de fórmula I. É contemplado que o composto de uso do composto representado pela fórmula I na fabricação de um medicamento para tratamento de qualquer das condições antivirais divulgadas aqui da sétima modalidade pode ser qualquer dos compostos contemplados em qualquer aspecto da primeira, segunda, terceira, quarta,quinta modalidade ou aquelas especificamente mencionadas nas tabelas acima ou exemplificadas aqui, seja separadamente ou em combinação com outro composto da presente Invenção. Um medicamento inclui, entre outros, qualquer uma das composições previstas pela sexta modalidade da presente invenção. A oitava modalidade da presente invenção é direcionada a um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficazterapeuticamente eficaz do composto representado pela fórmula I do sujeito.
Um primeiro aspecto da oitava modalidade é direcionada a um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficazterapeuticamente eficaz de pelo menos dois ou mais compostos que se enquadram dentro do escopo do composto representado pela fórmula I do sujeito.
Um segundo aspecto da oitava modalidade é direcionada a um método de trat amento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende alternativamente ou concorrentemente administrar uma quantidade terapeuticamente eficazterapeuticamente eficaz de pelo menos dois compostos que se enquadram dentro do escopo do composto representado pela fórmula I do sujeito.
Pretende-se que um sujeito em necessidade ê aquele que tem qualquer condição resultante de uma infecção por um dos agentes virais divulgado aqui, o que inclui, entre outros, vírus da hepatite C, vírus do Oeste do Nilo, vírus da febre amarela, vírus da dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da' hepatite A, vírus 'da diarréia bovina viral ou vírus da encefalite japonesa, vírus flaviviridae ou pestivírus ou hepacivirus ou um agente viral que causa sintomas equivalentes ou comparáveis a qualquer um dos vírus listados'acima. 0 termo "sujeito" significa um mamífero, que inclui, entre outros, gado, suínos, ovinos, frango, peru, búfalo, lama, avestruz, cães, gatos e humanos, de preferência, o sujeito é um ser humano. É contemplado que em um método de tratamento da, um sujeito da sexta modalidade pode conter qualquer um dos compostos contemplados em qualquer aspecto da primeira, segunda, terceira modalidades ou aquelas especificamente mencionadas nas tabelas acima, seja separadamente ou em combinação com outro composto da presente invenção. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", usado aqui significa uma quantidade necessária para reduzir os sintomas da doença em um indivíduo. A dosagem será ajustada às necessidades do indivíduo em cada caso particular. Essa dosagem pode variar dentro dos limites, dependendo de vários fatores como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e o estado de saúde geral do paciente, outros medicamentos que o paciente está utilizando, a via e a forma de administração e preferências e experiência do médico envolvido. Para a administração oral, uma dose diária entre cerca de 0,1 e cerca de 10 g, incluindo todos os valores entre eles, tais como 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 e 9,5, por dia deve ser adequada em monoterapia ou em combinação terapêutica. A dose diária preferida está entre cerca de 0,5 e cerca de 7,5 g por dia, mais preferido 1,5 e cerca de 6,0 g por dia. Geralmente, o tratamento é ímciaQO corrí uma qoss qs cajrya iniciai yiranciG paira rapidamente reduzir ou eliminar o vírus seguido por uma diminuição da dosagem a um nível suficiente para impedir o ressurgimento da infecção. Uma das competências normais no tratamento de doenças aqui descritas será capaz, sem experimentação indevida e confiando no conhecimento pessoal, experiência e as divulgações do presente pedido, para determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença e paciente. O efeito terapêutico pode ser determinado com base em testes de função hepática, incluindo, entre outros, níveis de proteína, como proteínas do soro (por exemplo, albumina, fatores de coagulação, fosfatase alcalina, aminotransferases (transaminases, por exemplo, alanina, aspartato transaminase) , 51-nucleosidade, γ - glutaminiltranspeptidase, etc), síntese de bilirrubina, síntese de colesterol e síntese de ácidos biliares; uma função metabólica do fígado, incluindo, entre outros, metabolismo de carboidratos, aminoácidos e metabolismo de amônia. Como alternativa, a eficácia terapêutica pode ser monitorida através da medição do HCV-RNA. Os resultados dos testes permitirão que a dosagem seja otimizada.
Um terceiro aspecto da oitava modalidade é direcionada a um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula I e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente antiviral, onde a administração é concorrente ou alternativa. Fica entendido que o tempo entre a administração alternativa pode variar entre 1-24 horas, que inclui qualquer sub-variação entre, incluindo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23 horas. Os exemplos de "outros agentes antivirais" incluem, entre outros: Inibidores protease NS3 HCV (ver WO 2008010921, WO 2008010921, EP 1881001, WO 2007015824, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO 2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502, e WO 2003006490); Inibidores NS5B HCV (ver US 2007275947, US20072759300, W02 007 0952 69, WO 2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO 2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WO 2006065335, US 2006040927, US 2006040890, WO 2006020082, WO 2006012078, WO 2005123087, US 2005154056, US 2004229840, WO 2004065367, WO 2004003138, WO 2004002977, WO 2004002944, WO 2004002940, WO 2004000858, WO 2003105770, WO 2003010141, WO 2002057425, WO 2002057287, WO 2005021568, WO 2004041201, US 20060293306, US 20060194749, US 20060241064, US 6784166, WO 2007088148, WO 2007039142, WO 2005103045, WO 2007039145, WO 2004096210, e WO 2003037895); Inibidores NS4 HCV (ver WO 2007070556 e WO 2005067900) ; Inibidores NS5a HCV (ver US 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061); agonistas de receptores toll-like (ver WO 2007093901); e outros inibidores (ver WO 2004035571, WO 2004014852, WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529).
