BRPI0914802B1 - composto heterocíclico, e, medicamento - Google Patents

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Takanobu Kuroita
Yasuhiro Imaeda
Kouichi Iwanaga
Naohiro Taya
Hidekazu Tokuhara
Yoshiyuki Fukase
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Abstract

COMPOSTO, PRÓ-DROGA, MEDICAMENTO, USO DO COMPOSTO OU UMA PRÓ-DROGA DO MESMO Composto representados pela fórmula (I) (II) (I) (II) em que cada símbolo é como definido no relatório descritivo e uma pró-droga do mesmo tem uma atividade inibidora de renina superior e são úteis como agentes para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, vários danos de órgãos atribuídos à hipertensão e outros.

Description

A presente invenção diz respeito a um composto heterocíclico e outros, que tem uma atividade inibidora de renina superior e é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão e outros. (Fundamento da invenção)
A Hipertensão é uma das doenças relacionadas com o estilo de vida representativas. A hipertensão que é deixada sem tratamento por longo tempo coloca uma carga pesada sobre o sistema cardiovascular e resulta no progresso da arteriosclerose, causando assim vários distúrbios em órgãos importantes, tais como hemorragia cerebral, infartação cerebral, insuficiência cardíaca, angina do peito, infartação miocárdica, insuficiência renal e outros. Consequentemente, o propósito de tratar a hipertensão reside não apenas na diminuição da pressão sanguínea, mas também na melhora e/ou prevenção de distúrbios em órgãos importantes incluindo o cérebro, coração e rins, pelo controle da pressão sanguínea. Como um método de tratar a hipertensão, existem tratamentos fundamentais disponíveis com base na melhora do estilo de vida, tais como terapia dietética, terapia de exercícios e outros, assim como uma tentativa para controlar a pressão sanguínea pela intervenção farmacêutica positiva.
O sistema de renina-angiotensina (RA) é um sistema de biossíntese da angiotensina II (All), que é um fator vasopressor principal e tem um papel importante no controle da pressão sanguínea e a quantidade de fluido corporal. All exibe um forte efeito vasoconstritivo causado pela intervenção dos receptores de All na membrana celular, elevando assim a intervenção dos receptores de All na membrana celular, elevando assim a pressão sanguínea e também promove a propagação ou produção celular da matriz extracelular atuando diretamente sobre os receptores de All nas células cardíacas ou células renais. Portanto, os medicamentos que inibem o aumento na atividade do sistema de RA pode ser esperado ter uma ação de diminuição da pressão sanguínea assim como uma ação de proteção do órgão poderosa e assim pesquisas ativas sobre tais medicamentos foram conduzidas até agora.
O método de inibir a ação de All é amplamente classificado nos métodos de inibir a biossíntese de All e métodos de inibir a ligação de All aos receptores de All. Quanto aos medicamentos que inibem a biossíntese de All, os medicamentos inibidores da enzima que converte angiotensina (ACE) já foram colocados em uso prático e estão sendo confirmados ter uma ação de diminuição da pressão sanguínea assim como um efeito para proteger vários órgãos. Entretanto, visto que ACE é uma enzima idêntica à cininase II, que é uma enzima que degrada bradicinina, o medicamento inibidor de ACE inibe a biossíntese de All assim como a degradação de bradicinina. Como um resultado, acredita-se que os medicamentos inibidores de ACE induzam efeitos colaterais tais como tosse seca, angioedema e outros, que são considerados ser causados pelo acúmulo de bradicinina.
Como os medicamentos que inibem a ligação de All aos receptores de All, os bloqueadores do receptor de All tipo 1 (ARB) foram desenvolvidos. ARB tem um mérito em que pode inibir, ao nível do receptor, a ação de All que é biossintetizado não apenas pelo ACE mas também por uma enzima outra que não ACE, tal como quimase e outras. E conhecido que a administração de inibidores de ACE e ARB aumentam a atividade de renina plasmática (PRA) como um efeito de retroalimentação compensatória, visto que estes medicamentos atuam em uma região mais periférica do sistema de RA.
A renina é uma enzima que ocupa uma posição na corrente predominante do sistema de RA e converte angiotensinógeno à angiotensina I. Um medicamento inibidor de renina inibe o sistema de RA pela inibição da biossíntese de All da mesma maneira como os medicamentos inibidores de ACE fazem e assim pode ser esperado ter uma ação que diminui a pressão sanguínea ou um efeito de proteger vários órgãos. Visto que o medicamento inibidor de renina não tem influência sobre o metabolismo de bradicinina, acredita-se não tenha nenhum risco de efeitos colaterais tais como tosse seca e outros, que são observados com os medicamentos inibidores de ACE. Além disso, embora os medicamentos inibidores de ACE ou ARB aumentem o nível de PRA, os medicamentos inibidores de renina são os únicos medicamentos que podem reduzir PRA.
Como inibidores de renina, Aliskiren oralmente administrável foi relatado (Chem. Biol., 2000, vol. 7, páginas 493-504; Hypertension, 2003, vol. 42, páginas 1137-1143; J. Hypertens., 2005, vol. 23, páginas 417-426 etc.).
Como outros inibidores de renina, os seguintes compostos foram relatados. (1) Um composto representado pela fórmula
Figure img0001
em que G é qualquer um dos grupos representado pelas seguintes fórmulas (a) a (c)
Figure img0002
grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo ciclo-alquenila C5-6 opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril-alquila C1.4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlb, Rlc, Rld e Rle são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C714 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi Ci_4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo aminossulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminossulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo hetero-arila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
R3a, R3b, R3C e R3d são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo: - A-B (em que A é um ligação única, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sSO2-, - (CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R4)CO-, -(CH2)SN(R4)SO2-, - (CH2)SN(R4)COO-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R4)-, - (CH2)SN(R4)CON(R4)- OU -(CH2)SSO2N(R4)-,
B é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado de 5 membros ou 6 membros opcionalmente substituído (quando A é -(CH2)SN(R4)-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SCON(R4)-, -(CH2)SN(R4)CON(R4)- OU -(CH2)SSO2N(R4)-, R4 e B podem ser ligados um a outro para formar um anel)), ou dois de R3a, R3b, R3c e R3d são átomos de hidrogênio e os dois outros são ligados um a outro para formai' um anel ligado em ponte junto com o anel hetero;
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído; s é 0, 1 ou 2 (quando A é -(CH2)sN(R4)-, s é 0 ou 2, e quando A é -(CH2)sCON(R4)-, s é 1 ou 2); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo (ver WO 2009/14217). (2) Um composto representado pela fórmula
Figure img0003
em que Rla é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-10 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído ou um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído;
Rlb e Rle são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído ou um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído;
Rlc e Rld são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminos sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
R3a, R3b, R3C e R3d são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo: - A-B (em que A é um ligação única, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CtysSCh-, - (CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R4)CO-, -(CH2)SN(R4)SO2-, - (CH2)SN(R4)COO-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R4)-, - (CH2)SN(R4)CON(R4)- OU -(CH2)SSO2N(R4)-,
B é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído (quando A é -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SCON(R4)-, -(CH2)SN(R4)CON(R4)- OU - (CH2)SSO2N(R4)-, R4 e B podem ser ligados um a outro para formar um anel)), ou dois de R3a, R3b, R3c e R3d são átomos de hidrogênio e os dois outros são ligados um a outro para formar um anel ligado em ponte junto com o anel hetero;
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou um policíclico opcionalmente substituído; s é 0, 1 ou 2 (quando A é -(CH2)sN(R4)-, s é 0 ou 2, e quando A é -(CH2)sCON(R4)-, s é 1 ou 2); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo (ver WO 2009/05002). (3) Um composto representado pela fórmula
Figure img0004
em queR1 é um substituinte;R2 é um grupo cíclico opcionalmente tendo substituinte(s), um alquila Ci-io opcionalmente tendo substituinte(s), um alquenila C2-10 opcionalmente tendo substituinte(s) ou um alquinila C2-10 opcionalmente tendo substituinte(s);
R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um alquila C1-6 ou alcóxi C1-6;
O anel A é um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s); e
O anel B é um piperazina opcionalmente tendo ainda substituinte(s) além de R1, ou um sal do mesmo (ver WO 2009/001915). (4) Um composto representado pela fórmula
Figure img0005
em que R1 é A) um grupo alquila substituído pelo grupo selecionado do 1) um grupo alcóxi opcionalmente substituído, 2) um grupo hidroxila, 3) um átomo de halogênio, 4) um grupo arila opcionalmente substituído, 5) um grupo tetraidronaftila opcionalmente substituído, 6) um grupo indolila opcionalmente substituído, 7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído, 8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído, 9) um grupo quinolila opcionalmente substituído, 10) um grupo hidrocromenila opcionalmente substituído, 11) um grupo hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, 12) um grupo indazolila opcionalmente substituído, 13) um grupo pirrolopiridinila opcionalmente substituído, 14) um grupo benzoxazinila opcionalmente substituído, 15) um grupo xantenila opcionalmente substituído, 16) um grupo indolinila opcionalmente substituído e 17) um grupo imidazopiridina opcionalmente substituído, B) um grupo arila 12 opcionalmente substituído, C) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, D) um grupo cicloalquila ou E) um grupo alquila,
R2 é A) um grupo alquila substituído pelo grupo selecionado do 1) um grupo alcóxi opcionalmente substituído, 2) um grupo hidroxila, 3) um átomo de halogênio, 4) um grupo arila opcionalmente substituído, 5) um grupo tetraidronaftila opcionalmente substituído, 6) um grupo indolila opcionalmente substituído, 7) um grupo benzofuranila opcionalmente substituído, 8) um grupo benzotienila opcionalmente substituído, 9) um grupo quinolila opcionalmente substituído, 10) um grupo hidrocromenila opcionalmente substituído, 11) um grupo hidrobenzofuranila opcionalmente substituído, 12) um grupo indazolila opcionalmente substituído, 13) um grupo pirrolopiridinila opcionalmente substituído, 14) um grupo benzoxazinila opcionalmente substituído, 15) um grupo xantenila opcionalmente substituído, 16) um grupo indolinila opcionalmente substituído e 17) um grupo imidazopiridina opcionalmente substituído, B) um grupo arila opcionalmente substituído, C) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, D) um grupo alquilcarbonila opcionalmente substituído, E) um grupo arilcarbonila opcionalmente substituído, F) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído-grupo carbonila substituído ou G) um grupo cicloalquilcarbonila,
T é um grupo metileno ou um grupo carbonila, e
R3, R4, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído ou um grupo alquila opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo (ver WO 2008/153182). (5) Um composto representado pela fórmula
Figure img0006
Rid em que Rla é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 substituído por alcóxi C1-4, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3.6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi €3.6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1.4 carbonila opcionalmente substituído ou um grupo alquila C1.4 carbonila opcionalmente substituído;
Rlb e Rle são, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituídos, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído ou um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído;
Rlc e Rld são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente substituído, um grupo alquila Ci_6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÔ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminossulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquiloxicarbonila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilcarbonila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf e Rlg são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3.6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo ciclo-alquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
R3a, R3b, R3C e R3d são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo: - A-B (em que A é um ligação única, -(CH2)SO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CtysSCh-, - (CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R4)CO-, -(CH2)SN(R4)SO2-, - (CH2)SN(R4)COO-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R4)-, - (CH2)SN(R4)CON(R4)- OU -(CH2)SSO2N(R4)-,
B é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído (quando A é -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SCON(R4)-, -(CH2)SN(R4)CON(R4)- OU - (CH2)SSO2N(R4)-, R4 e B podem ser ligados um a outro para formar um anel)), ou dois de R3a, R3b, R3c e R3d são átomos de hidrogênio e os dois outros são ligados um a outro para formar um anel ligado em ponte junto com o anel hetero;
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou um policíclico opcionalmente substituído; s é 0, 1 ou 2 (quando A é -(CH2)sN(R4)-, s é 0 ou 2, e quando A é -(CH2)sCON(R4)-, s é 1 ou 2); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo (ver WO 2008/153135). (6) Um composto representado pela fórmula
Figure img0007
em que R1 é um substituinte,
R2 é um grupo cíclico opcionalmente tendo substituinte(s), alquila CMO opcionalmente tendo substituinte(s), alquenila C2-10 opcionalmente tendo substituinte(s) ou alquinila C2-10 opcionalmente tendo substituinte(s),
R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, alquila C|_6 ou alcóxi C1-6,
X é uma ligação ou um espaçador tendo de 1 a 6 átomos na cadeia principal, o anel A é um cicloalcano C5-7 opcionalmente tendo substituinte(s) e o anel B é um piperazina opcionalmente tendo ainda substituinte(s) além de R1, ou um sal do mesmo (ver WO 2008/139941). (7) Um composto representado pela fórmula
Figure img0008
em que R1 e R2 são cada um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), ou
R1 e R2 podem formar, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s), R3 é um substituinte, o anel A é um homociclo opcionalmente tendo substituinte(s) ou um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s), ou um sal do mesmo (verWO 2009/051112). (8) Um composto representado pela fórmula
Figure img0009
15 em que G é um grupo selecionado grupo que consiste das seguintes fórmulas (a) a (d)
Figure img0010
em que Rla é um grupo alquila CM opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi C3-6 substituído por alcóxi CM, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquila CM sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila CM sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CM opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CM carbonila opcionalmente substituído ou um grupo alquila CM carbonila opcionalmente substituído;
Rlb e Rle são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo alquila CM opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CM opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, grupo alquila CM sulfonila, ou um átomo de halogênio;
Rlc e Rld são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila CM opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado de 5 membros ou 6 membros opcionalmente substituído, um grupo alquila Ci-6 tio opcionalmente substituído, um grupo alquila Ci-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila Ci-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila Ce-io tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminos sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquiloxicarbonila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilcarbonila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído;
R2 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
R3a, R3b, R3c e R3d são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano ou um grupo: -A-B (em que A é um ligação única, -(CHzjsO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sSO2-, -(CH2)sCO-, - (CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R4)CO-, -(CH2)SN(R4)SO2-, -(CH2)SN(R4)COO-, - (CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R4)-, -(CH2)SN(R4)CON(R4)- ou -(CH2)SSO2N(R4)-,
B é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado de 5 membros ou 6 membros opcionalmente substituído (quando A é -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)SCON(R4)-, -(CH2)SN(R4)CON(R4)- OU -(CH2)SSO2N(R4)-, R4 e B podem ser ligados um a outro para formar um anel)), ou dois de R3a, R3b, R3c e R3d são átomos de hidrogênio e os dois outros são ligados um a outro para formar um anel ligado em ponte junto com o anel hetero; R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÔ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído; s é 0, 1 ou 2 (quando A é -(CH2)sN(R4)-, s é 0 ou 2, e quando A é -(CH2)sCON(R4)-, s é 1 ou 2); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo (ver 2008/136457). (9) Um composto representado pela fórmula
Figure img0011
em que Rla é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3 e opcionalmente substituído, grupo alquila Ci_6 tio, um grupo alquila C, 6 sulfonila, um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, alcóxi Ci_4 ou cicloalquila C3-6, um grupo cicloalcóxi C3.6 opcional mente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, grupo aminocarbonila, grupo alcóxi Ci-4 carbonila, um grupo alcóxi C1.4 carbonila, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo arilóxi Cθ-io opcionalmente substituído ou um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído;
Rlb é um grupo alquila Ci_6 substituído por mono-alcóxi C1-6 carbonilamino, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcional mente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído ou um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído (em que o grupo alcóxi CI-Ó substituído é substituído por um grupo selecionado grupo que consiste de hidróxi, alcóxi C1-4, cicloalcóxi C3-6, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, carbóxi, mono-alquila Ci_6 carbonil-amino e mono-alcóxi Ci-6carbonilamino),
Rlc é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado de 5 membros ou 6 membros opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó tio opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, ou Rla é um átomo de hidrogênio; Rlb e Rlc em combinação formam um anel fundido junto com o anel hetero, que contém pelo menos átomo de hetero;
R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído (quando Rla é um grupo alcóxi Ci-6 substituído por um átomo de halogênio, R2 não é um átomo de hidrogênio);
R3a, R3b, R3C e R3d são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo: - A-B (em que A é um ligação única, -(Q-fOsO-, -(CH2)sN(R4)-, -(ChhXsSCh-, - (CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R4)CO-, -(CH2)SN(R4)SO2-, - (CH2)SN(R4)COO-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SCON(R4)-, - (CH2)SN(R4)CON(R4)- OU -(CH2)SSO2N(R4)-,
B é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído (quando A é -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)SOCON(R4)-, -(CH2)SCON(R4)-, -(CH2)SN(R4)CON(R4)- OU - (CH2)SSO2N(R4)-, R4 e B podem ser ligados um a outro para formar um anel)), ou dois de R3a, R3b, R3c e R3d são átomos de hidrogênio e os dois outros são ligados um a outro para formar um anel ligado em ponte junto com o anel hetero;
R4 é um átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila CÔ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído; s é 0, 1 ou 2 (quando A é -(CH2)sN(R4)-, s é 0 ou 2, e quando A é -(CH2)sCON(R4)-, s é 1 ou 2); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo (ver WO 2008/093737). (10) Um composto representado pela fórmula
Figure img0012
R6 O em que RI é hidrogênio, alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído ou cicloalquila não substituído ou substituído;
R2 é alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído, cicloalquila não substituído ou substituído, ou acila;
R3 é hidrogênio, arila não substituído ou substituído ou alquila não substituído ou substituído;
R4 é alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído, cicloalquila não substituído ou substituído, ou acila; ou R3 e R4 podem formar juntos um anel hidrocarboneto saturado de 3 a 7 membros contendo nitrogênio que pode ser não substituído ou substituído;
R6 é hidrogênio, halo, alquila não substituído ou alcóxi não substituído;
R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio ou halo; e
T é metileno ou carbonila; ou um sal do mesmo (ver WO 2007/077005). (11) Um composto representado pela fórmula
Figure img0013
em que RI é hidrogênio, alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído ou cicloalquila não substituído ou substituído;
R2 é alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído, cicloalquila não substituído ou substituído, ou acila;
R3 é hidrogênio, arila não substituído ou substituído ou alquila não substituído ou substituído,
R4 é alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído, cicloalquila não substituído ou substituído, ou acila; ou R3 e R4 podem formar juntos um anel hidrocarboneto saturado de 3 a 7 membros contendo nitrogênio que pode ser não substituído ou substituído; e T é metileno ou carbonila; ou um sal do mesmo (ver WO 2007/006534). (12) Um composto representado pela fórmula
Figure img0014
em que o anel A é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo substituinte(s);
U, V e W são cada um independentemente C ou N, contanto que quando qualquer um de U, V e W é N, então os outros devem ser C;
Ra e Rb são cada um independentemente um grupo cíclico opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquila CMO opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquenila C2-10 opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo alquinila C2-10 opcionalmente tendo substituinte(s);
X é uma ligação, ou um espaçador tendo de 1 a 6 átomos na cadeia principal;
Y é um espaçador tendo de 1 a 6 átomos na cadeia principal;
Rc é um grupo hidrocarboneto opcionalmente contendo heteroátomo(s) como o(s) átomo(s) constituinte(s), que opcionalmente tem substituinte(s); men são cada um independentemente 1 ou 2; e anel B opcionalmente tem ainda substituinte(s), ou um sal do mesmo (ver WO 2007/094513).
Por outro lado, como os compostos heterocíclicos, os seguintes compostos foram relatados. (13) Na WO 2007/111227, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como um inibidor de CCR4.
Figure img0015
(14) Na WO 2006/101780, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como inibidor de cinesina.
Figure img0016
(15) Na WO 2005/047251, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como um agonista do receptor de melanocortina.
Figure img0017
(16) Na WO 2005/019206, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como inibidor de cinesina.
Figure img0018
(17) Na WO 2005/018547, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como inibidor de cinesina.
Figure img0019
(18) Na WO 2004/037171, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como inibidor de cinesina.
Figure img0020
(19) Na WO 2003/079973, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como inibidor de cinesina.
Figure img0021
(20) Na WO 2003/037274, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como um Inibidor do canal de Na+.
Figure img0022
(21) Na W097/09308, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como um Agonista do receptor de NPY.
Figure img0023
5 (22) Na WO 2003/000677, por exemplo, um composto tendo a seguinte fórmula é relatado como um ligando do receptor de ORL-1.
Figure img0024
Entretanto, estes relatos não descrevem uma atividade inibidora de renina. LISTA DE CITAÇÃO Literatura de Patente documento de patente 1: WO 2009/14217 documento de patente 2: WO 2009/05002 documento de patente 3: WO 2009/001915 documento de patente 4: WO 2008/153182 documento de patente 5: WO 2008/153135 documento de patente 6: WO 2008/139941 documento de patente 7: WO 2008/136457 documento de patente 8: WO 2009/051112 documento de patente 9: WO 2008/093737 documento de patente 10: WO 2007/077005 documento de patente 11: WO 2007/006534 documento de patente 12: WO 2007/094513 documento de patente 13: WO 2007/111227 documento de patente 14: WO 2006/101780 documento de patente 15: WO 2005/047251 documento de patente 16: WO 2005/019206 documento de patente 17: WO 2005/018547 documento de patente 18: WO 2004/037171 documento de patente 19: WO 2003/079973 documento de patente 20: WO 2003/037274 documento de patente 21: W097/09308 documento de patente 22: WO 2003/000677 Literatura que Não de Patente documento que não de patente 1: Chem. Biol., 2000, vol. 7, página 493-504 documento que não de patente 2: Hypertension, 2003, vol. 42, página 1137-1143 documento que não de patente 3: J. Hypertens., 2005, vol. 23, pagina 417-426 documento que não de patente 4: Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, página 1406-1410 SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Existe uma demanda no desenvolvimento de um composto tendo uma atividade inibidora de renina superior, que é útil como um medicamento (por exemplo, agente para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão e outros) e um novo inibidor de renina.
Os presentes inventores têm conduzido vários estudos e como um resultado, primeiro tiveram sucesso na criação de novos compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) e (II) e um sal deste e descobriram que o composto e um sal deste inesperadamente têm uma atividade inibidora de renina superior e são úteis como medicamentos tais como inibidor de
renina e outros, que resultou na conclusão da presente invenção.
A presente invenção diz respeito a
[1] um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0025
em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s); R2 é um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a membros opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)); X é ausente, ou um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s); e o anel A é um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s), 15 que seja outro que não
Figure img0026
em que o anel C é um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s), o anel D é um anel de benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R’” é um grupo alquila substituído ou um grupo alcóxi substituído, R”” é um substituinte e X é como definido acima), ou um sal do mesmo;
[2] um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0027
em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s); X1 é um grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s); O anel A1 é um heterociclo fundido opcionalmente tendo substituinte(s); o anel B é um heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo;
[3] um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0028
R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s); X1 é um grupo alquileno Ci_6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s); o anel A1 é um heterociclo fundido opcionalmente tendo substituinte(s); o anel B é um heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s);
Figure img0029
em que o anel C é um heterociclo opcionalmente tendo 5 substituinte(s), o anel D é um anel de benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R’” é um grupo alquila substituído ou um grupo alcóxi substituído, R”” é um substituinte e os outros símbolos são como definidos acima, ou um sal do mesmo;
[4] um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0030
em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s); X1 é um grupo alquileno Ci_6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s); o anel A1 é um heterociclo fundido opcionalmente tendo substituinte(s); o anel B é um heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s) e um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)); e n é 0, 1 ou 2, ou um sal do mesmo;
[5] um composto representado pela fórmula (II):
Figure img0031
R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s); X1 é um grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s); o anel A1 é um heterociclo fundido opcionalmente tendo substituinte(s); o anel B é um heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído por substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s) e um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)); e n é 0, 1 ou 2, contanto que o anel A1 seja outro que não
Figure img0032
em que o anel C é um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s), o anel D é um anel de benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R’” é um grupo alquila substituído ou um grupo alcóxi substituído, R”” é um substituinte e os outros símbolos são como definidos acima, ou um sal do mesmo;
[6] o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados Fórmula
Figure img0033
Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila; Rc é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, =0, =S, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila; Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N; e Z é CH2, NH, O OU S;
[7] o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima, em que o anel A e anel A1 são, cada um, um anel representado pela fórmula
Figure img0034
em que Ra e Rb são, cada um, um átomo de hidrogênio; Rc é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, =0, =S, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila; Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N; e ZéCH2, NH, OouS;
[8] o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima, em que o anel A ou o anel A1 é um anel representado pela fórmula
Figure img0035
em que Y1, Y2, Ra e Rb são como definidos no [7] mencionado acima;
[9] o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima, em que o anel A ou o anel A1 é um anel representado pela fórmula
Figure img0036
[10] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que o anel B é um anel representado pela fórmula
Figure img0037
em que R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo de hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s));
[11] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que o anel B é um anel representado pela fórmula
Figure img0038
em que R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano (nitrila), (3) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um grupo alcóxi Ci-6, (c) um grupo alquila Ci-6 carbonilóxi, (d) um grupo heterocíclico aromático opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo cicloalquila C3-10 e (f) um grupo amino cíclico opcionalmente tendo um grupo oxo, (4) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo, (5) um grupo carbóxi, (6) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo ou (7) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio;
[12] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que o anel B é um anel representado pela
Figure img0039
em que R4 é (1) um grupo ciano (nitrila), 5 (2) um grupo alquila Ci_6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um grupo alcóxi Ci-6, (c) um grupo alquila Ci_6 carbonilóxi, 10 (d) um grupo heterocíclico aromático opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo cicloalquila C3-10 e (f) um grupo amino cíclico opcionalmente tendo um grupo oxo, 15 (3) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci_6 e um grupo oxo, (4) um grupo carbóxi, (5) um grupo alcóxi Ci_6 carbonila opcionalmente tendo de 1 a 20 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci _6 e um grupo oxo ou (6) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou 25 R’ e R” formam, juntos com 0 átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio;
[13] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que o anel B é um anel representado pela
Figure img0040
em que R4 é -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio;
[14] o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima, em que R1 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s);
[15] o composto do [1] mencionado acima, em que R2 é um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s));
[16] o composto do [1] mencionado acima, em que X é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um grupo alcóxi Ci-6;
[17] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que X1 é um grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s) e um grupo oxo;
[18] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que X1 é um grupo alquileno Ci-θ;
[19] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que R3 é um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s);
[20] o composto do [1] mencionado acima, em que R1 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), R2 é um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R' e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)), o anel A é um anel representado pela fórmula
Figure img0041
em que Y1, Y2, Ra e Rb são como definidos no [7] mencionado acima, e X é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um grupo alcóxi Ci-e;
[21] o composto de qualquer um dos [2] a [5] mencionados acima, em que R1 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), R3 é um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), o anel A1 é um anel representado pela fórmula
Figure img0042
em que Y1, Y2, Ra e Rb são como definidos no [7] mencionado 15 acima, X1 é um grupo alquileno Ci-6, e o anel B é um anel representado pela fórmula
Figure img0043
em que R4 é -C0-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio;
[22] N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-1 -(4-metoxibutil)- N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo;
[23] N- {(3S,5R)-5-[ 1 -hidroxietil]piperidin-5-il}-1 -(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo;
[24] 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfol in-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1 H-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo; [25] 1 - (4-hidroxibutil)-N - (2-metilpropil)-N - [ (3 S ,5 R)-5 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo;
[26] l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida ou um sal do mesmo;
[27] l-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-propil-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo;
[28] uma pró-droga do composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima;
[29] um medicamento que compreende o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima, ou uma pró-droga do mesmo como um ingrediente ativo;
[30] o medicamento do [29] mencionado acima, que é um inibidor de renina;
[31] o medicamento do [29] mencionado acima, que é um agente terapêutico ou profilático de uma doença circulatória;
[32] o medicamento do [29] mencionado acima, que é um agente terapêutico ou profilático de hipertensão e/ou vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão;
[33] um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença circulatória em um mamífero que compreende administrar o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima ou uma pró-droga do mesmo ao mamífero;
[34] um método para a profilaxia ou tratamento de hipertensão e/ou vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão em um mamífero que compreende administrar o composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima ou uma pró-droga do mesmo ao mamífero;
[35] uso do composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima ou uma pró-droga do mesmo para a produção de um agente terapêutico ou profilático para uma doença circulatória;
[36] uso do composto de qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima ou uma pró-droga do mesmo para a produção de um agente terapêutico ou profilático for hipertensão e/ou vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão e outros.
O Composto (I) tem uma atividade inibidora de renina superior e assim o mesmo é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão e outros.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os exemplos do “átomo de halogênio” no presente relatório descritivo incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Os exemplos do “grupo alqueno Cl-4 dióxi” no presente relatório descritivo incluem metilenodióxi, etilenodióxi, trimetilenodióxi e outros.
Os exemplos do “grupo alquila” no presente relatório descritivo incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila e outros. Entre estes, um grupo alquila Ci-6 é preferível.
Os exemplos do “grupo alquenila” no presente relatório descritivo incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1 -propenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 5- hexenila e outros. Entre estes, um Grupo alquenila C2-6 é preferível.
Os exemplos do “grupo alquinila” no presente relatório descritivo incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 1-octinila e outros. Entre estes, um grupo alquinila C2-6 é preferível.
Os exemplos do grupo cicloalquila” no presente relatório descritivo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, biciclo[2,2,l]heptila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo [3,2,1 ] octila, biciclo [3,2,2]nonila, biciclo [3,3,1 ]nonila, biciclo[4,2,l]nonila, biciclo[4,3,l]decila, adamantila e outros. Entre estes, um grupo cicloalquila C3-10 é preferível.
Os exemplos do “grupo alquiltio” no presente relatório descritivo incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, isoexiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio e outros. Entre estes, grupo alquila C1-6 tio é preferível.
Os exemplos do “grupo alquilsulfinila” no presente relatório 49 descritivo incluem metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butil-sulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, terc- butilsulfinila, pentil sulfinila, iso-pentilsulfinila, neopentilsulfinila, 1- etilpropilsulfinila, hexilsulfinila, isoexilsulfinila, 1,1-dimetilbutil-sulfinila, 2,2-dimetilbutilsulfinila, 3,3-dimetilbutilsulfinila, 2-etilbutil-sulfinila e outros. Entre estes, um grupo alquila Ci-6 sulfinila é preferível.
Os exemplos do “grupo alquilsulfonila” no presente relatório descritivo incluem metilsulfonila, etil sulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc- butilsulfonila, pentilsulfonila, isopentilsulfonila, neopentilsulfonila, 1- etilpropilsulfonila, hexilsulfonila, isoexilsulfonila, 1,1-dimetilbutil-sulfonila, 2,2-dimetilbutilsulfonila, 3,3-dimetilbutilsulfonila, 2-etilbutil-sulfonila e outros. Entre estes, um grupo alquila Ci-6 sulfonila é preferível.
Os exemplos do “grupo alcóxi” no presente relatório descritivo incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, 1-etilpropilóxi, hexilóxi, isoexilóxi, 1,1-dimetilbutilóxi, 2,2-dimetil-butilóxi, 3,3-dimetilbutilóxi, 2- etilbutilóxi e outros. Entre estes, um grupo alcóxi Ci-6 é preferível.
Os exemplos do “grupo alcóxi Ci-6 carbonila” no presente relatório descritivo incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butóxi-carbonila e outros.
Os exemplos do “grupo alquila Ci-6 carbonila” no presente relatório descritivo incluem acetila, propanoíla, butanoíla, isobutanoíla, pentanoíla, iso-pentanoíla, hexanoíla e outros.
O “opcionalmente halogenado” no presente relatório descritivo significa ser opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, átomos de halogênio.
Os exemplos do “grupo alquileno CI-Ó” no presente relatório descritivo incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, 50 pentametileno, hexametileno, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, - C(CH2CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2- C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, - C(CH3)2-(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-C(CH3)2- e outros.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto” do grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)” no presente relatório descritivo incluem grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo alquilideno, grupo cicloalquila, grupo cicloalquenila, grupo cicloalcadienila, grupo arila, grupo aralquila, grupo arilalquenila, grupo cicloalquilalquila e outros. Preferivelmente, o grupo alquila Ci-io, grupo alquenila C2-10, grupo alquinila C2-10, grupo alquilideno Ci_3, grupo cicloalquila C3_io, grupo cicloalquenila C3_io, grupo cicloalcadienila C4-10, grupo arila Có-i4, grupo aralquila C7-16, grupo arilalquenila Cs-i3, grupo cicloalquila C3_io alquila C1-6 e outros. O grupo cicloalquila C3_io mencionado acima, grupo cicloalquenila C3-io e o grupo cicloalcadienila C4-10 pode ser cada um condensado com um anel de benzeno.
Os exemplos do “grupo alquila C1-10” no presente relatório descritivo incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, heptila, octila, nonila, decila e outros. Entre estes, um grupo alquila C1-6 é preferível.
Os exemplos do “grupo alquenila C2-io” no presente relatório descritivo incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1 -propenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 5- hexenila, 1-heptenila, 1-octenila e outros. Entre estes, um grupo alquenila C2-6 é preferível.
Os exemplos do “grupo alquinila C2-io” no presente relatório descritivo incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 1-octinila e outros. Entre estes, um grupo alquinila C2-6 é preferível.
Os exemplos do “grupo alquilideno C1-3” no presente relatório descritivo incluem metilideno, etilideno, propilideno, isopropilideno e outros.
Os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” no presente relatório descritivo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, biciclo[2,2,l]heptila, biciclo [2,2,2]-octila, biciclo [3,2,1] octila, biciclo [3,2,2]nonila, biciclo [3,3,1 ]nonila, biciclo[4,2,l]nonila, biciclo[4,3,l]decila, adamantila e outros. Entre estes, um Grupo cicloalquila C3-6 é preferível. O cicloalquila C3-10 mencionado acima pode ser condensado com um anel de benzeno e os exemplos do grupo fundido incluem indanila, tetraidronaftila, fluorenila e outros.
Os exemplos do “grupo cicloalquenila C3-10” no presente relatório descritivo incluem 2-ciclopenten-l-ila, 3-ciclopenten-l-ila, 2- cicloexen-l-ila, 3-cicloexen-l-ila e outros. O cicloalquenila C3-10 mencionado acima pode ser condensado com um anel de benzeno e os exemplos do grupo fundido incluem indenila e outros.
Os exemplos do “grupo cicloalcadienila C4-10” no presente relatório descritivo incluem 2,4-ciclopentadien-l-ila, 2,4-cicloexadien-l-ila, 2,5-cicloexadien-l-ila e outros. O cicloalcadienila C4-10 mencionado acima pode ser condensado com um anel de benzeno.
Os exemplos do “grupo arila CÓ-M” no presente relatório descritivo incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenilila, 2-antrila e outros. Entre estes, um grupo arila Cθ-io é preferível e fenila é mais preferível. O arila CÓ-14 mencionado acima pode ser condensado com cicloalcano C3-10 (os exemplos do cicloalcano C3-10 incluem um anel que corresponde ao grupo cicloalquila C3-10 mencionado acima) e os exemplos do grupo fundido incluem tetraidronaftila, indanila e outros.
Os exemplos do “grupo aralquila C7-16” no presente relatório descritivo incluem benzila, fenetila, naftilmetila, bifenililmetila e outros.
Os exemplos do “grupo arilalquenila CS-B” no presente relatório descritivo incluem estirila e outros.
Os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 alquila CI-Ó” no presente relatório descritivo incluem ciclopropilmetila, cicloexilmetila e outros.
O “grupo hidrocarboneto” do grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)” opcionalmente tem substituinte(s) (por exemplo, 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3 substituintes) posição(ões) substituível(is). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)” incluem os seguintes substituintes (em seguida sendo aludido como grupo substituinte A. (1) um átomo de halogênio; (2) um grupo nitro; (3) um grupo ciano (nitrila); (4) um grupo hidróxi; (5) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s); (6) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s); (7) =0 (grupo oxo); (8) =S (grupo tiooxo); (9) um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado); (10) um grupo alqueno C1-4 dióxi; (11) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s); (12) um grupo aralquila C7-16; (13) um grupo acila; (14) um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s); (15) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s) e outros.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros” do “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para o grupo substituinte A incluem grupo cicloalquila C3-10, grupo cicloalquenila C3-10, grupo cicloalcadienila C4- 10, grupo arila CÓ-IO e outros. Os exemplos do grupo cicloalquila C3-10, grupo cicloalquenila C3-10, grupo ciclo-alcadienila C4-10 e o grupo arila CÓ-IO incluem aqueles similares ao grupo cicloalquila C3-10, grupo cicloalquenila C3-10, grupo cicloalcadienila C4-10 e grupo arila CÓ-IO exemplificados como o grupo hidrocarboneto” do grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)”.
Os exemplos do “grupo heterociclo de 3 a 10 membros” do “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para o grupo substituinte A incluem um anel de 3 a 10 membros do grupo heterocíclico” do grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)” a ser mencionado mais tarde.
Os exemplos do “substituinte” do grupo alquila CI-Ó opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para o grupo substituinte A incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3 selecionados dos seguintes substituintes (em seguida sendo aludido como do grupo substituinte B). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.  (1) um átomo de halogênio; (2) um grupo nitro; (3) um grupo ciano (nitrila); (4) um grupo hidróxi; 5 (5) um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio; (6) um grupo amino; (7) um grupo mono- ou di-alquila Ci_6 amino; (8) um grupo aralquila C7-16 amino; 10 (9) um grupo alcóxi C1-6 carbonilamino; (10) um grupo alquila C1-6 carbonilamino; (11) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi; (12) um grupo alquila C1-6 carbonila; (13) um grupo carbóxi; 15 (14) um grupo alcóxi C1-6 carbonila; (15) um grupo carbamoíla; (16) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla; (17) =0 (grupo oxo); (18) =S (grupo tiooxo); 20 (19) um grupo mercapto; (20) grupo alquila C1-6 tio; (21) um grupo alquila C1-6 sulfinila; (22) um grupo alquila C1-6 sulfonila; (23) um grupo alqueno C1-4 dióxi; 25 (24) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo alcóxi C1-6, (d) um grupo arila Có-i4, (e) um grupo amino, (f) um grupo mono- ou di-alquila Ci-6 amino, (g) um grupo aralquila C7-16 amino e (h) um grupo alcóxi Ci-6 carbonilamino; (25) um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio; (26) um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, piridila, pirazolila, triazolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio; (27) um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, dioxolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo; (28) um grupo aralquila C7-16; (29) um grupo cicloalquila C3-10; (30) um grupo amino cíclico (por exemplo, pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila, pirazolidin-l-ila etc.) opcionalmente tendo um grupo oxo e outros.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” para o grupo substituinte A incluem 1 ou 2 selecionados de do grupo substituinte B. Quando o número dos substituintes é dois, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para o grupo substituinte A incluem o grupo substituinte B. O grupo mercapto pode ser oxidado por 1 ou 2 oxigénios.
Os exemplos do “grupo heterocíclico” do grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)” no presente relatório descritivo incluem um grupo heterocíclico aromático e um grupo heterocíclico não aromático.
Os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” incluem um grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e um grupo fundido heterocíclico aromático. Os exemplos do grupo fundido heterocíclico aromático incluem um grupo derivado de um anel fundido em que um anel corresponde a tal grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 membros monocíclico e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados e outros.
Os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupo heterocíclico aromáticos de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico tais como furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinil), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinil), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinil), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3- pirazolila, 4-pirazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5- isotiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, l,2,4-oxadiazol-5-ila, l,3,4-oxadiazol-2-ila), tiadiazolila (por exemplo, l,2,4-tiadiazol-5-ila, l,3,4-tiadiazol-2-ila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-l-ila, l,2,4-triazol-3-ila, 1,2,3-triazol-l-ila, 1,2,3- triazol-2-ila, l,2,3-triazol-4-il), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-l-ila, tetrazol-5-ila), triazinila (por exemplo, l,3,5-triazin-2-ila, l,3,5-triazin-4-ila, 1,2,3-triazin-4-ila, 1,2,4-triazin-3-ila) e outros; grupos heterocíclico aromáticos fundidos tais como quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 6-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 3-isoquinolila), quinazolila (por exemplo, 2-quinazolila, 4- quinazolila), quinoxalila (por exemplo, 2-quinoxalila, 6-quinoxalila), benzofuranila (por exemplo, 2-benzofuranila, 3-benzofuranila), benzotienila (por exemplo, 2-benzotienila, 3-benzotienila), benzoxazolila (por exemplo, 2- benzoxazolila), benzisoxazolila (por exemplo, 7-benzisoxazolila), benzotiazolila (por exemplo, 2-benzotiazolila), benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-l-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-5-il), benzotriazolila (por exemplo, lH-l,2,3-benzotriazol-5-ila), indolila (por exemplo, indol-l-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-5-ila), indazolila (por exemplo, lH-indazol-3- ila), pirrolopirazinila (por exemplo, lH-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ila, 1H- pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ila), imidazopiridila (por exemplo, lH-imidazo[4,5- b]piridin-2-ila, lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila, 2H-imidazo[l,2-a]-piridin-3- ila), imidazopirazinila (por exemplo, lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ila), pirazolopiridila (por exemplo, lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ila), pirazolotienila (por exemplo, 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-ila), pirazolotriazinila (por exemplo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-3-ila) e outros; e outros.
Os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e um grupo heterocíclico não aromático fundido. Os exemplos do grupo heterocíclico não aromático fundido incluem um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros monocíclico e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensado e outros.
Os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupo heterocíclico não aromáticos de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico tais como pirrolidinila (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila), piperidinila (por exemplo, piperidina, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), morfolinila (por exemplo, morfolino), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolino), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 3-piperazinila), hexametileniminila (por exemplo, hexametilenimin-l-il), oxazolidinila (por exemplo, oxazolidin- 2-ila), tiazolidinila (por exemplo, tiazolidin-2-ila), imidazolidinila (por exemplo, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-3-ila), oxazolinila (por exemplo, oxazolin-2-ila), tiazolinila (por exemplo, tiazolin-2-ila), imidazolinila (por exemplo, imidazolin-2-ila, imidazolin-3-ila), dioxolila (por exemplo, 1,3- dioxol-4-ila), dioxolanila (por exemplo, l,3-dioxolan-4-ila), diidrooxadiazolila (por exemplo, 4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-ila), 2-tioxo- l,3-oxazolidin-5-ila, piranila (por exemplo, 4-piranila), tetraidropiranila (por exemplo, 2-tetraidropiranila, 3-tetraidropiranila, 4-tetraidropiranila), tiopiranila (por exemplo, 4-tiopiranila), tetraidrotiopiranila (por exemplo, 2- tetraidrotiopir anila, 3-tetraidrotiopir anila, 4-tetraidrotiopir anila), 1- oxidotetraidrotiopiranila (por exemplo, l-oxidotetraidrotiopiran-4-il), 1,1- dióxido-tetraidrotio-piranila (por exemplo, l,l-dioxidotetraidrotiopiran-4-ila), tetraidrofurila (por exemplo, tetraidrofuran-3-ila, tetraidrofuran-2-ila), pirazolidinila (por exemplo, pirazolidin-l-ila, pirazolidin-3-ila), pirazolinila (por exemplo, pirazolin-l-ila), tetraidropirimidinila (por exemplo, tetraidropirimidin-l-ila), hexaidropirimidinila (por exemplo, hexaidropirimidin-l-ila), diidrotriazolila (por exemplo, 2,3-diidro-lH-l,2,3- triazol-l-ila), tetraidrotriazolila (por exemplo, 2,3,4,5-tetraidro-lH-l,2,3- triazol-1 -il) e outros; grupo heterocíclico não aromático fundidos tal como diidroindolila (por exemplo, 2,3-diidro-lH-indol-l-ila), diidroisoindolila (por exemplo, l,3-diidro-2H-isoindol-2-ila), diidrobenzofuranila (por exemplo, 2,3-diidrobenzofuran-5-ila), diidrobenzodioxinila (por exemplo, 2,3-diidro- 1,4-benzodioxinila), diidrobenzodioxepinila (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,5- benzodioxepinila), tetraidrobenzofuranila (por exemplo, 4,5,6,7- tetraidrobenzofuran-3-ila), cromenila (por exemplo, 4H-cromen-2-ila, 2H- cromen-3-ila), diidroquinolinila (por exemplo, l,2-diidro-quinolin-4-ila), tetraidroquinolinila (por exemplo, l,2,3,4-tetraidroquinolin-4-ila), diidroisoquinolinila (por exemplo, l,2-diidroisoquinolin-4-ila), tetraidroiso- quinolinila (por exemplo, l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-4-ila), diidroftalazinila (por exemplo, 1,4-diidroftalazin-4-ila) e outros; e outros.
O “grupo heterocíclico” mencionado acima opcionalmente tem substituinte(s) (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3 substituintes) posição(ões) substituível(is). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” incluem os grupos exemplificados como o grupo substituinte A anteriormente mencionado e outros.
Os exemplos do “grupo acila” no presente relatório descritivo incluem os grupos representados pela fórmulas: -CORA, -CO-ORA, -SO2RA, -SORA, -CO-NR’R”, -CS-NR’R” em que RA é um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s). R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s) e outros.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto” do grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)” para RA, R’ ou R” incluem aqueles similares aos grupo hidrocarboneto” “grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)” do anteriormente mencionado.
Os exemplos do “grupo heterocíclico” do grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)” para RA, R’ ou R” incluem aqueles similares aos grupo heterocíclico” “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)” do anteriormente mencionado.
Os exemplos do “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” para RA incluem aqueles similares aos “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Os exemplos do grupo substituinte hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)” para RA, R’ ou R” incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” do “heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)” formados por R’ e R” juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado incluem um heterociclo de 4 a 7 membros não aromático contendo nitrogênio que contém, como um átomo constituinte do anel além de átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente contém ainda de 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio. O heterociclo aromático que contém nitrogênio pode ser condensado com um anel de benzeno.
Os exemplos do heterociclo contendo nitrogênio incluem azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, homomorfolina, tiomorfolina, tioomomorfolina, diidro-benzoxazina (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazina), 1,2,3,4-tetraidro-quinolina, 7-aza-biciclo[2,2,l]heptano e outros.
O “heterociclo contendo nitrogênio” opcionalmente tem (preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente de 1 ou 2) substituinte(s) posição (ões) substituível(is). Os exemplos do substituinte incluem o grupo substituinte B e outros. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos preferíveis do “acila” incluem (1) um grupo formila; (2) um grupo carbóxi; (3) um grupo alquila Ci-6 carbonila; (4) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B; (5) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado, ou R’ e R” opcionalmente formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado e outros.
Os exemplos do “grupo arila” no presente relatório descritivo incluem arila Có-i4 tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenilila, 2-antrila e outros. Entre estes, arila CÓ-IO é preferível e fenila é mais preferível. O arila mencionado acima pode ser condensado com cicloalcano C3-10 (os exemplos do cicloalcano C3-10 incluem um anel correspondente ao cicloalquila C3-10 mencionado acima) e os exemplos do grupo fundido incluem tetraidronaftila, indanila e outros.
Os exemplos do “grupo heteroarila” no presente relatório descritivo incluem um grupo heterocíclico aromático monocíclico e um grupo heterocíclico aromático fundido grupo heterocíclico” “heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s)” do anteriormente mencionado.
Os exemplos do “heterociclo” no presente relatório descritivo incluem heterociclo monocíclico e heterociclo fundido.
Os exemplos do “heterociclo monocíclico” incluem heterociclo aromático monocíclico e heterociclo não aromático monocíclico.
Os exemplos do “heterociclo aromático monocíclico” incluem um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 10 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio.
Os exemplos do “heterociclo aromático monocíclico ” incluem um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) tais como furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiadiazol (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), triazol (por exemplo, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol), tetrazol, triazina (por exemplo, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina) e outros.
Os exemplos do “heterociclo não aromático monocíclico ” incluem um heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 10 membros 63 (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio.
Os exemplos do “heterociclo não aromático monocíclico” incluem um heterociclo não aromático monocíclico de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) tais como pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, hexametilenimina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, oxazolina, tiazolina, imidazolina, dioxol, dioxolano, diidrooxadiazol (por exemplo, 4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol), 2- tioxo-l,3-oxazolidina, pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, 1- oxidetetraidrotiopirano, 1,1 -dioxidetetraidrotiopirano, tetraidrofurano, pirazolidina, pirazolina, tetraidropirimidina, diidrotriazol, tetraidrotriazol (por exemplo, 2,3,4,5-tetraidro-lH-l,2,3-triazol) e outros.
Os exemplos do “heterociclo fundido” incluem heterociclo aromático fundido e heterociclo não aromático fundido.
Os exemplos do “heterociclo aromático fundido” incluem um anel em que um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados e outros.
Os exemplos do “heterociclo aromático fundido” incluem quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzimidazol, benzotriazol, indol, indazol, pirrolo-pirazina (por exemplo, lH-pin'olo[2,3-b]pirazina), imidazopiridina (por exemplo, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, lH-imidazo[5,4- b]piridina, lH-imidazo[4,5-c]piridina, imidazo[l,2-a]piridina), imidazopirazina (por exemplo, lH-imidazo[4,5-b]-pirazina, imidazo[l,2-a] pirazina), imidazopirimidina (por exemplo, imidazo[l,2-a]pirimidina, imidazo[l,2-c]pirimidina), imidazopiridazina (por exemplo, imidazo[l,2-b] piridazina), pirazolopiridina (por exemplo, lH-pirazolo[4,3-c]piridina), tienopirrol (por exemplo, 4H-tieno[3,2-b]pirrol), pirazolotiofeno (por exemplo, 2H-pirazolo-[3,4-b]tiofeno), pirazolotriazina (por exemplo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazino), pirrolopiridina (por exemplo, lH-pirrolo[l,2- b]piridina), l,4-diidropirrolo[3,2-b]pirrol, 4H-furo[3,2-b]pirrol, 4H-tieno[3,2- b]pirrol, lH-furo[2,3-d]imidazol, lH-tieno[2,3-d]imidazol e outros.
Os exemplos do “heterociclo não aromático fundido” incluem um anel em que um heterociclo não aromático de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e de 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados e outros.
Os exemplos do “heterociclo não aromático fundido” incluem diidroindol (por exemplo, 1,2-diidroindol), tetraidroindol (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidro-lH-indol), diidroisoindol, tetraidroisoindol (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidro-isoindol), diidrobenzofurano, diidrobenzodioxina (por exemplo, 2,3-diidro-l,4-benzodioxina), diidrobenzodioxepina (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,5-benzo-dioxepina), tetraidrobenzimidazol (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazol), tetraidrobenzofurano (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidrobenzofurano), cromeno (por exemplo, 4H-cromeno, 2H- cromeno), diidroquinolina (por exemplo, 1,2-diidro-quinolina), tetraidroquinolina (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolina), diidroiso- quinolina (por exemplo, 1,2-diidroisoquinolina), tetraidroisoquinolina (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina), diidroftalazina (por exemplo, 1,4- diidroftalazina), 1,4-diidrociclopenta[b]pirrol, 1,4-diidrociclopentaimidazol, l,4-diidropirrolo[2,3-d]-imidazol e outros.
Os exemplos do “heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio” no presente relatório descritivo incluem pirrolidina, piperidina e homopiperidina.
Cada símbolo nas fórmulas (I) e (II) é definido em detalhes no que segue.R'
Nas fórmulas (I) e (II), R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s).
Os exemplos do substituinte do grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)” para R1 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3 selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), mais preferivelmente um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo isobutila etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e outros e ainda mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 (particularmente, isobutila). R2
Na fórmula (I), R2 é um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo de hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)).
O “grupo amino” do “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” para R2 opcionalmente tem de 1 ou 2 substituintes posição(ões) substituível(is). Quando o número dos substituintes é dois, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
O “grupo mercapto” do “grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para R2 opcionalmente tem um substituinte e opcionalmente oxidado por 1 ou 2 oxigénios. Os exemplos do substituinte incluem o grupo do substituinte B anteriormente mencionado.
O “grupo alquila” do grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído” para R2 opcionalmente tem (por exemplo, 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído posição(ões) substituível(is). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o grupo substituinte B (exceto o grupo mono- ou di- alquila Ci-6 amino, grupo aralquila C7-16 amino, grupo alcóxi C1-6 carbonilamino e grupo alquila C1-6 carbonilamino). Os exemplos do “substituinte” do “grupo amino substituído” incluem alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído ou cicloalquila não substituído ou substituído ou acila (por exemplo, grupo cicloalquila Ci-6 ou grupo alquila Ci-6 substituído por heterociclo) e outros.
O “grupo alcóxi” do “grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)” para R2 opcionalmente tem (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o grupo do substituinte B anteriormente mencionado.
O “grupo hidrocarboneto cíclico” do “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” e o grupo heterocíclico” do “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para R2 opcionalmente tem (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o grupo do substituinte B anteriormente mencionado.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto cíclico” do “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para R2 incluem aqueles similares aos “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros” do “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Os exemplos do grupo heterocíclico” do “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para R2 incluem aqueles similares aos grupo heterocíclico” do “grupo heterociclo de 3 a 10 membros
opcionalmente tendo substituinte(s)” do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Quando o “grupo acila” para R2 é -CO-NR’R”, R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s). Os exemplos do heterociclo contendo nitrogênio incluem aqueles mencionados acima e morfolina é particularmente preferível.
Os exemplos do substituinte do “heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)” formados por R’ e R” juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
R2 é preferivelmente um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila) opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, morfolino) opcionalmente tendo substituinte(s)), mais preferivelmente (1) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), (c) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi), (d) um grupo alquila Ci-6 carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi), (e) um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, piridila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e (g) um grupo amino cíclico (por exemplo, pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila, pirazolidin-l-ila etc.) opcionalmente tendo um grupo oxo, (2) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros (1,2,4-triazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 4,5-diidro-1,2,4-oxadiazolila, tetrazolila, tetraidropirimidinila, oxazolila, piperidinila, pirrolidinila, hexaidropirimidinila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo, (3) um grupo carbóxi, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, dioxolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e grupo oxo, (5) um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, acetila), ou (6) a fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, azetidina, morfolina, pirrolidina, piperidina, 7-aza-biciclo[2,2,l]heptano, homomorfolina, diidrobenzoxazina (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina)) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio (por exemplo, átomos de flúor). R3
Na fórmula (II), R3 é um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro 70 opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s).
Os exemplos do “anel de heteroespiro” do grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para R3 incluem um anel espiro formado a partir de um heterociclo não aromático de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e um cicloalcano C3-10 (como o cicloalcano C3-10, um anel que corresponde ao cicloalquila C3-10 mencionado acima pode ser mencionado, que é opcionalmente condensado com um anel de benzeno), um anel espiro formado a partir do heterociclo não aromático monocíclico e outros.
