RS57591B1 - Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba - Google Patents

Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba

Info

Publication number
RS57591B1
RS57591B1 RS20180895A RSP20180895A RS57591B1 RS 57591 B1 RS57591 B1 RS 57591B1 RS 20180895 A RS20180895 A RS 20180895A RS P20180895 A RSP20180895 A RS P20180895A RS 57591 B1 RS57591 B1 RS 57591B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
optionally
methylpropyl
Prior art date
Application number
RS20180895A
Other languages
English (en)
Inventor
Takanobu Kuroita
Yasuhiro Imaeda
Kouichi Iwanaga
Naohiro Taya
Hidekazu Tokuhara
Yoshiyuki Fukase
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41282529&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57591(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS57591B1 publication Critical patent/RS57591B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje i slično, koje ima superiornu inhibitornu aktivnost u odnosu na renin i korisno je kao sredstvo za profilaksu ili lečenje hipertenzije, različitih oštećenja organa koja su posledica hipertenzije, i slično.
(Osnova pronalaska)
[0002] Hipertenzija je jedna od reprezentativnih bolesti povezanih sa stilom života. Dugoročno netretirana hipertenzija opterećuje kardiovaskularni sistem i rezultuje u napredovanju ateroskleroze, uzrokujući na taj način različite poremećaje u važnim organima, kao što je moždano krvarenje, šlog, srčani zastoj, angina pektoris, infarkt miokarda, bubrežni zastoj i slično. Shodno tome, svrha tretiranja hipertenzije nije samo snižavanje krvnog pritiska, već takođe i poboljšanje i/ili sprečavanje poremećaja u važnim organima uključujući mozak, srce i bubreg, kontrolisanjem krvnog pritiska. Kao postupak za tretiranje hipertenzije, dostupni su fundamentalni tretmani zasnovani na poboljšanju stila života, kao što su terapije sa dijetom, fizičkom aktivnošću, i slično, kao i pokušaj da se krvni pritisak kontroliše pozitivnom farmaceutskom intervencijom.
[0003] Renin-angiotenzin (RA) sistem je sistem biosinteze angiotenzina II (AII), koji je glavni vazopresorni faktor, i uzima važnu ulogu u kontroli krvnog pritiska i količini telesne tečnosti. AII pokazuje snažan vazokonstriktivni efekat preko intervencije AII receptora na ćelijskoj membrani, čime se povećava krvni pritisak, i takođe promoviše ćelijska propagacija ili proizvodnja ekstracelularnog matriksa preko direktnog delovanja na AII receptore u srčanim i bubrežnim ćelijama. Stoga, može se očekivati da lekovi koji inhibiraju povećanu aktivnost RA sistema imaju aktivnost smanjenja krvnog pritiska kao i snažno protektivno dejstvo na organe, i stoga su aktivna istraživanja takvih lekova do sada izvođena.
[0004] Postupak inhibicije AII aktivnosti je široko klasifikovan u postupke inhibicije biosinteze AII i postupke za inhibiciju vezivanja AII za AII receptore. Za lekove koji inhibiraju biosintezu AII, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) se već koriste u praksi i potvrđeno je da imaju aktivnost snižavanja krvnog pritiskaa kao i efekat u zaštiti različitih organa. Međutim, kako je ACE enzim identičan kininazi II, koji je enzim koji razgrađuje bradikinin, lekovi inhibitori ACE inhibiraju biosintezu AII kao i razgradnju bradikinina. Kao rezultat, smatra se da ACE inhibitorni lekovi indukuju sporedne efekte kao što je suvi kašalj, angioedem i slično, za koje se smatra da su uzrokovani akumulacijom bradikinina.
[0005] Kao lekovi koji inhibiraju vezivanje AII za AII receptore, razvijeni su blokatori AII receptora tipa 1 (ARB). ARB imaju vrednost u tome što mogu inhibirati, na nivou receptora, aktivnost AII koji je biosintetisan ne samo od strane ACE ali takođe i enzima različitih od ACE, kao što je himaza i slično. Poznato je da primena ACE inhibitora i ARB povećava aktivnost plazma renina (PRA) kao kompenzacioni efekat povratne sprege, jer ovi lekovi deluju više na periferni region RA sistema.
[0006] Renin je enzim koji zauzima najviši položaj u RA sistemu, i konvertuje angiotenzinogen u angiotenzin I. Lekovi koji inhibiraju renin inhibiraju RA sistem preko inhibicije biosinteze AII na isti način kao ACE inhibitorni lekovi, i stoga se može očekivati da imaju dejstvo snižavanja krvnog pritiska ili efekat zaštite različitih organa. Kako renin inhibitorni lekovi nemaju uticaj na metabolizam bradikinina, veruje se da nemaju rizik od sporednih efekata kao što je suvi kašalj i slično, koji su uočeni sa ACE inhibitornim lekovima. Dodatno, dok ACE inhibitorni lekovi ili ARB povećavaju nivo PRA, renin inhibitorni lekovi su jedini lekovi koji mogu da smanje PRA.
[0007] Kao renin inhibitor, objavljen je oralno primenjivi Aliskiren (Chem. Biol., 2000, vol.
7, pages 493-504; Hipertenzija, 2003, vol. 42, pages 1137-1143; J. Hypertens., 2005, vol. 23, pages 417-426 itd.).
[0008] Kao drugi renin inhibitori, objavljena su sledeća jedinjenja.
(1) jedinjenje predstavljeno formulom
gde G je bilo koja od grupa predstavljena sledećim formulama (a) do (c)
R<1a>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril-C1-4alkil grupa;
R<1b>, R<1c>, R<1d>i R<1e>su isti ili različit i svaki nezavisno je atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa, izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa, izborno supstituisana C1-6alkiltio grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C6-10ariltio grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfinil grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa, izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroariloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkiloksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana aminokarboniloksi grupa, izborno supstituisana aminosulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksikarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksikarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10arilkarbonil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroarilkarbonil grupa; R<1f>je atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa, izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa, izborno supstituisana C1-6alkiltio grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa, izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkiloksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana aminosulfonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksikarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10arilkarbonil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroarilkarbonil grupa; R<2>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom halogena, cijano grupa ili grupa: -A-B (gde A je prosta veza, -(CH2)SO-, -(CH2)sN(R<4>)-,-(CH2)SSO2-, -(CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R<4>)CO-,-(CH2)SN(R<4>)SO2-, -(CH2)SN(R<4>)COO-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SO(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2(R<4>)-,
B je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-,
-(CH2)SOCON(R<4>)-,-(CH2)SCON(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2NR<4>)-, R<4>i B može biti međusobno vezan da bi se formirao prsten)), ili dva od R<3a>, R<3b>R<3c>i R<3d>su atomi vodonika, i druga dva su međusobno vezana da bi formirala premošćeni prsten zajedno sa hetero prstenom;
R<4>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
s je 0, 1 ili 2 (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, s je 0 ili 2, i kada A je -(CH2)SCON(R<4>)- s je 1 ili 2); i n je 0, 1 ili 2, ili njihova so (videti WO2009/14217).
(2) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1a>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-10alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa ili izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa; R<1b>i R<1e>su isti ili različiti i svaki nezavisno je atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksi grupa ili izborno supstituisana aminokarbonil grupa;
R<1c>i R<1d>su isti ili različiti i svaki nezavisno je atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa, izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa, izborno supstituisana C1-6alkiltio grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C6-10ariltio grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfinil grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa, izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroariloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična or policiklična heteroaril C1-4alkiloksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana aminosulfonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksikarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10arilkarbonil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroarilkarbonil grupa; R<1f>je isti ili različit i svaki nezavisno je atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkeniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa or izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa; R<2>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su isti ili različiti i svaki nezavisno je atom halogena, cijano grupa ili grupa: -A-B (gde A je prosta veza, -(CH2)SO-, -(CH2)SN(R<4>)-,-(CH2)SSO2-, -(CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R<4>)CO-,-(CH2)SN(R<4>)SO2-, -(CH2)SN(R<4>)COO-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2(R<4>)-, B je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa ili izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SCON(R<4>)-,-(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2NR<4>)-, R<4>i B mogu biti međusobno vezani da bi formirali prsten)), ili dva od R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su atomi vodonika, i druga dva su vezana međusobno da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa hetero prstenom;
R<4>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
s je 0, 1 ili 2 (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, s je 0 ili 2, i kada A je -(CH2)SCON(R<4>)-, s je 1 ili 2); i n je 0, 1 ili 2, ili njegova so (videti WO2009/05002).