Um quarto aspecto da oitava modalidade ê direcionado a um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende alternativamente ou concorrentemente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula I do sujeito. Fica entendido que o tempo entre a administração alternativa pode variar entre 1-24 horas, que inclui qualquer sub-variação entre, incluindo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23 horas.
Um quinto aspecto da oitava modalidade é direcionado a um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula I e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente antiviral, onde a administração é concorrente ou alternativa. Fica entendido que o tempo entre a administração alternativa pode variar entre 1-24 horas, que inclui qualquer sub- variação entre, incluindo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23 horas.
Um sexto aspecto da oitava modalidade é direcionado a um método de tratamento e/ou profilaxia de um sujeito em necessidade, tal método compreende alternativamente ou concorrentemente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto representado pela fórmula I e outro agente antiviral ao sujeito. Fica entendido que o tempo entre a administração alternativa pode variar entre 1-24 horas, que inclui qualquer sub-variação entre, incluindo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23 horas. É contemplado que o outro agente antiviral inclui, entre outros, interferon alfa, interferon beta, interferon alfa peguilado, ribavirina, levovirina, viramidina, outro inibidor da polimerase de nucleosídeo HCV, um inibidor da polimerase de não-nucleosídeo HCV , um inibidor da protease de HCV, um inibidor da helicase de HCV ou um inibidor de fusão de HCV. Quando o composto ativo ou seus derivados ou sal são administrados em combinação com outro agente antiviral, a atividade pode aumentar durante o composto principal. Quando o tratamento é a terapia de combinação, tal administração, pode ser concomitante ou seqüencial em relação aos derivados de nucleosídeos. A "administração concomitante", usada aqui, portanto, inclui a administração dos agentes ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser alcançada por uma única formulação contendo dois ou mais ingredientes ativos ou pela administração substancialmente simultânea de duas ou mais formas de dosagem com um único agente ativo.
Ficará entendido que as referências aqui a tratamento se estendem a profilaxia, bem como para o tratamento das condições existentes. Além disso, o termo "tratamento" de uma infecção pelo HCV, como utilizado aqui, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma doença ou uma condição associada com ou mediada pelo HCV, ou os sintomas clínicos.
PROCESSO PARA PREPARAÇÃO A nona modalidade da presente invenção é direcionada a um processo de preparação do composto de fórmula I, que compreende a reação a um composto fosfocloridato substituído adequadamente 4 por um análogo de nucleosídeo 5 onde os substituintes R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, Rs, e a base tem seus significado conforme divulgado na Descrição Detalhada da Invenção e X' é um grupo de partida, tais como Cl, Br, I, tosilato, mesilato, trifluoroacetato, trifluorosulfonato, pentafluorofenóxido, p-N02-fenóxido ou outros grupos de partida utilizados comumente conforme divulgado em Advanced Organic Chemistry por March, Quarta edição. Os grupos de partida e métodos que podem ser utilizados para afetar a formação de um conjugado nucleosídeo fosforamidato são encontrados em US 20060142238 e WO 2007095269. Preferencialmente, o grupode partida é Cl.
Esta reação é realizada em um solvente aprótico anidro, tal como tetrahidrofurano, dioxano, ou ambos tetrahidrofurano e dioxano, ou qualquer equivalente funcional, com tetrahidrofurano sendo o solvente preferido. A reação é normalmente iniciada a uma faixa de temperatura de-78°C a 40°C, com a temperatura da reação preferida entre 0°C e temperatura ambiente. O nucleosídeo é primeiro misturado com uma base (5 a 12 equivalentes) , tais como N-metilimidazol, colidina, piridina, 2-6~lutidina, 2- 6-cBu-piridina, etc uma base de amina terciária, como trietilamina, diisopropiletilamina , etc, ou um reagente de Grignard alquila, tais como tBuMgCl, tBuMgBr, MeMgCl, MeMgBr, etc. O fosforocloridato (3-10 equivalentes) é dissolvido no solvente da reação e adicionado à mistura dos nucleosídeos e bases. A reação pode, então, ser mexida durante um período de tempo a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 40°C por um período de 3 0 min a 24 hr. com a temperatura de reação preferida sendo a temperatura ambiente e o tempo sendo 24 hr. 0 solvente é removido da mistura de reação e o produto ê purificado por cromatografia em sílica gel. A décima modalidade da presente invenção é direcionada a um produto obtido pelo processo que compreende a reação a um composto fosfocloridato substituído adequadamente 4 por um análogo de nucleosídeo 5 onde os substituintes R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6, X', e base tem seus significados conforme divulgado na Descrição Detalhada da Invenção.
Esta reação pode ser realizada em um solvente aprótico anidro ou solvente apropriado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, ou uma mistura de tetrahidrofurano e dioxano, com tetrahidrofurano sendo o solvente preferido. A reação é normalmente iniciada a uma faixa de temperatura de-78°C a 40°C, com a temperatura da reação preferida entre 0°C e temperatura ambiente. O nucleosídeo é primeiro misturado com uma base (5 a 12 equivalentes) , tais como N-metilimidazol, uma base de amina terciária ou cloreto de magnésio tbutila. 0 fosforocloridato (3-10 equivalentes (ou "fósforo-(grupo de partida)-data" é dissolvido no solvente da reação e adicionado à mistura dos nucleosídeos e bases. A reação pode, então, ser mexida durante um período de tempo a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 4 0 °C por um período de 3 0 min a 24 hr. com a temperatura de reação preferida sendo a temperatura ambiente e o tempo sendo 24 hr. O solvente é removido da mistura de reação e o produto é purificado por cromatografia em sílica gel.