Os exemplos do “anel de heteroespiro” incluem um anel espiro formado a partir de um heterociclo não aromático de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) monocíclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, hexametilenimina, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, oxazolina, tiazolina, imidazolina, dioxol (por exemplo, 1,3-dioxol), dioxolano (por exemplo, 1,3-dioxolano), diidrooxadiazol (por exemplo, 4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol), 2-tioxo-l,3- oxazolidina, pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, 1- oxidetetraidrotiopirano, 1,1 -dióxido-tetraidrotiopirano, tetraidrofurano, pirazolidina, pirazolina, tetraidro-pirimidina, diidrotriazol (por exemplo, 2,3- diidro-lH-l,2,3-triazol), tetraidrotriazol (por exemplo, 2,3,4,5-tetraidro-lH- 1,2,3-triazol) e outros e um cicloalcano C3-10 tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, ciclooctano e outros ou um anel fundido (por exemplo, indano, tetraidronaftaleno, fluoreno etc.) formado a partir de cicloalcano C3-10 e anel de benzeno; ou um anel espiro formado a partir do heterociclo não aromático monocíclico, um anel espiro formado a partir de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e outros e ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, indano, tetraidronaftaleno e outros é preferível.
Como o “anel de heteroespiro”, espiro[indano-1,4’-piperidina] e outros podem ser especificamente mencionados.
Como o substituinte do “anel de heteroespiro”, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado pode ser mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
O “grupo alquila” do grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para R3 opcionalmente tem (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s) outro(s) que não o “anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” posição(ões) substituível(is). Quando 0 número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do “grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s)” para
R3 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
R3 é preferivelmente um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquila Ci-6 tio (por exemplo, metiltio) opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila (por exemplo, fenila) opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo heteroarila (por exemplo, tienila) opcionalmente tendo substituinte(s), mais preferivelmente, um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) opcionalmente substituído por um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), grupo alquila Ci-6 tio (por exemplo, metiltio), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), um grupo arila (por exemplo, fenila) ou um grupo heteroarila (por exemplo, tienila, tiazolila, piridila, pirazolila, imidazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila) opcionalmente substituído por um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila), mais preferivelmente, um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) opcionalmente tendo substituinte(s). X
Na fórmula (I), X é ausente ou um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s).
Os exemplos do “anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” do grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para X incluem aqueles similares ao “anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” do “grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” anteriormente mencionado para R3.
O “grupo alquila” do grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para X opcionalmente tem (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s) outro(s) que não o anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s) posição(ões) substituível(is). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s) e um grupo acila.
Os exemplos do substituinte do “grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo cicloalquilóxi opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquilsulfinila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo heteroarila opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s)” exemplificados como o “substituinte” do grupo alquila opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para X incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do grupo substituinte cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)” para X incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
X é preferivelmente (1) um átomo de hidrogênio; (2) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, hexila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) opcionalmente tendo um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), (d) grupo alquila Ci-6 tio (por exemplo, metiltio), (e) um grupo arila (por exemplo, fenila), (f) um grupo arilóxi (por exemplo, fenilóxi) opcionalmente tendo um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor) e (g) um grupo heteroarila (por exemplo, tienila, tiazolila); ou (3) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila) opcionalmente substituído por um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi). X1
Na fórmula (II), X1 é um grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s).
Os exemplos do “anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” do “grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para X1 incluem aqueles similares ao “anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” do “grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” anteriormente mencionado para R3.
O “grupo alquileno Ci-6 ” do “grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s)” para X1 opcionalmente tem (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s) posição(ões) substituível(is). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o grupo substituinte A anteriormente mencionado.
X1 é preferivelmente um “grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído por grupo(s) outro(s) que não um anel de heteroespiro opcionalmente tendo substituinte(s) e um grupo oxo”, mais preferivelmente, um grupo alquileno Ci.θ (por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno).
Anel A e anel A1
Na fórmula (I), o anel A é um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s) e na fórmula (II), anel A1 é um heterociclo fundido
Figure img0044
em que -X é como definido acima, o anel C é um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s), o anel D é um anel de benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R’” é um grupo alquila substituído ou 5 um grupo alcóxi substituído e R”” é um substituinte e anel A1 não é
Figure img0045
em que o anel C é um heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s), o anel D é um anel de benzeno opcionalmente tendo substituinte(s), R’” é um grupo alquila substituído ou um grupo alcóxi substituído, R”” é um substituinte e os outros símbolos são como definidos 5 acima.
Mais preferivelmente, o “heterociclo” do “heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s)” para o anel A e o “heterociclo fundido” do “heterociclo fundido opcionalmente tendo substituinte(s)” para o anel A1 não são os seguintes anéis. em que
Figure img0046
Rla é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalcóxi C3-6 substituído por alcóxi C1-4, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído ou um grupo alquila C1.4 carbonila opcionalmente substituído;
Rlb e Rle são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-8 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C, 6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, grupo alquila Ci-6 sulfonila, ou um átomo de halogênio;
Rlc e Rld são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado de 5 membros ou 6 membros opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó tio opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminos sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquiloxicarbonila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilcarbonila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CUÓ opcionalmente substituído ou um grupo alquila CI-Ó opcionalmente substituído;
Rla é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, grupo alquila CI-Ó tio, grupo alquila Ci _6 sulfonila, um grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, alcóxi C1-4 ou cicloalquila C3-6, um grupo cicloalcóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila, um grupo alcóxi C1-4 carbonila, um grupo alcóxi Ci 4 carbonila, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído ou um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído; ou Rla é um átomo de hidrogênio; Rlb e Rlc em combinação formam um anel fundido com um anel de benzeno, que contém pelo menos átomo de hetero
Figure img0047
em que Rla é um grupo alquila CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril-alquila C1.4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlb, Rlc, Rld e Rle são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó tio opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonilóxi opcionalmente substituído, um grupo aminossulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CI-Ó carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila 82 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo alquila CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó tio opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila CI-Ó sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminossulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3.6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído.
Figure img0048
em que Rla é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-10 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila Ci-6 sulfonila opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci_4 carbonila opcionalmente substituído ou um grupo alquila C1.4 carbonila opcionalmente substituído;
Rlb e Rle são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente substituído ou um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído;
Rlc e Rld são os mesmos ou diferentes e cada um independentemente é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquenila C5-6 opcionalmente substituído, um grupo arila CÔ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquila C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído, um grupo alquila CUÓ tio opcionalmente substituído, um grupo alquila CUÓ sulfinila opcionalmente substituído, um grupo alquila CUÓ sulfonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO tio opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfinila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CUÓ opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-IO opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente substituído, um grupo heteroarilóxi de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo heteroaril alquilóxi C1-4 de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo aminocarbonila opcionalmente substituído, um grupo aminos sulfonila opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-4 carbonila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-IO carbonila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilcarbonila de 5 membros a 10 membros monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído;
Rlf é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo alcóxi CI-Ó opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenilóxi C2-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinila C3-6 opcionalmente substituído, um grupo alquinilóxi C3-6 opcionalmente substituído ou um grupo cicloalquilóxi C3-10 opcionalmente substituído.
Os exemplos do substituinte do “heterociclo opcionalmente tendo substituinte(s)” para o anel A e o “heterociclo fundido opcionalmente tendo substituinte(s)” para o anel A1 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
O Anel A é preferivelmente um heterociclo monocíclico tal como pirimidina, pirrol, imidazol, pirazol ou triazol (1,2,3-triazol, 1,2,4- triazol) e outros; ou um heterociclo fundido tal como indol, benzimidazol, lH-pirrolo[l,2-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, imidazol l,2-a]piridina, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]-piridina, 4,5,6,7-tetraidro-lH-indol, 4,5,6,7- tetraidro-1 H-benzimidazol, 1,4-diidro-ciclopenta[b]pirrol, 1,4- diidropirrolo[3,2-b]pirrol, 4H-furo[3,2-b]pirrol, 4H-tieno-[3,2-b]pirrol, 1,4- diidrociclopentaimidazol, l,4-diidropirrolo[2,3-d]imidazol, lH-furo[2,3- d]imidazol ou lH-tieno[2,3-d]imidazol, imidazol l,2-a]pirimidina, imidazo- [l,2-a]pirazina, imidazo[l,2-c]pirimidina, imidazol 1,2-b]piridazina, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, quinolina, isoquinolina e outros, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, substituinte(s) selecionado(s) de do grupo substituinte A.
O anel preferível A1 é um heterociclo fundido selecionado de o anel A.
Cada um do anel A e do anel A1 é mais preferivelmente um anel representado por qualquer uma das fórmulas
Figure img0049
hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, átomo de cloro), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo acila (por exemplo, alcóxi Ci-6 carbonila) (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio);
Rc é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, átomo de cloro), =0, =S, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um alcóxi (por exemplo, metóxi) grupo opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo acila (por exemplo, alcóxi Ci-6 carbonila);
Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N; e Z é CH2, NH, O ou S, mais preferivelmente um anel representado pela
Figure img0050
em que Y1, Y2, Ra e Rb são como definidos acima.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)” para Ra, Rb ou Rc incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Cada um do anel A e do anel A1 é mais preferivelmente um anel representado por qualquer uma das fórmulas
Figure img0051
em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, átomo de cloro), um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi), ou um grupo alcóxi Ci-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila) (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio);
Rc é um átomo de hidrogênio ou =0; Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N; e Z é S, mais preferivelmente, um anel representado pela
Figure img0052
em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, átomo de cloro), um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi), ou um grupo alcóxi Ci-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila) (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio); e Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N, mais preferivelmente,
Figure img0053
Anel B
Na fórmula (II), o anel B é um heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s), n é 0, 1 ou 2 e NH que constitui o anel B não é substituído.
Os exemplos do substituinte do “heterociclo de 5 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)” para o anel B incluem 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado ou dois substituintes ligados aos átomos de carbono adjacentes ao anel B podem ser ligados para formar cicloalcano C3-10 (por exemplo, ciclopentano, cicloexano) a ser condensado com o anel B. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
O anel B é preferivelmente um heterociclo de 6 membros (n = 1) contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, substituintes selecionados de do grupo substituinte A, mais preferivelmente, a fórmula
Figure img0054
mais preferivelmente, um anel representado pela fórmula
Figure img0055
em que R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)).
O “grupo alquila” do grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído” para R4 opcionalmente tem (por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3) substituinte(s) outro(s) que não a(s) posição(ões) substituível(is) do grupo amino substituído. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos do substituinte incluem o grupo substituinte B (exceto o grupo mono- ou di- alquila Ci-6 amino, grupo aralquila C7-16 amino, grupo alcóxi C1-6 carbonilamino e grupo alquila C1-6 carbonilamino). Os exemplos do “substituinte” do “grupo amino substituído” incluem alquila não substituído ou substituído, alquenila não substituído ou substituído, alquinila não substituído ou substituído, arila não substituído ou substituído, heterociclila não substituído ou substituído ou cicloalquila não substituído ou substituído ou acila (por exemplo, grupo alquila C1-6 substituído por grupo C1-6 cicloalquila ou heterociclo) e outros.
Os exemplos do substituinte do “grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para R4 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” para R4 incluem de 1 ou 2 selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes é dois, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo mercapto
opcionalmente tendo um substituinte” para R4 incluem o grupo do substituinte B anteriormente mencionado. O grupo mercapto pode ser oxidado por 1 ou 2 oxigénios.
Os exemplos do substituinte do “heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)” formados por R’ e R”, juntos com o átomo de nitrogênio incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Anel B é mais preferivelmente um anel representado pela Fórmula
Figure img0056
em que R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo de 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo substituinte B, um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte selecionados do grupo substituinte B (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo de 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo substituinte B, um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo um substituinte selecionados do grupo substituinte B, um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B, um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B, um grupo carbóxi, um grupo alcóxi Ci-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B, ou um grupo representado pela fórmula: -CONR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
O anel B é mais preferivelmente um anel representado pela
Figure img0057
em que R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano (nitrila), (3) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi), (c) um grupo alquila Ci-6 carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi), (d) um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, piridila, pirazolila, triazolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e (f) um grupo amino cíclico (por exemplo, pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila, pirazolidin-l-ila etc.) opcionalmente tendo um grupo oxo, (4) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros (1,2,4-triazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 4,5-diidro-l ,2,4-oxadiazolila, tetrazolila, tetraidropirimidinila, oxazolila, piperidinila, pirrolidinila, hexaidropirimidinila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo, (5) um grupo carbóxi, (6) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, dioxolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e grupo oxo, ou (7) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, azetidina, morfolina, pirrolidina, piperidina, 7-aza-biciclo[2,2,l]-heptano, homomorfolina, diidro-benzoxazina (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina)) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio (por exemplo, átomos de flúor).
Os exemplos preferíveis do composto (I) incluem os seguintes. [Composto 1-1]
Um composto representado pela fórmula (I) em que o anel A é um anel representado pela
Figure img0058
em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio); Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N, R1 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), R2 é um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila) opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, morfolino) opcionalmente tendo substituinte(s)), e X é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um grupo alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi), ou um sal do mesmo.
Aqui, os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci_6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para R1 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para Ra ou Rb incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído” para R2 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do “heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)” formados por R' e R” juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. [Composto 1-2]
Um composto representado pela fórmula (II) em que o anel A1 é um anel representado pela
Figure img0059
em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo acila (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio); Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N, o anel B é um anel representado pela em que R4 é
Figure img0060
um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcional mente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo acila,
R1 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s),
R3 é um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), e
X1 é um grupo alquileno Ci-6, ou um sal do mesmo.
Aqui, os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para R1 e o grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para R3 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6
opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para Ra ou Rb incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para R4 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” para R4 incluem de 1 ou 2 selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para R4 incluem o grupo do substituinte B anteriormente mencionado. O grupo mercapto pode ser oxidado por 1 ou 2 oxigénios. [Composto 1-3]
Um composto representado pela fórmula (II) em que o anel A1 é um anel representado pela
Figure img0061
em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio); Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N, o anel B é um anel representado pela
Figure img0062
em que R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano (nitrila), um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte (o grupo mercapto é opcionalmente oxidado), um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído, um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)), R1 é um grupo alquila Cl-6 opcionalmente tendo substituinte(s), R3 é um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), 98 e X1 é um grupo alquileno Ci-6, ou um sal do mesmo.
Aqui, os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para R1 e o grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para R3 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)” para Ra ou Rb incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s) outro(s) que não um grupo amino substituído”, “grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s)”, “grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente tendo substituinte(s)” para R4 incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado.
Os exemplos do substituinte do “heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)” formados por R’ e R” juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado incluem de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)” para R4 incluem de 1 ou 2 selecionados do grupo substituinte B anteriormente mencionado. Quando o número dos substituintes mencionados acima é dois, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do “substituinte” do “grupo mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para R4 incluem o grupo do substituinte B anteriormente mencionado. O grupo mercapto pode ser oxidado por 1 ou 2 oxigénios.
Figure img0063
em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor, átomo de cloro), um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi), ou grupo alcóxi Ci_6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila) (de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio);
Rc é um átomo de hidrogênio, ou =0; Y1 e Y2 são cada um independentemente CH ou N; ZéS, o anel B é um anel representado pela
Figure img0064
em que R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano (nitrila), (3) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi), (c) um grupo alquila Ci-6 carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi), (d) um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, piridila, pirazolila, triazolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e (f) um grupo amino cíclico (por exemplo, pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila, pirazolidin-1-ila etc.) opcionalmente tendo um grupo oxo, (4) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros (1,2,4-triazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 4,5-diidro-1,2,4-oxadiazolila, tetrazolila, tetraidropirimidinila, oxazolila, piperidinila, pirrolidinila, hexaidropirimidinila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo, (5) um grupo carbóxi, (6) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, dioxolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e grupo oxo ou (7) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, azetidina, morfolina, pirrolidina, piperidina, 7-aza-biciclo[2,2,l]heptano, homomorfolina, diidrobenzoxazina (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazina)) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), R3 é um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) opcionalmente substituído por um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), grupo alquila Ci-6 tio (por exemplo, metiltio), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), um grupo arila (por exemplo, fenila) ou um grupo heteroarila (por exemplo, tienila, tiazolila, piridila, pirazolila, imidazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila) opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), e X1 é um grupo alquileno C1-6 (por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno), ou um sal do mesmo. [Composto 1-5]
Um composto representado pela fórmula (I) em que o anel A é um pirimidina opcionalmente tendo substituinte(s), um pirrol opcionalmente tendo substituinte(s), um imidazol opcionalmente tendo substituinte(s), um pirazol opcionalmente tendo substituinte(s) ou um triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol) opcionalmente tendo substituinte(s), R2 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi), (d) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi), (e) um grupo heterocíclico aromático (por exemplo, piridila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e (g) um grupo amino cíclico (por exemplo, pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila, pirazolidin-l-ila etc.) opcionalmente tendo um grupo oxo, (2) um grupo heterociclo de 3 a 10 membros (1,2,4-triazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 4,5-diidro-l ,2,4-oxadiazolila, tetrazolila, tetraidropirimidinila, oxazolila, piperidinila, pirrolidinila, hexaidropirimidinila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo, (3) um grupo carbóxi, (4) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático (por exemplo, dioxolila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila) e grupo oxo, (5) um grupo alquila Ci-6 carbonila (por exemplo, acetila), ou (6) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou
R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio (por exemplo, azetidina, morfolina, pirrolidina, piperidina, 7-aza-biciclo[2,2,l]heptano, homomorfolina, diidrobenzoxazina (por exemplo, 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazino)) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), R1 é um grupo alquila Ci_6 (por exemplo, isobutila), e Xé (1) um átomo de hidrogênio; (2) um grupo alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, hexila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi) opcionalmente tendo um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor), (d) grupo alquila Ci-6 tio (por exemplo, metiltio), (e) um grupo arila (por exemplo, fenila), (f) um grupo arilóxi (por exemplo, fenilóxi) opcionalmente tendo um grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de halogênio (por exemplo, átomos de flúor) e (g) um grupo heteroarila (por exemplo, tienila, tiazolila); ou (3) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), ou um sal do mesmo.
Aqui, os exemplos do substituinte da “pirimidina” da “pirimidina opcionalmente tendo substituinte(s)”, “pirrol” do “pirrol opcionalmente tendo substituinte(s)”, “imidazol” do “imidazol opcionalmente tendo substituinte(s)”, “pirazol” do “pirazol opcionalmente tendo substituinte(s)” e “triazol” do “triazol opcionalmente tendo substituinte(s)” para o anel A incluem de 1 a 3 selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado. [Composto 1-6]
Um composto representado pela fórmula (I) em que R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R2 é um grupo acila (em que quando o grupo acila é -CONR’R”, então R’ e R” são ambos átomos de hidrogênio ou formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s)); o anel A é um anel representado pela fórmula
Figure img0065
em que Ra e Rb são, cada um, um átomo de hidrogênio; e Y1 e
Y2 são cada um independentemente CH ou N, e X é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um 5 grupo alcóxi Ci-6, ou um sal do mesmo. [Composto 1-7] Um composto representado pela fórmula (II) em que R1 é um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), 10 R3 é um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), o anel A1 é um anel representado pela fórmula
Figure img0066
em que Ra e Rb são, cada um, um átomo de hidrogênio; e Y1 e
Y2 são cada um independentemente CH ou N, X1 é um grupo alquileno Ci-6, e o anel B é
Figure img0067
em que R4 é -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio, ou um sal do mesmo.
Os exemplos dos sais do composto (I) e composto (II) incluem sais de metal, sais de amónio, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e outros.
Os exemplos preferíveis do sal metálico incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e outros; sal de metal alcalino terroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e outros; sal de alumínio e outros.
Os exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, diciclo- hexilamina, N,N-dibenzil-etilenodiamina ou semelhantes.
Os exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou semelhantes.
Os exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou semelhantes.
Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem um sal com arginina, lisina, ornitina ou semelhantes.
Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido ácido incluem um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico ou semelhantes.
Destes, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Quando o composto tem um grupo funcional ácido, os exemplos destes incluem sais inorgânicos tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário, etc.) e outros, sais de amónio e outros. Quando o composto tem um grupo funcional básico, os exemplos destes incluem sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros e sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros.
Os métodos de produção do composto (I) e composto (II) são mostrados no que segue.
O composto (I) composto (II) são obtidos, por exemplo, pelos métodos mostrados nos esquemas de reação que seguem ou um método análogo deste, ou semelhantes.
Cada um dos compostos (II)-(XXXXI) mostrados nos esquemas de reação podem formar um sal. Os exemplos do sal incluem sais similares aos sais do composto (I) e composto (II).
O composto obtido em cada etapa também pode ser usado para a reação seguinte diretamente como a mistura de reação ou como um produto bruto. Além disso, o mesmo também pode ser isolado da mistura de reação de acordo com um método convencional e pode ser isolado e purificado por um método conhecido tal como transferência de fase, concentração, extração de solvente, destilação fracionária, conversão do pH, cristalização, recristalização, cromatografia e outros.
Os esquemas de reação destes são mostrados no que segue.
Cada símbolo dos compostos nos esquemas é como definido acima. R é um grupo alquila C1-4, E é um grupo carboxila, um sal de metal alcalino do grupo carboxila, um grupo clorocarbonila, um anidrido ácido, um grupo triclorometila, um grupo triclorometilcarbonila ou um grupo éster, Q é um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal alcalino, W é um átomo de hidrogênio ou qualquer substituinte, V é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um átomo de metal alcalino, LG é um grupo de partida (por exemplo, grupo cloro, grupo bromo, grupo iodo, grupo metanossulfonato etc.) ou um grupo hidroxila e PG é um grupo de proteção de N (por exemplo, grupo benzila, grupo terc-butoxicarbonila, grupo benziloxicarbonila etc.). (Reação 1)
Figure img0068
O composto (V) pode ser produzido por uma reação de condensação do composto (III) e o composto (IV).
O composto (III) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry (Bioorg. Med. Chem.), 2001, vol. 9, páginas 1045-1057 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (IV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, páginas 833-838 ou EP 1757582 e outros, ou um método análogo deste.
Quando E é um grupo carboxila, a reação de condensação é realizada de acordo com um uma técnica de síntese de peptídeo convencional, por exemplo, um método do cloreto ácido, um método do anidrido ácido, um método de anidrido misto, um método de usar N,N’-dicicloexilcarbodiimida (DCC), um método de éster ativo, um método de usar N,N’- carbonildiimidazol (CDI), um método de usar cianofosfato de dietila (DEPC), um método de usar cloridreto de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC-HC1) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), ou semelhantes. O composto (IV) é usado em uma porção de cerca de 1 a 2 mol, preferivelmente de cerca de 1,0 a 1,1 mol, por 1 mol do composto (III). O reagente usado no método mencionado acima é usado em uma porção de cerca de 1 mol até um excesso grande, preferivelmente de cerca de 1,1 a 5 mol, por 1 mol do composto (III). A temperatura de reação é no geral de -10 a 80 °C, preferivelmente de 0 a 30 °C.
Quando E é um sal de metal alcalino de um grupo carboxila, a reação de condensação é vantajosamente realizada de acordo com um método usando WSC.HC1 e HOBt. O composto (IV) é usado em uma quantidade de cerca de 1 a 2 mol, preferivelmente de cerca de 1,0 a 1,1 mol, por 1 mol do composto (III). WSC.HC1 é usado em uma quantidade de cerca de 1 a 4 mol, preferivelmente de cerca de 1,5 a 2,5 mol, por 1 mol do composto (III). HOBt é usado em uma quantidade de cerca de 1 a 8 mol, preferivelmente de cerca de 2,5 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (III). A temperatura de reação é no geral de -10 a 100 °C, preferivelmente de 40 a 70 °C.
Em ambos os casos, a reação de condensação é preferivelmente realizada em um solvente. Os exemplos do solvente usável incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros, ésteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano e outros, amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e outros, sulfóxido de dimetila, piridina, acetonitrila e um solvente deste misto.
Embora o tempo de reação varie dependendo do reagente ou solvente a serem usados, é no geral de 30 min a 3 dias, preferivelmente de 30 min a 15 horas.
O composto (V) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de reação de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado.
O composto (II) pode ser produzido pela remoção do grupo de proteção de N PG do composto (VI). Além disso, em cada uma das reações anteriormente mencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidróxi como um substituinte, um grupo de proteção no geral usado na química de peptídeo e podem ser introduzidos nestes grupos. Pela remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação, o composto objeto pode ser obtido. A introdução ou remoção destes grupos de proteção pode ser realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método divulgado na Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.”, Wiley-Interscience (1999), ou semelhantes.
Os exemplos do grupo de proteção amino incluem grupo formila; grupo alquila Ci-6 carbonila, grupo fenilcarbonila, grupo alcóxi Ci-6 carbonila, grupo aliloxicarbonila (Alloc), grupo feniloxicarbonila, grupo fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila etc.), grupo aralquilóxi C7-10 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila (Cbz) etc.), grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila etc.), grupo tritila, grupo ftaloíla, grupo ditiassuccinila, grupo N,N- dimetilaminometileno, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s) e outros. Os exemplos do substituinte incluem grupo fenila, átomo de halogênio, grupo alquila Ci-6 carbonila, grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi etc.) opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo nitro e outros e o número dos substituintes é de 1 a 3.
Os exemplos do grupo de proteção para o grupo carboxila incluem grupo alquila Ci-6, grupo alila, grupo benzila, grupo fenila, grupo tritila, grupo trialquilsilila, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s) e outros. Os exemplos do substituinte incluem átomo de halogênio, um grupo formila, grupo alquila Ci-6 carbonila, grupo alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi etc.) opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo nitro e outros e o número dos substituintes é 1 a 3.
Os exemplos do grupo de proteção para o grupo hidróxi incluem grupo alquila Ci-6, grupo aralquila C7-20 (por exemplo, benzila, tritila etc.), um grupo formila, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo benzoíla, grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila etc.), grupo 2- tetraidropiranila, grupo tetraidro-furanoíla, grupo trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, diisopropiletilsilila, etc.), cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s) e outros. Os exemplos do substituinte incluem átomo de halogênio, grupo alquila C1-6, grupo fenila, grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila etc.), grupo alcóxi C1-6, grupo nitro e outros e o número dos substituintes é 1 a 4.
Quando o composto (II) é obtido como um composto de base livre, o mesmo pode ser convertido a um sal de objeto por um método conhecido por si ou um método análogo deste e quando o mesmo é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou outro sal de objeto por um método conhecido por si ou um método análogo deste. (Reação 2)
Figure img0069
O composto (VII) pode ser produzido por uma reação do composto (VI) com o composto (IV).
O composto (VI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2002, vol. 67, páginas 9276-9287 e outros, ou um método análogo deste.
A reação de condensação do composto (VI) e o composto (IV) pode ser realizada sob as condições do método usado para a produção anteriormente mencionada do composto (V).
O composto (V) pode ser produzido a partir do composto (VII).
A reação do composto (VII) para o composto (V) pode ser realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2000, vol. 10, páginas 957-961 ou Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1996, vol. 39, páginas 2856-2859 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (V) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise de, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado
Figure img0070
Este método é usado para a produção do composto (II) em que o anel A1 é um anel de imidazol fundido.
O composto (VIII) pode ser produzido a partir do composto (IV).
O composto (VIII) pode ser produzido usando o composto (IV) e de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Tetrahedron, 1993, vol. 49, páginas 4015-4034 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (IX) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1995, vol. 38, página 4906-4916 ou Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2006, vol. 128, página 8569-8574 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry (Bio. Med. Chem.), 1998, vol. 6, página 163-172 e outros ou um método análogo deste.
O composto (X) pode ser produzido a partir do composto (VIII) e o composto (IX) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Chemical Society Perkin transaction 2 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2), 2001, página 1817-1823 ou Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, página 4638-4640 e outros, ou um método análogo deste.
Quando LG é um grupo de partida substituível, o composto (XI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, to método descrito na WO 2005003122 e outros, ou um método análogo deste.
Quando LG é um grupo hidroxila, o composto (XI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, para o método descrito na WO 2005003122 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XII) pode ser produzido a partir do composto (X) e o composto (XI) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na EP1479676 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, página 4638-4640 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 2819-2824 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XII) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise de, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado.
O composto (II) pode ser produzido pela remoção do grupo de proteção de N PG do composto (XII). Em cada uma das reações acima mencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila como um substituinte, estes grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção no geral usado na química de peptídeo e outros. Neste caso, o composto de objeto pode ser obtido pela remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação. Estes grupos de proteção podem ser introduzidos ou removidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.”, Wiley-Interscience (1999) e outros.
Quando o composto (II) é obtido como um composto de base livre, o mesmo pode ser convertido a um sal de objeto por um método conhecido por si ou um método análogo deste e quando o mesmo é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou outro sal de objeto por um método conhecido por si ou um método análogo deste. (Reação 4)
Figure img0071
O composto (XII) também pode ser produzido a partir do composto (VIII) e o composto (XIII).
O composto (XIII) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Heterocycles (Heterocycles), 1998, vol. 48, página 1347-1364 e outros, ou um método análogo deste.
A reação para produzir o composto (XII) do composto (VIII) e o composto (XIII) pode ser realizada sob as condições utilizadas para a produção do composto (X).
O composto (XII) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 5)
Figure img0072
O composto (XIV) pode ser produzido usando o composto (IX) e de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, página 8289-8298 e outros ou um método análogo deste.
O composto (X) pode ser produzido a partir do composto (XIV) e o composto (IV) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, página 8289-8298 página e outros ou um método análogo deste.
O composto (X) também pode ser produzido realizando-se a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise de, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 6)
Figure img0073
O composto (XV) pode ser produzido usando o composto (XIII) e de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, página 8289-8298 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XII) pode ser produzido a partir do composto (XV) e o composto (IV) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, página 8289-8298 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XII) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise de, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 7)
Figure img0074
O composto (XV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Heterocycles (Heterocycles), 2006, vol. 67, página 769-775 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (X) pode ser produzido a partir do composto (XV) e o composto (IV) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 1863-1868 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (X) também pode ser produzido realizando-se a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise de, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 8)
Figure img0075
O composto (XVI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2002, vol. 69, página 2626-2629 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XVII) pode ser produzido a partir do composto (XVI) e o composto (XI) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na EP 1479676 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, página 4638-4640 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 2819-2824 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XVIII) pode ser produzido submetendo-se o composto (XVII) a uma hidrólise conhecida, por exemplo, hidrólise alcalina ou hidrólise ácida.
O composto (XII) pode ser produzido a partir do composto (XVIII) e o composto (IV) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 1863-1868 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XII) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais hidrólise de, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecida e outros, como desejado. (Reação 9)
Figure img0076
Este método é usado para a produção de um composto em que o composto (IV) é uma estrutura mostrada pelo composto (XXIV).
O composto (XIX) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, US 6018046 etc. ou um método análogo deste.
Os compostos (XX), (XXI) e (XXII) podem ser cada um produzido submetendo-se o composto (XIX) a uma reação de redução conhecida, por exemplo, uma reação de hidrogenação na presença de um catalisador metálico e outros e depois introduzir um grupo PG (um grupo de proteção) pelas reações conhecidas.
A reação de hidrogenação e a introdução subsequente do grupo de proteção (grupo PG) pode ser realizada de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.), 1994, vol. 35, página 4515-4518 ou Tetrahedron: Asymmetry (Tetrahedron: Asymmetry.), 2003, vol. 14, página 1541-1545 ou Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.), 2003, vol. 44, página 1611-1614 e outros, ou um método análogo deste.
A reação de hidrogenação é mais vantajosamente realizada sob as condições ácidas. Os exemplos preferíveis do ácido para esta etapa incluem ácidos minerais tais como ácido mineral, o ácido clorídrico e outros, ácidos orgânicos tais como ácido acético e outros e outros. A quantidade do ácido a ser usada é de cerca de 1 mol até um excesso grande por 1 mol do composto (XIX).
Como o catalisador metálico usado para a reação de hidrogenação, por exemplo, ródio carbono, óxido de platina, paládio carbono, liga de ródio-óxido de platina e outros são preferíveis. A quantidade do catalisador pode ser usada é de cerca de 0,01 g a 1 g, preferivelmente de cerca de 0,05 g a 0,3 g, por 1 g do composto (XIX).
A reação de hidrogenação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte à reação. O solvente não é particularmente limitado contanto que a reação se processe, por exemplo, ácido orgânico tal como ácido acético e outros, ácido mineral tal como ácido clorídrico e outros, álcoois tais como metanol, etanol, propanol e outros, hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, cicloexano, hexano e outros, ésteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano e outros, ésteres tais como acetato de etila e outros, solvente altamente polar tal como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona e outros ou um solvente deste misto e outros são preferíveis.
Embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, é no geral de 30 min a 60 horas, preferivelmente de 30 min a 30 horas.
A temperatura de reação é no geral de 0 a 150 °C, preferivelmente de 20 a 70 °C.
Depois da reação de redução, a mistura de reação é neutralizada pela adição de uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio etc.), um base orgânica (por exemplo, trietilamina etc.) e outros e concentrada ou, a mistura de reação é diretamente concentrada e o concentrado é neutralizado pela adição de uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio etc.), um base orgânica (por exemplo, trietilamina etc.) e outros e o grupo de proteção (grupo PG) é introduzido neste para dar os compostos (XX), (XXI) e (XXII).
O grupo de proteção (grupo PG) pode ser introduzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, “Protection Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.”, Wiley-Inter science (1999) e outros.
Os compostos (XX), (XXI) e (XXII) podem ser isolados da mistura dos compostos (XX), (XXI) e (XXII), respectivamente, por um método de purificação conhecido, por exemplo, cromatografia de coluna em gel de sílica, recristalização, cromatografia líquida de alta pressão e outros.
O composto (XXI) também pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na WO 97/18813 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXIII) pode ser produzido por uma reação de rearranjo (por exemplo, rearranjo de Curtius e outros) do composto (XXI) ou o composto (XXII).
O composto (XXIII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na US 5817678 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXIV) pode ser produzido por uma reação para introduzir o substituinte R1 no grupo amino do composto (XXIII) (por exemplo, alquilação redutiva).
O composto (XXIV) pode ser produzido de acordo com um método conhecido, por exemplo, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, página 833-838 ou um método análogo deste. (Reação 10)
Figure img0077
Este método é usado para a produção de um composto em que o composto (IV) é uma estrutura mostrada pelo composto (XXVIII).
O composto (XXV) pode ser separado do composto (XXI), que é uma mistura dos compostos (XXV) e (XXVI), por um método de purificação conhecido, por exemplo, método do sal de diastereômero, cromatografia de coluna opticamente ativa e outros.
O composto (XXV) também pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, página 1611-1614 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXVII) pode ser produzido por uma reação de rearranjo (por exemplo, rearranjo de Curtius e outros) do composto (XXV).
O composto (XXVII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, página 1611-1614 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXVIII) pode ser produzido por uma reação para introduzir substituinte R1 no grupo amino do composto (XXVII) (por exemplo, alquilação redutiva).
O composto (XXVIII) pode ser produzido de acordo com um método conhecido, por exemplo, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, página 833-838 ou um método análogo deste. (Reação 11)
Figure img0078
O composto (XXIX) também pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na 5 Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, página 1611-1614 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXV) pode ser produzido por uma reação de esterificação assimétrica conhecida e usando o composto (XXIX).
O composto (XXV) também pode ser produzido de acordo 10 com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2000, vol. 122, página 9542-9543 e outros ou um método análogo deste. (Reação 12)
Figure img0079
O composto (XXXI) pode ser produzido por uma reação de 15 condensação do composto (XXIX) e o composto (XXX).
O composto (XXIX) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry (Bioorg. Med. Chem.), 2001, vol. 9, página 1045-1057 e outros ou Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1995, vol. 38, página 86-97 ou Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, vol. 1, página 2103-2110 ou Chemistry of Heterocyclil Compounds (Chemistry of Heterocyclil Compounds), 1982, vol. 18, página 758-761 ou WO 2007094513 ou EP 1867331, ou um método análogo deste.
O composto (XXX) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, página 833-838 ou EP 1757582 e outros, o método descrito para a síntese do composto (XXVIII), ou um método análogo deste.
Quando E é um grupo carboxila, a reação de condensação é realizada por um método geral da síntese do peptídeo, por exemplo, método do cloreto ácido, método do anidrido ácido, método do anidrido ácido misto, um método usando N,N’-dicicloexilcarbodiimida (DCC), método da atividade do éster, um método usando N,N’-carbonildiimidazol (CDI), um método usando cianofosfato de dietila (DEPC), um método usando cloridreto de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC.HC1) e 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) e outros. O composto (XXX) é usado em uma porção de cerca de 1 a 2 mol, preferivelmente de cerca de 1,0 a 1,1 mol, por 1 mol do composto (XXIX). O reagente usado no método mencionado acima é usado em uma porção de cerca de 1 mol até um excesso grande, preferivelmente de cerca de 1,1 a 5 mol, por 1 mol do composto (XXIX). A temperatura de reação é no geral de -10 a 80 °C, preferivelmente de 0 a 30 °C.
Quando E é um sal de metal alcalino de um grupo carboxila, a reação de condensação é vantajosamente realizada por um método usando WSC.HC1 e HOBt. O composto (XXX) é usado em uma porção de cerca de 1 a 2 mol, preferivelmente de cerca de 1,0 a 1,1 mol, por 1 mol do composto (XXIX). WSC.HC1 é usado em uma porção de cerca de 1 a 4 mol, preferivelmente de cerca de 1,5 a 2,5 mol, por 1 mol do composto (XXIX). HOBt é usado em uma porção de cerca de 1 a 8 mol, preferivelmente de cerca de 2,5 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (XXIX). A temperatura de reação é no geral de -10 a 100 °C, preferivelmente de 40 a 70 °C.
Em qualquer caso, a reação de condensação é preferivelmente realizada em um solvente e os exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros, ésteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano e outros, amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida e outros, sulfóxido de dimetila, piridina, acetonitrila e um solvente deste misto.
Embora o tempo de reação varie dependendo do reagentes e a serem usados, é no geral de 30 min a 3 dias, preferivelmente de 30 min a 15 horas.
O composto (XXXI) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado.
O composto (I) pode ser produzido pela remoção do grupo de proteção de N PG do composto (XXXI). Em cada uma das reações acima mencionadas, quando composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila como um substituinte, estes grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção no geral usado na química de peptídeo e outros. Neste caso, o composto de objeto pode ser obtido pela remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação. Estes grupos de proteção podem ser introduzidos ou removidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.”, Wiley-Inter science (1999) e outros, ou um método análogo deste.
Como o grupo de proteção amino, por exemplo, um grupo formila; grupo alquila Ci-6 carbonila, grupo fenilcarbonila, grupo alcóxi Ci_6 carbonila, grupo aliloxicarbonila (Alloc), grupo feniloxicarbonila, grupo fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila e outros), grupo aralquilóxi C7-10 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila (Cbz) e outros), grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila e outros), grupo tritila, grupo ftaloíla, grupo ditiassuccinoíla, grupo N,N-dimetilaminometileno, cada um opcionalmente tendo substituinte(s) e outros podem ser mencionados. Como o substituinte(s), por exemplo, grupo fenila, um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por átomo(s) de halogênio (por exemplo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi e outros), o grupo nitro e outros podem ser usados. O número dos substituintes é 1 a 3.
Como 0 grupo de proteção de carboxila, por exemplo, grupo alquila C1-6, grupo alila, grupo benzila, grupo fenila, grupo tritila, grupo trialquilsilila, cada um opcionalmente tendo substituinte(s) e outros podem ser mencionados. Como o(s) substituinte(s), por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo formila, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por átomo(s) de halogênio (por exemplo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi e outros), grupo nitro e outros podem ser usados. O número dos substituintes é 1 a 3.
Como o grupo de proteção de hidróxi, por exemplo, grupo alquila C1-6, grupo aralquila C7-20 (por exemplo, benzila, tritila e outros), um grupo formila, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo benzoíla, grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila e outros), grupo 2- tetraidropiranila, grupo tetraidrofuranoíla, grupo trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, diisopropiletilsilila e outros), cada um opcionalmente tendo substituinte(s) e outros podem ser mencionados. Como o(s) substituinte(s), por exemplo, um átomo de halogênio, grupo alquila Ci-6, grupo fenila, grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila e outros), grupo alcóxi C1-6, grupo nitro e outros podem ser usados. O número dos substituintes é 1 a 4.
Quando o composto (I) é obtido como um composto de base livre, o mesmo pode ser convertido ao sal de objeto de acordo com um método conhecido por si ou um método análogo deste e quando o mesmo é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a um composto livre ou outro sal de objeto de acordo com um método conhecido por si ou um método análogo deste. (Reação 13)
Figure img0080
O composto (XXXII) pode ser produzido reagindo-se o composto (VI) com o composto (XXX).
O composto (VI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2002, vol. 67, página 9276-9287 e outros, ou um método análogo deste.
A reação de condensação do composto (VI) e o composto (XXX) pode ser realizada sob as condições utilizadas para a produção do composto (V) anteriormente mencionado.
O composto (XXXI) pode ser produzido a partir do composto (XXXII).
A reação do composto (XXXII) para o composto (XXXI) pode ser realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2000, vol. 10, página 957-961 ou Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1996, vol. 39, página 2856-2859 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXI) também pode ser produzido realizando-se a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de ami nação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 14)
Figure img0081
Este método pode ser usado para a produção do composto (I) em que o anel A é um anel de imidazol fundido.
O composto (XXXIII) pode ser produzido a partir do composto (XXX).
O composto (XXXIII) pode ser produzido usando o composto (XXX) e de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Tetrahedron (Tetrahedron), 1993, vol. 49, página 4015-4034 e outros ou um método análogo deste.
O composto (IX) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1995, vol. 38, página 4906-4916 ou Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2006, vol. 128, página 8569-8574, ou Bioorganic and Medicinal Chemistry (Bio. Med. Chem.), 1998, vol. 6, página 163-172 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXXIV) pode ser produzido a partir do composto (XXXIII) e o composto (IX) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Chemical Society Perkin transaction 2 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2), 2001, página 1817-1823 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, página 4638-4640 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXIV) também pode ser produzido realizando- se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado.
Quando LG é um grupo de partida substituível, o composto (XXXV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na WO 2005003122 e outros, ou um método análogo deste.
Quando LG é um grupo hidroxila, o composto (XXXV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na WO 2005003122 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXXVI) pode ser produzido a partir do composto (XXXIV) e o composto (XXXV) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na EP 1479676 ou Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, página 4638-4640 ou Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 2819-2824 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXVI) também pode ser produzido realizando- se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado.
O composto (I) pode ser produzido pela remoção do grupo de proteção de N PG do composto (XXXVI). Em cada uma das reações acima mencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila como um substituinte, estes grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção no geral usado na química de peptídeo e outros. Neste caso, o composto de objeto pode ser obtido pela remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação. Estes grupos de proteção podem ser introduzidos ou removidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um método análogo ao método descrito na Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.”, Wiley-Interscience (1999) e outros.
Quando X do composto (I) é um átomo de hidrogênio, o composto pode ser produzido pela remoção do grupo de proteção de N PG do composto (XXXIV). Em cada uma das reações acima mencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila como um substituinte, estes grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção no geral usado na química de peptídeo e outros. Neste caso, o composto de objeto pode ser obtido pela remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação. Estes grupos de proteção podem ser introduzidos ou removidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um método análogo ao método descrito na Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.”, Wiley- Interscience (1999) e outros.
Quando o composto (I) é obtido como um composto de base livre, o mesmo pode ser convertido a um sal de objeto por um método conhecido por si ou um método análogo deste e quando o mesmo é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou outro sal de objeto por um método conhecido por si ou um método análogo deste.
Figure img0082
O composto (XXXVI) também pode ser produzido a partir do composto (XXXIII) e o composto (XXXVII).
O composto (XXXVII) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Heterocycles (Heterocycles), 1998, vol. 48, página 1347-1364 e outros, ou um método análogo deste.
A reação para produzir o composto (XXXVI) do composto (XXXIII) e o composto (XXXVII) pode ser realizada sob as condições utilizadas para a produção do composto (XXXIV).
O composto (XXXVI) também pode ser produzido realizando- se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 16)
Figure img0083
O composto (XXXIV) pode ser produzido a partir do composto (XIV) e o composto (XXX) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, 10 vol. 48, página 8289-8298 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXIV) também pode ser produzido realizando-se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia 15 carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 17)
Figure img0084
O composto (XXXIX) pode ser produzido usando o composto (XXXVIII) e de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, página 8289-8298 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXVI) pode ser produzido a partir do composto (XXXIX) e o composto (XXX) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, página 8289-8298 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXVI) também pode ser produzido realizando- se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 18)
Figure img0085
O composto (XV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito na Heterocycles, 2006, vol. 67, página 769-775 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXXIV) pode ser produzido a partir do composto (XV) e o composto (XXX) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 1863-1868 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXIV) também pode ser produzido realizando- se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado. (Reação 19)
Figure img0086
O composto (XVI) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2004, vol. 69, página 2626-2629 e outros, ou um método análogo deste.
O composto (XXXX) pode ser produzido a partir do composto (XVI) e o composto (XXXV) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na EP 1479676 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, página 4638- 4640 ou Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 2819-2824 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXXI) pode ser produzido por um hidrólise conhecida, por exemplo, hidrólise alcalina ou hidrólise ácida.
O composto (XXXVI) pode ser produzido a partir do composto (XXXXI) e o composto (XXX) de acordo com um método conhecido, por exemplo, o método descrito na Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, página 1863- 1868 e outros ou um método análogo deste.
O composto (XXXVI) também pode ser produzido realizando- se ainda a reação acima mencionada em combinação com uma ou mais de hidrólise, reação de acilação, reação de alquilação, reação de aminação, reação de redução de oxidação, reação de ciclização, reação de extensão de cadeia carbônica, reação de troca de substituinte conhecidas e outros, como desejado.
O composto (I) e o composto (II) podem ser usados como pró- drogas. Uma pró-droga do composto (I) ou composto (II) significa um composto que é convertido para o composto (I) ou composto (II) com uma reação devido a uma enzima, um ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica no corpo vivi, que é um composto que é convertido para o composto (I) ou composto (II) com oxidação, redução, hidrólise, etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido para o composto (I) ou composto (II) pela hidrólise etc. devido ao gástrico, etc.
Os exemplos de uma pró-droga do composto (I) ou composto (II) incluem um composto em que um grupo amino do composto (I) ou composto (II) é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, o composto em que o grupo amino do composto (I) ou composto (II) é eicosanoilado, alanilado, pentilamino-carbonilado, (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetraidrofuranoilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado e outros); um composto em que um grupo hidróxi do composto (I) ou composto (II) é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto em que um grupo hidróxi do composto (I) ou composto (II) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado e outros); um composto em que um grupo carboxila do composto (I) ou composto (II) é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto em que um grupo carboxila do composto (I) ou composto (II) é etila esterificado, fenila esterificado, carboximetila esterificado, dimetilaminometila esterificado, pivaloilóxi-metila esterificado, etóxi-carboniloxietila esterificado, ftalidila esterificado, (5-metil-2-oxo-l,3- dioxolen-4-il)metila esterificado, ciclo-exiloxicarboniletila esterificado ou metilamidada e outros) e outros. Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) por um método conhecido por si.
Uma pró-droga do composto (I) e o composto (II) também podem ser um que é convertido no composto (I) ou composto (II) sob uma condição fisiológica, tal como aqueles descritos na IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p,163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
Quando o composto (I) e o composto (II) tem um isômero tal como isômero óptico, estereoisômero, isômero posicionai, isômero rotacional e outros, quaisquer isômeros e uma mistura destes são abrangidos no composto (I) ou composto (II). Por exemplo, quando o composto (I) ou composto (II) tem um isômero óptico, um isômero óptico resolvido a partir de um racemato é também abrangido no composto (I) e o composto (II). Tal isômero pode ser obtido como um produto único por um método de síntese, um método de separação (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização etc.), método de resolução óptica (por exemplo, recristalização fracionária, método de coluna quiral, método de diastereômero etc.) e outros conhecidos por si.
O composto (I) e o composto (II) podem ser um cristal e tanto um cristal único quanto misturas de cristal são abrangidos no composto (I) e o composto (II). Os cristais podem ser produzidos pela cristalização de acordo com os métodos de cristalização conhecidos por si.
O composto (I) e o composto (II) podem ser solvatos (por exemplo, hidrato etc.) ou um não solvato (por exemplo, não hidrato etc.), ambos dos quais são abrangidos no composto (I) e o composto (II).
Um composto rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I e outros) e outros também são abrangidos no composto (I) e composto (II).
O composto convertido em deutério em que foi convertido para 2H(D) também são abrangidos no composto (I) e composto (II).
O composto (I) ou composto (II) ou sua pró-droga, ou sais destes (em seguida, algumas vezes sendo abreviados como um composto da presente invenção) exibem a atividade inibidora de renina superior. Eles têm toxicidade baixa (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, interação medicamentosa, carcinogenicidade, etc.) e solubilidade em água alta e são excelentes nos aspectos da estabilidade, farmacocinéticas (absorbabilidade, distribuição, metabolismo, excreção, etc.) e eficácia, assim sendo útil como remédio.
O composto da presente invenção atua como um inibidor de pró-droga de renina em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovinos, ovelha, macaco, ser humano, etc.) e é útil como um medicamento para inibir o sistema RA pela inibição da biossíntese de All e é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de várias doenças causadas pelo sistema RA.
Os exemplos de tais doenças incluem hipertensão (por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão vascular renal, hipertensão renoparenquimatosa, aldosteronismo primário, síndrome de Cushing, etc.), anormalidade no ritmo circadiano e pressão sanguínea, doenças cardíacas (por exemplo, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência de expansão, miopatia cardíaca, angina do peito, miocardite, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, infartação cardíaca, etc.), distúrbios cerebrovascular (por exemplo, distúrbio cerebrovascular as sintomático, isquemia cerebral transitória, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, infartação cerebral, etc.), edema cerebral, distúrbio circulatório cerebral, recaída e sequela de distúrbios cerebrovasculares (por exemplo, sintoma neurótico, sintoma psíquico, sintoma subjetivo, distúrbio nas atividade da vida diária, etc.), distúrbio de circulação periférica isquêmica, isquemia miocárdica, insuficiência venosa, progressão de insuficiência cardíaca depois da infartação miocárdica, doenças renais (por exemplo, nefrite, glomerulonefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, síndrome nefrótica, vasculopatia trombótica, complicação de diálise, dano de órgão incluindo nefropatia pela irradiação de radiação, etc.), arteriosclerose incluindo aterosclerose (por exemplo, aneurisma, arteriosclerose coronária, arteriosclerose cerebral, arteriosclerose periférica etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular ou obliteração e danos de órgãos depois da intervenção (por exemplo, angioplastia coronária transluminal percutânea, colocação de stent, angioscopia coronária, ultra-som intravascular, terapia trombolítica dounce etc.), re-obliteração vascular e restenose depois do desvio, policitemia, hipertensão, dano de órgão e hipertrofia vascular depois do transplante, rejeição depois do transplante, doenças oculares (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular etc.), trombose, distúrbio de órgão múltiplo, disfunção endotelial, tinido hipertensivo, outras doenças cardiovasculares (por exemplo, trombose de veia profunda, distúrbio circulatório periférico obstrutivo, arteriosclerose obliterativa, tromboangiíte obliterativa, distúrbio circulatório cerebral isquêmico, doença de Raynaud, doença de Berger, etc.), distúrbios metabólicos e/ou nutricionais (por exemplo, diabete, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, hiperinsulinemia, nefropatia, retinopatia diabética, neuropatia diabética, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperuricacidemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.), síndrome metabólica, esteatoepatite não alcoólica (NASH), doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), doenças de degeneração de nervo (por exemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Creutzfeldt-Jakob, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia da AIDS, etc.), distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, danos tais como hemorragia cerebral e infartação cerebral e sequela e complicações destes, lesão da cabeça, lesão espinhal, edema cerebral, mal funcionamento sensorial, distúrbio funcional sensorial, distúrbio do sistema nervoso autonômico, má função do sistema nervoso autonômico, etc.), demência, enxaqueca, defeitos de memória, distúrbio de consciência, amnésia, sintoma de ansiedade, sintoma catatônico, estado mental de desconforto, distúrbio do sono, agripnia, psicopatias (por exemplo, depressão, epilepsia, alcoolismo, etc.), doenças inflamatórias (por exemplo, artrite tal como artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, periostite, etc.; inflamação depois de operação ou lesão; redução de inchaço; faringite; cistite; pneumonia; dermatite atópica; doenças intestinais inflamatórias tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.; meningite; doença ocular inflamatória; doença pulmonar inflamatória tal como pneumonia, silicose pulmonar, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar, etc.), doenças alérgicas (por exemplo, rinite alérgica, conjuntivite, alergia gastrointestinal, polinose, anafilaxia, etc.), doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia intersticial, pneumonia de pneumocystis carinii, doenças de colágeno (por exemplo, lupo eritematóide sistêmico, escleroderma, poliarterite etc.), doenças hepáticas (por exemplo, hepatite incluindo hepatite crônica, cirrose hepática, etc.), hipertensão portal, distúrbios de sistema digestivo (por exemplo, gastrite, úlcera gástrica, câncer gástrico, distúrbio gástrico depois de operação, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatite, pólipo colônico, colelitíase, doença hemorroidal, rupturas varicosas do esôfago e estômago etc.), doenças sanguíneas e/ou mielopoiéticas (por exemplo, eritrocitose, púrpura vascular, anemia hemolítica autoimune, síndrome da coagulação intravascular disseminada, mielopatia múltipla, etc.), doenças ósseas (por exemplo, fratura, refratura, osteoporose, osteomalácia, doença óssea de Paget, mielite esclerosante, artrite reumatóide, disfunção de tecido de junta e outras causadas pela osteoartrite do joelho e doenças similares a estas), tumor sólido, tumores (por exemplo, melanoma maligno, linfoma maligno, câncer de órgãos digestivos (por exemplo, estômago, intestino, etc.) etc.), câncer e caquexia a seguir de câncer, câncer metastático, endocrinopatia (por exemplo, doença de Addison, feocromocitoma, etc.), doenças do órgão urinário e/ou genitais masculinas (por exemplo, cistite, hipertrofia prostática, câncer prostático, doença sexual infecciosa, etc.), distúrbios femininos (por exemplo, distúrbio do climatério, gestose, endometriose, histeromioma, doença ovariana, doença mamária, doença sexual infecciosa, etc.), doença relacionada com fatores ambientais e ocupacionais (por exemplo, risco de radiação, risco pelo feixe de ultravioleta, infravermelho ou laser, mal das montanhas, etc.), doenças respiratórias (por exemplo, síndrome de frio, pneumonia, asma, hipertensão pulmonar, trombose pulmonar e embolismo pulmonar, etc.), doenças infecciosas (por exemplo, doenças infecciosas virais com citomegalovírus, vírus da influenza, vírus do herpes, etc., riquetsiose, doença infecciosa bacteriana, etc.), toxemias (por exemplo, septicemia, choque séptico, choque de endotoxina, septicemia Gram negativa, síndrome do choque séptico, etc.), doenças otorrinolaringológicas (por exemplo, síndrome de Meniere, tinido, disgeusia, vertigem, desequilíbrio, disfagia, etc.), doenças de pele (por exemplo, quelóide, Hemangioma, psoríase, etc.), doença ocular (por exemplo, catarata, glaucoma, etc.), hipotensão intradialítica, miastenia grave, doenças sistêmicas tais como síndrome da fadiga crônica e outras.
