BRPI0910268B1 - Composição para controlar uma praga alvo, formulação antiparasitária, uso da dita composição, e método para produzir um agente aperfeiçoado para o controle de uma praga alvo - Google Patents

Composição para controlar uma praga alvo, formulação antiparasitária, uso da dita composição, e método para produzir um agente aperfeiçoado para o controle de uma praga alvo Download PDF

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Abstract

composição para controlar uma praga alvo, formulação antiparasitária, uso da dita composição, e método para produzir um agente aperfeiçoado para o controle de uma praga alvo a presente invenção se refere a uma composição para controlar uma praga alvo que compreende pelo menos dois ingredientes ativos, selecionados do grupo que consiste em butirato de amila, óleo de anis estrela, óleo de semente de cominho negro, p-cimeno, geraniol, miristato de isopropila, d-limoneno, linalol, óleo de flor lilás, salicilato de metila, alfa-pineno, piperonal, álcool de piperonila, tetra-hidrolinalol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, vanilina e óleo de gaultério, em que a composição promove um controle sinérgico da praga alvo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção se refere genericamente a composições sinérgicas para controlar uma praga alvo, e a métodos de utilização das mesmas. Além disso, modalidades da invenção são dirigidas a métodos de produzir e projetar um agente aperfeiçoado para o controle de uma praga alvo.
ANTECEDENTES
[002] Vários produtos quimicos e misturas foram estudados em relação à atividade pesticida por muitos anos com objetivo de obter um produto que é seletivo para invertebrados como insetos e tenha pouca ou nenhuma toxicidade a vertebrados como mamíferos, peixes, aves e outras espécies e não persista em de outro modo e danifique o meio ambiente.
[003] A maioria dos produtos anteriormente conhecidos e comercializados com atividade pesticida suficiente para serem úteis tem também efeitos tóxicos ou prejudiciais em mamíferos, peixes, aves ou outras espécies que não são alvo do produto. Por exemplo, compostos organofosforados e carbamatos inibem a atividade de acetil-colinesterase em insetos bem como em todas as classes de animais. Clorodimeform e formamidinas relacionadas são conhecidos por atuarem em receptores de octopamina de insetos, porém foram retirados do mercado devido ao potencial cardiotóxico em vertebrados e carcinogenicidade em animais e um efeito variado sobre diferentes insetos. Outros compostos, que podem ser menos tóxicos a mamíferos e outras espécies não alvo são, às vezes, difíceis de identificar.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Modalidades da invenção se referem a uma composição para controlar uma praga alvo, em que a composição inclui pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em acetato de timila, acetato de linalila, butirato de amila, óleo de anis estrela, óleo de semente de cominho negro, p-cimeno, geraniol, miristato de isopropila, d-limoneno, linalol, óleo de flor lilás, salicilato de metila, alfa-pineno, piperonal, álcool de piperonila, tetra-hidrolinalol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, vanilina e óleo de gaultério, em que a composição causa controle sinérgico da praga alvo.
[005] Em algumas modalidades, a praga alvo é um endoparasita, e a composição inclui pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em alfa-pineno, timol, para-cimeno, linalol, acetato de timila e acetato de linalila. Em algumas modalidades, a composição inclui pelo menos três ingredientes ativos selecionados do grupo. Em algumas modalidades, a composição inclui alfa- pineno, timol, para-cimeno, e linalol. Em algumas modalidades, a composição inclui alfa-pineno, para-cimeno, acetato de timila e acetato de linalila.
[006] Em algumas modalidades, o endoparasita é um platelminto. Em algumas modalidades, o verme achatado é Hymenolepsis nana.
[007] Em algumas modalidades, o endoparasita é um áscaris. Em algumas modalidades, o áscaris é Áscaris suum ou Toxocara canis.
[008] Em algumas modalidades, onde alfa-pineno está presente na composição em uma quantidade compreendida em uma faixa de 1-10%, a composição inclui timol ou acetato de timol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2 0- 75%, para-cimeno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2%-50% e linalol ou acetato de linalila em uma quantidade compreendida em uma faixa de 3%-40%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[009] Em algumas modalidades, onde alfa-pineno está presente na composição em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4% - 8%, a composição inclui timol ou acetato de timol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 30 - 65%, para-cimeno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4% - 40%, e linalol ou acetato de linalila em uma quantidade compreendida em uma faixa de 6% - 30%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0010] Em algumas modalidades, os ingredientes ativos são encapsulados utilizando um agente encapsulador. Em algumas modalidades, o agente encapsulador é selecionado do grupo que consiste em zeina e goma-laca ou uma combinação dos mesmos.
[0011] Em algumas modalidades, a praga alvo é um ectoparasita, e a composição inclui pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em butirato de amila, óleo de anis estrela, óleo de semente de cominho negro, p-cimeno, geraniol, miristato de isopropila, d-limoneno, linalol, óleo de flor lilás, salicilato de metila, alfa-pineno, piperonal, álcool de piperonila, tetra-hidrolinalol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, vanilina e óleo de gaultério.
[0012] Em algumas modalidades, o ectoparasita é pelo menos um selecionado do grupo de: pulga, carrapato, mosquito, pulgão e mosca. Em algumas modalidades, o ectoparasita é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em Ctenocephalides felis, Dermacentor andersoni, Rhípícephalus sanguineus, Aedes aegypti e Stomoxys calcitrans.
[0013] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em geraniol, d-limoneno, linalol, piperonal, tetra- hidrolinalol e vanilina. Em algumas modalidades, onde geraniol está presente na composição em uma faixa de 3% - 30%, a composição inclui d-limoneno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 7% - 30%, linalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4% - 20%, piperonal em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2% - 25%, tetra-hidrolinalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 6% - 22%, e vanilina em uma quantidade compreendida em uma faixa de 0,3% - 1,5%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0014] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em butirato de amila, óleo de anis estrela e óleo de tomilho branco. Em algumas modalidades, onde burato de amila está presente na composição compreendida em uma faixa de 15% - 30%, a composição inclui óleo de anis estrela em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4 0% - 65%, e óleo de tomilho branco em uma quantidade compreendida em uma faixa de 15% - 30%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0015] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são óleo de tomilho branco e óleo de gaultério. Em algumas modalidades, onde óleo de tomilho branco está presente na composição em uma faixa de 10-30%, a composição inclui óleo de gaultério em uma quantidade compreendida em uma faixa de 25% - 55%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0016] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em d-limoneno, óleo de flor de lilás e óleo de tomilho branco. Em algumas modalidades, onde d-limoneno está presente na composição em uma faixa de 15% - 35%, a composição inclui óleo de flor de lilás em uma quantidade compreendida em uma faixa de 3 0%. - 55%, e óleo de tomilho branco em uma quantidade compreendida em uma faixa de 20% - 40%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0017] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em alfa-pineno, timol, para-cimeno e linalol. Em algumas modalidades, onde alfa-pineno está presente na composição em uma quantidade compreendida em uma faixa de 1-10%, a composição inclui timol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 25-45%, para-cimeno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 20%-35%, e linalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2% - 15%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0018] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em d-limoneno, linalol, piperonal, álcool de piperonila, tetra-hidrolinalol e vanilina. Em algumas modalidades, onde d-limoneno está presente na composição em uma faixa de 5% - 15%, a composição inclui linalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 10% - 25%, piperonal em uma quantidade compreendida em uma faixa de 15% - 30%, álcool de piperonila em uma quantidade compreendida em uma faixa de 5% - 15%, tetra-hidrolinalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 10% - 30%, e vanilina em uma quantidade compreendida em uma faixa de 0,5% - 5%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[0019] Em modalidades da invenção, uma formulação antiparasitária é fornecida, em que a formulação antiparasitária inclui a composição de qualquer um dos acima, e em que a composição está presente em uma faixa de 1% - 30%, com o restante da formulação contendo solvente ou tensoativo.
[0020] As modalidades da invenção também se referem a um método de tratar uma infestação parasitária em um indivíduo, em que o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições acima ou uma formulação antiparasitária que contém quaisquer das composições acima.
[0021] As modalidades da invenção também podem referir- se ao uso de quaisquer das composições acima para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir infecção parasitária.
[0022] Em modalidades da invenção, uma composição farmacêutica é fornecida, em que a composição farmacêutica contém um transportador ou diluente farmaceutícamente adequado e uma quantidade suficiente de qualquer uma das composições acima.
[0023] As modalidades da invenção são dirigidas a um método de fazer um agente aperfeiçoado para controle de uma praga alvo, o método incluindo: fornecer um agente complexo compreendendo uma pluralidade de frações; isolar pelo menos uma primeira fração do agente; selecionar a primeira fração utilizando um sistema de triagem contendo pelo menos um receptor invertebrado para obter um primeiro resultado de triagem; comparar o primeiro resultado de triagem com um segundo resultado de triagem, em que o segundo resultado de triagem inclui um resultado de uma triagem do agente complexo contra pelo menos um receptor invertebrado, e em que os primeiro e segundo resultados de triagem são indicativos de uma atividade potencial contra a praga alvo; e alterar uma característica do agente complexo, desse modo fazendo o agente aperfeiçoado, em que a alteração se baseia em informações obtidas a partir de pelo menos uma entre a etapa de triagem e a etapa de comparação.
[0024] Em algumas modalidades, o primeiro resultado de triagem inclui um valor que é mais elevado do que aquele do segundo resultado de triagem, e a alteração inclui aumentar uma quantidade relativa da primeira fração.
[0025] Em algumas modalidades, o primeiro resultado de triagem inclui um valor que é mais baixo do que aquele do segundo resultado de triagem, e a alteração inclui diminuir uma quantidade relativa da primeira fração.
[0026] Em algumas modalidades, a primeira fração pode incluir um único ingrediente ativo.
[0027] Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui: obter um análogo quimico ou derivado do ingrediente ativo; selecionar o análogo ou derivado contra o receptor invertebrado, em que os resultados de triagem são indicativos de atividade em potencial contra a praga alvo, desse modo identificando um análogo ativo ou derivado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a etapa de alteração pode incluir ainda combinar o análogo ativo ou derivado com o agente complexo.
[0028] Em algumas modalidades, o análogo quimico ou derivado é um análogo quimico que é um isômero do ingrediente ativo. Em algumas modalidades o análogo quimico ou derivado é um derivado quimico do ingrediente ativo.
[0029] Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado contendo grupo orgânico do ingrediente ativo.
[0030] Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é derivado alquilado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado alquilado é um derivado metilado, etilado, propilado, butilado, cerilado, decilado, heptilado, hexilado, miricilado, miristila, nonilado, octilado, palmitilado, pentilado, estearilado, isopropilado, isobutilado, lignocerilado, pentacosilado, heptacosilado, montanilado, nonacosilado, pentan-2-ilado, isopentilado, 3-metil-butan-2-ilado, terc-pentilado, neopentilado, undecilado, tridecilado, pentadecilado, margarilado, nonadecilado, araquidilado, henicosilado, beenilado, tricosilado, ciclobutila ou ciclopropila.
[0031] Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado arilado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado arilado é um derivado fenilado ou bifenil-4-ilado.
[0032] Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado halogenado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado halogenado do ingrediente ativo é um derivado fluorado, clorado, bromado ou iodado do dito ingrediente ativo.
[0033] Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado alquenilado. Em algumas modalidades, o derivado alquenilado é um derivado oleilado, alilado, isopropenilado, vinilado, fenilado ou fitilado.
[0034] Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado hidroxilado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado tiolado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado carboxilado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado amidado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado aminado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado esterificado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o derivado quimico do ingrediente ativo é um derivado acilado do ingrediente ativo. Em algumas modalidades o derivado quimico do ingrediente ativo é derivado sulfonado do ingrediente ativo.
[0035] Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui ainda identificar um segundo análogo ou derivado ativo de um ingrediente ativo e combinar o análogo ou derivado ativo com o segundo análogo ou derivado ativo. Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui ainda combinar o análogo ou derivado ativo do ingrediente ativo com um ingrediente ativo do agente complexo. Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui ainda combinar o análogo ou derivado ativo do ingrediente ativo com um segundo agente complexo. Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui ainda combinar o análogo ou derivado ativo do ingrediente ativo com um ingrediente ativo identificado em um segundo agente complexo. Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui ainda combinar o análogo ou derivado ativo do ingrediente ativo com um análogo ou derivado ativo de um ingrediente ativo identificado em um segundo agente complexo. Em algumas modalidades, a etapa de alteração inclui ainda combinar o análogo ou derivado ativo do ingrediente ativo com uma fração do agente complexo.
[0036] Em algumas modalidades, a primeira fração pode conter uma pluralidade de ingredientes.
[0037] Em algumas modalidades, o método inclui ainda isolar uma segunda fração do dito agente complexo, em que a alteração de uma característica do agente complexo inclui combinar as primeira e segunda frações.
[0038] Em algumas modalidades, a alteração de uma característica do agente complexo inclui combinar a primeira fração com um segundo agente complexo.
[0039] Em algumas modalidades, o método inclui ainda as etapas de: isolar pelo menos uma terceira fração a partir da primeira fração; selecionar a terceira fração em uma segunda etapa de triagem utilizando o sistema de triagem para obter um terceiro resultado de triagem; comparar o terceiro resultado de triagem com um quarto resultado de triagem em uma segunda etapa de comparação, em que o quarto resultado de triagem inclui um resultado de uma triagem do agente aperfeiçoado contra pelo menos um receptor invertebrado, e em que os terceiro e quarto resultados de triagem são indicativos de uma atividade em potencial contra a praga alvo; e alterar uma característica do agente aperfeiçoado para fazer um agente aperfeiçoado adicional; em que a alteração se baseia em informações obtidas pelo menos da segunda etapa de triagem e segunda etapa de comparação.
[0040] Em algumas modalidades, a alteração de uma característica do agente complexo inclui combinar a primeira fração com uma fração de um segundo agente complexo.
[0041] As modalidades da invenção também se referem a um agente aperfeiçoado que é potencialmente ativo contra uma praga alvo, em que o agente aperfeiçoado contém pelo menos uma modificação em comparação com um agente de partida, e em que a modificação produz uma alteração em atividade com relação à atividade do dito agente de partida, e em que a atividade inclui uma atividade sobre pelo menos um receptor invertebrado, e em que a atividade sobre o receptor é indicativa de atividade em potencial contra a praga alvo.
[0042] Em algumas modalidades, o agente de partida é um agente complexo. Em algumas modalidades, o agente de partida é uma fração de um agente complexo.
[0043] Em algumas modalidades, a alteração em atividade com relação à atividade do agente de partida é um aumento em atividade.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0044] Aqueles versados na técnica entenderão que os desenhos descritos abaixo, são somente para fins ilustrativos. Os desenhos não pretendem limitar o escopo dos presentes ensinamentos de modo algum.
[0045] A figura 1 é um gráfico que ilustra mobilização de Ca2+ em células que expressam um receptor de tiramina de Drosophila em resposta ao tratamento com a mistura 27.
[0046] A figura 2 é um gráfico que ilustra mobilização de Ca2+ em células que expressam um receptor de tiramina de Drosophila em resposta ao tratamento com mistura 27 ou componentes individuais de mistura 27, todos administrados a 0,5 mg/mL.
[0047] A figura 3 ilustra uma mobilização de Ca2+ em células que expressam um receptor de tiramina de Drosophila em resposta ao tratamento com mistura 27 ("mistura de chumbo Armor") ou componentes individuais ("produto quimico A", "produto quimico B", "produto quimico C", "produto quimico D") da mistura 27, onde os componentes individuais são administrados em concentrações que refletem a % (v/v) na qual são encontrados na mistura 27.
[0048] A figura 4 é uma tabela que ilustra o efeito sinérgico dos componentes individuais da mistura 27 ("B7001") quando combinado na mistura sobre a mortalidade do endoparasita Ascaris suum.
[0049] A figura 5 é uma série de tabelas que ilustram o efeito in vitro de mistura 27 ("B7001") sobre o controle do endoparasita Ascaris suum como medido em ensaios in vitro.
[0050] A figura 6 é um gráfico de barras que ilustra o efeito sinérgico dos componentes 1-5 sobre a cura quando combinado na Mistura 27 sobre a taxa de cura do endoparasita H. nana em animais.
[0051] A figura 7 é um diagrama que mostra o protocolo experimental utilizado para estudar o efeito da mistura 27 no tratamento de camundongos infectados com o endoparasita H. nana.
[0052] A figura 8 é uma tabela que ilustra o efeito de quantidade administrada e duração de tratamento utilizando Mistura 27 para o tratamento e prevenção de infecção por H. nana em camundongos.
[0053] A figura 9 é uma tabela que mostra a taxa de cura in vivo de diferentes doses administradas de formulações encapsuladas da mistura 27 para o tratamento de infecção por H. nana em camundongos.
[0054] A figura 10 é uma tabela que mostra o tratamento in vivo (em termos de redução de ovo) de diferentes doses administradas de formulações encapsuladas da mistura 27 ("Mistura Armor (B7001)") para tratamento de infecção por H. nana em camundongos.
[0055] A figura 11 é uma tabela que mostra o efeito de Misturas 11A ("25b/4a (B5028)") e 8 ("25b/4b") sobre a mortalidade do ectoparasita Ctenocephalides felis (pulga de gato) em diferentes superficies de teste.
[0056] A figura 12 é um gráfico de barras que ilustra o efeito da mistura 75 ("F-4002") em concentrações diferentes sobre a mortalidade do ectoparasita Ctenocephalides felis (pulga de gato) em 1, 2 e 4 horas após exposição em comparação com uma marca comercial nas mesmas concentrações de comparação.
[0057] A figura 13 é um gráfico de barras que ilustra o efeito da mistura 75 ("F-4002") em concentrações diferentes sobre a mortalidade do ectoparasita Dermacentor andersoni (carrapato de madeira) em 1, 2 e 4 horas após exposição em comparação com uma marca comercial nas mesmas concentrações de comparação.
[0058] A figura 14 é um gráfico de barras que ilustra o efeito da Mistura 75 ("F-4002") em 2,5% (v/v) sobre a mortalidade do ectoparasita Dermacentor andersoni (carrapato de madeira) em 1, 2, 4 e 24 horas após exposição em comparação com uma marca comercial na mesma concentração de comparação.
[0059] A figura 15 é um gráfico de barras que ilustra o efeito residual da mistura 75 ("F-4002") em concentrações diferentes sobre a mortalidade do ectoparasita Dermacentor andersoni (carrapato de madeira) em 72 horas após exposição em comparação com uma marca comercial nas mesmas concentrações de comparação.
[0060] A figura 16 é uma tabela que ilustra o efeito de várias misturas sobre a mortalidade de ectoparasitas Ctenocephalides felis (pulga de gato) e Rhipicephalus sanguineus(carrapato) em comparação com uma mistura comercial na mesma concentração de comparação.
[0061] A figura 17 é um gráfico de barras que ilustra a repelência de formulações diferentes da mistura 4 ("XL101") sobre o ectoparasita Aedes aegypti em 0, 1, 2, 4 e 6 horas após tratamento em comparação com uma marca comercial na mesma concentração de comparação.
[0062] A figura 18 é um gráfico de barras que ilustra a duração de repelência de formulações de creme de pele diferentes da mistura 4 ("CAR-01") sobre o ecotoparasita Aedes aegypti em comparação com uma marca comercial na mesma concentração de comparação.
[0063] A figura 19 apresenta gráficos de barras que ilustram o efeito de várias misturas (Misturas 11B e 8) sobre o abate e mortalidade de pulgões em várias concentrações.
[0064] A figura 20 é uma tabela que ilustra a eficácia de extermínio de várias misturas em formulação de pulverização em 30 minutos e 4 horas após exposição em carrapatos.
[0065] A figura 21 é uma tabela que ilustra a atividade residual de várias misturas em comparação com uma formulação comercial.
[0066] A figura 22 é um diagrama esquemático que ilustra uma modalidade de um método de triagem utilizando uma linhagem de célula transfectada que expressa um receptor de interesse.
[0067] A figura 23 é um gráfico que ilustra uma curva de ligação de saturação de 3H-tiramina às frações de membrana de células S2 expressando um receptor de tiramina ("TyrR") .
[0068] A figura 24 é um gráfico que mostra uma curva de ligação de inibição de 3H-tiramina às frações de membrana de células S2 expressando um receptor de tiramina ("TyrR") .
[0069] A figura 25 é um gráfico que mostra o efeito de tiramina sobre niveis de cálcio intracelulares ("[Ca2+]i") em células S2 que são transfectadas com um plasmideo codificando um receptor de tiramina ("PAC-TyrR") ou com um plasmideo de controle de vetor vazio ("PAG").
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0070] As modalidades da presente invenção fornecem composições para controlar uma praga alvo.
[0071] As modalidades da invenção incluem composições para controlar uma praga alvo, que pode incluir um ou mais óleos essenciais de planta e métodos para utilizar essas composições. Os óleos essenciais de planta, quando combinados, podem ter efeito sinérgico. As composições também podem incluir um óleo fixo, que é tipicamente um óleo de planta sem cheiro não volátil. Adicionalmente, em algumas modalidades, essas composições podem ser feitas de compostos genericamente considerados como seguros (GRAS). Em algumas modalidades, a composição contém pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em: acetato de timila, acetato de linalila, butirato de amila, óleo de anis estrela, óleo de semente de cominho negro, p- cimeno, geraniol, miristato de isopropila, d-limoneno, linalol, óleo de flor lilás, salicilato de metila, alfa- pineno, piperonal, álcool de piperonila, tetra- hidrolinalol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, vanilina e óleo de gaultério.
[0072] A praga alvo pode ser selecionada, por exemplo, do grupo que consiste em um fungo, uma planta, um animal, um monera, um protista e similar. A praga alvo pode ser uma espécie artrópode, como, por exemplo, um inseto, um aracnídeo ou um aracnóide. A praga alvo pode ser uma espécie que pertence a uma ordem de animal, como por exemplo, Acari, Anoplura, Araneae, Blattodea, Coleoptera, Collembola, Diptera, Grylloptera, Heteroptera, Homoptera, Hymenoptera, Isopoda, Isoptera, Lepidoptera, Mantodea, Mallophaga, Neuroptera, Odonata, Ortthoptera, Psocoptera, Siphonaptera, Symphyla, Thysanura, Thysanoptera e similar. Em modalidades preferidas da invenção, a praga alvo é um parasita. Em algumas modalidades, a praga alvo é um endoparasita. Em algumas modalidades, a praga alvo é um ectoparasita.
[0073] As modalidades da invenção são dirigidas a métodos de fazer triagem de composições para potencial de controle de praga, composições para controle de pragas, e métodos para utilizar essas composições.
[0074] Como utilizado aqui, "pragas" podem significar qualquer organismo cuja existência possa ser desejável controlar. As pragas podem incluir, por exemplo, bactérias, cestóides, fungos, insetos, nematódeos, parasitas, plantas e similares.
[0075] Como utilizado aqui, "pesticida" pode significar, por exemplo, antibacteriano, antifúngico, antiparasitico, herbicida, inseticida e similar.
[0076] Para fins de simplicidade, o termo "inseto" será utilizado em todo esse pedido; entretanto, deve ser entendido que o termo "inseto" se refere, não somente a insetos, mas também a ácaros, aranhas e outros aracnídeos, larvas e invertebrados similares. Também para fins desse pedido, o termo "controle de insetos" se referirá a ter um efeito repelente, um efeito pesticida ou ambos. "Efeito repelente" é um efeito onde mais insetos são repelidos para longe de um hospedeiro ou área que foi tratada com a composição do que um hospedeiro ou área de controle que não foi tratado com a composição. Em algumas modalidades, efeito repelente é um efeito onde pelo menos aproximadamente 75% de insetos são repelidos para longe de um hospedeiro ou área que foi tratada com a composição. Em algumas modalidades, o efeito repelente é um efeito onde pelo menos aproximadamente 90% de insetos são repelidos para longe de um hospedeiro ou área que foi tratada com a composição. "Efeito pesticida" é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 1% dos insetos morram. A esse respeito, um LC1 para LC100 (concentração letal) ou um LD1 para LD100 (dose letal) de uma composição causará um efeito pesticida. Em algumas modalidades, o efeito pesticida é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 5% dos insetos expostos morram. Em algumas modalidades, a praga alvo não é um inseto, como um parasita.