Compostos e Preparação Os compostos fosforamidatos da presente invenção podem ser preparados pela condensação de um análogo de nucleosídeo 5 com um composto de fosfocloridato devidamente substituído 4 (Esquema 1). O análogo de nucleosídeo é feito por procedimentos convencionais divulgados em qualquer uma dos pedidos de patentes publicados no. 2005/0009737, 2006/0199783, 2006/0122146, e 2007/0197463, cada um incorporado por referência em sua integralidade.
Os valores 1H-NMR divulgados foram registrados em um instrumento AS-400 Varian. Os dados espectrais de massa foram obtidos utilizando um Espectrômetro de massa triplo-quadrupolo ou Waters Acquity.
Portanto, a título de exemplo, apenas, um fenol substituído adequadamente pode reagir com oxicloreto de fósforo (1) para produzir um arilóxi fosforodicloridrato 2 (ver Exemplo 1), que é posteriormente tratado com um sal de adição de ácido de um éster de α-aminoãcido na presença, de TEA para produzir uma arilóxi fosforocloridrato 4. Este arílalcóxi-fosforamidato aminoãcido reagiu com o análogo de nucleosídeo para fornecer o produto I (para procedimento ver, por exemplo, C. McGuigan et al. Antiviral Res. 1992 17:311-321; D. Curley et al. Antiviral Res. 1990 14:345-356; McGuigan et al. Antiviral Chem. Chemother 1990 1(2):107-113). A preparação de nucleosídeo fosforamidato exige uma reação de fosfocloridrato substituído apropriadamente por um nucleosídeo contendo uma molécula 5'-hidroxila livre. Nos casos onde apenas um grupo hidroxi estiver presente, a preparação da fosforamidato geralmente procede lentamente quando o fosfocloridrato reagiu com o nucleosídeo desejado.
Nos casos onde o nucleosídeo contém mais de um grupo hidróxi livre, a preparação de nucleosídeo protegido apropriadamente pode ser necessária. Pode ser autorizado o uso de silila, acetonida ou outro grupo de proteção ao álcool conhecido na técnica para a proteção de uma fração de açúcar. Para a proteção da base de nucleosídeos, protegendo um grupo amino livre, pode ser necessária uma estratégia de proteção amidina. A condensação de fosfocloridrato pode ser realizada no nucleosídeo desprotegido. Uma vez que o grupo 5'-OH de um nucleotídeo é muito menos prejudicado do que o grupo 3'-OH, a fosforamidação seletiva é possível sob condições cuidadosamente controladas. Depois da condensação para formar um nucleotídeo fosforamidato protegido, a desproteção para obter o nucleosídeo fosforamidato livre pode ser efetuada através de protocolos padrão para a química de ácidos nucléicos. Em muitos casos, o produto desejado está separadamente pronto a partir do material de partida utilizando cromatografia em coluna em sílica gel. 0 esquema sintético está resumido no Esquema 1.
Uma maior compreensão das modalidades divulgadas sera feita a partir dos exemplos a seguir, que são apenas ilustrativos, e não limitar a invenção divulgada. EXEMPLO 1 Procedimento geral para a preparação de fosforodicloridratos Uma solução do fenol R1-OH (leq) apropriada e trietilamina (1 eq.) em éter anidro foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de tricloreto fosforila 1 (leq) a 0°C durante um período de 3 horas sob nitrogênio. Em seguida, a temperatura foi aquecida em temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante a noite. O sal de trietilamina foi rapidamente removido com a filtração por aspiração e o filtrado concentrado in vacuo até a secagem para produzir um óleo que foi usado sem purificação adicional. EXEMPLO 2 Procedimentos gerais para a preparação de fosforocloridratos Uma solução de trietilamina (2eq) em diclorometano anidro foi adicionada gota a gota a uma solução de arilóxi-fosfodichloridrto 2 (1 eq) e os êsteres amino apropriados 3 (1 eq) em diclorometano anidro com uma agitação a -78 °C durante um período de 3 0 a 12 0 minutos. Em seguida, a temperatura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido. O resíduo foi lavado com éter etílico e filtrado, o filtrado foi seco sobre pressão reduzida para produzir 4. EXEMPLO 3 Procedimentos gerais para derivados de nucleosídeo fos foramidato A solução do fosforocloridrato adequada 4 (6,5 equivalentes) em tetrahidrofurano anidro (THF) foi adicionada a uma mistura de nucleosídeos 5 (1 equivalente) e N-metilimidazol (8 equivalentes) em THF anidro, com agitação vigorosa em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna e/ou cromatografia em camada fina preparativa para produzir I. EXEMPLO 4 Preparação de 2'-deoxi-21-fluor-21-C-metiluridina 2'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metilcitidina (l,Og, 1 eq) (Clark, J., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5504-5508) foi dissolvido em 10 ml de piridina anidro e concentrada até a secagem a vácuo. O xarope resultante foi dissolvido em 20 ml de piridina anidra em nitrogênio e resfriado a 0°C com agitação. A solução marrom foi tratada com cloreto de benzoíla (l,63g, 3EQ gotas) durante 10 min. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou por l,5h onde a cromatografia em camada fina (TLC) não mostrou o material restante de partida. A mistura foi resfriada bruscamente por adição de água (0,5 ml) e concentrada até a secagem. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de diclorometano (DCM) e lavado com solução saturada de NaHC03 aquosa e H20. A fase orgânica foi seca sobre NaS04 e filtrada, concentrada até a secagem para produzir N4, 3', 5'-tribenzoil-2'-desoxi-2'- fluor-2'-C-metilcitidina (2,0 g, rendimento: 91%).