O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um medicamento terapêutico para hipertensão existente tal como um inibidor de ACE (captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridreto de delapril, cloridreto de imidapril, cloridreto de quinapril, cilazapril, cloridreto de temocapril, trandolapril, cloridreto de benazepril, perindopril, lisinopril, etc.), ARB (losartan potássico, candesartan cilexetil, valsartan, TAK-536, TAK-491, TAK-591, irbesartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, etc.), um antagonista do receptor de aldosterona (espironolactona, eplerenona, etc.), um inibidor do canal do íon Ca (cloridreto de verapamil, cloridreto de diltiazem, nifedipina, besilato de anlodipina, azelnidipina, aranidipina, cloridreto de efonidipina, cilnidipina, cloridreto de nicardipina, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, cloridreto de barnidipina, felodipina, cloridreto de benidipina, cloridreto de manidipin, etc.), diurético (triclormetiazida, hidroclorotiazida, benzilidroclorotiazida, indapamida, tripamida, meticrano, mefrusida, furosemida, triantereno, clortalidon, etc.), um bloqueador β (cloridreto de propranolol, atenolol, tartarato de metoprolol, fumarato de bisoprolol, etc.), um oc,β-bloqueador (carvedilol, etc.) e outros.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado também em combinação com um medicamento antitrombótico tal como heparina sódica, heparina cálcica, varfarina cálcica (Warfarin), um inibidor do Fator Xa de coagulação sanguínea, medicamento tendo uma função de correção do equilíbrio no sistema da coagulação-fibrinólise, um inibidor da trombina oral (aragatroban, dabigatran, etc.), um medicamento trombolítico (tPA, urocinase, etc.), um medicamento antiplaqueta [aspirina, sulfinpirazona (Anturane), dipiridamol (Persantine), cloridreto de ticlopidina (Panaldine), clopidogrel, cilostazol (Pletal), antagonista de GPIIb/IIIa (abciximab, tirofiban, etc.)] e outros. Também, o composto pode ser usado em combinação com um medicamento que diminui lipídeo ou um medicamento que diminui colesterol. Os exemplos destes incluem um inibidor da esqualeno sintase (acetato de lapaquistat, etc.), fibratos (clofibrato, benzafibrato, genfibrozil, etc.), ácido nicotínico, seus derivados e análogos (acipimox, probucol, etc.), uma resina que liga o ácido biliar (colestiramina, colestipol, etc.), um ácido graxo poliinsaturado ômega 3 (EPA (ácido 141 eicosapentaenóico), DHA (ácido docosaexaenóico), ou uma mistura destes, etc.), um composto inibir da absorção de colesterol (sitosterol, neomicina, etc.) e um inibidor da esqualeno epoxidase (NB-598 e seus análogos, etc.). Além disso, outros componentes de combinação possíveis são uma oxidoesqualeno-lanosterol ciclase, por exemplo, um derivado de decalina, um derivado de azadecalina, um derivado de indano e outros. A combinação com um inibidor da HMG-CoA redutase (3-hidróxi-3-metilglutaril coenzima A redutase) (hidrato de atorvastatina cálcica, pravastatina sódica, sinvastatina, itavastatina, lovastatina, fluvastatina, etc.) também é possível.
O composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com um medicamento terapêutico para a diabete ou um medicamento terapêutico para complicações diabéticas. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com uma preparação de insulina, um medicamento que melhora a sensibilidade à insulina [cloridreto de pioglitazona, rosiglitazona, etc.], um inibidor da oc- glicosidase [voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato, etc.], biguanida [fenformina, metformina, buformina, etc.], secretagogo de insulina [tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, nateglinida, mitiglinida, glimepirida, etc.], um inibidor da dipeptidilpeptidase IV [benzoato de Alogliptina, Vidagliptina (LAF237), P32/98, Saxagliptina (BMS-477118), etc.], secretagogo de insulina de sensibilidade à glicose (TAK-875, etc.), agonista de GPR40, ativador de GK, inibidor de SGLT (dapagliflozin, remogliflozin, etc.), Kinedak, Penfill, Humulin, Euglucon, Glimicron, Daonil, Novolin, Monotard, Glucobay, Dimelin, Rastinon, Bacilcon, Deamelin S, família de Iszilin, ou semelhantes.
Além disso, o composto também pode ser usado junto com outros componentes farmacêuticos, incluindo um remédio de doença óssea, um medicamento protetor do miocárdio, um remédio para a artéria coronária, um remédio para a insuficiência cardíaca crônica, um remédio para o 142 hipotireoidismo, um remédio para a síndrome nefrótica, um remédio para a insuficiência renal crônica, um remédio para doença ginecológica, um remédio para infecção, ou semelhantes.
O modo de administração pode ser exemplificado por (1) administração de uma única preparação obtida pela formulação simultânea do composto da presente invenção e do medicamento de combinação, (2) administração simultânea através da mesma via de administração de duas preparações obtidas pela formulação separada do composto da presente invenção e do medicamento de combinação, (3) administração com um intervalo de tempo através da mesma via de administração de duas preparações obtidas pela formulação separada do composto da presente invenção e do medicamento de combinação, (4) administração simultânea através de vias de administração diferentes de duas preparações obtidas pela formulação separada do composto da presente invenção e do medicamento de combinação, (5) administração com um intervalo de tempo através de vias de administração diferentes de duas preparações obtidas pela formulação separada do composto da presente invenção e do medicamento de combinação (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e depois do medicamento de combinação, ou administração na ordem reversa), ou semelhantes. A quantidade do medicamento de combinação a ser administrada pode ser apropriadamente selecionada com referência à dosagem clinicamente usada. A razão de mistura do composto da presente invenção e do medicamento de combinação pode ser apropriadamente selecionada de acordo com o objeto de administração, via de administração, doença a ser tratada, sintomas, combinação e outros.
O composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com, por exemplo, terapia de gene envolvendo VEGF, TNFoc ou semelhantes, ou métodos terapêuticos envolvendo vários remédios de anticorpo ou semelhantes.
O composto da presente invenção pode ser administrado individualmente com segurança, ou de acordo com métodos comuns (por exemplo, métodos descritos na Farmacopéia Japonesa, etc.), como uma composição farmacêutica misturada com carreadores farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um tablete (incluindo um tablete revestido com açúcar e um tablete revestido com película), uma película, um pó, um grânulo, uma cápsula, um líquido, uma emulsão, uma suspensão, uma preparação injetável, um supositório, uma preparação de liberação prolongada, um emplastro e outros, oral ou parenteralmente (por exemplo, administração tópica, retal, intravenosa, etc.).
A forma de dosagem da preparação farmacêutica anteriormente mencionada pode ser exemplificada pelas preparações orais tais como um tablete (incluindo um tablete sublingual e um tablete de desintegração bucal), uma película (incluindo uma película de desintegração bucal), uma cápsula (incluindo uma cápsula mole e uma microcápsula), um grânulo, um pó, um comprimido, um xarope, uma emulsão, uma suspensão e outros; e preparações parenterais tais como uma preparação injetável (por exemplo, uma preparação injetável subcutânea, uma preparação injetável intravenosa, preparação injetável intramuscular, preparação injetável intraperitoneal, uma infusão de gotejamento), preparação externa (por exemplo, uma preparação percutânea, um unguento), um supositório (por exemplo, um supositório retal, um supositório vaginal), um grânulo, uma preparação transnasal, uma preparação transpulmonar (inalante), uma gota ocular e outros.
Estas preparações podem ser preparações de liberação controlada tais como uma preparação de liberação rápida, uma preparação de liberação prolongada e outros (por exemplo, uma microcápsula de liberação prolongada).
O teor do composto da presente invenção na composição farmacêutica é de cerca de 0,01 a 100 % em peso da composição inteira.
A quantidade de administração do composto da presente invenção pode variar dependendo do objeto de administração, via de administração, doença objeto ou semelhantes; entretanto, no caso de administrar oralmente a um adulto como um remédio para a hipertensão, a quantidade de administração é de cerca de 0,0005 a 2 mg/kg de peso corporal, preferivelmente de cerca de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente de cerca de 0,001 a 0,5 mg/kg de peso corporal, em termos dos compostos (I) ou (II), o ingrediente ativo, possivelmente de uma a várias vezes aos dia.
O carreador farmaceuticamente aceitável anteriormente mencionado pode ser exemplificado pelos vários materiais carreadores orgânicos ou inorgânicos que são convencionalmente usados como materiais de preparação, por exemplo, excipiente, agente deslizante, agente de aglutinação e desintegrante para as preparações sólidas; ou solvente, o auxiliar de solução, agente de suspensão, agente isotônico, agente tamponante, agente suavizante e outros para as preparações líquidas. Além disso, se necessário, os aditivos tais como conservante, antioxidante, corante, agente adoçante, agente absorvente, agente de umectação e outros também podem ser usados.
Os exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar branco, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e outros.
Os exemplos do agente deslizante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e outros.
Os exemplos do agente de ligação incluem celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros.
Os exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetil- celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilamido sódico, L- hidroxipropilcelulose e outros.
Os exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e outros.
Os exemplos do agente solubilizante incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e outros.
Os exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e outros; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e outros; e outros.
Os exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e outros.
Os exemplos do agente de tamponização incluem soluções tampão tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e outros.
Os exemplos do agente suavizante incluem álcool benzílico e outros.
Os exemplos do conservante incluem ésteres do ácido para- hidroxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e outros.
Os exemplos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico, oc-tocoferol e outros.
Os exemplos do corante incluem corantes de alcatrão de hulha Alimentícios solúveis em águas (por exemplo, Corantes Alimentícios tais como Vermelho Alimentício N- 2 e N- 3, Amarelo Alimentício N-4 e N- 5, Azul Alimentício N- 1 e N- 2 e outros), corantes de verniz insolúveis em água (por exemplo, sais de alumínio dos corantes de alcatrão de hulha Alimentício solúveis em água anteriormente mencionados), corantes naturais (por exemplo, β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho) e outros.
Os exemplos do agente adoçante incluem sacarina sódica, glicirrizinato de potássio, aspartame, estévia e outros.
EXEMPLOS
A presente invenção é explicada em detalhes no que segue por referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos Experimentais, que não devem ser interpretados como limitativos. Dos materiais de partida de síntese usados nos Exemplos de Referência e Exemplos, os métodos de síntese de compostos conhecidos são omitidos. “Temperatura ambiente” nos Exemplos de Referência e Exemplos que seguem representa uma temperatura de cerca de 10 °C a cerca de 35 °C e “%” representa % em peso a menos que de outro modo estabelecido. Ficando estabelecido que, rendimento representa % em mol/mol.
Os espectros de 'H-RMN foram medidos com um espectrômetro MERCURY 300 (300 MHz) da Varian ou um espectrômetro BRUKER ADVANCE 300 (300 MHz) usando tetrametilsilano como um padrão interno. Todos os valores δ são representados em ppm.
Os espectros de LC/MS foram medidos sob as seguintes condições (condição 1 ou 2).
Condição 1: Equipamento: HPLC Agilent 1100 (autoamostrador Gilson 215)/Waters ZQ, ou Waters 2795/ZQ
Coluna: CapcellPak C18UG120 (1,5 mm ID x 35 mmL, S-3 pm), fabricada pela Shiseido Co., Ltd. solvente: SOLUÇÃO A (0,05 % de água contendo ácido trifluoroacético), a solução B (0,04 % de água contendo ácido trifluoroacético) ciclo de gradiente: 0,00 min (A/B = 90/10), 2,00 min (A/B = 5/95), 2,75 min (A/B = 5/95), 2,76 min (A/B = 90/10), 3,45 min (A/B = 90/10) vazão: 0,5 ml/min detecção: UV (220 nm) Espectro de massa: método da eletropulverização (ESI) condição 2: Instrumento de medição: sistema LC-MS, Waters Corporation parte HPLC: HP1100, Agilent Technologies, Inc. parte MS: Micromass ZMD Condições da HPLC Coluna: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 pm, 1,5 x 35 mm (Shiseido Co., Ltd.) Solvente: Solução A; 0,05 % de água contendo ácido trifluoroacético, Solução B; 0,04 % de acetonitrila contendo ácido trifluoroacético Ciclo de Gradiente: 0,00 min (Solução A/Solução B = 90/10), 2,00 min (Solução A/Solução B = 5/95), 2,75 min (Solução A/Solução B = 5/95), 2,76 min (Solução A/Solução B = 90/10), 3,60 min (Solução A/Solução B = 90/10) Volume de Injeção: 2 pL, Vazão: 0,5 ml/min, Método de Detecção: UV 220 nm Condições de MS Método de Ionização: ESI Para a HPLC preparativa de fase reversa, Gilson Inc. UniPoint System equipada com coluna YMC CombiPrep ODS-A (20 mm ID x 50 mmL, S-5 pm) foi usado e a eluição foi realizada usando 0,1 % de acetonitrila-água contendo ácido trifluoroacético (10:90 a 100:0) na vazão de 25 ml/min. Alternativamente, a HPLC preparativa de fase reversa foi realizada sob as seguintes condições. Equipamento: Gilson Inc., High Throughput Purification System Coluna: YMC Combi Prep Hydro Sphere S-5 pm, 19x50 mm Solvente: Solução A; 0,1 % de água contendo ácido trifluoroacético, Solução B; 0,1 % de acetonitrila contendo ácido trifluoroacético Ciclo de Gradiente: 0,00 min (Solução A/Solução B = 95/5), 1,00 min (Solução A/Solução B = 95/5), 5,20 min (Solução A/Solução B = 5/95), 6,40 min (Solução A/Solução B = 5/95), 6,50 min (Solução A/Solução B = 95/5), 6,60 min (Solução A/Solução B = 95/5) Vazão: 20 ml/min, Método de Detecção: UV 220 nm O reator de microondas usado foi o Discover da CEM. Outros símbolos usados no presente texto indicam o seguinte. s: singleto, d: dubleto, t: tripleto, q: quarteto, dd: dubleto duplo, dt: tripleto duplo, td: dubleto triplo, dq: quarteto duplo, tq: quarteto triplo, ddd: dubleto duplo duplo, m: multipleto, br: amplo, quin: quinteto. DMF: N,N-dimetilformamida, DMA: N,N-dimetilacetamida, DMSO: sulfóxido de dimetila, THF: tetraidrofurano. HOBt: monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol, WSC.HC1: cloridreto de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida. TF A: ácido trifluoroacético. MSA: ácido metanossulfônico, DIEA: N-etildiisopropilamina, M: concentração em mol.
Exemplo de referência 1 piridina-3,5-dicarboxilato de dimetila
Figure img0087
Ácido piridina-3,5-dicarboxílico (25,5 g) foi colocado em suspensão em metanol (184 ml) e o cloreto de tienila (33,8 ml) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada com aquecimento sob refluxo por 3 horas e a mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi neutralizada com a solução aquosa 8 M de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (27,9 g) como um pó. 'H-RMN (CDCI3) δ 4,00 (6H, s), 8,88 (1H, t), 9,37 (2H, d) Exemplo de referência 2
Ácido (3RS,5SR)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico e ácido (3RS,5RS)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- (metóxi-carbonil)-piperidina-3-carboxílico e 3,5-dimetil piperidina-1,3,5-tri- carboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0088
Piridina-3,5-dicarboxilato de dimetila (15 g) foi dissolvido em metanol (150 ml) e ácido clorídrico 6 M (19 ml) e ródio-carbono (1,5 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob pressurização de hidrogênio (5 atm) a 50 °C por 25 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, o catalisador de ródio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) e trietilamina (16 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (18,5 g) foram sucessivamente adicionados sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico 0,5 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e as frações eluídas com hexano-acetato de etila (7:1 - 1:4) foram obtidas. Uma fração menos polar foi concentrada sob pressão reduzida para dar 1- 3,5-dimetil piperidina-l,3,5-tricarboxilato de terc-butila (15,2 g). Uma fração polar maior foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com acetato de etila para dar o ácido (3RS,5SR)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- (metoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (2,1 g) como um pó. E o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar uma mistura (4,2 g) de ácido (3RS,5SR)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-piperidina-3- carboxílico e ácido (3RS,5RS)-l-(terc-butóxi-carbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico.
Ácido (3RS,5SR)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)piperidina-3- carboxílico 'H-RMN (CDCh) δ 1,47 (9H, s), 1,72 (1H, d), 2,41 - 2,63 (3H, m), 2,72 (2H, br s), 3,71 (3H, s), 4,38 (2H, d) da mistura de ácido (3RS,5SR)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- (metoxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico e ácido (3RS,5RS)-l-(terc- butoxicarbonil)-5-(metóxi-carbonil)piperidina-3-carboxílico 1 H-RMN (CDCI3) δ 1,44 - 1,47 (9H, m), 1,60 - 1,82 (1H, m), 2,10 (1H, br s), 2,38 - 2,61 (3H, m), 2,72 (2H, br s), 3,71 (3H, s), 4,38 (2H, br s) 3,5-dimetil piperidina-1,3,5-tricarboxilato de 1-terc-butila 'H-RMN (CDCI3) δ 1,45 - 1,49 (9H, m), 1,63 - 1,76 (1H, m), 2,07 (1H, br s), 2,38 - 2,55 (2H, m), 2,61 - 2,89 (2H, m), 3,70 (6H, s), 4,35 (2H, br s)
Exemplo de referência 3
Ácido (3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3- carboxílico
Figure img0089
Uma mistura de ácido (3RS,5SR)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- (metóxi-carbonil)piperidina-3-carboxílico (6,16 g), (R)-(+)-l-feniletil-amina (2,60 g) e etanol (24 ml) foi dissolvida por aquecimento a 70 °C e recristalizada. Os cristais precipitados foram dissolvidos em etanol (7 ml) mais uma vez e recristalizados. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, os cristais obtidos foram colocados em suspensão em água, acidificados pela adição da solução aquosa saturada de hidrogeno sulfato de potássio e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 0 produto objeto (915 mg) como um pó. rotação ótica específica [oc]20D: -6,2° (depois da secagem, 20,12 mg, metanol, 2 ml, 100 mm) 'H-RMN (DMSO-dβ) δ 1,39 (9H, s), 1,52 (1H, q), 2,18 - 2,54 (3H, m), 2,55 - 2,78 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,03 - 4,23 (2H, m), 12,51 (1H, br s)
Exemplo de referência 4
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3,5-dicarboxílico
Figure img0090
Piridina-3,5-dicarboxilato de dimetila (62,8 g) foi dissolvido em ácido acético (300 ml), 5 % de ródio-carbono (6 g) foram adicionados e a mistura foi agitada sob pressurização de hidrogênio (5 atm) a 50 °C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, o catalisador de ródio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (300 ml) e trietilamina (180 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (105 g) foram sucessivamente adicionados sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada até o pH 3 com ácido clorídrico 6 M e extraída com acetato de etila. A camada de extração do acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (300 ml) e a solução aquosa 8 N de hidróxido de sódio (161 ml) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e lavado duas vezes com éter dietílico. A camada básica foi acidificada (pH 3) com ácido clorídrico 6 M. O pó precipitado foi coletado pela filtração, lavado com a água e secado ao ar para dar o produto objeto (80,5 g) como um pó. 'H-RMN (DMSO-dô) δ 1,34 - 1,43 (9H, m), 1,48 (1H, m), 2,15 - 2,42 (3H, m), 2,59 - 2,72 (2H, m), 4,13 (2H, d)
Exemplo de referência 5
Ácido (3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3- carboxílico
Figure img0091
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3,5- dicarboxílico (113 g) foi colocado em suspensão anidrido acético (1000 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (100 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (100 ml) foi adicionado mais uma vez e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Uma reação similar foi repetida duas vezes para dar um resíduo (209 g). O resíduo obtido (51 g) e quinidina (71 g) foram dissolvidos em THF (900 ml) e a mistura foi esfriada até -40 °C. Uma solução de metanol (81 ml) em THF (100 ml) foi adicionada às gotas em 30 min e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 6 horas. O THF (cerca de 700 ml) foi evaporado sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 2 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico 2 N e salmoura saturada e secadas em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Uma reação similar foi repetida 3 vezes e o resíduo obtido (216 g) foi colocado em suspensão em etanol (835 ml). (R)-(+)-l- Feniletilamina (91 g) foi adicionada e dissolvida pelo aquecimento da mistura até 70 °C. A solução do etanol quente foi rapidamente filtrada e o filtrado foi ainda repousado na temperatura ambiente por 12 horas. Os cristais incolores precipitados foram coletados pela filtração, lavados sucessivamente com acetato de etila-hexano e hexano e secados ao ar. O sólido obtido foi colocado em suspensão em água, a solução aquosa saturada de hidrogeno sulfato de potássio foi adicionada e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada até a secura para dar o produto objeto (148 g) 154 como um sólido. 'H-RMN (DMSO-de) δ 1,39 (9H, s), 1,52 (1H, q), 2,18 - 2,54 (3H, m), 2,55 - 2,78 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,03 - 4,23 (2H, m), 12,51 (1H, br s)
Exemplo de referência 6
3-metil (3R,5S)-5-aminopiperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0092
Ácido (3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico (2,83 g) foi colocado em suspensão em tolueno (36 ml), difenilfosforil azida (2,60 ml) e trietilamina (1,70 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, álcool benzílico (1,53 ml) e trietilamina (7,00 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada com a água, o ácido clorídrico 0,5 M, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e um uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:3 - 3:1) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (60 ml), 10 % de paládio carbono (50 % em água) (150 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob uma pressurização de hidrogênio (5 atm) na temperatura ambiente e pressão normal por 5 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,83 g) como um óleo. 'H-RMN (CDCI3) δ 1,22 - 1,43 (4H, m), 1,46 (9H, s), 2,27 - 2,79 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,13 (2H, br s)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 6, o seguinte composto (Exemplo de referência 7) foi obtido. Exemplo de referência 7 3-metil 5-aminopiperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0093
1 H-RMN (CDCI3) δ 1,19 - 1,41 (3H, m), 1,46 - 1,50 (9H, m), 1,82 - 2,78 (4H, m), 3,49 (1H, m), 3,64 - 3,73 (3H, m), 4,15 (2H, br s) Exemplo de referência 8 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1- terc-butila
Figure img0094
3-metil (3R,5S)-5-aminopiperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc- butila (1,83 g), isobutiraldeído (0,78 ml) e ácido acético (0,49 ml) foram dissolvidos em metanol (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (3,80 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o concentrado foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1) - acetato de etila 100 % - acetato de etila- metanol (9:1) foram concentrados sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,42 g) como um óleo.
1 H-RMN (CDCI3) δ 0,90 (6H, d), 1,22 - 1,38 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,69 (1H, dt), 2,23 - 2,39 (2H, m), 2,44 - 2,59 (1H, m), 2,47 (2H, d), 2,74 (1H, br s), 3,69 (3H, s), 4,18 - 4,34 (2H, m)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 8, o seguinte composto (Exemplo de referência 9) foi obtido.
Exemplo de referência 9
3-metil 5-[(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0095
'H-RMN (CDCI3) δ 0,93 - 1,09 (2H, m), 1,02 (4H, d), 1,45 (9H, d), 2,05 (3H, s), 2,65 - 2,79 (2H, m), 2,83 - 2,98 (1H, m), 3,25 (1H, dd), 3,49 (2H, s), 3,58 - 3,75 (3H, m), 3,94 (1H, d)
Exemplo de referência 10
l-(4-metoxibutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-carboxilato de etila
Figure img0096
Uma solução de 7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2- carboxilato de etila (207 mg), metanossulfonato de 4-metoxibutila (273 mg) e carbonato de césio (652 mg) em N,N-dimetilacetamida (10 ml) foi agitada a 60 °C por 15 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila (10 ml x 2). O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (250 mg). MS (ESI+, m/e) 294 (M + 1)
Exemplo de referência 11
Ácido l-(4-metoxibutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-carboxílico
Figure img0097
1 -(4-metoxibutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indol-2- carboxilato de etila (250 mg) e hidróxido de lítio monoidratado (54 mg) foram dissolvidos em etanol (4 ml) e a água (2 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico 1 N, extraído com acetato de etila (10 ml x 2) e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (215 mg). MS (ESI+, m/e) 266 (M + 1)
Exemplo de referência 12
1 -(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-carboxilato de 4-metóxi-butila
Figure img0098
Uma solução de ácido 4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-carboxílico (280 mg), metanossulfonato de 4-metoxibutila (775 mg) e carbonato de césio (2,77 g) em N,N-dimetilacetamida (25 ml) foi agitada a 65 °C por 15 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila (20 ml x 2). O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (375 mg). MS (ESI+, m/e) 338 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 11, o seguinte composto (Exemplo de referência 13) foi obtido.
Exemplo de referência 13
Ácido l-(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-carboxílico
Figure img0099
MS (ESI+, m/e) 252 (M + 1)
Exemplo de referência 14
Ácido 1 -(4-metoxibutil)-1 H-indol-2-carboxílico
Figure img0100
lH-indol-2-carboxilato de metila (0,67 g), carbonato de césio (1,9 g) e metanossulfonato de 4-metoxibutila (0,70 g) foram colocados em suspensão em DMA (20 ml) e a suspensão foi agitada a 60 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 - 4:6) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (10 ml), a solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,77 g). 'H-RMN (DMSO-dó) δ 1,32 - 1,53 (2H, m), 1,63 - 1,79 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,28 (2H, t), 4,59 (2H, t), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,67 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 248 (M + 1)
Exemplo de referência 15
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-indol-2-il]carbonil}(2-metilpropil) amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0101
Ácido l-(4-metoxibutil)-lH-indol-2-carboxílico (210 mg), (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (270 mg) e N,N-diisopropiletilamina (560 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), hexafluorofosfato de cloro- N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (360 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (83 mg). MS (ESI+, m/e) 599 (M + 1)
Exemplo de referência 16
2- [ (terc-butoxicarbonil) (4-metoxibutil)amino] -3 -nitrobenzoato de metila
Figure img0102
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-nitrobenzoato de metila (3,0 g), metanossulfonato de 4-metoxibutila (2,0 g) e carbonato de potássio (2,1 g) foram dissolvidos em DMF (30 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, a solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 8:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,9 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 1,28 - 1,34 (9H, m), 1,47-1,61 (6H, m), 3,28 (3H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,90 - 3,95 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,91 - 8,02 (1H, m), 8,04 - 8,16 (1H, m) Exemplo de referência 17 1 -(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-l H-benzimidazol-7-carboxilato de metila
Figure img0103
2-[(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibutil)amino]-3-nitrobenzoato de metila (2,9 g) foi dissolvido em metanol (30 ml), paládio-carbono (5 %, 500 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (1,8 g) foi dissolvido em ácido acético (40 ml), 2,2,2-tricloroetanimidato de metila (0,88 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 6 horas. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,6 g). 1 H-RMN (CDCh) δ 1,71 (4H, br s), 3,31 (3H, s), 3,37 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,91 (1H, dd), 4,92 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,83 (1H, dd), 8,06 (1H, dd)
Exemplo de referência 18
3-[(2-metoxietóxi)metil]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de metila Q N
Figure img0104
A uma solução de 3-(hidroximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2- carboxilato de metila (0,30 g) em DMF (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 mg) sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, brometo de 2-metoxietila (220 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com carbonato de potássio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (0:10 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,16 g). !H RMN (CDCI3) δ 3,42 (3H, s), 3,48 - 3,57 (2H, m), 3,65 (2H, dd), 3,95 - 4,00 (3H, m), 5,31 (2H, d), 6,88 (1H, dd), 7,26 (1H, dd), 7,66 (1H, dt), 8,07 - 8,20 (1H, m) MS (ESI+, m/e) 265 (M + 1)
Exemplo de referência 19
3-metil (3R,5S)-5-{ [(benzilóxi)carbonil] amino }piperidina-l ,3-dicarboxilato
Figure img0105
(3S,5R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)- piperidina-3-carboxílico (2,83 g) foi colocado em suspensão em tolueno (36 ml), difenilfosforil azida (2,60 ml) e trietilamina (1,70 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, álcool benzílico (1,53 ml) e trietilamina (7,00 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com a água, o ácido clorídrico 0,5 M e salmoura saturada nesta ordem e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:3 - 3:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,79 g) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 393 (M + 1)
Exemplo de referência 20
Ácido (3R,5S)-5-{ [(benzilóxi)carbonil] amino }-l-(terc-butoxicarbonil)-
Figure img0106
piperidina-3 -carboxílico
A uma solução de (700 ml) de 3-metila (3R,5S)-5- {[(benzilóxi)-carbonil]amino}piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (115 g) em metanol foi adicionada solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (350 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a cerca de 1/3 volume e a solução aquosa residual foi lavada com acetato de etila-hexano (1:1, 600 ml). A camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (98,5 g).
'H-RMN (DMSO-dô) δ: 1,33 (1H, br s), 1,40 (9H, s), 2,09 (1H, d), 2,36 - 2,52 (3H, m), 3,93 - 4,09 (2H, m), 5,03 (2H, s), 7,28 - 7,43 (5H, m), 12,52 (1H, br s).
Exemplo de referência 21
(3S,5R)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0107
Ácido (3R,5S)-5-{[(Benzilóxi)carbonil]amino}-l-(terc-butóxi- carbonil)piperidina-3-carboxílico (49,2 g), morfolina (11,4 ml), 1H- benzotriazol-l-ol (10,0 g) e trietilamina (40 ml) foram dissolvidos em DMF (250 ml), WSC.HC1 (30,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (62,9 g). 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,69 (2H, br s), 2,04 (1H, s), 2,73 (2H, br s), 2,79 - 2,96 (1H, m), 3,52 - 3,65 (6H, m), 3,69 (2H, d), 3,67 (1H, br s), 4,04 (1H, d), 5,09 (2H, s), 5,40 (1H, br s), 7,25 - 7,41 (5H, m).
Exemplo de referência 22
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0108
(3S,5R)-3-{ [(benzilóxi)carbonil]amino }-5-(morfolin-4-il- carbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (58 g) e hidróxido de paládio (Il)-carbono (5 g) foram colocados em suspensão em metanol (400 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 16 horas. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido e ácido acético (8,8 ml) foram dissolvidos em metanol (400 ml), 2-metilpropanal (14,0 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (40,4 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi basificado com a solução aquosa 3,5 M de carbonato de potássio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:5) - acetato de etila-hexano (1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (33,3 g). !H-RMN (CDCI3) δ: 0,90 (6H, d), 1,46 (9H, s), 1,54 (1H, d), 1,69 (1H, dt), 1,96 - 2,12 (2H, m), 2,23 - 2,37 (1H, m), 2,47 (3H, d), 2,66 (1H, d), 3,61 (1H, br s), 3,55 (2H, d), 3,69 (5H, ddd), 4,01 - 4,46 (2H, m).
Exemplo de referência 23
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0109
Ácido l-(4-Metoxibutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2- carboxílico (210 mg), (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila (292 mg) e N,N- diisopropiletilamina (550 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (244 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (245 mg). MS (ESI+, m/e) 617 (M+ 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 23, o seguinte composto (Exemplo de referência 24) foi obtido.
Exemplo de referência 24
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-il]-carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila MS (ESI+, m/e) 603 (M + 1)
Figure img0110
Exemplo 1
1 - (4-metoxibutil)-N - (2-metilpropil)-N - [ (3 S, 5R)-5 - (morfolin-4- ilcarbonil)piperidin -3-il]-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2-carboxamida
Figure img0111
5 (3S,5R)-3-[{ [l-(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-indol-2- il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina-l- carboxilato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml), TFA (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi 10 neutralizado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml x 2) e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (45 mg). MS (ESI+, m/e) 503 (M + 1)
Exemplo 2
Monocloridreto de 1 - (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N - [ (3 S, 5R)-5 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indol-2- carboxamida
Figure img0112
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH- indol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), a solução 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada e 5 a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (52 mg). MS (ESI+, m/e) 517 (M+ 1)
Exemplo 3
10 Cloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-indol-2-carboxamida
Figure img0113
(3 S,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-indol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila (83,4 mg) foi dissolvido in cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (3 15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (67 mg). MS (ESI+, m/e) 499 (M + 1)
Exemplo 4
Dicloridreto de 3 - [ (2-metoxietóxi)metil] -N - (2-metilpropil)-N- [ (3 S, 5 R)-5 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
Figure img0114
3-[(2-metoxietóxi)metil]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de metila (160 mg) e hidróxido de lítio (76 mg) foram dissolvidos em água (10 ml) e metanol (2 ml) e a mistura foi agitada a 70 °C por 6 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo, (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (130 mg) e N,N- diisopropiletilamina (340 pg) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametil-formamidínio (220 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com solução aquosa de carbonato de cálcio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (65 mg). MS (ESI+, m/e) 502 (M + 1)
Exemplo 5
4-(4-metoxibutil)-N - (2-metilpropil)-N - [ (3 S, 5R)-5 - (morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure img0115
Ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (160 mg), (3S,5R)- 3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg) e N,N-diisopropiletilamina (630 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio (410 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com a solução aquosa de carbonato de cálcio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMA (10 ml), carbonato de césio (790 mg) e metanossulfonato de 4-metoxibutila (230 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido in TFA (1,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. Esta foi purificada pela HPLC e a fração objeto foi concentrada, diluída com solução aquosa de carbonato de cálcio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (52 mg). MS (ESI+, m/e) 505 (M + 1)
Exemplo 6
Dicloridreto de 2-{ (2-metilpropil)[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]carbamoil}-l-(4-metoxibutil)-3H-benzimidazol-7-carboxilato de metila
Figure img0116
1 -(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)- lH-benzimidazol-7- carboxilato de metila (0,44 g) e (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,3 g) foram dissolvidos em acetonitrila (5,0 ml) e a água (5,0 ml), carbonato de potássio (2,4 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 —> 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução 4 N de ácido clorídrico-acetato de etila e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada, purificada pela HPLC e a fração objeto foi concentrada, diluída com solução aquosa de carbonato de cálcio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e convertido ao cloridreto com solução 4 N de ácido clorídrico-acetato de etila para dar o produto objeto (9,3 mg). MS (ESI+, m/e) 558 (M + 1)
Exemplo 7
Dicloridreto de (3R,5S)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo- 1,3-dioxol-4-il)metila
Figure img0117
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (0,3 g) e 4-(hidroximetil)-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (0,09 g) foram dissolvidos em DMA (3,0 ml), cloreto de toluenossulfonila (0,13 g), DMAP (0,014 g) e carbonato de potássio (0,1 g) foram adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 6 horas sob esfriamento com gelo e ainda na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 —> 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido in solução de ácido clorídrico 2 N-acetato de etila e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (186 mg). MS (ESI+, m/e) 543 (M + 1)
Exemplo 8
(3R,5S)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-indol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)- amino]piperidina-3-carboxilato de metila
Figure img0118
Ácido l-(4-metoxibutil)-lH-indol-2-carboxílico (247 mg), 3- metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1- terc-butila (314 mg) e diisopropiletilamina (862 ptl) foram dissolvidos em cloreto de metileno (5 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio (337 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-indol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)- amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (40 mg) como um óleo. O 3-metil (3R,5S)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)-lH-indol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila obtido (40 mg) foi dissolvido em metanol (2 ml), cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa e a fração objeto foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado para dar o produto objeto (13 mg). MS (ESI+, m/e) 444 (M + 1)
Exemplo de referência 25
l-(2-feniletil)-lH-indol-2-carboxilato de metila
Figure img0119
lH-indol-2-carboxilato de metila (526 mg) e (2- bromoetil)benzeno (1,11 g) foram dissolvidos em DMA (15 ml), carbonato de césio (2,93 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (318 mg) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 280 (M + 1)
Exemplo de referência 26
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[l-(2-feniletil)-lH-indol-2-il]carbonil}-amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0120
l-(2-feniletil)-lH-indol-2-carboxilato de metila (318 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (1,14 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. A camada aquosa foi ajustada até o pH 7 com ácido clorídrico 1 M, salmoura saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o ácido l-(2- feniletil)-lH-indol-2-carboxílico (300 mg). O ácido l-(2-feniletil)-lH-indol- 2-carboxílico (300 mg), 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]-piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (185 mg) e diisopropiletilamina (431 pl) foram dissolvidos em cloreto de metileno (5 ml), hexafluorofosfato de cloro- N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (168 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. O bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (83 mg). MS (ESI+, m/e) 617 (M+ 1)
Exemplo 9
Cloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-(2-feniletil)-lH-indol-2-carboxamida
Figure img0121
(3 S ,5R)-3 - [ (2-metilpropil) {[ 1 - (2-feniletil)-1 H-indol-2- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- Butila (83 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (75 mg). MS (ESI+, m/e) 517 (M+ 1)
Exemplo de referência 27
N-(4-metoxibutil)benzeno-l,2-diamina
Figure img0122
A uma solução de fenilenodiamina (10,8 g) e metanossulfonato de 4-metoxibutila (9,11 g) em acetonitrila (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (20,7 g) e a mistura foi agitada aquecida sob refluxo por 15 horas. A água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (35:65) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (5,44 g). !H-RMN (CDCI3) δ 1,67 - 1,82 (4H, m), 3,13 (2H, t), 3,24 - 3,39 (6H, m), 3,38 - 3,50 (2H, m), 6,62 - 6,74 (3H, m), 6,81 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 195 (M + 1)
Exemplo de referência 28
(3S,5R)-3-{[etóxi(oxo)acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0123
A uma solução de (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (9,24 g) e diisopropiletilamina (10,5 ml) em DMA (100 ml) foi adicionado às gotas cloroglioxilato de etila (3,4 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas e a mistura de reação foi concentrada. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (10,3 g). ‘H-RMN (CDCI3) δ 0,84 - 1,00 (6H, m), 1,37 (3H, q), 1,42 - 1,53 (9H, m), 1,80 - 2,19 (3H, m), 2,26 - 2,42 (1H, m), 2,59 - 2,96 (1H, m), 2,97 - 3,30 (3H, m), 3,37 - 3,92 (9H, m), 4,01 - 4,26 (2H, m), 4,26 - 4,40 (2H, m). MS (ESI+, m/e) 470 (M + 1)
Exemplo de referência 29
Ácido {[(3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidin- 3 -il] (2-metilpropil)amino} (oxo)acético
Figure img0124
A uma solução de (3S,5R)-3-{[etóxi(oxo)acetil](2- metilpropil)-amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila (10,3 g) em etanol (40 ml) foi adicionado solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (22 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (10,3 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,78 - 0,99 (6H, m), 1,37 - 1,52 (9H, m), 1,79 - 2,16 (3H, m), 2,38 - 3,86 (14H, m), 3,93 - 4,43 (2H, m). MS (ESI+, m/e) 442 (M + 1)
Exemplo de referência 30
(3S,5R)-3-{[({2-[(4-metoxibutil)amino]fenil}amino)(oxo) acetil](2- metilpropil)-amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0125
Ácido {[(3S,5R)-l-(terc-Butoxicarbonil)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il](2-metilpropil)amino}(oxo) acético (10,3 g), HOBt (4,13 g) e WSC.HC1 (6,28 g) foram dissolvidos em DMF (50 ml), N-(4- metoxibutil)benzeno-l,2-diamina (4,67 g) e diisopropiletilamina (11,3 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas e a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (9,11 g). ‘H-RMN (CDCI3) δ 0,86 - 1,03 (6H, m), 1,37 - 1,53 (9H, m), 1,70 (4H, d), 1,86 - 2,26 (3H, m), 2,37 - 2,97 (3H, m), 3,09 - 3,22 (3H, m), 3,25 - 3,48 (6H, m), 3,48 - 3,98 (10H, m), 4,01 - 4,97 (2H, m), 6,70 - 6,84 (2H, m), 7,10 - 7,21 (1H, m), 7,35 (1H, dd), 8,47 - 8,80 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 618 (M+ 1)
Exemplo de referência 31
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)- amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila e 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]- lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0126
(3S,5R)-3-{[({2-[(4-metoxibutil)amino]fenil}amino)(oxo) acetil] (2-metilpropil)amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (9,11 g) foi dissolvido em ácido acético (50 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-3-[{ [l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}-(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila (5,85 g) e uma fração eluída com acetato de etila-metanol (85:15) foi concentrada sob pressão reduzida para dar l-(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH- benzimidazol-2-carboxamida (580 mg).
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l - 179 carboxilato de terc-butila JH-RMN (CDC13) δ 0.63 - 0,80 (2H, m), 0,89 - 1,07 (4H, m), 1,41 - 1,59 (9H, m), 1,59 - 1,80 (2H. m), 1,87 - 2,23 (4H, m), 2,30 - 2,98 (3H, m), 3,21 - 3,46 (6H, m), 3,49 - 3,91 (10H, m), 3,95 - 4,47 (5H, m), 7,18 - 7,51 (3H, m), 7,56 - 7,84 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida !H-RMN (CDCI3) δ 0,64 - 0,74 (2H, m), 0,95 - 1,07 (4H, m), 1,43 - 1,74 (3H, m), 1,84 - 2,41 (4H, m), 2,48 - 2,67 (1H, m), 2,67 - 3,01 (3H, m), 3,03 - 3,44 (8H, m), 3,47 - 3,78 (9H, m), 4,06 - 4,46 (3H, m), 7,28 - 7,47 (3H, m), 7,62-7,81 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo 10
Dicloridreto l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-il- carbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0127
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (5,85 g) foi dissolvido em metanol (20 ml), cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-metanol (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar 1 -(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH- benzimidazol-2-carboxamida (4,40 g). A l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)- N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2- carboxamida obtida (2,20 g) foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) e metanol (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,52 g). !H-RMN (DMSO-de) δ 0,63 - 0,76 (2H, m), 0,85 - 1,00 (4H, m), 1,40 - 1,60 (2H, m), 1,68 - 1,89 (2H, m), 1,93 - 2,17 (2H, m), 2,20 - 2,44 (2H, m), 2,81 - 3,81 (20H, m), 4,19 - 4,39 (3H, m), 7,23 - 7,46 (2H, m), 7,57 - 7,81 (2H, m), 8,38 - 9,77 (2H, m). MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo de referência 32 5-fluoro-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina
Figure img0128
5-Fluoro-2-nitroanilina (1,0 g) foi dissolvida em THF (20 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 384 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Metanossulfonato de 4- metoxibutila (1,28 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e salmoura saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (30:70) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (494 mg).
!H-RMN (CDCI3) δ 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,78 - 1,89 (2H, m), 3,25 - 3,34 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,45 (2H, t), 6,36 (1H, ddd), 6,49 (1H, dd), 8,16-8,27 (2H, m). MS (ESI+, m/e) 243 (M + 1)
Exemplo de referência 33
4-fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina
Figure img0129
5-Fluoro-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina (494 mg) foi dissolvida em metanol (20 ml), 10 % de paládio carbono (50 % em água, 100 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob uma corrente de nitrogênio na temperatura ambiente e pressão normal por 15 horas. O catalisador foi separado por filtração e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (451 mg) como um óleo. ]H-RMN (CDCI3) δ 1,63 (2H, br s), 1,67 - 1,81 (4H, m), 3,08 (1H, br s), 3,10 (2H, t), 3,36 (3H, s), 3,39 - 3,47 (2H, m), 6,26 - 6,38 (2H, m), 6,61 (1H, dd). MS (ESI+, m/e) 213 (M+ 1)
Exemplo de referência 34
(3S,5R)-3- {[({4-fluoro-2-[(4-metoxibutil)amino]fenil}amino) (oxo)acetil](2- metil-propil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0130
Ácido {[(3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il](2-metilpropil)amino}(oxo)acético (221 mg), HOBt (95 mg) e WSC.HC1 (144 mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml), 4-fluoro-2- (4-metoxibutil-amino)anilina (106 mg) e diisopropiletilamina (97 pl) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas e a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (9,11 mg). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,89 - 1,01 (6H, m), 1,39 - 1,53 (9H, m), 1,61 - 1,79 (4H, m), 1,88 - 2,19 (2H, m), 3,05 - 3,21 (4H, m), 3,30 - 3,37 (5H, m), 3,38 - 3,49 (3H, m), 3,48 - 3,79 (12H, m), 3,95 - 4,22 (1H, m),6,35 - 6,48 (2H, m), 7,11-7,21 (1H, m), 8,52 (1H, s). MS (ESI+, m/e) 636 (M + 1)
Exemplo 11
Dicloridreto de 6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0131
(3S,5R)-3-{[({4-fluoro-2-[(4-metoxibutil)amino]fenil}amino) (oxo)-acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (294 mg) foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-metanol (85:15) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada mais uma vez para dar o produto objeto (113 mg). ^-RMN (DMSO-de) δ 0,64 - 0,79 (2H, m), 0,83 - 1,01 (4H, m), 1,37 - 1,60 (2H, m), 1,66 - 1,89 (2H, m), 1,91 - 2,18 (2H, m), 2,15 - 2,44 (1H, m), 2,85 - 3,85 (20H, m), 4,30 (3H, t), 7,09 - 7,25 (1H, m), 7,57 - 7,79 (2H, m), 8,57 (1H, br s), 9,20 - 9,42 (1H, m), 9,46 - 9,81 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 518 (M + 1)
Exemplo de referência 35
6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-1 H-benzimidazol F
Figure img0132
4-Fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina (4,28 g) foi dissolvida em ácido acético (100 ml), 2,2,2-tricloroetanimidato de metila (2,49 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (6,53 g). ’H-RMN (CDCI3) δ 1,71 - 1,84 (2H, m), 2,00 - 2,14 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,48 (2H, t), 4,46 - 4,59 (2H, m), 7,03 - 7,16 (2H, m), 7,81 (1H, dd). MS (ESI+, m/e) 339 (M + 1)
Exemplo de referência 36
(3S,5R)-3-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0133
6-Fluoro-1 -(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-1 H-benzimidazol (1,02 g) e (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,11 g) foram dissolvidos em acetonitrila (50 ml) e a água (25 ml), carbonato de potássio (4,15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 17 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (595 mg). ’H-RMN (CDCI3) δ 0,64 - 0,82 (3H, m), 0,89 - 1,05 (3H, m), 1,41 - 1,60 (9H, m), 1,59 - 1,78 (2H, m), 1,83 - 2,24 (3H, m), 2,28 - 2,99 (3H, m), 3,33 (17H, d), 3,96 - 4,43 (5H, m), 7,00 - 7,17 (2H, m), 7,49 - 7,75 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 618 (M + 1)
Exemplo 12
Dicloridreto de 6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-cai'boxamida
Figure img0134
(3S,5R)-3-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (567 mg). ‘H-RMN (DMSO-dô) δ 0,64 - 0,79 (2H, m), 0,83 - 1,01 (4H, m), 1,37 - 1,60 (2H, m), 1,66 - 1,89 (2H, m), 1,91-2,18 (2H, m), 2,15 - 2,44 (1H, m), 2,85 - 3,85 (20H, m), 4,30 (3H, t), 7,09 - 7,25 (1H, m), 7,57 - 7,79 (2H, m), 8,57 (1H, br s), 9,20 - 9,42 (1H, m), 9,46 - 9,81 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 518 (M + 1)
Exemplo de referência 37
3-metil (3R,5S)-5-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila e ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[6-fhioro-l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]-carbonil}(2-metilpropil) amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0135
6-Fluoro-1 -(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-1 H-benzimidazol (3,40 g) e 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (3,14 g) foram dissolvidos em acetonitrila (100 ml) e a água (50 ml), carbonato de césio (32,6 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 17 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, ajustada até o pH 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-metil (3R,5S)-5-[{ [6-fluoro-l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino] -piperidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (1,60 g) e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o ácido (3R,5S)-l-(terc- butoxicarbonil)-5- [ {[6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico (1,36 g). 3-metil (3R,5S)-5-[{ [6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino] -piperidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila 1 H-RMN (CDCI3) δ 0,70 - 0,82 (4H, m), 1,00 (2H, d), 1,29 - 1,36 (3H, m), 1,44 - 1,52 (6H, m), 1,58 - 1,72 (2H, m), 1,72 - 2,04 (3H, m), 2,12 - 2,37 (1H, m), 2,42 - 2,93 (3H, m), 3,28 - 3,80 (12H, m), 4,15 - 4,51 (4H, m), 7,00 - 7,14 (2H, m), 7,59 - 7,77 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 563 (M + 1)
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [6-fluoro-l-(4- metoxibutil)-l H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico ‘H-RMN (CDCI3) δ 0,69 - 0,83 (4H, m), 0,95 - 1,07 (2H, m), 1,16 - 1,30 (3H, m), 1,42 - 1,55 (6H, m), 1,60 - 1,73 (3H, m), 1,75 - 2,10 (5H, m), 2,40 - 2,94 (2H, m), 3,29 - 3,68 (10H, m), 4,15 - 4,36 (2H, m), 7,02 - 7,18 (2H, m), 7,86 - 8,07 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 549 (M + 1)
Exemplo de referência 38
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0136
3-metil (3R,5S)-5-[{ [6-fluoro-1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3- dicarboxilato de 1-terc-Butila (1,6 g) foi dissolvido em etanol (100 ml), a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (14,2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, ajustada até o pH 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,55 g). !H-RMN (CDCI3) δ 0,69 - 0,83 (4H, m), 0,95 - 1,07 (2H, m), 1,16-1,30 (3H, m), 1,42 - 1,55 (6H, m), 1,60 - 1,73 (3H, m), 1,75-2,10 (5H, m), 2,40 - 2,94 (2H, m), 3,29 - 3,68 (10H, m), 4,15 - 4,36 (2H, m), 7,02 - 7,18 (2H, m), 7,86 - 8,07 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 549 (M + 1)
Exemplo de referência 39
(3S,5R)-3- [ {[6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0137
Ácido (3R,5S)-l-(terc-Butoxicarbonil)-5-[{ [6-fluoro-1-(4- metóxi-butil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico (1,05 g), HOBt (361 mg) e WSC.HC1 (549 mg) foram dissolvidos em DMF (50 ml), morfolina (332 pl) e diisopropiletilamina (780 pl) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,14 g). !H-RMN (CDCI3) δ 0,64 - 0,82 (3H, m), 0,89 - 1,05 (3H, m), 1,41 - 1,60 (9H, m), 1,59 - 1,78 (2H, m), 1,83 - 2,24 (3H, m), 2,28 - 2,99 (3H, m), 3,33 (17H, d), 3,96 - 4,43 (5H, m), 7,00 - 7,17 (2H, m), 7,49 - 7,75 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 618 (M+ 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 32, o seguinte composto (Exemplo de referência 40) foi obtido.
Exemplo de referência 40
4-fluoro-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina F
Figure img0138
‘H-RMN (COCO) δ 1,66 - 1,89 (4H, m), 3,25 - 3,40 (5H, m), 3,44 (2H, t), 6,84 (1H, dd), 7,21 - 7,30 (1H, m), 7,84 - 8,05 (2H, m).
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 33, o seguinte composto (Exemplo de referência 41) foi obtido.
Exemplo de referência 41
5-fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina F
Figure img0139
‘H-RMN (CDCI3) δ 1,66 - 1,78 (4H, m), 3,12 (1H, br s), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,39 - 3,46 (2H, m), 3,58 (2H, br s), 6,42 - 6,51 (2H, m), 6,53 - 6,60 (1H, m).
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 34, o seguinte composto (Exemplo de referência 42) foi obtido.
Exemplo de referência 42
(3S,5R)-3-{ [({5-fluoro-2-[(4-metoxibutil)amino]fenil}amino) (oxo)acetil](2- metil-propil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de
Figure img0140
MS (ESI+, m/e) 636 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo 11, o seguinte composto (Exemplo 13) foi obtido.
Exemplo 13
Dicloridreto 5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)-piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0141
MS (ESI+, m/e) 518 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 35, o seguinte composto (Exemplo de referência 43) foi obtido.
Exemplo de referência 43
5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-lH-benzimidazol
Figure img0142
MS (ESI+, m/e) 339 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 37, o seguinte composto (Exemplo de referência 44) foi obtido.
Exemplo de referência 44
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0143
MS (ESI+, m/e) 563 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 38, o seguinte composto (Exemplo de referência 45) foi obtido.
Exemplo de referência 45
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0144
MS (ESI+, m/e) 549 (M + 1)
Exemplo de referência 46
(3 S)-3-[(2-metilpropil)amino] -piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0145
(3S)-3-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (5,0 g), isobutil-aldeído (2,66 ml) e ácido acético (1,72 ml) foram dissolvidos em metanol (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (13,2 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma parte do resíduo foi submetida à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (35:65) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (3,04 g) como um óleo.
'H-RMN (CDCI3) δ 0,79 - 1,15 (8H, m), 1,16 - 1,36 (1H, m), 1,36 - 1,56 (11H, m), 1,58 - 1,80 (2H, m), 1,80 - 2,00 (1H, m), 2,35 - 2,60 (3H, m), 2,74 - 2,99 (1H, m), 3,68 - 3,91 (1H, m). MS (ESI+, m/e) 257 (M + 1)
Exemplo de referência 47
(3 S )-3 - [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)- amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0146
l-(4-Metoxibutil)-2-(triclorometil)-lH-benzimidazol (470 mg) e (3S)-3-[(2-metilpropil)amino]-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (400 mg) foram dissolvidos em acetonitrila (30 ml) e a água (15 ml), o carbonato de potássio (2,02 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com salmoura saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (60:40) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (446 mg). MS (ESI+, m/e) 487 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 14) foi obtido.
Exemplo 14
Dicloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]- 1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0147
MS (ESI+, m/e) 387 (M + 1) Exemplo de referência 48 N-(4-metoxibutil)-3-nitropiridin-2-amina
Figure img0148
2-Cloro-3-nitropiridina (3,54 g) e cloridreto de 4-metoxibutan- 1-amina (3,12 g) foram colocados em suspensão em 2-propanol (100 ml), diisopropiletilamina (11,6 pl) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 4 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (4,26 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 1,63 - 1,85 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,44 (2H, t), 3,61 - 3,72 (2H, m), 6,57 - 6,67 (1H, m), 8,31 (1H, br s), 8,36 - 8,51 (2H, m). Da mesma maneira como no Exemplo de referência 33, o seguinte composto (Exemplo de referência 49) foi obtido.