[0077] As modalidades da invenção podem ser utilizadas para controlar parasitas. Como utilizado aqui, o termo "parasita" inclui endoparasitas e ectoparasites. Ectoparasitas incluem, porém não são limitados a, protozoários, incluindo protozoários intestinais, protozoários de tecidos e protozoários de sangue. Ectoparasitas incluem, porém não são limitados a, áscaris, vermes, carraptos, pulgas, piolhos e outros organismos encontardos em um orifício externo ou encontrados em ou sobre uma superfície de pele.
[0078] Em algumas modalidades, o efeito pesticida é um efeito onde tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 10% das pragas expostas morram. Em algumas modalidades, o efeito pesticida é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 25% das pragas morram. Em algumas modalidades, o efeito pesticida é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 50% das pragas expostos morram. Em algumas modalidades, o efeito pesticida é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 75% das pragas expostos morram. Em algumas modalidades, o efeito pesticida é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 90% das pragas expostas morram.
[0079] Em algumas modalidades da invenção, o tratamento com composições da invenção resultará em um abate da praga alvo que ocorre em alguns segundos até alguns minutos. "Abate" é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 1% apresente mobilidade reduzida. Em algumas modalidades, o abate é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ou 50% das pragas expostas morram. Em algumas modalidades, o abate é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% das pragas expostas morram.
[0080] As composições da presente invenção podem ser uitlizadas para controlar praga alvo por tratar um hospedeiro diretamente ou tratar uma área na qual o hospedeio está localizado, por exemplo, um espaço de moradia interno, pátio externo ou jardim. Para fins desse pedido, hospedeiro é definido como uma planta, um ser humano ou outro animal. Em algumas modalidaes, o hospedeiro é um inseto.
[0081] O tratamento pode incluir uso de uma formulação baseada em óleo, uma formulação baseada em água, uma formulação residual e similar. Em algumas modalidades, as combinações de formulações podem ser empregadas para obter os benefícios de tipos de formulação diferentes.
[0082] As modalidades da invenção são dirigidas a composições para controlar insetos e métodos para utilizar essas composições. As composições da presente invenção podem incluir qualquer um dos seguintes óleos ou misturas dos mesmos. Ingredientes ativos exemplificativos
[0083] Salicilato de metila, também conhecido como óleo bétula. Salicilato de metila é um componente principal de óleo de gaultério e é às vezes mencionado intercambiavelmente com óleo de gualtério. É um produto natural de muitas espécies de plantas, é o éster metilico de ácido salicilico, e pode ser produzido quimicamente a partir da reação de condensação de ácido salicilico e metanol. Algumas das plantas que produzem o mesmo são denominadas gaultério, consequentemente o nome comum. Salicilato de metila pode ser utilizado por plantas como feromona para alertar outras plantas de patógenos (Shulaev, e outros (20 de fevereiro de 1997), Nature385: 718-721). A liberação de salicilato de metila também pode funcionar como um meio auxiliar de exoferomona no recrutamento de insetos benéficos para exterminar os insetos herbívoros (James, e outros (agosto de 2004) J. Chem. Ecol. 30(8): 1613-1628). Inúmeras plantas produzem salicilato de metila incluindo espécies da familia Pyrolaceae e dos gêneros Gaultheria e Bétula.Observa-se que, onde uma dada mistura ou formulação ou outra composição é revelada aqui como contendo óleo de gaultério, uma modalidade alternativa, contendo salicilato de metila no lugar de óleo de gaultério também é considerada. De modo semelhante, onde uma mistura ou formulação de outra composição que inclui salicilato de metila, uma modalidade alternativa, contendo óleo de gualtério também é considerada.
[0084] Óleo de tomilho é um produto natural que pode ser extraido de certas plantas, incluindo espécies da familia Labiatae; por exemplo, óleo de tomilho pode ser obtido de Thymus vulgaris(também conhecido como, T. ilerdensis, T. aestivus e T. velantianus), genericamente por destilação dos topos folhosos e troncos macios da planta. Duas variedades comerciais de óleo de tomilho são reconhecidas, a 'vermelha', o destilado bruto, que é de cor laranja escuro, e a 'branca', que é incolor ou amarelo pálido, que é a 'vermelha' retificada por nova destilação. Óleo de tomilho contém, principalmente, os fenóis timol e carvacrol, juntamente com borneol, linalol e cimeno, e ácidos rosmarinico e ursólico. Onde uma modalidade descreve o uso de óleo de tomilho branco, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o óleo de tomilho branco é substituído pelo óleo de tomilho vermelho, carvacrol, borneol, linalol, cimeno, ácido rosmarinico, ácido ursólico, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com óleo de tomilho branco. São particularmente preferíveis misturas de óleo de tomilho branco e óleo de tomilho vermelho que contêm 10% ou menos de óleo de tomilho vermelho, mais preferivelmente 5% ou menos, e mais preferivelmente 1%.
[0085] Timol é um derivado de monoterpeno fenol de cimeno, C10H13OH, isomérico com carvacrol, encontrado em óleo de tomilho, e extraído como uma substância cristalina branca. Também é conhecido como hidróxi-cimeno e 5-metil-2- (1-metil-etil)-fenol. Onde uma modalidade descreve o uso de timol, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o timol é substituído por carvacrol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com óleo de tomilho branco.
[0086] Óleo de semente de cominho negro é obtido das sementes de Nigella sativa. Seus principais constituintes são carvona, oc-pineno, sabineno, β-pineno e p-cimeno, bem como os ácidos graxos: ácido miristico, ácido palmitico, ácido palmitoléico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico e ácido araquidico. Onde uma modalidade descreve o uso de qualquer forma de óleo de semente de cominho negro, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o óleo de semente de cominho negro é substituído por d-carvona, 1-carvona, uma mistura racêmica de d-carvona e 1-carvona, oc-pineno, sabineno, β-pineno, ou p-cimeno ou uma mistura de quaisquer desses entre si, com qualquer entre ácido miristico, ácido palmitico, ácido palmitoléico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, ou ácido araquidico ou com qualquer forma de óleo de semente de cominho negro.
[0087] Linalol é um produto quimico de álcool terpeno de ocorrência natural encontrado em muitas flores e plantas de condimento. Também é conhecido como 3,7-dimetil-octa-l,6- dien-3-ol. Tem duas formas estereoisoméricas: (S)-( + )- linalol (conhecido como licareol) e (R)-(-) linalol (conhecido como coriandrol) . Linalol pode ser obtido como "linalol coeur" (uma mistura racêmica, número CAS 78-70-6), ou em formas derivativas preferidas como tetra-hidrolinalol (a forma saturada), linalol de etila, acetato de linalila, e acetato de pseudo linalila (7-octen-2-ol, 2-metil-6- metileno: acetato) . Onde uma modalidade descreve o uso de qualquer forma de linalol, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o linalol é substituído por licareol, coriandrol, tetra-hidrolinalol, linalol de etila, acetato de linalila, acetato de pseudo linalila, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com qualquer forma de linalol. Similarmente, onde uma modalidade descreve o uso de tetra-hidrolinalol, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o tetra-hidrolinalol é substituído por licareol, coriandrol, linalol racêmico, linalol de etila, acetato de linalila, acetato de pseudo linalila, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com tetra-hidrolinalol. Adicionalmente, onde uma modalidade descreve o uso de linalol de etila, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o linalol de etila é substituído por licareol, coriandrol, tetra-hidrolinalol, linalol racêmico, acetato de linalila, acetato de pseudo linalila, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com linalol de etila. Finalmente, onde uma modalidade descreve o uso de acetato de linalila, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o acetato de linalila é substituído por licareol, coriandrol, tetra-hidrolinalol, linalol racêmico, linalol de etila, acetato de pseudo linalila, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com acetato de linalila.
[0088] Geraniol, também denominado rodinol e 3,7- dimetil-2,6-octadien-l-ol, é um monoterpenóide e um álcool. É a parte primária de óleo de rosa e óleo de palmarosa. É utilizado em perfumes como aromatizante. Também é produzido pelas glândulas odoríferas de abelhas para ajudar as mesmas a marcar flores que contêm néctar e localizar as entradas para suas colmeias. Geraniol pode ser obtido em uma forma altamente pura como "Geraniol Fine" FCC (tipo Food Chemicals Codex), que é geraniol 98% minimo puro e geraniol e nerol 99% minimo. Geraniol também pode ser obtido, por exemplo, como Geraniol 60, Geraniol 85, e Geraniol 95. Quando Geraniol é obtido como Geraniol 60, Geraniol 85, ou Geraniol 95, então aproximadamente quarenta por cento, quinze por cento ou cinco por cento do óleo podem ser nerol. Nerol é um monoterpeno (CioHisO) , o cis-isômero de geraniol, que pode ser extraído de essência de rosas, óleo de flores de laranja e óleo de lavanda. Citral (3,7- dimetil-2,6-octadienal ou lemonal) é o nome genérico para a forma de aldeido de nerol e geraniol, e pode ser obtido de mirto de limão, Litsea cubeba, capim limão, verbena de Limão, resina aromática de limão, limão e laranja. O E- isômero de citral é conhecido como geranial ou citral A. O Z-isômero é conhecido como neral ou citral B. Onde uma modalidade descreve o uso de qualquer forma de geraniol, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o geraniol é substituído por outra forma de geraniol (como "Geraniol Fine" FCC ou qualquer mistura de geraniol/nerol), nerol, geranial, neral, citral ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com qualquer forma de geraniol. Similarmente, onde uma modalidade descreve o uso de qualquer forma de citral, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o citral é substituído por uma forma de geraniol (como "Geraniol Fine" FCC ou qualquer mistura de geraniol/nerol), nerol, geranial, neral, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com citral.
[0089] Vanilina (também conhecida como vanilina de metila, aldeido vanilico, vanilina, e 4-hidróxi-3-metóxi- benzaldeido) é o componente primário do extrato da fava de baunilha. Além de vanilina, extrato de baunilha natural também contém p-hidróxi-benzaldeido, ácido vanilico, piperonal e ácido p-hidróxi-benzóico. Vanilina sintética é utilizada como agente aromatizante em alimentos, bebidas e produtos farmacêuticos. Onde uma modalidade descreve o uso de vanilina, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais a vanilina é substituída por extrato de baunilha natural, p-hidróxi-benzaldeido, ácido vanilico, piperonal, vanilina de etila, ou ácido p-hidróxi-benzóico ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com vanilina.
[0090] Miristato de isopropila é o éster de isopropanol e ácido miristico; também é conhecido como ácido 1- tetradecanóico, éster de metil etila, éster de isopropila ácido miristico e tetradecanoato de propan-2-ila. Onde uma modalidade descreve o uso de miristato de isopropila, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais miristato de isopropila pode ser substituída por produtos quimicos similares como palmitato de isopropila, isoterma de isopropila, estearato de almécega, neopentonato de isoestearila, miristato de miristila, oleato de decila, estearato de octila, palmitato de octila, estearato de isocetila ou propionato de miristila PPG ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com miristato de isopropila.
[0091] Piperonal (heliotropina, éter metileno de aldeido protocatéquico) é urn aldeido aromático que se apresenta como cristais transparentes, CsHeOs, e tem um odor floral. É utilizado como aromatizante e em perfume. Pode ser obtido por oxidação de álcool de piperonila. Onde uma modalidade descreve o uso de piperonal, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais piperonal pode ser substituído por álcool de piperonila, 3,4-metilenodióxi- benzil-amina, 3,4-metilenodióxi-mandelonitrila, ácido piperonilico, acetato de piperonila, piperonil acetona, piperonilideno acetona, isobutirato de piperonila, butóxido de piperonila, piperonil glicina ou ácido protocatéquico ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com piperonal. Similarmente, onde uma modalidade descreve o uso de álcool de piperonila, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais álcool de piperonila pode ser substituído por piperonal, 3,4-metilenodióxi-benzil-amina, 3,4-metilenodióxi-mandelonitrila, ácido piperonilico, acetato de piperonila, piperonil acetona, piperonilideno acetona, isobutirato de piperonila, butóxido de piperonila, piperonil glicina ou ácido protocatéquico ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com álcool de piperonila.
[0092] Os pinenos abrangem as formas isoméricas oc-pineno e β-pineno; ambos são constituintes importantes de resina de pinheiro. Derivados de pineno importantes incluem as cetonas biciclicas verbenona e crisantona. Onde uma modalidade descreve o uso de oc-pineno, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais oc-pineno pode ser substituído por β-pineno, verbenona ou crisantona, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com oc-pineno. Onde uma modalidade descreve o uso de β-pineno, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais β- pineno pode ser substituído por oc-pineno, verbenona ou crisantona, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com β-pineno.
[0093] Cimeno é um hidrocarboneto relacionado à monoterpeno, consistindo em um anel de benzeno substituído com um grupo de metila e um grupo de isopropila. A forma para-substituída ocorre naturalmente e é um componente de óleo de cominho e tomilho. O orto- e meta-substituído também existe, porém são menos comuns. Onde uma modalidade descreve o uso de p-cimeno, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais terpinoleno pode ser substituído por o-cimeno ou m-cimeno, ou uma mistura de quaisquer desses entre si ou com p-cimeno.
[0094] Outros ingredientes, incluindo porém não limitados a óleo de semente de cominho negro, borneol, canfena, carvacrol, β-cariofileno, citrato de trietila, p- cimeno, hediona, heliotropina, "Hercolyn D", óleo de flor lilás, óleo de lima, limoneno, linalol, linalol de etila, tetra-hidrolinanol, oc-pineno, β-pineno, piperonal, álcool de piperonila, oc-terpineno, terc-butil-p-benzoquinona, oc- tujeno e citrato de trietila também podem ser incluídos nas composições da presente invenção.
[0095] Além disso, o uso de vários aldeídos de cadeia longa, como octanal, nonanal, decanal e dodecanal. Onde uma modalidade descreve o uso de tal aldeído, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o aldeído designado é substituído com quaisquer dos outros aldeídos ou uma mistura de quaisquer desses aldeídos entre si ou com um aldeído designado.
[0096] Tocoferóis é uma classe de produtos químicos que consiste em vários fenóis metilados, alguns dos quais têm atividade de vitamina E. Esses incluem oc-tocof erol, β- tocoferol, y-tocoferol e δ-tocoferol. Também pertencendo a essa família são os tocotrienóis, incluindo oc-tocotrienol, β-tocotrienol, y-tocotrienol e δ-tocotrienol. Em modalidades preferidas, misturas dessas composições como tocofenol gama tenox ou "Tenox GT" são empregadas. Onde uma modalidade descreve o uso de um tocoferol, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o tocoferol designado é substituído com qualquer um dos outros tocoferóis, ou uma mistura de quaisquer desses tocoferóis entre si ou com o tocoferol designado.
[0097] Certas misturas de hidrocarbonetos liquefeitos, como propelentes A-46, A-70, ou 142A podem ser utilizadas como propelentes em modalidades de misturas de pulverização. Onde uma modalidade descreve o uso de um propelente, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais o propelente designado é substituído com qualquer um dos outros propelentes, ou uma mistura de quaisquer desses propelentes entre si ou com o propelente designado.
[0098] Em certas composições exemplares da invenção que incluem óleo de flor lilás, um ou mais dos seguintes compostos pode ser substituído pelo óleo de flor lilás: tetra-hidrolinalol; linalol de etila; heliotropina; hediona; "Hercolyn D"; e citrato de trietila. Em certas composições exemplares da invenção que incluem óleo de semente de cominho negro, um ou mais dos seguintes compostos pode ser substituído pelo óleo de semente de cominho negro: alfa-tujeno; alfa-pineno; beta-pineno; p- cimeno; limoneno; e terc-butil-p-benzoquinona. Em certas composições exemplares da invenção que incluem óleo de tomilho, um ou mais dos seguintes compostos pode ser substituído pelo óleo de tomilho: timol, oc-tujeno; a- pineno, canfeno, β-pineno, p-cimeno, oc-terpineno, linalol, borneol, β-cariofileno e carvacrol. Em certas modalidades exemplares da invenção que incluem salicilato de metila, óleo de gaultério pode ser substituído pelo salicilato de metila. Em certas modalidades exemplares da invenção que incluem óleo de gaultério, salicilato de metila pode ser substituído pelo óleo de gaultério.
[0099] D-limoneno é o principal constituinte de odor de citrus (familia de planta Rutaceae) , e é encontrado, entre outros óleos cítricos, óleo de limão, óleo de lima e óleo de laranja. Onde uma modalidade descreve o uso de d- limoneno, outras modalidades são especificamente consideradas nas quais d-limoneno é substituído por óleo de limão, óleo de laranja, óleo de lima, óleo citrico, 1- limoneno ou dipenteno (a mistura racêmica de d-limoneno e 1-limoneno).
[00100] Óleos utilizados para preparar as composições exemplares da presente invenção podem ser obtidos comercialmente.
[00101] Modalidades exemplares da invenção também podem incluir miristato de isopropila, que é um éster de álcool de isopropila e ácido miristico, é utilizado como agente espessante e emoliente.
[00102] Naquelas composições que incluem mais de um óleo, cada óleo pode compor entre aproximadamente 0,1% ou menos a aproximadamente 99%, ou mais, em peso, da mistura de composição. Por exemplo, uma composição da presente invenção compreende aproximadamente 1% de timol e aproximadamente 99% de geraniol. Opcionalmente, a composição pode compreender adicionalmente um óleo fixo, que é um óleo de planta não volátil sem cheiro. Óleos fixos úteis nas formulações da presente invenção incluem, porém não são limitados a, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de cominho, óleo mineral, azeite, óleo de amendoim, óleo de açafrão, óleo de gergelim e óleo de soja.
[00103] Em algumas modalidades, a composição para controle de praga pode incluir pelo menos um entre salicilato de metila, óleo de tomilho, timol, e/ou geraniol. Em outras modalidades exemplares, composições para controle de praga incluem pelo menos dois entre salicilato de metila, óleo de tomilho, timol e/ou geraniol. Em outras modalidades exemplares, composições para controle de praga de acordo com a invenção incluem salicilato de metila, timol e geraniol.
[00104] Em algumas modalidades, a composição para controle de praga pode incluir pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em acetato de timila, acetato de linalila, butirato de amila, óleo anis estrela, óleo de semente de cominho negro, p-cimeno, geraniol, miristato de isopropila, d-limoneno, linalol, óleo de flor lilás, salicilato de metila, alfa-pineno, piperonal, álcool de piperonila, tetra-hidrolinalol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, vinila e óleo de gaultério.
[00105] Em algumas modalidades, a composição para controle de praga pode incluir pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em alfa-pineno, timol, para-cimeno, linalol, acetato de timila e acetato de linalila. Em algumas modalidades, a composição para controle de praga pode incluir pelo menos três ingredientes ativos selecionados do grupo. Em algumas modalidades, a composição inclui alfa-pineno, timol, para-cimeno e linalol. Em algumas modalidades, a composição inclui alfa- pineno, para-cimeno, acetato de timila e acetato de linalila.
[00106] Em algumas modalidades, onde alfa-pineno está presente na composição em uma quantidade compreendida em uma faixa de 1-10%, a composição inclui timol ou acetato de timol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2 0- 75%, para-cimeno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2% - 50% e linalol ou acetato de linalila em uma quantidade compreendida em uma faixa de 3% - 40%. Essas percentagens podem estar em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00107] Em algumas modalidades, onde alfa-pineno está presente na composição em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4% - 8%, a composição inclui timol ou acetato de timol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 30- 65%, para-cimeno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4% - 40% e linalol ou acetato de linalila em uma quantidade compreendida em uma faixa de 6% - 30%. Essas percentagens podem ser termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00108] Em algumas modalidades, a composição para controle de praga pode incluir pelo menos dois ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em butirato de amila, óleo anis estrela, óleo de semente de cominho negro, p-cimeno, geraniol, miristato de isopropila, d-limoneno, linalol, óleo de flor lilás, salicilato de metila, alfa- pineno, piperonal, álcool de piperonila, tetra- hidrolinalol, óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, vanilina e óleo de gaultério.
[00109] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em geraniol, d-limoneno, linalol, piperonal, tetra- hidrolinalool e valinila. Em algumas modalidades, onde geraniol está presente na composição compreendida em uma faixa de 3% - 30%, a composição inclui d-limoneno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 7% - 30%, linalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 4% - 20%, piperonal em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2% - 25%, tetra-hidrolinalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 6% - 22% e vanilina em uma quantidade compreendida em uma faixa de 0,3% - 1,5%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00110] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em butirato de amila, óleo anis estrela e óleo de tomilho branco. Em algumas modalidades, onde butirato de amila está presente na composição compreendida em uma faixa de 15% - 30%, a composição inclui óleo anis estrela em uma quantidade compreendida em uma faixa de 40% - 65% e óleo de tomilho branco em uma quantidade compreendida em uma faixa de 15% - 30%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00111] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são óleo de tomilho branco e óleo de gaultério. Em algumas modalidades, onde óleo de tomilho branco está presente na composição compreendida em uma faixa de 10-30%, a composição inclui óleo de gaultério em uma quantidade compreendida em uma faixa de 25% - 55%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00112] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em d-limoneno, óleo de flor de lilás e óleo de tomilho branco. Em algumas modalidades, onde d-limoneno está presente na composição compreendida em uma faixa de 15% - 35%, a composição inclui óleo de flor de lilás em uma quantidade compreendida em uma faixa de 30% - 55% e óleo de tomilho branco em uma quantidade compreendida em uma faixa de 20% - 40%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00113] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em alfa-pineno, timol, para-cimeno e linalol. Em algumas modalidades, onde alfa-pineno está presente na composição em uma quantidade compreendida em uma faixa de 1-10%, a composição inclui timol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 25-45%, para-cimeno em uma quantidade compreendida em uma faixa de 20% - 35% e linalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 2% - 15%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00114] Em algumas modalidades, pelo menos dois ingredientes ativos são selecionados do grupo que consiste em d-limoneno, linalol, piperonal, álcool de piperonila, tetra-hidrolinalol e vanilina. Em algumas modalidades, onde d-limoneno está presente na composição em uma faixa de 5% - 15%, a composição inclui linalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 10% - 25%, piperonal em uma quantidade compreendida em uma faixa de 15% - 30%, álcool de piperonila em uma quantidade compreendida em uma faixa de 5% - 15%, tetra-hidrolinalol em uma quantidade compreendida em uma faixa de 10% - 30% e vanilina em uma quantidade compreendida em uma faixa de 0,5% - 5%. Essas percentagens podem ser em termos de percentagem em peso ou percentagem em volume.
[00115] Embora modalidades da invenção possam incluir ingredientes ativos, transportadores, ingredientes inertes, e outros componentes de formulação, modalidades preferidas começam com uma mistura primária. Uma mistura primária é preferivelmente uma combinação sinérgica que contém dois ou mais ingredientes ativos e, opcionalmente, ingredientes adicionais. As misturas primárias podem ser então combinadas com outros ingredientes para produzir uma formulação. Por conseguinte, onde concentrações, faixas de concentração, ou quantidades, são fornecidas aqui, tais quantidades são tipicamente em referência a uma mistura ou misturas primárias. Desse modo, onde uma mistura primária é adicionalmente modificada por adição de outros ingredientes para produzir uma formulação, as concentrações dos ingredientes ativos são reduzidas proporcionalmente à presença de outros ingredientes na formulação.