N4,3',51-tribenzoil-21-Deoxi-21 -fluor-2'-C-metilcitidine (2,0g, 1 eq ) foi refluído em 80% de AcOH aquoso durante a noite. Após o resfriamento e a permanência em temperatura ambiente (15° C), a maior parte do produto precipitado foi, em seguida, filtrada através de um funil. O precipitado branco foi lavado com água e co-evaporado com tolueno para produzir um sólido branco. 0 filtrado foi concentrado e co-evaporado com tolueno para produzir produtos adicionais que foram lavados com água para produzir um sólido branco. Ao combinar os dois lotes de sólidos brancos foi produzido l,50g de 3'-5'-dibenzoil-2'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina (Rendimento: 91%).
Para uma soluação de 31-5'-dibenzoil-2'-deoxi-2'-fluoro-2 1 - C-metiluridina (1,5 g, leq) em MeOH (10 mL) foi adicionada uma soluação de amônia saturada em MeOH (20mL). A mistura de reação foi agitada a 0o C por 3 0 min e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente lentamente. Após a mistura de reação ser agitada por mais 18 horas, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir um composto puro 2'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina (500 mg, Rendimento: 60 %). EXEMPLO 5 Preparação de 2'-deoxi-21-fluor-21-C-metiluridina 5'-(fenil metõxi-alanil fosfato) 0 fosforocloridrato metoxialaninila fenila (1 g, 6,5 eq) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado a uma mistura de 2'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina (0,15 g, 1 eq) e N-metilimidazol (0,3 g, 8 EQ) em 3 mL de THF com vigorosa agitação em temperatura ambiente, então a reação foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido pela pressão reduzida. 0 produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/ãgua. A acetonitrila e água foram removidos sob pressão reduzida, para produzir ao produto desejado (50,1 mg, 15,6%). 1H NMR (DMS0-ds) δ 1,20-1,27 (m, 6H), 3,58 (d, J = 16,0 Hz, 3H), 3,75-3,92 (m, 2H) , 4,015-4,379 (m, 2H) , 5,54 (t, J = 10,2 Hz, 1H) , 5,835,91 (m, 1H) , 6,00-6,16 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,35 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 11,52 (s, 1H); MS, m/e 502 (M+l)+. EXEMPLO 6 Preparação de 21-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina 5'-(fenil metõxi-alanil fosfato) O fosforocloridrato metoxi-valila fenila (0,6 g, 3,6 eq) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado a uma mistura de 21-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina (0,15 g, 1 eq) e N-metilimidazol (0,44 g, 9 EQ) em 3 mL de THF com vigorosa agitação em temperatura ambiente, então a reação foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido pela pressão reduzida. 0 produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/ãgua. A acetonitrila e água foram removidos sob pressão reduzida, para produzir ao produto desejado (60 mg, 20%). XH NMR (DMS0-d6) δ 0,740,847 (m, 6H), 1,20-1,28 (m, 3H), 1,89-1,92 (m, 1H), 3,50- 3,54 (m, 1H), 3,58 (d, J = 10,4Hz, 3H), 3,72-3,95 (m, 1H), 4,03-4,05 (m, 1H), 4,23-4,43 (m, 2H), 5,56 (t, J= 16,0 Hz, 1H) , 5,85-5,92 (m, 1H) , 6,01-6,07 (m, 1H) , 7,16-7,21 (m, 3H) , 7,37 (t, <7=8 Hz, 2H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 11,52 (s, 1H); MS, m/e 530 (M+l)+. EXEMPLO 7 Preparação de 2'-deoxi-2'-fluor-21-C-metiluridina 5'-(4-bromofenil metóxi-valila fosfato) 0 4-bromofenil metoxi-valila fosforocloridrato (1 g, 3,4 eq) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado a uma mistura de 1'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina (0,2 g, 1 eq) e N-metilimidazol (0,35 g, 6 eq) em 3 mL de THF com vigorosa agitação em temperatura ambiente, então a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido pela pressão reduzida. 0 produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/ãgua. A acetonitrila e água foram removidas por pressão reduzida para produzir o produto desejado (120 mg, 26%) . ΧΗ NMR (DMS0-ds) δ 0,720,82 (m, 6H), 1,19-1,26 (m, 3H), 1,86-1,92 (m, 1H), 3,48- 3,50 (m, 1H) , 3,56 (d, J= 12,0 Hz, 3H) , 3,72-3,89 (m, 1H) , 3,96-4,03 (m, 1H) , 4,22-4,37 (m, 2H) , 5,54-5,60 (m, 1H) , 5,85-5,91 (m, 1H) , 5,98-6,13 (m, 1H) , 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,49-7,56 (m, 3H) , 11,53 (s, 1H) ; MS, m/e 608 (M+l) + . EXEMPLO 8 Preparação de 2'-deoxi-2'-fluor-21-C-metiluridina 5'-(4-bromofenil metóxi-alanil fosfato) O 4-bromofenil metoxi-alanil fosforocloridrato (0,6 g, 5 eq) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado a uma mistura de 2'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metiluridina (0,15 g, 1 eq) e N-metilimidazol (0,3 g, 7,8 eq) em 3 mL de THF com vigorosa agitação em temperatura ambiente, então a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido pela pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/água. A acetonitrila e água foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (40 mg, 12 %) ; 1H NMR (DMSO-ds) δ 1,201,26 (m, 6H), 3,57 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,974,03 (m, 1H), 