Exemplo de referência 49
2-(4-metoxibutilamino)-3-aminopiridina
Figure img0149
JH-RMN (CDC13) δ 1,66 - 1,83 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,42 - 3,55 (4H, m), 3,69 (2H, br s), 5,05 (1H, br s), 6,52 (1H, dd), 6,85 (1H, dd), 7,67 (1H, dd).
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 35, o seguinte composto (Exemplo de referência 50) foi obtido.
Exemplo de referência 50
3-(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure img0150
MS (ESI+, m/e) 322 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 47, o seguinte composto (Exemplo de referência 51) foi obtido.
Exemplo de referência 51
(3S)-3-[{[3-(4-metoxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]carbonil}(2-metil- propil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0151
MS (ESI+, m/e) 488 (M+ 1) Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 15) foi obtido.
Exemplo 15
Dicloridreto de 3-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]- 3 H-imidazo [4,5 -b] -piridina-2-carboxamida
Figure img0152
MS (ESI+, m/e) 388 (M+ 1)
Exemplo de referência 52
l-(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazol
Figure img0153
4,5,6,7-Tetraidro-lH-benzimidazol (2,45 g) foi dissolvido em DMF (20 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 880 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Metanossulfonato de 4-metoxibutila (1,28 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em ge] de silica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,90 g). MS (ESI+, m/e) 209 (M + 1)
Exemplo de referência 53
1 -(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzimidazol-2-carboxilato de metila
Figure img0154
l-(4-Metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazol (625 mg) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e a mistura foi esfriada até -15 °C. Trietilamina (1,25 ml) e clorocarbonato de metila (691 pl) foram adicionados às gotas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi mais uma vez esfriada até -15 °C, trietilamina (1,25 ml) e clorocarbonato de metila (691 pl) foram adicionados às gotas, aquecidos até a temperatura ambiente e agitados por 12 horas. Esta operação foi ainda repetida 3 vezes, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (225 mg). MS (ESI+, m/e) 267 (M + 1)
Exemplo de referência 54
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazol-2- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0155
l-(4-metoxibutil)-4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazol-2- carboxilato de metila (225 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml) e a água (5 ml), hidróxido de lítio monoidratado (53 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano, (3S,5R)-3-[(2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila (314 mg), diisopropiletilamina (732 pl) e hexafluoro-fosfato de cloro- N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (168 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (6:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (178 mg). MS (ESI+, m/e) 604 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 16) foi obtido.
Exemplo 16
Dicloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazol-2- carboxamida
Figure img0156
MS (ESI+, m/e) 504 (M + 1)
Exemplo de referência 55
(3 R,5 S)-3 -carbamoil-5 - [ {[5-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] - carbonil }(2-metilpropil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0157
Ácido (3R,5S)-l-(terc-Butoxicarbonil)-5-[{ [5-fluoro-l-(4- metóxi-butil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico (549 mg), sal de amónio de lH-l,2,3-benzotriazol-l- ol (304 mg) e WSC.HC1 (288 mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml), 5 diisopropiletilamina (517 pl) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,14 g). MS (ESI+, m/e) 548 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 55, o 15 seguinte composto (Exemplo de referência 56) foi obtido.
Exemplo de referência 56
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[{ [6-fluoro-1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0158
MS (ESI+, m/e) 548 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 39, os seguintes compostos (Exemplo de referências 57-59) foram obtidas.
Exemplo de referência 57
(3S,5R)-3- [ {[5-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0159
MS (ESI+, m/e) 602 (M + 1)
Exemplo de referência 58
(3R,5S)-3-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-[{[5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0160
MS (ESI+, m/e) 558 (M + 1)
Exemplo de referência 59
(3 S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(piperidin-l-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0161
MS (ESI+, m/e) 598 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os seguintes compostos (Exemplos 17 - 22) foram obtidas.
Exemplo 17
Dicloridreto de ácido (3R,5S)-5-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0162
MS (ESI+, m/e) 449 (M + 1)
Exemplo 18
Dicloridreto de 5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- 10 (pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidin-3-il] -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0163
MS (ESI+, m/e) 502 (M + 1)
Exemplo 19
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-5-fluoro-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0164
MS (ESI+, m/e) 448 (M+ 1) de N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-6-fluoro-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0165
MS (ESI+, m/e) 448 (M+ 1)
Exemplo 21
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(piperidin- l-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0166
MS (ESI+,m/e) 498 (M+ 1)
Exemplo 22
de 5-fluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0167
MS (ESI+, m/e) 472 (M + 1)
Exemplo 23
N-[(3S,5R)-5-(azetidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-fluoro-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0168
3R,5S)-3-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-[{ [5-fluoro-l-(4- metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (42 mg). MS (ESI+, m/e) 488 (M + 1)
Exemplo de referência 60
(3S,5R)-3-[ {[6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0169
A uma solução de ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- [ {[6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico (274 mg) e 4-metilmorfolina (66 pl) em THF (5 ml) foi adicionado às gotas clorocarbonato de etila (57 pl) a 0 °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. O hidróxido de sódio (57 mg) e metanol (1 ml) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (182 mg). MS (ESI+, m/e) 535 (M + 1)
Exemplo 24
Dicloridreto de 6-fluoro-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0170
(3S,5R)-3-[{ [6-fluoro-1-(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (182 mg) foi dissolvido em 10 a 20 % de cloreto de hidrogênio- metanol (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (169 mg). MS (ESI+, m/e) 435 (M + 1)
Exemplo de referência 61
2-(triclorometil)-1 H-benzimidazol
Figure img0171
O-Fenilenodiamina (25 g) foi dissolvida em ácido acético (750 ml) e 2,2,2-tricloroacetimidato de metila (28,5 ml) foi adicionado às gotas em 15 min. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a cerca de 150 ml e vertida em água (1500 ml). Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com a água (1000 ml) e colocados em suspensão em tolueno (500 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi mais uma vez colocado em suspensão em tolueno (500 ml) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (51,8 g). 'H-RMN (CDCb) δ 7,31 - 7,45 (2H, m), 7,49 - 7,55 (1H, m), 7,89 (1H, d), 9,74 (1H, br s)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 61, os seguintes compostos (Exemplo de referências 62 a 63) foram obtidos.
Exemplo de referência 62
5,6-difluoro-2-(triclorometil)-l H-benzimidazol
Figure img0172
'H-RMN (CDCI3) δ 7,10 - 7,83 (2H, m), 10,10 (1H, br s)
Exemplo de referência 63
4-cloro-2-(triclorometil)-1 H-benzimidazol
Figure img0173
‘H-RMN (CDCI3) δ 7,14 - 7,51 (3H, m), 9,59 - 10,26 (1H, m)
Exemplo de referência 64
3 -metil (3R,5 S)-5 - [(1 H-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2-metilpropil)amino] - piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0174
2-(Triclorometil)-lH-benzimidazol (19 g) e 3-metil (3R,5S)-5- [(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (25 g) foram dissolvidos em THF (1200 ml), o hidrogeno carbonato de sódio (67 g) e a água (600 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e a 50 °C por 1 hora. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi extraído 3 vezes com acetato de etila (700 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (500 ml) e salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (1000 ml), submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (30,6 g). !H-RMN (COCE) δ 0,78 - 1,09 (6 H, m), 1,17 - 1,55 (9 H, m), 1,77 - 2,95 (5 H, m), 3,11 - 3,79 (6 H, m), 3,99 - 4,73 (4 H, m), 7,24 - 7,41 (2 H, m), 7,45 - 7,59 (1 H, m), 7,72 - 7,88 (1 H, m), 10,66 - 10,98 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 459 (M + 1)
Exemplo de referência 65
(3S,5R)-3-{[(5,6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il)carbonil](2- metilpropil)amino} -5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0175
A uma solução de 5,6-difluoro-2-(triclorometil)-lH- benzimidazol (500 mg) e (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- 5 ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (680 mg) em THF (50 ml) foram adicionados o hidrogeno carbonato de sódio (1,3 g) e a água (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (710 mg). MS (ESI+, m/e) 550 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 65, os 15 seguintes compostos (Exemplo de referências 66 - 68) foram obtidos.
Exemplo de referência 66
3-metil (3R,5S)-5-{[(5,6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il)carbonil](2- metilpropil)-amino (piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0176
MS (ESI+, m/e) 495 (M + 1)
Exemplo de referência 67
3-metil (3R,5S)-5-{ [(4-cloro-lH-benzimidazol-2-il)carbonil] (2- metilpropil)amino}-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0177
MS (ESI+, m/e) 493 (M + 1)
5 Exemplo de referência 68 3-metil 5-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2-metilpropil) amino]-piperidina- 1,3-di-carboxilato de 1-terc-butila
Figure img0178
MS (ESI+, m/e) 459 (M + 1)
Exemplo de referência 69
3-metil (3R,5S)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0179
3-metil (3R,5S)-5-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2- metilpropil)-amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (30 g) e metanossulfonato de 4-metoxibutila (12,5 g) foram dissolvidos em DMA (600 15 ml), o carbonato de césio (32 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (1000 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (1000 ml). O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:4- 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (28,7 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,76 (4H, d), 1,01 (2H, d), 1,30 - 1,52 (9H, m), 1,58 - 2,07 (4H, m), 2,10 - 2,93 (4H, m), 3,:27 - 3,75 (12H, m), 4,06 - 4,57 (5H, m), 7,26 - 7,48 (3H, m), 7,79 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 545 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, os seguintes compostos (Exemplo de referências 70-72) foram obtidas.
Exemplo de referência 70
(3S,5R)-3- {[(5,6-difluoro-1 -(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il)carbonil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0180
MS (ESI+, m/e) 636 (M + 1)
Exemplo de referência 71
3-metil (3R,5S)-5-[{[5,6-difluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0181
MS (ESI+, m/e) 495 (M + 1)
Exemplo de referência 72
3-metil 5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0182
MS (ESI+, m/e) 545 (M + 1)
Exemplo de referência 73
3-metil (3R,5S)-5-[{[7-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila e 3-metil (3R,5S)-5-[{ [4-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0183
3-metil (3R,5S)-5-{ [(4-cloro-l H-benzimidazol-2-il)carbonil] (2-metilpropil)amino}piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,7 g) e metano-sulfonato de 4-metoxibutila (754 mg) foram dissolvidos em DMA (50 ml), carbonato de césio (1,7 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (100 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (100 ml). O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração menos polar eluída com acetato de etila- hexano (1:4 - 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-metil (3R,5S)-5-[{[7-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (200 mg). MS (ESI+, m/e) 580 (M + 1)
Uma fração polar maior foi concentrada para dar 3-metil (3R,5S)-5-[{[4-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}-(2- metilpropil)-amino]-piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,4 g). MS (ESI+, m/e) 580 (M + 1)
Exemplo de referência 74
Ácido (3R, 5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0184
3-metil (3R,5S)-5-[{ [1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-Butila (15 g) foi dissolvido em metanol (150 ml), a solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (250 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi esfriado com gelo, neutralizado com ácido clorídrico 2 N e extraído duas vezes acetato de etila (500 ml). O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (15,0 g). ‘H-RMN (CDCh) δ 0,66 - 1,06 (6H, m), 1,30-1,51 (9H, m), 1,56 - 1,75 (2H, m), 1,90 - 2,03 (2H, m), 2,07 - 3,00 (4H, m), 3,32 (6H, d), 3,71 (10H, d), 3,98 - 4,48 (5H, m), 7,25 - 7,51 (3H, m), 7,52 - 7,83 (1H, m) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 74, os seguintes compostos (Exemplo de referências 75 - 78) foram obtidos.
Exemplo de referência 75
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [5,6-difluoro-l -(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- Carboxílico
Figure img0185
MS (ESI+, m/e) 567 (M + 1)
Exemplo de referência 76
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [7-cloro-1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico MS (ESI+, m/e) 565 (M + 1)
Figure img0186
Exemplo de referência 77
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [4-cloro-l-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0187
MS (ESI+, m/e) 565 (M + 1)
Exemplo de referência 78
Ácido l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)- lH-benzimidazol-2-il]- 15 carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0188
MS (ESI+, m/e) 531 (M+ 1)
Exemplo de referência 79
(3R,5S)-3 - (hidroximetil)-5 - [ {[ 1 - (4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0189
O hidróxido de sódio (4,45 g) foi colocado em suspensão em THF (25 ml)-etanol (75 ml) e cloreto de cálcio (6,5 g) foi adicionado. Depois de agitar a 0 °C por 1 hora, uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(4- metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)-amino] - piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (4,0 g) em THF (50 ml) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente por 12 horas, acetato de etila (150 ml) e a água (50 ml) foram lentamente adicionados nesta ordem e a mistura foi filtrada. A camada orgânica do filtrado foi dividida, lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,8 g). ]H-RMN (CDCI3) δ 0,77 (4H, d), 1,02 (2H, d), 1,31 - 1,51 (9H, m), 1,56 - 2,88 (9H, m), 3,24 - 3,73 (11H, m), 3,98 - 4,48 (5H, m), 7,28 - 7,53 (3H, m), 7,79 (1H, dd) MS (ESI+, m/e) 517 (M+ 1)
Exemplo de referência 80
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0190
Uma solução de ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[l- (4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico (540 mg), sal de amónio de 1H-1,2,3-benzotriazol-1- ol (345 mg) e WSC.HC1 (383 mg) em DMF (10 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 24 horas e a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (270 mg). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,77 (3H, d) 0,93 - 1,07 (3H, m), 1,21 - 1,55 (9H, m), 1,55 - 3,01 (9H, m), 3,24 - 4,60 (12H, m), 5,45 (1H, d), 5,66 - 6,06 (1H, m), 7,23 - 7,52 (3H, m), 7,79 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 430 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 80, o seguinte composto (Exemplo de referência 81) foi obtido.
Exemplo de referência 81
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[{[5,6-difluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0191
MS (ESI+, m/e) 566 (M + 1)
Exemplo de referência 82
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (400 mg) e pirrolidina (59 mg) foram dissolvidos em DMF (10 ml), WSC.HC1 (217 mg) e HOBt (150 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em 10 % de bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados e lavados com salmoura e secados em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (420 mg).
Figure img0192
MS (ESI+, m/e) 584 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 82, os seguintes compostos (Exemplo de referências 83-91) foram obtidos.
Exemplo de referência 83
(3RS ,5RS)-3 - [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0193
MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
Exemplo de referência 84
(2-metilpropil)amino] -piperidina-1 -carboxilato de (3R,5S)-3-(azetidin-l - ilcarbonil)-5- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonila} MS (ESI+, m/e) 570 (M + 1)
Figure img0194
Exemplo de referência 85
(3R,5S)-3- [(4,4-difluoropiperidin-1 -il)carbonil] -5- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila MS (ESI+, m/e) 634 (M + 1)
Figure img0195
Exemplo de referência 86
(3R,5S)-3-(7-azabiciclo[2,2,l]hepta-7-ilcarbonil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0196
MS (ESI+, m/e) 610 (M + 1)
Exemplo de referência 87
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- 5 metilpropil)-amino]-5-(l ,4-oxazepan-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0197
MS (ESI+, m/e) 614 (M + 1)
Exemplo de referência 88
(3R,5S)-3-(2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-ilcarbonil)-5-[{[l-(4- metoxibutil)-l H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0198
MS (ESI+, m/e) 648 (M + 1)
Exemplo de referência 89
(3R,5S)-3-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-[{[5,6-difluoro-l-(4-metoxibutil)-lH- 15 benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0199
MS (ESI+, m/e) 606 (M + 1)
Exemplo de referência 90
(3S,5R)-3- [ {[7-cloro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- 5 metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina- 1-carboxilato de terc- Butila
Figure img0200
MS (ESI+, m/e) 634 (M + 1)
Exemplo de referência 91
(3S,5R)-3- [ {[4-cloro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- 10 metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina- 1-carboxilato de terc- Butila
Figure img0201
MS (ESI+, m/e) 634 (M + 1)
Exemplo de referência 92
(3R,5S)-3-(l -hidróxi-1 -metiletil)-5 - [ {[ 1 - (4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- 15 il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0202
Uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (330 mg) em THF (5 ml) foi esfriada até -40 °C, um solução (1 ml) de 3 M de brometo de metil magnésio em éter foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (180 mg). MS (ESI+, m/e) 545 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 92, o seguinte composto (Exemplo de referência 93) foi obtido. Exemplo de referência 93 (3S,5R)-3-[{[5,6-difluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(l -hidróxi-1 -metiletil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0203
MS (ESI+, m/e) 581 (M + 1)
Exemplo de referência 94
(3R,5S)-3-formil-5- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0204
A uma solução de (3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[{[l-(4- metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado 1,1,1 -tris(acetilóxi)-1,1 -diidro-1,2-benziodoxol-3-( 1 H)-ona (0,98 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução aquosa a 10 % de tiossulfato de sódio foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada por 30 min. Depois de dividir, a camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,0 g). MS (ESI+, m/e) 515 (M+ 1)
Exemplo de referência 95
(3R,5S)-3-(l-hidroxietil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil }-(2-metilpropil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0205
A uma solução de (3R,5S)-3-formil-5-[{[l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino] -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (150 mg) em THF (10 ml) foi adicionada solução 3 M de brometo de metil magnésio-éter (0,3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (100 mg). MS (ESI+, m/e) 531 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 95, o seguinte composto (Exemplo de referência 96) foi obtido.
Exemplo de referência 96
(3R,5S)-3-[ciclopropil(hidróxi)metil]-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0206
MS (ESI+, m/e) 557 (M + 1)
Exemplo de referência 97
(3R,5S)-3-[hidróxi(piridin-2-il)metil]-5-[{ [1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il)carbonil)(2-metilpropil)amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0207
A uma solução de bromopiridina (0,058 ml) esfriada até -78 °C em THF (5 ml) foi adicionada a solução 1,6 M de butil-lítio em hexano (0,33 ml) e a mistura foi agitada por 30 min. Uma solução de (3R,5S)-3-formil-5- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (257 mg) em THF (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a -20 °C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (100 mg). MS (ESI+, m/e) 594 (M + 1)
Exemplo de referência 98
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(oxiran-2-il)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0208
O iodeto de trimetilsulfoxônio (240 mg) foi dissolvido em DMSO (5 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 45 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Uma solução de (3R,5S)-3-formil-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg) em DMSO (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (230 mg).
MS (ESI+, m/e) 529 (M + 1)
Exemplo de referência 99
(3R,5S)-3-(l-hidróxi-2-metoxietil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol- 2-il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0209
(3S,5R)-3-[ {[1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-oxirano-2-ilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (200 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), 28 % de solução de metilato de sódio-metanol foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 °C por 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (157 mg).
MS (ESI+, m/e) 561(M+ 1)
Exemplo de referência 100
(3 S,5R)-3 - [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0210
Ácido de metiltetrazol (63 mg) e (3R,5S)-l-(terc- butoxicarbonil)-5-[ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benziraidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico (265 mg) foram dissolvidos em tolueno (5 ml), DCC (155 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada e o solvente do líquido precursor foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (100 mg). MS (ESI+, m/e) 569 (M + 1)
Exemplo 25
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-l-(4-metoxibutil)-N- (2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0211
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[{[l-(4-metoxibutil)- IH-benzimidazol- 2-il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (260 mg) foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), cloreto de hidrogênio 4 N- acetato de etila (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (220 mg). !H-RMN (DMSO-dô) δ 0,61 - 0,79 (3H, m) 0,88 - 0,99 (3H, m), 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m), 2,07 - 2,41 (2H, m), 2,70 - 3,01 (1H, m), 3,10 - 3,63 (9H, m), 4,21 - 4,41 (3H, m), 7,12 (1H, br s), 7,28 - 7,48
2H, m), 7,53 - 7,84 (3H, m), 8,98 (2H, br s), 9,54 - 9,95 (2H, m)
MS (ESI+, m/e) 430 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 25, os seguintes compostos (Exemplos 26-39) foram obtidos.
Exemplo 26
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3RS,5RS)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0212
MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo 27
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(pirrolidin- 1 -il-carbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0213
MS (ESI+, m/e) 484 (M+ 1)
Exemplo 28
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(4,4-difluoropiperidin-l-il)carbonil]-piperidin- 3-il}-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0214
MS (ESI+, m/e) 534 (M+ 1)
Exemplo 29
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(7-azabiciclo[2,2,l]hept-7-ilcarbonil)-piperidin- 3-il]-1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0215
5 MS (ESI+, m/e) 510 (M + 1)
Exemplo 30
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(l,4-oxazepan-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2- Carboxamida
Figure img0216
10 MS (ESI+, m/e) 514 (M + 1)
Exemplo 31
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1H- benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0217
MS (ESI+, m/e) 548 (M + 1)
Exemplo 32
Dicloridreto de (3R,5S)-5-[{ [1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilato de metila
Figure img0218
MS (ESI+, m/e) 445 (M + 1)
Exemplo 33
Dicloridreto de ácido (3R,5S)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilico
Figure img0219
MS (ESI+, m/e) 431 (M + 1)
Exemplo 34
Dicloridreto de 5,6-difluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)- 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0220
MS (ESI+, m/e) 536 (M + 1)
Exemplo 35
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-5,6-difluoro-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0221
5 MS (ESI+, m/e) 466 (M + 1)
Exemplo 36
Dicloridreto de 7-cloro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-l H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0222
MS (ESI+, m/e) 534 (M + 1)
Exemplo 37
Dicloridreto de 4-cloro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcai'bonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0223
MS (ESI+, m/e) 534 (M + 1)
Exemplo 38
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(l-hidróxi-l-metiletil)piperidin-3-il]-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0224
(3R,5S)-3-(l-hidróxi-l-metiletil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-Butila (180 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (4 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto 10 objeto (130 mg). !H-RMN (DMSO-dô) δ 0,64 - 0,75 (2H, m), 0,86 - 0,98 (4H, m), 1,40 - 1,58 (2H, m), 1,65 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2,36 (4H, m), 2,69 - 3,63 (9H, m), 3,79 - 3,95 (3H, m), 4,07 - 4,40 (5H, m), 4,99 (2H, br s), 7,22 - 7,44 (2H, m), 7,62 - 7,79 (2H, m), 8,41 (1H, br s), 8,67 - 8,87 (1H, m), 15 9,14(1H, brs) MS (ESI+, m/e) 445 (M + 1)
Exemplo 39
Dicloridreto de 5,6-difluoro-N-[(3S,5R)-5-(l-hidróxi-l-metiletil)-piperidin-3- il]-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0225
MS (ESI+, m/e) 481 (M+ 1)
Exemplo 40
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]-l-(4-metoxibutil)- N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0226
Ao (3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[{ [1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (150 mg) em THF (2 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro, de 10 a 20 % de cloreto de hidrogênio-metanol foram adicionados e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (75 mg). !H-RMN (DMSO-dé) δ 0,67 - 0,76 (3H, m) 0,90 - 0,99 (3H, m), 1,37 - 1,58 (2H, m), 1,63 - 1,88 (2H, m), 1,86 - 2,21 (2H, m), 2,50 (2H, dt), 3,02 - 4,92 (16H, m), 7,37 (2H, d), 7,63 - 7,84 (2H, m), 8,65 (1H, br s), 9,05 - 9,74 (1H, m) MS (ESI+, m/e) 417 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 40, os seguintes compostos (Exemplos 41 - 44) foram obtidos.
Exemplo 41
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)piperidin-3 -il] -N- (2-metilpropil)-1 H-benzimidazol -2-carboxamida
Figure img0227
5 MS (ESI+, m/e) 469 (M + 1)
Exemplo 42
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxietil)piperidin-3-il]-l-(4-metoxibutil)- N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0228
MS (ESI+, m/e) 431 (M+ 1)
Exemplo 43
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[ciclopropil(hidróxi)metil] piperidin-3-il}-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0229
MS (ESI+, m/e) 457 (M + 1)
Exemplo 44
Tricloridreto de N-{(3S,5R)-5-[hidróxi(piridin-2-il)metil] piperidin-3-il}-1- (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0230
MS (ESI+, m/e) 494 (M + 1)
Exemplo 45
N-[(3S,5R)-5-(azetidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il]-l-(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0231
Ao (3R,5S)-3-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-[{ [ 1-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (230 mg) em 1,2-dicloroetano (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila-água e neutralizado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (100 mg)
MS (ESI+, m/e) 470 (M + 1)
Exemplo 46
1/2 fumarato de N-[(3S,5R)-5-(azetidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5,6- difluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2- carboxamida
Figure img0232
Ao (3R,5 S)-3-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5- [ {[5,6-difluoro-1 -(4- metóxi-butil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg) em 1,2-dicloroetano (3 ml) foi adicionado TFA (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila-água e neutralizado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, ácido fumárico (23 mg) foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (210 mg). MS (ESI+, m/e) 506 (M + 1)
Exemplo 47
Dicloridreto de acetato de {(3R,5S)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol- 2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-il}metila
Figure img0233
(3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (200 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (200 mg). MS (ESI+, m/e) 459 (M + 1)
Exemplo 48
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(l-hidróxi-2-metoxietil) piperidin-3-il]-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0234
(5S)-3-( 1 -hidróxi-2-metoxietil)-5-[ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-Butila (150 mg) foi dissolvido em solução de 10 a 20 % de cloreto de hidrogênio em metanol (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (140 mg). MS (ESI+, m/e) 461 (M + 1)
Exemplo 49
Metanossulfonato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0235
(3 S, 5 R)-3 - [ {[ 1 - (4-metox i butil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (10,2 g) foi dissolvido em acetato de etila (17 ml) e metanol (5 ml), cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (34 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa a 10 % de hidrogeno carbonato de sódio (125 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma parte (7,8 g) do resíduo (8,1 g) foi dissolvido em acetato de etila (60 ml) e dissolvido em ácido metanossulfônico (1,5 g) pelo aquecimento (90 °C). Este foi repousado na temperatura ambiente por 4 dias e os cristais precipitados foram coletados pela filtração para dar o produto objeto como cristais brutos (7,3 g). MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo de referência 101
2-fluoro-N-(4-metoxibutil)-6-nitroanilina
Figure img0236
A uma solução de cloridreto de l,2-difluoro-3-nitrobenzeno (5,15 g) e 4-metoxibutan-l-amina (5,42 g) em acetonitrila (100 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (17 pl) e a mistura foi agitada a 60 °C por 12 horas. Cloridreto de 4-metoxibutan-l-amina (1,00 g) foi adicionado ainda e a mistura foi agitada a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com hexano - acetato de etila-hexano (3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (7,70 g).
'H-RMN (CDCI3) δ 1,62 - 1,82 (4 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,42 (2 H, t), 3,61 (2 H, ddd), 6,56 (1 H, ddd), 7,17 (1 H, ddd), 7,85 (1 H, br s), 7,95 (1 H, dt)
Exemplo de referência 102
3-fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina
Figure img0237
2-Fluoro-N-(4-metoxibutil)-6-nitroanilina (3,54 g) foi dissolvida em metanol (50 ml), paládio-carbono (5 %, 140 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (3,05 g). JH-RMN (CDCh) δ 1,49 - 1,76 (4 H, m), 2,89 - 3,12 (1 H, m), 2,98 (2 H, t), 3,34 (3 H, s), 3,40 (2 H, t), 3,91 (2 H, br s), 6,43 - 6,52 (2 H, m), 6,78 (1 H, td)
Exemplo de referência 103
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[7-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0238
3-Fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina (3,05 g) foi dissolvida em ácido acético (80 ml), 2,2,2-tricloroetanimidato de metila (1,92 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com éter diisopropílico e lavado com a água. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi imediatamente dissolvido em acetonitrila-água (2:1, 225 ml) e 3-metil (3R,5S)-5-{ (2-metilpropil)amino (piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (3,58 g) foi adicionado. Carbonato de potássio (16 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 19 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (5:95) - acetato de etila - acetato de etila-metanol (85:15) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,65 g).
MS (ESI+, m/e) 549 (M + 1)
Exemplo de referência 104
(3S,5R)-3-{{{7-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil}(2- metil-propil)amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0239
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [7-fluoro-1-(4-
metóxi-butil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico (207 mg), morfolina (87 pl), HOBt (40 mg) e trietilamina (210 pl) foram dissolvidos em DMF (10 ml), WSC.HC1 (180 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (160 mg).
MS (ESI+, m/e) 618 (M + 1)
Exemplo de referência 105
(3R,5S)-3-carbamoil-5- {{{7-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il} - carbonil} (2-metilpropil)amino}piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0240
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [7-fluoro-l-(4- metóxi-butil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico (360 mg), sal de amónio de lH-l,2,3-benzotriazol-l- ol (250 mg) e trietilamina (360 pl) foram dissolvidos em DMF (10 ml), WSC.HC1 (315 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (3:7) - acetato de etila - acetato de etila-metanol (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (263 mg).
MS (ESI+, m/e) 548 (M + 1)
Exemplo de referência 106
(3S,5R)-3-{ {{7-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil}(2- metilpropil)amino}-5-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0241
(3R,5S)-3-carbamoil-5-{ {{7-fluoro-l-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il }carbonil} (2-metilpropil)amino (piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (115 mg) foi dissolvido em dimetilformamida dimetilacetal (5 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (7 ml). Monoidrato de hidrazina (48 pl) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila - acetato de etila- metanol (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (130 mg).
MS (ESI+, m/e) 572 (M + 1)
Exemplo de referência 107
(3S,5R)-3- {{{7-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il jcarbonil} (2- metil-propil)amino} -5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0242
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [7-fluoro-1-(4- metóxi-butil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil)amino] - piperidina-3-carboxílico (1,65 g), pirrolidina (500 pl), HOBt (270 mg) e trietilamina (1,27 ml) foram dissolvidos em DMF (50 ml), WSC.HC1 (1,15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95) - acetato de etila - acetato de etila-metanol (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (170 mg).
MS (ESI+, m/e) 602 (M + 1)
Exemplo 50
Dicloridreto de 7-fhioro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il}-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0243
3S,5R)-3-{ {{7-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il} -carbonil} (2-metilpropil)amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (160 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 2 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e uma fração eluída com a água-acetonitrila (9:1 - 6:4) foi coletada, basificada (pH 10) com a solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 1 M-acetato de etila (1 ml) e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (104 mg).
MS (ESI+, m/e) 518 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 50, os seguintes compostos (Exemplos 51-52) foram obtidos.
Exemplo 51
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il} -7-fluoro-1 -(4-
metoxibutil)-N-(2-metil-propil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0244
MS (ESI+, m/e) 448 (M + 1)
Exemplo 52
Dicloridreto de 7-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (pirrolidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0245
MS (ES1+, m/e) 502 (M + 1)
Exemplo 53
Dicloridreto de 7-fluoro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-
(4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-il}-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0246
(3S,5R)-3-{ {{7-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- 10 il {carbonil} (2-metilpropil)amino} -5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-1 - carboxilato de terc-Butila (130 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 2 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (91 mg).
MS (ESI+, m/e) 472 (M + 1)
Exemplo de referência 108
3-fluoro-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina
Figure img0247
A uma solução de l,3-difluoro-2-nitrobenzeno (3,00 g) e diisopropiletilamina (7 pl) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado uma solução de 4-metoxibutan-l-amina cloridreto (2,51 g) em acetonitrila (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente for 90 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (2:98 - 25:75) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,90 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 1,65 - 1,84 (4 H, m), 3,28 (2 H, ddd), 3,35 (3 H, s), 3,43 (2 H, t), 6,41 (1 H, ddd), 6,58 (1 H, d), 7,22 - 7,32 (2 H, m)
Exemplo de referência 109
6-fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina
Figure img0248
3-Fluoro-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina (2,90 g) foi dissolvida em metanol (50 ml), paládio-carbono (5 %, 230 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,54 g).
'H-RMN (CDCI3) δ 1,64 - 1,79 (4H, m), 3,14 (2H, t), 3,18 - 3,32 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,43 (2H, t), 3,53 (1H, br s), 6,42 (1H, d), 6,51 (1H, ddd), 6,73 (1H, td)
Exemplo de referência 110
3-metil (3R,5S)-5-{ {{4-fhioro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il} carbon il} -(2-metilpropil)amino (piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc- butila
Figure img0249
6-Fluoro-2-(4-metoxibutilamino)anilina (2,54 g) foi dissolvida em ácido acético (90 ml), 2,2,2-tricloroetanimidato de metila (1,48 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em suspensão em tolueno (50 ml) e concentrado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes. O resíduo foi imediatamente dissolvido em acetonitrila- água (3:1, 200 ml), 3-metil (3R,5S)-5-{(2-metilpropil)amino}piperidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (3,70 g) foi adicionado e carbonato de potássio (16,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 19 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com solução aquosa de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (195 mg). MS (ESI+, m/e) 563(M + 1)
Exemplo de referência 111
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-{ {{4-fluoro-l-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il}carbonil} (2-metilpropil)amino} piperidina-3-carboxílico
Figure img0250
3R,5S)-5-{ {{4-fluoro-l-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il jcarbonil} (2-metilpropil)amino} piperidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (195 mg) foi dissolvido in tetraidrofurano- metanol (1:2, 15 ml), a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 45 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução aquosa de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro, concentração sob pressão reduzida para dar o produto objeto (180 mg).
MS (ESI+, m/e) 549(M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 104, o seguinte composto (Exemplo de referência 112) foi obtido.
Exemplo de referência 112
(3 S,5R)-3- {{{4-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il jcarbonil} (2- metil-propil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0251
MS (ESI+, m/e) 618 (M+ 1)
Exemplo 54
Dicloridreto de 4-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il}-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0252
(3S,5R)-3-{ {{4-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il} -carbonil} (2-metilpropil)amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina-1 - carboxilato de terc-Butila (75 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 3 M-acetato de etila (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e concentrada para dar o produto objeto (67 mg). MS (ESI+, m/e) 518 (M+ 1)
Exemplo de referência 113
(3-metóxi-2-nitrofenil)carbamato de terc-butila
Figure img0253
Ácido 3-metóxi-2-nitrobenzóico (10,25 g) foi colocado em suspensão em tolueno (200 ml) e trietilamina (8,65 ml) e difenilfosforil azida (13,4 ml) foram adicionados às gotas na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 hora, trietilamina (29 ml) e 2-metilpropan-2-ol (15 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada ainda a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila, o ácido clorídrico 0,5 M (200 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de celite. A camada orgânica do filtrado foi coletada, lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (10,18 g).
!H-RMN (COCE) δ 1,50 (8 H, s), 3,90 (3 H, s), 6,71 (1 H, d), 7,39 (2 H, t), 7,55 (1 H, br s), 7,77 (1 H, d)
Exemplo de referência 114
(4-metoxibutil)(3-metóxi-2-nitrofenil)carbamato terc-butila
Figure img0254
(3-metóxi-2-nitrofenil)carbamato de terc-butila (3,00 g) e metano-sulfonato de 4-metoxibutila (3,06 g) foram dissolvidos em dimetilformamida (40 ml), carbonato de césio (7,30 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 65 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (5:95 - 7:3) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,11 g).
'H-RMN (CDCI3) δ 1,36 (9 H, br s), 1,47-1,71 (6 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,37 (2 H, t), 3,91 (3 H, s), 6,86 (1 H, d), 6,98 (1 H, d), 7,40 (1 H, t) Exemplo de referência 115
3-metóxi-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina
Figure img0255
(4-metoxibutil)(3-metóxi-2-nitrofenil)carbamato de terc-butila (2,11 g) foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), cloreto de hidrogênio 4 M- acetato de etila (15 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro, concentração sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,50 g).
'H-RMN (CDCh) δ 1,60 - 1,80 (4 H, m), 3,21 (2 H, ddd), 3,34 (3 H, s), 3,41 (2 H, t), 3,87 (3 H, s), 6,17 (1 H, br s), 6,25 (1 H, d), 6,37 (1 H, d), 7,22 (1 H, t)
Exemplo de referência 116
6-metóxi-2-(4-metoxibutilamino)anilina
Figure img0256
3-Metóxi-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina (230 mg) foi dissolvida em metanol (30 ml), paládio-carbono (5 %, 90 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (210 mg).
'H-RMN (CDCh) δ 1,67 - 1,78 (4 H, m), 3,10 - 3,20 (2 H, m), 3,31 - 3,47 (5 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,37 (1 H, dd), 6,40 (1 H, dd), 6,77 (1 H, t)
Exemplo de referência 117
(3S,5R)-3-{ {({2-metóxi-6-{ (4-metoxibutil)amino} fenil} amino)(oxo)- acetil }(2-metilpropil)amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0257
6-Metóxi-2-(4-metoxibutilamino)anilina (210 mg), ácido {{(3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il}(2- metilpropil)-amino}(oxo)acético (308 mg), HOBt (97 mg) e trietilamina (370 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (15 ml), WSC.HC1 (430 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (2:8) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (240 mg). MS (ESI+, m/e) 648 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 103, o seguinte composto (Exemplo de referência 118) foi obtido.
Exemplo de referência 118
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-{ {{4-metóxi-1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il}carbonil}(2-metilpropil)amino} piperidina-3-carboxílico
Figure img0258
MS (ESI+, m/e) 561 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 105, o seguinte composto (Exemplo de referência 119) foi obtido.
Exemplo de referência 119
(3 R, 5 S )-3-carbamoil-5-{{{4-metóxi-1 - (4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- il} -carbonil} (2-metilpropil)amino (piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0259
MS (ESI+, m/e) 560 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 106, o seguinte composto (Exemplo de referência 120) foi obtido.
Exemplo de referência 120
(3S,5R)-3- {{{4-metóxi-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il jcarbonil} (2- metilpropil)amino}-5-(4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0260
MS (ESI+, m/e) 584 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 107, o seguinte composto (Exemplo de referência 121) foi obtido.
Exemplo de referência 121
3S,5R)-3-{ {{4-metóxi-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil}(2- metilpropil)amino} -5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0261
MS (ESI+, m/e) 614 (M + 1)
Exemplo de referência 122
(3S,5R)-3-{ {{4-metóxi-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil}(2- metilpropil)amino} -5-(piperidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0262
O ácido (3R,5S)-1 -(terc-Butoxicarbonil)-5- {{{4-metóxi-1 -(4- metoxibutil)-l H-benzimidazol-2-il} carbon il} (2-metilpropil)amino }- piperidina-3-carboxílico (205 mg), piperidina (69 pl), HOBt (40 mg) e trietilamina (140 pl) foram dissolvidos em DMF (10 ml), WSC.HC1 (134 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (65 mg).
MS (ESI+, m/e) 628 (M + 1)
Exemplo 55
Dicloridreto de 4-metóxi-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0263
3 S ,5R)-3- {{({2-metóxi-6- {(4-metoxibutil)amino} fenil} - amino)(oxo)acetil}(2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg) foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 2 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e uma fração eluída com a água-acetonitrila (9:1 - 6:4) foi coletada, basificada (pH 10) com a solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 0,7 M- acetato de etila (1,2 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (79 mg). MS (ES1+, m/e) 530 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 50 ou Exemplo 53, os seguintes compostos (Exemplos 56-59) foram obtidos.
Exemplo 56
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il}-4-metóxi-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0264
MS (ESI+, m/e) 460 (M + 1)
Exemplo 57
Dicloridreto de 4-metóxi-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-il}-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0265
MS (ESI+, m/e) 484 (M + 1)
Exemplo 58
Dicloridreto de 4-metóxi-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- 15 (pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidin-3-il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0266
MS (ESI+, m/e) 514 (M+ 1)
Exemplo 59
Dicloridreto de 4-metóxi-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (piperidin-1 -ilcarbonil)piperidin-3-il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0267
MS (ESI+, m/e) 528 (M + 1)
Exemplo de referência 123
(5-metóxi-2-nitrofenil)carbamato terc-butila
Figure img0268
Ácido 5-metóxi-2-nitrobenzóico (10,30 g) foi colocado em suspensão em tolueno (200 ml), trietilamina (9 ml) e difenilfosforil azida (14 ml) foram adicionados às gotas na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 95 °C por 1,5 hora. Trietilamina (29 ml) e 2-metilpropan-2-ol (15 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada ainda a 95 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. O ácido clorídrico 0,5 M (200 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de celite. A camada orgânica do filtrado foi coletada, lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (5:95 - 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (13,28 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 1,55 (9 H, s), 3,92 (3 H, s), 6,58 (1 H, dd), 8,16 (1 H, s), 8,18 (1 H, d), 10,10 (1 H, br s)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 114, o seguinte composto (Exemplo de referência 124) foi obtido.
Exemplo de referência 124
(4-metoxibutil)(5-metóxi-2-nitrofenil)carbamato de terc-butila
Figure img0269
'H-RMN (CDCI3) δ 1,25 - 1,54 (9 H, m), 1,54 - 1,81 (4 H, m),
3,30 (3 H, s), 3,34 - 3,44 (2 H, m), 3,56 - 3,79 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 6,72 - 6,89 (2 H, m), 7,96 - 8,09 (1 H, m)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 115, o seguinte composto (Exemplo de referência 125) foi obtido.
Exemplo de referência 125
5-metóxi-N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina
Figure img0270
'H-RMN (CDCI3) δ 1,68 - 1,88 (4 H, m), 3,27 - 3,35 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,45 (2 H, t), 3,87 (3 H, s), 6,15 (1 H, d), 6,23 (1 H, dd), 8,14 (1 H, d), 8,32 (1 H, br s) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 116, o seguinte composto (Exemplo de referência 126) foi obtido.
Exemplo de referência 126
4-metóxi-2-(4-metoxibutilamino)anilina
Figure img0271
'H-RMN (CDCI3) δ 1,65 - 1,81 (4 H, m), 2,99 (2 H, br s), 3,06 - 3,16 (2 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,38 - 3,47 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,70 (1 H, br s), 6,17 (1 H, dd), 6,25 (1 H, d), 6,64 (1 H, d)
Exemplo de referência 127
6-metóxi-l-(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-lH-benzimidazol
Figure img0272
4-Metóxi-2-(4-metoxibutilamino)anilina (2,50 g) foi dissolvida em ácido acético (30 ml), 2,2,2-tricloroetanimidato de metila (1,62 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com éter diisopropílico e lavado com a água. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,75 g).
MS (ESI+, m/e) 351 (M+ 1)
Exemplo de referência 128
(3S,5R)-3- {{{6-metóxi-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il jcarbonil} (2- metilpropil)amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0273
6-Metóxi-l-(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-lH-benzimidazol (330 mg) foi dissolvido em acetonitrila-água (2:1, 50 ml) e (3S,5R)-3-{(2- metilpropil)-amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (350 mg) foi adicionado. Carbonato de potássio (1,3 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada (pH 3) com ácido clorídrico 6 Mea mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (3:7) - acetato de etila foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido ainda à HPLC preparativa de fase reversa e uma fração eluída com a água-acetonitrila (9:1 - 6:4) foi coletada, basificada (pH 10) com a solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (82 mg).
MS (ESI+, m/e) 630 (M + 1)
Exemplo de referência 129
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-{ {{6-metóxi-l-(4-metoxibutil)- 1H- benzimidazol-2-il jcarbonil}(2-metilpropil)amino} piperidina-3-carboxílico
Figure img0274
6-Metóxi-l-(4-metoxibutil)-2-(triclorometil)-lH-benzimidazol (1,42 g) foi dissolvido em acetonitrila-água (2:1, 150 ml), 3-metil (3R,5S)-5- {(2-metilpropil)amino (piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,02 g) foi adicionado, carbonato de potássio (5,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 19 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada (pH 3) com ácido clorídrico 6 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95) - acetato de etila - acetato de etila-metanol (85:15) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e uma fração eluída com a água-acetonitrila (9:1 - 6:4) foi coletada, basificada (pH 10) com a solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (460 mg). MS (ESI+, m/e) 561 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 105, o seguinte composto (Exemplo de referência 130) foi obtido.
Exemplo de referência 130
(3R,5S)-3-carbamoil-5-{{{6-metóxi-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- 10 il}-carbonil}(2-metilpropil)amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0275
MS (ESI+, m/e) 560 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 107, o seguinte composto (Exemplo de referência 131) foi obtido.
Exemplo de referência 131
(3S,5R)-3-{ {{6-metóxi-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil}(2- metil-propil)amino} -5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0276
MS (ESI+, m/e) 614 (M + 1)
Exemplo 60
Dicloridreto de 6-metóxi-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0277
(3S,5R)-3-{ {{6-metóxi-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- i 1}-carbonil} (2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (82 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 2 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e concentrada para dar o produto objeto (78 mg). MS (ESI+, m/e) 530 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes 10 compostos (Exemplos 61a 62) foram obtidos.
Exemplo 61
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il}-6-metóxi-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0278
MS (ESI+, m/e) 460 (M+ 1)
Exemplo 62
Ddicloridreto de 6-metóxi-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5- (pirrolidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0279
MS (ESI+, m/e) 514 (M+ 1)
Exemplo de referência 132
(3S,5R)-3-{ (lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2-metilpropil) amino }-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0280
2-(Triclorometil)-lH-benzimidazol (2,00 g) e (3S,5R)-3-{(2- metil-propil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila (2,84 g) foram dissolvidos em tetraidrofurano-água (3:2,150 ml), o hidrogeno carbonato de sódio (6,45 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O sólido branco precipitado foi coletado pela filtração, lavado com acetato de etila-hexano (1:1) e secado para dar o produto objeto (3,03 g).
!H-RMN (COCE) δ 0,86 - 1,01 (6 H, m), 1,30 - 1,50 (9 H, m), 1,89 - 2,64 (3 H, m), 2,68 - 3,08 (2 H, m), 3,22 - 4,01 (10 H, m), 4,07 - 4,44 (3 H, m), 5,53 - 6,12 (1 H, m), 7,27 - 7,42 (2 H, m), 7,52 (1 H, t), 7,61 - 7,86 (1 H, m), 10,15-10,52(1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 514 (M + 1)
Exemplo de referência 133
(3S,5R)-3- {(2-metilpropil) {{1 -(2-feniletil)-1 H-benzimidazol-2-il jcarbonil} - amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0281
(3S,5R)-3-{(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2- metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila (147 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (12 ml), (2- bromoetil)benzeno (58 pl) e carbonato de césio (200 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 65 °C por 3 horas. (2-Bromoetil)benzeno (58 pl) foi adicionado e a mistura foi agitada ainda por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (1:9)- acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (164 mg). MS (ESI+, m/e) 618 (M+ 1)
Exemplo de referência 134
Metanossulfonato de 2-(tiofen-2-il)etila
Figure img0282
2-(Tiofen-2-il)etanol (1,05 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (25 ml), trietilamina (1,63 ml) e cloreto de metanossulfonila (725 JLLI) foram adicionados e a mistura foi agitada por 20 min. Hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com éter diisopropílico. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,62 g).
'H-RMN (CDCI3) δ 2,93 (3 H, s), 3,28 (2 H, ddd), 4,42 (2 H, t), 6,90 - 6,93 (1 H, m), 6,96 (1 H, dd), 7,20 (1 H, dd)
Exemplo de referência 135
(3S,5R)-3- {(2-metilpropil) {{1 -(2-(tiofen-2-il)etil)-1 H-benzimidazol-2-il} - carbonil} amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina- 1-carboxilato de terc- butila
Figure img0283
(3S,5R)-3-{(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2- metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc- Butila (150 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml), metanossulfonato de 2-(tiofen-2-il)etila (90 mg) e carbonato de césio (190 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 65 °C por 30 min. Metanossulfonato de 2-tiofen-2-iletila (90 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (156 mg). MS (ESI+, m/e) 624 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 63 a 64) foram obtidos.
Exemplo 63
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-{ (3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) p iperidi n-3 -il} -1 -(2-feniletil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0284
MS (ESI+, m/e) 518 (M + 1)
Exemplo 64
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-{ (3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) 5 piperidin-3-il} -1 -(2-(tiofen-2-il)etil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0285
MS (ESI+, m/e) 524 (M+ 1) Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 106, o composto descrito no que segue Exemplo de referência 136 foi obtido.
Exemplo de referência 136
(3S,5R)-3-{ {{1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il} carbonil}(2- metilpropil)-amino }-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0286
MS (ESI+, m/e) 454 (M + 1)
Exemplo de referência 137
(3R,5S)-3-ciano-5-{ {{1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil) (2- metil-propil)amino (piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0287
(3R,5S)-3-carbamoil-5-{ {{1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il (carbonil} (2-metilpropil)amino (piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,01 g) foi dissolvido em piridina (10 ml), o anidrido trifluoroacético (570 pl) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. O ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,01 g). MS (ESI+, m/e) 512 (M + 1)
Exemplo de referência 138
(3S,5R)-3-{ {{1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il} carbonil}(2- metilpropil)-amino(-5-(l,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0288
Cloreto de Hidroxilamina (383 mg) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (10 ml) e a mistura foi agitada a 40 °C por 30 min. O hidrogeno carbonato de sódio (463 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. Uma solução de (3R,5S)-3-ciano-5-{{{l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il} -carbonil} (2-metilpropil)amino} -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (282 mg) em sulfóxido de dimetila (10 ml) foi adicionado ainda e a mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ortoformiato de trimetila (5 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (230 mg). MS (ESI+, m/e) 555 (M + 1)
Exemplo de referência 139
(3S,5R)-3-{ {{l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il}carbonil}(2- metilpropil)-amino}-5-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0289
Cloreto de hidroxilamina (418 mg) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (10 ml) e a mistura foi agitada a 40 °C por 30 min. O hidrogeno carbonato de sódio (506 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. Uma solução de (3R,5S)-3-ciano-5-{ {{1-(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il} -carbonil} (2-metilpropil)amino} -piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (308 mg) em sulfóxido de dimetila (10 ml) foi adicionado ainda e a mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (15 ml). 1,1’-Carbonilbis(lH-imidazol) (490 mg) e 1,8- diazabiciclo{5,4,0}undec-7-eno (450 pl) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (256 mg). MS (ESI+, m/e) 571 (M+ 1)
Exemplo de referência 140
(3S,5R)-3-{ {{1-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il} carbonil}(2-metil- propil)amino} -5-( 1 H-tetrazol-5-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0290
(3R,5S)-3-ciano-5-{ {{1 -(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il} -carbonil} (2-metilpropil)amino} piperidina-1 -carboxilato de terc-Butila (320 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), azido(trimetil)silano (1,5 ml) e dibutil-(oxo)estanano (100 mg) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 43 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila - acetato de etila- metanol (8:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (304 mg). MS (ESI+, m/e) 555 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 65 - 68) foram obtidos.
Exemplo 65
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(4H-l,2,4- triazol -3-il)piperidin-3-il}-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0291
MS (ESI+, m/e) 454 (M + 1)
Exemplo 66
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-cianopiperidin-3-il}-l-(4-metoxibutil)-N-(2- metil-propil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0292
MS (ESI+,m/e)412(M+ 1)
Exemplo 67
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(l,2,4-oxa-
15 diazol-3-il)piperidin-3-il}-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0293
MS (ESI+, m/e) 455 (M + 1)
Exemplo 68
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{ (3S,5R)-5-(5-oxo-4,5- diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-3-il} -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0294
MS (ESI+, m/e) 471 (M + 1)
Exemplo 69
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(lH-
tetrazol-5-il)piperidin-3-il }-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0295
(3S,5R)-3-{ {{l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il Jcarbonil }(2-metilpropil)amino}-5-(lH-tetrazol-5-il)piperidina-l- carboxilato de terc-Butila (304 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 2 M-acetato de etila (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e acetato de etila-éter diisopropílico foi adicionado. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com acetato de etila-éter diisopropílico para dar o produto objeto (219 mg).
MS (ESI+, m/e) 455 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 106, o seguinte composto (Exemplo de referência 141) foi obtido.
Exemplo de referencia 141
(3S,5R)-3- [ {[5-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(4H-l ,2,4-triazol-3-il)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0296
MS (ESI+, m/e) 572 (M + 1)
Exemplo de referência 142
(3S,5R)-3-{[(benzilóxi)carbonil](2-metilpropil)amino}-5-(hidroximetil) piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0297
Cloreto de cálcio em pó (0,49 g) foi colocado em suspensão em etanol (10 ml), o hidróxido de sódio (0,34 g) foi adicionado enquanto esfriava a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Uma solução (10 ml) de 3-metil (3R,5S)-5-{ [(benzilóxi)carbonil](2-metilpropil)amino}piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,00 g) em THF foi adicionada à suspensão de reação e a mistura foi agitada a 0 °C por 8 horas. 5 % de solução aquosa de hidrogeno sulfato de sódio foram adicionados à mistura de reação para a neutralização e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,88 g) como um óleo. ‘H-RMN (COCE) δ 0,90 (6 H, d), 1,22 - 1,38 (3 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,69 (1 H, dt), 2,23 - 2,39 (2 H, m), 2,44 - 2,59 (1 H, m), 2,47 (2 H, d), 2,74 (1 H, br s), 3,69 (3 H, s), 4,18 - 4,34 (2 H, m)
Exemplo de referência 143
(3S,5S)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-[(2-oxopirrolidin-l-il)metil]-piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0298
A uma solução de (3S,5R)-3-{[(benzilóxi)carbonil](2-metil- propil)amino}-5-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,47 g) em THF (15 ml) foram adicionados ftalimido (0,40 g), azodicarboxilato de diisopropila (1,59 g) e trifenilfosfina (0,66 g) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:2) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (10 ml), hidrato de hidrazina (95 pl) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (5 ml), diisopropiletilamina (0,29 pl) e cloreto 4-bromo-butirila (0,16 ml) foram adicionados a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml), terc-butóxido de potássio (0,38 g) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (1:3 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 ml) e 10 % de paládio-carbono (50 % em água: 50 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob um hidrogênio (pressão norma) na temperatura ambiente por 15 horas. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,30 g).
'H-RMN (CDCI3) δ 0,90 (6 H, d), 1,45 (11 H, s), 1,68 (1 H, dt), 2,04 (2 H, qd), 1,77-2,10 (2 H, m), 2,21 - 2,54 (6 H, m), 3,18 (2 H, br s), 3,40 (2 H, ddd), 4,02 (1 H, br s), 4,26 (1 H, br s)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 64, o seguinte composto (Exemplo de referência 144) foi obtido.
Exemplo de referência 144
(3S,5S)-3-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2-metilpropil) amino]-5-[(2-oxo- pirrolidin-l-il)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0299
MS (ESI+, m/e) 498 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, o seguinte composto (Exemplo de referência 145) foi obtido.
Exemplo de referência 145
(3S,5S)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0300
MS (ESI+, m/e) 584 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, o seguinte composto (Exemplo 70) foi obtido.