[00116] Em misturas preferidas, salicilato de metila pode ser incluído em uma concentração entre 10% ou menos a 60% ou mais; em uma concentração entre 15% - 50%; em uma concentração entre 20% - 45%; ou em uma concentração de aproximadamente 39% em peso.
[00117] Timol pode ser incluído em uma concentração entre 5% ou menos a 40% ou mais; em uma concentração entre 15% - 25%; ou em uma concentração de aproximadamente 20% em peso.
[00118] Óleo de tomilho pode ser incluído em uma concentração entre 5% ou menos a 40% ou mais, em uma concentração entre 15% - 25% ou em uma concentração de aproximadamente 20% em peso. Geraniol pode ser incluido em uma concentração entre 5% ou menos a 40% ou mais, em uma concentração de 15% - 25% ou em uma concentração de aproximadamente 20% em peso.
[00119] Em modalidades exemplares, a formulação para controle de praga também inclui miristato de isopropila em uma concentração entre 10 - 30%, mais preferivelmente 15 - 25%, e mais preferivelmente aproximadamente 20%. Vanilina é incluída, preferivelmente em uma concentração entre 0,5 e 4%, mais preferivelmente aproximadamente 1%.
[00120] Em modalidades exemplares da invenção, timol está presente em forma de cristal. Utilizando a forma de cristal, os componentes mais voláteis da composição para controle de praga são estabilizados e permanecem na área que exige controle de praga por um periodo mais longo. Isso é explicado no pedido provisional US número 60/799.434, depositado em 10 de maio de 2006 que é incorporado na integra aqui a titulo de referência. Evidentemente, outros componentes podem ser incluídos para estabilizar a composição para controle de praga. 0 estabilizador pode ser um pó de cristal, pó, grânulo ou outra forma que provê uma área superficial de absorção para a composição para controle de praga. Outros óleos essenciais de plantas que são cristalinos em temperatura ambiente e podem ser utilizados como estabilizadores em formulações da invenção incluem, porém não são limitados a cristais de álcool cinâmico, cristais de ácido salicilico, cristais de cedrol, cristais de piperonal, cristais de álcool de piperonila, cristais de (s)-cis-verbenol e cristais de DL-mentol que são todos cristalinos em temperatura ambiente. Outro estabilizador que pode ser utilizado é um cristal de "Winsense WS-3", cicloexano-carboxamida, N-metil-2-(1-metil etila), "Winsense WE-23", (N-2,3-trimetil-2-isopropil butamida) e similar. Outro estabilizador útil é pó de talco.
[00121] Para produzir a formulação estabilizada, o estabilizador e a composição para controle de insetos são misturados para permitir que o estabilizador se torne revestido com a composição, como descrito no pedido provisional US número 60/799.434, mencionado acima.
[00122] As composições da presente invenção podem compreender, em mistura com um transportador apropriado e opcionalmente com um agente ativo superficial apropriado, compostos de óleo essencial de planta e/ou derivados dos mesmos, naturais e /ou sintéticos, incluindo misturas racêmicas, enantiômeros, diastereômeros, hidratos, sais, solvatos e metabolites, etc.
[00123] Um transportador apropriado pode incluir qualquer transportador na técnica conhecido para óleos essenciais de plantas, com a condição de que o transportador não afete adversamente as composições da presente invenção. O termo "transportador", como utilizado aqui, significa um material fluido ou inerte, que pode ser inorgânico ou orgânico e de origem sintética ou natural, com o qual o composto ativo é misturado ou formulado para facilitar sua aplicação no recipiente ou embalagem ou outro objeto a ser tratado, ou para facilitar sua armazenagem, transporte e/ou manipulação. Em geral, quaisquer dos materiais costumeiramente empregados na formulação de repelentes, pesticidas, herbicidas ou fungicidas são apropriados. As composições da presente invenção podem ser empregadas individualmente ou na forma de misturas com tais transportadores dispersáveis sólidos e/ou líquidos e/ou outros agentes ativos compatíveis conhecidos como outros repelentes, pesticidas, ou acaricidas, nematicidas, fungicidas, bactericidas, rodenticidas, herbicidas, fertilizantes, agentes reguladores de crescimento, etc., se desejado, ou na forma de preparados de dosagem específicos para aplicação especifica feitos dos mesmos, como soluções, emulsões, suspensões, pós, pastas e grânulos que estão desse modo prontos para uso. As composições da presente invenção podem ser formuladas ou misturadas com, se desejado, diluentes de pesticida inertes convencionais ou extensores do tipo utilizável em agentes para controle de praga convencionais, por exemplo, transportadores dispersáveis convencionais como gases, soluções, emulsões, suspensões, concentrados emulsifiçáveis, pós de pulverização, pastas, pós solúveis, agentes de formação de pó, grânulos, espumas, pastas, tabletes, aerossóis, materiais naturais e sintéticos impregnados com compostos ativos, agentes encapsuladores, microcápsulas, composições de revestimento para uso em sementes e formulações utilizadas com equipamento de queima como cartuchos de fumigação, latas de fumigação e espiras de fumigação, bem como formulações de névoa quente e névoa fria ULV, etc.
[00124] Agentes encapsuladores exemplares podem incluir, porém não são limitados a, goma arábica, dextrinas, amidos modificados de baixa viscosidade, arabinogalactano, goma acácia, caseina, gelatina, carbóxi-metil-celulose, tragacanto, caraia, alginato de sódio, tanina, celuloses, zeina goma-laca ou misturas dos mesmos.
[00125] As composições da presente invenção podem compreender ainda agentes ativos superficiais. Os exemplos de agentes ativos superficiais que podem ser empregados com a presente invenção, incluem agentes emulsificantes, como agentes emulsificantes não iônicos e/ou aniônicos (por exemplo, ésteres de óxido de polietileno de ácidos graxos, éteres de óxido de polietileno de álcoois graxos, sulfatos de alquila, sulfonatos de alquila, sulfonatos de arila, hidrolisados de albumina, etc., e especialmente éteres de aril- poliglicol de alquila, estearato de magnésio, oleato de sódio, etc.); e/ou agentes dispersantes como lignina, líquidos de refugo de sulfito, metil celulose, etc.
[00126] Em algumas modalidades, formulações baseadas em água são preferidas. Embora formulações baseadas em óleo de agentes para controle de insetos sejam genericamente mais eficazes, formulações baseadas em água têm a vantagem de que não deixam para trás um residuo oleoso em superficies tratadas. A preparação de formulações baseadas em água para controle de praga é revelada no pedido provisional US número 60/747.592, depositado em 18 de maio de 2006, que é incorporado na integra aqui a titulo de referência.
[00127] Em algumas modalidades, formulações baseadas em água são fornecidas em que água e um tensoativo compreendem entre aproximadamente 1% e aproximadamente 99%, em peso, da mistura de composição. Por exemplo, uma composição da presente invenção compreende aproximadamente 1% de água e tensoativo e aproximadamente 99% de uma composição, incluindo: aproximadamente 39% de salicilato de metila; aproximadamente 20% de timol (cristal); aproximadamente 20% de Geraniol 60; e aproximadamente 1% de vanilina. Para outro exemplo, uma composição da presente invenção compreende aproximadamente 50% de água e tensoativo e aproximadamente 50% de uma composição, incluindo: aproximadamente 39% de salicilato de metila; aproximadamente 20% de timol (cristal); aproximadamente 20% de Geraniol 60; e aproximadamente 1% de Vanilina.
[00128] O tensoativo da formulação baseada em água é fornecido para facilitar mistura da composição para controle de insetos com a água. O tensoativo pode incluir uma extremidade tendo um grupo carboxila, que estará voltada para as moléculas de água, e uma extremidade de hidrocarboneto, que estará voltada para um componente de óleo da composição para controle de insetos. Como tal, o tensoativo permite que a água e o componente de óleo da composição sejam misturados para formar uma emulsão. Vários tensoativos podem ser utilizados na formulação da presente invenção, por exemplo lauril-sulfato de sódio (SLS, aniônico), cloro-hexidina (CLH, catiônico), e Ploxamer 407 (POL407, não iônico), dodecil-sulfato de sódio (SDS), colato de sódio, desoxicolato de sódio, N-lauroil- sarcosina, óxido de lauril-dimetil-amina (LDAO), brometo de cetil-trimetil-amônio (CTAB), Bis(2-etil-hexil) sulfossuccinato, ou misturas dos mesmos.
[00129] O solvente da formulação baseada em água serve para reduzir a tensão superficial de óleo-água da emulsão. Por reduzir essa tensão superficial, os pontos de óleo são mais prontamente dispersos na água, e um filme fino da mistura de óleo-água é permitido formar-se nas superficies tratadas, cujas superficies podem incluir áreas em uma casa, áreas externas, plantas e os próprios insetos. O solvente também pode servir como transportador e um agente sinérgico. O solvente pode auxiliar na penetração rápida através da membrana da célula de um inseto sendo controlado para assegurar a chegada de ingredientes ativos suficientes até o local de ação. Vários solventes podem ser utilizados, por exemplo, isopar M, isopar C, ou misturas dos mesmos.
[00130] Para produzir a formulação baseada em água, a composição para controle de insetos contendo um ou mais óleos essenciais de planta é misturada com água para criar uma pasta. O tensoativo é então adicionado para criar certas modalidades da formulação baseada em água. Para criar outras modalidades da formulação baseada em água, o solvente é então adicionado. A concentração final da composição para controle de insetos na formulação pode ser, por exemplo, aproximadamente 10-25%. A concentração final do tensoativo na formulação pode ser, por exemplo, aproximadamente 1-10%. A concentração final do solvente na formulação pode ser, por exemplo, 0 a aproximadamente 10%. Algumas modalidades da presente invenção são caracterizadas por extermínio rápido, por exemplo, extermínio no contato, e algumas modalidades são caracterizadas por efeitos residuais, isto é, a formulação permanece na superfície tratada afetando o controle de praga por um periodo prolongado de tempo. No caso da modalidade caracterizada por efeitos residuais, deve ser observado que o componente de solvente da formulação não é necessário. Em tais modalidades da invenção, a formulação inclui: água, uma composição para controle de insetos, um tensoativo e um estabilizador, como aquele descrito no pedido de patente intitulado "Formulações de composições para controle de insetos tendo uma atividade residual e métodos para produção e uso dos mesmos"("Formulations of insect-control compositions having residual activity and methods for production and use thereof") , depositado em 10 de maio de 2005. Tais modalidades podem incluir opcionalmente o solvente descrito aqui.
[00131] Depois de preparada a formulação baseada em água, a mesma pode ser aplicada a uma área desejada para afetar controle de praga naquela área. Após aplicação, formará um filme fino nas superficies tratadas, aderindo às mesmas e fornecendo controle eficaz de praga. A formulação pode ser aplicada à área em uma variedade de modos conhecidos na técnica, por exemplo, a formulação pode ser preparada como um aerossol ou pulverização de disparo.
[00132] Em algumas modalidades exemplares, uma mistura de uma composição para controle de praga que inclui um ou mais óleos essenciais de plantas com um transportador é fornecida. Por exemplo, modalidades da presente invenção podem incluir um transportador tendo uma área superficial, com a composição para controle de insetos, revestida na área superficial do transportador. O transportador pode ser, por exemplo, cristais, pó, poeira, grânulos ou similar, que fornece uma área superficial de absorção para as composições para controle de insetos. Um exemplo de um transportador que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção é terra diatomácea (DE). A DE é uma rocha sedimentar de ocorrência natural que é facilmente triturada em um pó fino. Esse pó tem uma sensação abrasiva, similar a pó de pedra-pomes, e é muito leve, devido a sua elevada porosidade. Terra diatomácea consiste em restos fossilizados de diátomos, um tipo de algas de casca dura.
[00133] Em algumas modalidades, o transportador e a composição para controle de insetos são misturados para permitir que o transportador se torne revestido com a composição. Em algumas modalidades da invenção, após o transportador ter sido revestido com a composição para controle de insetos para formar a formulação, a formulação pode ser aplicada em uma área desejada para afetar o controle de praga naquela área. Como o transportador reduz a volatilidade da composição para controle de insetos, a composição permanecerá ativa na área desejada por um periodo de tempo que é maior do que o tempo da composição, individualmente, isto é, composição não formulada, permaneceria na área desejada. Como tal, a formulação continua a fornecer controle de insetos após o tempo pelo qual a composição, individualmente, teria sido volatilizada.
[00134] Em algumas modalidades, as composições para controle de praga podem ser combinadas com um ou mais pesticidas sintéticos como piretróide, um inseticida de cloronicotinila e um neonicotinóide. Por exemplo, as misturas para controle de praga podem ser combinadas com Deltametrina, Clotianidina ou Imidacloprida. Os pesticidas sintéticos podem ser obtidos comercialmente.
[00135] As modalidades da presente invenção podem ser utilizadas para controlar insetos por tratar diretamente uma área. Por exemplo, a área pode ser tratada por espalhar a formulação, por exemplo, manualmente, automaticamente, com um espalhador de fertilizantes ou similar.
[00136] As composições da presente invenção podem ser utilizadas para controlar insetos por tratar um hospedeiro diretamente ou tratar uma área na qual o hospedeiro estará localizado. Por exemplo, o hospedeiro pode ser tratado diretamente por utilizar uma formulação de pulverização ou creme, que pode ser aplicada externamente ou topicamente, por exemplo, à pele de um ser humano. Uma composição pode ser aplicada ao hospedeiro, por exemplo, no caso de um ser humano, utilizando formulações de uma variedade de produtos pessoais ou cosméticos para uso na pele ou cabelos. Por exemplo, qualquer um dos seguintes pode ser utilizado: fragrâncias, substâncias corantes, pigmentos, corantes, colônias, cremes para a pele, loções para a pele, desodorantes, talcos, óleos de banho, sabonetes, xampus, condicionadores para os cabelos e agentes de modelagem.
[00137] As composições de um número seleto de modalidades especificamente consideradas da presente invenção são mostradas na Tabela 1. Essa tabela provê combinações exemplares de ingredientes para misturas úteis de acordo com a invenção. Em muitos casos um ingrediente especifico é listado muito especificamente como, por exemplo, com referência a um número CAS e/ou modificadores específicos do nome básico do ingrediente. Tais listagens especificas são exemplos não limitadores de tipos de ingredientes, e ingredientes similares (como, por exemplo, com números CAS diferentes e/ou formas variantes do tipo de ingrediente) podem ser substituídos no escopo de certas modalidades da invenção.
[00138] A tabela 1 também provê uma faixa exemplar de quantidades de cada ingrediente expresso como uma percentagem de peso/peso da mistura listada. A faixa exemplar para cada ingrediente em cada mistura é fornecida como um número na quarta coluna indicando um valor na extremidade baixa dessa faixa exemplar, e na quinta coluna indicando um valor na extremidade elevada dessa faixa exemplar. As faixas fornecidas são exemplares; outras faixas úteis existem e são expressamente compreendidas no escopo de certas modalidades da invenção. A saber, outras quantidades elevada e baixa definindo outras faixas úteis e/ou quantidades dos ingredientes listados, podem incluir 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 2 5%, 40%, 50%, 60%, 75%, 8 5%, 95%, 110%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 750%, 900% ou 1000% da quantidade listada como a quantidade baixa e/ou a quantidade elevada, com o alerta que a percentagem relativa de qualquer ingrediente dado não pode exceder 99,99% da mistura total de ingredientes.
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[00139] As modalidades da invenção se referem a composições para controlar pragas em que a composição contém pelo menos dois ingredientes ativos, e métodos para utilizar essas composições. Pelo menos dois ingredientes ativos, quando combinados, podem ter um efeito sinérgico. Desse modo, por exemplo, as composições da invenção podem incluir quaisquer dos seguintes óleos lisados abaixo, ou misturas dos mesmos:
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[00140] As composições da presente invenção também podem incluir qualquer um dos seguintes óleos listados abaixo, ou misturas dos mesmos:
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[00141] Opcionalmente, as composições podem compreender adicionalmente um óleo fixo, que é um óleo de planta sem perfume não volátil. Por exemplo, a composição poderia incluir um ou mais dos seguintes óleos fixos listados abaixo:
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[00142] Em algumas modalidades das composições, pode ser desejável incluir compostos tendo cada pureza de aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%. Por exemplo, em algumas modalidades das composições que incluem geraniol, pode ser desejável incluir um geraniol que seja pelo menos aproximadamente 60%, 85% ou 95% puro. Em algumas modalidades, pode ser desejável incluir um tipo especifico de geraniol. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições podem incluir: geraniol 60, geraniol 85 ou geraniol 95. Quando geraniol é obtido como geraniol 60, geraniol 85 ou geraniol 95, então quarenta por cento, quinze por cento ou cinco por cento do óleo pode ser Nerol. Nerol é um monoterpeno (CioHigO) , que pode ser extraido de essência de rosas, óleo de flores de laranja e óleo de lavanda.
[00143] Em algumas outras modalidades, cada composto pode compor entre aproximadamente 1% e aproximadamente 99% em peso (% em peso/peso) ou em volume (% em vol/vol) da composição. Como utilizado aqui, quantidades percentuais em peso ou em volume de compostos devem ser entendidas como se referindo a quantidades relativas dos compostos. Como tal, por exemplo, uma composição incluindo 7% de linalol, 35% de timol, 4% de alfa-pineno, 30% de para-cimeno e 24% de óleo de soja (% vol/vol ) pode-se dizer que inclui uma razão de 7 para 35 para 4 para 30 para 24 de linalol, timol, alfa- pineno, para-cimeno e óleo de soja, respectivamente (em volume) . Como tal, se um composto for removido da composição ou compostos adicionais ou outros ingredientes forem adicionados à composição, considera-se que os compostos restantes podem ser fornecidos nas mesmas quantidades relativas. Por exemplo, se óleo de soja foi removido da composição exemplar, a composição resultante incluiria 7 para 35 para 4 para 40 de linalol, timol, alfa- pineno e para-cimeno, respectivamente (em volume). Essa composição resultante incluiria 9,21% de linalol, 46,05% de timol, 5,26% de alfa-pineno e 39,48% de para-cimeno (% vol/vol) . Para outro exemplo, se óleo de açafrão fosse adicionado à composição original para fornecer uma composição final contendo 40% (vol/vol) de óleo de açafrão, então a composição resultante incluiria 4,2% de linalol, 21% de timol, 2,4% de alfa-pineno, 18% de para-cimeno, 14,4% de óleo de soja e 40% de óleo de açafrão (vol/vol%) . Uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica entenderia que percentagens de volume são facilmente convertidas em percentagens em peso com base na gravidade especifica medida ou conhecida da substância.
[00144] Em algumas modalidades, pode ser desejável incluir uma versão de ocorrência natural ou uma versão sintética de um composto. Por exemplo, em algumas modalidades pode ser desejável incluir um óleo de lima sintético que pode ser obtido comercialmente. Em certas composições exemplares pode ser desejável incluir um composto que é designado como atendendo ao Código de Quimicos Alimentícios (Food Chemical Codex - FCC), por exemplo, "Genariol Fine" FCC ou Tetra-hidrolinalol FCC, cujos compostos podem ser obtidos comercialmente. Componentes de composição adicional
[00145] As modalidades da presente invenção podem incluir ingredientes reconhecidos na técnica normalmente utilizados em tais formulações. Esses ingredientes podem incluir, por exemplo, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes antiredeposição, alvejantes, substâncias corantes, emulsificantes, enzimas, gorduras, materiais fluorescentes, fungicidas, hidrótropos, hidratantes, alvejantes ópticos, transportadores de perfume, perfume, preservativos, proteínas, silicones, agentes de liberação de sujeira, agentes solubilizantes, derivados de açúcar, filtros solares, tensoativos, ceras vitaminas e similar.
[00146] Em certas modalidades, modalidades da presente invenção também podem conter outros adjuvantes ou modificadores como um ou mais ingredientes terapêutica ou cosmeticamente ativos. Ingredientes cosmeticamente ativos ou terapêuticos exemplares úteis nas composições da invenção podem incluir, por exemplo, fungicidas, agentes de filtro solar, agentes bloqueadores de sol, vitaminas, agentes bronzeadores, extratos de plantas, agentes anti- inflamatórios, antioxidantes, agentes removedores de radicais, retinóides, ácidos alfa-hidróxi, emolientes, antissépticos, antibióticos, agentes antibacterianos, anti- histaminicos e similares, e podem estar presentes em uma quantidade eficaz para obter o resultado terapêutico ou cosmético desejado.
[00147] Em algumas modalidades, as composições podem incluir um ou mais materiais que podem funcionar como antioxidante, como agentes redutores e expurgadores de radicais livres. Materiais apropriados que podem funcionar como antioxidante podem incluir, por exemplo: acetil- cisteina, ácido ascórbico, t-butil hidroquinona, cisteina, diamil- hidroquinona, ácido eritórbico, ácido ferúlico, hidroquinona, p-hidróxi anisol, sulfato de hidroxilamina, ascorbato de magnésio, fosfato de ascorbil- magnésio, octocrileno, floroglucinol, fosfato de tocofril-ascorbil- potássio, sulfito de potássio, rutina, ascorbato de sódio, sulfito de sódio, tioglicolato de sódio, tiodiglicol, tiodiglicol-amida, ácido tioglicólico, ácido tio-salilicio, tocoferol, acetato de tocoferila, linoleato de tocoferila, tris(nonil-fenil) fosfito e similar.
[00148] Modalidades da invenção podem incluir também um ou mais materiais que podem funcionar como agente quelante para complexar com ions metálicos. Essa ação pode ajudar a inativar os ions metálicos para fins de evitar seus efeitos adversos sobre a estabilidade ou aparência de uma composição formulada. Agentes quelantes apropriados para uso em uma modalidade da invenção podem incluir, por exemplo, ácido fosfônico de amino-trimetileno, ácido diacético beta-alanina, EDTA dissódico de cálcio, ácido citrico, ciclodextrina, ácido tetra-acético ciclo-hexano- diamina, citrato de diamônio, EDTA de diamônio, EDTA de di- potássio, difosfonato de azaciclo-heptano dissódico, EDTA dissódico, pirofosfato dissódico, EDTA (ácido de etileno- diamino tetra-acético) , ácido glucônico, HEDTA (ácido de hidróxi-etil- etileno-diamino triacético), ciclodextrina de metila, trifosfato de pentapotássio, fosfonato de amino- trimetileno pentassódico, trifosfato pentassódico, ácido pentético, ácido fitico, citrato de potássio, gluconato de potássio, citrato de sódio, fosfonato dietileno-triamina pentametileno de sódio, di-hidróxi-etil-glicinato de sódio, gluconato de sódio, metafosfato de sódio, metassilicato de sódio, ftalato de sódio, trietanol-amina ("TEA")-EDTA, TEA- polifosfonato, tetra-hidróxi-propil-etileno diamina, pirofosfato de tetrapotássio, EDTA tetrassódico, pirofosfato de tetrassódio, EDTA de tripotássio, EDTA de trissódio, HEDTA trissódico, fosfato trissódico e similar.
[00149] As modalidades da invenção também podem incluir um ou mais materiais que podem funcionar como umectante. Um umectante é adicionado a uma composição para retardar perda de umidade durante uso, cujo efeito é realizado, em geral, pela presença no mesmo de materiais higroscópicos.
[00150] A seguinte tabela (tabela 2) provê composições exemplares das modalidades da invenção:
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[00151] Nas modalidades da invenção que incluem pelo menos uma mistura de compostos de uma origem de planta, os compostos de origem de planta podem ser testados em relação a sua composição quimica precisa utilizando, por exemplo, Cromatografia liquida de pressão elevada (HPLC), Espectrometria de massa (MS), cromatografia de gás ou similar.
[00152] Outras modalidades exemplares incluem as misturas de compostos como exposto nas páginas 71-120 de publicação WIPO no. WO 2008/088827, publicado em 24 de julho de 2008.