(3) jedinjenje predstavljeno formulom
gde
R<1>je supstituent;
R<2>je ciklična grupa izborno sa supstituentom (supstituentima), C1-10alkil izborno sa supstituentom (supstituentima), C2-10alkenil izborno sa supstituentom (supstituentima) ili C2-
10alkinil izborno sa supstituentom (supstituentima);
R<3>je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil ili C1-6alkoksi;
prsten je heterociklični koji ima azot izborno sa supstituentom (supstituentima); i
prsten B je piperazin izborno dodatno sa supstituentom (supstituentima) pored R<1>, ili njegova so (videti WO2009/001915).
(4) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1>je A) alkil grupa supstituisana sa grupom izabranom od 1) izborno supstituisana alkoksi grupa, 2) hidroksil grupa, 3) atom halogena, 4) izborno supstituisana aril grupa, 5) izborno supstituisana tetrahidronaftil grupa, 6) izborno supstituisana indolil grupa, 7) izborno supstituisana benzofuranil grupa, 8) izborno supstituisana benzotienil grupa, 9) izborno supstituisana hinolil grupa, 10) izborno supstituisana dihidrohromenil grupa, 11) izborno supstituisana dihidrobenzofuranil grupa, 12) izborno supstituisana indazolil grupa, 13) izborno supstituisana pirolopiridinil grupa, 14) izborno supstituisana benzoksazinil grupa, 15) izborno supstituisana ksantenil grupa, 16) izborno supstituisana indolinil grupa i 17) izborno supstituisana imidazopiridinil grupa, B) izborno supstituisana aril grupa, C) izborno supstituisana heterociklična grupa, D) cikloalkil grupa ili E) alkil grupa,
R<2>je A) alkil grupa supstituisana sa grupom izabranom od 1) izborno supstituisana alkoksi grupa, 2) hidroksil grupa, 3) atom halogena, 4) izborno supstituisana aril grupa, 5) izborno supstituisana tetrahidronaftil grupa, 6) izborno supstituisana indolil grupa, 7) izborno supstituisana benzofuranil grupa, 8) izborno supstituisana benzotienil grupa, 9) izborno supstituisana hinolil grupa, 10) izborno supstituisana dihidrohromenil grupa, 11) izborno supstituisana dihidrobenzofuranil grupa, 12) izborno supstituisana indazolil grupa, 13) izborno supstituisana pirolopiridinil grupa, 14) izborno supstituisana benzoksazinil grupa, 15) izborno supstituisana ksantenil grupa, 16) izborno supstituisana indolinil grupa i 17) izborno supstituisana imidazopiridinil grupa, B) izborno supstituisana aril grupa, C) izborno supstituisana heterociklična grupa, D) izborno supstituisana alkilkarbonil grupa, E) izborno supstituisana arilkarbonil grupa, F) izborno supstituisana heterociklična grupa-supstituisana karbonil grupa ili G) cikloalkilkarbonil grupa, T je metilen grupa ili karbonil grupa, i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su isti ili različiti i svaki je atom vodonika, izborno supstituisana karbamoil grupa ili izborno supstituisana alkil grupa, ili njegova so (videti WO2008/153182).
(5) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1a>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, C3-6cikloalkil grupa supstituisana sa C1-4alkoksi, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkeniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa ili izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa;
R<1b>i R<1e>su svaki atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksi grupa ili izborno supstituisana aminokarbonil grupa;
R<1c>i R<1d>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa, izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa, izborno supstituisana C1-6alkiltio grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C6-10ariltio grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfinil grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa, izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroariloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkiloksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana aminosulfonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksikarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10arilkarbonil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroarilkarbonil grupa; R<1f>i R<1g>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkeniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa ili izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa; R<2>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom halogena, cijano grupa ili grupa: -A-B (gde A je prosta veza, -(CH2)SO-, -(CH2)SN(R<4>)-,-(CH2)SSO2-, -(CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R<4>)CO-,-(CH2)SN(R<4>)SO2-, -(CH2)SN(R<4>)COO-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2(R<4>)-, B je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa ili izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SCON(R<4>)-,-(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2NR<4>)-, R<4>i B mogu biti međusobno vezani da bi formirali prsten)), ili dva od R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su atomi vodonika, i druga dva su međusobno vezana da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa hetero prstenom;
R<4>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
s je 0, 1 ili 2 (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, s je 0 ili 2, i kada A -(CH2)SCON(R<4>)-, s je 1 ili 2); i
n je 0, 1 ili 2, ili njegova so (videti WO2008/153135).
(6) jedinjenje predstavljeno formulom
gde
R<1>je supstituent,
R<2>je ciklična grupa izborno sa supstituentom (supstituentima), C1-10alkil izborno sa supstituentom (supstituentima), C2-10alkenil izborno sa supstituentom (supstituentima) ili C2-
10alkinil izborno sa supstituentom (supstituentima), R<3>je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil ili C1-6alkoksi, X je veza ili spejser sa 1 do 6 atoma u glavnom lancu, prsten je C5-7cikloalkan izborno sa supstituentom (supstituentima), i
prsten B je piperazin izborno dodatno sa supstituentom (supstituentima) pored R<1>, ili njegova so (videti WO2008/139941).
(7) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1>i R<2>su svaki ugljovodonična grupa izborno sa supstituentom (supstituentima) ili heterociklična grupa izborno sa supstituentom (supstituentima), ili
R<1>i R<2>mogu formirati, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, heterociklus sa azotom izborno sa supstituentom (supstituentima),
R<3>je supstituent,
prsten je homociklični izborno sa supstituentom (supstituentima) ili heterociklični izborno sa supstituentom (supstituentima), ili njegova so (videti WO2009/051112).
(8) jedinjenje predstavljeno formulom
gde G je jedna grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih formula (a) do (d)
gde R<1a>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, C3-6cikloalkoksi grupa supstituisana sa C1-4alkoksi, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkeniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa ili izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa;
R<1b>i R<1e>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom vodonika, cijano grupa, izborno supstituisana C1-8alkil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, ili atom halogena;
R<1c>i R<1d>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana ili 6-člana zasićena heterociklična grupa, izborno supstituisana C1-6alkiltio grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C6-10ariltio grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfinil grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa, izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroariloksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana aminosulfonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksikarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10arilkarbonil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroarilkarbonil grupa; R<1f>je atom vodonika, atom halogena, cijano grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkeniloksi grupa, izborno supstituisana C3-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6alkiniloksi grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa ili izborno supstituisana C1-6alkil grupa; R<2>je izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa ili grupa: -A-B (gde je single bond, -(CH2)SO-, -(CH2)SN(R<4>)-,-(CH2)SSO2-, -(CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R<4>)CO-,-(CH2)SN(R<4>)SO2-, -(CH2)SN(R<4>)COO-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SON(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2N(R<4>)-,
B je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (when je -(CH2)SN(R<4>)-, -(CH2)SOCON(R<4>)-,-(CH2)SCON(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2N(R<4>)-, R<4>i B mogu biti međusobno vezani da bi formirali prsten)), ili dva od R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su atomi vodonika, i druga dva su međusobno vezana da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa hetero prstenom;
R<4>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
s je 0, 1 ili 2 (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, s je 0 ili 2, i kada A je -(CH2)SCON(R<4>)-, s je 1 ili 2); i n je 0, 1 ili 2, ili njegova so (videti WO2008/136457).