4,21-4,25 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 2H), 5,545,60 (m, 1H) , 5,83-5,89 (m, 1H) , 5,98-6,19 (m, 1H) , 7,16 (t, J = 10,2 Hz, 2H) , 7,52-7,57 (m, 3H) , 11,52 (s, 1 H) ; MS, m/e 580(M+l) + . EXEMPLO 9 Preparação de N4-(Jí-W-dimetilformamidinil)-2 '-deoxi-21-fluor-2'-C-metilcitidina 2'-deoxi-2'-fluor-2'-C-metilcitidina (500 mg, 1,9 mmol) foi agitado com dimetilformamida dimetil acetal em DMF (10 mL) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. EXEMPLO 10 Preparação de 21-deoxi-21 -fluor-2'-C-metilcitidina 5'-(fenil metoxi-alanil fosfato) O fosforocloridrato metoxialaninila fenila (0,6 g, 6 eq) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado a uma mistura de N4- {N, AT-dimetilformamidinil) -2 ' -deoxi-2 ' -f luor-2 ' -C- metilcitidina (0,15 g, 1 eq) e N-metilimidazol (0,3 g, 7,8 EQ) em 3 mL de THF com vigorosa agitação em temperatura ambiente, então a reação foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido pela pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/ãgua. A acetonitrila e água foram removidos sob pressão reduzida, para produzir ao produto desejado (62 mg, 20,6%) . ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (d, J = 23,2 Hz, 3H) , 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,56 (S, 3H) , 3,69-3,75 (d, J = 25,6 Hz, 1H) , 3,823,86 (m, 1H) , 3,96-3,98 (m, 1H) , 4,21-4,34 (m, 2H) , 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,75-5,77 (m, 1H) , 6,07-6,16 (m, 1H) , 7,15-7,19 (m, 3H) , 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 9,2 Hz, 1H); MS, m/e 501(M+1)+. EXEMPLO 11 Preparação de 2'-deoxi-21-fluoro-21-C-metilcitidina 5'-(4-bromofenil metóxi-valil fosfato) 4-Bromophenyl methoxy-valyl phosphorochloridate (1,0 g, 3,4 eq. ) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado à mistura de N4-(17, N-dimetilformamidinil)-2 '-deoxi-2 '-fluoro-21 -C-metilcitidina (0,2 g,1 eq.) e N-metilimidazol (0,35 g, 6 eq.) em 3 mL THF com agitação vigorosa em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido pela pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/ãgua. A acetonitrila e água foram removidas sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um sólido branco (59 mg, 13%); ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ 0,74-0,83 (m, 6H) , 1,12-1,20 (m, 3H) , 1,89-1,92 (m, 1H) , 3,49-3,51 (m, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,59-3,68 (m, 1H) , 3,72-3,83 (m, 1H) , 4,21-4,39 (m, 2H) , 5,70-5,72 (m, 1H) , 5,76-5,83 (m, 1H) , 6,04-6,16 (m, 1H), 7,15 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 2H) ; MS, m/e 607 (M+l)+. EXEMPLO 12 Preparação de 2'-deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina 5'-(fenil metóxi-valil fosfato) 0 fenil metoxo-valil fosforocloridrato (0,6 g, 6 eq ) dissolvido em 3 mL de THF foi adicionado a uma mistura de N4- (N-.N-dimetilformamidinil) -2 ' -deoxi-2 ' -f luor-2 ' -C-metilcitidina (0,15 g,l eq) e N-metilimidazol (0,3 g, 7,8 eq) em 3 mL THF com agitação vigorosa em temperatura ambiente, depois a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido por pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em metanol purificado por prep-HPLC em uma coluna YMC 25x30X2 milímetros utilizando a fase móvel de eluição gradiente acetonitrila/água. A acetonitrila e água foram removidas sob pressão reduzida, para produzir ao produto desejado como um sólido branco (86 mg, 42,9). ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ 0,72-0,80 (m, 6H) , 1,09- 1,18 (m, 3H) , 1,87-1,92 (m, 1H) , 3,47-3,51 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 1H), 3,97 (t, J= 11,2 Ηζ,ΙΗ), 4,224,37 (m, 2H) , 5,70 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ), 5,76-5,84 (m, 1H) , 6,01-6,15 (m, 1H) , 7,13-7,18 (m, 3H) , 7,27 (s, 2H) , 7,34 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H); MS, m/e 529 (M+l)+.
EXEMPLOS
Os exemplos de números 13-54 e 56-66 são preparados através de procedimentos semelhantes descritos nos exemplos 5-8. O número do exemplo, a identificação de compostos, e os detalhes NMR/MS são mostrados abaixo: Os produtos brutos foram dissolvidos em metanol. O volume de injeção dessas soluções era 5 mL. O sistema preparativo HPLC incluindo 2 conjuntos de bombas Gilson 306, um detector UV/Vis Gilson 156, um injetor Gilson 215 & coletor de fração com software de controle Unipoint. Uma coluna Ymc 25x30x2 mm foi utilizada. A fa.se móvel era água grau HPLC (A) e acetonitrila grau HPLC (B) . As frações foram coletadas em tubos de vidro de 100*15mm. O gradiente HPLC é mostrado na Tabela 1. Uma vez que o gradiente foi selecionado, a solução acetonitrila foi injetada no sistema de HPLC, e em seguida, frações recolhidas de acordo com os picos de UV. Após a separação, cada tubo de vidro passou por teste MS para coletar os compostos desejados. As frações com MS alvo foram combinadas em um frasco ponderado. A maioria da acetonitrila foi removida sob pressão reduzida e a solução restante foi liofilizada para produzir o composto desejado.