[00153] O termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa em uma faixa de erro aceitável para o valor especifico, como determinado por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição, isto é, o grau de precisão exigido para uma finalidade especifica, como uma formulação farmacêutica. Por exemplo, "aproximadamente" pode significar em 1 ou mais de 1 desvios padrão, de acordo com a prática da técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 20%, preferivelmente até 10%, mais preferivelmente até 5% e mais preferivelmente ainda até 1% de um valor dado. Alternativamente, particularmente com relação a processos ou sistemas biológicos, o termo pode significar em uma ordem de magnitude preferivelmente em 5 vezes, e mais preferivelmente em 2 vezes, de um valor. Onde valores específicos são descritos no pedido e reivindicações, a menos que de outro modo mencionado o termo "cerca de" que significa em uma faixa de erro aceitável para o valor especifico deve ser assumido.
[00154] O termo "substancialmente", como utilizado aqui, significa pelo menos aproximadamente 80%, preferivelmente pelo menos aproximadamente 90%, mais preferivelmente pelo menos aproximadamente 99%, por exemplo, pelo menos aproximadamente 99,9%. Em algumas modalidades, o termo "substancialmente" pode significar completamente, ou aproximadamente 100%.
[00155] Modalidades da invenção podem incluir pelo menos um óleo, como, por exemplo, "óleo superior", óleos altamente refinados e similares. Propriedades sinérgicas de misturas
[00156] De modo surpreendente, por misturar certos compostos em certas quantidades relativas, a composição resultante demonstra um efeito repelente ou pesticida que excede o efeito repelente ou pesticida de qualquer componente da composição. Como utilizado aqui, "componente de uma composição" se refere a um composto, ou um subconjunto de compostos incluídos em uma composição, por exemplo, a composição completa menos pelo menos um composto. Como utilizado aqui, "efeito repelente" é um efeito onde mais insetos são repelidos para longe de um hospedeiro ou área que foi tratada com a composição do que um hospedeiro ou área de controle que não foi tratado com a composição. Em algumas modalidades, efeito repelente é um efeito onde pelo menos aproximadamente 75% de insetos são repelidos para longe de um hospedeiro ou área que foi tratada com a composição. Em algumas modalidades, o efeito repelente é um efeito onde pelo menos aproximadamente 90% de insetos são repelidos para longe de um hospedeiro ou área que foi tratada com a composição. Como utilizado aqui, "efeito pesticida" é um efeito onde o tratamento com uma composição faz com que pelo menos aproximadamente 1% dos insetos morram. A esse respeito, quando um primeiro efeito e um segundo efeito são comparados, o primeiro efeito pode indicar uma eficácia pesticida ou repelente maior se exceder o segundo efeito. Por exemplo, quando o efeito sendo medido é uma % de extermínio de insetos alvo, uma % maior de extermínio é um efeito pesticida que excede uma % menor de extermímio. Efeitos que podem ser medidos incluem, porém não são limitados a: tempo para exterminar uma percentagem dada de um inseto alvo ou repelência com relação a uma percentagem dada de um inseto alvo.
[00157] De modo surpreendente, por combinar certos produtos químicos para controle de praga, e compostos ou misturas da presente invenção, a atividade para controle de praga das composições resultantes pode ser aumentada, isto é, um efeito sinérgico sobre a atividade de controle de praga é obtido quando certo produto químico ou produtos químicos e certo composto ou compostos são combinados. Em outras palavras, as composições incluindo certas combinações de pelo menos um produto químico, e pelo menos um composto ou pelo menos uma mistura de compostos pode ter uma capacidade aumenta de controlar pragas alvo em comparação com cada um dos produtos químicos ou compostos tomados sozinhos.
[00158] Nas modalidades da presente invenção, "sinergia" pode se referir a qualquer aumento substancial, em uma combinação de pelo menos dois ingredientes, de um efeito mensurável, quando comparado com o efeito de um ingrediente ativo sozinho, ou quando comparado com o efeito da combinação completa menos pelo menos um ingrediente. Sinergia é uma característica específica de uma combinação de ingredientes e está acima de qualquer nível antecedente de aumento que seria devido exclusivamente, por exemplo, a efeitos aditivos de qualquer combinação aleatória de ingredientes. Os efeitos incluem porém não são limitados a: efeito repelente da composição; efeito pesticida da composição; perturbação de uma mensagem de célula ou sinal de célula, como, por exemplo, cálcio, AMP cíclico e similar; e diminuição de atividade ou efeitos a jusante de um alvo molecular.
[00159] Como utilizado aqui, "sinergia" e "efeito sinérgico" podem se referir a qualquer aumento substancial, em uma composição de pelo menos dois compostos, de um efeito mensurável, por exemplo, um efeito antiparasitico, quando comparado com o efeito de um componente da composição, por exemplo, um composto ativo individualmente, ou a mistura completa de compostos menos pelo menos um composto. Sinergia é uma característica especifica de uma mistura de compostos, e está acima de qualquer nivel antecedente de aumento que seria devido exclusivamente, por exemplo, a efeitos aditivos de qualuqer combinação aleatória de ingredientes.
[00160] Em algumas modalidades, um aumento substancial de um efeito mensurável pode ser expresso como um coeficiente de sinergia. Um coeficiente de sinergia é uma expressão de uma comparação entre efeitos medidos de uma composição e efeitos medidos de uma composição de comparação. A composição de comparação pode ser um componente da composição. Em algumas modalidades, o coeficiente de sinergia pode ser ajustado para diferenças na concentração da mistura completa e composição de comparação.
[00161] Os coeficientes de sinergia podem ser calculados como a seguir. Uma razão de atividade (R) pode ser calculada ao dividir a % de efeito da composição (AB) pela % de efeito da composição de comparação (Xn) , como a seguir: R = As/Xn (Fórmula 1)
[00162] Um fator de ajuste de concentração (F) pode ser calculado com base na concentração (Cn) , isto é, % (peso/peso) ou % (vol/vol) da composição de comparação na composição, como a seguir: F = 100/Cn (Fórmula 2)
[00163] O coeficiente de sinergia (S) pode ser então calculado multiplicando a razão de atividade (R) e o fator de ajuste de concentração (F), como a seguir: S = (R)(F) (Fórmula 3)
[00164] Como tal, o coeficiente de sinergia (S) pode ser também calculado, como a seguir: S = [(AB/Xn)(100)]/Cn (Fórmula 4)
[00165] Na fórmula 4, AB é expresso como % de efeito da msitura, Xn é expresso como % de efeito da composição de comparação (Xn) , e Cn é expresso como % (peso/peso) ou % (vol/vol) de concentração da composição de comparação na mistura.
[00166] Em algumas modalidades, um coeficiente de sinergia de 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 ou 1,5 pode ser substancial e comercialmente desejável. Em outras modalidades, o coeficiente de sinergia pode ser de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 5, incluindo porém não limitado a 1,8, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 e 4,5. Em outras modalidades, o coeficiente de sinergia pode ser de aproximadamente 5 a 50, incluindo porém não limitado a 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 e 45. Em outras modalidades, o coeficiente de sinergia pode ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 ou mais, incluindo porém não limitado a 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400 e 450. Qualquer coeficiente de sinergia acima de 500 é também considerado compreendido nas modalidades das composições.
[00167] Dado que uma ampla gama de sinergias pode ser encontrada em várias modalidades da invenção, é expressamente observado que um coeficiente de sinergia pode ser descrito como sendo "maior do que" um dado número e portanto não necessariamente limitado a estar compreendido nos limites de uma faixa tendo um limite numérico inferior e um superior. De modo semelhante, em algumas modalidades da invenção, certos coeficientes de sinergia baixos, ou extremidades inferiores de faixas, são expressamente excluídos. Por conseguinte, em algumas modalidades, a sinergia pode ser expressa como sendo "maior do que" um dado número que constitui um limite inferior de sinergia para uma tal modalidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o coeficiente de sinergia é igual ou maior do que 25; em uma tal modalidade, todos os coeficientes de sinergia baixo de 25, embora substanciais, são expressamente excluídos.
[00168] Em algumas modalidades, sinergia ou efeito sinérgico associado a uma composição pode ser determinado utilizando cálculos similares àqueles descritos em Colby, S.R., "Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations," Weeds (1967) 15:1, pág. 20-22, que é incorporado aqui por essa referência. Nesse aspecto, a seguinte fórmula pode ser utilizada para expressar um efeito percentual (E) de uma composição que inclui dois compostos, Composto X e Composto Y. E = X + Y - (X*Y/100) (Fórmula 5)
[00169] Na Fórmula 5, X é o efeito percentual efetivo medido do Composto X na composição, e Y é o efeito percentual efetivo medido do Composto Y na composição. O efeito percentual esperado (E) da composição é então comparado com um efeito percentual efetivo medido (A) da composição. Se o efeito percentual eftivo (A) que é medido diferir do efeito percentual esperado (E) como calculado pela fórmula, então a diferença se deve a uma interação dos compostos. Desse modo, a composição tem sinergia (uma interação positiva dos compostos) quando A > E. Além disso, há uma interação negativa (antagonismo) quando A < E.
[00170] A fórmula 5 pode ser estendida para responder por qualquer número de compostos em uma composição; entretanto se torna mais complexa à medida que é expandida, como ilustrado pela seguinte fórmula para uma composição que inclui três compostos, Composto X, Composto Y e Composto Z: E = X + Y+ Z- ( (XY + XZ + YZ)/100) + (X*Y*Z/10000) (Fórmula 6)
[00171] Uma fórmula fácil de usar que acomoda composições com qualquer número de compostos pode ser fornecida modificando as fórmulas 5 e 6. Uma tal modificação da fórmula será descrita agora. Ao utilizar as fórmulas 5 e 6, um valor de controle não tratado (não tratado com a composição ou composto) é ajustado em 100%, por exemplo, se o efeito sendo medido for a quantidade de insetos alvo mortos, o valor de controle seria ajustado em 100% de sobrevivência de inseto alvo. Nesse aspecto, se o tratamento com o Composto A resultar em 80% de extermínio de um inseto alvo, então pode-se dizer que o tratamento com o Composto A resulta em uma sobrevivência de 20%, ou 20% do valor de controle. A relação entre valores expressos como um efeito percentual e valores expressos como uma percentagem de controle são expostos nas seguintes fórmulas, onde E' é a percentagem esperada de controle da composição, Xn é o efeito percentual efetivo medido de um composto individual (Composto Xn) da composição, Xn' é a percentagem de controle de um composto individual da composição, e A' é a percentagem medida efetiva de controle da composição. E = 100 - E' (Fórmula 7) Xn = 100 - Xr/ (Fórmula 8) A = 100 - A' (Fórmula 9)
[00172] Por substituir os valores de percentagem de controle no lugar dos valores de efeito percentual das Fórmulas 5 e 6, e fazer modificações para acomodar qualquer número (n) de compostos, a seguinte fórmula é fornecida para calcular a percentagem esperada de controle (E' ) da composição:
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[00173] De acordo com a Fórmula 10, a percentagem esperada de controle (E') para a composição é calculada por dividir o produto da percentagem efetiva medida de valores de controle (Xn') para cada composto da composição por 100n- x. A percentagem esperada de controle (E') da composição é então comparada com a percentagem efetiva medida de controle (A') da composição. Se a percentagem efetiva de controle (A' ) que é medida diferir da percentagem de controle esperada (E') como calculado pela fórmula 10, então a diferença é devido a uma interação dos compostos. Desse modo, a composição tem sinergia (uma interação positiva dos compostos) quando A'< E' . Além disso, há uma interação negativa (antagonismo) quando A'> E'.
[00174] As composições contendo dois ou mais compostos em certas razões ou quantidades relativas podem ser testadas em relação a um efeito sinérgico por comparar o efeito pesticida de uma composição especifica de compostos para o efeito pesticida de um componente da composição. Informações adicionais relacionadas à fazer uma determinação de sinergia podem ser encontradas nos exemplos expostos nesse documento. Embora sinergia tenha sido descrita em termos de um coeficiente de sinergia e em termos dos cálculos de sinergia de Colby, se observa que sinergia por outras medidas ou determinações conhecidas na técnica é, em algumas modalidades, também compreendida no significado de sinergia como descrito e reivindicado aqui.
[00175] Os métodos exemplares que podem ser utilizados para determinar o efeito sinérgico de uma composição especifica são expostos nos seguintes pedidos, cada um dos quais é incorporado na integra aqui a titulo de referência: pedido US 10/832,022, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS (COMPOSITIONS and METHODS FOR CONTROLLING INSECTS); pedido US 11/086,615, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS RELACIONADOS AO RECEPTOR DE OCTOPAMINA (COMPOSITIONS and METHODS FOR CONTROLLING INSECTS RELATED TO THE OCTOPAMINE RECEPTOR); pedido US 11/365,426, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS ENVOLVENDO O RECEPTOR DE TIRAMINA (COMPOSITIONS and METHODS FOR CONTROLLING INSECTS INVOLVING THE TYRAMINE RECEPTOR) e pedido US 11/870,385, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS (COMPOSITIONS e METHODS FOR CONTROLLING INSECTS). Triagem de composições
[00176] Em algumas modalidades da invenção, o método de triagem para potencial de controle de praga pode alvejar uma molécula de uma proteina de receptor olfativo de inseto. Em algumas modalidades da invenção, o método de triagem para potencial de controle de praga pode alvejar uma proteina de receptor olfativo de inseto. O sistema olfativo de inseto inclui mais de 60 receptores olfativos identificados. Esses receptores são genericamente membros de uma familia grande de receptores acoplados à proteina G (GPCRs).
[00177] Como utilizado aqui, um "receptor" é uma entidade na membrana de célula ou dentro da célula, citoplasma, ou núcleo de célula, que pode se ligar a uma molécula especifica (um ligante) , como por exemplo, um neurotransmissor, hormônio, ou similar, e inicia a resposta celular ao ligante. Alterações induzidas por ligante no comportamento de proteínas de receptor podem resultar em alterações fisiológicas que constituem as ações biológicas dos ligantes.
[00178] De acordo com a presente revelação, receptores como receptores acoplados à proteína G podem ser classificados com base em afinidade de ligação do receptor a um ingrediente ativo. Isso pode ser também expresso como a afinidade de ligação do ingrediente ativo para o receptor. A afinidade de ligação de um ingrediente ativo para um receptor, ou a afinidade de ligação de um receptor para um ingrediente ativo, pode ser medida de acordo com métodos revelados aqui ou métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Como utilizado na presente revelação, uma "baixa" afinidade indica que uma concentração elevada do ingrediente ativo relativo ao receptor é necessária para ocupar de forma máxima o sítio de ligação do receptor e desencadear uma resposta fisiológica, enquanto uma afinidade "elevada" indica que uma concentração baixa do ingrediente ativo em relação ao receptor é adequada para ocupar de forma máxima o sítio de ligação do receptor e desencadear uma resposta fisiológica. Uma afinidade "elevada" pode corresponder a, por exemplo, uma concentração de ingrediente ativo de duas ou mais ordens de magnitude menor do que a concentração do receptor que é eficaz para desencadear a resposta fisiológica, enquanto uma afinidade "baixa" pode corresponder a uma concentração de ingrediente ativo de uma ou mais ordens de magnitude maior do que a concentração do receptor que é eficaz para desencadear a resposta fisiológica.
[00179] Qualquer célula de inseto ou linhagem de célula pode ser utilizada para o ensaio de triagem. Linhagens de células de insetos exemplares incluem, porém não são limitadas a SF9, SF21, T.ni, células de Drosophila S2, e similares. Os métodos de cultivar as células de insetos são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Lynn e outros,J. Insect Sei. 2002; 2: 9, incorporado aqui a titulo de referência na integra. Os métodos de iniciar uma nova cultura de células de insetos de uma célula de insetos desejada são descritos, por exemplo, em Lynn e outros Cytotechnology 1996:20:3-1, que é incorporado aqui a titulo de referência na integra.
[00180] Discussão adicional de várias abordagens para fazer triagem, preparar, avaliar e utilizar formulações para controle de praga é revelada nos seguintes pedidos, cada um dos quais é incorporado a titulo de referência na integra: pedido US 10/832.022, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS (COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS); pedido US 11/086.615, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS RELACIONADOS AO RECEPTOR DE OCTOPAMINA (COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS RELATED TO THE OCTOPAMINE RECEPTOR); pedido US 11/365.426, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS ENVOLVENDO RECEPTOR DE TIRAMINA (COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS INVOLVING THE TYRAMINE RECEPTOR); pedido provisional US 60/807.600, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS (COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS); pedido provisional US 60/805.963, intitulado COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES PARASITÁRIAS E MÉTODOS DE TRIAGEM DAS MESMAS (COMPOSITIONS FOR TREATING PARASITIC INFECTIONS AND METHODS OF SCREENING FOR SAME); pedido provisional US 60/718.570, intitulado COMPOSIÇÕES COM ATIVIDADE DE CONTROLE DE INSETOS E MÉTODOS PARA USO DAS MESMAS (COMPOSITIONS HAVING INSECT CONTROL ACTIVITY AND METHODS FOR USE THEREOF).
[00181] Em modalidades da presente invenção, uma linhagem de células de Drosophila Schneider 2 (S2) é transfectada de forma estável com urn receptor acoplado à proteina G que é amplificado da biblioteca de fagos de cDNA de cabeça de Drosophila melanogaster.A linhagem de células pode ser utilizada para fazer triagem de ingredientes ativos em potencial, como descrito abaixo.
[00182] A ligação de receptor pode resultar em alterações celulares à jusante do receptor. As alterações celulares subsequentes podem incluir niveis de cAMP intracelulares alterados, niveis de cálcio ou ambos.
[00183] Em algumas modalidades da invenção, o método de triagem para atividade de controle de praga pode alvejar uma proteina de receptor olfativo de inseto. O sistema olfativo de inseto inclui mais de 60 receptores olfativos identificados. Esses receptores são geralmente membros de uma grande familia de receptores acoplados à proteina G (GPCRs).
[00184] Em Drosophila melanogaster, os receptores olfativos são localizados em dois pares de apêndices localizados na cabeça da mosca. A familia de quimiorreceptores de Drosophila inclui aproximadamente 62 proteínas de receptor odorante (Or) e 68 de receptor gustativo (Gr), codificadas por familias de aproximadamente 60 Or e 60 genes Gr através de junção alternativa. Algumas dessas proteínas de receptor foram funcionalmente caracterizadas, enquanto outras foram identificadas por homologia de sequência com outras sequências porém não foram totalmente caracterizadas. Outros insetos têm proteínas de receptor olfativo similares.
[00185] Em algumas modalidades, a proteina de receptor olfativo de inseto alvejada pela triagem ou método de controle de pragas da invenção é o receptor de tiramina (Tyr) . Em modalidades adicionais, a proteina de receptor olfativo de insetos é a proteina de receptor olfativo de insetos Or83b ou Or43a. Por exemplo, o receptor pode ser qualquer entre receptores tiramina (TyrR) , Or83b ou Or43a referenciados como SEQ ID NOS. 1-6 nas páginas 20-26 da publicação de patente norte-americana número 2005-0008714, publicado em 13 de janeiro de 2005 e intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE INSETOS (COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS). Em modalidades adicionais, a proteina alvejada pode ser qualquer um dos receptores de proteina olfativo de insetos.
[00186] Adicionalmente, outros componentes da cascata de receptor olfativo de insetos podem ser alvejados utilizando o método da invenção para identificar compostos de controle de pragas úteis. Os componentes de cascata olfativo de insetos exemplares que podem ser alvejados por métodos da invenção incluem, porém não são limitados a, receptor de serotonina, Or22a, Or22b, Gr5a, Gr21a, Gr61a, receptor de beta-arrestina, receptor de GRK2 e receptor de β- hidroxilase de tiramina e similar.
[00187] Com referência à figura 22, um método de triagem exemplar para identificar composições para controle de pragas eficazes pode fazer uso de uma ou mais linhagens de células transfectadas que expressam um receptor de interesse, por exemplo, um receptor de amina biogênico, como um TyR ou um receptor de octopamina.
[00188] Em algumas modalidades da invenção, membranas de células isoladas que expressam o receptor de interesse podem ser utilizadas em ensaios de ligação competitivos. Células inteiras podem ser utilizadas para estudar alterações em sinalização à jusante ao receptor, em resposta ao tratamento com uma composição de teste.
[00189] As modalidades da invenção podem utilizar células procarióticas e eucarióticas incluindo, por exemplo, células bacterianas, células de levedura, células fúngicas, células de insetos, células de nematódeos, células de plantas, células de animais e similar. Células de animais apropriadas podem incluir, por exemplo, células HEK, células HeLa, células COS, células U20S, células CHO-K1, várias células mamiferas primárias e similar. Um modelo de animal que expressa um ou mais conjugados de uma arrestina e uma molécula marcadora, por exemplo, em todos os seus tecidos, em um tipo de tecido ou órgão especifico, ou similar, pode ser utilizado.
[00190] O potencial para atividade de controle de pragas pode ser identificado por medir a afinidade das composições de teste para o receptor nas linhagens de células que expressam um TyR, Or83b, e/ou Or43a. O potencial para atividade de controle de pragas pode ser também identificado por medir a alteração em cAMP intracelular e/ou Ca2+ nas linhagens de células que expressam TyR, Or83b e/ou Or43a após tratamento com as composições de teste. As sequências de genes do Tyr, receptor 0483b e receptor Or 43a têm similaridade substancial entre várias espécies de insetos. Como tal, as linhagens de células Drosophila Schneider que expressam esses receptores podem ser utilizadas para fazer triagem de composições tendo atividade para controle de pragas em várias espécies de insetos. Pragas alvejadas
[00191] Os métodos das modalidades da invenção podem ser utilizados para controlar qualquer tipo de praga alvo.
[00192] Em algumas modalidades, a praga alvo é um inseto. Insetos exemplares que podem ser controlados incluem, porém não são limitados a, besouros, baratas, moscas, formigas, larvas de insetos, abelhas, piolhos, pulgas, mosquitos, mariposas e similares. Ordens exemplares de insetos podem incluir, porém não são limitadas às, ordens Acari, Anoplura, Aranae, Blattodea, Coleoptera, Collembola, Diptera, Grylloptera, Heteroptera, Homoptera, Hymenoptera, Isopoda, Isoptera, Lepidoptera, Mantodea, Mallophaga, Neuroptera, Odonata, Orthoptera, Psocoptera, Siphonaptera, Symphyla, Thysanura, Thysanoptera e similar. As modalidades da invenção também podem ser utilizadas para controlar, por exemplo, os insetos expostos na tabela 5 nas páginas 123-195 da Publicação WIPO número WO 2008/088827 (uma publicação do pedido PCT número de série PCT/US2008/000573, intitulado COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA CONTROLE DE PRAGA (PEST CONTROL COMPOSITIONS AND METHODS), publicado em 24 de julho de 2008).