(9) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1a>je atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, C1-6alkiltio grupa, C1-6alkilsulfonil grupa, C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa atomom halogena, C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil, izborno supstituisana C3-6cikloalkoksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, aminokarbonil grupa, C1-4alkoksikarbonil grupa, C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa ili izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa;
R<1b>je C1-6alkil grupa supstituisana sa mono-C1-6alkoksikarbonilamino, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa ili izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa (gde supstituisana C1-6alkoksi grupa je supstituisana sa jednom grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, difluorometoksi, karboksi, mono-C1-6alkilkarbonilamino i mono-C1-6alkoksikarbonilamino),
R<1c>je atom vodonika, atom halogena, hidroksil grupa, formil grupa, karboksi grupa, cijano grupa, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana 5-člana ili 6-člana zasićena heterociklična grupa, izborno supstituisana C1-6alkiltio grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfinil grupa, izborno supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa, izborno supstituisana C6-
10ariltio grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfinil grupa, izborno supstituisana C6-10arilsulfonil grupa, izborno supstituisana C1-6alkoksi grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksi grupa, izborno supstituisana C6-10ariloksi grupa, izborno supstituisana C7-14aralkiloksi grupa, izborno supstituisana amino grupa, izborno supstituisana aminokarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkoksikarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkiloksikarbonil grupa, izborno supstituisana C1-4alkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C3-6cikloalkilkarbonil grupa, izborno supstituisana C6-10arilkarbonil grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroarilkarbonil grupa, ili
R<1a>je atom vodonika; R<1b>i R<1c>u kombinaciji formiraju fuzionisani prsten zajedno sa hetero prstenom, koji sadrži najmanje jedan hetero atom;
R<2>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa (kada R<1a>je C1-6alkoksi grupa supstituisana sa atomom halogena, R<2>nije atom vodonika);
R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su isti ili različiti i svaki je nezavisno atom halogena, cijano grupa ili grupa: -A-B (gde je A prosta veza, -(CH2)SO-, -(CH2)SN(R<4>)-,-(CH2)SSO2-, -(CH2)SCO-, -(CH2)SCOO-, -(CH2)SN(R<4>)CO-,-(CH2)SN(R<4>)SO2-, -(CH2)SN(R<4>)COO-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SO-CO-, -(CH2)SCON(R<4>)-, -(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2N(R<4>)-, B je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C2-6alkenil grupa, izborno supstituisana C2-6alkinil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C5-6cikloalkenil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa, izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril C1-4alkil grupa ili izborno supstituisana zasićena heterociklična grupa (kada A je -(CH2)SN(R<4>)-, -(CH2)SOCON(R<4>)-, -(CH2)SCON(R<4>)-,-(CH2)SN(R<4>)CON(R<4>)- ili -(CH2)SSO2NR<4>)-, R<4>i B mogu biti međusobno vezani da bi formirali prsten)), ili dva od R<3a>, R<3b>, R<3c>i R<3d>su atomi vodonika, i druga dva su međusobno vezana da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa hetero prstenom;
R<4>je atom vodonika, izborno supstituisana C1-6alkil grupa, izborno supstituisana C3-10cikloalkil grupa, izborno supstituisana C6-10aril grupa, izborno supstituisana C7-14aralkil grupa ili izborno supstituisana 5-člana do 10-člana monociklična ili policiklična heteroaril grupa;
s je 0, 1 ili 2 (kada A je -(CH2)sN(R<4>)-, s je 0 ili 2, i kada A je -(CH2)sCON(R<4>)-, s je 1 ili 2); i n je 0, 1 ili 2, ili njegova so (videti WO2008/093737).
(10) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1>je vodonik, nesupstituisana ili supstituisana alkil, nesupstituisana ili supstituisana alkenil, nesupstituisana ili supstituisana alkinil, nesupstituisana ili supstituisana aril, nesupstituisana ili supstituisana heterociklil ili nesupstituisana ili supstituisana cikloalkil; R<2>je nesupstituisana ili supstituisana alkil, nesupstituisana ili supstituisana alkenil, nesupstituisana ili supstituisana alkinil, nesupstituisana ili supstituisana aril, nesupstituisana ili supstituisana heterociklil, nesupstituisana ili supstituisana cikloalkil, ili acil;
R<3>je vodonik, nesupstituisana ili supstituisana aril ili nesupstituisana ili supstituisana alkil; R<4>je nesupstituisana ili supstituisana alkil, nesupstituisana ili supstituisana alkenil, nesupstituisana ili supstituisana alkinil, nesupstituisana ili supstituisana aril, nesupstituisana ili supstituisana heterociklil, nesupstituisana ili supstituisana cikloalkil, ili acil;
ili R<3>i R<4>mogu zajedno formirati 3 do 7 člana ugljovodonični prsten koji sadrži azot koji može biti nesupstituisan ili supstituisan;
R<6>je vodonik, halo, nesupstituisani alkil ili nesupstituisani alkoksi;
R<7>i R<8>su međusobno nezavisno vodonik ili halo; i
T je metilen ili karbonil; ili njegova so (videti WO2007/077005).
(11) jedinjenje predstavljeno formulom
gde R<1>je vodonik, nesupstituisana ili supstituisana alkil, nesupstituisana ili supstituisana alkenil, nesupstituisana ili supstituisana alkinil, nesupstituisana ili supstituisana aril, nesupstituisana ili supstituisana heterociklil ili nesupstituisana ili supstituisana cikloalkil; R<2>je nesupstituisana ili supstituisana alkil, nesupstituisana ili supstituisana alkenil, nesupstituisana ili supstituisana alkinil, nesupstituisana ili supstituisana aril, nesupstituisana ili supstituisana heterociklil, nesupstituisana ili supstituisana cikloalkil, ili acil;
R<3>je vodonik, nesupstituisana ili supstituisana aril ili nesupstituisana ili supstituisana alkil, R<4>je nesupstituisana ili supstituisana alkil, nesupstituisana ili supstituisana alkenil, nesupstituisana ili supstituisana alkinil, nesupstituisana ili supstituisana aril, nesupstituisana ili supstituisana heterociklil, nesupstituisana ili supstituisana cikloalkil, ili acil;
ili R<3>i R<4>mogu zajedno formirati 3 do 7 člani nitrogen zasićeni ugljovodonični prsten koji ima azot koji može biti nesupstituisan ili supstituisan; i
T je metilen ili karbonil; ili njegova so (videti WO2007/006534).
(12) jedinjenje predstavljeno formulom
gde
prsten je 5- ili 6-člani aromatični heterociklični izborno sa supstituentom (supstituentima); U, V i W su svaki nbezavisno C ili N, uz uslov da kada je bilo koji od U, V i W je N, onda drugi treba da budu C;
Ra i Rb su svaki nezavisno ciklična grupa izborno sa supstituentom (supstituentima), C1-10alkil grupa izborno sa supstituentom (supstituentima), C2-10alkenil grupa izborno sa supstituentom (supstituentima), ili C2-10alkinil grupa izborno sa supstituentom (supstituentima);
X je veza, ili spejser sa 1 do 6 atoma u glavnom lancu;
Y je spejser sa 1 do 6 atoms u glavnom lancu;
Rc je ugljovodonična grupa izborno sa heteroatomom (heteroatomima) kao konstitutivnim atomom (atomima), koja izborno ima supstituent (supstituente);
m i n su svaki nezavisno 1 ili 2; i
prsten B izborno dodatno ima supstituent (supstituente),
ili njegova so (videti WO2007/094513).
[0009] Sa druge strane, kao heterociklična jedinjenja, objavljena su sledeća jedinjenja. (13) U WO2007/111227, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao CCR4 inhibitor.
[0010] (14) U WO2006/101780, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao kinezin inhibitor.
[0011] (15) U WO2005/047251, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao agonist melanokortin receptora.
[0012] (16) U WO2005/019206, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao kinezin inhibitor.
[0013] (17) U WO2005/018547, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao kinezin inhibitor.
[0014] (18) U WO2004/037171, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao kinezin inhibitor.
[0015] (19) U WO2003/079973, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao kinezin inhibitor.
[0016] (20) U WO2003/037274, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao inhibitor Na+ kanala.
[0017] (21) U WO97/09308, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao antagonist NPY receptora.
[0018] (22) U WO2003/000677, na primer, jedinjenje sa sledećom formulom je objavljeno kao ligand ORL-1 receptora.