Exemplo 70
5 Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-[(2-oxo- pirrolidin-1 -il)metil]piperidin-3-il} -1 H-benzi mi dazol-2-carboxamida
Figure img0301
MS (ESI+, m/e) 484 (M + 1)
Exemplo de referência 146
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- Butila
Figure img0302
Uma solução de (3S,5R)-3-[(l H-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila (200 mg), metanossulfonato de 4-metoxibutila (107 mg) e carbonato de césio (254 mg) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi agitada a 60 °C por 15 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila (10 ml x 2). O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (190 mg). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,63 - 0,80 (2 H, m), 0,89 - 1,07 (4 H, m), 1,41 - 1,59 (9 H, m), 1,59 - 1,80 (2 H, m), 1,87 - 2,23 (4 H, m), 2,30 - 2,98 (3 H, m), 3,21 - 3,46 (6 H, m), 3,49 - 3,91 (10 H, m), 3,95 - 4,47 (5 H, m), 7,18 - 7,51 (3 H, m), 7,56 - 7,84 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
Exemplo de referência 147
Ácido l-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0303
3,5-dimetil piperidina-1,3,5-tricarboxilato de 1-terc-butila (75 g) foi dissolvido em metanol (375 ml) e solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (125 ml) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e lavado duas vezes com acetato de etila. A camada básica foi acidificada (pH 2) com ácido clorídrico 6 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 0 produto objeto (71 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 1,33 - 1,50 (9 H, m), 1,60 - 1,82 (1 H, m), 1,96 - 2,22 (1 H, m), 2,41 - 2,58 (2 H, m), 2,62 - 2,91 (2 H, m), 3,34 - 3,91 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 4,37 (1 H, br s), 7,55 - 8,47 (1 H, m) Exemplo 71 1 -(4-metoxibutil)-N - (2-metilpropil)-N - [ (3 S, 5R)-5 - (morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0304
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -5 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (5,85 g) foi dissolvido em metanol (20 ml), cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-metanol (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (4,40 g). MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo 72
Metanossulfonato de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0305
Os cristais brutos (163 g) de metanossulfonato l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida foram dissolvidos em 2- butanona (1600 ml) com aquecimento (65 °C) e heptano (1600 ml) foi adicionado às gotas enquanto mantinha a 60 °C ou acima. O cristal de semente foi adicionado e a mistura foi agitada de 50 a 55 °C por 1 hora e na temperatura ambiente por 12 horas filtrado. Os cristais foram lavados com uma quantidade pequena de 2-butanona-heptano (taxa de mistura 1:2) e secados sob pressão reduzida para dar o produto objeto (155,6 g). 'H-RMN (DMSO-dô) δ 0,68 - 0,74 (2 H, m), 0,89 - 0,99 (4 H, m), 1,42 - 1,60 (2 H, m), 1,70 - 1,87 (2 H, m), 1,95 - 2,17 (2 H, m), 2,15 - 2,39 (4 H, m), 2,80 - 3,85 (20 H, m), 4,15 - 4,40 (3 H, m), 7,25 - 7,43 (2 H, m), 7,62 - 7,75 (2 H, m), 8,30 (1 H, br s), 9,09 (1 H, br s) MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1) ponto de fusão : 137 a 138 °C
Exemplo de referência 149
(3S,5R)-3-[{ [1 -(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-[metóxi(metil)carbamoil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0306
Ácido (3R,5S)-l-(terc-Butoxicarbonil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (7,5 g), WSC.HC1 (4,06 g) e HOBt (3,25 g) foram dissolvidos em DMF (50 ml), cloridreto de N-metoximetilamina (1,38 g) e trietilamina (7,88 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:4 - 9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (4,76 g). iR-RMN (CDCI3) δ 0,73 (3 H, d), 1,01 (3 H, dd), 1,30 (4 H, s), 1,48 (5 H, s), 1,67 (2 H, dt), 1,91 - 2,03 (2 H, m), 2,20 (1 H, t), 2,41 (1 H, q), 2,60 - 3,13 (5 H, m), 3,15 - 3,24 (3 H, m), 3,32 (3 H, d), 3,34 - 3,47 (3 H, m), 3,67 - 3,81 (3 H, m), 3,92 - 4,47 (5 H, m), 7,27 - 7,40 (2 H, m), 7,41 - 7,53 (1 H, m), 7,72 (1 H, dd), 7,84 (1 H, d) MS (ESI+, m/e) 574 (M + 1)
Exemplo de referência 150
(3S,5R)-5-acetil-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]-carbonil}(2- metil-propil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0307
A uma solução de (3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5- [metóxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,06 g) em THF (20 ml) foi adicionada a solução 1 M-brometo de metil magnésio-THF (9,24 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 3:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,59 g). !H-RMN (CDCI3) δ 0,76 (3 H, d), 1,01 (3 H, d), 1,31 (4 H, s), 1,49 (5 H, s), 1,79 (2 H, br s), 2,00 (2 H, br s), 2,21 (3 H, s), 2,27 - 2,47 (2 H, m), 2,56 (1 H, br s), 2,74 (2 H, d), 3,22 - 3,37 (3 H, m), 3,42 (3 H, t), 3,78 (2 H, br s), 4,31 (5 H, d), 7,28 - 7,41 (2 H, m), 7,45 (1 H, d), 7,79 (1 H, d) MS (ESI+, m/e) 529 (M + 1)
Exemplo de referência 151
(3R,5S)-3-(l-hidroxietil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil }-(2-metilpropil)amino]-piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0308
A uma solução de (3R,5S)-3-acetil-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (0,40 g) em etanol (10 ml) foi adicionado o hidróxido de sódio (29 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com a água. A mistura foi acidificada com 5 % de solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9- 3:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,40 g). 1 H-RMN (CDCI3) δ 0,77 (4 H, dd), 1,02 (2 H, d), 1,16 - 1,27 (3 H, m), 1,33 (4 H, d), 1,48 (7 H, s), 1,83 (1 H, br s), 1,98 (2 H, d), 2,11 - 2,90 (3 H, m), 3,30 (1 H, d), 3,33 (3 H, s), 3,35 - 3,46 (3 H, m), 3,66 (4 H, br s), 4,17 - 4,48 (4 H, m), 7,28 - 7,40 (2 H, m), 7,40 - 7,48 (1 H, m), 7,79 (1 H, d) MS (ESI+, m/e) 531 (M + 1)
Exemplo de referência 152
(3 S, 5R)-3 - [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-propanoil-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0309
A uma solução de (3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-[metóxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (22,7 g) em THF (20 ml) foi adicionada a solução 1 M de brometo de etilmagnésio-THF (119 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 3:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (14,96 g). MS (ESI+, m/e) 543 (M + 1)
Exemplo de referência 153
(3R,5S)-3-(l-hidroxipropil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0310
A uma solução de (3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-propanoil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,60 g) em etanol (30 ml) foi adicionado o hidróxido de sódio (181 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com a água, acidificada com 5 % de solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e a salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,02 g). !H-RMN (CDCI3) δ 0,76 (4 H, d), 0,91 - 1,08 (5 H, m), 1,33 (3 H, d), 1,48 (6 H, s), 1,55 (2 H, d), 1,64 - 1,90 (5 H, m), 1,91 - 2,03 (2 H, m), 2,10 - 2,42 (2 H, m), 2,59 (1 H, d), 3,31 (1 H, d), 3,33 (2 H, s), 3,42 (4 H, t), 3,65 (2 H, br s), 4,17 - 4,46 (4 H, m), 7,27 - 7,39 (2 H, m), 7,39 - 7,51 (1 H, m), 7,69 - 7,85 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 545 (M + 1)
Exemplo 73
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(lR)-l-hidróxi-2-metoxietil]piperidin-3-il}-l- (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 73-1) e
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1 -hidróxi-2-metoxietil]piperidin-3-il}-1 - (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 73-2)
Figure img0311
(3 R,5 S)-3 -(1 -hidróxi-2-metoxietil)-5 - [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,34 g) foi opcionalmente resolvido pela HPLC quiral de fase normal sob as seguintes condições para dar um primeiro componente de eluição (598 mg) e um segundo componente de eluição (549 mg). coluna: CHIRALPAKIC 50 mm ID x 500 mmL fase móvel: hexano-etanol (700:300) vazão: 60 ml/min temperatura: 30 °C detecção: UV (220 nm) volume da injeção.concentração: 300 mg/carga (5 mg/ml) O primeiro componente de eluição obtido (495 mg) foi dissolvido em etanol (1 ml), o ácido clorídrico 12 M (0,70 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (425 mg) do composto do Exemplo 73-1. Exemplo 73-1 dados de espectro ‘H-RMN (CDCh) δ 0,71 (2 H, dd), 0,95 (4 H, dd), 1,38 - 1,63 (2 H, m), 1,66 - 1,86 (3 H, m), 1,86 - 2,04 (1 H, m), 2,12 (2 H, dd), 2,59 - 2,91 (1 H, m), 3,02 (1 H, d), 3,09 - 3,22 (4 H, m), 3,24 - 3,39 (9 H, m), 3,50 (2 H, br s), 3,62 (1 H, br s), 4,15 (2 H, br s), 4,21 - 4,39 (2 H, m), 7,15 - 7,53 (2 H, m), 7,55 - 7,87 (2 H, m), 8,33 - 9,18 (1 H, m), 9,43 (1 H, br s) MS (ESI+, m/e) 461 (M + 1) O segundo componente de eluição obtido (447 mg) foi dissolvido em etanol (1 ml), o ácido clorídrico 12 M (0,70 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (365 mg) do composto do Exemplo 73-2. Exemplo 73-2 dados de espectro 'H-RMN (CDCI3) δ 0,71 (2 H, dd), 0,81 - 1,12 (4 H, m), 1,31 - 1,61 (2 H, m), 1,62 - 1,98 (5 H, m), 1,98 - 2,23 (2 H, m), 2,57 - 2,87 (1 H, m), 3,14 (1 H, d), 3,18 - 3,23 (3 H, m), 3,23 - 3,39 (10 H, m), 3,39 - 3,63 (3 H, m), 4,23 - 4,38 (3 H, m), 7,16 - 7,51 (2 H, m), 7,55 - 7,86 (2 H, m), 8,29 - 9,11 (1 H, m), 9,38 (1 H, br s) MS (ESI+, m/e) 461 (M + 1)
Exemplo 74
Dicloridreto de N- {(3S,5R)-5- [(1S)-1 -hidroxietil]piperidin-5-il} -1 -(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 74-1) e
Dicloridreto de N- {(3 S ,5 R)-5 - [ (1R)-1 -hidroxietil]piper idin-5 -il} -1 - (4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 74-2)
Figure img0312
(3R,5S)-3-( 1 -hidroxietil)-5- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (3,2 g) foi opcionalmente resolvido pela HPLC quiral de fase normal sob as seguintes condições para dar um primeiro componente de eluição (1,31 g) e um segundo componente de eluição (1,22 g). coluna: CHIRALPAKIC 50 mm ID x 500 mraL fase móvel: hexano-etanol (900:100) vazão: 80 ml/min temperatura: 30 °C detecção: UV (220 nm) volume da injeção.concentração: 300 mg/carga (5 mg/ml)
O primeiro componente de eluição obtido (1,1 g) foi dissolvido em solução de metanol contendo 10 % de cloreto de hidrogênio (40 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (0,90 g) do composto do Exemplo 74-1.
Exemplo 74-1 dados de espectro
'H-RMN (COCE) δ 0,72 (3 H, dd), 0,84 - 1,18 (7 H, m), 1,45 - 1,66 (3 H, m), 1,67 - 1,98 (3 H, m), 2,00 - 2,19 (2 H, m), 2,54 - 2,81 (1 H, m), 2,92 - 3,23 (5 H, m), 3,25 - 3,40 (4 H, m), 3,40 - 3,70 (3 H, m), 4,07 - 4,47 (3 H, m), 7,23 - 7,51 (2 H, m), 7,54 - 7,91 (2 H, m), 8,56 - 9,55 (1 H, m), 9,86 (1 H, d) MS (ESI+, m/e) 431 (M+ 1)
O segundo componente de eluição obtido (1,0 g) foi dissolvido em solução de metanol contendo 10 % de cloreto de hidrogênio (40 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (0,86 g) do composto do Exemplo 74-2.
Exemplo 74-2 dados de espectro
'H-RMN (CDCI3) δ 0,71 (3 H, dd), 0,94 (3 H, d), 1,09 (3 H, dd), 1,27 - 1,64 (3 H, m), 1,70 (1 H, s), 1,74 - 2,00 (4 H, m), 2,00 - 2,29 (1 H, m), 2,54 - 2,76 (1 H, m), 3,11 (1 H, d), 3,20 (4 H, d), 3,24 - 3,62 (7 H, m), 4,32 (3 H, d), 7,16 - 7,54 (2 H, m), 7,72 (2 H, q), 8,27 - 9,22 (1 H, m), 9,36 - 9,56 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 431 (M + 1)
Exemplo 75
Dicloridreto de N- {(3 S, 5R)-5- [ (1S)-1 -hidroxipropil] piperidin-5 -il} -1 - (4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 75-1) e Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(lR)-l-hidroxipropil]piperidin-5-il}-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 75-2)
Figure img0313
(3R,5S)-3-(l-hidroxipropil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (2,11 g) foi opcionalmente resolvido pela HPLC quiral de fase normal sob as seguintes condições para dar um primeiro componente de eluição (1,26 g) e um segundo componente de eluição (1,70 g). coluna: CHIRALPAKIC 50 mm ID x 500 mmL fase móvel: hexano-etanol (900:100) vazão: 80 ml/min temperatura: 30 °C detecção: UV (220 nm) volume da injeção.concentração: 300 mg/carga (5 mg/ml) O primeiro componente de eluição obtido (1,03 g) foi dissolvido em etanol (2 ml), o ácido clorídrico 12 M (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (0,95 g) do composto do Exemplo 75-1.
Exemplo 75-1 dados de espectro
'H-RMN (CDCI3) δ 0,71 (2 H, dd), 0,79 - 1,11 (7 H, m), 1,32 - 1,58 (4 H, m), 1,60 - 1,68 (1 H, m), 1,70 - 1,85 (3 H, m), 1,87 - 2,20 (2 H, m), 2,59 - 2,87 (1 H, m), 3,00 (1 H, d), 3,08 - 3,23 (4 H, m), 3,23 - 3,41 (6 H, m), 3,49 (1 H, d), 3,89 - 4,23 (2 H, m), 4,23 - 4,55 (2 H, m), 7,16 - 7,52 (2 H, m), 7,55 - 7,86 (2 H, m), 8,24 - 9,18 (1 H, m), 9,21 - 9,57 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 445 (M+ 1)
O segundo componente de eluição obtido (0,85 g) foi dissolvido em etanol (2 ml), o ácido clorídrico 12 M (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (0,78 g) do composto do Exemplo 75-2.
Exemplo 75-2 dados de espectro
'H-RMN (CDCI3) δ 0,71 (2 H, dd), 0,78 - 1,01 (7 H, m), 1,26 - 1,66 (4 H, m), 1,66 - 1,86 (4 H, m), 1,93 (1 H, d), 2,02 - 2,23 (1 H, m), 2,53 - 2,84 (1 H, m), 3,03 - 3,24 (5 H, m), 3,31 (5 H, q), 3,37 - 3,56 (2 H, m), 4,16 (2 H, br s), 4,22 - 4,44 (2 H, m), 7,16 - 7,54 (2 H, m), 7,54 - 7,87 (2 H, m), 8,16 - 9,27 (1 H, m), 9,36 - 9,84 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 445 (M + 1)
Exemplo 76
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxipropil)piperidin-3-il]-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0314
A uma solução de (3R,5S)-3-(l-hidroxipropil)-5-[{[l-(4- metóxi-butil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg) em etanol (1 ml) foi adicionado ácido clorídrico 12 M (0,30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (140 mg).
MS (ESI+, m/e) 445 (M + 1)
Exemplo de referência 154
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(l H-pirazol-1 -ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0315
A uma solução de (3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[{[l-(4- metoxibutil)-l H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (517 mg) e trietilamina (0,21 ml) em acetato de etila (20 ml) foi adicionado às gotas cloreto de metanossulfonila (0,09 ml) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi lavada com a água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 ml), pirazol (136 mg) e carbonato de césio (489 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90 °C por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 a 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (105 mg).
MS (ESI+, m/e) 567 (M + 1)
Exemplo de referência 155
(3 S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0316
Uma solução de (3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[{[l-(4- metoxibutil)-l H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (208 mg), 1,3,4-triazol (52 mg), trifenilfosfina (262 mg) e azodicarboxilato de diisopropila (solução a 40 % de tolueno, 632 mg) em THF (5 ml) foi agitada a 50 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e acetato de etila e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:5- 1:0) e acetato de etila-metanol (1:0 - 9:1) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 to 3:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (180 mg).
MS (ESI+, m/e) 568 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 77 a 79) foram obtidos.
Exemplo 77
Tricloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(lH- pirazol-1 -ilmetil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0317
MS (ESI+, m/e) 467 (M + 1)
Exemplo 78
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(lH-l,2,4- triazol -1 -ilmetil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0318
MS (ESI+, m/e) 468 (M + 1)
Exemplo 79
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-acetilpiperidin-3-il]-l-(4-metoxibutil)-N-(2- metil-propil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0319
MS (ESI+, m/e) 429 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 149, o seguinte composto (Exemplo de referência 156) foi obtido.
Exemplo de referência 156
(3S,5R)-3-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]-carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-[metóxi(metil)carbamoil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0320
MS (ESI+, m/e) 592 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 150, o seguinte composto (Exemplo de referência 157) foi obtido.
Exemplo de referência 157
(3R,5S)-3-acetil-5-[{[6-fluoro-l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0321
MS (ESI+, m/e) 547 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 151, o seguinte composto (Exemplo de referência 158) foi obtido.
Exemplo de referência 158
(3S,5R)-3- [ {[6-fluoro-1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(l -hidroxietil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0322
MS (ESI+, m/e) 549 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 76, o seguinte composto (Exemplo 80) foi obtido.
Exemplo 80
Dicloridreto de 6-fluoro-N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxietil)piperidin-3-il]-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0323
MS (ESI+, m/e) 449 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, os seguintes compostos (Exemplo de referências 159 - 160) foram obtidos.
Exemplo de referência 159
3-metil (3R,5S)-5-{ [(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)carbonil](2- metilpropil)amino}-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0324
MS (ESI+, m/e) 487 (M + 1)
Exemplo de referência 160
3-metil (3R,5S)-5-[{ [ 1 -(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0325
MS (ESI+, m/e) 513 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 74, os seguintes compostos (Exemplo de referências 161 - 162) foram obtidos.
Exemplo de referência 161
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-{[(l-etil-lH-benzimidazol-2- 5 il)carbonil]-(2-metilpropil)amino }piperidina-3-carboxílico
Figure img0326
MS (ESI+, m/e) 473 (M + 1)
Exemplo de referência 162
Ácido (3R,5S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5- [ {[ 1 -(ciclopropilmetil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0327
MS (ESI+, m/e) 499 (M + 1)
Exemplo de referência 163
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0328
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [1 -(4-metoxibutil)-
1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -piperidina-3 - carboxílico (10 g) e morfolina (1,6 g) foram dissolvidos em DMF (100 ml), WSC.HC1 (4,8 g) e HOBt (3,1 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em 10 % de bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura e secados em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (8,9 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,63 - 0,80 (2 H, m), 0,89 - 1,07 (4 H, m), 1,41 - 1,59 (9 H, m), 1,59 - 1,80 (2 H, m), 1,87 - 2,23 (4 H, m), 2,30 - 2,98 (3 H, m), 3,21 - 3,46 (6 H, m), 3,49 - 3,91 (10 H, m), 3,95 - 4,47 (5 H, m), 7,18 - 7,51 (3 H, m), 7,56 - 7,84 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 163, os seguintes compostos (Exemplo de referências 164 a 165) foram obtidos.
Exemplo de referência 164
(3S,5R)-3-{[(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)carbonil](2-metilpropil)amino}-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0329
MS (ESI+, m/e) 542 (M + 1)
Exemplo de referência 165
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0330
MS (ESI+, m/e) 568 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 81 - 82) foram obtidos.
Exemplo 81
Dicloridreto de l-etil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3 -il] -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0331
MS (ESI+, m/e) 442 (M + 1)
Exemplo 82
Dicloridreto de l-(ciclopropilmetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0332
MS (ESI+, m/e) 468 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 79, o seguinte composto (Exemplo de referência 166) foi obtido.
Exemplo de referência 166
(3S,5R)-3- {[(1 -etil-1 H-benzimidazol-2-il)carbonil](2-metilpropil)amino }-5- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0333
MS (ESI+, m/e) 459 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 76, o seguinte composto (Exemplo 83) foi obtido.
Exemplo 83
Dicloridreto DE l-etil-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]N-(2- metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0334
MS (ESI+, m/e) 359 (M + 1)
Exemplo de referência 167
(3S,5R)-3-[(l,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0335
Ácido l,3-benzotiazol-2-carboxílico (29 mg), (3S,5R)-3-[(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila (50 mg) e N,N-diisopropiletilamina (118 pl) foram dissolvidos em acetonitrila (3 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’- 15 tetrametilformamidínio (57 mg) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com 10 % de bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (58 mg). MS (ES1+, m/e) 531 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 60, o seguinte composto (Exemplo 84) foi obtido.
Exemplo 84
Cloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-l,3-benzotiazol-2-carboxamida
Figure img0336
MS (ESI+, m/e) 431 (M+ 1)
Exemplo 85
1/2 sulfato de l-(3-metoxipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0337
(3S,5R)-3-{(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2-metilpropil) amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (700 mg), 3-metoxipropan-l-ol (123 mg) e trifenilfosfina (465 mg) foram dissolvidos em THF (20 ml), azodicarboxilato de diisopropila (solução a 40 % de tolueno: 896 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e saturado lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:3) foi concentrada sob pressão reduzida. A substância obtida foi dissolvida em acetato de etila (3 ml), o cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi basificado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:0) e acetato de etila-metanol (93:7) foi concentrada sob pressão reduzida. A substância obtida foi dissolvido em acetato de etila (10 ml), ácido sulfúrico (42 mg) foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 ml) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila- metanol para dar o produto objeto (180 mg) como cristais. ‘H-RMN (CDCI3) δ 0,70 (2 H, d), 0,94 (4 H, dd), 1,69 - 2,28 (5 H, m), 2,60 - 2,85 (2 H, m), 2,85 - 3,15 (3 H, m), 3,15 - 3,25 (5 H, m), 3,41 - 3,74 (11 H, m), 3,86 - 4,20 (1 H, m), 4,20 - 4,52 (2 H, m), 7,18 - 7,48 (2 H, m), 7,53 - 7,84 (2 H, m) MS (ESI+, m/e) 486 (M + 1)
Exemplo 86
1/2 sulfato de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0338
l-(4-Metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida (1 g) e ácido sulfúrico (0,055 ml) foram dissolvidos em acetato de etila (30 ml) e etanol (1 ml) com aquecimento (100 °C) e repousado enquanto gradualmente esfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com acetato de etila. Os cristais brutos obtidos (0,37 g) foram dissolvidos em acetato de etila (3,75 ml) e etanol (1,5 ml) com aquecimento (70 °C) e o cristal de semente foi adicionado. A mistura foi interrompida por 15 horas enquanto gradualmente esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. Os cristais foram lavados com acetato de etila e secados sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,18 g) como cristais. 'H-RMN (DMSO-dô) δ 0,70 (2 H, d), 0,94 (4 H, dd), 1,30 - 1,61 (2 H, m), 1,78 (2 H, dd), 1,86 - 2,02 (1 H, m), 2,02 - 2,21 (1 H, m), 2,58 - 2,85 (2 H, m), 2,89 - 3,02 (1 H, m), 3,15 - 3,21 (3 H, m), 3,25 - 3,65 (17 H, m), 3,98 (1 H, br s), 4,19 - 4,53 (2 H, m), 7,23 - 7,56 (2 H, m), 7,62 - 8,00 (2 H, m) MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo de referência 168
(3S,5R)-3-[ {[ 1 -(2-metóxi-2-oxoetil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0339
(3 S,5R)-3 - {(1 H-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2- metilpropil)amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila (1,06 g) foi dissolvido em dimetilformamida (20 ml), bromoacetato de metila (390 pl) e carbonato de césio (2,02 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 55 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (1:9) - acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,19 g). MS (ESI+, m/e) 586 (M+ 1)
Exemplo de referência 169
(3S,5R)-3-[[[l-(2-hidroxietil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil] (2-metilpropil)- amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0340
Cloreto de cálcio (650 mg) foi colocado em suspensão em etanol (80 ml) e o hidróxido de sódio (740 mg) foi adicionado a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C por 15 min, uma solução de (3S,5R)-3-[[[l-(2-metóxi-2- oxoetil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil](2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,15 g) em THF (80 ml) foi adicionado às gotas. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi diluída com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (1:9 - 1:0) - acetato de etila-metanol (85:15) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (849 mg). MS (ESI+, m/e) 558 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 60, o composto descrito no que segue Exemplo 87 foi obtido.
Exemplo 87
Dicloridreto do (2-{ (2-metilpropil)[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]carbamoil}-1 H-benzimidazol-1 -il)acetato de metila
Figure img0341
MS (ESI+, m/e) 486 (M + 1)
GExemplo 88
Dicloridreto de 1 -(2-hidroxietil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0342
(3S,5R)-3-[[[l-(2-hidroxietil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil](2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (51 mg) foi dissolvido em 10 % de cloreto de hidrogênio-metanol (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 41 horas e concentrada para dar o produto objeto (44 mg). MS (ESI+, m/e) 458 (M + 1)
Exemplo 89
Dicloridreto de l-(2-ciclopropiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0343
A uma solução de (3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil) (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (257 mg), 2-ciclopropiletanol (86 mg) e trifenilfosfina (263 mg) em tolueno (10 ml) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (506 pl) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 17 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-3-[{ [l-(2-ciclopropiletil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila. O (3S,5R)-3-[{[l-(2-ciclo-propiletil)- lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-il- carboniljpiperidina-1-carboxilato de terc-butila obtido foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (220 mg). MS (ESI+, m/e) 482 (M + 1)
Exemplo de referência 170
(3R,5S)-3-( 1 H-benzimidazol-2-il)-5-[ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- il]-carbonil }(2-metilpropil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0344
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [l-(4-metoxibutil)- 1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (265 mg), fenilenodiamina (54 mg), IH-benzotriazol-l-ol (95 mg) e N,N-diisopropiletilamina (259 pl) foram dissolvidos em DMF (5 ml), WSC.HC1 (144 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e a mistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (115 mg). MS (ESI+, m/e) 603 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 90) foi obtido.
Exemplo 90
Tricloridreto de N-[(3S,5R)-5-(lH-benzimidazo]-2-il) piperidin-3-il]-l-(4- 10 metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0345
MS (ESI+, m/e) 503 (M + 1)
Exemplo de referência 171
3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil){[l-(2-feniletil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}-amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0346
A uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[(lH-benzimidazol-2- ilcarbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de (1,38 g) e (2- bromoetil)benzeno de 1-terc-butila (810 pl) em N,N-dimetilacetamida (30 ml) foi adicionado carbonato de césio (2,93 g) e a mistura foi agitada a 65 °C por 15 horas. (2-Bromoetil)benzeno (810 pl) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada ainda a 65 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,40 g). MS (ESI+, m/e) 563 (M + 1)
Exemplo de referência 172
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[(2-metilpropil){[l-(2-feniletil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0347
3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil){ [l-(2-feniletil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil} amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc- Butila (1,12 g) foi dissolvido em metanol, a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (10 ml) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,07 g). MS (ESI+, m/e) 549 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 55, o seguinte composto (Exemplo de referência 173) foi obtido.
Exemplo de referência 173
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[(2-metilpropil){[l-(2-feniletil)-lH-benzimidazol-2- il]-carbonil}amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0348
MS (ESI+, m/e) 548 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto 5 (Exemplo 91) foi obtido.
Exemplo 91
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-l-(2- fenil-etil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0349
MS (ESI+, m/e) 448 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 60, o seguinte composto (Exemplo de referência 174) foi obtido. Exemplo de referência 174 (3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[(2-metilpropil){[l-(2-feniletil)-l H-benzimidazol- 2-il]-carbonil}amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0350
MS (ESI+, m/e) 535 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 24, o seguinte composto (Exemplo 92) foi obtido.
Exemplo 92
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)- 1 -(2-feniletil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0351
MS (ESI+, m/e) 435 (M + 1) Exemplo de referência 175 (3S,5R)-3-{(2-metilpropil)[(l-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-lH-benzimidazol- 2-il)-carbonil]amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0352
A uma solução benzimidazol-2-il]carbonil](2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (223 mg) e trietilamina (84 pl) em THF (5 ml) foi adicionado às gotas cloreto de metanossulfonila (37 pl) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (288 mg). MS (ESI+, m/e) 636 (M + 1)
Exemplo de referência 176 (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)({l-[2-(lH-pirazol-l-il)etil]-lH-benzimidazol-2- il}-carbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0353
A uma solução de (3S,5R)-3-{(2-metilpropil)[(l-{2- [(metilsulfonil)-oxi] etil} -1 H-benzimidazol-2-il)carbonil] amino} -5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidina -1-carboxilato de terc-butila (127 mg) e pirazol (41 mg) em N,N-dimetilacetamida (3 ml) foi adicionado carbonato de césio (326 mg) e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (72 mg). MS (ESI+, m/e) 608 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 176, o seguinte composto (Exemplo de referência 177) foi obtido.
Exemplo de referência 177
(3S ,5R)-3- [({1 - [2-( 1 H-imidazol-1 -il)etil] -1 H-benzimidazol-2-il} carbonil)(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0354
MS (ESI+, m/e) 608 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os seguintes compostos (Exemplos 93-94) foram obtidos.
Exemplo 93
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-l-[2-(lH-pirazol-l-il)etil]-lH-benzimidazol-2- carboxamida
Figure img0355
MS (ESI+, m/e) 508 (M + 1)
Exemplo 94
Tricloridreto de l-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0356
MS (ESI+, m/e) 508 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 89, o seguinte composto (Exemplo 95) foi obtido.
Exemplo 95
Dicloridreto de l-(3-ciclopropilpropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0357
MS (ESI+, m/e) 496 (M + 1)
Exemplo 96
Dicloridreto de l-(3-hidroxipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- 10 (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0358
A uma solução mista de (3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2- ilcarbonil)-(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (103 mg), propano-l,3-diol (152 mg) e trifenilfosfina (105 mg) em tolueno (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (202 pl) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-3-[{[l- (3-hidroxipropil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila. O (3S,5R)-3- [ {[ 1 -(3 -hidroxipropil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metilpropil)amino] - 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila obtido foi dissolvido em 10 a 20 % de cloreto de hidrogênio-metanol (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (22 mg).
MS (ESI+, m/e) 472 (M + 1)
Exemplo de referência 178
(3S,5R)-3-[{[l-(3-etóxi-3-oxopropil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0359
A uma solução de (3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2- ilcarbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (257 mg) e 3-bromopropanoato de etila (181 mg) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (489 mg) e a mistura foi agitada a 70 °C por 15 horas. 3-bromopropanoato de etila (181 mg) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada ainda a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (6:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (225 mg).
MS (ES1+, m/e) 614 (M + 1)
Exemplo de referência 179
(3S ,5R)-3- [({1 - [3 -(2-acetilidrazino)-3 -oxopropil] -1 H-benzimidazol-2- il}carbonil)-(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0360
(3S,5R)-3-[{[l-(3-etóxi-3-oxopropil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil} (2-metilpropil)ammo]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (307 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml), monoidrato de hidrazina (243 pl) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 6 horas com agitação. A mistura de reação foi concentrada, acetato de etila foi adicionado ao resíduo e a mistura foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (5 ml) e trietilamina (209 pl) foi adicionada. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C, anidrido acético (71 pl) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (292 mg).
MS (ESI+, m/e) 642 (M + 1)
Exemplo de referência 180
(3S ,5R)-3- [({1 - [2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil] -1 H-benzimidazol-2-il} - carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0361
(3 S,5R)-3 - [({1 - [3-(2-acetilidrazino)-3 -oxopropil] -1H- benzimidazol-2-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (292 mg) foi dissolvido em piridina (5 ml) e anidrido trifluorometanossulfônico (230 pl) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas e concentrada. O resíduo foi diluído com 10 % de solução aquosa de ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (117 mg).
MS (ESI+, m/e) 624 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 23, o seguinte composto (Exemplo 97) foi obtido.
Exemplo 97
l-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0362
MS (ESI+, m/e) 524 (M + 1)
Exemplo de referência 181
Ácido 3-(2-{[(3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-3 -il] (2-metilpropil)carbamoil} -1 H-benzimidazol-1 -il)propiônico
Figure img0363
A uma solução de (3S,5R)-3-[{[l-(3-etóxi-3-oxopropil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (225 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi ajustada até o pH 10 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (215 mg). MS (ESI+, m/e) 586 (M + 1)
Exemplo de referência 182
(3S,5R)-3-[{[l-(3-amino-3-oxopropil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0364
Ácido 3-(2-{[(3S,5R)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-(morfolin-4-il- carbonil)piperidin-3-il] (2-metilpropil)carbamoil} -1 H-benzimidazol-1 - il)propiônico (215 mg) e lH-l,2,3-benzotriazol-l-ol sal de amónio (84 mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml), WSC.HC1 (142 mg) foi adicionado e a 5 mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 10 % de solução aquosa de ácido cítrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O 10 resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (199 mg).
MS (ESI+, m/e) 585 (M + 1)
Exemplo de referência 183
(3S,5R)-3-[{ [l-(2-cianoetil)-lH-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil) amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0365
(3S,5R)-3-[{[l-(3-amino-3-oxopropil)-lH-benzimidazol-2-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (233 mg) foi dissolvido em piridina (5 ml), o anidrido trifluoroacético (116 ql) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. O ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (7:3) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (197 mg).
MS (ESI+, m/e) 567 (M + 1)
Exemplo 98
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-3 -il] -1 - [2-( 1,2,4-oxadiazol-3-il)etil] -1 H-benzimidazol-2- carboxamida
Figure img0366
Cloreto de hidroxilamina (125 mg) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (5 ml), o hidrogeno carbonato de sódio (463 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. Uma solução de (3S,5R)-3-[{ [l-(2- cianoetil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg) em sulfóxido de dimetila (5 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ortoformiato de trimetila (5 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)({l-[2- (1, 2,4-oxadiazol-3 -il)etil] -1 H-benzimidazol-2-il} carbonil)amino] -5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila. O (3S,5R)-3- [(2-metilpropil)( {1 - [2-( 1,2,4-oxadiazol-3 -il)etil] -1 H-benzimidazol-2-il} carbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila obtido foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (35 mg). MS (ESI+, m/e) 510 (M + 1)
Exemplo de referência 184
(3 S, 5R)-3 - [ ({1 - [2- (etenilóxi)etil] -1 H-benzimidazol-2-il} carbonil) (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0367
A uma solução de (3S,5R)-3-{(lH-benzimidazol-2- ilcarbonil)(2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (308 mg), (2-cloroetóxi)eteno (192 mg) e iodeto de potássio (5 mg) em N,N-dimetilacetamida (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (586 mg) e a mistura foi agitada a 60 °C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (6:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (323 mg).
MS (ESI+, m/e) 584 (M + 1)
Exemplo 99
Dicloridreto de l-[2-(ciclopropilóxi)etil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0368
A uma solução de (3S,5R)-3-[({ l-[2-(etenilóxi)etil]-lH- benzimidazol-2-il}carboni])(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (323 mg) e solução 1 M de dietilzinco- hexano (2,5 ml) em diclorometano (5 ml) foi adicionado às gotas diiodometano (443 ptl) na temperatura ambiente em 5 min e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml), cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (35 mg).
MS (ESI+, m/e) 498 (M + 1)
Exemplo de referência 185
(3S,5R)-3-[{[l-(5-hidroxipentil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0369
A uma solução mista de (3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2-il- carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (308 mg), pentano-l,5-diol (1,25 g) e trifenilfosfina (472 mg) em tolueno (10 ml)-THF (10 ml) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (910 pl) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (250 mg). MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
Exemplo 100
Dicloridreto de l-(5-hidroxipentil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0370
3S,5R)-3-[{[l-(5-hidroxipentil)-lH-benzimidazol-2-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em 10 a 20 % de cloreto de hidrogênio-metanol (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. 10 a 20 % de cloreto de hidrogênio-metanol (3 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (34 mg). MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo de referência 186
(3S,5R)-3-[{[l-(5-metoxipentil)-lH-benzimidazol-2-il] carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0371
A uma solução de (3S,5R)-3-[{[l-(5-hidroxipentil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg) e trietilamina (70 pl) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (725 pl) a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml), 28 % de solução de metóxido de sódio-metanol (482 mg) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (123 mg).
MS (ESI+, m/e) 614 (M + 1)
Exemplo 101
Dicloridreto de 1 -(5-metoxipentil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0372
(3S,5R)-3-[{[l-(5-metoxipentil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (123 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O cloreto de hidrogênio 4 M- acetato de etila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (76 mg). MS (ESI+, m/e) 514 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 168, o seguinte composto (Exemplo de referência 187) foi obtido.
Exemplo de referência 187 (3S,5R)-3- [ {[ 1 -(4-etóxi-4-oxobutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2-metil- propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0373
MS (ESI+, m/e) 628 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 169, o seguinte composto (Exemplo de referência 188) foi obtido.
Exemplo de referência 188 (3S,5R)-3-[{[l-(4-hidroxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0374
MS (ESI+, m/e) 586 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 100, o seguinte composto (Exemplo 102) foi obtido.
Exemplo 102
Dicloridreto de l-(4-hidroxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0375
MS (ESI+, m/e) 486 (M + 1)
Exemplo 103
dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)- piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0376
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)- lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (265 mg), N-hidróxi acetamidina (56 mg), IH-benzotriazol-l-ol (95 mg) e N,N-diisopropiletilamina (259 pl)) foram dissolvidos em DMF (10 ml), WSC.HC1 (144 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (15 ml) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (324 mg). O (3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol- 5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila obtido foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml), o cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (74 mg).
MS (ESI+, m/e) 469 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 104) foi obtido.
Exemplo 104
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0377
MS (ESI+, m/e) 414 (M + 1)
Exemplo de referência 189
(3S,5R)-3-{[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)carbonil](2-metilpropil)amino}-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0378
(3S,5R)-3- {(1 H-benzimidazol-2-ilcarbonil)(2- metilpropil)amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- 5 butila (205 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml), iodeto de metila (75 pl) e carbonato de césio (391 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura 10 saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (6:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (184 mg). MS (ESI+, m/e) 528 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 105) foi obtido.
Exemplo 105
Dicloridreto de l-metil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0379
MS (ESI+, m/e) 428 (M + 1)
Exemplo de referência 190
(3S ,5R)-3- [({1 - [2-(3 -metil-1,2,4-oxadiazol-5 -il)etil] -1 H-benzimidazol-2-il} - carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0380
A uma solução de (3S,5R)-3-[{[l-(3-etóxi-3-oxopropil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (1,06 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi ajustada até o pH 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo, N- hidróxi acetamidina (47 mg), IH-benzotriazol-l-ol (79 mg) e N,N- diisopropiletilamina (217 pl) foram dissolvidos em DMF (5 ml), WSC.HC1 (121 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (15 ml) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (7:3) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (191 mg). MS (ESI+, m/e) 624 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 106) foi obtido.
Exemplo 106
Dicloridreto de l-[2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2- Carboxamida
Figure img0381
MS (ESI+, m/e) 524 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, o seguinte composto (Exemplo de referência 191) foi obtido.
Exemplo de referência 191
3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(2,2-difluoroetil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-piperidina-l ,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0382
15 MS (ESI+, m/e) 523 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 172, o seguinte composto (Exemplo de referência 192) foi obtido.
Exemplo de referência 192
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[l-(2,2-difluoroetil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0383
MS (ESI+, m/e) 509 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 39, os seguintes compostos (Exemplo de referências 193 a 194) foram obtidos.
Exemplo de referência 193
(3S,5R)-3-[ {[ 1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0384
MS (ESI+, m/e) 578 (M + 1)
Exemplo de referência 194
(3 S,5R)-3- [ {[ 1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(piperidin-l-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0385
MS (ESI+, m/e) 576 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os seguintes compostos (Exemplos 107 a 108) foram obtidos.
Exemplo 107
Dicloridreto de l-(2,2-difluoroetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- 5 (morfolin-4-il-carbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0386
MS (ESI+, m/e) 478 (M + 1)
Exemplo 108
Dicloridreto de l-(2,2-difluoroetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (piperidin-1-il-carbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0387
MS (ESI+, m/e) 476 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 60, o seguinte composto (Exemplo de referência 195) foi obtido.
Exemplo de referência 195
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- 15 metilpropil)-amino]-5-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0388
MS (ESI+, m/e) 495 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo 24, o seguinte composto (Exemplo 109) foi obtido.
Exemplo 109
Dicloridreto de l-(2,2-difluoroetil)-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3- il]-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-cai'boxamida
Figure img0389
MS (ESI+, m/e) 395 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, os seguintes compostos (Exemplo de referências 196 a 197) foram obtidos.
Exemplo de referência 196
3-metil (3R,5S)-5-[ {[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0390
MS (ESI+, m/e) 501 (M + 1)
Exemplo de referência 197
3-metil (3R,5S)-5-{(2-metilpropil)[( 1 -propil-1 H-benzimidazol-2-il)carbonil]- amino}piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0391
MS (ESI+, m/e) 501 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 189, o seguinte composto (Exemplo de referência 198) foi obtido.
Exemplo de referência 198
3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil){ [l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-benzimidazol- 2-il]-carbonil} amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0392
MS (ESI+, m/e) 541 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 172, os seguintes compostos (Exemplo de referências 199 - 201) foram obtidos.
Exemplo de referência 199
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[l-(l-metiletil)-lH-benzimidazol- 2-il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0393
MS (ESI+, m/e) 487 (M + 1)
Exemplo de referência 200
Ácido (3 R, 5S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5 - {(2-metilpropil) [ (1 -propil-1H- benzimidazol-2-il)carbonil]amino}piperidina-3-carboxílico
Figure img0394
MS (ESI+, m/e) 487 (M + 1)
Exemplo de referência 201
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[(2-metilpropil){ [1-(2,2,2- trifluoroetil)-lH-benzimidazol-2-il] carbonil} amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0395
MS (ESI+, m/e) 527 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 39, os seguintes compostos (Exemplo de referências 202 a 204) foram obtidos.
Exemplo de referência 202
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0396
MS (ESI+, m/e) 556 (M + 1)
Exemplo de referência 203
(3S,5R)-3-{(2-metilpropil)[(l-propil-lH-benzimidazol-2-il)carbonil]amino}- 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0397
MS (ESI+, m/e) 556 (M + 1)
Exemplo de referência 204
(3S,5R)-3- [(2-metilpropil) {[ 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-benzimidazol-2- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0398
MS (ES1+, m/e) 596 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os seguintes compostos (Exemplos 110 - 112) foram obtidos.
Exemplo 110
Dicloridreto de l-(l-metiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-il- carbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0399
MS (ESI+, m/e) 456 (M + 1)
Exemplo 111
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 -propil-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0400
MS (ESI+, m/e) 456 (M + 1)
Exemplo 112
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-3 - il] -1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0401
MS (ESI+, m/e) 496 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 60, os seguintes compostos (Exemplo de referências 205 a 206) foram obtidos.
Exemplo de referência 205
(3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-{(2-metilpropil)[(l-propil-lH-benzimidazol-2-il)- carbonil]amino(piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0402
MS (ESI+, m/e) 473 (M + 1)
Exemplo de referência 206
(3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[(2-metilpropil){[l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0403
MS (ESI+, m/e) 513 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 24, os seguintes compostos (Exemplos 113 a 114) foram obtidos.
Exemplo 113
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)- 10 1 -propil-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0404
MS (ESI+, m/e) 373 (M + 1)
Exemplo 114
Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)- 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0405
MS (ESI+, m/e)413(M+l)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 35, o seguinte composto (Exemplo de referência 207) foi obtido.
Exemplo de referência 207
l-ciclopropil-2-(triclorometil)-lH-benzimidazol
Figure img0406
1 H-RMN (CDCI3) δ 1,33 - 1,42 (2 H, m), 1,44 - 1,54 (2 H, m), 3,51 - 3,61 (1 H, m), 7,29 - 7,43 (2 H, m), 7,62 - 7,68 (1 H, m), 7,83 - 7,90 (1 H, m).
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 37, o seguinte composto (Exemplo de referência 208) foi obtido.
Exemplo de referência 208
3-metil (3R,5S)-5-{ [(l-ciclopropil-lH-benzimidazol-2-il) carbonil](2- metilpropil)-amino}piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0407
MS (ESI+, m/e) 499 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 172, o seguinte composto (Exemplo de referência 209) foi obtido.
Exemplo de referência 209
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-{[(l-ciclopropil-lH-benzimidazol-2- il)-carbonil] (2-metilpropil)amino }piperidina-3-carboxílico
Figure img0408
MS (ESI+, m/e) 485 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 39, o seguinte composto (Exemplo de referência 210) foi obtido.
Exemplo de referência 210
5 (3S,5R)-3-{[(l-ciclopropil-lH-benzimidazol-2-il)carbonil](2-metilpropil) amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0409
MS (ESI+, m/e) 554 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 115) foi obtido.
Exemplo 115
Dicloridreto de 1 -ciclopropil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-il- carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0410
MS (ESI+, m/e) 454 (M + 1)
Exemplo de referência 211
15 3-(2-feniletil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0411
A uma solução de 3-bromo-2-oxo-5-fenilpentanoato de etila (1,9 g) em THF (10 ml) foi adicionada 2-aminopiridina (600 mg) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 15 horas. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com THF para dar o brometo de 2-amino-l-[3-etóxi-2,3-dioxo-l-(2-feniletil) propil]piridínio (1,36 g). Brometo de 2-Amino-l-[3-etóxi-2,3-dioxo-l-(2- feniletil)propil]piridínio (1,36 g) foi dissolvido em etanol (10 ml) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano. A solução foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-éter dietílico para dar o produto objeto (950 mg).
'H-RMN (CDCh) δ 1,47 (3 H, t), 3,00 (2 H, t), 3,57 (2 H, t), 4,47 (2 H, q), 6,73 (1 H, t), 7,12 - 7,13 (2 H, m), 7,16 - 7,27 (4 H, m), 7,65 - 7,67 (2 H, m).
Exemplo de referência 212 3-(hidroximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0412
A uma solução de imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (5,0 g) em ácido acético (30 ml) foram adicionados 37 % de formaldeído (14 ml) e acetato de sódio (8,0 g) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e dissolvida em diclorometano. A mistura foi ajustada até o pH 8 com solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio a 0 °C. A camada orgânica foi separada, lavada com a água e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com diclorometano-metanol (15:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,1 g). 'H-RMN (CDC13) δ 1,43 (3 H, t), 4,42 (2 H, t), 5,30 (2 H, s), 7,06 (1 H, t), 7,45 (1 H, t), 7,60 (1H, d), 8,50 (1 H, d).
Exemplo de referência 213
Cloridreto de 3-(clorometil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0413
A uma solução de 3-(hidroximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (2,85 g) em clorofórmio (40 ml) foi adicionado o cloreto de tienila (8,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo por 12 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com éter dietílico para dar o produto objeto (3,50 g). 'H-RMN (CDCh) δ 1,37 (3 H, t), 4,40 (2 H, t), 5,57 (2 H, s), 7,34 (1 H, t), 7,67 (1 H, t), 7,82 (1 H, m), 8,71 (1 H, d).
Exemplo de referência 214
3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0414
Uma solução de uma mistura de fenol (2,20 g) e hidreto de sódio (95 % em peso, 500 mg) em DMF (40 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 3-(clorometil)imidazo[l,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (3,5 g) em DMF (50 ml) a 0 °C. Trietilamina (2,7 ml) foi adicionada na mesma temperatura em 30 min. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3 horas e a mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (6:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,5 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 1,31 (3 H, t), 4,34 (2 H, t), 5,80 (2 H, s), 6,97 (1 H, t), 7,06 - 7,08 (2 H, m), 7,12 (1 H, t), 7,29 - 7,33 (2 H, m), 7,44 - 7,48 (1 H, m), 7,70 (1 H, d), 8,54 (1 H, d).
Exemplo de referência 215
3 - [ (1 E)-4-metoxibut-1 -en-1 -il] imidazo [ 1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0415
A uma suspensão de brometo de (3-metoxipropil) (trifenil)fosfônio (3,56 g) em THF (50 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,38 g) a -78 °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 3-formilimidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (1,7 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A água foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (256 mg). MS (ESI+, m/e) 275 (M + 1)
Exemplo de referência 216
3-(4-metoxibutil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0416
3 - [(1 E)-4-metoxibut-1 -en-1 -il]imidazo [ 1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (530 mg) e sulfeto de difenila (3,6 mg) foram dissolvidos em acetato de etila (13 ml), 10 % de paládio carbono (50 % em água) (53 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em uma corrente de hidrogênio na temperatura ambiente e pressão normal por 2,5 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (260 mg).
1 H-RMN (CDCI3) δ 1,46 (3 H, t), 1,67 - 1,78 (4 H, m), 3,32 - 3,34 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,42 (2 H, t), 4,46 (2 H, q), 6,88 (1 H, t), 7,22 (1 H, dd), 7,67 (1 H, d), 7,99 (1 H, d).
Exemplo de referência 217
3-(4-metoxibutil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila
Figure img0417
3- [(1 E)-4-metoxibut-1 -en-1 -il]imidazo [ 1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (1,40 g) foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), 10 % de paládio carbono (50 % em água) (510 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em uma corrente de hidrogênio na temperatura ambiente e pressão normal por 12 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-metanol (5:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,14 g).
'H-RMN (CDCh) δ 1,39 (3 H, t), 1,62 - 1,67 (4 H, m), 1,89 -
1,92 (2 H, m), 1,99 - 2,01 (2 H, m), 2,89 (2 H, t), 2,92 - 2,96 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,38 - 3,41 (2 H, m), 3,82 - 3,85 (2 H, m), 4,35 (2 H, q).
Exemplo de referência 218
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[3-(2-feniletil)imidazo[l,2-a]piridin-2- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0418
3-(2-feniletil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (883 mg) foi dissolvido em etanol (50 ml), a solução aquoso 2 N de hidróxido de sódio (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com ácido clorídrico 1 N, submetida ao DIAION HP-20 (fabricada pela Mitsubishi Chemical) e lavada com a água. A fração eluída com acetona foi concentrada sob pressão reduzida para dar ácido 3-(2- feniletil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxílico (1,03 g). O ácido 3-(2- feniletil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxílico obtido (341 mg), (3S,5R)-3-[(2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila (370 mg) e N,N-diisopropiletilamina (862 pl) foram dissolvidos em acetonitrila (20 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio (561 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (522 mg).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+ 1)
Exemplo de referência 219
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a] piridin-2- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0419
3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (889 mg) foi dissolvido em etanol (50 ml), solução aquoso 2 N de hidróxido de sódio (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração e lavados com etanol para dar 3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de sódio (680 g). O 3-(fenóxi-metil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de sódio obtido (290 mg), (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (370 mg) e N,N- diisopropiletilamina (862 pl) foram dissolvidos em acetonitrila (20 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (561 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica básica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (9:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (563 mg).
'H-RMN (CDC13) δ 0,65 - 1,06 (6 H, m), 1,15 - 1,54 (9 H, m), 1,72 - 2,53 (4 H, m), 2,57 - 3,01 (2 H, m), 3,16 - 5,00 (12 H, m), 5,51 - 5,73 (2 H, m), 6,86 - 7,07 (4 H, m), 7,23 - 7,35 (4 H, m), 7,45 - 7,66 (1 H, m), 8,27 d H, t).
MS (ESI+, m/e) 620 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 116) foi obtido.
Exemplo 116
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-3-(2-feniletil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
Figure img0420
MS (ESI+, m/e) 518 (M + 1)
Exemplo 117
Dicloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-3-il]-3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
Figure img0421
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a] piridin-2-il]carbonil}amino]-5-(morfohn-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (290 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (278 mg).
JH-RMN (DMSO-de) δ 0,63 - 0,97 (6 H, m), 1,74 - 2,45 (3 H, m), 2,81 - 4,66 (17 H, m), 5,51 - 5,61 (2 H, m), 6,95 - 7,11 (3 H, m), 7,19 - 7,38 (3 H, m), 7,56 - 7,81 (2 H, m), 8,57 - 8,69 (1 H, m), 9,07 - 9,69 (2 H, m).
MS (ESI+, m/e) 520 (M + 1)
Exemplo de referência 220
(3S,5R)-3-[{[3-(4-metoxibutil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a] piridin-2-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0422
3-(4-metoxibutil)-5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,2-a]piridina-2- carboxilato de etila (56 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml), hidróxido de lítio monoidratado (42 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por 6 horas. A solução aquosa 8 N de hidróxido de sódio (0,1 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada a 60 °C por 15 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml), (3S,5R)- 3-[(2-metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (74 mg), N,N-diisopropiletilamina (172 ptl) e hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (112 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (26 mg).
MS (ESI+, m/e) 604 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, o seguinte composto (Exemplo 118) foi obtido.
Exemplo 118
Dicloridreto de 3-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-ill-5,6,7,8-tetraidroimidazo [l,2-a]piridina-2- 10 carboxamida
Figure img0423
MS (ESI+, m/e) 504 (M + 1)
Exemplo de referência 221
3-metil (3R,5S)-5-[{ [3-(4-metoxibutil)imidazo[l ,2-a]piridin-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-piperidina-l ,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0424
15 3-(4-metoxibutil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (183 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml), hidróxido de lítio monoidratado (139 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 ml). 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]- piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (208 mg), N,N- diisopropiletilamina (570 pl) e hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio (370 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (224 mg).
MS (ESI+, m/e) 545 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 172, o seguinte composto (Exemplo de referência 222) foi obtido.
Exemplo de referência 222
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [3-(4-metoxibutil) imidazo[l,2- a]piridin-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0425
MS (ESI+, m/e) 531 (M+ 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 39, os seguintes compostos (Exemplo de referências 223 a 224) foram obtidos.
Exemplo de referência 223
(3S,5R)-3-[{[3-(4-metoxibutil)imidazo[l,2-a]piridin-2-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0426
MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
Exemplo de referência 224
(3S,5R)-3-[{[3-(4-metoxibutil)imidazo[l,2-a]piridin-2-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0427
MS (ESI+, m/e) 584 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os seguintes compostos (Exemplos 119 a 120) foram obtidos.