[00193] Em algumas modalidades, a praga alvo é um parasita. Parasitas exemplares incluem, porém não são limitados a, protozoários (incluindo protozoários intestinais, protozoários de tecidos e protozoários de sangue), helmintos e vermes parasiticos incluindo nematódeos (vermes arredondados) e platielmintos (vermes achatados). Os exemplos de protozoários intestinais incluem, porém não são limitados a: Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium muris e Cryptosporidium parvum. Os exemplos de protozoários de tecidos incluem, porém não são limitados a: Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosomatida crusi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii e Trichomonas vaginalis. Os exemplos de protozoários de sangue incluem, porém não são limitados a Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae e Plasmodium falciparum. Histomonas meleagridis é ainda outro exemplo de um parasita protozoário. Os exemplos de nematódeos incluem, porém não são limitados a: nematódeos de animais e plantas da classe adenophorea, como o nematódeo intestinal Trichuris trichiura (tricurideos) e o nematódeo de planta Trichodorus obtusus (nematódeo de raiz curta e grossa); nematódeos intestinais da classe secementea, como Áscaris lumbricoides, Enterobius vermicularis (vermes intestinais), Ancylostoma duodenale (ancilóstomos), Necator americanas (ancilóstomos) e Strongyloides stercoralis; e nematódeos de tecido da classe secementea, como Wuchereria bancrofti (Filaria bancrofti) e Dracunculus medinensis (verme da Guiné), Áscaris suum e Toxocara canis. Os exemplos de platelmintos incluem, porém não são limitados a: Trematódeos (fasciolas), incluindo fasciolas de sangue, como Schistosoma mansoni (esquistossomose intestinal), Schistosoma haematobium, e Schistosoma j aponicum;fasciolas de figado, como Fasciola hepatica e Fasciola gigantica; fasciolas intestinais, como Heterophyes heterophyes; e fasciolas de pulmão como Paragonimus westermani. Os exemplos de platelmintos incluem ainda, porém não são limitados a: Cestódeos (tênia), incluindo Taenia solium, Taenia saginata, Hymenolepis nana e Echinococcus granulosus. Os parasitas também incluem ectoparasitas, como por exemplo, vermes arredondados, vermes, carrapatos, pulgas, piolhos e outros organismos encontrados em um orificio externo ou encontrados sobre ou em uma superfície de pele. Ectoparasitas exemplares incluem, porém não são limitados a, Ctenocephalides felis, Dermacentor andersoni, Rhipicephaus sanguineus, Aedes aegypti, Stomoxys calcitrans e similares. As modalidades da invenção também podem ser utilizadas para controlar, por exemplo, os parasitas expostos nas páginas 196 - 205 (incluindo tabela 6) da publicação WIPO número WO 2008/088826 publicada em 24 de junho de 2008, ou similar.
[00194] As modalidades da invenção também podem ser utilizadas para evitar ou tratar doença parasitária infligida sobre os hospedeiros de parasita expostos na tabela 7 nas páginas 205-232 da publicação WIPO número WO 2008-088827, publicado em 24 de julho de 2008, ou similar.
[00195] As modalidades da invenção podem ser utilizadas para tratar culturas para limitar ou prevenir infestação de pragas. As culturas que podem ser tratadas pelas composições e métodos revelados aqui incluem, porém não são limitadas às, culturas expostas na tabela 8 nas páginas 232-239 da publicação WIPO número WO 2008/008827, publicada em 24 de julho de 2008, ou similar. Modos de administração ou dispensa
[00196] No caso de um animal, ser humano ou não humano, o hospedeiro também pode ser tratado diretamente utilizando uma formulação de uma composição que é administrada por via oral. Por exemplo, uma composição pode ser encerrada em uma cápsula liquida e ingerida.
[00197] Uma área pode ser tratada com uma composição da presente invenção, por exemplo, utilizando uma formulação de pulverização, como um aerossol ou uma bomba de pulverização, ou uma formulação de queimar, como uma vela ou um pedaço de incenso contendo a composição. Evidentemente, vários métodos de tratamento podem ser utilizados sem se afastar do espirito e escopo da presente invenção. Por exemplo, composições podem ser compreendidas em produtos domésticos, como: renovadores de ar (incluindo renovadores de ar aquecido nos quais substâncias repelentes de insetos são liberadas mediante aquecimento, por exemplo, eletricamente ou por queima); meios de limpeza de superfície dura; ou produtos de lavanderia (por exemplo, composições contendo detergente de lavanderia, condicionadores). Em algumas modalidades da invenção, uma área pode ser tratada, por exemplo através de distribuição aérea por equipamento montado em caminhão ou similar.
[00198] Um dispensador exemplar de um sistema da presente invenção pode distribuir uma composição para controle de praga na atmosfera em um modo continuo durante um periodo de tempo. O dispensador exemplar pode incluir um reservatório para conter uma composição de controle de praga e uma mecha para puxar a composição do reservatório e liberar a composição para controle de inseto na atmosfera. O reservatório pode ser construído de um material que é impermeável à composição para controle de praga, por exemplo, vidro apropriado, cerâmica ou materiais poliméricos podem ser utilizados. O reservatório pode incluir uma abertura que pode ser vedada ou não vedada, como desejado. Quando o sistema exemplar da presente invenção não está em uso, a abertura pode ser vedada para evitar a liberação da composição para controle de praga na atmosfera. Pode ser desejável, por exemplo, vedar a abertura quando o sistema exemplar está sendo armazenado ou transportado. Quando o sistema está em uso, a abertura é não vedada, de tal modo que a mecha pode puxar a composição para controle de praga do reservatório, e liberar a composição de controle através da abertura na atmosfera.
[00199] Em algumas modalidades, a taxa de liberação da composição pode ser controlada, por exemplo, fazendo ajustes na mecha do dispensador. Por exemplo, a área superficial da mecha que é exposta à atmosfera pode ser alterada. Geralmente, quanto maior a área superficial exposta, maior a taxa de liberação da composição para controle de praga. Nesse aspecto, em algumas modalidades, o dispensador pode incluir múltiplas mechas e o reservatório pode incluir múltiplas aberturas através das quais a composição de controle de insetos pode ser liberada na atmosfera. Como outro exemplo, a mecha pode ser construída de um material específico que puxa a composição de controle de praga do reservatório e libera a mesma no meio ambiente em uma taxa desejada, como, por exemplo, uma mecha feita de madeira, uma mecha feita de uma fibra sintética ou similar.
[00200] Outro dispensador exemplar de um sistema da presente invenção pode distribuir uma composição para controle de praga em uma área desejada. O dispensador pode incluir uma bolsa vedada que pode ser construída de um material que é impermeável à composição para controle de praga, por exemplo, uma folha metálica, um material polimérico ou similar. A bolsa pode definir um volume para conter a composição para controle de praga. A composição pode ser fornecida em um material disposto dentro do volume da bolsa, por exemplo, uma esponja, um pano saturado com o material ou similar. Quando se torna desejável colocar o sitema exemplar em uso, a bolsa pode ser não vedada, expondo a composição para liberação na atmosfera ou para aplicação em uma área desejada.
[00201] Em algumas modalidades a composição para controle de praga é fornecida em um pano saturado dentro da bolsa, que pode ser utilizado para aplicar a composição de controle em uma área desejada. Por exemplo, uma área desejada pode ser um animal, como um ser humano, um animal doméstico, superfícies em uma moradia, uma área ao ar livre ou similar.
[00202] Em algumas modalidades, o dispensador pode incluir um gancho, que permite que a bolsa e a composição para controle exposta sejam suspensas em um local desejado, como em um closet ou uma despensa.
[00203] Em algumas modalidades, um método da presente invenção pode distribuir uma composição para controle de insetos em uma área desejada. Em certas modalidades, um dispensador utilizado com o método pode ser construído de um pedaço de material substancialmente plano, integral, tendo um primeiro lado que é revestido com a composição de controle, e um segundo lado que não é revestido com a composição de controle. O pedaço de material integral pode ser dobrado e vedado de tal modo que o lado revestido com a composição de controle esteja contido dentro do volume definido pela bolsa vedada. Quando a bolsa é não vedada, o lado que é revestido com a composição de controle é exposto. O pedaço de material substancialmente plano pode ser colocado em um local desejado para distribuir composição de controle para a atmosfera, ou para insetos rastejantes que caminham através o material.
[00204] Outro dispensador exemplar de um sistema da presente invenção pode distribuir uma composição para controle de praga em uma área desejada. A composição de controle pode ser incorporada em um material apropriado. Em algumas modalidades, o material que contém a composição pode ser um material que é capaz de controlar a taxa de liberação da composição de controle, isto é, material de liberação controlada, permitindo que a composição de controle seja liberada na atmosfera em uma taxa desejada que pode ser ajustada pela provisão de material de liberação controlada tendo especificações apropriadas. O material de liberação controlada pode ser construído de um polimero apropriado. Em outras modalidades o material contendo composição não permite que a composição de controle seja liberada na atmosfera, porém em vez disso retém a composição de controle. Um invólucro opcional que é impermeável à composição para controle de praga pode ser fornecido para reter o material que contém a composição até que o sistema esteja pronto para uso. Quando o sistema está pronto para uso, o invólucro pode ser desprendido, expondo o material que contém a composição. 0 material que contém a composição pode ser colocado em um local desejado para distribuir composição de controle para insetos rastejantes que caminham através do material ou distribuir a composição de controle para a atmosfera quando o material de liberação controlada é utilizado, por exemplo, controle de insetos que voam.
[00205] Em algumas modalidades, o material que contém a composição pode ter um desenho substancialmente plano, apropriado para posicionar de maneira adjacente um colchão para controlar percevejos, por exemplo, Cimex lectularius. Um desenho substancialmente plano também pode ser utilizado, por exemplo, como ou com um pano de mesa de piquenique. Em certas modalidades, o material contendo composição pode ser utilizado como cobertura de chão para um canteiro de jardim ou plantas de cultura adjacentes para controle de ervas daninhas. Em algumas modalidades, o material que contém composição pode ter o formato de uma bolsa, e poderia ser utilizado para coleta de lixo, enquanto controla o inseto comumente atraido para lixo doméstico ou outro lixo.
[00206] Outro dispensador exemplar de um sistema da presente invenção pode ser uma folha substancialmente seca que contém a composição de controle, cuja composição de controle pode ser aplicada em um local desejado após exposição do pano à água ou um liquido aquoso, por exemplo, perspiração. Em certas modalidades, a folha seca contendo a composição de controle pode dissolver em um creme ou gel quando exposta à água ou um liquido aquoso, que pode ser então aplicado a uma área desejada. Por exemplo, uma área desejada pode ser um animal, como um ser humano, um animal doméstico ou outro animal.
[00207] Identificação de componentes para fazer um agente para controle de praga aperfeiçoado
[00208] As modalidades da invenção são também dirigidas a fazer um agente para controle de praga aperfeiçoado por identificar uma ou mais frações em um agente complexo, fazer triagem de uma ou mais frações utilizando os métodos revelados aqui e caracterizar uma ou mais frações como tendo um efeito positivo ou negativo sobre a atividade em potencial contra uma praga alvo.
[00209] Em algumas modalidades, uma ou mais frações em um agente complexo (como, por exemplo, um óleo essencial) podem ser isoladas utilizando técnicas de fracionamento incluindo, por exemplo, extração por solvente diferencial, destilação fracionada, cristalização fracionada, congelamento fracionado, fracionamento a seco, fracionamento com detergente, extração por solvente, fracionamento com CO2 supercritico, destilação a vácuo, cromatografia de coluna, cromatografia de fase reversa, cromatografia liquida de pressão elevada e similar. Esses métodos são conhecidos por aqueles versados na técnica. A destilação a vácuo é preferida, porque é relativamente simples de empregar e não requer o uso de solventes.
[00210] Em algumas modalidades, uma ou mais frações de um agente complexo podem ser isoladas por cromatografia de coluna utilizando suporte sólido de silica ou alumina. Um solvente orgânico incluindo, por exemplo, alcanos como hexanos e éter de petróleo, tolueno, cloreto de metileno (ou outros hidrocarbonetos halogenados), éter dietilico, acetato de etila, acetona, álcool, ácido acético e similar podem ser utilizados individualmente ou em combinação como o solvente de coluna ou fase móvel. Em algumas modalidades, o agente complexo é fracionado por cromatografia de coluna utilizando uma concentração aumentada de um solvente polar como solvente de eluição. Os métodos de cromatografia de coluna e solventes comuns para seu uso são bem conhecidos na técnica.
[00211] Em algumas modalidades, um agente complexo, como um óleo essencial de planta, pode ser isolado por extração por solvente. Por exemplo, um óleo essencial pode ser combinado com um solvente orgânico, incluindo, por exemplo, um solvente orgânico como ácido acético, acetona, acetonitrila, benzeno, 1-butanol, 2-butanol, 2-butanona, álcool t-butila, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, clorofórmio, ciclo-hexano, 1,2-dicloroetano, éter dietilico, dietileno glicol, diglima (éter dimetilico de dietileno glicol), 1,2-dimetóxi-etano (glima, DME), éter de dimetila, dimetil-formamida (DME), sulfóxido de dimetila (DMSO), dioxano, etanol, acetato de etila, etileno glicol, glicerina, heptano, hexametil-fosforo-amida (HMPA), hexametil fósforo triamida (HMPT), hexano, metanol, éter t- butil metila (MTBE), cloreto de metileno, N-metil-2- pirrolidinona (NMP), nitrometano, pentano, éter de petróleo (ligroina), 1-propanol, 2-propanol, piridina, tetra- hidrofurano (THF), tolueno, trietil-amina, água, água pesada, o-xileno, m-xileno e p-xileno. Outros solventes orgânicos conhecidos por aqueles versados na técnica também podem ser empregados. A mistura do óleo essencial e solvente orgânico pode ser então combinada com um solvente de extração que não é miscivel no solvente orgânico, incluindo por exemplo, água, etanol e metanol. Essa combinação é agitada vigorosamente em um recipiente de vidro como um funil separador por vários minutos, a seguir deixado assentar em fases separadas por vários minutos. A fase mais densa, mais abaixo, é então deixada drenar a partir do funil separador. A fase orgânica pode ser então repetidamente reextraida com o solvente de extração para dividir adicionalmente compostos que são solúveis no solvente de extração a partir da fase orgânica. O volume da fase orgânica e a fase extraida podem ser então reduzidos em volume utilizando evaporação giratória, fornecendo duas frações separadas do óleo essencial de planta.
[00212] Em algumas modalidades, um método de fazer um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo pode incluir o seguinte: uma fração de um agente complexo com atividade contra uma praga alvo é isolada. Essa fração é recombinada com volumes proporcionalmente menores das frações restantes do agente complexo, de tal modo que os componentes da fração são enriquecidos no agente complexo recombinado em relação ao agente complexo não fracionado. Uma célula que expressa Drosophila TyrR é fornecida e é contatada com o agente complexo recombinado. Pelo menos um parâmetro selecionado dos seguintes parâmetros é medido: inibição competitiva de ligação de tiramina por TyrR, nivel cAMP intracelular e nivel Ca2+ intracelular. Em paralelo, o mesmo parâmetro é medido em células contatadas com um volume do agente complexo não fracionado que é equivalente ao volume de teste do agente complexo recombinado. A magnitude do parâmetro especifico medido nas células contatadas com o agente complexo recombinado é comparada com a magnitude do parâmetro medido em células paralelas contatadas com o agente complexo não fracionado. Se a magnitude desse parâmetro for mais elevada para o agente recombinado, a comparação indica que um ou mais ingredientes ativos com capacidade de modular a atividade do receptor de tiramina são enriquecidos no agente recombinado com relação à concentração dos ingredientes ativos no agente não fracionado. Desse modo essa comparação identifica o agente recombinado como um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo. Se a magnitude desse parâmetro for mais baixa para o agente recombinado, a comparação indica que um ou mais ingredientes ativos com capacidade de modular a atividade do receptor de tiramina são diluídos no agente recombinado com relação à concentração dos ingredientes ativos no agente não fracionado. Nesse caso, a comparação indica que a recombinação da fração isolada com volumes proporcionalmente maiores, em vez de menores, das frações restantes gera um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo.
[00213] Desse modo, em algumas modalidades, um método de identificar um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo pode incluir o isolamento de uma fração de um agente complexo seguido por recombinação dessa fração com volumes proporcionalmente maiores das frações restantes, de tal modo que os componentes da fração são diluídos no agente complexo recombinado em relação ao agente complexo não fracionado. Uma célula que expressa Drosophila TyrR é fornecida e é contatada com o agente complexo recombinado. Pelo menos um parâmetro selecionado dos seguintes parâmetros é medido: inibição competitiva de ligação de tiramina por TyrR, nivel cAMP intracelular e nivel Ca2+ intracelular. Em paralelo, o mesmo parâmetro é medido em células contatadas com um volume do agente complexo não fracionado que é equivalente ao volume de teste do agente complexo recombinado. A magnitude do parâmetro especifico medido nas células contatadas com o agente complexo recombinado é comparada com a magnitude do parâmetro medido em células paralelas contatadas com o agente complexo não fracionado. Se a magnitude desse parâmetro for mais elevada para o agente recombinado, a comparação indica que um ou mais ingredientes ativos com capacidade de modular a atividade do receptor de tiramina são enriquecidos no agente recombinado com relação à concentração dos ingredientes ativos no agente não fracionado. Nesse caso, um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo é gerado por reduzir a abundância relativa da fração isolada.
[00214] Em algumas modalidades, um método para identificar um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo pode incluir a identificação dos compostos presentes em um agente complexo ou frações isoladas individuais de um agente complexo e triagem dos compostos ingredientes em relação a sua capacidade de ligar ou mediar a atividade de um receptor olfativo de inseto. A identificação dos compostos pode ser executada por análise do agente complexo ou uma fração isolada do mesmo por Cromatografia Liquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de gás (GC) acoplada à Espectrometria de massa (MS) . Compostos ingredientes também podem ser identificados primeiramente enriquecendo ou purificando ingredientes individuais para homogeneidade utilizando técnicas incluindo, por exemplo, extração de solvente diferencial, destilação fracionada, destilação a vácuo, cristalização fracionada, congelamento fracionado, fracionamento a seco, fracionamento com detergente, extração por solvente, fracionamento com CO2 supercritico, cromatografia de coluna, cromatografia de fase reversa, cromatografia liquida de pressão elevada e similar. Componentes purificados ou enriquecidos podem ser identificados utilizando técnicas de espectroscopia incluindo, por exemplo, espectroscopia infravermelha (IR), espectroscopia Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) e similar.
[00215] Algumas modalidades se referem ao uso de derivados quimicos ou análogos de produtos quimicos identificados em óleos essenciais de planta para gerar um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo. Derivados quimicos dos produtos quimicos identificados em óleos essenciais de planta podem incluir compostos derivados com um grupo funcional inorgânico ou orgânico. Em algumas modalidades, o derivado quimico é um composto derivado com um grupo funcional orgânico. Em algumas modalidades, o grupo funcional orgânico pode ser um grupo alquila. Em algumas modalidades, o grupo funcional orgânico pode ser um grupo metila, etila, propila, butila, cerila, decila, heptila, hexila, miricila, miristila, nonila, octila, palmitila, pentila, estearila, isopropila, isobutila, lignocerila, pentacosila, heptacosila, montanila, nonacosila, pentan-2-ila, isopentila, 3-metil-butan-2-ila, terc-pentila, neopentila, undecila, tridecila, pentadecila, margarila, nonadecila, araquidila, henicosila, beenila, tricosila, ciclobutila, ciclopropila ou similar. Em algumas modalidades, o grupo funcional orgânico pode ser um grupo arila. Em algumas modalidades, o grupo funcional orgânico pode ser um grupo fenila ou bifenil-4-ila.
[00216] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado halogenado de um composto identificado em um óleo essencial de planta. Em algumas modalidades, o derivado quimico é um derivado fluorado, clorado, bromado ou iodado.
[00217] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado alquenilado de um composto identificado em um óleo essencial de planta. Em algumas modalidades, o derivado quimico é um derivado oleilado, alilado, isopropenilado, vinilado, prenilado ou fitilado.
[00218] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado hidroxilado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00219] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado tiolado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00220] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado carboxilado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00221] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado amidado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00222] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado esterificado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00223] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado acilado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00224] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um derivado quimico que é um derivado sulfonado de um composto identificado em um óleo essencial de planta.
[00225] Em algumas modalidades, o agente aperfeiçoado contra uma praga alvo inclui um análogo quimico de um composto identificado em um óleo essencial de planta. Um análogo quimico pode ser identificado utilizando bancos de dados quimicos prontamente disponiveis como ChemBioFiner.com(direitos autorais 2008 CambridgeSoft Corporation).
[00226] Os compostos identificados como ingredientes de um óleo essencial de planta, ou derivado quimico do mesmo, podem ser obtidos por fornecedores comerciais, incluindo por exemplo Sigma Aldrich, Fluka, Fisher, Novabiochem, TCI America, Acros, Lancaster e Alfa Aesar.
[00227] Os compostos podem ser então submetidos à triagem em relação à atividade contra uma praga alvo utilizando os métodos revelados aqui. Por exemplo, um composto pode ser submetido à triagem em relação à atividade contra uma praga alvo por contatar uma célula que expressa um receptor olfativo com o composto e medindo um parâmetro como inibição competitiva de uma interação de ligação de ligante-receptor, nivel cAMP intracelular e nivel Ca2+ intracelular, como descrito nos métodos de triagem revelados aqui. Em algumas modalidades, a inibição competitiva de ligação de tiramina pelo receptor de tiramina de Drosophila(TyrR) é medida. Em algumas modalidades, a ligação alostérica a receptores alvo pode ser medida. Em algumas modalidades, a triagem de compostos pode ser executada em um modo de rendimento elevado por ensaio de células cultivas em placas de microtitulação, como placas com 386 cavidades ou 96 cavidades. Os métodos de triagem são bem conhecidos na arte.
[00228] Em algumas modalidades da invenção, a célula utilizada para determinar a atividade de um composto relacionado ao controle de praga alvo pode ser qualquer célula capaz de ser transfectada com e expressar um receptor olfativo de inseto, incluindo, por exemplo, TyrR, Or83b, Or43a e similar. Os exemplos de células incluem, porém não são limitadas a: células de insetos, como células Drosophila Schneider,células de Drosophila Schneider 2 (células S2) e células de Spodoptera frugiperda (por exemplo, Sf9 ou Sf21); ou células de mamíferos, como células de Rim embriônico humano (células HEK-293), células de fibroblasto de rim de macaco verde africano (células COS-7), células HeLa e células de Ceratinócito humano (células HaCaT) .
[00229] O TyrR pode ser um TyrR de comprimento total, um fragmento funcional de um Tyr ou uma variante funcional de um TyrR. Um fragmento funcional de um TyrR é um Tyr no qual resíduos de aminoácido são deletados em comparação com o polipeptideo de referência, isto é TyrR de comprimento total, porém onde a sequência de aminoácido restante retém a afinidade de ligação do polipeptidio de referência para tiramina. Uma variante funcional de um TyrR é um TyrR com inserções de aminoácido, deleções de aminoácido ou substituições de aminoácido conservativo que retém a afinidade de ligação do polipeptidio de referência para tiramina. Uma "substituição de aminoácido conservativo" é uma substituição de um residuo de aminoácido com um residue funcionalmente similar. Os exemplos de substituições conservativas podem incluir, por exemplo, a substituição de um residuo não polar (hidrofóbico) como isoleucina, valina, leucina ou metionina por outro; a substituição de um residuo polar (hidrofilico) por outro como entre arginina e lisina, entre glutamina e asparagina, entre glicina e serina; a substituição de um residuo básico como lisina, arginina ou histidina por outro; a substituição de um residuo básico como lisina, arginina ou histidina por outro; a substituição de um residuo ácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico por outro e similar. Uma substituição de aminoácido conservativa também pode incluir substituir um residuo com um residuo quimicamente derivado, com a condição de que o polipeptidio resultante retenha a afinidade de ligação do polipeptidio de referência para tiramina. Os exemplos de TyrRs podem incluir, por exemplo: TyrRs, como Drosophila melanogaster TyRrR (GENBANK® número de acessão (GAN) CAA38565), Locusta migratória TyrR (GAN: Q25321), TyrRs de outros invertebrados, TyrRs de nematódeos e similar.
[00230] Métodos de triagem exemplares podem incluir triagem "positiva" onde, por exemplo, composições que ligam um receptor de interesse são selecionadas. Métodos de triagem exemplares podem incluir triagem "negativa" onde, por exemplo, composições que ligam um receptor de interesse são rejeitados. Um método exemplar pode incluir: selecionar uma composição que liga um TyrR. Outro método exemplar pode incluir: selecionar uma composição que liga um TyrR e não liga um receptor de octopamina.