[0019] Međutim, ove objave ne opisuju inhibitornu aktivnost u odnosu na renin.
SPISAK CITIRANE LITERATURE
Patentna literatura
[0020]
patentni dokument 1: WO2009/14217
patentni dokument 2: WO2009/05002
patentni dokument 3: WO2009/001915
patentni dokument 4: WO2008/153182
patentni dokument 5: WO2008/153135
patentni dokument 6: WO2008/139941
patentni dokument 7: WO2008/136457
patentni dokument 8: WO2009/051112
patentni dokument 9: WO2008/093737
patentni dokument 10: WO2007/077005
patentni dokument 11: WO2007/006534
patentni dokument 12: WO2007/094513
patentni dokument 13: WO2007/111227
patentni dokument 14: WO2006/101780
patentni dokument 15: WO2005/047251
patentni dokument 16: WO2005/019206
patentni dokument 17: WO2005/018547
patentni dokument 18: WO2004/037171
patentni dokument 19: WO2003/079973
patentni dokument 20: WO2003/037274
patentni dokument 21: WO97/09308
patentni dokument 22: WO2003/000677
Ne-patentna literatura
[0021]
ne-patentni dokument 1: Chem. Biol., 2000, vol. 7, page 493-504
ne-patentni dokument 2: Hipertenzija, 2003, vol.42, page 1137-1143
ne-patentni dokument 3: J. Hypertens., 2005, vol.23, page 417-426
ne-patentni dokument 4: Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol.38, page 1406-1410
REZIME PRONALASKA
[0022] Postoji potreba za razvojem jedinjenja koje ima superiornu inhibitornu aktivnost u odnosu na renin, koje je korisno kao medikament (npr., sredstvo za profilaksu ili tretman hipertenzije, oštećenja različitih organa uzrokovanih hipertenzijom, i slično) i novog inhibitora renina.
[0023] Pronalazači predmetnog pronalaska su izveli različite studije, i kao rezultat, prvi uspeli u stvaranju novih jedinjenja predstavljenih sledećim formulama (I) i (II), i njhove soli, i pronašli da jedinjenje i njegova so neočekivano imaju superiornu inhibitornu aktivnost u odnosu na renin, i da su korisni kao medikamenti kao što je inhibitor renina i slično, što je rezultovalo u kompletiranju predmetnog pronalaska.
[0024] Predmetni pronalazak se odnosi na
[1] jedinjenje predstavljeno formulom (I):
gde
R<1>je C1-6alkil grupa
R<2>je
(1) C1-6alkil grupa izborno sa1 do 3 supstituenata izabranih od
(a) hidroksi grupa,
(b) atom halogena,
(c) C1-6alkoksi grupa,
(d) C1-6alkil-karboniloksi grupa,
(e) aromatična heterociklična grupa izborno sa 1 do 3 atoma halogena,
(f) C3-10cikloalkil grupa, i
(g) ciklična amino grupa izborno sa okso grupom,
(2) 3- do 10-člana heterociklična grupa izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupe i okso grupe,
(3) karboksi grupa,
(4) C1-6alkoksi-karbonil grupa izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od nearomatične heterociklične grupe izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupe i okso grupe,
(5) C1-6alkil-karbonil grupa, ili
(6) grupa predstavljena formulom: -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika, ili R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, heterociklusom koji sadrži azot izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od halogen, atom(a)
X je
(1) atom vodonika;
(2) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih od
(a) atom halogena,
(b) hidroksi grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa izborno sa C1-6alkoksi grupa ili atom halogena, (d) C1-6alkiltio grupa,
(e) aril grupa,
(f) ariloksi grupa izborno sa C1-6alkoksi grupa ili atom halogena, i (g) heteroaril grupa; ili
(3) C3-10cikloalkil grupa ; i prsten je prsten predstavljen sa formulom
ili njihova so;
[2] jedinjenje predstavljeno formulom (II):
gde
R<1>je C1-6alkil grupa
R je C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa C1-6alkoksi grupa ili atom halogena, C1-6alkiltio grupa, C3-10cikloalkil grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupama, aril grupa ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupa
X<1>je C1-6alkilen grupa
prsten A1 je prsten predstavljen sa formulom
prsten B je prsten predstavljen sa
gde R<4>je
(1) atom vodonika,
(2) cijano (nitril) grupa,
(3) C1-6alkil grupa izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od
(a) hidroksi grupa,
(b) C1-6alkoksi grupa,
(c) C1-6alkil-karboniloksi grupa,
(d) aromatična heterociklična grupa izborno sa 1 do 3 atom halogena,
(e) C3-10cikloalkil grupa, i
(f) ciklična amino grupa izborno sa okso grupom,
(4) 3- do 10-člana heterociklična grupa izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupa i okso grupa,
(5) karboksi grupa,
(6) C1-6alkoksi-karbonil grupa izborno sa 1 do 3 (6) C1-6alkoksi-karbonil grupa izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od nearomatične heterociklične grupa izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupa i okso grupa ili
(7) grupa predstavljena sa formulom: -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika, ili R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, heterociklusom koji sadrži azot izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od atoma halogena; i
n je 1,
ili njihova so;
[3] jedinjenje prethodno pomenutog [1], gde X je C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa C1-6alkoksi grupom;
[4] N-[(3S, 5R)-5-karbamoilpiperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so;
[5] N-{(3S, 5R)-5-[1-hidroksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so;
[6] 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so;
[7] 1-(4-hidroksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so;
[8] 1-(4-metoksibutil)-N-[(3S, 5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-N-propil-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so;
[9] medikament koji sadrži jedinjenje iz bilo kojeg od prethodno pomenutih [1] do [2] kao aktivni sastojak;
[10] medikament iz prethodno pomenutog [9], koji je renin inhibitor;
[11] medikament iz prethodno pomenutog [9], koji je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za cirkulatornu bolest;
[12] medikament iz prethodno pomenutog [9], koji je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za hipertenziju i/ili oštećenja različitih organa uzrokovana hipertenzijom;
[13] upotreba jedinjenja prema bilo kom od prethodno pomenutih [1] do [2] za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za cirkulatornu bolest;
[14] upotreba jedinjenja prema bilo kom od prethodno pomenutih [1] do [2] za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za hipertenziju i/ili oštećenja različitih organa uzrokovana hipertenzijom, i slično.
[0025] Jedinjenje (I) ima superiornu inhibitornu aktivnost u odnosu na renin, i stoga je korisno kao sredstvo za profilaksu ili tretman hipertenzije, oštećenja različitih organa uzrokovana hipertenzijom, i slično.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0026] Primeri "atom halogena" u predmetnoj specifikaciji uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0027] Primeri "alkil grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil i slično.
[0028] Primeri "cikloalkil grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.1]nonil, biciklo[4.2.1]nonil, biciklo[4.3.1]decil, adamantil i slično.
[0029] Primeri "alkiltio grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, izopentiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, heksiltio, izoheksiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio i slično.
[0030] Primeri "alkoksi grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, 1-etilpropiloksi, heksiloksi, izoheksiloksi, 1,1-dimetilbutiloksi, 2,2-dimetilbutiloksi, 3,3-dimetilbutiloksi, 2-etilbutiloksi i slično.
[0031] Primeri "C1-6alkoksi-karbonil grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc-butoksikarbonil i slično.
[0032] Primeri "C1-6alkil-karbonil grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju acetil, propanoil, butanoil, izobutanoil, pentanoil, izopentanoil, heksanoil i slično.
[0033] Primeri "C1-6alkilen grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH(CH3) -CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-C(CH3)2- i slično.
[0034] Primeri "C3-10cikloalkil grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[3.2.2]nonil, biciklo[3.3.1]nonil, biciklo[4.2.1]nonil, biciklo[4.3.1]decil, adamantil i slično. Između ovih, poželjna je C3-6cikloalkil grupa.