Exemplo 119
Dicloridreto de 3-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Figure img0428
Exemplo 120
Dicloridreto de 3-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(pirrolidin- l-il-carbonil)piperidin-3-il]imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
Figure img0429
MS (ESI+, m/e) 484 (M + 1)
Exemplo 121
sal de 2 TFA N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-quinolino-2-carboxamida
Figure img0430
Uma solução 0,08 M (1000 pl, 80 pmol) de (3S,5R)-3-[(2- metil-propil)ami no]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila em DMF e ácido quinolino-2-carboxílico (15,2 mg, 88 pmol) foram misturados, uma solução 0,32 M (500 pl, 160 pmol) de hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio e N,N-diisopropiletilamina em DMF foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução aquosa a 2 % de hidrogeno carbonato de sódio (1,0 ml) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3,5 ml). A camada orgânica foi separada pela camada superior Phase Septube (fabricada pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO-metanol (1:1) (1 ml), purificado pela HPLC preparativa e a fração objeto foi concentrada para dar um composto do título protegido. A solução 1 M de MSA acetonitrila (3 ml) foi adicionada ao composto protegido obtido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Depois da conclusão da reação, a solução 1 M de DIEA de acetonitrila (3,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi diretamente desenvolvida pela HPLC preparativa para dar o produto objeto (12,3 mg). MS(ESI+):425(M + H)
Da mesma maneira como no Exemplo 121, os seguintes compostos (Exemplos 122 a 124) foram obtidos.
Exemplo 122
sal de 2 TFA N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il] isoquinolino-3-carboxamida
Figure img0431
Exemplo 123
sal de TFA 5-fluoro-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcai'bonil)- piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0432
MS(ESI+):432(M + H)
Exemplo 124
sal de TFA 5-cloro-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0433
MS(ESI+):448(M + H)
Exemplo 125
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(lR)-l-hidróxi-2-metoxietil] piperidin-3-il}-l- (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 5 125-1) e
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(lS)-l-hidróxi-2-metoxietil] piperidin-3-il}-1- (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 125-2)
Figure img0434
(3R,5S)-3-(l-hidróxi-2-metoxietil)-5-[{[l-(4-metoxibutil)-lH- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (7,3 g) e acetato de vinila (146 ml) foram dissolvidos em isopropanol (292 ml), lipase (Toyobo, LIP-301, 20 g) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 15 horas. A conclusão da reação foi confirmada pela HPLC e a mistura de reação foi filtrada. E o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar um primeiro componente de eluição (3,76 g) e um segundo componente de eluição (3,15 g). Foi confirmado que o primeiro componente de eluição foi um composto do Exemplo 73-1 em que o grupo hidroxila foi acetilado e o segundo componente de eluição (99,9 % de) foi o mesmo como o composto de Exemplo 73-2.
O primeiro componente de eluição obtido (100 mg) foi dissolvido em metanol (1 ml), a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O ácido clorídrico 1 M (1 ml) foi adicionado à mistura de reação para neutralização e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 ml), o ácido clorídrico 12 M (0,50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (52 mg) do composto do Exemplo 125-1.
Exemplo 125-1 dados de espectro
'H-RMN (CDCI3) δ 0,71 (2 H, dd), 0,95 (4 H, dd), 1,38 - 1,63 (2 H, m), 1,66 - 1,86 (3 H, m), 1,86 - 2,04 (1 H, m), 2,12 (2 H, dd), 2,59 - 2,91 (1 H, m), 3,02 (1 H, d), 3,09 - 3,22 (4 H, m), 3,24 - 3,39 (9 H, m), 3,50 (2 H, br s), 3,62 (1 H, br s), 4,15 (2 H, br s), 4,21 - 4,39 (2 H, m), 7,15 - 7,53 (2 H, m), 7,55 - 7,87 (2 H, m), 8,33 - 9,18 (1 H, m), 9,43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M + 1)
O segundo componente de eluição obtido (447 mg) foi dissolvido em etanol (1 ml), o ácido clorídrico 12 M (0,70 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (365 mg) do composto do Exemplo 125-2.
Exemplo 125-2 dados de espectro
1 H-RMN (CDCI3) δ 0,71 (2 H, dd), 0,81 - 1,12 (4 H, m), 1,31 - 1,61 (2 H, m), 1,62 - 1,98 (5 H, m), 1,98 - 2,23 (2 H, m), 2,57 - 2,87 (1 H, m), 3,14 (1 H, d), 3,18 - 3,23 (3 H, m), 3,23 - 3,39 (10 H, m), 3,39 - 3,63 (3 H, m), 4,23 - 4,38 (3 H, m), 7,16 - 7,51 (2 H, m), 7,55 - 7,86 (2 H, m), 8,29 - 9,11 (1 H, m), 9,38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M + 1)
Exemplo 126
Dicloridreto de N- {(3 S ,5 R)-5 - [ (1S)-1 -hidroxietil]piperidin-5 -il} -1 - (4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 126-1) e
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(lR)-l-hidroxietil]piperidin-5-il}-l-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 126-2)
Figure img0435
(3R,5S)-3-( 1 -hidroxietil)-5- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-Butila (39,95 g) e acetato de vinila (789 ml) foram dissolvidos em isopropanol (1,6 1), lipase (Toyobo, LIP-301, 120 g) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A conclusão da reação foi confirmada pela HPLC e a mistura de reação foi filtrada. E o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar um primeiro componente de eluição (23,3 g) e um segundo componente de eluição (18,3 g). Foi confirmado que o primeiro componente de eluição foi um composto do Exemplo 74-1 em que o grupo hidroxila foi acetilado e o segundo componente de eluição (99,8 % de) foi o mesmo como o composto do Exemplo 74-2.
O primeiro componente de eluição obtido (100 mg) foi dissolvido em metanol (1 ml), a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O ácido clorídrico 1 M (1 ml) foi adicionado à mistura de reação para neutralização e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 ml), o ácido clorídrico 12 M (0,50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (75 mg) do composto do Exemplo 126-1.
Exemplo 126-1 dados de espectro
'H-RMN (CDCb) δ 0,72 (3 H, dd), 0,84 - 1,18 (7 H, m), 1,45 - 1,66 (3 H, m), 1,67 - 1,98 (3 H, m), 2,00 - 2,19 (2 H, m), 2,54 - 2,81 (1 H, m), 2,92 - 3,23 (5 H, m), 3,25 - 3,40 (4 H, m), 3,40 - 3,70 (3 H, m), 4,07 - 4,47 (3 H, m), 7,23 - 7,51 (2 H, m), 7,54 - 7,91 (2 H, m), 8,56 - 9,55 (1 H, m), 9,86 (1 H, d) MS (ESI+, m/e) 431 (M+ 1)
O segundo componente de eluição obtido (1,0 g) foi dissolvido em solução de metanol contendo 10 % de cloreto de hidrogênio (40 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (0,86 g) do composto do Exemplo 126-2.
Exemplo 126-2 dados de espectro
'H-RMN (CDCh) δ 0,71 (3 H, dd), 0,94 (3 H, d), 1,09 (3 H, dd), 1,27 - 1,64 (3 H, m), 1,70 (1 H, s), 1,74 - 2,00 (4 H, m), 2,00 - 2,29 (1 H, m), 2,54 - 2,76 (1 H, m), 3,11 (1 H, d), 3,20 (4 H, d), 3,24 - 3,62 (7 H, m), 4,32 (3 H, d), 7,16 - 7,54 (2 H, m), 7,72 (2 H, q), 8,27 - 9,22 (1 H, m), 9,36 - 9,56 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 431 (M + 1)
Exemplo 127
Dicloridreto de N- {(3 S, 5R)-5- [ (1S)-1 -hidroxipropil] piperidin-5 -il} -1 - (4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 127-1)
Dicloridreto de N-{(3S,5R)-5-[(lR)-l-hidroxipropil]piperidin-5-il}-l-(4- metóxi-butil)-N-(2-metilpropil)-1 H-benzimidazol-2-carboxamida (Exemplo 127-2)
Figure img0436
(3R,5S)-3-( 1 -hidroxipropil)-5-[ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1H- benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-Butila (16,4 g) e acetato de vinila (328 ml) foram dissolvidos em isopropanol (656 ml), lipase (Toyobo, LIP-301, 65,6 g) e peneiras moleculares 4A (65,6 g) foram adicionadas na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 77 horas. Lipase (Toyobo, LIP-301, 8,2 g) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 118 horas. Lipase (Toyobo, LIP-301, 16,4 g) foi mais uma vez adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 140 horas. Lipase (Toyobo, LIP-301, 16,4 g) foi adicionada ainda à mistura de reação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 333 horas. A conclusão da reação foi confirmada pela HPLC e a mistura de reação foi filtrada. E o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 3:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar um primeiro componente de eluição (9,5 g) e um segundo componente de eluição (8,0 g). Foi confirmado que o primeiro componente de eluição foi um composto do Exemplo 75-1 em que o grupo hidroxila foi acilado e o segundo componente de eluição (99,7 % de) foi o mesmo como o composto do Exemplo 75-2.
O primeiro componente de eluição obtido (100 mg) foi dissolvido em metanol (1 ml), a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O ácido clorídrico 1 M (1 ml) foi adicionado à mistura de reação para neutralização e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 ml), o ácido clorídrico 12 M (0,50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (62 mg) do composto do Exemplo 127-1.
Exemplo 127-1 dados de espectro
'H-RMN (CDCh) δ 0,71 (2 H, dd), 0,79 - 1,11 (7 H, m), 1,32 -
1,58 (4 H, m), 1,60 - 1,68 (1 H, m), 1,70 - 1,85 (3 H, m), 1,87 - 2,20 (2 H, m), 2,59 - 2,87 (1 H, m), 3,00 (1 H, d), 3,08 - 3,23 (4 H, m), 3,23 - 3,41 (6 H, m), 3,49 (1 H, d), 3,89 - 4,23 (2 H, m), 4,23 - 4,55 (2 H, m), 7,16 - 7,52 (2 H, m), 7,55 - 7,86 (2 H, m), 8,24 - 9,18 (1 H, m), 9,21 - 9,57 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 445 (M + 1)
O segundo componente de eluição obtido (0,85 g) foi dissolvido em etanol (2 ml), o ácido clorídrico 12 M (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes para dar o produto objeto (0,64 g) do composto do Exemplo 127-2.
Exemplo 127-2 dados de espectro
'H-RMN (CDCh) δ 0,71 (2 H, dd), 0,78 - 1,01 (7 H, m), 1,26 - 1,66 (4 H, m), 1,66 - 1,86 (4 H, m), 1,93 (1 H, d), 2,02 - 2,23 (1 H, m), 2,53 - 2,84 (1 H, m), 3,03 - 3,24 (5 H, m), 3,31 (5 H, q), 3,37 - 3,56 (2 H, m), 4,16 (2 H, br s), 4,22 - 4,44 (2 H, m), 7,16 - 7,54 (2 H, m), 7,54 - 7,87 (2 H, m), 8,16 - 9,27 (1 H, m), 9,36 - 9,84 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 445 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 82, o seguinte composto (Exemplo de referência 225) foi obtido.
Exemplo de referência 225
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-[(4-metoxipiperidin-l-il)carbonil]piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0437
MS (ESI+, m/e) 628 (M + 1)
Da mesma maneira como no Exemplo 25, o seguinte composto (Exemplo 128) foi obtido.
Exemplo 128
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-{ (3S,5R)-5-[(4-metoxipiperidin-l- il)carbonil]-piperidin-3-il}-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2- carboxamida MS (ESI+, m/e) 528 (M + 1)
Figure img0438
Exemplo 129
Trifluoroacetato de 1 -(3-etoxipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-l H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0439
Uma solução 0,16 M (500 ml, 80 pmol) de (3S,5R)-3-[(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila em tolueno, uma solução 0,32 M (500 ml, 160 pmol) de trifenilfosfina em tolueno e uma solução 0,32 M (500 ml, 160 pmol) de 3-etoxipropan-l-ol em tolueno foram misturados, azodicarboxilato de diisopropila (30 pl, 160 pmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas. A solução 4 N de ácido clorídrico-acetato de etila (2,0 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 5 horas. A solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (2,0 ml) foi adicionada e a mistura foi neutralizada e extraída. A camada orgânica foi separada pela camada superior Phase Septube (fabricada pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO-metanol (1:1) (1 ml) e purificado pela HPLC preparativa. A fração objeto foi concentrada e o resíduo foi diluído com solução aquosa de carbonato de cálcio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto de título (38,4 mg). MS (ESI+): 500 (M + H)
Da mesma maneira como no Exemplo 129, os seguintes compostos (Exemplos 130 a 146) foram obtidos.
Exemplo 130
Trifluoroacetato de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0440
MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1)
Exemplo 131
Trifluoroacetato de 1 -(3-metoxipropil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0441
MS (ESI+, m/e) 486 (M + 1)
Exemplo 132
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-l-[3-(metilsulfanil) propil]-N-[(3S,5R)- 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-cai'boxamida
Figure img0442
MS (ESI+, m/e) 502 (M + 1)
Exemplo 133
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-1 -[2-(metilsulfanil)etil]-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0443
MS (ESI+, m/e) 488 (M + 1)
Exemplo 134
Trifluoroacetato de 1 -etil-N-(2-metilpropil)-N-[(3R,5S)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0444
MS (ESI+, m/e) 442 (M + 1)
Exemplo 135
Trifluoroacetato de l-(l-metiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-
4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0445
MS (ESI+, m/e) 456 (M + 1)
Exemplo 136
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-propil-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0446
MS (ESI+, m/e) 456 (M + 1)
Exemplo 137
Trifluoroacetato de 1 -butil-N - (2-metilpropil)-N- [ (3 S, 5 R)-5 -(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0447
MS (ESI+, m/e) 470 (M + 1)
Exemplo 138
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-(pent-3-in-l-il)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0448
MS (ESI+, m/e) 480 (M + 1)
Exemplo 139
Trifluoroacetato de 1 -[(2-metilciclopropil)metil]-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2- 5 carboxamida
Figure img0449
MS (ESI+, m/e) 482 (M + 1)
Exemplo 140
Trifluoroacetato de l-(2,2-difluoroetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0450
10 MS (ESI+, m/e) 478 (M + 1)
Exemplo 141
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-(3,3,3-trifluoropropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0451
MS (ESI+, m/e) 510 (M + 1)
Exemplo 142
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-(4,4,4-trifluorobutil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0452
MS (ESI+, m/e) 524 (M + 1)
Exemplo 143
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-1 -(4-oxopentil)- lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0453
MS (ESI+, m/e) 498 (M + 1)
Exemplo 144
Ditrifluoroacetato de N- (2-metilpropil)-N- [(3S ,5 R)-5 - (morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-(2-(piridin-2-il)etil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0454
MS (ESI+, m/e) 519 (M + 1)
Exemplo 145
Ditrifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-l-(2-(piridin-3-il)etil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0455
5 MS (ESI+, m/e) 519 (M + 1)
Exemplo 146
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-l-[2-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)etil]-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2- Carboxamida
Figure img0456
MS (ESI+, m/e) 539 (M + 1)
Exemplo de referência 225
2-terc-butil-6-oxo-1,6-diidropirimidino-5-carboxilato de etila
Figure img0457
A uma solução de cloridreto de 2,2-dimetilpropanimidamida de dietila (1,36 g) e (etoximetileno)malonato (2,16 g) em etanol (100 ml) foi adicionada uma solução a 20 % de etóxido de sódio-etanol (6,8 g) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o ácido clorídrico 1 M (10 ml) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi concentrada sob pressão reduzida, hexano foi adicionado ao resíduo e o precipitado foi coletado pela filtração para dar o produto objeto(l,65 g) como um pó.
MS (ESI+, m/e) 225 (M + 1) 'H-RMN (CDCI3) δ 1,33 - 1,41 (3 H, m), 1,43 (9 H, s), 4,32 - 4,41 (2 H, m), 8,72 (1 H, s).
Exemplo de referência 226
Ácido 2-terc-butil-6-oxo-l,6-diidropirimidino-5-carboxílico
Figure img0458
2-terc-butil-6-oxo-l,6-diidropirimidino-5-carboxilato de etila (43,9 g) foi dissolvido em etanol (200 ml), a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (330 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa da mistura foi ajustada até o pH 8 com ácido clorídrico 6 M. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a azeotropia com 2-propanol. O resíduo foi colocado em suspensão em acetona e o pó insolúvel foi coletado pela filtração. O pó obtido foi colocado em suspensão em ácido clorídrico 1 M e a mistura foi ajustada até o pH 3 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a azeotropia com 2-propanol e o material insolúvel foi colocado em suspensão em acetona e separado por filtração. E o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (32,8 g) como um pó. 'H-RMN (DMSO-dô) δ 1,45 (9 H, s), 8,99 (1 H, s), 10,59 (1 H, br s), 12,47 (1 H, br s).
Exemplo de referência 227
3-metil (3R,5S)-5-{ [(2-terc-butil-4-cloropirimidin-5-il) carbonil] (isobutil) amino}-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0459
Ácido 2-terc-butil-6-oxo-1,6-diidropirimidino-5-carboxílico (3,25 g) foi dissolvido em THF (60 ml), o cloreto de tienila (4,3 ml) e DMF (5 gotas) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno. O resíduo obtido foi colocado em suspensão em THF (50 ml) e a suspensão foi adicionada a uma solução de 3-metil (3R,5S)-5- (isobutilamino)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (4,13 g) e diisopropiletilamina (9,15 pl) em THF (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:19 - 2:3) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (6,29 g). MS (ESI+, m/e) 511 (M + 1)
Exemplo de referência 228
3-metila (3R,5S)-5-{[(2-terc-butil-4-(hex-l-in-l-il)pirimidin-5-il)carbonil](2- metilpropil)amino} piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0460
3-metil (3R,5S)-5-{ [(2-terc-butil-4-cloropirimidin-5-il) carbonil](iso-butil)amino (piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-Butila (300 mg), dicloro[bis-(trifenilfosfino)]paládio (412 mg), iodeto de cobre (112 mg) e N,N-diisopropiletil-amina (0,51 ptl) foram dissolvidos em DMF (8 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 min. 1-Hexino (0,08 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente 2 horas e ainda a 70 °C por 8 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, absorvida em gel de sílica (10 g) e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com hexano-acetato de etila (95:5 - 30:70) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (218 mg). MS (ESI+, m/e) 557 (M + 1)
Exemplo de referência 229
3-metil (3R,5S)-5-{ [(2-terc-butil-4-hexilpirimidin-5-il) carbonil](2- metilpropil)-amino}piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0461
3 -metil (3 R,5S )-5 - {[(2-terc-butil-4- (hex-1 -in-1 -il)pirimidin-5- il)-carbonil](2-metilpropil)amino(piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila (218 mg) e paládio-carbono (20 mg) foram colocados em suspensão em metanol e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 16 horas. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (219 mg) como um sólido. MS (ESI+, m/e) 561 (M+ 1)
Exemplo de referência 230
(3S,5R)-3-{[(2-terc-butil-4-hexilpirimidin-5-il)carbonil](2-metilpropil) amino }-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0462
(3R,5S)-5- {[(2-terc-butil-4-hexilpirimidin-5-il) carbonil](2-metilpropil)amino (piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-Butila (219 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml) e THF (2 ml), a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa da mistura foi ajustada até o pH 5-6 com solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido, morfolina (41 pl), IH-benzotriazol-l-ol (30 mg) e trietilamina (140 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (4 ml), WSC.HC1 (115 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 80:20) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (88 mg). MS (ESI+, m/e) 616 (M+ 1)
Exemplo de referência 231
4-cloro-1 -(4-metoxibutil)-2-fenil-1 H-imidazol-5-carbaldeído
Figure img0463
A uma solução de 4-cloro-2-fenil-lH-imidazol-5-carbaldeído (500 mg) e metanossulfonato de 4-metoxibutila (660 mg) em N,N- dimetilacetamida (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (2,4 g) e a mistura foi agitada a 90 °C por 7 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 3:7) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (702 mg). 'H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 - 1,58 (2 H, m), 1,76 - 1,88 (2 H, m), 3,27 (3 H, s), 3,30 (2 H, t), 4,31 - 4,40 (2 H, m), 7,52 (2 H, d), 7,41 - 7,56 (1 H, m), 7,56 - 7,69 (2 H, m), 9,85 (1 H, s). MS (ESI+, m/e) 293 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 231, o seguinte composto (Exemplo de referência 232) foi obtido. Exemplo de referência 232 2-butil-4-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-imidazol-5-carbaldeído
Figure img0464
'H-RMN (CDCh) δ: 0,96 (3 H, t), 1,33 - 1,49 (2 H, m), 1,60 (2 H, d), 1,68 - 1,85 (2 H, m), 1,76 (2 H, quin), 2,67 (1 H, d), 2,67 (1 H, s), 3,33 (3 H, s), 3,41 (2 H, t), 4,27 (1 H, s), 4,23 (1 H, d), 9,72 (1 H, s). MS (ESI+, m/e) 273 (M + 1)
Exemplo de referência 233
Ácido 4-cloro-1 -(4-metoxibutil)-2-fenil-1 H-imidazol-5-carboxílico
Figure img0465
A uma solução de 4-cloro-1 -(4-metoxibutil)-2-fenil- 1H- imidazol-5-carbaldeído (790 mg) em terc-butanol (15 ml) e 2-metil-2-buteno (1,5 ml) foi adicionada solução aquosa (4 ml) cloreto de sódio (300 mg) e hidrogeno fosfato de sódio (400 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. O ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a mistura foi ajustada até o pH 3 e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (730 mg). MS (ESI+, m/e) 309 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 233, o seguinte composto (Exemplo de referência 234) foi obtido.
Exemplo de referência 234
Ácido 2-butil-4-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-imidazol-5-carboxílico
Figure img0466
MS (ESI+, m/e) 289 (M + 1)
Exemplo de referência 235
(3S,5R)-3- [ {[4-cloro-1 -(4-metoxibutil)-2-fenil-1 H-imidazol-5-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0467
4-cloro-l-(4-metoxibutil)-2-fenil-lH-imidazol-5- carboxílico (309 mg), (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (370 mg) obtido no Exemplo de referência 22 e N,N-diiso-propiletilamina (270 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (8 ml), hexafluoro-fosfato de cloro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio (340 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (425 mg).
MS (ESI+, m/e) 661 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, o seguinte composto (Exemplo de referência 236) foi obtido. Exemplo de referência 236 (3S,5R)-3-[{ [2-butil-4-cloro-l-(4-metoxibutil)-lH-imidazol-5-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0468
MS (ESI+, m/e) 641 (M + 1)
Exemplo de referência 237
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-2-fenil-lH-imidazol-5-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0469
(3S,5R)-3-[{[4-cloro-l-(4-metoxibutil)-2-fenil-lH-imidazol-5- il]-carbonil }(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg), hidróxido de paládio (Il)-carbono (20 mg) e acetato de potássio (30 mg) foram colocados em suspensão em metanol (10 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 1 dia. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em água e a suspensão foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 80:20) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (90 mg).
MS (ESI+, m/e) 626 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 237, o seguinte composto (Exemplo de referência 238) foi obtido. Exemplo de referência 238 (3S,5R)-3-[{[2-butil-l-(4-metoxibutil)-lH-imidazol-5-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0470
MS (ESI+, m/e) 606 (M + 1)
Exemplo de referência 239
N-[cicloexil(imino)metil]glicinato de terc-butila
Figure img0471
A uma solução de cloridreto de cicloexanecarboximidamida (2,00 g) e cloridreto de glicinato de terc-butila (2,06 g) em DMF (16 ml) foi adicionada trietilamina (4,30 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (0,84 g). JH-RMN (CDCI3) δ : 1,26 - 1,34 (4 H, m), 1,48 (7 H, d), 1,63 - 1,78 (2 H, m), 1,79 - 1,91 (1 H, m), 1,84 (2 H, dd), 1,97 (2 H, d), 2,43 (1 H, t), 3,93 - 4,02 (1 H, m), 4,09 (2 H, d).
Exemplo de referência 240
4-cloro-2-cicloexil-1 H-imidazol-5-carbaldeído
Figure img0472
9 N^NH o N-[cicloexil(imino)metil]glicinato de terc-butila (830 mg) foi dissolvido em uma solução (10 %, 15 ml) de ácido trifluoroacético em 1,2- dicloroetano e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em tolueno, oxicloreto de fósforo (3,21 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 30 min. DMF (2,67 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriado com gelo, basificada vertendo-se em uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (495 mg). 'H-RMN (CDCE) δ: 1,22 - 1,34 (1 H, m), 1,39 (1 H, dt), 1,57 (2 H, qd), 1,74 (1 H, ddd), 1,80 - 1,89 (1 H, m), 1,83 (2 H, dd), 2,02 (1 H, d), 2,06 (1 H, d), 2,79 (1 H, tt), 9,65 (1 H, s), 10,59 (1 H, br s).
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 231, o seguinte composto (Exemplo de referência 241) foi obtido.
Exemplo de referência 241
4-cloro-2-cicloexil-1 -(4-metoxibutil)-1 H-imidazol-5-carbaldeído
Figure img0473
‘H-RMN (CDCI3) δ : 1,27 - 1,43 (3 H, m), 1,60 - 1,67 (3 H, m), 1,69-1,81 (6 H, m), 1,84 - 1,89 (2 H, m), 2,65 (1 H, tt), 3,29 - 3,46 (6 H, 5 m), 4,25 (2 H, t), 9,71 (1 H, s).
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 233, o seguinte composto (Exemplo de referência 242) foi obtido. Exemplo de referência 242
Ácido 4-cloro-2-cicloexil-1 -(4-metoxibutil)-1 H-imidazol-5-carboxílico
Figure img0474
MS (ESI+, m/e) 315 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, o seguinte composto (Exemplo de referência 243) foi obtido. Exemplo de referência 243
(3S ,5R)-3- [ {[4-cloro-2-cicloexil-1 -(4-metoxibutil)-1 H-imidazol-5- 15 il] carbonil} (2-metilpropi] )amino] -5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0475
MS (ESI+, m/e) 667 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 237, o seguinte composto (Exemplo de referência 244) foi obtido. Exemplo de referência 244
(3S ,5R)-3- [ {[2-cicloexil-1 -(4-metoxibutil)-1 H-imidazol-5-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0476
MS (ESI+, m/e) 632 (M + 1)
Exemplo de referência 245
2-diazo-7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila o o N2
Figure img0477
A uma solução de (100 ml) de 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (5,00 g) e azida de 4-(acetilamino)benzenossulfonila (7,02 g) em acetonitrila foi adicionada trietilamina (11,1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. O material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter dietílico e o material insolúvel foi separado por filtração. E o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (6,93 g).
'H-RMN (CDCh) δ: 1,49 - 1,83 (4 H, m), 2,88 (2 H, t), 3,32 (3 H, s), 3,39 (2 H, t), 3,84 (3 H, s).
Exemplo de referência 246
5-(4-metoxibutil)-2-oxo-1 -fenil-2,3-diidro-1 H-imidazol-4-carboxilato de Metila
Figure img0478
2-diazo-7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (6,93 g) e 1- feniluréia (5,41 g) foram colocados em suspensão em tolueno (30 ml)-1,2- dicloroetano (30 ml), tetraacetato de ródio (230 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, ácido trifluoroacético (7,5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (15:85 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (7,40 g).
MS (ESI+, m/e) 305 (M + 1)
Exemplo de referência 247
2-cloro-5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metila
Figure img0479
5 -(4-metoxibutil)-2-oxo-1 -fenil-2,3 -diidro-1 H-imidazol-4- carboxilato de metila (1,50 g) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (18 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 10 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (454 mg).
'H-RMN (CDCI3) δ : 1,37 - 1,53 (4 H, m), 2,72 - 2,88 (2 H, m), 3,16 - 3,33 (5 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,17 - 7,33 (2 H, m), 7,51 - 7,57 (3 H, m).
Exemplo de referência 248
Ácido 2-cloro-5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0480
2-cloro-5-(4-metoxibutil)-l -fenil-lH-imidazol-4-carboxilato de metila (450 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (4,2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80 °C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (372 mg). MS (ESI+, m/e) 309 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, 0 seguinte composto (Exemplo de referência 249) foi obtido. Exemplo de referência 249 (3S,5R)-3-[{[2-cloro-5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-imidazol-4-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0481
MS (ESI+, m/e) 661 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 237, o seguinte composto (Exemplo de referência 250) foi obtido. Exemplo de referência 250 (3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-imidazol-4-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0482
MS (ESI+, m/e) 626 (M + 1) Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 231, o seguinte composto (Exemplo de referência 251) foi obtido. Exemplo de referência 251 1 -(4-metoxibutil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Figure img0483
'H-RMN (CDCh) δ : 1,43 (3 H, t), 1,59 (2 H, dd), 1,89 (2H, quin), 3,32 (3 H, s), 3,39 (2 H, t), 4,34 - 4,50 (4 H, m), 7,12 (2 H, d).
MS (ESI+, m/e) 227 (M + 1)
Exemplo de referência 252
4-bromo-l-(4-metoxibutil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila
Figure img0484
1 -(4-metoxibutil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de etila (2,18 g) foi dissolvido em acetonitrila (30 ml), N-bromosuccinimido (1,71 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 14 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 70:30) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (689 mg).
'H-RMN (CDCI3) δ : 1,42 (3 H, t), 1,60 (2 H, dd), 1,89 (2 H, quin), 3,33 (3 H, s), 3,40 (2 H, t), 4,34 - 4,50 (4 H, m), 7,08 (1 H, s).
MS (ESI+, m/e) 306 (M + 1)
Exemplo de referência 253
(3S,5R)-3- [ {[4-bromo-1 -(4-metoxibutil)-1 H-imidazol-2-il]carbonil} (2-metil- propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0485
4-bromo-l-(4-metoxibutil)-lH-imidazol-2-carboxilato de etila (290 mg) e hidróxido de lítio monoidratado (60 mg) foram colocados em suspensão em THF (2 ml), etanol (2 ml) e a água (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido e (3S,5R)-3-[(2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina-1 -carboxilato de terc- butila (355 mg) obtidos no Exemplo de referência 22 foram colocados em suspensão em 1,2-dicloroetano (3 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio (405 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa e a fração objeto foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com a solução aquosa 3,5 M de carbonato de potássio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (117 mg).
MS (ESI+, m/e) 629 (M + 1)
Exemplo de referência 254
2-metóxi-5-(4-metoxibutil)-l -fenil- lH-imidazol-4-carboxilato de metila
Figure img0486
5-(4-metoxibutil)-2-oxo-l-fenil-2,3-diidro-lH-imidazol-4- carboxilato de metila (2,00 g) foi dissolvido em diclorometano (14 ml), tetrafluoroborato de trimetiloxônio (2,00 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi
concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (585 mg).
'H-RMN (CDCI3) δ : 1,35 - 1,51 (4 H, m), 2,72 - 2,81 (2 H, m), 3,14 - 3,30 (5 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 7,20 - 7,33 (3 H, m), 7,42 - 7,55 (2 H, m).
MS (ESI+, m/e) 319 (M + 1)
Exemplo de referência 255
2-etóxi-5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metila
Figure img0487
5-(4-metoxibutil)-2-oxo-l-fenil-2,3-diidro-lH-imidazol-4- carboxilato de metila (740 mg) foi dissolvido em acetonitrila (8 ml), uma solução 1 M (6,1 ml) de tetrafluoroborato de trimetiloxônio em diclorometano foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 80:20) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (79 mg).
MS (ESI+, m/e) 333 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 248, os seguintes compostos (Exemplo de referências 256 - 257) foram obtidos.
Exemplo de referência 256
Ácido 2-metóxi-5-(4-metoxibutil)-l -fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0488
MS (ESI+, m/e) 305 (M + 1)
Exemplo de referência 257
Ácido 2-etóxi-5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxílico
Figure img0489
MS (ESI+, m/e) 319 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, os seguintes compostos (Exemplo de referências 258 - 259) foram obtidos.
Exemplo de referência 258
(3S,5R)-3-[{[2-metóxi-5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-imidazol-4- 10 il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0490
MS (ESI+, m/e) 656 (M + 1)
Exemplo de referência 259
(3S,5R)-3-[{[2-etóxi-5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-imidazol-4-il]carbonil}(2- 15 metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- Butila
Figure img0491
MS (ESI+, m/e) 670 (M + 1)
Exemplo de referência 260
2-(hidroxiimino)-7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila
Figure img0492
A uma solução aquosa (20 ml) do nitrito de sódio (2,20 g) foi adicionada às gotas uma solução de 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (5,00 g) obtida no Exemplo de referência 359 em ácido acético (5 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (5,91 g). 'H-RMN (CDCI3) δ : 1,60 - 1,79 (4 H, m), 2,82 (2 H, t), 3,38 (3 H, s), 3,46 (2 H, t), 3,90 (3 H, s).
Exemplo de referência 261
2-(acetilamino)-7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila
Figure img0493
2-(hidroxiimino)-7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (5,70 g) e paládio-carbono (900 mg) foram colocados em suspensão em ácido acético (60 ml)- anidrido acético (25 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 14 horas. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (5,48 g). !H-RMN (CDCI3) δ : 1,54 - 1,62 (2 H, m), 1,65 - 1,75 (2 H, m), 2,07 (3 H, s), 2,75 (2 H, q), 3,26 - 3,43 (5H, m), 3,81 (3 H, s), 5,26 (1 H, d), 6,65 (1 H, br s). Exemplo de referência 262
5-(4-metoxibutil)-2-metil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metila
Figure img0494
2-(acetilamino)-7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (5,45 g), anilina (3,01 ml) e ácido trifluoroacético (2,48 ml) foram dissolvidos em butironitrila (30 ml) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa 3,6 M de carbonato de potássio foi adicionada ao resíduo obtido e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (3,88 g). 'H-RMN (CDCI3) δ : 1,36 - 1,53 (4 H, m), 1,71 (2 H, td), 2,21 (3 H, s), 2,76 (2 H, t), 3,13 - 3,30 (3 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 - 7,25 (2 H, m), 7,47 - 7,61 (3 H, m). MS (ESI+, m/e) 303 (M + 1)
Exemplo de referência 263
Ácido 5-(4-metoxibutil)-2-metil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0495
5-(4-metoxibutil)-2-metil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metila de (3,85 g) foi dissolvido em metanol (26 ml)-água (24 ml), hidróxido de lítio monoidratado (800 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ajustada até o pH = 7 com ácido clorídrico 1 M, submetido ao DIAION HP-20 (fabricado pela Mitsubishi Chemical), lavado com a água e uma fração eluída com acetona foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,08 g). 'H-RMN (DMSO-dô) δ : 1,28 (5 H, br s), 2,07 (3 H, s), 2,50 (1 H, br s), 2,69 (2 H, br s), 3,08 (3 H, s), 7,41 (2 H, d), 7,51 - 7,67 (3 H, m). MS (ESI+, m/e) 289 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, o seguinte composto (Exemplo de referência 264) foi obtido. Exemplo de referência 264 (3S ,5R)-3- [ {[5 -(4-metoxibutil)-2-metil-1 -fenil-1 H-imidazol-4-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0496
'H-RMN (CDCI3) δ : 0,94 (6 H, br s), 1,35 - 1,52 (4 H, m), 1,45 (9 H, d), 1,83 (3 H, br s), 2,02 - 2,19 (4 H, m), 2,62 (2 H, d), 2,72 - 2,85 (3 H, m), 3,11 - 3,27 (6H, m), 3,49 (2 H, br s), 3,58 - 3,75 (2 H, m), 3,69 (5 H, dd), 4,06 - 4,21 (2 H, m), 7,17 - 7,33 (2 H, m), 7,45 - 7,62 (3 H, m). MS (ESI+, m/e) 640 (M + 1)
Exemplo de referência 265
Ácido 5-[(benzilóxi)metil]-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0497
4-(benzilóxi)-3-oxobutanoato (5,00 g) e azidobenzeno de metila (2,68 g) foram dissolvidos em metanol (30 ml), o metanolato de sódio (a solução a 20 % em metanol, 6,5 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois aquecida sob refluxo por 18 horas. A solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (10 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e lavado com acetato de etila-hexano (1:1, v/v). A solução aquosa obtida foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (6,03 g). ‘H-RMN (CDCh) δ : 4,62 (2 H, s), 4,88 (2 H, s), 7,22 - 7,39 (5 H, m), 7,47 - 7,62 (3 H, m), 7,68 (2 H, dd). MS (ESI+, m/e) 310 (M+ 1)
Exemplo de referência 266
3-metil (3R,5S)-5-[({5-[(benzilóxi)metil]-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0498
Ácido 5-[(Benzilóxi)metil]-l-fenil-lH-l ,2,3-triazol-4- carboxílico (6,00 g) foi dissolvido em THF (50 ml), o cloreto de tienila (2,15 ml) e DMF (5 gotas) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno. O resíduo obtido foi colocado em suspensão em THF (20 ml) e a suspensão foi adicionada a uma solução de 3-metila (3R,5S)-5- (isobutilamino)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (6,10 g) e diisopropiletilamina (10,0 pl) em THF (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 70:30) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (7,70 g). !H-RMN (CDCI3) δ : 0,77 - 1,06 (6 H, m), 1,36 - 1,53 (9 H, m), 1,57 (2 H, br s), 1,80 - 2,00 (1 H, m), 2,14 - 2,33 (1 H, m), 2,63 (2 H, br s), 2,82 (1 H, br s), 3,30 (1 H, d), 3,56 (1 H, br s), 3,71 (3 H, s), 4,21 - 4,37 (2 H, m), 4,54 (2 H, s), 4,76 (2 H, d), 7,17 - 7,22 (2 H, m), 7,24 - 7,36 (3 H, m), 7,46 - 7,57 (3 H, m), 7,59 - 7,68 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 606 (M + 1)
Exemplo de referência 267
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(hidroximetil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila 3 -metil (3 R,5 S)-5-[({5 - [(benzilóxi)metil] -1 -fenil-1H-1,2,3- triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1- terc-butila
Figure img0499
(2,92 g) e hidróxido de paládio (Il)-carbono (500 mg) foram colocados em suspensão em metanol e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio (5 atm) na temperatura ambiente por 10 horas. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,39 g) como um sólido.
'H-RMN (CDCI3) δ : 0,96 (6 H, dd), 1,46 (9 H, d), 1,60 - 1,95 (1 H, m), 2,19 (1 H, dt), 2,60 (1 H, d), 2,68 - 2,93 (2 H, m), 3,28 (1 H, br s), 3,54 (1 H, br s), 3,72 (3 H, s), 4,32 (2 H, br s), 4,65 (2 H, d), 4,82 - 4,98 (2 H, m), 7,57 (5 H, s).
MS (ESI+, m/e) 516 (M + 1)
Exemplo de referência 268
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5-(hidroximetil)-l-fenil-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0500
3-metil (3R,5S)-5-[{ [5-(hidroximetil)-l -fenil-1H-1,2,3-triazol- 4-il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc- butila (2,25 g) foi dissolvido em THF (10 ml)-metanoi (10 ml)-água (8 ml), a solução aquosa 8 M de hidróxido de sódio (1,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa de cloreto de amónio, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,18 g). MS (ESI+, m/e) 502 (M + 1)
Exemplo de referência 269
(3S,5R)-3- [ {[5-(hidroximetil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il] carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0501
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [5-(hidroximetil)-l- fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (2,18 g), morfolina (0,46 ml), IH-benzotriazol-l-ol (330 mg) e trietilamina (1,5 ml) foram dissolvidos em acetonitrila (20 ml), WSC.HC1 (1,25 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,35 g). 1 H-RMN (CDCh) δ : 0,92 (2 H, d), 0,98 (4 H, dd), 1,42 (6 H, s), 1,49 (3 H, s), 2,04 (2 H, s), 2,56 (1 H, br s), 2,87 (3 H, br s), 3,26 (1 H, dd), 3,45 (2 H, dd), 3,60 - 3,76 (2 H, m), 3,68 (4 H, t), 4,14 - 4,38 (2 H, m), 4,52 - 4,80 (2 H, m), 4,65 (1 H, d), 4,90 (1 H, dd), 7,49 - 7,65 (5 H, m).
MS (ESI+, m/e) 571 (M+ 1)
Exemplo de referência 270
(3S,5R)-3- [({5-[(2-metoxietóxi)metil]-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4- il }carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0502
(3S,5R)-3-[{[5-(hidroximetil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il] carbonil }-(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (215 mg) foi dissolvido em DMF (3 ml), hidreto de sódio (50 % em óleo, 30 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, 1-bromo- 2-metoxietano (55 pl) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (149 mg). MS (ESI+, m/e) 629 (M + 1)
Exemplo de referência 271
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[5-(fenoximetil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-
Figure img0503
(3 S ,5R)-3 - [ {[5-(hidroximetil)-1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-il] - carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (205 mg), fenol (70 mg) e trifenilfosfina (190 mg) foram dissolvidos em tolueno (5 ml), azodicarboxilato de diisopropila (solução a 40 % de tolueno, 365 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em salmoura saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (344 mg). MS (ESI+, m/e) 647 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 271, os seguintes compostos (Exemplo de referências 272 - 273) foram obtidos.
Exemplo de referência 272
(3S,5R)-3-[({5-[(3-metoxifenóxi)metil]-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0504
MS (ESI+, m/e) 677 (M + 1)
Exemplo de referência273
(3 S ,5R)-3- [({5 - [(4-metoxifenóxi)metil] -1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4- il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- 5 carboxilato de terc-butila
Figure img0505
MS (ESI+, m/e) 677 (M + 1)
Exemplo 147
Dicloridreto de 2-terc-butil-4-hexil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-il-carbonil)piperidin-3-il]pirimidino-5-carboxamida
Figure img0506
10 (3S,5R)-3-{ [(2-terc-butil-4-hexilpirimidin-5-il)carbonil](2- metil-propil)amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (88,4 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 1 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (62,7 mg). 15 MS (ESI+, m/e) 516 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 147 mencionado acima, os compostos descritos nos Exemplos 148 a 159 seguintes foram obtidos.
Exemplo 148
Dicloridreto de 4-cloro-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-2-fenil-lH-imidazol-5-carboxamida
Figure img0507
MS (ESI+, m/e) 561 (M + 1)
Exemplo 149
5 Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-2-fenil-lH-imidazol-5-carboxamida
Figure img0508
MS (ESI+, m/e) 526 (M + 1)
Exemplo 150
Dicloridreto de 2-butil-4-cloro-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- 10 [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-imidazol-5-carboxamida
Figure img0509
MS (ESI+, m/e) 541 (M + 1)
Exemplo 151
Dicloridreto de 2-butil-l -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-imidazol-5-carboxamida
Figure img0510
MS (ESI+, m/e) 506 (M + 1)
Exemplo 152
Dicloridreto de 4-cloro-2-cicloexil-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-imidazol-5-carboxamida
Figure img0511
MS (ESI+, m/e) 567 (M + 1)
Exemplo 153
Dicloridreto de 2-cicloexil-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1 H-imidazol-5 –carboxamida
Figure img0512
MS (ESI+, m/e) 532 (M + 1)
Exemplo 154
Dicloridreto de 4-bromo-1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-imidazol-2-carboxamida
Figure img0513
MS (ESI+, m/e) 529 (M + 1)
Exemplo 155
Dicloridreto de 2-cloro-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure img0514
MS (ESI+, m/e) 561 (M + 1)
Exemplo 156
Dicloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida
Figure img0515
MS (ESI+, m/e) 526 (M + 1)
Exemplo 157
Cloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-3-il]-5-(fenoximetil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida MS (ESI+, m/e) 547 (M + 1)
Figure img0516
Exemplo 158
Cloridreto de 5- [ (2-metoxietóxi)metil] -N - (2-metilpropil)-N - [(3 S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0517
MS (ESI+, m/e) 529 (M + 1)
Exemplo 159
Cloridreto de 5-[(3-metoxifenóxi)metil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0518
MS (ESI+, m/e) 577 (M + 1)
Exemplo 160
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3-il]-2-oxo-l-fenil-2,3-diidro-lH-imidazol-4- carboxamida
Figure img0519
(3 S,5R)-3 - [ {[2-metóxi-5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1 H-imidazol- 4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l - carboxilato de terc-butila (94 mg) foi dissolvido em metanol (4 ml)-água (2 ml)-ácido clorídrico 6 M (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois aquecida sob refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado com a solução aquosa 8 M de hidróxido de sódio sob esfriamento com gelo e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 1 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (28 mg).
MS (ESI+, m/e) 542 (M + 1)
Exemplo 161
Fumarato de 2-metóxi-5- (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N - [ (3 S, 5R)-5 - (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure img0520
(3 S,5R)-3 - [ {[2-metóxi-5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1 H-imidazol- 4-il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (110 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (solução a 25 % de tolueno, 4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi basificado com a solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano-metanol (50:50:0 - 100:0:0 - 85:0:15) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml), ácido fumárico (15 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (86 mg).
MS (ESI+, m/e) 556 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 161 mencionado acima, os compostos descritos nos Exemplos 162 a 163 seguintes foram obtidos.
Exemplo 162
Fumarato de 5-(4-metoxibutil)-2-metil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1 -fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure img0521
MS (ESI+, m/e) 540 (M + 1)
Exemplo 163
2-etóxi-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-l-fenil-lH-imidazol-4-carboxamida fumarato
Figure img0522
MS (ESI+, m/e) 570 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 265, os seguintes compostos (Exemplo de referências 274 a 275) foram obtidos.
Exemplo de referência 274
Ácido 5-[(benzilóxi)metil]-l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0523
'H-RMN (CDCI3) δ : 4,45 (2 H, s), 4,65 - 4,78 (2 H, m), 7,06 (1 H, dd), 7,25 - 7,39 (8 H, m). MS (ESI+, m/e) 328 (M + 1)
Exemplo de referência 275
Ácido 5- [ (benzilóxi)metil] -1 -(2-metilfenil)-1H-1,2,3 -triazol-4-carboxílico
Figure img0524
'H-RMN (CDCI3) δ : 2,05 (3 H, s), 4,45 (2 H, s), 4,65 - 4,78 (2 H, m), 7,06 (1 H, dd), 7,25 - 7,39 (8 H, m). MS (ESI+, m/e) 324 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 266, os seguintes compostos (Exemplo de referências 276 a 277) foram obtidos.
Exemplo de referência 276
3-metil (3R,5S)-5-[({5-[(benzilóxi)metil]-l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol- 4-il}-carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc- butila
Figure img0525
1 H-RMN (CDCI3) δ : 0,89 (3 H, d), 0,97 (3 H, d), 1,45 (6 H, d), 1,46 (3 H, s), 1,93 - 2,06 (3 H, m), 2,16 - 2,32 (1 H, m), 2,44 - 2,93 (3 H, m), 3,29 (1 H, br s), 3,40 - 3,94 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 4,29 - 4,46 (3 H, m), 4,82 (2 H, d), 6,99 (2 H, dd), 7,20 - 7,36 (5 H, m), 7,43 - 7,59 (2 H, m).
MS (ESI+, m/e) 624 (M + 1)
Exemplo de referência 277
3-metil (3R,5S)-5-[({5-[(benzilóxi)metil]-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il }-carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-l ,3-dicarboxilato de 1 -terc- butila
Figure img0526
'H-RMN (CDCI3) δ : 0,88 (4 H, t), 0,98 (2 H, d), 1,44 (5H, d), 1,48 (4 H, s), 1,94 - 2,07 (4 H, m), 2,16 - 2,32 (1 H, m), 2,46 - 2,62 (1 H, m), 2,62 - 2,78 (2 H, m), 2,83 (1 H, br s), 3,29 (1 H, d), 3,49 - 3,64 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 4,25 (1 H, br s), 4,32 - 4,48 (3 H, m), 4,57 - 4,73 (2 H, m), 6,96 - 7,10 (1 H, m), 7,03 (1 H, d), 7,21 - 7,33 (6 H, m), 7,43 - 7,50 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 620 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 267, os seguintes compostos (Exemplo de referências 278 a 279) foram obtidos.
Exemplo de referência 278
3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0527
'H-RMN (CDCh) δ : 0,96 (6 H, dd), 1,35 - 1,52 (9 H, m), 1,67 (1 H, d), 2,00 - 2,10 (1 H, m), 2,60 (1 H, d), 2,75 (2 H, br s), 3,28 (1 H, br s), 3,57 (1 H, br s), 3,61 - 3,77 (3 H, m), 4,06 - 4,65 (4 H, m), 4,45 (1H, d), 5,16 (1 H, br s), 7,19 - 7,31 (1 H, m), 7,34 - 7,44 (2 H, m), 7,47 (1 H, d). MS (ESI+, m/e) 534 (M + 1)
Exemplo de referência 279
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(hidroximetil)-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0528
1 H-RMN (CDCh) δ : 0,96 (6 H, dd), 1,35 - 1,52 (9 H, m), 1,67 (1 H, d), 2,02 - 2,15 (4 H, m), 2,60 (1 H, d), 2,75 (2 H, br s), 3,28 (1 H, br s), 3,57 (1 H, br s), 3,61 - 3,77 (3 H, m), 4,06 - 4,65 (4 H, m), 4,45 (1 H, d), 5,16 (1 H, br s), 7,19 - 7,31 (1 H, m), 7,34 - 7,44 (2 H, m), 7,47 (1 H, d). MS (ESI+, m/e) 530 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 271, os seguintes compostos (Exemplo de referências 280 a 281) foram obtidos.
Exemplo de referência 280
3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0529
'H-RMN (CDCh) δ : 0,86 - 1,02 (6 H, m), 1,37 - 1,54 (9 H, m), 2,14 - 2,35 (1 H, m), 2,47 - 2,63 (1 H, m), 2,67 (1 H, br s), 2,84 (1 H, br 10 s), 3,54 (1 H, t), 3,71 (3 H, s), 4,35 (1 H, br s), 4,91 - 5,07 (2 H, m), 5,40 (2 H, d), 6,36 (2 H, br s), 6,64 (2 H, d), 6,91 (1 H, t), 7,18 (2 H, t), 7,23 - 7,33 (3 H, m), 7,42 - 7,58 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 610 (M + 1)
Exemplo de referência 281
3-metil (3R,5S)-5-[{ [l-(2-metilfenil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0530
MS (ESI+, m/e) 606 (M + 1)
Exemplo de referência 282
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0531
Cloreto de cálcio (II) (200 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml), tetraidroborato de sódio (140 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Uma solução (8 ml) de 3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)-amino]-piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (760 mg) em etanol foi adicionada à mistura de reação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 75:25) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (447 mg). 1 H-RMN (CDCI3) δ : 0,85 - 1,01 (6 H, m), 1,45 (9 H, d), 1,84 (1 H, br s), 2,01 (1 H, br s), 2,17 (1 H, s), 2,44 (1 H, br s), 2,72 - 3,38 (1 H, m), 3,23 - 3,39 (1 H, m), 3,57 (3 H, br s), 3,89 (1 H, br s), 4,16 (1 H, s), 4,33 (1 H, br s), 4,28 - 4,86 (1 H, m), 5,39 (2 H, d), 6,64 (2 H, d), 6,91 (1 H, t), 7,18 (2 H, t), 7,23 - 7,33 (2 H, m), 7,42 - 7,58 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 582 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de
referência 282, os seguintes compostos (Exemplo de referências 283 a 285)
foram obtidos.
Exemplo de referência 283
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0532
MS (ESI+, m/e) 562 (M + 1)
Exemplo de referência 284
(3S,5R)-3-[{[l-(2,3-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0533
MS (ESI+, m/e) 580 (M + 1)
Exemplo de referência 285
(3S,5R)-3-[{[l-(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0534
MS (ESI+, m/e) 580 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 270, o seguinte composto (Exemplo de referência 286) foi obtido. Exemplo de referência 286
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[({5-[(2-metoxietóxi) metil]-l-(2- metil-fenil)-l H-l ,2,3-triazol-4-il }carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina- 3-carboxílico
Figure img0535
MS (ESI+, m/e) 588 (M+ 1)
Exemplo de referência 287
3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[({5-[(2-metoxietóxi)metil]-l-(2-metilfenil)-lH- l,2,3-triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0536
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[({5-[(2-metoxietóxi) metil]-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]- piperidina-3-carboxílico (900 mg) e 1-metilmorfolina (274 pl) foram dissolvidos em THF (5 ml), clorocarbonato de etila (230 pl) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. Tetraidroborato de sódio (200 mg) e metanol (2 ml) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 90:10) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (704 mg). 'H-RMN (CDCI3) δ : 0,88 (3 H, d), 0,98 (3 H, d), 1,40 - 1,53 (9 H, m), 1,67 (1 H, s), 1,83 (1 H, br s), 1,96 - 2,13 (5 H, m), 2,13 - 2,87 (2 H, m), 3,25 (3 H, s), 3,29 - 3,42 (2 H, m), 3,48 (2 H, d), 3,46 (2 H, br s), 3,57 (3 H, br s), 4,26 (2 H, br s), 4,62 (2 H, d), 7,26 - 7,40 (3 H, m), 7,42 - 7,49 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 560 (M + 1)
Exemplo de referência 288
(3R,5S)-3-formil-5-[({ 5-[(2-metoxietóxi)metil]-1 -(2-metilfenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il(carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0537
(3R,5S)-3-(hidroximetil)-5-[({5-[(2-metoxietóxi)metil]-l-(2- metil-fenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (534 mg) e trietilamina (1,1 ml) foram dissolvidos em DMSO, complexo de trióxido de enxofre-piridina (610 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (377 mg).
'H-RMN (CDCh) δ : 0,86 - 1,03 (6 H, m), 1,37 - 1,53 (9 H, m), 1,62 (2 H, br s), 1,97 - 2,14 (4 H, m), 2,35 - 2,93 (3 H, m), 3,13 - 3,29 (4 H, m), 3,34 (2 H, d), 3,35 (1 H, br s), 3,47 (2 H, d), 3,75 (1 H, br s), 4,24 - 4,50 (1 H, m), 4,57 - 4,73 (3 H, m), 7,27 - 7,40 (3 H, m), 7,42 - 7,49 (1 H, m), 9,57 - 9,87 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 558 (M+ 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 288, os seguintes compostos (Exemplo de referências 289 - 291) foram obtidos.