Tabela 1: Preparação do composto (b) Para uma solução de um composto a (1 g, 2,69 mmol) em THF anidro (30 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de LiAl (OBu-1) 3H em THF (2,69 mL, 2,69 mmol) em -20°C. A mistura da reação foi agitada durante 2-3 h na mesma temperatura. EtOAc (100 mL) foi adicionado seguido de uma solução NH4C1 saturada (10 mL) e uma mistura de reação foi lentamente levada a uma temperatura ambiente. A mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com IN HC1 e água. A fase orgânica combinada foi evaporada para produzir 0,8 g de composto bruto b como óleo transparente, que foi utilizado diretamente para a próxima reação.
Preparação do composto (d) Para uma solução do composto b (0,8 g, 2,lmmol), composto c (0,45 g, 2,5 mmol) e Ph3P (0,56 g, 2,1 mmol) em THF anidro (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DEAD (1,8 mL) . A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de camada preparativa (hexanos:EtOAc = 3:1) para prduzir composto bruto d (0,8 g) . O composto bruto d foi utilizado para a próxima etapa sem mais purificação.
Preparação do composto (e) O composto d (0,8 g, 1,57 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e o THF saturado com amônia (5 mL) foi então adicionado a esta solução. A mistura da reação foi aquecida a 90 °C durante a noite. Após 18 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente por água gelada, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna para produzir compostos e (0,75 g) para a próxima etapa.
Preparação do composto (f) 0 composto e (0,5 g, 1,01 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e o metanol foi saturado com amônia (5 mL) e foi então adicionado a esta solução. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após 18 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna para produzir compostos brutos f (0,15 g) para a próxima etapa.
Preparação do composto (i) Uma solução de trietilamina (1,07 g, 10,6 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de composto g (1,16 g, 5,3 mmol) e o composto h (1,31 g, 5,3 mmol) em diclorometano (10 mL) com agitação vigorosa a -78 °C durante um período de 2 horas. Após a conclusão da adição, a temperatura de reação pode ser aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Depois, o solvente foi removido a vácuo e o éter anidro de 20 mL foi adicionado e o sal precipitado foi filtrado e o precipitado foi lavado com éter. A fase orgânica combinada foi concentrada para produzir o óleo incolor do composto i (1,0 g).
Preparação do composto 66 Para a solução do composto j (0,1 g, 0,3 5 mmol) dissolvido em 10 mL de THF anidro agitado, foi adicionado 0,4g NMI até que a solução se torne clara, foi adicionado um composto i (0,8 g, 2,89 mmol) em 10 mL de THF gota a gota, agitado durante a noite. A pureza e identificação do composto foi confirmada pela LCMS. 0 solvente foi evaporado e purificado por Prep-HPLC para produzir 66. (25 mg, Rendimento: 13,6%) . ΧΗ NMR (DMS0-ds) δ 1,08 (d, J = 22,8 Hz, 3H), 1,17-1,24 (m, 3H), 3,50-3,52 (m, 3H), 3,783,83 (m, 1H), 4,10-4,13 (m, 1H), 4,24-4,44 (m, 2H), 5,855,92 (m, 1H) , 6,01-6,11 (m, 1H) , 6,2.-6,27 (m, 1H) , 7,087,19 (m, 4H) , 7,31-7,38 (m, 3H) , 8,15 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H); MS, m/e 525 (M+l)+.
Os exemplos de número 67-74, identificados abaixo, foram preparados utilizando procedimentos similares àqueles divulgados no exemplo 66 acima. EXEMPLO 81 Alguns compostos exemplificados foram obtidos a partir da mistura de diastereómeros devido à quiralidade em fósforo. Os diastereómeros foram separados em uma coluna Chiralpak-AS-H (2 X 25 cm) sob condições de cromatografia em fluido supercrítico (SFC) utilizando 20% de metanol no dióxido de carbono como solvent. A estereoquímica absoluta do P- quiral central dos diastereómeros não foi determinada. No entanto, a resolução cromatográfica destes dois diastereómeros prevê isômeros que são caracterizados como isômeros de eluição lenta e eluição rápida. Alguns exemplos são mostrados abaixo.
T? Y ΤΡΊϋΓΌ Τ Γ\ QO -L-J ΛίΚ JU^X XJl ·1—1\μτ Cr Λα Ensaio de replicon de HCV. As células Huh7 contendo RNA de replicon de HCV (clone A cells; Apath, LLC, St. Louis, Mo.) foram mantidas em crescimento exponencial em meio Eagle modificado de Dulbecco (glicose alta), contendo 10% de soro fetal bovino, 4 mM L-glutamina e 1 mM de piruvato de sódio, 1 x aminoãcidos não essenciais, e G418 (1,000 pg/ml). Os ensaios antivirais foram realizados no mesmo meio sem G418. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços a 1.500 células por poço, e os compostos do teste foram adicionados imediatamente após a semeadura. Tempo de incubação: 4 dias. No final da etapa de incubação, o RNA celular total foi isolado (RNeasy 96 kit; Qiagen). O Replicon RNA e um controle interno (reagentes de controle TaqMan rRNA; Biosistemas aplicados) foram amplificados em um protocolo RT-PCR multiplex de única etapa conforme recomendado pelo fabricante. Os primers de HCV e sonda foram desenvolvidos com software Primer Express (Biossistemas Aplicados) e sequências de região 5'-não- traduzida (UTR) altamente conservadas (sentido, 5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3' , e antisentido, 5'- TTCCGCAGACCACTATGG-3'; sonda, 5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3') .