[00231] Em algumas modalidades da invenção, a eficácia de uma composição de teste pode ser determinada por realizar estudos com insetos. Por exemplo, a eficácia de uma composição de teste para repelir um inseto pode ser estudada utilizando experimentos controlados em que insetos são expostos à composição de teste. Em algumas modalidades, a toxicidade de uma composição de teste contra um inseto pode ser estudada utilizando experimentos controlados onde insetos são expostos à composição de teste.
[00232] Tendo descrito a invenção em detalhe, será evidente que modificações, variações e modalidades equivalentes são possiveis sem se afastar do escopo da invenção definido nas reivindicações apensas. Além disso, deve ser reconhecido que todos os exemplos na presente revelação são fornecidos como exemplos não limitadores.
EXEMPLOS
[00233] Os seguintes exemplos não limitadores são fornecidos para ilustrar adicionalmente modalidades da invenção reveladas aqui. Deve ser reconhecido por aqueles versados na técnica que as técnicas reveladas nos exemplos que se seguem representam abordagens que se verificou funcionarem bem na prática da invenção, e desse modo podem ser consideradas como constituindo exemplos de modos para sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica devem reconhecer, à luz da presente revelação, que muitas alterações podem ser feitas nas modalidades especificas que são reveladas e ainda obter um resultado similar sem se afastar do espirito e escopo da invenção. EXEMPLO 1 RESPOSTA SINÉRGICA IN VITRO A UMA MISTURA CONTENDO INGREDIENTES NATURAIS
[00234] Uma mistura de óleos indicada como Mistura 27 (também mencionada nas figuras como "B7001" ou "Mistura de chumbo Armor") foi preparada e deixada de lado. A composição dessa mistura em formato de percentagem em peso é fornecida abaixo:
Figure img0044
[00235] Onde óleo de soja (CAS 8016-70-4) pode ser também substituído por óleo de canola.
[00236] A mistura (em uma concentração final de 0,5 mg/mL) foi testada em uma linhagem de célula Drosophila Schneider 2 (“S2”) que foi estavelmente transfectada com um DNA codificando um receptor de tiramina que foi amplificado a partir de uma biblioteca de fago cDNA de cabeça de Drosophila melanogaster (“droTyrR”). Os niveis de cálcio intracelulares (“[Ca2+]í”) nas células S2 tratadas foram então medidos como uma função de tempo. Como comparação, uma solução de transportador (óleo de canola, concentração final = 0,12 mg/mL) e uma solução de tensoativo (éster de açúcar OWA-1570) em solução salina de inseto foram testadas separadamente. Os resultados indicaram que o tratamento com a Mistura 27 resultou em um aumento sinérgico em liberação de Ca2+ desencadeada por ativação de receptor olfativo em células de Drosophila S2 em comparação com o transportador individualmente e tensoativo individualmente (figura 1).
[00237] Em um conjunto separado de experimentos, a mistura (em uma concentração final de 0,5 mg/mL) foi testada em uma linhagem de células Drosophila Schneider 2 (“S2”) que foi estavelmente transfectada com DNA droTyrR e, os niveis de cálcio intracelulares (“[Ca2+]i”) nas células S2 tratadas foram então medidos como uma função de tempo. Como comparação, os ingredientes individuais da mistura (A = timol, B – para-cimeno, C = “linalol coeur”, D alfa-pineno (ou “a-pineno”)) foram individualmente testados separadamente nas células na mesma concentração final que aquela da mistura. Além disso, uma solução de tensoativo (éster de açúcar OWA-1570) em solução salina de inseto foi testada separadamente. Os resultados indicaram que o tratamento com a Mistura 27 resultou em um aumento sinérgico em liberação de Ca2+ desencadeada por ativação de receptor olfativo em células de Drosophila S2 em comparação com aquela causada por administração dos ingredientes individuais ou do tensoativo individualmente (figura 2).
[00238] Ainda em outro conjunto separado de experimentos, a mistura (em uma concentração final de 0,5 mg/mL) foi testada em uma linhagem de células Drosophila Schneider 2 (“S2”) que foi estavelmente transfectada com DNA dro TyrR e, os niveis de cálcio intracelulares (“[Ca2+]i”) nas células S2 tratadas foram então medidos como uma função de tempo. Como comparação, os ingredientes individuais da mistura (A = timol, B – para-cimeno, C = “linalol coeur”, D – alfa-pineno (ou “a-pineno”)) foram individualmente testados separadamente nas células em concentrações finais que refletiram a % (v/v) na qual são encontrados na mistura. Além disso, uma solução de tensoativo (éster de açúcar OWA-1570) em solução salina de inseto foi testada separadamente. Os resultados indicaram que o tratamento com a Mistura 27 resultou em um aumento sinérgico em liberação de Ca2+ desencadeada por ativação de receptor olfativo em células de Drosophila S2 em comparação com aquela causada por administração dos ingredientes individuais ou do tensoativo individualmente (figura 3). EXEMPLO 2 Resposta sinérgica a uma mistura contendo ingredientes naturais em Áscaris suum
[00239] A mistura 27 (também mencionada nas figuras como "B7001" ou "Mistura de chumbo Armor") foi preparada e deixada de lado como descrito (exemplo 1) . A mistura, bem como soluções contendo ingredientes individuais (A = timol, B = para-cimeno, C = "linalol coeur", D = alfa-pineno (ou "a-pineno"), transportador = óleo de canola) que compõem a mistura, foram administrados ao endoparasita Áscaris suum em meio de cultura RPMI 1640 contendo antibióticos e agentes antimicóticos (10 vermes por teste). A concentração final da mistura testada foi de 10 p.g/mL, enquanto as concentrações finais dos ingredientes individuais refletiram a % (v/v) na qual são encontrados na mistura. Como controle, uma solução de tensoativo (éster de açúcar OWA-1570) foi testada separadamente. Os resultados indicaram que o tratamento com a mistura 27 resultou em um efeito sinérgico sobre a mortalidade dos endoparasitas em comparação com aquele observado com administração dos ingredientes individuais ou transportador sozinho (figura 4) . EXEMPLO 3 Resposta sinérgica a misturas contendo ingredientes naturais sobre vários endoparasitas
[00240] A mistura 27 (também mencionada nas figuras como "B7001" ou "Mistura de chumbo Armor") foi preparada e deixada de lado como descrito (exemplo 1) . Uma mistura separada de óleos, indicado como mistura 58, foi preparada e deixada de lado. A composição dessa mistura em formato de percentagem de peso é fornecida abaixo:
Figure img0045
[00241] Várias quantidades de cada mistura (para obter uma concentração final variando de 0, 1 p,g/mL a 10 p.g/mL) foram administradas ao endoparasita Ascaris suum em meio de cultura RPMI 1640 contendo antibióticos e agentes antimicóticos (3 vermes por teste). Os vermes foram então checados em 30 minutos, 120 minutos, 320 minutos e 72 horas após administração das misturas para determinar os números de vermes mortos pela adição da mistura. Como controle, uma solução de tensoativo (éster de açúcar OWA 1570) foi testada separadamente. Como ilustrado na figura 5, os resultados mostram que em concentrações elevadas das misturas (10 p.g/mL) , os vermes morreram em 30 minutos. Nas concentrações intermediárias (1 p.g/mL, 0,5 p,g/mL) o efeito das misturas administradas sobre a mortalidade de vermes foi observada em 6 horas de administração, enquanto nas concentrações mais baixas (0,1 p,g/mL) o efeito de mortalidade foi observado em 3 dias.
[00242] Um experimento similar foi conduzido em Toxocara canis, um endoparasita que infecta cães. Grupos de 6 vermes incubados em meios de cultura foram expostos a 10 p,g/mL ou 1 p.g/mL de mistura 58 ou em 10 p.g/mL de controle de tensoativo e, os vermes foram depois verificados em vários tempos após administração das composições para determinar os números de vermes mortos pela adição da mistura. Vermes expostos a concentrações elevada e baixa da mistura 58 morreram em 30 minutos de exposição, enquanto os vermes que foram administrados o controle de tensoativo eram viáveis e continuaram a mover vigorosamente durante um periodo de observação de 3 dias.
[00243] Desse modo, esses resultados indicam que várias misturas contendo ingredientes naturais são eficazes no tratamento de endoparasitas. Exemplo 4 Resposta sinérgica a uma mistura contendo ingredientes naturais em Hymenolepsis nana
[00244] A mistura 27 foi preparada e deixada de lado como descrito (exemplo 1), exceto que óleo de soja foi utilizado no lugar de óleo de canola. A mistura, bem como soluções contendo ingredientes individuais (1 = timol, 2 = para- cimeno, 3 = "linalol coeur", 4 = alfa-pineno (ou "a- pineno") , 5 = óleo de soja) que compõem a mistura, foram administrados a camundongos infectados com endoparasita Hymenolepsis nana. Cerca de 25 animais foram testados por grupo experimental e, cada animal foi injetado com 200 ovos viáveis de H. nana antes do tratamento com a mistura de soluções contendo ingrediente individual (concentração final = 100 mg/kg de peso corpóreo). Um número de infecção antecedente foi estabelecido por infectar aproximadamente 25 animais com H. nana. A taxa de cura ("% de taxa de cura") para cada mistura ou solução testada foi calculada com base no número de animais tratados que se verificou serem livres de ovos H. nana e vermes divididos pelo número total de animais infectados encontrados no grupo de infecção antecedente. Os resultados indicaram que o tratamento com a Mistura 27 (contendo óleo de soja) resultaram em um efeito sinérgico sobre a taxa de cura dos endoparasitas em comparação com aquele observado com administração dos ingredientes individuais individualmente (figura 6). Exemplo 5 Profilaxia e tratamento de infecção com Hymenolepsis nana utilizando várias dosagens de uma mistura contendo ingredientes naturais
[00245] A mistura 27 foi preparada e deixada de lado como descrito (exemplo 1) . A mistura foi então utilizada em vários protocolos de tratamento e profilaxia como delineado na figura 7. Resumidamente, no protocolo 1, a mistura 27 foi administrada em várias quantidades (variando de 1 mg/kg de peso corpóreo a 100 mg/kg de peso corpóreo) a camundongos por três semanas, seguido por infecção de cada animal com 200 ovos viáveis de H. nana e um periodo de incubação de 2 semanas durante o qual nenhuma administração de composições de teste foi executada. Durante a terceira semana pós-infecção, as fezes dos camundongos tratados e infectados foram examinadas, e os camundongos foram então sacrificados ao término da terceira semana para determinar a taxa de cura. No Protocolo 2, a mistura 27 foi administrada em várias quantidades como descrito para três semanas, seguido por infecção de cada animal com 200 ovos viáveis de H. nana. Durante o periodo de incubação de 2 semanas após infecção, os animais continuaram a ser tratados com as composições de mistura nas várias quantidades de teste. Durante a terceira semana pós- infecção, a administração das composições foi parada, e as fezes dos camundongos tratados e infectados foram examinados. Os camundongos foram então sacrificados ao término da terceira semana para determinar a taxa de cura. No protocolo 3, a mistura 27 foi administrada em várias quantidades como descrito para três semanas, seguido por infecção de cada animal com 200 ovos viáveis de H. nana. Durante o periodo de incubação de 2 semanas após infecção, os animais continuaram a ser tratados com as composições de mistura nas várias quantidades de teste. Durante a terceira semana pós-infecção, a administração das composições foi parada, e as fezes dos camundongos tratados e infectados foram examinadas. Os camundongos foram então sacrificados ao término da terceira semana para determinar a taxa de cura. Um número de infecção antecedente foi estabelecido por infecção de animais não tratados com 200 ovos viáveis de H. nana.
[00246] Os resultados são ilustrados na figura 8. Verificou-se que uma dose administrada de 1 mg/kg de peso corpóreo administrada de acordo com o Protocolo 2 resultou em uma redução de 78% de ovos de H. nana porém uma taxa de cura de 0% (onde o animal está livre de ovos e vermes). Ao contrário, uma dose de 10 mg/kg de peso corpóreo administrado de acordo com o protocolo 2 resultou em uma redução de 7 9% de ovos de H. nana e uma taxa de cura de 91%. Finalmente, doses de 20 mg/kg de peso corpóreo e 100 mg/kg de peso corpóreo administrados de acordo com o protocolo 3 resultaram em taxas de cura comparáveis, embora a dose mais elevada resultasse em uma percentagem maior de redução de ovo do que a dose mais baixa. Esses resultados indicaram que a mistura contendo ingredientes naturais é eficaz tanto em cura com prevenção de infecções de H. nana em animais. Exemplo 6 Avaliação de segurança inicial de uma mistura contendo ingredientes naturais
[00247] A mistura 27 foi preparada e deixada de lado como descrito (exemplo 1). A mistura foi administrada a animais infectados com o endoparasita H. nana em uma dose de 100 mg/kg de peso corpóreo por um periodo de 5 semanas. Um controle continha animais infectados que não receberam nenhum tratamento. Os dados foram coletados dos dois grupos durante o periodo de tratamento até que os animais foram sacrificados. Os dados coletados e observações incluiram: amostras de sangue, consistência de matéria fecal, alterações em ingestão de água, alteração em ingestão de alimentos e alteração em peso corpóreo. Além disso, os animais foram monitorados em relação a sangramento interno.
[00248] Os resultados da análise de sangue durante todo o periodo de administração de 5 semanas indicaram que nenhuma diferença fisiológica significativa foi encontrada entre animais infectados não tratados em comparação com animais infectados que receberam tratamento. Além disso, em relação ao grupo de controle de animais, os animais infectados e tratados pareciam ter: (1) aparência normal em consistência de matéria fecal, (2) consumo normal em ingestão de água, (3) consumo normal em ingestão de alimento, e (4) nenhuma diferença significativa em peso corpóreo. Finalmente, nenhum sangramento interno foi observado nos animais infectados e tratados.
[00249] Desse modo, os resultados indicam que a mistura contendo ingredientes naturais são seguros e não introduzem nenhum risco médico significativo. Exemplo 7 Tratamento de infecção com Hymenolepsis nana utilizando várias dosagens de uma mistura encapsulada contendo ingredientes naturais
[00250] A mistura 27 (também mencionada nas figuras como "Mistura Armor (B7001)") foi preparada e deixada de lado como descrito (exemplo 1). A mistura foi então encapsulada de acordo com protocolos padrão utilizando zeina, goma-laca ou uma combinação de 25% de zeina/75% de goma-laca. As misturas encapsuladas foram então administradas a camundongos infectados com o endoparasita H. nana em várias dosagens diárias que variam de 1 mg/dia a 5 mg/dia. A taxa de cura foi então calculada com base no número de camundongos considerados como sendo livres de ovos de H. nana e vermes na conclusão do tratamento em relação ao número de camundongos que foram infectados. Além disso, a % de redução em contagem de ovos também foi determinada para os animais tratados.
[00251] Os resultados são ilustrados nas figuras 9 e 10. Verificou-se que todas as três formulações de encapsulação da mistura eram eficazes na cura de infecção por H. nana em relação a um grupo de controle infectado que não recebeu tratamento. Além disso, as formulações de encapsulação da mistura foram consideradas como sendo eficazes na redução de contagens de ovos de H. nana em relação àquela do grupo de controle não tratado porém infectado. Uma análise separada foi realizada nas formulações encapsuladas para determinar as faixas de percentagem de volume dos ingredientes individuais da mistura. Embora os ingredientes individuais fossem encontrados em percentagens de volume variável em cada formulação encapsulada, os resultados indicam que a mistura reteve atividade antiparasitica. Resumidamente, uma faixa alvo apropriada para cada ingrediente da mistura foi observada como a seguir: ("Produto quimico A") alfa-pineno: 4,2% (v/v) a 6,8% (v/v); ("Produto quimico B") para-cimeno: 22,0% (v/v) a 38,1% (v/v); ("Produto quimico C") linalol: 7,8% (v/v) a 14,9% (v/v) e ("Produto quimico D") timol: 42,8% (v/v) a 64,4% (v/v). Exemplo 8 Atividade residual de várias misturas contendo ingredientes naturais contra a pulga de gato comum
[00252] Várias misturas contendo ingredientes naturais foram testadas em relação a seus efeitos residuais, isto é, capacidade de afetar controle de prata por um periodo prolongado de tempo. Duas misturas, indicadas Mistura 11A (mencionada nas figuras como "25b/4a (B5028)") e mistura 8 (mencionada nas figuras como "25b/4b") foram preparadas e deixadas de lado. As composições dessas misturas em formato de percentagem em peso são fornecidas abaixo:
Figure img0046
[00253] Quarenta (40) insetos (Ctenocephalides felis, ou a pulga de gato comum) foram introduzidos em várias superficies de teste revestidos com uma formulação (diluida a uma concentração final de 30% (v/v)) como descrito acima. Resumidamente, as formulações foram primeiramente aplicadas com um meio de pipeta em cada superfície de teste em um modo uniforme equivalente a uma taxa de aplicação de 1 galão por 1000 pés quadrados. Duas horas após aplicação da mistura ou agente comercial, 10 insetos foram colocados em cada superfície tratada, e a eficácia de extermínio foi medida em aproximadamente 30 minutos, 1 hora, 4 horas e 24 horas após exposição continua à superfície tratada. Os insetos foram confinados à superfície do painel por colocar um recipiente com topo de malha sobre os insetos no painel. Quatro réplicas de cada produto foram testadas em quatro (4) painéis individuais, com 10 insetos por réplica sendo testados em cada painel.
[00254] A atividade residual, expressa com base em mortalidade, é exposta na figura 11. Os resultados indicam que a mistura 11A (25b/4a (B5028)) foi eficaz em exterminar os insetos em 30 minutos de exposição em todas as superficies de teste. A mistura 8 ("Mistura 25b/4b") foi eficaz em exterminar os insetos em 30 minutos de exposição em aço inoxidável e superficies de membrana de colágeno porém menos na superfície de teste de vinila. As duas misturas foram tão eficazes no extermínio de insetos em 30 minutos de exposição como uma mistura comercial ("Sergeant's Nature's Guardian Flea and Tick"), indicando que as misturas contendo ingredientes naturais podem ser empregadas como um substituto eficaz para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos. Exemplo 9 Comparação de uma mistura contendo ingredientes naturais com um agente comercial contra a pulga de gato comum
[00255] Uma mistura contendo ingredientes naturais foi comparada contra um agente comercial ("Sergeant's Nature's Guardian Flea and Tick") em relação à capacidade de controle de Ctenocephalides fells,ou a pulga de gato comum. Uma mistura indicada Mistura 75 (mencionada nas figuras como "F-4002") foi preparada e separada. As composições da mistura em formato de percentagem em peso são fornecidas abaixo:
Figure img0047
[00256] A mistura (mistura 74) utilizada para fazer a mistura 75 contém as composições em formato de percentagem em peso como fornecido abaixo:
Figure img0048
[00257] A composição da mistura 11A é como descrito no exemplo 8.
[00258] A mistura ou o agente comercial (em uma concentração final de 5% (v/v) ou 2,5% (v/v)) foi pulverizada sobre uma superfície de membrana de colágeno e deixada secar. Os insetos foram então introduzidos sobre a superfície tratada, e a mortalidade foi determinada em 1 hora, 4 horas e 24 horas após exposição. Uma superfície de controle foi tratada com uma aplicação de água contendo 1% de sulfato sódico de laurila (SLS). Inserir revelação de exemplo.
[00259] Os resultados são ilustrados na figura 12. Como indicado na figura, ambas as concentrações da mistura 75 ("F-4002") foram tão eficazes quanto o agente comercial nas mesmas concentrações de comparação no extermínio dos insetos em 1, 4 e 24 horas após exposição à superfície tratada. Os resultados indicam que a mistura contendo ingredientes naturais pode ser empregada como um substituto eficaz para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos. Exemplo 10 Comparação de uma mistura contendo ingredientes naturais com um agente comercial contra o carrapato de madeira
[00260] Uma mistura contendo ingredientes naturais foi comparada contra um agente comercial ("Sergeant's Nature's Guardian Flea and Tick") em relação à capacidade de controlar Dermacentor andersoni, ou o carrapato de madeira. A mistura 75 (mencionada nas figuras como "F-4002") foi preparada como descrito (exemplo 9).
[00261] A mistura ou o agente comercial (em uma concentração final de 5% (v/v) ou 2,5% (v/v) ) foi pulverizada sobre uma superfície de membrana de colágeno ou uma superfície de aço inoxidável e deixada secar. Os insetos foram então introduzidos sobre a superfície tratada, e a mortalidade foi determinada em 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 24 horas após exposição. Uma superfície de controle foi tratada com uma aplicação de água contendo 1% de sulfato sódico de laurila (SLS). Inserir revelação de exemplo.
[00262] Os resultados são ilustrados nas figuras 13 e 14. Como indicado na figura 13, para a superfície de membrana de colágeno, as duas concentrações de mistura 75 ("F-4002") foram tão eficazes quanto o agente comercial nas mesmas concentrações de comparação no extermínio dos insetos em 1, 4 e 24 horas após exposição à superfície tratada. Como ilustrado na figura 14, para a superfície de aço inoxidável, a mistura foi mais eficaz do que o agente comercial na mesma concentração de comparação no extermínio dos insetos em todos os tempos de observação.
[00263] Desse modo, os resultados indicam que a mistura contendo ingredientes naturais pode ser empregada como um substituto eficaz para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos. Exemplo 11 Atividade residual de uma mistura contendo ingredientes naturais contra o carrapato de madeira
[00264] Uma mistura contendo ingredientes naturais foi comparada contra um agente comercial ("Sergeant's Nature's Guardian Flea and Tick") em relação à capacidade de controlar Dermacentor andersoni, ou o carrapato de madeira. A mistura 75 (mencionada nas figuras como "F-4002") foi preparada como descrito (exemplo 9).
[00265] A mistura ou o agente comercial (em uma concentração final de 57 (v/v) ou 2,5% (v/v) ) foi pulverizada sobre uma superfície de aço inoxidável e deixada secar. Os insetos foram então introduzidos sobre a superfície tratada e a mortalidade foi determinada em 72 horas após exposição. Uma superfície de controle foi tratada com uma aplicação de água contendo 1% de sulfato sódico de laurila (SLS).
[00266] A atividade residual, expressa com base em mortalidade, é exposta na figura 15. Os resultados indicam que em uma concentração final de 5% (v/v) , a mistura 75 ("F-4002") era tão eficaz em exterminar os insetos em 72 horas de exposição como o agente comercial. Além disso, em uma concentração final de 2,5% (v/v), a mistura 75 foi mais eficaz em exterminar os insetos em 72 horas de exposição que à exposição de agente comercial em todas as superficies de teste. Os resultados indicam desse modo que uma mistura contendo ingredientes naturais pode ser empregada como um substituo eficaz para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos no controle de carrapato de madeira. Exemplo 12 Comparação da atividade de várias misturas contendo ingredientes naturais e agentes comerciais contra vários ectoparasitas
[00267] Várias misturas contendo ingredientes naturais foram comparadas contra um agente comercial ("Sentry-natural defense") em relação à capacidade de controle de Ctenocephalides felis, ou a pulga de gato comum, e Rhipicephalus sanguineus(um carrapato). As várias misturas, indicadas Misturas 19 (mencionadas nas figuras como "HL1"), 6 (mencionadas nas figuras como "HL3"), 11A (mencionadas nas figuras como "B5028"), 42 (mencionadas nas figuras como "AAT") e 123 (mencionadas nas figuras como "AAT Plus") foram preparadas e separadas. As composições das misturas restantes em formato de percentagem em peso são fornecidas abaixo:
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[00268] A composição da mistura 11A é como descrito no exemplo 8.