Exemplo de referência 289
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil }(2-metilpropil)amino]-5-formilpiperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0538
MS (ESI+, m/e) 560 (M + 1)
Exemplo de referência 290
(3S,5R)-3-[{[l-(2,3-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil }-(2-metilpropil)amino]-5-formilpiperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0539
MS (ESI+, m/e) 578 (M + 1)
Exemplo de referência 291
(3S,5R)-3-[{[l-(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil }-(2-metilpropil)amino]-5-formilpiperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0540
Exemplo de referência 292
(3R,5S)-3-(l-hidroxietil)-5-[({5-[(2-metoxietóxi)metil]-l-(2-metilfenil)-lH- 1,2,3-triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0541
(3 R,5S )-3 -formil-5 - [ ({5- [(2-metoxietóxi)metil] -1 - (2- metilfenil)-l H-l ,2,3-triazol-4-il }carbonil)(2-metilpropil)amino] -piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (360 mg) foi dissolvido em THF (4 ml), uma solução (1 M, 1,95 ml) de brometo de metil magnésio em THF foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (325 mg). ‘H-RMN (CDCI3) δ 0,90 (3 H, br s), 0,99 (3 H, d), 1,32 (1 H, d), 1,26 (3 H, t), 1,37 - 1,54 (9 H, m), 1,60 - 1,76 (3 H, m), 1,97-2,12 (4 H, m), 2,15 - 2,32 (1 H, m), 2,35 - 3,04 (2 H, m), 3,25 (3 H, s), 3,35 (2 H, br s), 3,44 - 3,61 (3 H, m), 3,68 (1 H, br s), 4,31 (2 H, br s), 4,54 - 4,70 (2 H, m), 7,29 - 7,41 (3 H, m), 7,42 - 7,49 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 574 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 292, os seguintes compostos (Exemplo de referências 293 - 299) foram obtidos.
Exemplo de referência 293
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fhiorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(l-hidroxipropil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0542
MS (ESI+, m/e) 590 (M + 1)
Exemplo de referência 294
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-( 1 -hidroxibutil)piperidina-1 -carboxilato 5 de terc-butila
Figure img0543
Exemplo de referência 295
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-( 1 -hidróxi-2-metilpropil) piperidina-1 - 10 carboxilato de terc-butila
Figure img0544
MS (ESI+, m/e) 604 (M + 1)
Exemplo de referência 296
(3R,5S)-3-[ciclopropil(hidróxi)metil]-5-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4- metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-
1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0545
MS (ESI+, m/e) 602 (M + 1)
Exemplo de referência 297
(3S,5R)-3-[{ [l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(l-hidroxipentil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0546
Exemplo de referência 298
(3S,5R)-3-[{[l-(2,3-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(l-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0547
Exemplo de referência 299
(3S,5R)-3-[{[l-(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil }-(2-metilpropil)amino]-5-(l -hidroxietil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0548
Exemplo de referência 300
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-lH-l,2,3-triazol-4- il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -5- (morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0549
3-metil (3R,5S)-5-[{ [l-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-lH- 1,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,05 g) foi dissolvido em THF (10 ml)-metanol (8 ml)-água (8 ml), a solução aquosa 8 M de hidróxido de sódio (600 pl) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 °C por 1,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com a água, neutralizado com solução aquosa de cloreto de amónio e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo, morfolina, 1-hidróxi-benzotriazol (150 mg) e trietilamina (700 pl) foram dissolvidos em acetonitrila (20 ml), WSC.HC1 (555 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila e lavada com a água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (764 mg). 'H-RMN (CDCh) δ 0,98 (5 H, dd), 0,85 - 1,02 (1 H, m), 1,42 (6 H, s), 1,49 (3 H, s), 2,16 (1 H, d), 2,56 (1 H, br s), 2,87 (2 H, br s), 3,25 (1 H, dd), 3,47 (1 H, dd), 3,53 (1H, br s), 3,59 - 3,76 (5H, m), 3,64 (3H, br s), 4,10 - 4,37 (3 H, m), 4,45 - 4,62 (2H, m), 5,14 - 5,30 (1H, m), 7,29 - 7,45 (2H, m), 7,49 - 7,65 (2H, m). MS (ESI+, m/e) 589 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de
referência 271, o seguinte composto (Exemplo de referência 301) foi obtido.
Exemplo de referência 301
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fhiorofenil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0550
Exemplo de referência 302
(3S,5R)-3-[{[5-(bromometil)-l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0551
A uma solução de (4 ml) de (3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (410 mg) e trifenilfosfina (275 mg) em diclorometano foi adicionado sob esfriamento com gelo tetrabrometo de carbono (350 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (442 mg).
MS (ESI+, m/e) 652 (M + 1)
Exemplo de referência 303
(3S,5R)-3-[({5-[(dietoxifosforil)metil]-l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il }-carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0552
(3 S, 5R)-3 - [ {[5- (bromometil)-1 - (2-fluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -5 - (morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml), fosfato de trietila (295 pl) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 °C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (473 mg). MS (ESI+, m/e) 709 (M + 1)
Exemplo de referência 304
(3S,5R)-3-[({l-(2-fhiorofenil)-5-[(E)-2-(l,3-tiazol-2-il)etenil]-lH-l,2,3- triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0553
(3S,5R)-3-[({ 5-[(dietoxifosforil)metil]-1 -(2-fluorofenil)-1H- l,2,3-triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (470 mg) e l,3-tiazol-2-carbaldeído (90 mg) foram dissolvidos em THF (4 ml), hidreto de sódio (50 % em óleo, 50 mg) foi adicionado sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (327 mg). MS (ESI+, m/e) 668 (M + 1)
Exemplo de referência 305
(3S,5R)-3-[({l-(2-fluorofenil)-5-[2-(l,3-tiazol-2-il)etil]-lH-l,2,3-triazol-4- il }-carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0554
(3S,5R)-3-[({l-(2-fluorofenil)-5-[(E)-2-(l,3-tiazol-2-il)etenil]- 1H-1,2,3 -triazol-4-il} carbonil) (2-metilpropil)amino] -5- (morfolin-4- ilcarbonil)-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (200 mg) e 5 % de paládio- carbono (20 mg) foram colocados em suspensão em metanol (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio (1 atm) por 3 dias. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (200 mg). MS (ESI+, m/e) 670 (M + 1)
Exemplo de referência 306
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(oxirano-2-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0555
O iodeto de trimetilsulfoxônio (390 mg) foi dissolvido em
DMSO (5 ml), hidreto de sódio (50 % em óleo, 85 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução (10 ml) de (3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5 -(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-formilpiperidina-1 -carboxilato de terc- butila (656 mg) em DMSO foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (372 mg). MS (ESI+, m/e) 574 (M + 1)
Exemplo de referência 307
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(l-hidróxi-2-metoxietil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0556
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(oxirano-2-il)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (190 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), metóxido de sódio (a solução a 20 % em metanol, 320 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C por 8 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (167 mg). 5 MS (ESI+, m/e) 606 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 307, o seguinte composto (Exemplo de referência 308) foi obtido.
Exemplo de referência 308
(3R,5S)-3-(2-etóxi-l-hidroxietil)-5-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH- 1,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0557
Exemplo de referência 309
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- 15 il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(metoximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0558
(3 S, 5R)-3 - [ {[ 1 - (2-fluorofenil)-5- (4-metoxibutil)-1H-1,2,3 - triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de terc-Butila (165 mg) e trietilamina (215 pl) foram dissolvidos em THF (4 ml) e cloreto de metanossulfonila (60 pl) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas e metóxido de sódio (a solução a 20 % em metanol, 600 mg) e o metanol (2 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada ainda a 75 °C por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 80:20) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (142 mg). MS (ESI+, m/e) 576 (M + 1)
Exemplo de referência 310
(3R,5S)-3-(difluorometil)-5- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0559
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3- triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-formilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (200 mg) foi dissolvido em tolueno (4 ml) e trifluoreto de dietilaminoenxofre (240 pl) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias e diluída com solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 80:20) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (45 mg). MS (ESI+, m/e) 582 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 271, o seguinte composto (Exemplo de referência 311) foi obtido.
Exemplo de referência 311
(3S,5R)-3- [({5-[(4-fluorofenóxi)metil]-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0560
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 265, os seguintes compostos (Exemplo de referências 312 - 318) foram obtidos.
Exemplo de referência 312
Ácido 1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0561
'H-RMN (CDCI3) δ 3,13 (3 H, s), 7,29 - 7,43 (2 H, m), 7,43 - 7,55 (1 H, m), 7,56 - 7,70 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 222 (M + 1)
Exemplo de referência 313
Ácido 5-etil-1 -(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0562
JH-RMN (CDCh) δ 1,16 (3 H, t), 2,96 (2 H, q), 7,29 - 7,43 (2 H, m), 7,43 - 7,55 (1 H, m), 7,56 - 7,70 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 236 (M + 1)
Exemplo de referência 314
Ácido l-(2-fluorofenil)-5-propil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0563
'H-RMN (CDCI3) δ 0,84 (3 H, t), 1,44 - 1,67 (2 H, m), 2,84 - 3,09 (2 H, m), 7,29 - 7,54 (3 H, m), 7,56 - 7,70 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 250 (M + 1)
Exemplo de referência 315
Ácido l-(2-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0564
!H-RMN (CDCI3) δ 1,11 - 1,49 (6 H, m), 3,14 - 3,39 (1 H, m), 7,27 - 7,54 (3 H, m), 7,54 - 7,71 (1 H, m).
MS (ESI+, m/e) 250 (M + 1)
Exemplo de referência 316
Ácido 5-butil-1-(2-fluorofenil)-1 H-l ,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0565
'H-RMN (CDCh) δ 1,10 (3 H, t), 1,23 - 1,90 (4 H, m), 2,89 - 3,00 (2 H, m), 7,29 - 7,43 (2 H, m), 7,43 - 7,55 (1 H, m), 7,56 - 7,70 (1 H, m).
MS (ESI+, m/e) 264 (M + 1)
Exemplo de referência 317
Ácido l-(2-fluorofenil)-5-[(metilsulfanil)metil]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0566
HO O 'H-RMN (CDCh) δ 2,01 (3 H, s), 4,06 (2 H, s), 7,28 - 7,45 (2 H, m), 7,52 - 7,68 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 268 (M + 1)
Exemplo de referência 318
Ácido l-(2-fluorofenil)-5-(3,3,3-trifluoropropil)-lH-l,2,3-triazol-4- Carboxílico
Figure img0567
!H-RMN (CDCh) δ 2,50 (2 H, dt), 3,11 - 3,21 (2 H, m), 7,32 - 7,47 (2 H, m), 7,47 - 7,58 (1 H, m), 7,59 - 7,74 (1 H, m).
MS (ESI+, m/e) 304 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, os seguintes compostos (Exemplo de referências 319 a 323) foram obtidos.
Exemplo de referência 319
(3 S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3 -triazol-4-il] carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0568
MS (ESI+, m/e) 573 (M + 1)
Exemplo de referência 320 (3S,5R)-3-[{[5-etil-1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il] carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0569
1 H-RMN (CDCI3) δ 0,85 (2 H, br s), 0,98 (4 H, dd), 1,03 - 1,18 (3 H, m), 1,41 (6 H, s), 1,48 (3 H, br s), 1,85 - 2,25 (2 H, m), 2,46 (1 H, br s), 10 2,65 - 2,89 (6 H, m), 2,96 (1 H, br s), 3,23 (1 H, br s), 3,40 (1 H, br s), 3,68 (6 H, br s), 4,06 - 4,34 (2 H, m), 4,66 (1 H, br s), 7,28 - 7,51 (3 H, m), 7,60 (1 H, d). MS (ESI+, m/e) 587 (M + 1)
Exemplo de referência 321
(3S,5R)-3-[ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0570
'H-RMN (CDCh) δ 0,69 - 0,92 (5 H, m), 0,97 (4 H, dd), 1,32 - 1,55 (11 H, m), 1,79 - 2,11 (2 H, m), 2,18 (1 H, br s), 2,44 (1 H, br s), 2,64 - 3,03 (5 H, m), 3,23 (1 H, br s), 3,39 (1 H, d), 3,68 (8 H, br s), 4,06 - 4,31 (1 H, m), 4,63 (1 H, br s), 7,28 - 7,51 (3 H, m), 7,61 (1 H, br s).
MS (ESI+, m/e) 601 (M + 1)
Exemplo de referência 322
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0571
1 H-RMN (CDCh) δ 0,72 - 0,93 (2 H, m), 0,99 (4 H, dd), 1,16 - 1,35 (6 H, m), 1,35 - 1,56 (9 H, m), 1,93 - 2,13 (2 H, m), 2,23 (1 H, d), 2,45 (1 H, br s), 2,61 - 2,95 (6 H, m), 2,95 - 3,22 (1 H, m), 3,34 (2 H, br s), 3,51 - 3,87 (6 H, m), 4,12 (1 H, br s), 7,28 - 7,51 (3 H, m), 7,54 - 7,67 (1 H, m).
MS (ESI+, m/e) 601 (M + 1)
Exemplo de referência 323
(3S ,5R)-3- [ {[5 -butil-1 -(2-fluorofenil)-1H-1,2,3 -triazol-4-il]carbonil} (2-metil- propil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0572
Exemplo de referência 324
3-metil (3R,5S)-5-[({l-(2-fluorofenil)-5-[(metilsulfanil)metil]-lH-l,2,3- triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato del- terc-butila
Figure img0573
Ácido l-(2-fhiorofenil)-5-[(metilsulfanil)metil]-lH-l,2,3- triazol-4-carboxílico (960 mg), 3-metil (3R,5S)-5-(isobutilamino)piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,15 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,6 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), hexafluorofosfato de cloro- N,N,N’,N’-tetrametil-formamidínio (1,50 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,60 g).
1 H-RMN (CDCh) δ 0,95 (6 H, dd), 1,36 - 1,53 (9 H, m), 1,90 -
2,05 (5 H, m), 2,14 - 2,31 (1 H, m), 2,40 - 2,95 (3 H, m), 3,30 (1 H, d), 3,46 - 3,62 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,88 - 4,02 (2 H, m), 4,17 - 4,82 (2 H, m), 4,30 (1 H, br s), 7,25 - 7,41 (2 H, m), 7,48 - 7,65 (2 H, m).
MS (ESI+, m/e) 564 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 324, o seguinte composto (Exemplo de referência 325) foi obtido.
Exemplo de referência 325
3 -metil (3 R,5S )-5 - [ {[ 1 - (2-fluorofenil)-5- (3,3,3 -trifluoropropil)-1H-1,2,3 - triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 - terc-butila
Figure img0574
1 H-RMN (CDCI3) δ 0,85 - 1,02 (6 H, m), 1,46 (7 H, d), 1,46 (2 H, br s), 1,78 - 2,02 (1 H, m), 2,09 - 2,76 (5 H, m), 2,85 (1 H, d), 2,97 - 3,11 (2 H, m), 3,21 - 3,37 (1 H, m), 3,39 - 3,66 (1 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,76 - 4,02 (1 H, m), 4,16 - 4,94 (2 H, m), 4,25 (1 H, br s), 7,39 (2 H, t), 7,47 (1 H, t), 7,62 (1 H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 600 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 300, os seguintes compostos (Exemplo de referências 326 - 327) foram obtidos.
Exemplo de referência 326
(3 S,5R)-3 - [({1 -(2-fluorofenil)-5 - [(metilsulfanil)metil] -1H-1,2,3-triazol-4-il} - carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0575
’H-RMN (CDCI3) δ 0,85 - 1,01 (6 H, m), 1,48 (1 H, br s), 1,42 (8 H, s), 1,99 (3 H, s), 2,16 (1 H, d), 2,47 (1 H, br s), 2,78 - 2,94 (3 H, m), 3,18 - 3,32 (1 H, m), 3,32 - 3,44 (1 H, m), 3,59 - 3,75 (9 H, m), 3,93 (2 H, d), 3,87 (1 H, br s), 4,19 - 4,32 (1 H, m), 4,71 (1H, br s), 7,37 (2 H, t), 7,56 (2 H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 619 (M + 1)
Exemplo de referência 327
(3 S,5R)-3 - [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il] - carbonil }(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0576
’H-RMN (CDCh) δ 0,87 (2 H, d), 0,97 (4 H, d), 1,37 - 1,53 (9 H, m), 2,03 - 2,19 (2 H, m), 2,36 (1 H, br s), 2,45 (2 H, br s), 2,82 (3 H, br s), 3,06 (1 H, d), 3,03 (1 H, br s), 3,19 - 3,35 (1 H, m), 3,43 (1 H, dd), 3,59 - 3,76 (5 H, m), 3,64 (3 H, br s), 3,90 - 4,20 (2 H, m), 4,74 (1 H, br s), 7,33 - 7,50 (3 H, m), 7,55 - 7,72 (1 H, m).
MS (ESI+, m/e) 655 (M + 1)
Exemplo de referência 328
l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxilato de etila
Figure img0577
1 -Azido-2-fluorobenzeno (1,0 g) e propiolato de etila (2,2 g) foram dissolvidos em tolueno (12 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 13 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 80:20) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (111 mg). MS (ESI+, m/e) 235 (M + 1)
Exemplo de referência 329
Ácido 1 -(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0578
l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (110 mg) foi dissolvido em solução aquosa 1 M de etanol (3 ml)-água (2 ml) de hidróxido de sódio (1 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com a água, neutralizado (pH:2) com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (92 mg). MS (ESI+, m/e) 208 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, o seguinte composto (Exemplo de referência 330) foi obtido.
Exemplo de referência 330
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)- amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0579
1H-RMN (CDCI3) δ 0,86 - 1,02 (6 H, m), 1,40 (6 H, br s), 1,48
(3 H, br s), 2,01 - 2,18 (2 H, m), 2,77 - 2,94 (6 H, m), 3,13 - 3,51 (1 H, m), 3,58 - 3,74 (6 H, m), 3,88-5,22 (4 H, m), 7,28 - 7,42 (2 H, m), 7,42 - 7,56 (1 H, m), 7,77 - 8,05 (1 H, m), 8,59 (1 H, br s). MS (ESI+, m/e) 559 (M + 1)
Exemplo de referência 331
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(metoximetil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0580
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (210 mg) e trietilamina (150 pl) foram dissolvidos em THF (4 ml) e cloreto de metanossulfonila (45 pl) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada a 0 °C por 4 horas, metóxido de sódio (a solução a 20 % em metanol, 350 mg) e metanol (4 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (195 mg).
'H-RMN (CDCh) δ 0,86 (2 H, d), 0,97 (4 H, dd), 1,42 (6 H, s), 1,48 (3 H, s), 2,17 (2 H, br s), 2,67 - 3,06 (3 H, m), 3,16 - 3,25 (4 H, m), 3,29 (1 H, br s), 3,33 - 3,56 (2 H, m), 3,72 (4 H, s), 3,68 (4 H, s), 4,19 - 4,33 (1 H, m), 4,51 - 4,81 (3 H, m), 7,28 - 7,44 (2 H, m), 7,47 - 7,65 (2 H, m).
MS (ESI+, m/e) 603 (M + 1)
Exemplo de referência 332
(3S,5R)-3-[({l-(2-fluorofenil)-5-[(2-metoxietóxi)metil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}-carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0581
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-lH-l,2,3- triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -5- (morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (510 mg) e trietilamina (365 ptl) foram dissolvidos em THF (8 ml) e cloreto de metanossulfonila (110 pl) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada a 0 °C por 3 horas, 2-metoxietanol (200 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (491 mg).
'H-RMN (CDCh) δ 0,87 (2 H, d), 0,97 (4 H, dd), 1,33 - 1,54 (9 H, m), 1,85 - 2,22 (2 H, m), 2,49 (1 H, br s), 2,80 (2 H, br s), 2,99 (1 H, br s), 3,13 - 3,41 (6 H, m), 3,41 - 3,58 (3 H, m), 3,58 - 3,90 (8 H, m), 4,10 - 4,22 (1 H, m), 4,28 (1H, br s), 4,64 (1 H, br s), 4,76 - 4,96 (2 H, m), 7,28 - 7,40 (2 H, m), 7,47 - 7,63 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 647 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 270, o seguinte composto (Exemplo de referência 333) foi obtido.
Exemplo de referência 333
(3 S,5R)-3 - [({5 - [(2,2-difluoroetóxi)metil] -1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4- il }carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0582
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 235, o seguinte composto (Exemplo de referência 334) foi obtido.
Exemplo de referência 334
(3S ,5R)-3- {[(5-ciclopropil-1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-il) carbonil] (2- metilpropil)-amino} -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0583
Exemplo de referência 335
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(l,3-oxazol-5-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0584
(3 S,5R)-3-[ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-formilpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (235 mg) e isocianeto de tossilato (125 mg) foram dissolvidos em metanol (4 ml), metóxido de sódio (a solução a 20 % em metanol, 325 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (98,5 mg).
‘H-RMN (CDCI3) δ 0,90 (3 H, br s), 0,99 (3 H, d), 1,40 - 1,57 (13 H, m), 1,71 (2 H, br s), 1,92 - 2,07 (1 H, m), 2,13 - 2,37 (1 H, m), 2,68 (2 H, d), 2,83 (2 H, d), 2,90 - 3,07 (1 H, m), 3,17 - 3,31 (5 H, m), 3,48 - 4,05 (2 H, m), 4,13 - 4,91 (2 H, m), 6,86 (1 H, s), 7,36 (2 H, t), 7,47 (1 H, t), 7,58 (1 H, td), 7,81(1 H, s).
MS (ESI+, m/e) 599 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 335, o seguinte composto (Exemplo de referência 336) foi obtido. Exemplo de referência 336
(3 S )-3-[{[ 1 - (2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -5- (1,3 -oxazol-5 -il)piperidina-1 -carboxilato 10 de terc-butila
Figure img0585
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 147, os compostos descritos nos Exemplos 164 a 168 que seguem foram obtidos.
Exemplo 164
Cloridreto de 1 -(2-fluorofenil)-5-[(2-metoxietóxi)metil]-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- Carboxamida
Figure img0586
Exemplo 165
Cloridreto de l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(metoximetil)- piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0587
Exemplo 166
Cloridreto de 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(l,3-oxazol-5-il)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0588
Exemplo 167
Cloridreto de 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S)-5-
(l,3-oxazol-5-il)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0589
Exemplo 168
Cloridreto de 5-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il]-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0590
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 5 161, o composto descrito no que segue Exemplo 169 foi obtido.
Exemplo 169
1/2 fumarato de N-[(3S,5R)-5-(difluorometil)piperidin-3-il]-l-(2-fluorofenil)- 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0591
Exemplo 170
Cloridreto de l-(2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil) piperidin-3-il]-5- (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0592
(3 S ,5R)-3 - [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3 - triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(hidroximetil)piperidina-l - 15 carboxilato de terc-butila (400 mg) foi dissolvido em 10 % de hidrogênio cloreto-metanol (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (334 mg). MS (ESI+, m/e) 462 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 170, os compostos descritos nos Exemplos 171 a 173 seguintes foram obtidos.
Exemplo 171
Cloridreto de l-(2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil) piperidin-3-il]-N- (2-metilpropil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0593
Exemplo 172
Cloridreto de l-(2,3-difluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]- 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0594
Exemplo 173
Cloridreto de l-(2,6-difluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(hidroximetil)piperidin-3-il]- 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0595
Exemplo 174
1/2 Fumarato de N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxietil)piperidin-3-il]-5-[(2- metoxietóxi)-metil]-1 -(2-metilfenil)-N-(2-metilpropil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0596
(3R,5S)-3-(l -hidroxietil)-5- [({5 - [ (2-metoxietóxi)metil] -1 - (2- metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-piperidina-l- carboxilato terc-butila de (319 mg) foi dissolvido em 10 % de cloreto de hidrogênio-metanol (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi neutralizada com a solução aquosa 3,5 M de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo e ácido fumárico (27,9 mg) foram dissolvidos em metanol (2 ml) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (254 mg). MS (ESI+, m/e) 474 (M + 1)
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 174, os compostos descritos nos Exemplos 175 a 184 seguintes foram obtidas.
Exemplo 175
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-N-(2-metilpropil)-N- [ (3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1H-1,2,3 -triazol-4- carboxamida
Figure img0597
Exemplo 176
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidróxi-2- metoxietil)piperidin-3-il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3- triazol-4-carboxamida
Figure img0598
Exemplo 177
1/2 Fumarato de N-[(3S,5R)-5-(2-etóxi-l-hidroxietil)piperidin-3-il]-l-(2- fluoro-fenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0599
Exemplo 178
1/2 Fumarato de l-(2,3-difluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxietil)piperidin- 3-il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0600
Exemplo 179
1/2 Fumarato de l-(2,6-difluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxietil)piperidin- 3 -il] -5 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-1,2,3 -triazol-4-carboxamida
Figure img0601
Exemplo 180
1/2 Fumarato de N-{(3S,5R)-5-[ciclopropil(hidróxi)metil] piperidin-3-il}-l- (2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0602
Exemplo 181
1/2 Fumarato de l-( 2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxipropil)piperidin-3- il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0603
Exemplo 182
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxibutil)piperidin-3- il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0604
Exemplo 183
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidróxi-2- metilpropil)piperidin-3-il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3- triazol-4-carboxamida
Figure img0605
Exemplo 184
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-[(3S,5R)-5-(l-hidroxipentil)piperidin-3- il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0606
Exemplo 185
1/2 Fumarato de l-(2-fhiorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0607
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fhiorofenil)-5-(fenoximetil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (119 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 1 M-acetato de etila (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado sucessivamente com a solução aquosa 3,5 M de carbonato de potássio e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano-metanol (10:90:0 - 100:0:0 - 85:0:15) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml), ácido fumárico (7,9 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (87 mg). MS (ESI+, m/e) 565 (M + 1) Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 185, os compostos descritos nos Exemplos 186 a 197 seguintes foram obtidos.
Exemplo 186
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-5-[(2-metoxietóxi)metil]-N-(2-metilpropil)- N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0608
Exemplo 187
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-[2-(l,3-tiazol-2-il)etil]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0609
Exemplo 188
1/2 Fumarato de 5-[(4-fluorofenóxi)metil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-carboxamida
Figure img0610
Exemplo 189
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0611
Exemplo 190
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-5-metil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0612
Exemplo 191
1/2 Fumarato de 5-etil-l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarboml)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0613
Exemplo 192
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-propil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0614
Exemplo 193
1/2 Fumarato de 5-butil-l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0615
Exemplo 194
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-(3,3,3-trifluoropropil)-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0616
Exemplo 195
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-N-(2-metilpropil)-5-[(metilsulfanil)metil]- N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- 5 carboxamida
Figure img0617
Exemplo 196
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-5-(metoximetil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0618
Exemplo 197
1/2 Fumarato de l-(2-fluorofenil)-5-(l-metiletil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- 15 carboxamida
Figure img0619
Exemplo 198
5 - [ (2,2-difluoroetóxi)metil] -N- (2-metilpropil)-N - [(3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-il- carbonil)piperidin-3-il] -1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-carboxamida
Figure img0620
(3S,5R)-3-[({5-[(2,2-difluoroetóxi)metil]-l-fenil-lH-l,2,3- triazol-4-il}carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (15,0 mg) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 1 M-acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi neutralizada com a solução aquosa 3,5 M de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (3,6 mg). MS (ESI+, m/e) 535 (M + 1)
Exemplo de referência 337
5-(2-metoxifenil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0621
Solução de metolato de sódio a 28 % em metanol (4,4 ml) foi diluída com metanol (5 ml) e esfriada até -20 °C. Uma solução de (2E)-3-(2- metoxifenil)prop-2-enal (2,4 g) e azidoacetato de etila (7,5 g) em metanol (8 ml) foi adicionado em 30 min e a mistura foi agitada a -10 °C por 1 hora e na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com éter. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar (2Z,4E)-2-azido-5-(2-metoxifenil)penta-2,4-dienoato de metila (3,6 g). Uma parte (3,5 g) deste foi dissolvido em clorofórmio (10 ml), o iodeto de zinco (214 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com 1,2- dicloroetano. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (3,26 g). 'H-RMN (COCE) δ 3,88 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 6,57 - 6,66 (1 H, m), 6,90 - 7,06 (3 H, m), 7,20 - 7,29 (1 H, m), 7,68 (1 H, d), 10,41 (1 H, br s)
Exemplo de referência 338
l-(4-metoxibutil)-5-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila
Figure img0622
5-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (400 mg) e metanossulfonato de 4-metoxibutila (440 mg) foram dissolvidos em DMF (10 ml), carbonato de césio (780 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 1:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (430 mg). ‘H-RMN (CDCh) δ 1,31 - 1,47 (2 H, m), 1,61 - 1,76 (2 H, m), 3,21 (2 H, t), 3,22 - 3,23 (3 H, m), 3,83 (3 H, s), 6,15 (1 H, d), 7,03 (1 H, d), 7,34 - 7,48 (5 H, m). Da mesma maneira como no Exemplo de referência 338, os seguintes compostos (Exemplo de referências 340 a 343) foram sintetizados.
Exemplo de referência 339
l-(4-metoxibutil)-5-(l-metiletil)-lH-pirrol-2-carboxilato de etila
Figure img0623
‘H-RMN (CDCI3) δ 1,18 - 1,41 (9 H, m), 1,55 - 1,83 (4 H, m), 1,56 - 1,85 (3 H, m), 2,95 (1 H, dt), 3,28 - 3,47 (5 H, m), 4,18 - 4,39 (4 H, m), 5,99 (1H, t), 6,95 (1 H, d).
Exemplo de referência 340
1 -(4-metoxibutil)-5-(tiofen-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0624
’H-RMN (CDCI3) δ 1,48 - 1,63 (2 H, m), 1,81 (1 H, m), 3,25 - 3,38 (3 H, m), 3,27 - 3,35 (5 H, m), 3,84 (3 H, s), 4,46 (2 H, d), 6,28 (1 H, d), 7,00 (1 H, d), 7,08 - 7,13 (2 H, m), 7,39 (1 H, dd)
Exemplo de referência 341
l-(4-metoxibutil)-5-(2-metoxifenil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0625
'H-RMN (CDCI3) δ 1,21 - 1,44 (2 H, m), 1,54 - 1,69 (2 H, m), 3,20 (3 H, s), 3,16 (1 H, t), 3,80 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,18 (2 H, t), 4,25 - 4,41 (2 H, m), 6,09 (1 H, d), 6,93 - 7,13 (3 H, m), 7,20 - 7,49 (2 H, m) Exemplo de referência 342 1 -(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0626
'H-RMN (CDCI3) δ 1,57 (2 H, dd), 1,77 - 1,91 (2 H, m), 3,32 (3 H, s), 3,38 (2 H, t), 3,81 (3 H, s), 4,34 (2 H, t), 6,09 - 6,14 (1 H, m), 6,83 - 6,87 (1 H, m), 6,95 (1 H, dd)
Exemplo de referência 343
5-formil-l-(4-metoxibutil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metila o
Figure img0627
'H-RMN (CDCh) δ 1,54 - 1,69 (2 H, m), 1,70 - 1,90 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,40 (2 H, t), 3,88 (3 H, s), 4,84 (2 H, d), 6,86 - 6,96 (2 H, m), 9,71 (1 H, s)
Exemplo de referência 344
5-bromo-lH-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0628
1 -(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila (4,5 g) foi dissolvido em diclorometano (30 ml), N-bromossuccinimida (4,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com a água e salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:4) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,2 g). 'H-RMN (CDCh) δ 1,62 (2 H, dd), 1,70 - 1,85 (2 H, m), 3,33 (3H, s), 3,39 (2 H, t), 3,80 (3 H, s), 4,38 - 4,50 (2 H, m), 6,19 (1 H, d), 6,94 (1 H, d)
Exemplo de referência 345
Ácido 1 -(4-metoxibutil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-carboxílico
Figure img0629
1-(4-metoxibutil)-5-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etila (430 mg) foi dissolvido em metanol (2 ml), a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (4 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa da mistura foi ajustada até o pH 3 com ácido clorídrico 6 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (420 mg). !H-RMN (DMSO-de) δ : 1,11 - 1,27 (2 H, m), 1,44 - 1,60 (2 H, m), 3,01 - 3,13 (5 H, m), 4,31 (2H, t), 6,15 (1 H, d), 6,91 (1H, d), 7,34 - 7,50 (5 H, m), 12,15(1 H, s) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 345, os seguintes compostos (Exemplo de referências 346 - 349) foram sintetizados.
Exemplo de referência 346
5 Ácido l-(4-metoxibutil)-5-(l-metiletil)-lH-pirrol-2-carboxílico
Figure img0630
'H-RMN (CDCh) δ 1,53 - 1,83 (4 H, m), 2,94 (1 H, m), 3,25 - 3,46 (5 H, m), 4,27 (2 H, dd), 5,88 - 6,10 (1H, m), 6,95 (1 H, t), 8,9 (1 H, br)
Exemplo de referência 347
Ácido l-(4-metoxibutil)-5-(tiofen-2-il)-lH-pirrol-2-carboxílico
Figure img0631
1H-RMN (CDCI3) δ 1,55 (2 H, d), 1,73 - 1,88 (3 H, m), 3,22 - 3,39 (3 H, m), 4,42 (2 H, d), 6,29 (1 H, d), 7,11 (3 H, d), 7,39 (1 H, dd)
Exemplo de referência 348
Ácido 1 -(4-metoxibutil)-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
Figure img0632
!H-RMN (CDCI3) δ 1,21 - 1,42 (2 H, m), 1,57 - 1,72 (1 H, m), 15 3,18 (5 H, t), 3,81 (3 H, s), 4,20 (2 H, t), 6,13 (1 H, d), 6,94 - 7,09 (2 H, m), 7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,42 (1 H, dd)
Exemplo de referência 349
Ácido 5-bromo-l-(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
Figure img0633
'H-RMN (CDCI3) δ 1,56 - 1,70 (2 H, m), 1,72 - 1,88 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,41 (2 H, t), 4,38 - 4,55 (2 H, m), 6,25 (1 H, d), 7,10 (1 H, d)
Exemplo de referência 350
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-5-fenil-lH-pirrol-2-il] carbonil }(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0634
A uma mistura de ácido l-(4-metoxibutil)-5-fenil-lH-pirrol-2- carboxílico (137 mg), 3-metil (3R,5S)-5-(isobutilamino)-piperidina- 1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (134 mg), hexafluorofosfato de cloro- N,N,N’,N’-tetrametil-formamidínio (168 mg) e 1,2-dicloroetano (5 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,449 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e dividido. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas foram combinadas e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (150 mg). MS (ESI+, m/e) 625 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 350, os seguintes compostos (Exemplo de referências 351 a 354) foram sintetizados.
Exemplo de referência 351
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-5-(l-metiletil)-lH-pirrol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0635
Exemplo de referência 352
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-5-(tiofen-2-il)-lH-pirrol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0636
Exemplo de referência 353
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-5-(2-metoxifenil)-lH-pirrol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0637
Exemplo de referência 354
(3S ,5R)-3- [ {[5 -bromo-1 -(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0638
Exemplo de referência 355
(3S,5R)-3-[{ [l-(4-metoxibutil)-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-2-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0639
Uma mistura de (3S,5R)-3-[{[5-bromo-l-(4-metoxibutil)-lH- pirrol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (188 mg), ácido piridin-3-ilborônico (41 mg), tetracis-(trifenilfosfino)paládio (0) (35 mg), carbonato de sódio (371 mg), etanol (2 ml), tolueno (2 ml) e a água (2 ml) foi aquecida sob refluxo por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila e lavada com a água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida e cristais foram coletados pela filtração para dar o produto objeto (200 mg). MS (ESI+, m/e) 626 (M + 1)
Exemplo de referência 356
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-pirrol-2-il]carbonil}(2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0640
Uma mistura de (3S,5R)-3-[{[5-bromo-l-(4-metoxibutil)-lH- pirrol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg), ácido piridin-2-ilborônico (65 mg), carbonato de sódio (370 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg), etanol (2 ml), tolueno (2 ml) e a água (2 ml) foi agitada a 80 °C por 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila-água e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1- 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (240 mg). MS (ESI+, m/e) 549 (M + 1)
Exemplo 199
Cloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3-il]-5-fenil-lH-pirrol-2-carboxamida
Figure img0641
(3 S,5R)-3 - [ {[ 1 - (4-metoxibutil)-5 -fenil-1 H-pirrol-2- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (150 mg) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila(5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (110 mg). MS (ESI+, m/e) 525 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo 199, o seguinte composto foi sintetizado.
Exemplo 200
Dicloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-(piridin-3-il)-lH-pirrol-2-carboxamida
Figure img0642
Exemplo 201
l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-(tiofen-2-il)-lH-pirrol-2-carboxamida
Figure img0643
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-5 -(tiofen-2-il)-1 H-pirrol-2-il] - carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (65 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), cloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à HPLC preparativa de fase reversa e a fração eluída foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (20 mg). MS (ESI+, m/e) 531 (M+l) Da mesma maneira como no Exemplo 201, o seguinte composto foi sintetizado.
Exemplo 202
l-(4-metoxibutil)-5-(2-metoxifenil)-N-(2-metilpropil)-n-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure img0644
Exemplo 203
l-(4-metoxibutil)-5-(l-metiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3-il]-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure img0645
Exemplo 204
l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-pirrol-2-carboxamida
Figure img0646
Exemplo 205
l-(4-metoxibutil)-5-{(2-metilpropil)[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]carbamoil}-lH-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0647
Ácido 5-(metoxicarbonil)-lH-pirrol-2-carboxílico (160 mg), (3S,5R) -3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila (250 mg) obtido no Exemplo de referência 22 e N,N-diisopropiletilamina (630 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (10 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (410 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com solução aquosa de carbonato de cálcio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMA (10 ml), carbonato de césio (790 mg) e metanossulfonato de 4- metoxibutila (230 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (1,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. Esta foi purificada pela HPCL e a fração objeto foi concentrada, o resíduo foi diluído com solução aquosa de carbonato de cálcio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (62,9 mg). MS (ESI+, m/e) 507 (M+l) Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 7, o seguinte composto (Exemplo 206) foi obtido.
Exemplo 206
Cloridreto de (3R,5S)-5-[{ [5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil }-(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilato de (5-metil-2- oxo-1,3-dioxol-4-il)metila
Figure img0648
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 362, o seguinte composto (Exemplo de referência 357) foi obtido.
Exemplo de referência 357
5-acetil-l-(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila
Figure img0649
!H-RMN (CDCI3) δ 1,57 - 1,82 (4H, m), 2,49 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,84 (2H, t), 6,88 (2H, s). Da mesma maneira como no Exemplo de referência 11, o seguinte composto (Exemplo de referência 358) foi obtido.
Exemplo de referência 358
Ácido 5-acetil-l-(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
Figure img0650
'H-RMN (CDCI3) δ 1,58 - 1,68 (2 H, m), 1,74 - 1,84 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,34 (3 H, s), 3,42 (2 H, t), 4,85 (2 H, t), 6,92 (1 H, d), 7,04 (1 H, d), 8,66 (1 H, br).
Exemplo de referência 359
7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila
Figure img0651
Uma solução de ácido 5-metoxipentânico (26,4 g) em THF (250 ml) foi esfriada de 0 °C a 5 °C e cloreto de oxalila (50,8 g) foi adicionado às gotas em 30 min. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (28,8 g) em diclorometano (300 ml) foi esfriada até 0 °C a 5 °C, piridina (31,6 g) foi adicionada e solução de cloreto de 5-metoxipentanoíla/diclorometano (20 ml) foi adicionada às gotas em 30 min. A mistura foi agitada de 0 °C a 5 °C por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 0,5 N (300 ml), lavada com a água e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (450 ml) e a mistura foi agitada sob refluxo por 15 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida. A fração destilada sob pressão reduzida de 0,3 mmHg de 90 °C a 92°C foi coletada para dar o produto objeto (27,4 g) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 189 (M+ 1) 'H-RMN (CDCI3) δ 1,55 - 1,72 (4 H, m), 2,57 (2 H, t), 3,31 (3 H, t), 3,37 (3 H, t), 3,45 (2 H, s), 3,73 (3 H, s).
Exemplo de referência 360
Ácido 5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0652
Uma solução de hidreto de sódio (60 % em óleo, 2 g) em DMF (50 ml) foi esfriada até 0 °C a 5 °C, 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (9,4 g) foi adicionado e a mistura foi agitada de 0 °C a 5 °C por 30 min. Fenil azida de (6 g) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e metanol (100 ml) foi adicionado ao resíduo e a solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (20 ml) foi adicionada ainda. A mistura foi agitada a 60 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a água (100 ml) foi adicionada ao resíduo. Ácido clorídrico 6 N foi adicionado para neutralização e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 2). O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar 0 produto objeto (7,2 g) como um pó branco. MS (ESI+, m/e) 276 (M + 1) ‘H-RMN (CDCI3) δ 1,49 - 1,70 (4 H, m), 3,04 (2 H, t), \T1 (3 H, s), 3,31 (2 H, t), 7,44 - 7,49 (2 H, m), 7,58 - 7,61 (3 H, m), 8,76 (1 H, br).
Exemplo de referência 361
Ácido 5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0653
Uma solução de hidreto de sódio (60 % em óleo, 280 mg) em DMF (10 ml) foi esfriada até 0 °C a 5 °C, 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (1,32 g) foi adicionada e a mistura foi agitada de 0 °C a 5 °C por 30 min. Depois, 1 -azido-2-metilbenzeno (932 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, o metanol (10 ml) foi adicionado ao resíduo e a solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a água a (20 ml) foi adicionada ao resíduo. Ácido clorídrico 6 N foi adicionado para neutralização e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (930 mg) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 290 (M+l) 'H-RMN (CDCh) δ 1,48 - 1,62 (4 H, m), 2,06 (3 H, s), 2,88 (2 H, t), 3,24 (3 H, s), 3,27 (2 H, t), 7,24 - 7,28 (1 H, m), 7,38 - 7,54 (3 H, m), 8,61 (1 H, br). Da mesma maneira como no Exemplo de referência 361, os seguintes compostos (Exemplo de referências 362 - 372) foram obtidos.
Exemplo de referência 362
Ácido 5-(4-metoxibutil)-1 -(3-metilfenil)-lH-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0654
‘H-RMN (CDCI3) δ 1,50 - 1,70 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,03 (2 H, t), 3,27 (3 H, s), 3,31 (2 H, t), 7,24 (2 H, t), 7,40 (1 H, d), 7,47 (1 H, t), 9,69 (1 H, br).
Exemplo de referência 363
Ácido 5-(4-metoxibutil)-1 -(4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0655
'H-RMN (CDCI3) δ 1,49 - 1,69 (4 H, m), 2,48 (3 H, s), 3,02 (2 H, t), 3,28 (3 H, s), 3,31 (2 H, t), 7,36 (4 H, q), 10,71 (1 H, br).
Exemplo de referência 364
Ácido 5-(4-metoxibutil)-1 -(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0656
!H-RMN (CDCI3) δ 1,43 - 1,63 (4 H, m), 2,88 (2 H, br s), 3,25 (3 H, s), 3,27 (2 H, t), 3,80 (3 H, s), 7,09 - 7,16 (2 H, m), 7,35 (1 H, dd), 7,56 (1 H, dt), 10,23 (1 H, br).
Exemplo de referência 365
Ácido 5-(4-metoxibutil)-1 -(3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0657
^-RMN (CDCI3) δ 1,51 - 1,71 (4 H, m), 3,05 (2 H, t), 3,28 (3 H, s), 3,32 (2 H, t), 3,88 (3 H, s), 6,98 - 7,03 (2 H, m), 7,12 (1 H, dd), 7,48 (1 H, t), 10,43 (1 H, br).
Exemplo de referência 366
Acido 5-(4-metoxibutil)-1 -(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilico
Figure img0658
!H-RMN (CDCI3) δ 1,52 - 1,66 (4 H, m), 3,00 (2 H, t), 3,28 (3 H, s), 3,31 (2 H, t), 3,90 (3 H, s), 7,07 (2 H, d), 7,36 (2 H, d), 9,85 (1 H, br).
Exemplo de referência 367
Ácido 1 -(3-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilico
Figure img0659
!H-RMN (CDCI3) δ 1,52 - 1,71 (4 H, m), 3,06 (2 H, t), 3,29 (3 H, s), 3,34 (2 H, t), 7,37 - 7,43 (1 H, m), 7,51 - 7,61 (3 H, m), 9,31 (1 H, br).
Exemplo de referência 368
Ácido 1 -(4-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilico
Figure img0660
'H-RMN (CDCI3) δ 1,50 - 1,70 (4 H, m), 3,03 (2 H, t), 3,28 (3 H, s), 3,32 (2 H, t), 7,42 (2 H, d), 7,59 (2 H, d), 7,83 (1 H, br).
Exemplo de referência 369
Ácido 1 -(3-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1 H-l ,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0661
'H-RMN (CDCI3) δ 1,52 - 1,72 (4 H, m), 3,07 (2 H, t), 3,29 (3 H, s), 3,34 (2 H, t), 7,23 - 7,35 (3 H, m), 7,56 - 7,63 (1 H, m), 9,06 (1 H, br).
Exemplo de referência 370
Ácido 1 -(4-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0662
!H-RMN (CDCI3) δ 1,51 - 1,69 (4 H, m), 3,02 (2 H, t), 3,28 (3 H, s), 3,33 (2 H, t), 7,26 - 7,32 (2 H, m), 7,44 - 7,49 (2 H, m), 10,15 (1 H, br).
Exemplo de referência 371
5-(4-metoxibutil)-l -[3-(trifluorometil)fenil]-l H-l ,2,3-triazol-4- Carboxílico
Figure img0663
‘H-RMN (CDCh) δ 1,53 - 1,73 (4 H, m), 3,07 (2 H, t), 3,27 (3 H, s), 3,33 (2 H, t), 7,70 (1 H, d), 7,78 (2 H, t), 7,89 (1 H, d), 10,18 (1 H, br).
Exemplo de referência 372
Ácido l-(3,4-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0664
‘H-RMN (CDCh) δ 1,53 - 1,71 (4 H, m), 3,05 (2 H, t), 3,30 (3 H, s), 3,35 (2 H, t), 7,25 - 7,30 (1 H, m), 7,37 - 7,44 (2 H, m), 9,61 (1 H, br).
Exemplo de referência 373
Ácido l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0665
Uma solução de 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (2,0 g) em metanol (70 ml) foi esfriada até 0 °C a 5 °C, 1-azido-2-fluorobenzeno (960 mg) e solução de metóxido de sódio a 28 % em metanol (2 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. Depois, hidróxido de sódio a 1 N (14 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a água (20 ml) foi adicionada ao resíduo. O ácido clorídrico 1 N foi adicionado para neutralização e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,61 g) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 294 (M + 1) 'H-RMN (CDCI3) δ 1,45 - 1,64 (4 H, m), 2,97 (2 H, t), 3,25 (3 H, s), 3,29 (2 H, t), 7,33 - 7,41 (2 H, m), 7,46 - 7,51 (1 H, m), 7,59 - 7,66 (1 H, m), 9,27 (1 H, br).
Exemplo de referência 374
Ácido l-(2-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0666
Uma solução de 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (2,0 g) em metanol (70 ml) foi esfriada até 0 °C a 5 °C, l-azido-2-clorobenzeno (1,08 g) e solução de metóxido de sódio a 28 % em metanol (2 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. Depois, hidróxido de sódio a 1 N (14 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a água (20 ml) foi adicionada ao resíduo. O ácido clorídrico 1 N foi adicionado para neutralização e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,26 g) como um pó. MS (ESI+, m/e) 310 (M + 1) 'H-RMN (CDCI3) δ 1,46 - 1,59 (4 H, m), 2,92 (2 H, t), 3,25 (3 H, s), 3,29 (2 H, t), 7,44 - 7,67 (4 H, m), 9,43 (1 H, br). Da mesma maneira como no Exemplo de referência 374, os seguintes compostos (Exemplo de referências 375 - 377) foram obtidos.
Exemplo de referência 375
Ácido l-(2,3-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0667
'H-RMN (CDCh) δ 1,48 - 1,67 (4 H, m), 3,00 (2 H, t), 3,26 (3 H, s), 3,31 (2 H, t), 7,28 - 7,40 (2 H, m), 7,44 - 7,52 (1 H, m), 8,88 (1 H, br).
Exemplo de referência 376
Ácido l-(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0668
'H-RMN (CDCI3) δ 1,48 - 1,67 (4 H, m), 2,95 (2 H, t), 3,26 (3 H, s), 3,31 (2 H, t), 7,20 (2 H, t), 7,57 - 7,67 (1 H, m), 8,69 (1 H, br).
Exemplo de referência 377
Ácido l-(3,5-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0669
'H-RMN (CDCI3) δ 1,55 - 1,73 (4 H, m), 3,10 (2 H, t), 3,30 (3 H, s), 3,36 (2 H, t), 7,05 - 7,15 (3 H, m), 9,78 (1 H, br).
Exemplo de referencia 378
Ácido l-fenil-5-(2-feniletil)-lH-l ,2,3-triazol-4-carboxílico
Figure img0670
Uma solução de 3-oxo-5-fenilpentanoato de etila (1,1 g) em metanol (50 ml) foi esfriada até 0 °C a 5 °C, azidobenzeno (600 mg) e solução de metóxido de sódio a 28 % em metanol (965 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. Depois, hidróxido de sódio a 1 N (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a água (20 ml) clorídrico 1 N foi adicionado para neutralização e a acetato de etila (30 ml x 2). O extrato foi secado em o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (480 mg) como um pó. MS (ESI+, m/e) 294 (M + 1) 'H-RMN (CDCh) δ 2,93 (2 H, t), 3,31 (2 H, t), 6,93 - 6,96 (2 H, m), 7,14 - 7,21 (5 H, m), 7,48 - 7,60 (3 H, m), 9,23 (1 H, br).
Exemplo de referência 379 (3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0671
Ácido 5-(4-Metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico (138 mg), (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (185 mg) e N,N-diisopropiletilamina (345 pl) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (5 ml), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N’,N’-tetra-metilformamidínio (154 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (10:90 - 100:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (235 mg) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 627 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 379, os seguintes compostos (Exemplo de referências 380 a 381) foram obtidos.
Exemplo de referência 380
(3S,5R)-3- [ {[5-acetil-1 -(4-metoxibutil)-1 H-pirrol-2-il]carbonil} (2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0672
Exemplo de referência 381
4- [ {[5- (4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-il] carbonil } (2- metilpropil)amino]-octahydroisoquinolino-2(lH)-carboxilato de terc-butila
Figure img0673
Exemplo de referência 382
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0674
A uma solução de ácido 5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3- triazol-4-carboxílico (2,75 g) em THF (50 ml) foram adicionados o cloreto de tienila (0,876 ml) e DMF (5 gotas) e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno (25 ml). O resíduo obtido foi dissolvido em THF (10 ml), adicionado a uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]- piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (3,14 g) e diisopropiletilamina (5,2 g) em THF (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila (50 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 50:50) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (4,32 g). MS (ESI+, m/e) 572 (M+l)
Exemplo de referência 383
(3R,5S)-3-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)-5-[ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3- triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc- butila
Figure img0675
Uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l- fenil-1 H-l ,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (286 mg) em THF (5 ml) foi esfriada até -40 °C. Brometo de metilmagnésio (solução 3 M de éter dietílico, 1 ml) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A solução aquosa de cloreto de amónio foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml x 2). O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [eluente: n-hexano-acetato de etila (7:3 3:7)] para dar o produto objeto (180 mg) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 572 (M+l)
Exemplo de referência 384
Ácido (3R,5 S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5- [ {[5 -(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H- 1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0676
A uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l- fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3- dicarboxilato de 1-terc-butila (1,715 g) em metanol (10 ml) foi adicionada a solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (10 ml) e a mistura foi agitada a 65 °C por 30 min. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com 10 % de solução aquosa de ácido cítrico. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2) e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,56 g) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 558 (M + 1)
Exemplo de referência 385
(3S,5R)-3-[{ [5-(4-metoxibutil)-l-fenil-1 H-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0677
Uma solução de ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5- (4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino] - piperidina-3-carboxílico (279 mg), pirrolidina (42 pl), WSC.HC1 (144 mg), HOBt (107 mg), diisopropiletilamina (255 pl) e DMF (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e óleo liberado foi extraído com acetato de etila (20 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (245 mg) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 611 (M+l) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 385, os seguintes compostos (Exemplo de referências 386 a 387) foram obtidos.
Exemplo de referência 386
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(piperidin-l -ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0678
Exemplo de referência 387
(3R,5S)-3-(7-azabiciclo[2,2,l]hept-7-ilcarbonil)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l- fenil-lH-1,2,3-triazol-4-il]carbonil }(2-metilpropil)amino]-piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0679
Exemplo de referência 388
(3S,5R)-3-[{[l-(2-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0680
A uma solução de ácido l-(2-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH- l,2,3-triazol-4-carboxílico (155 mg) em THF (5 ml) foram adicionados o cloreto de tienila (0,11 ml) e DMF (1 gota) e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno (5 ml). O resíduo obtido foi dissolvido em THF (5 ml), adicionado a uma solução de terc-butila (3S,5R)-3-[(2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de (185 mg) e diisopropiletilamina (0,345 ml) em THF (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila (10 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com hexano-acetato de etila (5:95 - 30:70) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (280 mg). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,83 - 1,00 (6 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,49 - 1,55 (4 H, m), 1,90-2,16 (2 H, m), 2,47 (1 H, br. s), 2,76 - 2,97 (5 H, m), 3,21 - 3,25 (6 H m), 3,36 - 3,44 (1 H, m), 3,61 - 3,73 (8 H, m), 4,23 - 4,28 (2 H, m), 4,68 (1 H, br, s), 7,42 - 7,65 (4 H, m). MS (ESI+, m/e) 662 (M + 1)
Exemplo de referência 389
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0681
A uma solução de ácido l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)- lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico (1,61 g) em THF (20 ml) foram adicionados o cloreto de tienila (1,2 ml) e DMF (5 gotas) e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno (20 ml). O resíduo obtido foi dissolvido em THF (5 ml), adicionado a uma solução de terc-butila (3S,5R)-3-[(2- metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de (2,03 g) e diisopropiletilamina (3,9 ml) em THF (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila (50 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com hexano-acetato de etila (5:95 - 30:70) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,64 g). !H-RMN (CDCI3) δ 0,84 - 0,99 (6 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,48 - 1,55 (4 H, m), 1,90 - 2,16 (2 H, m), 2,44 (1 H, br, s), 2,61 - 2,99 (5 H, m), 3,20 - 3,28 (6 H m), 3,36 - 3,44 (1 H, m), 3,61 - 3,76 (8 H, m), 4,23 (2 H, br, s), 4,66 (1 H, br, s), 7,31 - 7,39 (2 H, m), 7,42 - 7,46 (1 H, m), 7,56 - 7,63 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 645 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 389, os seguintes compostos (Exemplo de referências 390 a 399) foram obtidos.