[0035] Primeri "aromatična heterociklična grupa" uključuju 4- do 10-člana (poželjno 5- ili 6-člana) monociklična aromatična heterociklična grupa koja sadrži, kao konstitutivni atom prstena pored ugljenikovih atoma, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota, i fuzionisana aromatična heterociklična grupa. Primeri fuzionisane aromatične heterociklične grupe uključuju grupu izvedenu iz fuzionisanog prstena gde prsten koji odgovara takvoj 4- do 10-članoj monocikličnoj aromatičnoj heterocikličnoj grupi, i 1 ili 2 prstena izabrana od 5- ili 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, 5-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži jedan atom sumpora i benzenov prsten su kondenzovani, i slično.
[0036] Primeri "aromatične heterociklične grupe" uključuju 4- do 7-člane (poželjno 5- ili 6-člane) monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su furil (npr., 2-furil, 3-furil), tienil (npr., 2-tienil, 3-tienil), piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (npr., 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil), piridazinil (npr., 3-piridazinil, 4-piridazinil), pirazinil (npr., 2-pirazinil), pirolil (npr., 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr., 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), pirazolil (npr., 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), tiazolil (npr., 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), izotiazolil (npr., 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil), oksazolil (npr., 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil), izoksazolil (npr., 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil), oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il), tiadiazolil (npr., 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il), triazolil (npr., 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il), tetrazolil (npr., tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), triazinil (npr., 1,3,5-triazin-2-il, 1,3,5-triazin-4-il, 1,2,3-triazin-4-il, 1,2,4-triazin-3-il) i slično;
fuzionisane aromatične heterociklične grupe kao što su hinolil (npr., 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 6-hinolil), izohinolil (npr., 3-izohinolil), hinazolil (npr., 2-hinazolil, 4-hinazolil), hinoksalil (npr., 2-hinoksalil, 6-hinoksalil), benzofuranil (npr., 2-benzofuranil, 3-benzofuranil), benzotienil (npr., 2-benzotienil, 3-benzotienil), benzoksazolil (npr., 2-benzoksazolil), benzizoksazolil (npr., 7-benzizoksazolil), benzotiazolil (npr., 2-benzotiazolil), benzimidazolil (npr., benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-5-il), benzotriazolil (npr., 1H-1,2,3-benzotriazol-5-il), indolil (npr., indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-5-il), indazolil (npr., 1H-indazol-3-il), pirolopirazinil (npr., 1H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il, 1H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il), imidazopiridil (npr., 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 2Himidazo[1,2-a]piridin-3-il), imidazopirazinil (npr., 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il), pirazolopiridil (npr., 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il), pirazolotienil (npr., 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-il), pirazolotriazinil (npr., pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-il) i slično;
i slično.
[0037] Primeri "ne-aromatične heterociklične grupe" uključuju 3- do 10-člana (poželjno 5- ili 6-člana) monociklična ne-aromatična heterociklična grupa koja sadrži, kao konstitutivni atom prstena pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabranih od atoma kiseonika, atoma sumpora i atoma azota, i fuzionisana ne-aromatična heterociklična grupa. Primeri fuzionisane ne-aromatične heterociklične grupe uključuju grupu izvedenu iz fuzionisanog prstena gde prsten odgovara takvoj 3- do 10-članoj monocikličnoj ne-aromatičnoj heterocikličnoj grupi, i 1 ili 2 prstena izabrana od 5- ili 6-članog heterociklusa sadrže 1 ili 2 atoma azota, 5-člani heterociklus sadrži jedan atom sumpora i jedan benzenov prsten su kondenzovani, i slično.
[0038] Primeri "ne-aromatične heterociklične grupe" uključuju 4- do 7-člane (poželjno 5- ili 6-člane) monociklične ne-aromatične heterociklične grupe kao što je pirolidinil (npr., 1-pirolidinil, 2-pirolidinil), piperidinil (npr., piperidino, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), morfolinil (npr., morfolino), tiomorfolinil (npr., tiomorfolino), piperazinil (npr., 1-piperazinil, 2-piperazinil, 3-piperazinil), heksametileniminil (npr., heksametilenimin-1-il), oksazolidinil (npr., oksazolidin-2-il), tiazolidinil (npr., tiazolidin-2-il), imidazolidinil (npr., imidazolidin-2-il, imidazolidin-3-il), oksazolinil (npr., oksazolin-2-il), tiazolinil (npr., tiazolin-2-il), imidazolinil (npr., imidazolin-2-il, imidazolin-3-il), dioksolil (npr., 1,3-dioksol-4-il), dioksolanil (npr., 1,3-dioksolan-4-il), dihidrooksadiazolil (npr., 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il), 2-tiokso-1,3-oksazolidin-5-il, piranil (npr., 4-piranil), tetrahidropiranil (npr., 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil), tiopiranil (npr., 4-tiopiranil), tetrahidrotiopiranil (npr., 2-tetrahidrotiopiranil, 3-tetrahidrotiopiranil, 4-tetrahidrotiopiranil), 1-oksidotetrahidrotiopiranil (npr., 1-oksidotetrahidrotiopiran-4-il), 1,1-dioksidotetrahidrotiopiranil (npr., 1,1-dioksidotetrahidrotiopiran-4-il), tetrahidrofuril (npr., tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-2-il), pirazolidinil (npr., pirazolidin-1-il, pirazolidin-3-il), pirazolinil (npr., pirazolin-1-il), tetrahidropirimidinil (npr., tetrahidropirimidin-1-il), heksahidropirimidinil (npr., heksahidropirimidin-1-il), dihidrotriazolil (npr., 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-il), tetrahidrotriazolil (npr., 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-il) i slično; fuzionisane ne-aromatične heterociklične grupe kao što su dihidroindolil (npr., 2,3-dihidro-1H-indol-1-il), dihidroizoindolil (npr., 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il), dihidrobenzofuranil (npr., 2,3-dihidrobenzofuran-5-il), dihidrobenzodioksinil (npr., 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil), dihidrobenzodioksepinil (npr., 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepinil), tetrahidrobenzofuranil (npr., 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-il), hromenil (npr., 4H-hromen-2-il, 2H-hromen-3-il), dihidrohinolinil (npr., 1,2-dihidrohinolin-4-il), tetrahidrohinolinil (npr., 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il), dihidroizohinolinil (npr., 1,2-dihidroizohinolin-4-il), tetrahidroizohinolinil (npr., 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il), dihidroftalazinil (npr., 1,4-dihidroftalazin-4-il) i slično;
i slično.
[0039] Prethodno pomenuta "heterociklična grupa" izborno ima supstituent (supstituente) na položaju (položajima) koji se mogu supstituisati. Kada je broj supstituenata dva ili more, respektivni supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0040] Primeri "heterociklusa koji sadrži azot" "heterociklusa koji sadrži azot izborno sa supstituentom (supstituentima)" formiran od strane R’ i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani uključuju 4- do 7-člani nearomatični heterociklus sa azotom koji sadrži, kao konstitutivne atome prstena pored atoma ugljenika, jedan atom azota, i izborno dodatno sadrži 1 ili 2 hetero atoma izabrana od atoma kiseonika, atom sumpora i atoma azota. Ne-aromatični heterociklus koji sadrži azot može biti kondenzovansa benzenovim prstenom.
[0041] Primeri heterociklusa koji sadrži azot uključuju azetidin, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin, homopiperidin, piperazin, homopiperazin, morfolin, homomorfolin, tiomorfolin, tiohomomorfolin, dihidrobenzoksazin (npr., 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin), 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan
i slično.
[0042] "Heterociklus koji sadrži azot" izborno ima 1 do 3, poželjnije 1 ili 2) supstituent (supstituente) na položaju (položajima) koji se mogu supstituisati. Kada je broj supstituenata dva ili više, respektivni supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0043] Primeri "aril grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju C6-14aril kao što je fenil, 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, 2-antril i slično. Između ovih, C6-10aril je poželjna i fenil je poželjniji. Prethodno pomenuti aril može biti kondenzovan sa C3-10cikloalkanom (primeri C3-10cikloalkana uključuju prsten koji odgovara prethodno pomenutom C3-10cikloalkil), i primeri fuzionisanih grupa uključuju tetrahidronaftil, indanil i slično.