[00269] Cada mistura ou agente comercial foi diluido a uma concentração final de 7,4% (v/v) em uma solução diluente de 40% (v/v) de álcool de isopropila e 60% (v/v) de miristato de isopropila. A taxa dose alvo de cada agente foi 3 g/kg de peso corpóreo, como aplicado no dia 0. Aproximadamente 24 horas após o tratamento, 100 pulgas (Ctenocephalis felis) e 50 carrapatos (Rhipicephalus sanguineus)foram aplicados em três cães em cada grupo experimental. O número de insetos foi contado 24 horas após infestação com contagens cronometradas do corpo sem remoção ou destruição das pragas. Após um periodo adicional de 48 horas, o número de insetos foi contado novamente antes de ser subsequentemente removido e destruído. Valores de eficácia individuais foram calculados como percentagem de redução a partir da contagem média obtida do controle (grupo não tratado).
[00270] Os resultados são ilustrados na figura 16. Como mostrado, as misturas contendo os ingredientes naturais foram comparáveis ao agente comercial no extermínio de pulgas e carrapatos em 2 dias e 4 dias após tratamento. Os resultados desse modo indicam que uma mistura contendo ingredientes naturais pode ser empregada como um substituto eficaz para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos no controle de pulgas e carrapatos. Exemplo 13 Comparação da atividade de uma mistura contendo ingredientes naturais com agentes comerciais contra mosquitos
[00271] Várias formulações de uma mistura contendo ingredientes naturais foram comparadas contra um agente comercial ("OffSkintastic") em relação à capacidade de repelir Aedes aegypti (ou o mosquito) . A mistura, indicada mistura 4 (também mencionada nas figuras como "XL101") foi preparada e separada. As composições da mistura em formato de percentagem em peso são fornecidas abaixo: Tabela K. Mistura 4 de óleos
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[00272] "XLlOINatural"indica mistura 4 diluida a uma concentração final de 30% (v/v) em um diluente contendo água e tensoativo (1% SLS). "XL101D" indica Mistura 4 diluida a uma concentração final de 30% (v/v) em álcool desnaturado.
[00273] As várias formulações ou agente comercial foram aplicados à superfície da pele humana com uma escova em uma dose de 1 mL/450 cm2. Todas as formulações foram fornecidas em uma concentração final de 30% (v/v) . A superfície da pele foi então exposta a mosquitos por contagens de mordida de 2 minutos em 0, 1, 2, 4 e 6 horas após tratamento com as misturas ou agente comercial. Como ilustrado na figura 17, a mistura 4 ("XL101"), particularmente a formulação em álcool desnaturado, foi comparável ou mais eficaz do que o agente comercial em repelir mosquitos. Desse modo, os resultados indicam que uma mistura contendo ingredientes naturais pode ser empregada como substituto eficaz para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos em repelir mosquitos. EXEMPLO 14 Comparação da duração de repelência de uma formulação de creme de uma mistura contendo ingredientes naturais com um agente comercial
[00274] A mistura 4 foi preparada como descrito (exemplo 13) e separada. A mistura foi formulada em várias formulações de creme para a pele que continham 25% (v/v) da mistura.
[00275] As várias formulações de creme para a pele da mistura 4 (mencionadas nas figuras como "CAR-01-097", "CAR- 01-163" e "CAR-01-145") ou um agente comercial ("DEET"), foram aplicadas à superfície da pele humana com uma escova em uma dose de 2,2 mg creme/cm2. A formulação "CAR-01-145" foi aplicada duas vezes à superfície da pele humana ("2X"). A superfície da pele foi então exposta a mosquitos. Como ilustrado na figura 18, formulações de creme para a pele da mistura 4 são eficazes em repelir mosquitos por 2-3 horas. Duas aplicações da formulação de creme para a pele da mistura 4 rotulada como formulação "CAR-01-145" foram tão eficazes quanto uma aplicação única do agente comercial na duração de repelência de mosquitos. Desse modo, os resultados indicam que uma formulação de creme para a pele contendo uma mistura de ingredientes naturais pode ser empregada como substituto para misturas comerciais contendo ingredientes sintéticos em repelir mosquitos. EXEMPLO 15 Uso de várias misturas contendo ingredientes naturais para controlar pulgões
[00276] Várias misturas contendo ingredientes naturais foram estudadas em relação à capacidade de controle de pulgões. As várias misturas, indicadas Mistura 11B e Mistura 8, foram preparadas e separadas. As composições das misturas em formato de percentagem em peso são fornecidas abaixo:
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[00277] A composição da mistura 8 é como descrito no exemplo 8.
[00278] As misturas foram aplicadas em várias doses que variam de 100 ppm a 10.000 ppm a uma superfície. Pulgões foram então introduzidos nas superficies tratadas, e o controle de praga foi medido como o número de insetos que foram abatidos ou mortos após introdução na superfície tratada. Os resultados são ilustrados na figura 19. Como mostrado, a mistura 11B foi eficaz no controle de pulgões, como medido por % de abate e % de mortalidade, com doses mais elevadas ilustrando melhor eficácia. EXEMPLO 16 Eficácia de uma formulação de pulverização direta contendo uma mistura de ingredientes naturais em carrapatos
[00279] Várias misturas contendo ingredientes naturais foram estudadas em relação à capacidade de controle Dermacentor andersoni (carrapato de madeira de Rocky Mountain). As várias misturas, indicadas mistura 1 (mencionada nas figuras como "CL17"), 11A (mencionada nas figuras como "25b/4a"), 8 (mencionada nas figuras como "25b/4b"), DKSH/TT 1 (Mistura 11A em 4% (v/v) de piretro), DKSH/TT 2 (mistura 12 em 4% (v/v) de piretro) e DKSH/TT 3 (mistura 19 em 4% (v/v) de piretro) foram preparadas e separadas. As composições das misturas em formato de percentagem em peso são fornecidas abaixo:
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[00280] As composições das misturas 11A e 8 são como descrito no exemplo 8. A composição da mistura 19 é como descrito no exemplo 12.
[00281] Cada mistura foi administrada diretamente em carrapatos colocados em uma superfície, onde 1 mL de mistura foi aplicado a partir de um bocal de pulverização localizado a 18 polegadas a partir da superfície. As misturas 1, 11A e 8 foram testadas em uma concentração final de 30% (v/v) , enquanto as misturas "DKSH" foram testadas em uma concentração final de 4% (v/v) para cada das misturas 11A, 12 e 19. O número de morte de carrapatos foi então avaliado para cada mistura em 30 minutos e 4 horas após pulverização. Os resultados são ilustrados na figura 20. As misturas 1 ("CL17"), DKSH-TT/1 e DKSH/TT 3 foram eficazes em matar carrapatos em 30 minutos após exposição, enquanto a mistura 11A ("25a/4a") apresentou eficácia elevada de morte em 4 horas de exposição. EXEMPLO 17 Comparação de atividade residual de várias misturas de ingredientes naturais com um agente comercial
[00282] A atividade residual de várias misturas contendo ingredientes naturais foi comparada contra aquela de um agente comercial ("Sergeant's Nature's Guardian Natural Flea and Tick") em relação à capacidade de controlar Dermacentor Andersoni (carrapato de madeira de Rocky Mountain). Duas misturas, Misturas 11A (mencionada nas figuras como "25b/4a") e 8 (mencionada nas figuras como "25b/4b") foram preparadas e deixadas de lado. A composição das misturas é como descrito no exemplo 8.
[00283] As misturas ou agente comercial foram aplicados a membranas cheias de sangue infestadas com carrapatos, onde cada mistura continha uma concentração final de 6,1% (v/v) de ingrediente ativo. As contagens de extermínio foram então avaliadas em 30 minutos, 1 hora, 2 horas e 4 horas após exposição. Os resultados são ilustrados na figura 21 e mostram que as Misturas 11A ("25b/4a") e 8 ("25b/4b") são tão eficazes ou mais eficazes do que o agente comercial. Desse modo, os resultados indicam que as misturas contendo ingredientes naturais, como revelado aqui, podem ser substituídas por um agente comercial no controle de carrapatos. Exemplo 18 Fracionamento de um óleo essencial de planta e triagem para frações com atividade em potencial contra uma praga alvo
[00284] Um inseticida aperfeiçoado com base em um óleo essencial de planta para repelir insetos é gerado por triagem de frações separadas do óleo essencial de planta contra o receptor de tiramina de Drosophila, Dro-TyrR, e então recombinar frações com capacidade de ligação competitiva especifica mais elevada a Dro-TyrR do que o óleo essencial de planta. Isso é executado nas seguintes etapas. Amplificação de PCR e subclonagem de gene receptor de tiramina de Drosophila melanogaster
[00285] Para gerar células de Drosophilaem cultura que expressa o receptor de tiramina de superfície de célula para fins de triagem das frações de óleo essencial de planta, o receptor de tiramina é primeiramente amplificado a partir da biblioteca de cDNA de cabeça fago de Drosophila melanogaster que é obtido através do Projeto Barkeley do Genoma de Drosophila(Barkeley Drosophila Genome Project) (www.fruitfly.org). 0 DNA de fago é purificado a partir dessa biblioteca utilizando uma cultura liquida de lisado como descrito em Lech (2001) "Preparando DNA em pequena escala de lisados liquidos"("Preparing DNA from small- scale liquid lysates") em: Ausubel, J.G., Smith J.A., Struhl, K. (Eds.), Protocolos Atuais em Biologia Molecular (Current Protocols in Molecular Biology) . John Wiley & Sons., Inc. pág. 1.13.7. Resumidamente, iniciadores específicos de gene utilizados para amplificar o quadro de leitura aberta do receptor de tiramina de Drosophila (TyrR) são designados com base na sequência de Dro-TyrR publicada por Saudou e outros (1990, Número de acessão Genbank X54794; número de acessão de proteina "CAA38565"). Esses iniciadores específicos de gene consistem no oligonucleotídeo 5': 5'gccgaattcATGCCATCGGCAGATCAGATCCTG3' (SEQ ID NO. 1) e oligonucleotídeo 3': 5' taatctagaTCAATTCAGGCCCAGAAGTCGCTTG 3' (SEQ ID NO: 2). Letras maiúsculas casam com a sequência de receptor de tiramina. 0 oligonucleotídeo 5' também contém um sitio EcoR I e o oligonucleotídeo 3' um sitio Xba I sitios de restrição que são indicados por nucleotideos sublinhados. PCR é executado utilizando polimerase Vent (New England Biolabs) com as seguintes condições: 95°C, 5 min para 1 ciclo; 95 °C, 30 s; e 70°C, 90 s para 40 ciclos; e 70°C, 10 min para 1 ciclo. O produto de PCR é digerido com EcoR I e Xba I, subclonado em pCDNA3 e sequenciado nas duas fitas por sequenciamento de DNA automatizado (Vanderbilt Cancer Center). O quadro de leitura abertura contido nesse produto de PCR codifica uma proteína de 601 aminoácidos com uma massa molecular predita de aproximadamente 64 KDa. Com base em comparações de alinhamento utilizando o programa "DNA Star Software Program", as duas sequências de dro-TyrR (Saudou e outros, 1990, supra) e o TyrR atual são essencialmente idênticos, exceto um residuo no local 261 que é cisteina (C) na sequência dro-TyrR (número de acessão CAA38565) e tirosina (Y) na sequência de TyrR atual. A análise de hidropatia pelo método de Kyte e Doolittle, com uma janela de 9 aminoácidos, indica sete dominios de cobertura de transmembrana em potencial. Vide Kyte e Doolittle, (1982) J. Mol. Biol. 157:105-132. A análise BLAST também indica que o TyrR de Drosophila melanogaster clonado é na maior parte similar a outros receptores de amina biogênica.
[00286] TyrR é essencialmente idêntico ao receptor tyr- dro, um receptor de tiramina de mosca de fruta Drosophila melanogaster (Saudou e outros, 1990, supra) e à mesma sequência, também designada como oct/TyrRreceptor (acessão P22270) Arakawa, e outros, (1990) Neuron2:343-354. O alinhamento de proteina indica que o TyrR clonado é 66% idêntico a Arntyrl (Blenau, e outros, (2000) J. Neurochem. 74:900-908), 48% idêntico a Tyr-Loc 1 e Tyr-Loc2 (Vanden Broeck, e outros, (1995) J. Neurochem. 64:2387-2395), 49% idêntica a c. elegans-Tyr2 (Rex, e outros (2002) J. Neurochem. 82:1352-1359), 50% idêntico a Tyr-Bombyx mori (Ohta, e outros,(2003) Insect Mol. Biol. 12(3): 217-223), 56% idêntico ao receptor de Tiramina de Anopheles gambiae (Genbank, 2003, número de acessão EAA07468), 29% idêntico ao lócus OAR2 (Gerhardt, e outros, (1997) Mol. Pharmacol. 51:293-300), 27% idêntico a Pa oai, um receptor de octopamina a partir de Periplaneta americana(Bischof, e outros, (2004) Insect Biochem. Mol. Biol. 34:511-521), e 32% idêntico a adenoreceptor de a2B humano (Lomasney, e outros,(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5094-5098).
[00287] Para expressão em células S2 de Drosophila Schneider , o quadro de leitura aberta de receptor de tiramina (TyrR) contido no produto PGR descrito acima é excisado a partir de pCDNA3 e inserido em pAc5.1/V5-HÍS B (PAG) utilizando os sitios de restrição Eco RI e Xba I, gerando o plasmideo de expressão pAc5.1/V5-His B-receptor de tiramina (PAC-TyrR). Cultura e transfecção de células
[00288] Células de Drosophila Schneider 2 (S2), sem receptor de tiramina endógeno (Vanden Broeck e outros, 1995; Van Poyer e outros, 2001) são utilizadas no estudo atual para transfecção estável e expressão de receptor de tiramina que é amplificado a partir da biblioteca de cDNA de cabeça de fago de Drosophila melanogaster. A esse respeito, células são cultivadas em meio de Drosophilade Schneider contendo 10% de soro bovino fetal inativado- aquecido (FBS) . O meio é suplementado com 50 unidades de penicilina G/ml, 50 p,g de sulfato de estreptomicina/ml. Para transfecção estável, células de S2 de Drosophilasão transfectadas com pAc5.1/receptor de tiramina V5-HÍS-B (PAC-TyrR) utilizando o protocolo de coprecipitação de DNA- fosfato de cálcio como descrito pelo manual "Drosophila Expression System da Invitrogen"(DES). As células são mantidas e cultivadas em temperatura ambiente (23°C) no mesmo meio suplementado com agente de seleção (25 |jg de blasticidina/ml de meio). Dez clones de células estavelmente transfectadas são selecionadas e separadamente propagadas. Linhagens de células clonal são selecionadas e ensaiadas em relação à expressão de receptor com ligação de célula integral por incubar 1 x 106 células em 1 ml de tampão de solução salina de inseto (170 mM de NaCl, 6 mM de KC1, 2 mM de NaHCOs, 17 mM de glicose, 6 mM de NaJRPCg, 2 mM de CaCl- e 4 mM de MgC12) com 4 nM de 3H-tiramina por 20 min a 23°C. As células são peletizadas por centrifugação, lavadas uma vez com solução salina de inseto, e então transferidas para frascos de cintilação. A ligação não especifica é determinada por incluir 100 pM de tiramina não rotulada na reação. O clone de células estavelmente transfectadas com PAC-TyrR que demonstra a afinidade de ligação mais elevada às 3H-tiramina é propagado para uso na identificação de agentes aperfeiçoados contra uma praga alvo. Em todas as modalidades exemplares, células S2 transfectadas com pAc5.1/V5-His B (pAcõ.l; o vetor de origem sem o gene receptor de tiramina) são tratadas em paralelo como controles negativos.
[00289] Para experimentos de ligação farmacológica, frações de membrana a partir do clone de células S2 de Drosophilaestavelmente transfectadas demonstrando a afinidade de ligação mais elevada às 3H-tiramina são isoladas e analisadas para determinar ligação total, não especifica e especifica de 3H-tiramina (figura 23) . Para isolar primeiramente as membranas, células S2 que expressam Dro-TyrR cultivadas em meios de Drosophilasão colhidas no mesmo meio por raspagem dos pratos e então enxágue dos pratos com PBS. As células são centrifugadas a 1000 g por 3 min., lavadas uma vez com PBS e centrifugadas novamente como anteriormente descrito. As células são suspensas em tampão hipotônico gelado (10 mM Tris-Cl, pH 7,4), incubadas em gelo por 10 min., e lisadas utilizando um homogeneizador de vidro Dounce e pilão de vidro apertado (Kontes Glass Co., Vineland, NJ) com 10 cursos. Os núcleos são pelotizados por centrifugação a 600 g por 5 min. O sobrenadante é decantado e centrifugado a 30.000 g por 30 min. para pelotizar uma fração de membrana bruta. A pelota é suspensa em tampão de ligação (50 mM Tris-Cl, 5 mM MgC12, pH 7,4) . A concentração de proteina é determinada pelo Ensaio Bradford (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) . As membranas são congeladas em gelo seco e a seguir armazenadas a -75°C em alíquotas.
[00290] Para ensaiar então ligação total, especifica e não especifica de 3H-tiramina, a ligação de radioligante é executada em 500 pl de tampão de ligação contendo 10 - 50 pg de proteina de membrana e 4 nM 3H-tiramina. A reação de ligação é incubada a 23°C na presença e ausência de 10 pM de tiramina não rotulada. As reações são terminadas após 60 min. por adição de 3 ml de tampão de ligação gelado e filtradas sobre filtros de GF/C que foram embebidos por 30 min em 0,3% de polietileno-imina. Os filtros são enxaguados uma vez adicional com 3 ml de tampão de ligação.
[00291] Para a determinação de Kd e Bmax, uma faixa de 3H- tiramina é utilizada variando de 0,1 a 30 nM, e 10 pM de tiramina não rotulada é utilizada como um competidor para determinar ligação não especifica. A Kd e Bmaz para ligação especifica são determinadas como sendo 2,557 nM e 0,679 pmol de receptor/mg de proteina de membrana, respectivamente. Frações de membrana a partir de células S2 de Drosophilaestavelmente transfectadas com o pAc5.1 vazio não demonstram ligação especifica. A afinidade de ligação elevada de 3H-tiramina pela membrana que expressa TyrR indica que esse é um ligante apropriado para ser utilizado para experimentos de concorrência de ligação.
[00292] A afinidade de ligantes naturais em potencial de TyrR é determinada em um ensaio de ligação concorrente com 3H-tiramina e cinco aminas biogênicas (figura 24 e Tabela O). Tiramina (TA) tem o Ki mais baixo (1.27 pM) para TyrR de Drosophila,seguido por DL-octopamina (AO; 28.68 pM) . A ordem decrescente de afinidade para as aminas biogênicas é TA > AO > dopamina (DA) > serotonina (SE) > histamina (His) . Esses valores são aproximadamente iguais àqueles obtidos para tyr-dro (Saudou e outros, 1990, supra). A afinidade de TA é aproximadamente 22,58 vezes mais elevada do que DL-octopamina para TyrR. Esses resultados indicam, portanto, que TA é o ligante endógeno para o TyrR clonado. A afinidade de vários outros antagonistas de receptor de amina biogênico é testada para determinar o perfil farmacológico de TyrR. As drogas testadas demonstraram uma ordem de classificação de potência de afinidade decrescente como a seguir: yohimibina > fentolamina > clorpromazina > mianserina (Tabela 0).
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[00293] Essa ordem de potência de drogas testadas está de acordo com a ordem de potência descrita por Saudou e outros (1990), supra. Yohimbina é identificado como antagonista especifico para receptor de tiramina a partir de Drosophila melanogaster(Saudou e outros, 1990, supra; Arakawa e outros, 1990, supra) e Bombyx mori (Khan, e outros, (2003) Arch. Insect Biochem. Physiol. 52:7-16). A farmacologia desse receptor não está de acordo com nenhum dos outros receptores de amina biogênica clonados a partir de Drosophilaou em outras espécies de insetos. Em particular, o receptor de octopamina clonado a partir de Periplaneta americana, Pa oai ou a partir de Drosophila melanogaster, CAMB (Bischof e Enan, 2004, supra), ou receptor de octopamina caracterizado em vários preparados de inseto Evans (1981) J. Physiol.318:99-122; Dudai e outros, (1982) J. Neurochem. 38:1551-1558; Guillen, e outros (1989) Life Sei. 45(7): 655-662 não exibiu uma ordem de classificação por afinidade similar aos dados atuais. Fracionamento de um óleo essencial de planta repelente de inseto
[00294] Para gerar frações de um óleo essencial de planta repelente de inseto para fazer triagem contra as células S2 que expressam Dro-TyrR, uma amostra de um óleo essencial de planta é fracionada por cromatografia de coluna. Uma coluna de gravidade de escala preparativa contendo 90-230 malhas de adsorvente de silica gel em 5% de acetonitrila/95% de hexanos é primeiramente preparada por misturar uma pasta de silica gel em 5% de acetonitrila/95% de hexanos e transferindo a pasta para uma coluna de cromatografia de vidro. A pasta é deixada assentar e o solvente deixado drenar da coluna até que seu nivel atinja o topo de silica gel. No topo da silica acondicionada, um volume de 5 ml do óleo essencial de planta é suavemente adicionado. A coluna é deixada drenar até que o nivel do óleo essencial de planta carregada atinja o topo da silica. Dois volumes de coluna de solvente de eluição de 5% de acetonitrila / 95% de hexano são então carregados no topo da coluna, e a coluna é deixada drenar por fluxo de gravidade, enquanto frações de 5 ml são coletadas. Quando o solvente de eluição quase atinge o topo da silica, a coluna é então eluida em etapas com volume de 1 coluna cada de 10% de acetonitrila / 90% de hexano, 20% de acetonitrila/ 80% de hexano, 30% de acetonitrila/70% de hexano, 40% de acetonitrila/60% de hexano e 50% de acetonitrila/50% de hexano, enquanto frações de 5 ml são coletadas do inicio ao fim. O volume das frações coletadas é reduzido a aproximadamente 500 |il cada com evaporação giratória. Ensaio de ligação competitiva de receptor de tiramina
[00295] Alíquotas das frações de coluna de óleo essencial de planta são depois passados por triagem contra o receptor de tiramina de Drosophilautilizando o ensaio de ligação competitiva de receptor de tiramina. Para executar esse ensaio, membranas contendo Dro-TyrR são primeiramente isoladas de células S2 que expressam Dro-TyrR geradas como descrito acima. Todas as etapas são executadas em 4 °C ou em gelo. Células S2 que expressam Dro-TyrR cultivadas em meio de Drosophilasão colhidas no mesmo meio por raspagem dos pratos e então enxágue dos pratos com PBS. As células são centrifugadas a 1000 g por 3 min., lavadas uma vez com PBS e centrifugadas novamente como anteriormente descrito. As células são suspensas em tampão hipotônico gelado (10 mM Tris-Cl, pH 7,4), incubadas em gelo por 10 min., e lisadas utilizando um homogeneizador de vidro Dounce e pilão de vidro apertado (Kontes Glass Co., Vineland, NJ) com 10 cursos. Os núcleos são peletizados por centrifugação a 600 g por 5 min. O sobrenadante é decantado e centrifugado a 30.000 g por 30 min. para pelotizar uma fração de membrana bruta. A pelota é suspensa em tampão de ligação (50 mM Tris-Cl, 5 mM MgC12, pH 7,4) . A concentração de proteina é determinada pelo Ensaio Bradford (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). As membranas são congeladas em gelo seco e a seguir armazenadas a -75°C em aliquotas.