Exemplo de referência 390
(3S,5R)-3-[{[l-(3-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0682
Exemplo de referência 391
(3S,5R)-3-[({5-(4-metoxibutil)-l-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}-carbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0683
Exemplo de referência 392
(3S,5R)-3-[{[l-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0684
Exemplo de referência 393
(3S,5R)-3-[{[l-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0685
Exemplo de referência 394
(3S,5R)-3-[{[l-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0686
Exemplo de referência 395
(3S,5R)-3-[{[l-(3,4-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0687
Exemplo de referência 396
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2,3 -difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0688
Exemplo de referência 397
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0689
Exemplo de referência 398
(3S,5R)-3-[{[l-(3,5-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}-(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0690
Exemplo de referência 399
(3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[l-fenil-5-(2-feniletil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0691
Exemplo de referência 400
3-metil (3R,5S)-5-[{ [5-(4-metoxibutil)-1 -(2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]- carbonil }-(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0692
A uma solução de ácido 5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)- 1H- l,2,3-triazol-4-carboxílico (930 mg) em THF (10 ml) foram adicionados o cloreto de tienila (0,7 ml) e DMF (1 gota) e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno (5 ml). O resíduo obtido foi dissolvido em THF (1 ml), adicionado a uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]- piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila (1,0 g) e diisopropiletilamina (2,2 ml) em THF (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com a água e extraída com acetato de etila (20 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (5:95 - 50:50) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,47 g) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 586 (M+l) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 400, os seguintes compostos (Exemplo de referências 401 a 405) foram obtidos.
Exemplo de referência 401
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(3-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0693
Exemplo de referência 402
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(4-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila
Figure img0694
Exemplo de referência 403
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2-metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato del -terc- 5 butila
Figure img0695
Exemplo de referência 404
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(3-metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato del -terc- 10 butila
Figure img0696
Exemplo de referência 405
3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(4-metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]-carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc- butila
Figure img0697
Exemplo de referência 406
Ácido (3R,5S)-1- (terc-butoxicarbonil)-5- [ {[5 -(4-metoxibutil)-1 -(2- 5 metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- Carboxílico
Figure img0698
A uma solução de 3-metil (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2- metil-fenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina- 1,3-di-carboxilato de 1-terc-butila (1,47 g) em metanol (10 ml) foi adicionada a solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (5 ml) e a mistura foi agitada a 50 °C por 30 min. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, extraída com acetato de etila (30 ml x 2) e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,3 15 g) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 572 (M + l) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 406, os seguintes compostos (Exemplo de referências 407 - 411) foram obtidos.
Exemplo de referência 407
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(3- metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico
Figure img0699
Exemplo de referência 408
Ácido (3R,5S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -(4- metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico
Figure img0700
Exemplo de referência 409
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2- metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina- 3-carboxílico
Figure img0701
Exemplo de referência 410
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(3- metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina- 3-carboxílico
Figure img0702
Exemplo de referência 411
Ácido (3R,5 S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -(4- metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina- 3-carboxílico
Figure img0703
MS (ESI+, m/e) 588 (M + 1)
Exemplo de referência 412
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil) piperidina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0704
Uma solução de ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5- (4-metoxibutil)-1 -(2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil) amino]-piperidina-3-carboxílico (286 mg), morfolina (44 pil), WSC.HC1 (144 mg), HOBt (107 mg), diisopropiletilamina (255 pl) e DMF (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e óleo liberado foi extraída com acetato de etila (20 ml). O extrato foi lavado sucessivamente com a água e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (255 mg) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 641 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 412, os seguintes compostos (Exemplo de referências 413 - 417) foram obtidos.
Exemplo de referência 413
(3S,5R)-3-[{ [5-(4-metoxibutil)-l-(3-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil} (3-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l - carboxilato de terc-butila
Figure img0705
Exemplo de referência 414
(3S,5R)-3-[ {[5-(4-metoxibutil)-1 -(4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(4-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- 5 carboxilato de terc-butila
Figure img0706
Exemplo de referência 415
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2-metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0707
Exemplo de referência 416
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(3-metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0708
Exemplo de referência 417
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(4-metoxifenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - 5 carboxilato de terc-butila
Figure img0709
Exemplo de referência 418
3-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil](3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2- metil-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil) amino]-piperidina- 1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0710
A uma solução de ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -(2-metilfenil)-1H-1,2,3 -triazol-4-il]carbonil} (2- metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilico (286 mg) e 4-(hidroximetil)-5- metil-l,3-dioxol-2-ona (78 mg) em DMA (5 ml) foram adicionados cloreto de toluenossulfonila (64 mg), DMAP (12 mg) e carbonato de potássio (90 mg) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 °C por 6 horas e na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi vertida em ácido cítrico aquoso a 5 % esfriado com gelo (10 ml) e óleo liberado foi extraído com acetato de etila (20 ml). O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com hexano-acetato de etila (50:50) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (210 mg) como um composto amorfo. MS (ESI+, m/e) 684 (M+l) Da mesma maneira como no Exemplo 2, os seguintes compostos (Exemplos 207 a 230) foram obtidos.
Exemplo 207
Cloridreto de 5-acetil-l-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-pirrol-2-carboxamida
Figure img0711
Exemplo 208
Cloridreto de N-(decaidroisoquinolin-4-il)-5-(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0712
Exemplo 209
Cloridreto de (3R,5S)-5-[{ [5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilato de metila
Figure img0713
Exemplo 210
Cloridreto de N-[(3S,5R)-5-(l-hidróxi-l-metiletil)piperidin-3-il]-5-(4- metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0714
Exemplo 211
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-l -fenil-N-[(3S,5R)-5- 10 (piperidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0715
Exemplo 212
Cloridreto de N-[(3S,5R)-5-(7-azabiciclo[2,2,l]hept-7-ilcarbonil)piperidin-3- il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0716
Exemplo 213
Cloridreto de 1-(3-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4- Carboxamida
Figure img0717
Exemplo 214
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3 -il] -1 - [3 - (trifluorometil)fenil] -1H-1,2,3 -triazol-4- carboxamida
Figure img0718
Exemplo 215
Cloridreto de 1 -(4-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0719
Exemplo 216
Cloridreto de 1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0720
Exemplo 217
Cloridreto de 1 -(3-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0721
Exemplo 218
Cloridreto de l-(3,4-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0722
Exemplo 219
O cloridreto do ácido (3R,5S)-5-[{ [5-(4-metoxibutil)-l -fenil- 1H-1,2,3-triazol- 4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0723
Exemplo 220
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-1 -(3-metilfenil)-N-(2-metilpropil)-N- [ (3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1H-1,2,3 -triazol-4- carboxamida
Figure img0724
Exemplo 221
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-1-(4-metilfenil)-N-(2-metilpropil)-N- [ (3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1H-1,2,3 -triazol-4- Carboxamida
Figure img0725
Exemplo 222
Cloridreto de 5- (4-metoxibutil)-1 - (2-metoxifenil)-N- (2-metilpropil)-N- 5 [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0726
Exemplo 223
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-l-(3-metoxifenil)-N-(2-metilpropil)-N- 10 [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0727
Exemplo 224
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-l-(4-metoxifenil)-N-(2-metilpropil)-N- 15 [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0728
Exemplo 225
Cloridreto de 1 -(2,3-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0729
Exemplo 226
Cloridreto de 1 -(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [ (3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1H-1,2,3 -triazol-4- carboxamida
Figure img0730
Exemplo 227
Cloridreto de l-(3,5-difluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [ (3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3 -il] -1H-1,2,3 -triazol-4- carboxamida
Figure img0731
Exemplo 228
Cloridreto de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil) 5 piperidin-3-il]-l-fenil-5-(2-feniletil)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0732
Exemplo 229
Cloridreto do ácido (3R,5S)-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3- triazol-4-il] carbonil }(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxílico
Figure img0733
Exemplo 230
Cloridreto de (3R,5S)-5-[{ [5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxilato de (5- metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metila
Figure img0734
Exemplo 231
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-l -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0735
(3S,5R)-3-[ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]- carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (235 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,5 ml), a solução 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O 10 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (200 mg). MS (ESI+, m/e) 527 (M+l) !H-RMN (DMSO-dô) δ 0,80 - 0,85 (3 H, m), 0,90 - 0,95 (3 H, m), 1,36 (4 H, br s), 1,98 - 2,48 (3 H, m), 2,79 - 3,08 (1 H, t), 3,10 (3 H, s), 15 3,10 - 3,15 (2 H, m), 3,24 - 3,37 (6 H, m), 3,52 - 3,62 (8 H, m), 4,19 - 4,66 (1 H, m), 7,61 - 7,66 (5 H, m), 9,69 (2H, br s).
Exemplo 232
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-l -fenil-N-[(3S,5R)-5- (pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidin-3-il]-l H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0736
(3 S, 5R)-3 - [ {[5- (4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-il] - carbonil} (2-metilpropil)amino] -5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila (245 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,5 ml), a solução 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (205 mg). MS (ESI+, m/e) 527 (M + 1) !H-RMN (DMSO-dô) δ 0,80 - 0,85 (3 H, m), 0,90 - 0,95 (3 H, m), 1,36 (4 H, br s), 1,76 - 1,82 (2 H, m), 1,87 - 1,98 (4 H, m), 2,02 - 2,13 (2 H, m), 2,79 - 2,84 (2 H, m), 2,90 - 2,97 (1 H, m), 3,10 (3 H, s), 3,13 (2 H, t), 3,27 - 3,34 (6 H, m), 3,47 - 3,66 (3 H, m), 4,20 - 4,63 (1 H, m), 7,61 - 7,66 (5 H, m), 9,69 (2 H, br s).
Exemplo 233
Cloridreto de l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0737
(3S,5R)-3-[{[l-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (85 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,5 ml), a solução 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (70 mg). MS (ESI+, m/e) 545 (M + 1) ‘H-RMN (DMSO-dó) δ 0,78 - 0,85 (3 H, m), 0,90 - 0,95 (3 H, m), 1,36 (4 H, br s), 1,99 - 2,46 (3 H, m), 2,71 (2 H, br s), 2,95 (1 H, t), 3,09 - 3,13 (5 H, m), 3,23 - 3,33 (6 H, m), 3,51 - 3,65 (8 H, m), 4,20 - 4,63 (1 H, m), 7,51 (1 H, t), 7,63 (1 H, t), 7,73 - 7,87 (2 H, m), 9,62 (2 H, br s).
Exemplo 234
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-1 -(2-metilfenil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0738
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)-lH-l,2,3- triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino] -5 - (morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (255 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,5 ml), a solução 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (220 mg). MS (ESI+, m/e) 541 (M + 1) ÍH-RMN (DMSO-dô) δ 0,79 - 0,85 (3 H, m), 0,90 - 0,95 (3 H, m), 1,33 (4 H, br s), 1,93 - 2,14 (6 H, m), 2,62 (2 H, br s), 2,88 - 3,03 (1 H, m), 3,08 - 3,12 (5 H, m), 3,22 - 3,45 (6 H, m), 3,50 - 3,67 (8 H, m), 4,22 - 4,66 (1 H, m), 7,44 - 7,58 (4 H, m), 9,76 (2 H, br s).
Exemplo 235
Cloridreto de 1 -(2-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0739
(3S,5R)-3-[{[l-(2-clorofenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3- triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (280 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,5 ml), a solução 4 N de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi secado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (245 mg). MS (ESI+, m/e) 562 (M+l) !H-RMN (DMSO-dô) δ 0,82 - 0,85 (3 H, m), 0,90 - 0,97 (3 H, m), 1,41 (4 H, br s), 1,98 - 2,17 (3 H, m), 2,68 (2 H, br s), 2,95 - 3,07 (1 H, m), 3,13 (3 H, s), 3,16 (2 H, t), 3,27 - 3,43 (6 H, m), 3,55 - 3,64 (8 H, m), 4,28 - 4,71 (1 H, m), 7,69 (1 H, t), 7,75 - 7,82 (2 H, m), 7,87 (1 H, d), 9,67 (2 H, br s). Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 149, o seguinte composto (Exemplo de referência 419) foi obtido. Exemplo de referência 419 (3S,5R)-3- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-[metóxi(metil)carbamoil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0740
Exemplo de referência 420
(3R,5S)-3-amino-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0741
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{ [5-(4-metóxi-butil)- l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (250 mg) foi dissolvido em tolueno (5 ml), difenilfosforil azida (0,15 ml) e trietilamina (94 pl) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, a solução aquosa 8 M de hidróxido de sódio (0,56 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:1 - 1:0) e acetato de etila-metanol (10:1) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (155 mg). MS (ESI+, m/e) 529 (M + 1)
Exemplo 236
0,5 Fumarato de 5-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)piperidin-3 -il] -N - (2-metilpropil)-1 -fenil -1H-1,2,3 -triazol-4-carboxamida
Figure img0742
Ácido (3R,5S)-l-(terc-butoxicarbonil)-5-[{[5-(4-metoxibutil)- 1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxílico (200 mg) foi dissolvido em tolueno (5 ml), 5-metil-lH-tetrazol (36 mg) e N,N’-dicicloexilcarbodiimida (96 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 °C por 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de silica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:3- 1:1) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, basificada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 ml), ácido fumárico (12 mg) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (85 mg). MS (ESI+, m/e) 496 (M + 1)
Exemplo de referência 421
(3R,5S)-3-acetil-5-[ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0743
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]- carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-[metóxi(metil)carbamoil]piperidina-l- 5 carboxilato de terc-butila (230 mg) foi dissolvido em THF (5 ml), uma solução 1 M (1,9 ml) de brometo de metilmagnésio em THF foi adicionada a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução aquosa de cloreto de amónio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a água e salmoura 10 saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:5 - 1:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (177 mg). MS (ESI+, m/e) 556 (M+l) 15 Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 60, o seguinte composto (Exemplo 237) foi obtido.
Exemplo 237
Cloridreto de N-[(3S,5R)-5-acetilpiperidin-3-il]-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metil- propil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0744
Exemplo de referência 422
(3’R,5’S)-5’-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-2-oxo-l,3’-bipiperidina-l’-carboxilato de terc-butila
Figure img0745
(3R,5S)-3-amino-5-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc- butila (150 mg) foi dissolvido em THF (3 ml), diisopropiletilamina (74 pl) e cloreto de 5-bromovalerila (42 pl) foram adicionados a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml), terc-butóxido de potássio (96 mg) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila- hexano (1:3 - 1:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (150 mg). MS (ESI+, m/e) 611 (M + 1) Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 422, os seguintes compostos (Exemplo de referências 423 a 424) foram obtidos.
Exemplo de referência 423
(3S,5R)-3- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)piperidina- 1-carboxilato de terc- butila
Figure img0746
Exemplo de referência 424
(3S,5R)-3- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2- metil-propil)amino]-5-(2-oxotetraidropirimidin-l(2H)-il)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0747
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 238 a 240) foram obtidos.
Exemplo 238
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3 ’R,5 ’ S)-2-oxo-1,3’- bipiperidin-5 ’ -il] -1 -fenil-1H-1,2,3 -triazol-4-carboxamida
Figure img0748
Exemplo 239
Cloridreto de 5 -(4-metoxibutil)-N - (2- metilpropil)-N- [ (3 S, 5R)-5 - (2- oxopirrolidin-1 -il)piperidin-3-il]-1 -fenil- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0749
Exemplo 240
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-meti]propil)-N-[(3S,5R)-5-(2- oxotetraidropirimidin-1 (2H)-il)piperidin-3-il]-1 -fenil-lH-1,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0750
MS (ESI+, m/e) 512 (M+ 1)
Exemplo de referência 425
5-(4-metoxibutil)-1-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de metila
Figure img0751
Uma solução de 7-metóxi-3-oxoeptanoato de metila (526 mg) e N,N- dimetilacetal de dimetilformamida (0,45 ml) em tolueno (5 ml) foi agitada a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol (5 ml). Fenilidrazina (0,41 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, a água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica e uma fração eluída com hexano - acetato de etila-hexano (1:9 - 1:3) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (620 mg) como um óleo. MS (ESI+, m/e) 289 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 74, o seguinte composto (Exemplo de referência 426) foi obtido.
Exemplo de referência 426
Ácido 5-(4-metoxibutil)-l -fenil-lH-pirazol-4-carboxílico
Figure img0752
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 163, os seguintes compostos (Exemplo de referências 427 a 428) foram obtidos.
Exemplo de referência 427
(3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]carbonil}(2- metilpropil)-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0753
Exemplo de referência 428
(3S)-3 - [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metil- propil)amino]-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0754
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 241 a 242) foram obtidos.
Exemplo 241
Dicloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxamida
Figure img0755
Exemplo 242
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-l-fenil-N-[(3S)-piperidin-3- il] - 1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0756
Da mesma maneira como no Exemplo de referências 360 e 5 361, os seguintes compostos (Exemplo de referências 429 a 430) foram obtidos.
Exemplo de referência 429
Ácido 1 -(2,3-diidro-1 H-inden-5-il)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- Carboxílico
Figure img0757
Exemplo de referência 430
Ácido 1 -(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- Carboxílico
Figure img0758
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 163, os seguintes compostos (Exemplo de referências 431 - 432) foram obtidos.
Exemplo de referência 431
3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-5-(4-metoxibutil)-lH- 1,2,3-triazol-4-il] carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0759
Exemplo de referência 432
3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1- terc-butila
Figure img0760
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 74, os seguintes compostos (Exemplo de referências 433 a 434) foram obtidos.
Exemplo de referência 433
Ácido (3R,5S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5-[ {[ 1 -(2,3-diidro-1 H-inden-5-il)-5-(4- metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina- 3-carboxílico
Figure img0761
Exemplo de referência 434
Ácido (3R,5S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5-[ {[ l-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(4- metóxi-butil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina- 5 3-carboxilico
Figure img0762
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 385, os seguintes compostos (Exemplo de referências 435a 436) foram obtidos.
Exemplo de referência 435
10 (3S,5R)-3-[{[l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol- 4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino] -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0763
Exemplo de referência 436
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(4-fluoro-3 -metilfenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]-carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0764
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 80, os seguintes compostos (Exemplo de referências 437 a 438) foram obtidos.
Exemplo de referência 437
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[{[l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-5-(4-metoxibutil)-lH- l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0765
Exemplo de referência 438
(3R,5S)-3-carbamoil-5-[{[l-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(4-metoxibutil)-lH- l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0766
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 243 a 246) foram obtidos.
Exemplo 243
Cloridreto de l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-5-(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3- triazol-4-carboxamida
Figure img0767
Exemplo 244
Cloridreto de l-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0768
Exemplo 245
Cloridreto de (3R,5S)-5-[{ [l-(2,3-diidro-lH-inden-5-il)-5-(4-metoxibutil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina-3- carboxamida
Figure img0769
Exemplo 246
Cloridreto de (3R,5S)-5-[{[l-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(4-metoxibutil)-lH- l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-3-carboxamida
Figure img0770
Da mesma maneira como no Exemplo de referências 360 e 361, o seguinte composto (Exemplo de referência 439) foi obtido
Exemplo de referência 439
Ácido l-(2,3-diidro-lH-inden-4-il)-5-(4-metoxibutil)-lH-],2,3-triazol-4- carboxílico
Figure img0771
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 163, o seguinte composto (Exemplo de referência 440) foi obtido.
Exemplo de referência 440
3-metil (3R,5S)-5-[{[l-(2,3-diidro-lH-inden-4-il)-5-(4-metoxibutil)-lH- 5 l,2,3-triazol-4-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-piperidina-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure img0772
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 74, o seguinte composto (Exemplo de referência 441) foi obtido.
Exemplo de referência 441
Ácido (3R,5S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-5-[ {[ 1 -(2,3-diidro-1 H-inden-4-il)-5 -(4- metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-piperidina- 3-carboxílico
Figure img0773
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 385, o seguinte composto (Exemplo de referência 442) foi obtido.
Exemplo de referência 442
(3S,5R)-3-[{[l-(2,3-diidro-lH-inden-4-il)-5-(4-metoxibutil)-lH-l,2,3-triazol- 4-il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l - carboxilato de terc-butila
Figure img0774
Da mesma maneira como no Exemplo 60, o seguinte composto (Exemplo 247) foi obtido.
Exemplo 247
Cloridreto de l-(2,3-diidro-lH-inden-4-il)-5-(4-metoxibutil)-N-(2- metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
Figure img0775
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 385, os seguintes compostos (Exemplo de referências 443 a 444) foram obtidos.
Exemplo de referência 443
(3S,5R)-3- [ {[5-(4-metoxibutil)-1 -(2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil} (2-metilpropil)amino]-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidi na-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0776
Exemplo de referência 444 (3S,5R)-3-[{[5-(4-metoxibutil)-l-(4-metilfenil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0777
Da mesma maneira como no Exemplo 60, os seguintes compostos (Exemplos 248 a 249) foram obtidos.
Exemplo 248
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-l-(2-metilfenil)-N-(2-metilpropil)-N- [(3S,5R)-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperidin-3-il]- 1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0778
Exemplo 249
Cloridreto de 5-(4-metoxibutil)-1 -(4-metilfenil)-N-(2-metilpropil)-N-
[(3S,5R)-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida
Figure img0779
Exemplo de referência 445
[(4-metoxibutil)amino](tioxo)acetato de etila
Figure img0780
A uma solução de cloridreto de 4-metoxibutano-l -amina (1,40 g) e trietilamina (4,18 ml) em DMA (100 ml) foi adicionado às gotas cloroglioxilato de etila (1,12 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 M, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (100 ml), reagente de Lawesson (6,07 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica. A fração eluída com acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida para dai' o produto objeto (1,2 g). MS (ESI+, m/e) 220 (M + 1)
Exemplo de referência 446
4-(4-metoxibutil)-5-fenil-4H-l ,2,4-triazol-3-carboxilato de butila
Figure img0781
[(4-metoxibutil)amino](tioxo)acetato de etila (1,2 g) e benzoidrazina (745 mg) foram dissolvidos em 1-butanol (10 ml) e a mistura foi agitada a 140 °C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, a solução aquosa a 10 % de ácido cítrico foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (8:2) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (80 mg). MS (ESI+, m/e) 332 (M + 1) Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo de referência 54, o seguinte composto (Exemplo de referência 447) foi obtido.
Exemplo de referência 447
(3S,5R)-3-[{[4-(4-metoxibutil)-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il]carbonil}(2- metil-propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0782
Da mesma maneira como no método mostrado no Exemplo 11, o seguinte composto (Exemplo 250) foi obtido.
Exemplo 250
Cloridreto de 4-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3-il]-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure img0783
Da mesma maneira como no Exemplo 121, o seguinte composto (Exemplo 251) foi obtido.
Exemplo 251
Trifluoroacetato de N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3 -il] -1 -fenil-5 -propil-1 H-pirazol -4-carboxamida
Figure img0784
Exemplo 252
Metanossulfonato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0785
l-(4-Metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida (208 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), uma solução de ácido metanossulfônico (40 pl) em acetato de etila (1 ml) foi adicionada a 75 °C, hexano (1 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo e interrompida na temperatura ambiente durante a noite. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração e secados a 70 °C por 3 horas para dar o produto objeto (158 mg). MS (ESI+, m/e) 500 (M + 1) ponto de fusão :144,4o C Da mesma maneira como no Exemplo de referência 22, o composto do Exemplo de referência 448 foi obtido.
Exemplo de referência 448
(3S,5R)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0786
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 64, o composto do Exemplo de referência 449 foi obtido.
Exemplo de referência 449
(3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(ciclopropilmetil)amino]-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0787
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, os compostos do Exemplo de referência 450 e Exemplo de referência 451 foram obtidas.
Exemplo de referência 450
(3S,5R)-3-[(ciclopropilmetil){[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0788
Exemplo de referência 451
(3S ,5R)-3- [(ciclopropilmetil) {[ 1 -(3 -metoxipropil)-1 H-benzimidazol-2- il]carbonil}-amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0789
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os compostos do 15 Exemplo 253 e Exemplo 254 foram obtidas.
Exemplo 253
Dicloridreto de N-(ciclopropilmetil)-l-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0790
Exemplo 254
Dicloridreto de N-(ciclopropilmetil)-! -(3-metoxipropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0791
Exemplo de referência 452
(3S,5R)-3-amino-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc- butila
Figure img0792
(3S,5R)-3-{ [(benzilóxi)carbonil]amino }-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (39 g) e hidróxido de paládio (Il)-carbono (4 g) foram colocados em suspensão em metanol (500 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 15 horas. O catalisador de paládio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-3-amino-5- 15 (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (28 g). !H-RMN (CDCh) δ 1,41 - 1,52 (9 H, m), 1,53 - 1,66 (3 H, m), 2,03 (1 H, d), 2,36 (1 H, d), 2,59 - 2,83 (3 H, m), 3,45 - 3,76 (8 H, m), 3,97 - 4,30 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 314 (M + 1)
Exemplo de referência 453
(3R,5S)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-{ [(2-nitrofenil)sulfonil] amino}- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0793
(3S,5R)-3-amino-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-Butila (3,13 g) e trietilamina (2,1 ml) foram dissolvidos em THF (30 ml), cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (2,44 g) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (4,68 g). 1 H-RMN (CDCI3) δ 1,43 (9 H, s), 1,80-2,14 (2 H, m), 2,55 - 2,98 (3 H, m), 3,36 - 3,77 (9 H, m), 3,89 - 4,18 (2 H, m), 6,16 (1 H, br. s.), 15 7,70 - 7,79 (2 H, m), 7,81 - 7,89 (1 H, m), 8,13 - 8,21 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 499 (M + 1)
Exemplo de referência 454
(3R,5S)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-{[(2-nitrofenil)sulfonil](propil)-amino}- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0794
(3R,5S)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-{[(2-nitrofenil)- sulfonil] amino}-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,68 g) foi dissolvido em DMA (20 ml), carbonato de césio (9,18 g) e 1-iodopropano (1,83 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (3:7 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (4,02 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,87 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 1,49 - 1,73 (1 H, m), 1,85 - 2,03 (2 H, m), 2,61 - 2,90 (3 H, m), 3,19 (2 H, t), 3,47 - 3,74 (9 H, m), 3,79 - 3,95 (1 H, m), 4,04 - 4,23 (2 H, m), 7,58 - 7,66 (1 H, m), 7,66 - 7,75 (2 H, m), 8,02 - 8,10 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 541 (M+ 1)
Exemplo de referência 455
(3R,5S)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-(propilamino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0795
(3R,5S)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-{[(2-nitrofenil)- sulfonil](propil)-amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,02 g) e hidróxido de lítio monoidratado (1,56 g) foram dissolvidos em DMF (20 ml), ácido tioglicol (1,3 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 dias na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico e lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,89 g). 'H-RMN (CDCh) δ 0,92 (3 H, t), 1,36 - 1,71 (13 H, m), 2,05 (1 H, d), 2,26 - 2,95 (6 H, m), 3,50 - 3,75 (8 H, m), 3,96 - 4,46 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 356 (M + 1)
Exemplo de referência 456
(3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(propil)amino]-5-(morfolin-4-il- carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0796
2-(Triclorometil)-lH-benzimidazol (1,09 g) e (3R,5S)-3- (morfolin-4-ilcarbonil)-5-(propilamino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (1,49 g) foram dissolvidos em THF (120 ml), o hidrogeno carbonato de sódio (3,52 g) e a água (60 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (2:8 - 10:0) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (1,97 g). 'H-RMN (CDCI3) δ 0,88 - 1,06 (3 H, m), 1,30 - 1,54 (9 H, m), 1,59 - 1,91 (3 H, m), 1,92 - 2,48 (2 H, m), 2,68 - 3,21 (3 H, m), 3,26 - 4,00 (9 H, m), 4,01 - 4,56 (3 H, m), 7,28 - 7,45 (2 H, m), 7,47 - 7,61 (1 H, m), 7,60- 7,89 (1 H, m), 10,43 - 11,17 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 500 (M + l)
Exemplo de referência 457
(3S,5R)-3-[{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(propil) amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0797
(3 S,5R)-3 - [(1 H-benzimidazol-2-ilcarbonil)(propil)amino] -5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,97 g) e metano-sulfonato de 4-metoxibutila (754 mg) foram dissolvidos em DMA (50 ml), carbonato de césio (1,93 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com a água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (0:10 - 5:5) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (2,19 g). 1 H-RMN (CDC13) δ 0,64 - 1,08 (3 H, m), 1,29 - 1,53 (9 H, m), 1,54 - 1,72 (3 H, m), 1,75 - 2,40 (5 H, m), 2,49 - 3,21 (5 H, m), 3,22 - 3,90 (14 H, m), 4,00 - 4,52 (4 H, m), 7,27 - 7,40 (2 H, m), 7,45 (1 H, t), 7,54 - 7,84 (1 H, m). MS (ESI+, m/e) 586 (M+l)
Exemplo 255
Dicloridreto de 1 - (4-metoxibutil)-N- [ (3 S ,5R)-5 -(morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-3-il]-N-propil-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0798
(3 S,5R)-3 - [ {[ 1 - (4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2- il]carbonil}-(propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (2,19 g) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto objeto (2,09 g). !H-RMN (DMSO-dβ) δ 0,59 - 1,00 (3 H, m), 1,38 - 1,88 (6 H, m), 1,92 - 2,11 (2 H, m), 2,16 - 2,36 (1 H, m), 2,85 - 3,88 (20 H, m), 4,22 - 4,57 (3 H, m), 7,24 - 7,44 (2 H, m), 7,59 - 7,82 (2 H, m), 8,46 - 9,94 (2 H, m). MS (ESI+, m/e) 558 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 22, o composto do Exemplo de referência 458 foi obtido.
Exemplo de referência 458
(3S,5R)-3-[(l-metiletil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure img0799
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 379, o composto do Exemplo de referência 459 foi obtido.
Exemplo de referência 459
(3S ,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil} (1 -metiletil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
Figure img0800
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 219, o composto do Exemplo de referência 460 foi obtido.
Exemplo de referência 460
(3S,5R)-3-[(l-metiletil){[3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a]piridin-2-il]carbonil} amino] -5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0801
Da mesma maneira como no Exemplo 101, os compostos do Exemplo 256 e Exemplo 257 foram obtidas.
Exemplo 256
Cloridreto de 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-(l-metiletil)-N-[(3S,5R)- 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0802
Exemplo 257
Dicloridreto de N-(l-metiletil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin- 3-il]-3-(fenoximetil)imidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
Figure img0803
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 64, o composto do Exemplo de referência 461 foi obtido.
Exemplo de referência 461
(3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)(l-metiletil)amino]-5-(morfolin-4- 10 il-carbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0804
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, o composto do Exemplo de referência 462 foi obtido.
Exemplo de referência 462
(3S,5R)-3-[{ [l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}(l- metiletil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- butila
Figure img0805
Da mesma maneira como no Exemplo 101, o composto do Exemplo 258 foi obtido.
Exemplo 258
Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-(l-metiletil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0806
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 379, o composto do Exemplo de referência 463 foi obtido.
Exemplo de referência 463
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]carbonil}-(propil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure img0807
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 219, o composto do Exemplo de referência 464 foi obtido.
Exemplo de referência 464
5 (3R,5S)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-5-[{ [3-(fenoximetil)imidazo[l ,2-a]piridin- 2-il]-carbonil} (propil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0808
Da mesma maneira como no Exemplo 101, os compostos do Exemplo 259 e Exemplo 260 foram obtidas.
Exemplo 259
Cloridreto de 1 -(2-fluorofenil)-5-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-N-propil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0809
Exemplo 260 Dicloridreto de N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-3- (fenoximetil)-N-propilimidazo[l,2-a]piridina-2-carboxamida
Figure img0810
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 64, o composto do Exemplo de referência 465 foi obtido.
Exemplo de referência 465
(3S,5R)-3-[(lH-benzimidazol-2-ilcarbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0811
Da mesma maneira como no Exemplo de referência 69, o composto do Exemplo de referência 466 foi obtido.
Exemplo de referência 466
(3S,5R)-3-({[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}amino)-5- 15 (morfolin -4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure img0812
Da mesma maneira como no Exemplo 101, o composto do Exemplo 261 foi obtido.
Exemplo 261
5 Dicloridreto de l-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0813
Exemplo de referência 467
(3S,5R)-3- [ {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil} (metil)amino]- 10 5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0814
(3 S,5R)-3-( {[ 1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il] carbonil }-amino)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc- Butila (290 mg) foi dissolvido em DMF (5 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo) (880 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, iodeto de metila (98 pil) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica básica e uma fração eluída com acetato de etila-hexano (1:9 - 7:3) foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto objeto (225 mg). MS (ESI+, m/e) 558 (M + 1) Da mesma maneira como no Exemplo de referência 467, o composto do Exemplo de referência 468 foi obtido.
Exemplo de referência 468
(3S,5R)-3-(etil{[l-(4-metoxibutil)-lH-benzimidazol-2-il]carbonil}amino)-5- (morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-l -carboxilato de terc-butila
Figure img0815
Da mesma maneira como no Exemplo 12, os compostos do Exemplo 262 e Exemplo 263 foram obtidas.
Exemplo 262
Dicloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-metil-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0816
Exemplo 263
Dicloridreto de N-etil-1 -(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)-piperidin-3 -il] -1 H-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0817
Exemplo 264
Cloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0818
1 - (4-Metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N - [ (3 S, 5R)-5 - (morfolin- 4-il-carbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida (24,4 g) foi dissolvido em acetato de etila (225 ml) e a mistura foi aquecida até 45 a 55 °C. O cloreto de hidrogênio 4 M-acetato de etila (12,8 ml) foi adicionada às gotas e o precipitado foi dissolvido na mesma temperatura. Depois da confirmação da dissolução, heptano (75 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foi esfriada até 25 a 35 °C. O cristal de semente (45 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi aquecida até 50 a 55 °C e heptano (150 ml) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, gradualmente esfriada até 0 a 5 °C e agitada na mesma temperatura por 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com acetato de etila-heptano (90 ml) e secados sob pressão reduzida de 40 a 50 °C para dar o produto objeto (15,3 g).
Exemplo 265
Cloridreto de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida
Figure img0819
Cloridreto de l-(4-Metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)- 5-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-3 -il] -1 H-benzimidazol-2-carboxamida (3,0 g) foi colocado em suspensão em 2-propanol-acetato de etila (25,5 ml) e dissolvido pelo aquecimento até 40 a 50 °C. Heptano (10,5 ml) foi adicionado às gotas na mesma temperatura e a mistura foi esfriada até 30 a 40 °C e cristal semente (3,0 mg) foi adicionado. Heptano (7 ml) foi adicionado às gotas na mesma temperatura e a mistura foi aquecida até 45 a 50 °C. 2-Propanol- acetato de etila-heptano (12 ml) foi adicionado às gotas, heptano (9 ml) foi adicionado ainda às gotas e a mistura foi aquecida até 50 a 60 °C e agitada por 1 hora. A mistura foi esfriada até 5 °C ou mais baixa e agitada na mesma temperatura por 1 hora. Os cristais foram coletados pela filtração, lavados com acetato de etila-heptano (15 ml) esfriados até 5 °C ou mais baixa e secados sob pressão reduzida de 40 a 50 °C para dar o produto objeto (2,6 g). MS (ESI+, m/e) 500 (M+l) ponto de fusão : 158 °C Exemplo de Preparação 1 (1) composto do Exemplo 1 10,0 g (2) Lactose 70,0 g (3) amido de milho 50,0 g (4) amido solúvel 7,0 g (5) estearato de magnésio 3,0 g 10,0 g do composto do Exemplo 1 e 3,0 g de estearato de magnésio são granulados com 70 ml de uma solução aquosa de amido solúvel (7,0 g como amido solúvel), depois a mistura é secada e misturada com 70,0 g de lactose e 50,0 g de amido de milho (qualquer um de lactose, amido de milho, amido solúvel e estearato de magnésio são produtos em conformidade com a 14a revisão da Farmacopéia Japonesa). A mistura é comprimida para dar tabletes.
Exemplo Experimental 1
A renina humana foi obtida expressando-se a pré-pró-renina (1-406) em uma célula de animal, tratando a pró-renina (24-406) contida no sobrenadante de cultura com tripsina e tomando o tipo ativo (67-406). (1) Construção do vetor que expressa renina Um DNA plasmídico para expressar a renina humana em células HEK293 foi preparado como segue. A PCR foi realizada usando cDNA renal humano (Clontech Laboratories, Inc., Marathon Ready cDNA) como o padrão e usando dois DNAs sintéticos (5’- AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3’; SEQ ID No: 1 e 5’- GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3’; SEQ ID No: 2) e os fragmentos obtidos foram clonados usando um Kit de Clonagem TOPO TA (Invitrogen Corp.). Os fragmentos obtidos foram subclonados em pcDNA3.1(+) que foi clivado pela Hindlll e BamHI, para obter assim um DNA plasmídico para a expressão da pré-pró-renina humana (pcDNA3.1(+)/hREN). (2) Construção do vetor que expressa angiotensinógeno Um DNA plasmídico para expressar angiotensinógeno humano em células HEK293 foi preparado como segue. A PCR foi realizada usando cDNA de fígado humano (Clontech Laboratories, Inc., Marathon Ready cDNA) como o padrão e usando dois DNAs sintéticos (5’- AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3’; SEQ ID No: 3 e 5’- GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTG CTCAGCGGGTTGGCCACGC-3’; SEQ ID No: 4) e os fragmentos obtidos foram clonados usando um Kit de Clonagem TOPO TA (Invitrogen Corp.). Os fragmentos obtidos foram subclonados em pcDNA3.1(+) que foi clivado pelo HindIII e BamHI, para dar deste modo um DNA plasmídico para a expressão de angiotensinógeno humano tendo um rótulo FLAG no terminal C (pcDNA3.1(+)/ hAngiotensinógeno-FLAG). Depois, a PCR foi realizada usando o pcDNA3.1(+)/hAngiotensinógeno-FLAG como o padrão e usando dois DNAs sintéticos (5’-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCA CCCCAGTCT-3’; SEQ ID No: 5 e 5’-TTGGATCCTCATGCTGTGCT CAGCGGGTTGGCCACGCGG-3’; SEQ ID No: 6) e os fragmentos obtidos foram clonados usando um Kit de Clonagem TOPO TA (Invitrogen Corp.). Os fragmentos obtidos foram subclonados em pcDNA3.1(+) que foi clivado por HindIII e BamHI, para obter assim um DNA plasmídico para a expressão de angiotensinógeno humano (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinógeno). (3) Expressão de pré-pró-renina e purificação de pró-renina (24 - 406) A expressão de pré-pró-renina humana foi conduzida usando Sistema de Expressão FreeStile 293 (Invitrogen Corp.). De acordo com o manual que acompanha o Sistema de Expressão FreeStile 293, o DNA plasmídico para a expressão da pré-pró-renina humana (pcDNA3.1(+)/hREN) construído em (1) mencionado acima foi usado para conduzir a expressão transitória pelo FreeStile 293-células F. Depois da transfecção do DNA plasmídico, as células foram submetidas à cultura agitada sob as condições de 37 °C, 8 % de CO2 e 125 rpm por 3 dias. Uma alíquota de 600 ml do meio de cultura foi centrifugada a 2.000 rpm por 10 min para recuperar o sobrenadante de cultura contendo pró-renina (24-406). O sobrenadante de cultura foi concentrado pela ultrafiltração usando uma membrana PM 10 (Millipore, Inc.) a um volume de cerca de 50 ml e depois foi dialisado contra 20 mM de Tris- ácido clorídrico (pH 8,0). O dialisado foi alimentado a uma coluna RESOURCE Q de 6 ml (GE Healthcare) equilibrada com 20 mM de Tris- ácido clorídrico (pH 8,0) em uma vazão de 3 ml/min para absorver a pró- renina (24 - 406). Depois de lavar a coluna com a solução tampão usado no equilíbrio, a eluição foi realizada por meio de um gradiente de concentração linear de cloreto de sódio de 0 M até 0,4 M. As frações contendo pró-renina (24 - 406) foram coletadas e concentradas usando Vivaspin 20 (corte de peso molecular 10.000; Vivascience, Inc.) a um volume de cerca de 2 ml. O líquido concentrado foi submetido à cromatografia de filtração em gel usando HiLoad 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) equilibrada com 20 mM de Tris-ácido clorídrico (pH 8,0) contendo 0,15 M de cloreto de sódio, em uma vazão de 1,4 ml/min, para obter assim 3,6 mg de pró-renina purificada (24-406). (4) Purificação de renina tipo ativo (67 - 406) A 3,6 mg de pró-renina (24-406) dissolvidos em 5,2 ml de Tris-ácido clorídrico 0,1 M (pH 8,0), 12 pg de tripsina (Roche Diagnostics Corp.) foi adicionado e a mistura foi deixada reagir a 28 °C por 55 min para realizar a ativação da renina. Depois da reação, 0,4 ml de inibidor de tripsina imobilizada (Pierce Biotechnology, Inc.) foi adicionado para remover a tripsina usada na ativação pela absorção. O líquido de reação contendo a renina tipo ativa foi concentrado usando Vivaspin 20 (corte de peso molecular 10.000, Vivascience, Inc.) e foi diluída com 20 mM de Tris-ácido clorídrico (pH 8,0). O líquido diluído foi alimentado a uma coluna TSKgel DEAE-5PW (7,5 mm I.D. x 75 mm, Tosoh Corp.) equilibrada com 20 mM de Tris-ácido clorídrico (pH 8,0) a uma vazão de 1 ml/min para absorver a renina tipo ativa (67-406). A coluna foi lavada com a solução tampão usado para o equilíbrio e depois a eluição foi realizada por meio de um gradiente de concentração linear de cloreto de sódio de 0 M até 0,3 M, para obter assim 1,5 mg de um produto purificado de renina tipo ativa (67-406). (5) Purificação de angiotensinógeno A expressão de angiotensinógeno humano foi conduzida usando o Sistema de Expressão FreeStile 293 (Invitrogen Corp.). De acordo com o manual que acompanha o Sistema de Expressão FreeStile 293, o DNA plasmídico para a expressão de angiotensinógeno humano (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinógeno) construído em (2) mencionado acima foi usado para conduzir a expressão transitória pelo FreeStile 293-células F. Depois da transfecção do DNA plasmídico, as células foram submetidas à cultura agitada sob as condições de 37 °C, 8 % de CO2 e 125 rpm por 3 dias. Uma alíquota de 600 ml do meio de cultura foi centrifugada a 2.000 rpm por 10 min para recuperar o sobrenadante de cultura contendo angiotensinógeno. Ao sobrenadante de cultura foi adicionado sulfato de amónio (concentração a 30 % saturada) e a mistura foi cuidadosamente agitada e centrifugada a 8.000 rpm por 20 min. O sobrenadante obtido foi adicionado ao TOYO Pearl butil 650M (2x5 cm, Tosoh Corporation) equilibrado com tris-ácido clorídrico 50 mM (pH 8,0) contendo 30 % de sulfato de amónio saturado, a uma vazão de 25 ml/min para permitir a absorção. Depois de lavar com tampão de equilíbrio, o angiotensinógeno foi eluído pelo gradiente de concentração linear a partir do tampão usado para o equilíbrio a 20 mM de tris-ácido clorídrico (pH 8,0). O eluído contendo angiotensinógeno foi aplicado para concentração e diluição repetidas usando Vivaspin 20 (corte de peso molecular 10.000, Vivascience, Inc.) e o tampão foi mudado para 20 mM de tris-ácido clorídrico (pH 8,0). O eluído foi alimentado a uma coluna RESOURCE Q de 6 ml (Amersham Biosciences, Inc.) equilibrada com 20 mM de Tris-ácido clorídrico (pH 8,0) contendo 50 mM de cloreto de sódio em uma vazão de 6 ml/min para absorver o angiotensinógeno. Depois de lavar a coluna com a solução de tampão usado no equilíbrio, a eluição foi realizada por meios de um gradiente de concentração linear de cloreto de sódio de 50 mM a 400 mM. As frações contendo angiotensinógeno foram coletadas e concentradas usando Vivaspin 20 (corte de peso molecular 10.000, Vivascience, Inc.) a um volume de cerca de 2 ml. O líquido concentrado foi submetido à cromatografia de filtração em gel usando HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) equilibrado com 20 mM de Tris-ácido clorídrico (pH 8,0) contendo 0,15 M de cloreto de sódio, a uma vazão de 2,0 ml/min, para obter assim 7,0 mg de angiotensinógeno purificado. (6) Medição do valor de inibição de renina Como um substrato para a medição da atividade de renina, o angiotensinógeno mencionado em (5) acima foi usado. 1 pl de cada um dos compostos de teste (contendo 100 % de DMSO) foi adicionado a cada reservatório de uma placa de 384 reservatórios (ABgene). Renina foi diluída com uma solução tampão para a reação (20 mM de fosfato de sódio (pH 7,4)) a uma concentração de 57 pM e 14 pl de cada diluição foram adicionados a cada reservatório. A diluição foi deixada repousar a 37 °C por 10 min e depois 5 pl de cada uma de uma solução 6 pM de angiotensinógeno de substrato foram adicionados a cada reservatório para iniciar a reação. A mistura de reação foi deixada repousar a 37 °C por 30 min e depois 20 pl de cada uma de uma solução terminadora de reação [20 mM de Tris-ácido clorídrico (pH 7,4), 150 mM de cloreto de sódio, 0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20 e 1 pM de CGP-29287] foram adicionados a cada reservatório para terminar a reação, assim uma solução de reação de enzima foi obtida. A quantidade de angiotensina I produzida por uma reação enzimática foi quantificada pelo Imuno Ensaio de Enzima (EIA) descrito abaixo. Anticorpo anti-angiotensina I (Peninsula Laboratories Inc.) diluído 5.000 vezes com PBS foi adicionado a cada reservatório de uma placa preta de 384 reservatórios (Nalge Nunc International Co., Ltd.) por 25 pl e deixado repousar durante a noite a 4o C para imobilizar o anticorpo na placa. A solução de anticorpo foi removida, a solução de PBS (100 pl) contendo 1 % de BSA foi adicionada a cada reservatório e a mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente por 2 horas para bloquear. A solução de bloqueio foi removida e cada reservatório foi lavado 5 vezes com 100 pl de 0,05 % de Tween20-PBS. Uma solução padrão de angiotensina I (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) preparada até 0,156 - 10 nM com uma solução de reação de enzima ou tampão [20 mM de tris-ácido clorídrico (pH 7,4), 150 mM de cloreto de sódio, 0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween20] foi dispensado a cada reservatório por 10 pl. Depois, uma solução de angiotensina I biotinada (AnaSpec, 15 pl) preparada a 1,6 nM com um tampão [20 mM de tris-ácido clorídrico (pH 7,4), 150 mM de cloreto de sódio, 0,01 % de BSA, 0,05 % de Tween20] foi adicionado a cada reservatório, misturado com um misturador de placa e deixado repousar na temperatura ambiente por 1 hora. As soluções foram removidas de cada reservatório e cada reservatório foi lavado 5 vezes com 100 pl de 0,05 % de Tween20-PBS. Peroxidase de rábano Estreptavidina (PIERCE Biotecnology inc., 25 pl) diluída a 100 ng/ml com um tampão [20 mM de tris-ácido clorídrico (pH 7,4), 150 mM de cloreto de sódio, 0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20] foi adicionada a cada reservatório e a mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente por 30 min. As soluções foram removidas de cada reservatório e cada reservatório foi lavado 5 vezes com 100 pl de Tween20 a 0,05 % em PBS. Substrato de Sensibilidade Máxima SuperSignal ELISA femto (PIERCE Biotecnology Inc.) foi adicionado em 25 pl e a intensidade de luminescência foi medida pelo EnVision (Perkin Elmer Inc.). Uma curva analítica foi desenhada a partir da intensidade de luminescência de reservatórios contendo uma solução padrão de angiotensina I e a quantidade de angiotensina I produzida por uma reação enzimática foi calculada e usada como um índice da atividade da renina. Embora a taxa de reação do reservatório onde apenas 100 % de DMSO foram adicionados foi tomado como 0 % de taxa de inibição e a taxa de reação do reservatório onde angiotensina I não foi contida foi tomado 5 como 100 % de taxa de inibição, o inibidor da atividade de renina dos reservatórios onde o composto de teste (contendo 100 % de DMSO) foi adicionado foi calculado. (7) Resultados Os resultados medidos de acordo com o método mencionado 10 acima (6) são mostrados na Tabela 1.
Figure img0820
A partir dos resultados da Tabela 1, está claro que os compostos (I) e (II) da presente invenção têm uma atividade inibidora de 15 renina superior.
Exemplo Experimental 2
(1) teste da atividade inibidora de renina ex vivo usando macaca fascicularis Macaca fascicularis macho foi usado. As amostras de sangue foram coletadas da veia femoral nos pontos de tempo de antes da administração de medicamento e 4 horas depois da administração de medicamento (EDTA-2Na+ na concentração final de 7,5 mmoles/L foi usado como um anticoagulante). O sangue coletado foi centrifugado usando uma centrífuga de esfriamento (centrífuga 5415R: Eppendorf Co., Ltd.) a 4o C, 10000 rpm por 10 min e o plasma obtido foi preservado a -20 °C até uma medição de parâmetro. O medicamento foi dissolvido em 0,5 % de metilcelulose e oralmente administrado a 1 mg/kg. A atividade de renina plasmática (PRA) foi medida usando o n kit RIA (atividade de renina “PRA”: SRL Inc.). PRA foi calculada pela seguinte fórmula.
Figure img0821
X37°C: concentração de angiotensina I para incubação a 37° C X4°C: concentração de angiotensina I para incubação a 4o C PRA em cada ponto de tempo depois da administração de medicamento foi calculada como porcentagem relativa para o valor antes da administração e tomado como PRA%. A atividade inibidora de renina do grupo de administração de medicamento foi calculada como uma taxa inibidora pela correção da PRA% em cada ponto de tempo depois da administração de medicamento com PRA% do grupo de veículo. (2) Resultados
Os resultados medidos de acordo com o método (1) mencionado acima são mostrados na Tabela 2.
Figure img0822
Figure img0823
A partir dos resultados da Tabela 2, está claro que os compostos (I) e (II) da presente invenção mostram uma atividade inibidora de renina prolongada e superior no plasma de Macaca fascicularis que recebeu administração de medicamento. [Texto Livre de Listagem de Sequência] [SEQ ID NO : 1] iniciador [SEQ ID NO: 2] iniciador [SEQ ID NO: 3] iniciador [SEQ ID NO: 4] iniciador [SEQ ID NO: 5] iniciador [SEQ ID NO: 6] iniciador [SEQ ID NO: 7] sequência parcial do angiotensinógeno humano [SEQ ID NO: 8] peptídeo de substrato de renina APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O composto (I) e o composto (II) têm atividade inibidora de renina superior e assim são úteis como agentes para a profilaxia ou tratamento da hipertensão, vários danos de órgãos atribuídos à hipertensão e outros.
Este pedido está fundamentado nos pedidos de patente N— 161049/2008 e 004882/2009 depositados no Japão, os conteúdos dos quais são por meio deste incorporados por referência.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
Figure img0824
em que R1 é um grupo alquila Ci-6; R2 é (1) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo alcóxi Ci-6, (d) um grupo alquila Ci-ócarbonilóxi, (e) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (f) um grupo cicloalquila C3-10, e (g) pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila ou pirazolidin-1-ila, opcionalmente tendo um grupo oxo, (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico não aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo, (3) um grupo carbóxi, (4) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e um grupo heterocíclico não aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio , um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e grupo oxo, (5) um grupo alquila Ci-6 carbonila, ou (6) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo não aromático contendo 4 a 7 membros contendo nitrogênio, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, ainda contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio, Xé (1) um átomo de hidrogênio; (2) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo um grupo alcóxi Ci-6 ou um átomo de halogênio, (d) grupo alquila Ci-6 tio, (e) um grupo arila Ci-i4, (f) um grupo arilóxi CM4 opcionalmente tendo um grupo alcóxi Ci-6 ou um átomo de halogênio, e (g) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal gru po heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados; ou (3) um grupo cicloalquila C3-10; e anel A é um anel representado pela fórmula
Figure img0825
ou um sal do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (II):
Figure img0826
em que R1 é um grupo alquila C1-6; R3 é um grupo alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído por um grupo alcóxi Ci-6 ou um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 tio, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6, ou um grupo arila CM4, um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente substituído por um grupo alquila CI-Ó; X1 é um grupo alquileno C1-6; anel A1 é um anel representado pela fórmula
Figure img0827
anel B é um anel representado por
Figure img0828
em que R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo ciano (nitrila), (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um grupo alcóxi Ci-6, (c) um grupo alquila Ci-6 carbonilóxi, (d) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo cicloalquila C3-10, e (f) pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila ou pirazolidin-l-ila, opcionalmente tendo um grupo oxo, (4) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico não aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo, (5) um grupo carbóxi, (6) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e um heterocíclico não aromático fundido grupo que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo ou (7) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo não aromático contendo 4 a 7 membros contendo nitrogênio, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, ainda contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio; e n é 1, ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o anel B é um anel representado por
Figure img0829
em que R4 é (1) um grupo ciano (nitrila), (2) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um grupo hidróxi, (b) um grupo alcóxi Ci-6, (c) um grupo alquila Ci-6 carbonilóxi, (d) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo cicloalquila C3-10, e (f) pirrolidinila, piperidina, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, imidazolidin-l-ila ou pirazolidin-l-ila, opcionalmente tendo um grupo oxo, (3) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, um grupo heterocíclico aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico aromático monocíclico de 4 a 10 membros e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterocilo aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte do anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio ou um grupo heterocíclico não aromático fundido que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo, (4) um grupo carbóxi, (5) um grupo alcóxi Ci-6 carbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros contendo, como um átomo constituinte de um anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e um heterocíclico não aromático fundido grupo que é um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente a tal grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros, e 1 ou 2 anéis selecionados de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio , um heterociclo de 5 membros contendo um átomo de enxofre e um anel de benzeno são condensados, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila Ci-6 e um grupo oxo ou (6) um grupo representado pela fórmula: -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo não aromático contendo 4 a 7 membros contendo nitrogênio, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, ainda contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de átomo(s) de halogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o anel B é um anel representado por
Figure img0830
em que R4 é -CO-NR’R” em que R’ e R” são, cada um, um átomo de hidrogênio, ou R’ e R” formam, juntos com o átomo de nitrogênio a eles ligado, um heterociclo não aromático contendo 4 a 7 membros contendo nitrogênio, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, ainda contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de 11 átomo(s) de halogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser N-[(3S,5R)-5-carbamoilpiperidin-3-il]-l-(4-metóxi-butil)-N- (2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser N-{(3S,5R)-5-[14iidroxietil]piperidin-3-il}-l-(4-metóxi- butil)-N-(2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser l-(4-Metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil) piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser l-(4-Hidroxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil) piperidin-3-il]-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser l-(4-metoxibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)- piperidin-3-il]-N-propil-lH-benzimidazol-2-carboxamida ou um sal do mesmo.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou 2 como um ingrediente ativo.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é um inibidor de renina.
12. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é um agente terapêutico ou profilático de uma doença circulatória.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é um agente terapêutico ou profilático de hipertensão e/ou vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou tratamento de uma 5 doença circulatória.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou tratamento de hipertensão e/ou vários danos de órgãos atribuídos a hipertensão
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