[0044] Primeri "heteroaril grupa" u predmetnoj specifikaciji uključuju monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu i fuzionisanu aromatičnu heterocikličnu grupu iz "heterociklične grupe" prethodno pomenutog "heterociklusa izborno sa supstituentom (supstituentima)".
[0045] Svaki simbol u formulama (I) i (II) je detaljno definisan u sledećem.
R<1>
[0046] U formulama (I) i (II),
R<1>je C1-6alkil grupa (npr., metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, izobutil grupa itd.) naročito, izobutil.
R<2>
[0047] U formuli (I), kada je broj supstituenata "heterociklusa koji sadrži azot izborno sa supstituentom (supstituentima)" formiran od strane R’ i R" zajedno sa atomom azota za koga je vezan u grupi predstavljenom sa formulom -CO-NR’R" je dva ili više, respektivni supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0048] R<2>je
(1) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabrana od
(a) hidroksi grupa,
(b) atom halogena (npr., fluor atom),
(c) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi),
(d) C1-6alkil-karboniloksi grupa (npr., acetiloksi),
(e) aromatična heterociklična grupa (npr., piridil) izborno sa 1 do 3 atom halogena,
(f) C3-10cikloalkil grupa (npr., ciklopropil), i
(g) ciklična amino grupa (npr., pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, imidazolidin-1-il, pirazolidin-1-il itd.) izborno sa okso grupom,
(2) 3- do 10-člana heterociklična grupa (1,2,4-triazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolil, tetrazolil, tetrahidropirimidinil, oksazolil, piperidinil, pirolidinil, heksahidropirimidinil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupe i okso grupe,
(3) karboksi grupa,
(4) C1-6alkoksi-karbonil grupa (npr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, tercbutoksikarbonil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od nearomatične heterociklične grupe (npr., dioksolil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupe (npr., metil) i okso grupe,
(5) C1-6alkil-karbonil grupa (npr., acetil), ili
(6) formula: -CO-NR’R"
gde R’ i R" su svaki atom vodonika, ili R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, heterociklus koji sadrži azot (npr., azetidin, morfolin, pirolidin, piperidin, 7-azabiciklo[2.2.1]heptan, homomorfolin, dihidrobenzoksazin (npr., 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin)) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabrana od atoma halogena (ili više njih) (npr., fluor atom).
R<3>
[0049] U formuli (II), R<3>je C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno supstituisana sa C1-6alkoksi grupom (npr., metoksi, etoksi) ili atomom halogena (npr., fluor atom), C1-6alkiltio grupom (npr., metiltio), C3-10cikloalkil grupom (npr., ciklopropil) izborno supstituisanom sa C1-6alkil grupa (npr., metil), aril grupa (npr., fenil) ili heteroaril grupa (npr., tienil, tiazolil, piridil, pirazolil, imidazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil) izborno supstituisana sa C1-6alkil grupa (npr., metil), poželjnije, C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno koja ima pomenuti supstituent.
X
[0050] U formuli (I), X je
(1) atom vodonika;
(2) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, heksil) izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabrana od
(a) atom halogena (npr., fluor atom),
(b) hidroksi grupa,
(c) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi) izborno sa C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) ili atomom halogena (npr., fluor atom),
(d) C1-6alkiltio grupa (npr., metiltio),
(e) aril grupa (npr., fenil),
(f) ariloksi grupa (npr., feniloksi) izborno sa C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi) ili atom halogena (npr., fluor atom), i
(g) heteroaril grupa (npr., tienil, tiazolil); ili
(3) C3-10cikloalkil grupa (npr., ciklopropil), poželjnije, C1-6alkil grupa (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil) izborno supstituisana sa C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi).
X<1>
[0051] U formuli (II), C1-6alkilene grupa (npr., metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen).
Prsten i prsten A<1>
[0052] U formuli (I), prsten A, i u formuli (II), prsten A<1>je
Prsten B
[0053] U formuli (II), prsten B je
gde R<4>je
(1) atom vodonika,
(2) cijano (nitril) grupa,
(3) C1-6alkil grupa (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od
(a) hidroksi grupa,
(b) C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi),
(c) C1-6alkil-karboniloksi grupa (npr., acetiloksi),
(d) aromatična heterociklična grupa (npr., piridil, pirazolil, triazolil) izborno sa 1 do 3 atoma halogena,
(e) C3-10cikloalkil grupa (npr., ciklopropil), i
(f) ciklična amino grupa (npr., pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, imidazolidin-1-il, pirazolidin-1-il itd.) izborno sa okso grupa,
(4) 3- do 10-člana heterociklična grupa (1,2,4-triazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazolil, tetrazolil, tetrahidropirimidinil, oksazolil, piperidinil, pirolidinil, heksahidropirimidinil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupa i okso grupa,
(5) karboksi grupa,
(6) C1-6alkoksi-karbonil grupa (npr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, tercbutoksikarbonil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od nearomatične heterociklične grupe (npr., dioksolil) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupa (npr., metil) i okso grupa, ili
(7) grupa predstavljena sa formulom: -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika, ili formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, heterociklus koji sadrži azot (npr., azetidin, morfolin, pirolidin, piperidin, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan, homomorfolin, dihidrobenzoksazin (npr., 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin)) izborno sa 1 do 3 supstituenata izabranih od atom halogena (ili više njih) (npr., fluor atom).
[0054] Poželjni primeri jedinjenja (I) uključuju sledeće.
[0055] Primeri soli jedinjenja (I) i jedinjenja (II) uključuju soli metala, amonijum soli, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskim kiselinama, soli sa baznim ili kiselim aminokiselinama, i slično.
[0056] Poželjni primeri soli metala uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumova so, kalijumova so i slično; soli zemnoalkalnih metala kao što je kalcijumova so, magnezijumova so, barijumova so i slično; aluminijumova so i slično.
[0057] Poželjni primeri soli sa organskim bazama uključuju so sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N-dibenziletilendiaminom ili slično.
[0058] Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju so sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom ili slično.
[0059] Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom uključuju so sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, linumskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, mutansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom ili slično.
[0060] Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom uključuju so sa argininom, lizinom, ornitinom ili slično.
[0061] Poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom uključuju so sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom ili slično.
[0062] Od ovih, poželjna je farmaceutski prihvatljiva so. Kada jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, njegovi primeri uključuju neorganske soli kao što su soli alkalnih metala (npr., natrijumova so, kalijumova so, itd.), soli zemnoalkalnih metala (npr., kalcijumova so, magnezijumova so, barijumova so, itd.) i slično, amonijum soli, i slično. Kada jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, njegovi primeri uključuju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično, i soli sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinskakiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
[0063] Proizvodni postupak za jedinjenje (I) i jedinjenje (II) prikazani su kao što sledi.
[0064] Jedinjenje (I) jedinjenje (II) su dobijeni, na primer, postupcima prikazanim u sledećim reakcionim šemama ili postupku analognom njima, ili slično.
[0065] Svako od jedinjenja (II)-(XXXXI) prikazano u reakcionim šemama može formirati so. Primeri soli uključuju soli slične solima jedinjenja (I) i jedinjenja (II).
[0066] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku može se takođe koristiti za sledeću reakciju direktno kao rekaciona smeša ili sirovi proizvod. Dodatno, ono se takođe može izolovati iz reakcione smeše prema konvencionalnom postupku, i može se izolovati i prečistiti poznatim postupkom kao što je fazni transfer, koncentrovanje, ekstrakcija rastvarača, frakciona destilacija, pH konverzija, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija i slično.
[0067] Njihove reakcione šeme su prikazane u nastavku.
[0068] Svaki simbol za jedinjenja u šemama je kao što je prethodno definisano. R je C1-4alkil grupa, E je karboksil grupa, so alkalnog metala karboksil grupe, hlorokarbonil grupa, anhidrid kiseline, trihlorometil grupa, trihlorometilkarbonil grupa ili estarska grupa, Q je atom vodonika ili atom alkalnog metala, W je atom vodonika ili bilo koji supstituent, V je atom vodonika, alkil grupa ili atom alkalnog metala, LG je odlazeća grupa (npr., hloro grupa, bromo grupa, jodo grupa, metansulfonatna grupa itd.) ili hidroksil grupa, i PG je N-zaštitna grupa (npr., benzil grupa, terc-butoksikarbonil grupa, benziloksikarbonil grupa itd.).