Para expressar a eficácia antiviral de um composto, o limiar do ciclo RT-PCR do composto de teste foi subtraído do limiar médio do ciclo RT-PCR do controle não-droga (ACtncv) · Um ACt de 3,3 iguala uma redução de 1-log 10 (igual a 90% da concentração efetiva [EC90] ) em níveis de replicon de RNA. A citotoxicidade do composto de teste também poderia ser expressa pelo cálculo dos valores ACtrRHA. O parâmetro de especificidade de AACt poderia ser introduzido (ACtHcv - ACtrKNA) , nos quais os níveis de HCV RNA são normalizados em relação os níveis de rRNA e calibrados em relação ao controle não-droga. 1(4-BrPh): 4-bromo-fenila.
Todo o conteúdo de 60/909.315, depositado em 30 de março de 2007; 60/982.309, depositado em 24 de outubro de 2007, e 12/053.015, depositado em 21 de março de 2008 são incorporados aqui para referência na medida necessária para complementar a divulgação presente e/ou corrigir erros. Além disso, as referências à patentes e não-patentes aqui divulgadas foram incorporadas para referência. No caso em que a referência â patente e não-patente incorporada contêm um termo que está em conflito com um termo divulgado, seja em um dos dois Pedidos Provisórios ou o texto do presente pedido, o significado do termo contido no texto do presente pedido e os dois Pedidos Provisórios prevalece, desde que o significado total do assunto incorporado não seja perdido.
REIVINDICAÇÕES

Claims (19)

1. Composto ou seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flüor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-3-metil-butírico ácido ΤΠ pi- Ί Ί piC!f”í=i'V“· L L l V—* t J- «1» v* id t C JL n (S)-2-{ (4 -Bromo-f enóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-3-metil-butírico ácido metil éster; (S)-2 -{(4-Bromo-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S)-2- [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(naftalen-1-ilóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-acético ácido metil éster; (S)-2-{ (2,4-Dicloro-fenóxi) - [(2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2 - [ [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(nafhalen-1-ilóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; (S)-l-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fenóxi-fosforil}-pirrolidina-2-carboxílico ácido metil éster; (S)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flüor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetõxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S)-2 - [ [ (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido metil éster; (S) -2-{ (4 -Cloro-fenóxi)- [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{(3,4-Dicloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido sec-butil éster; (S) -2-{ [(2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ci- Cl- ^ ^ I0XJL Ί— "| ~| ^ |— -yn e (S)-2- [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DÍOXO-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flüor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido etil éster; (S)-2- [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H~ pirimidin-l-il)-4-flüor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetõxi]-(4 -flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 - [ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2- { (2-Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{ (2,4-Dicloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flüor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2- [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{(3,4-Dicloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin~l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S)-2-{(2-Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 - [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan- 2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido pentil éster; (S)-2 -{ (4 -Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2-{ (4 -Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2 -{(4-Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ci. O 1 Q.Ü S L X X 6 & L· C Jl j (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{ [ (2R, 3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H- pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido metil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 4-flúor-benzil éster; (S)-2-{ (2-Cloro-fenóxi)- [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-piriraidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 3-metil-butil éster; (S) -2 -{ (2,4-Dicloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flüor-3-hidróxi-4~ metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-meti1-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido C~i /-ί "1 λΤλ O "V 1 1 f· λ. v . -J— .1* \mJ 11 vi- -1. -J— v-i iz) L— U >X. f (S)-2 -{ (2-Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{(4-Bromo-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-meti1-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 - [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il) -4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido ciclohexil éster; (S) -2- [ [ (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan- 2-ilmetóxi]-(4-bromo-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido ciclohexil éster; (S)-2-{[(2R,3R;4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido isopropil éster; (S)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido ciclohexil Ô S t Θ3Γ ; (S)-2- [ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DÍOXO-3,4 -dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4 - flúor-3 -hidróxi- 4-met i1-tetrahidro-furan-2-ilmetõxi]-(4-flüor-fenóxi)-fosforilamino]-butírico ácido ciclohexil éster; (S)-2-{ (4-Cloro-fenóxi)- [ (2R,3R,4 R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-butírico ácido isopropil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H~ pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 2,2-diflúor-etil éster; (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 2,2,2-triflúor-1-trifluorometil-etil éster; (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 2-flúor-1-fluorometil-etil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido ciclopropil metil éster; e (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido ciclopentil éster.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)- 2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{[ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-3-metil-butírico ácido metil éster; (S)-2-{(4-Bromo-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-3-metil-butírico ácido metil éster; (S)-2-{(4-Bromo-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; { [ (2R, 3R,4R, 5R) - 5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pir.imidin- 1- il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahídro-furan-2 -ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-acético ácido metil éster; (S)-2 -{ (2,4-Dicloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidrõxi-4-metil-tetrahídro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H~ pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahídro-furan- 2- ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil eo f* o -r * V—· JL. jf (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flüor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil 4“ 6St.er; (S)-2- [ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahídro-furan-2-ilmetóxi]-(4 - flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{ (4-Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{(3,4-Dicloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4 -dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3 -hidróxi-4 -metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahídro-furan- 2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido sec-butil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido butil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidrõxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flüor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido etil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flüor-3-hidrõxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flüor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido isopropil éster; (S) -2 -{ (2-Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{(2,4-Dicloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 - [ [(2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{(3,4-Dicloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S)- 2 -{ (2-Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 - [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido pentil éster; (S)-2-{ (4 -Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 -{ (4-Cloro-fenóxi) - [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo- 3,4 -dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil- tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{(4-Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DÍOXO-3,4-dihidro-2H~ pirimidin-1-il)-4-flüor-3-hidrõxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H- pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino)-propiônico ácido Am J JL- Am benzil éster; (S) -2- { [ (2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4 -Dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetõxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido metil éster; (S)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimídin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 4-flüor-benzil éster; (S)-2-{(2-Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4 -dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 3-metil-butil éster; (S) -2 -{ (2,4-Dicloro-fenóxi) - [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S)-2 -{ [ (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-DÍOXO-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido ciclohexil éster; (R)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster*} (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flüor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (R) -2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetôxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S) -2-{(2-Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{(4-Bromo-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S) -2 - [ [(2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan- 2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido ciclohexil éster; (S)-2- [ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-bromo-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido ciclohexil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-íl)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido isopropil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3~hidróxi-4-metil-tetrahidro~furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido ciclohexil éster; (S) - 2- [ [ (2R, 3R, 4R, 5R) - 5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidrõxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetôxi]-(4-flüor-fenõxi)-fosforilamino]-butírico ácido ciclohexil éster; (S)-2-{(4-Cloro-fenóxi)-[(2R,3R,4 R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4~flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-butírico ácido isopropil éster; (S) -2-{ ( (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido ciclopropil metil éster; e (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido ciclopentil éster.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S) - 2- { [(2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-3-metil-butírico ácido metil ester; (S)-2 -{ (4-Bromo-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4 -dioxo- 3,4 -dihidro-2H-pirimidin-l~il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-3-metil-butírico ácido metil éster; (S)-2-{(4-Bromo-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo~3,4-dihidro-2H~ pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-acético ácido metil éster; (S)-2-{(2,4-Dicloro-fenóxi)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4 -metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{[ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S)-2 -{ (4-Cloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido metil éster; (S)-2 -{ (3,4-Dicloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-itieui i. “ Le υιτα-ΓίχαίΓo - xujrcLn- z -1 ±meuoxi j - Eosroxri ±a.nixrio j -propiônico ácido metil éster; (S)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetõxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido sec-butil éster; (S)-2 -{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihxdro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-toliloxi-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S)-2 -{ (3,4-Dicloro-fenóxi)- [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4 -metil-tetrahidro-furan-2 -ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido etil éster; (S) -2 -{ (3,4-Dicloro-fenóxi) - [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4- metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (S) -2 - [ [ (2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-metóxi-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pírimidin-l-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido pentil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-p-tolilóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido metil éster; (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido 3-metil-butil éster; (S) -2 -{ [ (2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido ciclohexil éster (R)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido butil éster; (R)-2 -{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido isopropil éster; (R) -2-{ [(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido benzil éster; (S) -2-{ [ (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido isopropil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4 -dihidro-2H~ pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido ciclohexil éster; (S)-2- [ [(2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-butírico ácido ciclohexil éster; (S)-2 - [ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-(4-flúor-fenóxi)-fosforilamino]-propiônico ácido ciclohexil éster; (S)-2-{ [ (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo- 3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan- 2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propiônico ácido ciclopropil metil éster; e (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetrahidro-furan-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-butírico ácido ciclopentil éster.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-metil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flüor-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-metil 2-(( (R)-( ((2R,3R,4R,5R)-5- (2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H) -il)-4 -flúor-3-hidroxi-4 - metiltetrahidrofuran-2-il)metõxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; metil 2 - ( ( (S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4 - dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) acetato; metil 2-(( (R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4 - dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) acetato; (S)-isopropil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-isopropil 2-( ( (S)-(4-chlorofenóxi) ( ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3- hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-isopropil 2-(((R)-(4-chlorofenóxi)(((2R,3R,4R,5R)-5 -(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4 - flúor-3 -hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-ciclohexil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4 -flúor-3-hidroxi-4 -metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-ciclohexil 2-(((R)-(((2R, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dxhx drop xrxmxdxn— 1 (2H) — x 1) —4 — fluor — 3 — hx droxx — 4 — metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-ciclohexil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(4-flúorfenóxi) fosforil)amino) propanoato; e (S)-ciclohexil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(4-flúorfenóxi)fosforil) amino)propanoato.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-metil 2-(( (S) -( ((2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S) -metil 2- ( ( (R) - ( ( (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4- metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-isopropil 2 - ( ( (R)-(( (2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato; (S)-ciclohexil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(4-flüorfenóxi)fosforil) amino) propanoato; e (S)-ciclohexil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4 - flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(4-flüorfenóxi)fosforil) amino)propanoato.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-isopropil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S) -metil 2- ( ( (S) - ( ( (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato, e (S) -metil 2- ( ( (R) - ( ( (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S) -metil 2 - ( ( (S) - ( ( (2R,3R,4R,5R) -5- (2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-metil 2- (( (R)-(((2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-dioxo-3,4 -dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)amino) propanoato.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CaidctcijlzdQO psio laiu cie sei Dciecioridao QenLie (S)-ciclohexil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidrõxi-4~ met i1tetrahidrofuran-2 -il)metóxi) (4-flúorfenóxi)fosforil) amino) propanoato; e (S)-ciclohexil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi) (4-flúorfenóxi)fosforil) amino) propanoato.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-ciclohexil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3.4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4 -metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(4-flúorfenóxi)fosforil) amino) propanoato.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (S)-ciclohexil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4 -flúor-3-hidróxi-4 -metiltetrahidrofuran-2-il)metóxi)(4-flúorfenóxi)fosforil) amino) propanoato.
13. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou seu estereoisômero, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou seu estereoisômero, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um meio farmaceuticamente aceitável.
15. Composição para o tratamento de infecção por vírus da hepatite C, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um composto ou seu estereoisômero, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um meio farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de um composto ou seu estereoisômero, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para o tratamento de uma infecção por vírus, em que o vírus é selecionado a partir de vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus da dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarréia viral bovina ou vírus da encefalite Japonesa.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 4 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para o tratamento de uma infecção por vírus da hepatite C.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para o tratamento de uma infecção por vírus da hepatite C.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda outro agente antiviral.
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