[00296] O efeito do óleo essencial de planta ou frações do mesmo sobre ligação de tiramina pelo receptor de tiramina é então determinado por incubar 10 - 50 |jg de proteina de membrana e 4 nM de 3H-tiramina com várias diluições do óleo essencial de planta ou uma fração especifica do mesmo, e repetindo as etapas de incubação, término e detecção do ensaio. Dados de ligação são analisados por gráficos Scatchard utilizando o software GraphPad Prism (San Diego, CA) , utilizando o log do fator de diluição reciproco do óleo essencial de planta ou fração especifica como uma aproximação para a concentração molar exata do ligante competitivo testado. Todos os ensaios de ligação são executados 3 vezes com amostras duplicatas em cada ensaio. Ensaio de cálcio intracelular
[00297] Quando um ligante se liga a um receptor de amina biogênia, isso resulta em ativação mediada por proteina G de Phospho-Lipase C (PLC), que cliva fosfo-inositol fosfato (PIP2) para formar diacil-glicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Concentrações citoplásmicas aumentadas de IP3 induzem liberação de Ca2+ a partir do retículo endoplásmico. Um produto quimico para controle de praga, como deltametrina (DM), pode afetar sinalização à jusante do receptor de amina biogênica. Para triagem de frações do óleo essencial de planta em relação à sua capacidade de ativar aumentos mediados por receptor em niveis de cálcio intracelular, a fluorescência do corante permeante de célula responsivo a cálcio Fura-2 AM em amostras de célula S2 que expressam Dro-TyrR é medida após incubação das células com cada das frações. Em células S2 que expressam Dro-TyrR pré-incubadas com Fura-2 AM, um aumento acentuado em fluorescência Fura-2 Am ligada por Ca2+ é observado logo após a adição de 1 pM de tiramina (figura 25) . Essa resposta depende de TyrR, visto que nenhum aumento de Ca2+ é observado em células transfectadas com plasmideo de controle pAC sem o gene de TyrR. Para executar esse ensaio com as frações de óleo essencial de planta, células S2 estavelmente transfectadas com pAC-TyrR são cultivadas em pratos de cultura, lavadas uma vez com solução salina de inseto, coletadas por raspagem e suspensas a 1 x 106 células / ml em tampão de solução salina de inseto com 5 piM Fura-2 AM. As células são incubadas a 23°C por lh no escuro, centrifugadas, suspensas em 1 ml de tampão de solução salina de inseto, e utilizadas imediatamente para medições de cálcio. A fluorescência de Fura-2 AM ligada com Ca2+ é medida como uma função de tempo após a adição de uma amostra de uma fração especifica de óleo essencial de planta. Células de controle que receberam o mesmo tratamento, exceto pela presença de uma fração de óleo essencial de planta, são testadas em paralelo. Um espectrofluorômetro com software Felix da Photon Technology International (Lawrenceville, NJ) é utilizado para as medições de fluorescência e coleta de dados. Células são também incubadas com óleo essencial de planta em paralelo para comparar liberação de cálcio induzida pelo óleo não fracionado com aquele induzido por frações especificas. Quatro experimentos separados para cada amostra de teste são executados. Dados são normalizados por dividir cada valor pela fluorescência antecedente no inicio do ensaio antes de adicionar a amostra de teste.
[00298] Para determinar se um aumento em Ca2+ intracelular em resposta a tratamento de célula com uma fração de óleo essencial de planta é especificamente mediado pelo receptor de tiramina, o ensaio de fluorescência AM Fura-2 é repetido com células S2 transfectadas com pAC, portanto, sem o receptor de tiramina endógeno, como descrito acima. As frações de óleo essencial de planta que induzem um aumento em AM Fura-2 ligado com Ca2+ em células S2 que expressam Dro-TyrR, porém não em células sem TyrR, contêm ingredientes que especificamente efetuam sinalização de receptor de tiramina. Ensaio de produção de cAMP mediada por receptor
[00299] Alíquotas das frações de coluna de óleo essencial de planta são também selecionados em relação a sua capacidade de modular ativação de produção de cAMP mediada por receptor de tiramina.
[00300] Vinte e quatro horas antes do tratamento de célula, 300.000 células a partir da linhagem de célula S2 transfectada estavelmente com pAC-TyrR demonstrando a afinidade de ligação mais elevada a células de 3H-tiramina e células de controle (não transíectadas) são postas em 1 ml de meio com 25 pg de blasticidina/ml em pratos com 12 cavidades (4,5 cm2) . Para tratamento de célula, o meio é aspirado e 1 ml PBS com 300 pM IBMX (3-isobutila-l-metil xantina) e o reagente de teste é adicionado. Para cada fração de cromatografia de coluna do óleo essencial de planta, células são incubadas a 23°C na presença e ausência da fração. Uma amostra de células também é incubada com o óleo essencial de planta não fracionado em paralelo. Após 10 min. de incubação, o PBS é aspirado e células são incubadas com etanol a 70% por 12 horas a -20°C. O residuo celular é centrifugado, e então o sobrenadante é removido e liofilizado até secura. A quantidade de cAMP no extrato é determinada utilizando uma proteina de ligação de cAMP a partir do sistema de Ensaio Biotrak 3H-cAMP (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) conforme instruções do fabricante. O tratamento de célula é executado 3 vezes com duplicatas em cada concentração. A ativação especifica mediada por receptor de tiramina da produção de cAMP por frações individuais de óleo essencial de planta é indicada por uma falta de produção de cAMP em células não transíectadas de controle que receberam tratamento idêntico. Para determinar os níveis de cAMP produzidos na célula independente de aumentos em cálcio intracelular, as células são incubadas com 20 pM BAPTA/AM para quelar o cálcio intracelular 10 min. antes da adição de TA. EXEMPLO 19 Geração de um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo por recombinação seletiva de frações de óleo essencial de planta
[00301] Frações de óleos essenciais de planta que são selecionadas em relação a sua capacidade de ligar e ativar o receptor de tiramina de Drosophilacomo descrito no exemplo 18 são recombinadas de acordo com sua atividade especifica. Frações com atividade especifica que são elevadas em comparação com o óleo não fracionado são recombinadas, enquanto frações com atividade especifica mais baixa ou desprezível em comparação com o óleo não fracionado não são recombinadas com outras frações, ou são recombinadas em quantidades proporcionalmente menores. A atividade das frações recombinadas no ensaio de ligação de tiramina de inibição competitiva, ensaio de liberação de cálcio intracelular e ensaio de produção de cAMP, cada um dos quais é descrito no Exemplo 18, é comparada com aquela do óleo não fracionado para confirmar que a atividade especifica do agente é aumentada após fracionamento e recombinação. EXEMPLO 20 Determinação de toxicidade contra mosca Drosophila Melanogaster Insetos e agentes de teste
[00302] Drosophila melanogaster (tipo selvagem) é adquirida da Companhia de Fornecimentos Biológicos da Carolina (Carolina Biological Supply Company (Burlington, NC) ) . O mutante de receptor de tiramina (TyrRneo3°) de Drosophila melanogasteré obtido de Centro Bloomington de Estoque de Drosophila (Bloomington Drosophila Stock Center) (número de material BL-10268) . As moscas mutantes são construídas nas quais a inserção de um único elemento transponivel P causou mutação no receptor de tiramina; seu fenótipo inclui defeitos de olfato. Vide, por exemplo, Cooley e outros, (1988), Science, 239, 1121-1128. O transposon responsável é relatado como P {hsneo} TyrRneo3°, BDGP:1(3)neo30 como descrito no website de banco de moscas (protocolo de transferência de texto hyper em flybase<dot>bio<dot>indiana<dot>Edu/<dot>Bin/fdidq<dot>htm? FBA10011043. As duas cepas de Drosophilasão mantidas sob condições de laboratório padrão. Toxicidade contra mosca Drosophila melanogaster
[00303] Para determinar se as alterações celulares em modelo de célula PAC-TyrR (clone número 2) em resposta ao tratamento com óleos essenciais não fracionados ou fracionados e recombinados correlacionam com sua atividade inseticida, um bioensaio de toxicidade é executado contra a mosca Drosophila melanogaster do tipo selvagem. As soluções de óleos essenciais de planta não fracionadas ou fracionadas e recombinadas são preparadas em várias diluições em acetona e aplicadas em moscas por aplicação tópica. Três réplicas, com 5 moscas por réplica, são utilizadas para cada concentração. Moscas de controle são tratadas com o mesmo volume (0,5 p,l/mosca) de acetona. Os dados são submetidos à análise Probit para determinar valor LDso para cada produto quimico como descrito em Finney (1971) Probit analysis, 3a edição Cambridge University Press, Londres, 333. Para determinar se o receptor de tiramina está envolvido na toxicidade de óleos essenciais de planta testados, cepa do receptor mutante de tiramina (TyrRneo3°) de Drosophila melanogaster é topicamente tratada com uma dose equivalente ao LDso determinado para cepa do tipo selvagem. A mortalidade é calculada 24 h após tratamento. Três réplicas e 5 insetos por réplica são utilizados para o bioensaio de cada produto quimico. Esse bioensaio é repetido cinco vezes. EXEMPLO 21 Identificação e triagem de compostos em óleos essenciais de planta para determinar ingredientes ativos para gerar agentes aperfeiçoados contra uma praga alvo
[00304] Os compostos em um óleo essencial de planta ou fração específica do mesmo são identificados por análise em um espectrômetro de massa ligado diretamente a uma coluna de cromatografia a gás (GC-MS) . Cada composto é identificado por seu espectro de massa característico, que corresponda a um espectro de massa de impressão digital em uma biblioteca de tais espectros que é um componente padrão de software de análise de espectrômetro de massa.
[00305] Os compostos identificados em um óleo essencial de planta ou fração do mesmo são obtidos de fornecedores de produtos químicos comerciais e selecionados contra células S2 de Drosophilaque expressam o receptor de tiramina utilizando o ensaio de liberação de cálcio intracelular, como descrito no exemplo 18. Nesse caso, fluorescência de AM Fura-2 ligado por Ca2+ em amostras de célula S2 que expressam Dro-TyrR é medida após incubação das células com um desses compostos específicos, em vez de uma fração de óleo essencial de planta. A concentração final de cada composto nas amostras de célula está entre 10 pM e 10 |1M. Células de controle testadas em paralelo recebem o mesmo tratamento, porém não são incubadas com um composto de teste. Quatro experimentos separados para cada composto de teste são executados. Os dados são normalizados por dividir cada valor pela fluorescência antecedente no início do ensaio antes de adicionar o composto teste. EXEMPLO 22 Comparação de inibição competitiva de ligação de tiramina a receptor de tiramina por compostos identificados em óleos essenciais de planta
[00306] Os compostos que desencadeiam alterações mediadas por receptor de tiramina em níveis de Ca2+ intracelular são testados em relação a sua capacidade para interagir com o receptor de tiramina por examinar sua capacidade para inibir competitivamente ligação de tiramina pelo receptor de tiramina, como descrito no exemplo 18. Membranas de plasma de células S2 que expressam Dro-TyrR são isoladas como descrito. O efeito de cada composto especifico em ligação de tiramina pelo receptor de tiramina é então determinado por incubar 10 - 50 p.g de proteina de membrana e 4 nM 3H-tiramina com compostos individuais, e repetindo as etapas de incubação, término e detecção do ensaio. Os experimentos de controle são executados com proteina de membrana e 4 nM 3H-tiramina individualmente para determinar a fração de tiramina ligada ao receptor de tiramina na ausência de um composto adicionado identificado no óleo essencial de planta. Dados de ligação são analisados por gráficos Scatchard utilizando o software GraphPad Prism (San Diego, CA) . Todas as análises de ligação são executadas 3 vezes com amostras duplicadas em cada ensaio. O grau aos quais compostos individuais inibem ligação de tiramina correlaciona com a afinidade que os compostos têm para o receptor de tiramina. EXEMPLO 23 Toxicidade de inseto de compostos específicos identificados em um óleo essencial de planta
[00307] A toxicidade de inseto de compostos isolados específicos identificados em um óleo essencial de planta é testada em Drosophila melanogaster utilizando o teste de toxicidade descrito no exemplo 20. Soluções de compostos individuais obtidos após sua identificação em um óleo essencial de planta são preparadas em acetona e aplicadas em moscas individuais por aplicação tópica. Três réplicas, com 5 mocas por réplica, são utilizadas para cada concentração. Moscas de controle são tratadas com o mesmo volume (0,5 |il/mosca) de acetona. Os dados são submetidos à análise Probit para determinar valor LDso para cada produto quimico como descrito em Finney (1971) Probit analysis, 3aEd., Cambridge University Press, Londres, 333. Para determinar se o receptor de tiramina está envolvido na toxicidade de compostos testados, cepa de receptor mutante de tiramina (TyrRnèo30) de Drosophila melanogaster é topicamente tratada com uma dose equivalente ao LD50 determinado para cepa do tipo selvagem. A mortalidade é calculada 24 h após tratamento. Três réplicas e 5 insetos por réplica são utilizados para o bioensaio de cada produto quimico. Esse bioensaio é repetido cinco vezes. EXEMPLO 24 Geração de um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo por combinar compostos individuais identificados em um óleo essencial de planta
[00308] Dois ou mais compostos que são identificados em um óleo essencial de planta e que apresentam toxicidade contra moscas de fruta no ensaio descrito no Exemplo 23 são combinados para formar uma mistura. A capacidade dessa mistura de induzir liberação Ca2+ intracelular é testada utilizada o ensaio de liberação de Ca2+ descrito no Exemplo 18, e é comparada à atividade do óleo essencial de planta não fracionado. As concentrações dos compostos são variadas para determinar as proporções que produzem o maior aumento em liberação de Ca2+ intracelular em relação ao óleo de planta não fracionado. Essas combinações de compostos são então testadas no ensaio de toxicidade para determina sua letalidade a Drosophilaem relação a cada composto individual. EXEMPLO 25 Geração de um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo por combinar compostos individuais identificados em óleos essenciais de planta diferentes
[00309] Dois ou mais compostos que são identificados em óleos essenciais de planta diferentes e que desencadeiam toxicidade especifica de receptor contra moscas de fruta no ensaio descrito no Exemplo 23 são combinados para formar uma mistura. A extensão na qual essa mistura é capaz de desencadear liberação de Ca2+ intracelular ativada por receptor de tiramina é testada utilizando o ensaio de liberação de Ca2+ descrito no exemplo 18, e é comparado com a atividade de cada óleo essencial de planta não fracionado no qual os compostos são identificados. As concentrações do derivado quimico ou compostos análogos variam para determinar as proporções que produzem o maior aumento em liberação de Ca2+ intracelular sobre óleo de planta não fracionado. Essas combinações de compostos são então testadas no ensaio de toxicidade para determinar sua letalidade a Drosophilaem relação a cada composto individual e em relação ao óleo de planta não fracionado. EXEMPLO 26 Triagem de derivados quimicos ou análogos de um composto ingrediente ativo de óleos essenciais de planta
[00310] Derivados quimicos e análogos de compostos identificados e testados como descrito nos exemplos 21-23 são obtidos e selecionados em relação à sua capacidade de mediar liberação Ca2+ intracelular ativada por receptor de tiramina em placas de ensaio de multicavidades. Fluorescência de AM Fura-2 ligada por Ca2+ em amostras de célula S2 que expressam Dro-TyrR é medida após incubação das amostras de células individuais com um desses compostos específicos. A concentração final de cada composto nas amostras de células está entre 10 pM e 10 pM. Células de controle testadas em paralelo recebem o mesmo tratamento, porém não são incubadas com um composto de teste. Quatro experimentos separados para cada composto de teste são executados. Os dados são normalizados por dividir cada valor pela fluorescência antecedente no inicio do ensaio antes de adicionar o composto de teste. Células de controle S2 que não expressam o receptor de tiramina (estavelmente transfectado com o vetor pAC não contendo o gene Dro-TyrR) são testadas em paralelo para determinar especificidade de receptor de tiramina de aumentos em Ca2+ intracelular desencadeados por compostos de teste. EXEMPLO 27 Geração de um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo por combinar derivados quimicos ou análogos de compostos identificados em um óleo essencial de planta
[00311] Dois ou mais derivados quimicos ou análogos de compostos que desencadeiam toxicidade especifica de receptor contra moscas de frutas no ensaio descrito no Exemplo 26 são combinados para formar uma mistura. O nivel de liberação de Ca2+ intracelular ativada por receptor de tiramina que é desencadeado por essa mistura é determinado utilizando o ensaio de liberação de Ca2+ descrito no exemplo 18, e é comparado com o nivel de liberação de Ca2+ intracelular ativada por receptor desencadeada pelo óleo essencial de planta não fracionado no qual os compostos de origem foram identificados. As concentrações do derivado quimico ou compostos análogos variam para determinar as proporções que produzem o maior aumento em liberação de Ca2+ intracelular em relação ao óleo de planta não fracionado. Essas combinações de compostos são então testadas no ensaio de toxicidade como descrito no exemplo 23 para determinar sua letalidade à Drosophilaem relação a cada composto individual e em relação ao óleo de planta não fracionado. EXEMPLO 28 Geração de um agente aperfeiçoado contra uma praga alvo por combinar derivados quimicos ou análogos de compostos identificados em óleos essenciais de planta diferentes
[00312] Dois ou mais derivados químicos ou análogos de compostos que são identificados em óleos essenciais de planta diferentes e que desencadeiam toxicidade especifica de receptor contra moscas de fruta no ensaio descrito no exemplo 25 são combinados para formar uma mistura. A extensão na qual essa mistura é capaz de desencadear liberação de Ca2+ intracelular ativada por receptor de tiramina é testada utilizando o ensaio de liberação de Ca2+ descrito no exemplo 18, e é comparado à atividade de cada óleo essencial de planta não fracionado no qual os compostos de origem foram identificados. As concentrações do derivado quimico ou compostos análogos variam para determinar as proporções que produzem o maior aumento em liberação de Ca2+ intracelular em relação aos óleos de planta não fracionados. Essas combinações de compostos são então testadas no ensaio de toxicidade para determinar sua letalidade à Drosophilaem relação a cada composto individual e em relação a cada óleo de planta não fracionado. Um inseticida aperfeiçoado com base em um óleo essencial de planta de repelir inseto.
[00313] Os vários métodos e técnicas descritas acima fornecem diversos modos para realizar a invenção. Evidentemente, deve ser entendido que não necessariamente todos os objetivos ou vantagens descritas podem ser obtidos de acordo com qualquer modalidade especifica descrita aqui. Desse modo, por exemplo, aqueles versados na técnica reconhecerão que os métodos podem ser executados em um modo que se obtenha ou se otimize uma vantagem ou grupo de vantagens como ensinado aqui sem necessariamente obter outros objetivos ou vantagens como podem ser ensinados ou sugeridos aqui. Uma variedade de alternativas vantajosas e desvantajosas é mencionada aqui. Deve ser entendido que algumas modalidades preferidas incluem uma, outra ou várias características vantajosas, enquanto outras especificamente excluem uma, outra ou várias características desvantajosas, enquanto ainda outras especificamente mitigam uma característica desvantajosa atual por inclusão de uma, outra ou várias características vantajosas.
[00314] Além disso, o técnico especializado reconhecerá a aplicabilidade de várias características a partir de modalidades diferentes. Similarmente, os vários elementos, características e etapas discutidas acima, bem como outros equivalentes conhecidos para cada tal elemento, característica ou etapa, podem ser misturados e casados por uma pessoa com conhecimentos comuns nessa técnica para executar métodos de acordo com princípios descritos aqui. Entre os vários elementos, características e etapas alguns serão especificamente incluídos e outros especificamente excluídos em diversas modalidades.
[00315] Embora a invenção tenha sido revelada no contexto de certas modalidades e exemplos, será entendido por aqueles versados na técnica que as modalidades da invenção estendem além das modalidades especificamente reveladas a outras modalidades alternativas e/ou usos e modificações e equivalentes dos mesmos.
[00316] Muitas variações e elementos alternativos foram revelados em modalidades da presente invenção. Variações ainda adicionais e elementos alternativos serão evidentes para um especialista na técnica. Entre essas variações, sem limitação, estão pelo menos dois ingredientes ativos selecionados para a composição de controle de praga, a praga alvo, e as quantidades dos vários ingredientes presentes na composição de controle de praga. Várias modalidades da invenção podem especificamente incluir ou excluir quaisquer dessas variações ou elementos.
[00317] Em algumas modalidades, os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante, utilizados para descrever e reivindicar certas modalidades da invenção devem ser entendidos como sendo modificados em alguns casos pelo termo "aproximadamente". Por conseguinte, em algumas modalidades, os parâmetros numéricos expostos na descrição escrita e reivindicações em anexo são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se busca obter por uma modalidade especifica. Em algumas modalidades, os parâmetros numéricos devem ser interpretados à luz do número de digitos significativos relatados e por aplicação de técnicas de arredondamento comuns. Não obstante que as faixas numéricas e parâmetros que expõem o escopo amplo de algumas modalidades da invenção sejam aproximações, os valores numéricos expostos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto praticável. Os valores numéricos apresentados em algumas modalidades da invenção podem conter certos erros necessariamente resultando do desvio padrão encontrado em suas medições de teste respectivas.
[00318] Em algumas modalidades, os termos "um" e "uma" e "o, a" e referências similares utilizadas no contexto de descrever uma modalidade especifica da invenção (especialmente no contexto de certas das reivindicações a seguir) podem ser interpretadas para cobrir tanto o singular como o plural. A recitação de faixas de valores aqui é destinada meramente a servir como um método curto de mencionar individualmente cada valor separado que está compreendido na faixa. A menos que indicado de outro modo aqui, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente mencionado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser executados em qualquer ordem apropriada a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo "como") fornecida com relação a certas modalidades da presente invenção pretende meramente iluminar melhor a invenção e não apresenta uma limitação no escopo da invenção de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.
[00319] Agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades da invenção revelada aqui não devem ser interpretados como limitações. Cada elemento de grupo pode ser mencionado e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros elementos do grupo ou outros elementos encontrados aqui. Um ou mais elementos de um grupo pode ser incluído em, ou deletado de, um grupo de motivos de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou deleção ocorre, o relatório descritivo é aqui considerado como contendo o grupo como modificado desse modo atendendo a descrição escrita de todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações apensas.
[00320] Modalidades preferidas da presente invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido para os inventores para realizar a invenção. Variações naquelas modalidades preferidas se tornarão evidentes para aqueles com conhecimentos comuns na técnica mediante leitura da descrição supra. Considera-se que técnicos especializados podem empregar tais variações como apropriado, e a invenção pode ser posta em prática de outro modo do que especificamente descrito aqui. Por conseguinte, muitas modalidades da presente invenção incluem todas as modificações e equivalentes da matéria mencionada nas reivindicações apensas a presente como permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.
[00321] Além disso, inúmeras referências foram feitas a patentes e publicações impressas em todo esse relatório descritivo. Cada uma das referências acima mencionadas e publicações impressas são individualmente incorporadas aqui a titulo de referência na integra.
[00322] Para fechar, deve ser entendido que as modalidades da invenção revelada aqui são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas podem estar compreendidas no escopo da invenção. Desse modo, como exemplo, porém não limitação, configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos da presente invenção. Por conseguinte, modalidades da presente invenção não são limitadas àquela precisamente como mostrado e descrito.

Claims (10)

1. Composição para controlar uma praga alvo caracterizadapor compreender alfa-pineno, para-cimeno, acetato de timol e acetato de linalila; em que a composição causa controle sinérgico da praga alvo; em que a praga alvo é um endoparasita; e em que o alfa-pineno está presente em uma quantidade na faixa de 4% a 8%, o acetato de timol está presente em uma quantidade na faixa de 30% a 65%, o para- cimeno está presente na faixa de 4% a 40% e o acetato de linalila está presente na faixa de 3% a 40%.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o referido endoparasita é um platelminto.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o platelminto é Hymenolepsis nana.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o endoparasita é um ascarideo.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o áscaris é Áscaris suum ou Toxocara canis.
6. Formulação antiparasitária caracterizadapor compreender a composição conforme definida na reivindicação 1, em que a referida composição está presente na faixa de 1% a 30%, com o restante da formulação compreendendo um solvente ou um tensoativo.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de infecção parasitária.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato que que o paciente é um ser humano.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato que o paciente é um animal.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de ser ingerivel.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

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