(Reakcija 1)
[0069]
[0070] Jedinjenje (V) može se proizvesti reakcijom kondenzacije jedinjenja (III) i jedinjenja (IV).
[0071] Jedinjenje (III) se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry (Bioorg. Med. Chem.), 2001, vol.9, page 1045-1057 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0072] Jedinjenje (IV) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, page 833-838 ili EP1757582 i slično, ili ili njemu analognim postupkom.
[0073] Kada E je karboksil grupa, reakcija kondenzacije je izvedena u skladu sa konvencionalnom tehnikom sinteze peptida, na primer, postupak sa kiselim hloridom, postupak sa anhidridom kiseline, mešoviti anhidrid postupak, postupak koji koristi N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), postupak sa aktivnim estrom, postupak koji koristi N,N’-karbonildiimidazol (CDI), postupak koji koristi dietil cijanofosfat (DEPC), postupak koji koristi N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), ili slično. Jedinjenje (IV) je korišćeno u proporciji od oko 1 do 2 mol, poželjno oko 1.0 do 1.1 mol, po 1 mol jedinjenja (III). Reagens korišćen u prethodno pomenutom postupku je korišćen u proporciji od oko 1 mol do velikog viška, poželjno oko 1.1 do 5 mol, po 1 mol jedinjenja (III). Reakciona temperatura je generalno -10 do 80°C, poželjno 0 do 30°C.
[0074] Kada E je so alkalnog metala karboksilne grupe, reakcija kondenzacije je povoljno izvedena u skladu sa postupkom koji koristi WSC·HCl i HOBt. Jedinjenje (IV) je korišćeno u količini od oko 1 do 2 mol, poželjno oko 1.0 do 1.1 mol, po 1 mol jedinjenja (III). WSC·HCl je korišćen u količini od oko 1 do 4 mol, poželjno oko 1.5 do 2.5 mol, po 1 mol jedinjenja (III). HOBt je korišćen u količini od oko 1 do 8 mol, poželjno oko 2.5 do 5.0 mol, po 1 mol jedinjenja (III). Reakciona temperatura je generalno -10 do 100°C, poželjno 40 do 70°C.
[0075] U oba slučaja, reakcija kondenzacije je poželjno izvedena u rastvaraču. Primeri upotrebljivog rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihloroetan i slično, etri kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan i slično, amidi kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i slično, dimetil sulfoksid, piridin, acetonitril i i njihova smeša rastvarača.
[0076] Dok reakciono vreme varira u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača, it je generalno 30 min do 3 dana, poželjno 30 min do 15 č.
[0077] Jedinjenje (V) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više poznatih reakcija hidrolize, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije-redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenata i slično, po želji.
[0078] Jedinjenje (II) se može proizvesti uklanjanjem N-zaštitne grupe PG jedinjenja (V). Dodatno, u svakoj od prethodno pomenutih reakcija, kada početno jedinjenje ima amino grup, karboksil grupu ili hidroksi grupu kao supstituent, zaštitna grupa generalno korišćena u hemiji peptida i slično može se uvesti u ove grupe. Uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije, može se dobiti ciljni proizvod. Uvođenje ili uklanjanje ovih zaštitnih grupa može se izvesti u skladu sa postupkom poznatim per se, na primer, postupkom otkrivenim u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Grupas in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999), ili slično.
[0079] Primeri amino-zaštitnih grupa uključuju formil grupa; C1-6alkil-karbonil grupa, fenilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, alliloksikarbonil (Alloc) grupa, feniloksikarbonil grupa, fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupa, C7-10aralkil-karbonil grupa (npr., benzilkarbonil itd.), C7-10aralkiloksi-karbonil grupa (npr., benziloksikarbonil (Cbz) itd.), C7-10aralkil grupa (npr., benzil itd.), tritil grupa, ftaloil grupa, ditiasukcinil grupa, N,N-dimetilaminometilen grupa, pri čemu svaka izborno ima supstituent (supstituente) i slično. Primeri supstituenta uključuju fenil grupa, atom halogena, C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, trifluorometoksi itd.) izborno supstituisana sa atomom halogena, nitro grupa i slično, i broj supstituenata je 1 do 3.
[0080] Primeri zaštitnih grupa for karboksil grupa uključuju C1-6alkil grupa, allil grupa, benzil grupa, fenil grupa, tritil grupa, trialkilsilil grupa, pri čemu svaka izborno ima supstituent (supstituente) i slično. Primeri supstituenta uključuju atom halogena, formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi grupa (npr., metoksi, etoksi, trifluorometoksi itd.) izborno supstituisana sa atomom halogena, nitro grupa i slično, i broj supstituenata je 1 do 3.
[0081] Primeri zaštitnih grupa za hidroksi grupu uključuju C1-6alkil grupa, C7-20aralkil grupa (npr., benzil, tritil itd.), formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10aralkilkarbonil grupa (npr., benzilkarbonil itd.), 2-tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil grupa, trialkilsilil grupa (npr., trimetilsilil, tertbutildimetilsilil, diizopropiletilsilil itd.), pri čemu svaka izborno ima supstituent (supstituente) i slično. Primeri supstituenta uključuju atom halogena, C1-6alkil grupa, fenil grupa, C7-10aralkil grupa (npr., benzil itd.), C1-6alkoksi grupa, nitro grupa i slično, i broj supstituenata je 1 do 4.
[0082] Kada je jedinjenje (II) dobijeno kao slobodno jedinjenje, ono se može pretvoriti u predmetnu so postupkom poznatim per se ili njemu analognim postupkom, i kada je dobijeno kao so, može se pretvoriti do slobodnog oblika ili druge predmetne soli postupkom poznatim per se ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 2)
[0083]
[0084] Jedinjenje (VII) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (VI) sa jedinjenjem (IV).
[0085] Jedinjenje (VI) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti postupkom poznatim per se, na primer, postupkom opisanim u Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2002, vol.67, page 9276-9287 i slično, ili ili njemu analognim postupkom.
[0086] Reakcija kondenzacije jedinjenja (VI) i jedinjenja (IV) može se izvesti pod uslovima postupka korišćenog za prethodno pomenutu proizvodnju jedinjenja (V).
[0087] Jedinjenje (V) se može proizvesti od jedinjenja (VII).
[0088] Reakcija od jedinjenja (VII) do jedinjenja (V) može se izvesti u skladu sa postupkom poznatim per se, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2000, vol. 10, page 957-961 ili Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1996, vol.39, page 2856-2859 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0089] Jedinjenje (V) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 3)
[0090]
[0091] Ovaj postupak je korišćen za proizvodnju jedinjenja (II) gde prsten A<1>je fuzionisani imidazol prsten.
[0092] Jedinjenje (VIII) se može proizvesti od jedinjenja (IV).
[0093] Jedinjenje (VIII) se može proizvesti korišćenjem jedinjenja (IV) i prema poznatom postupku, na primer, postupku opisanom u Tetrahedron, 1993, vol. 49, page 4015-4034 i slično, ili ili njemu analognim postupkom.
[0094] Jedinjenje (IX) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1995, vol.38, page 4906-4916 ili Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2006, vol. 128, page 8569-8574 ili Bioorganic and Medicinal Chemistry (Bio. Med. Chem.), 1998, vol. 6, page 163-172 i slično ili ili njemu analognim postupkom.
[0095] Jedinjenje (X) može se proizvesti od jedinjenja (VIII) i jedinjenja (IX) prema poznatom postupku, na primer, postupak opisan u Journal of Chemical Society Perkin transaction 2 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2), 2001, page 1817-1823 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, page 4638-4640, i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0096] Kada je LG odlazeća grupa koja se može supstituisati, jedinjenje (XI) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u WO2005003122 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0097] Kada je LG hidroksil grupa, jedinjenje (XI) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u WO2005003122 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0098] Jedinjenje (XII) se može proizvesti od jedinjenja (X) i jedinjenja (XI) prema poznatom postupku, na primer, postupak opisan u EP1479676 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol.16, page 4638-4640 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 2819-2824, i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0099] Jedinjenje (XII) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
[0100] Jedinjenje (II) se može proizvesti uklanjanjem N-zaštitne grupe PG iz jedinjenja (XII). U svakoj od prethodno pomenutih reakcija, kada početno jedinjenje ima amino grupu, karboksil grupu ili hidroksil grupu kao supstituent, ove grupe mogu biti zaštićene sa zaštitnom grupom generalno korišćenom u hemiji peptida i slično. U ovom slučaju, ciljni proizvod se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije. Ove zaštitne grupe mogu se uvesti ili ukloniti prema postupku poznatim per se, na primer, poatupak opisan u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Grupas in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999) i slično.
[0101] Kada je jedinjenje (II) dobijeno kao slobodno jedinjenje, ono se može pretvoriti u predmetnu so postupkom poznatim per se ili njemu analognim postupkom, i kada je dobijeno kao so, može se pretvoriti u slobodni oblik ili drugu predmetnu so postupkom poznatim per se ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 4)
[0102]
[0103] Jedinjenje (XII) se takođe može porizvesti od jedinjenja (VIII) i jedinjenja (XIII).
[0104] Jedinjenje (XIII) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Heterocycles (Heterocycles), 1998, vol.48, page 1347-1364 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0105] Reakcija za proizvodnju jedinjenja (XII) od jedinjenja (VIII) i jedinjenja (XIII) može se izvesti pod uslovima upotrebljenim za proizvodnju jedinjenja (X).
[0106] Jedinjenje (XII) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 5)
[0107]
[0108] Jedinjenje (XIV) može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (IX) i prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol.48, page 8289-8298 i slično ili ili njemu analognim postupkom.
[0109] Jedinjenje (X) može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (XIV) i jedinjenja (IV) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, page 8289-8298 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0110] Jedinjenje (X) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 6)
[0111]
[0112] Jedinjenje (XV) može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (XIII) i prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol.48, page 8289-8298 i slično ili ili njemu analognim postupkom.
[0113] Jedinjenje (XII) može se proizvesti od jedinjenja (XV) i jedinjenja (IV) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, page 8289-8298 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0114] Jedinjenje (XII) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 7)
[0115]
[0116] Jedinjenje (XV) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Heterocycles (Heterocycles), 2006, vol.67, page 769-775 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0117] Jedinjenje (X) se može proizvesti od jedinjenja (XV) i jedinjenja (IV) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863-1868, i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0118] Jedinjenje (X) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 8)
[0119]
[0120] Jedinjenje (XVI) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2002, vol.69, page 2626-2629 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0121] Jedinjenje (XVII) se može proizvesti od jedinjenja (XVI) i jedinjenja (XI) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u EP1479676 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol.16, page 4638-4640 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 2819-2824, i slično ili ili njemu analognim postupkom.
[0122] Jedinjenje (XVIII) se može proizvesti podvrgavanjem jedinjenja (XVII) poznatoj hidrolizi, na primer, alkalnoj hidrolizi ili kiseloj hidrolizi.
[0123] Jedinjenje (XII) se može proizvesti od jedinjenja (XVIII) i jedinjenja (IV) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863-1868, i slično ili njemu analognim postupkom.
[0124] Jedinjenje (XII) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 9)
[0126] Ovaj postupak je korišćen za proizvodnju jedinjenja gde jedinjenje (IV) je strukture prikazane jedinjenjem (XXIV).
[0127] Jedinjenje (XIX) se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, US6018046 itd. ili ili njemu analognim postupkom.
[0128] Svako od jedinjenja (XX), (XXI) i (XXII) može se proizvesti podvrgavanjem jedinjenja (XIX) poznatoj reakciji redukcije, na primer, reakcijom hidrogenacije u prisustvu metalnog katalizatora i slično, i zatim uvođenjem PG grupe (zaštitne grupe) preko poznatih reakcija.
[0129] Reakcija hidrogenacije i uvođenja supstituenta zaštitne grupe (PG grupa) može se izvesti prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.), 1994, vol.35, page 4515-4518 ili Tetrahedron: Asymmetry (Tetrahedron: Asymmetry.), 2003, vol. 14, page 1541-1545 ili Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.), 2003, vol.44, page 1611-1614 i slično, ili ili njemu analognim postupkom.
[0130] Reakcija hidrogenacije povoljnije je izvedena pod kiselim uslovima. Poželjni primeri kiseline za ovaj korak uključuju mineralne kiseline mineralna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, organske kiseline kao što je sirćetna kiselina i slično, i slično. Količina kiseline koja se koristi je oko 1 mol do velikog viška po 1 molu jedinjenja (XIX).
[0131] Kao metali katalizatori za reakciju hidrogenacije mogu se poželjno koristiti, na primer, rodijum ugljenik, platina oksid, paladijum ugljenik, legura rodijum-platina oksid i slično. Količina katalizatora koja se koristi je oko 0.01 g do 1 g, poželjno oko 0.05 g do 0.3 g, po 1 g of jedinjenja (XIX).
[0132] Reakcija hidrogenacije je povoljno izvedena korišćenjem rastvarača koji je inertan u odnosu na reakciju. Rastvarač nije naročito ograničen sve dok se reakcija odvija, na primer, organska kiselina kao što je sirćetna kiselina i slično, mineralna kiselina kao što je hlorovodonična kiselina i slično, alkoholi kao što je metanol, etanol, propanol i slično, ugljovodonici kao što je benzen, toluen, cikloheksan, heksan i slično, etri kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan i slično, estri kao što je etil acetat i slično, visoko polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid ili N-metilpirolidon i slično ili njihova smeša rastvarača i slično su poželjni.
[0133] Dok reakciono vreme varira u zavisnosti od korišćenih reagenasa i rastvarača, ono je generalno 30 min do 60 č, poželjno 30 min do 30 č.
[0134] Reakciona temperatura je generalno 0 do 150°C, poželjno 20 do 70°C.
[0135] Nakon reakcije redukcije, reakciona smeša je neutralizovana dodavanjem neorganske baze (npr., natrijum hidroksida, kalijum karbonata itd.), organske baze (npr., trietilamina itd.) i slično i koncentrovana ili, reakciona smeša je direktno koncentrovana i koncentrat je neutralizovan dodavanjem neorganske baze (npr., kalijum hidroksid, kalijum karbonat itd.), organska baza (npr., trietilamine itd.) i slično, i zaštitna grupa (PG grupa) je uvedena u nju da bi se dobila jedinjenja (XX), (XXI) i (XXII). Zaštitna grupa (PG grupa) može se uvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u Theodora W. Greene i Peter G.
M. Wuts, "Protective Grupas in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999), i slično.
[0136] Jedinjenja (XX), (XXI) i (XXII) se mogu izolovati iz smeše jedinjenja (XX), (XXI) i (XXII), respektivno, poznatim postupkom prečišćavanja, na primer, hromatografijom na koloni silika gela, rekristalizacijom, tečnom ghromatografijom pod visokim pritiskom i slično.
[0137] Jedinjenje (XXI) se takođe može proizvesti prema postupku poznatim per se, na primer, postupkom opisanim u WO97/18813 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0138] Jedinjenje (XXIII) se može proizvesti reakcijom rearanžmana (npr., Curtius rearanžman i slično) jedinjenja (XXI) ili jedinjenja (XXII).
[0139] Jedinjenje (XXIII) se može proizvesti prema potupku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u US5817678 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0140] Jedinjenje (XXIV) se može proizvesti reakcijom za uvođenje supstituenta R<1>u amino grupu jedinjenja (XXIII) (npr., reduktivna alkilacija).
[0141] Jedinjenje (XXIV) se može proizvesti prema poznatom postupku, na primer, Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, page 833-838 ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 10)
[0142]
[0143] Ovaj postupak je korišćen za proizvodnju jedinjenja gde jedinjenje (IV) je strukture pokazane jedinjenjem (XXVIII).
[0144] Jedinjenje (XXV) se može razdvojiti od jedinjenja (XXI), koje je smeša jedinjenja (XXV) i (XXVI), poznatim postupkom prečišćavanja, na primer, postupak dijasteromerne soli, hromatografija na optički aktivnoj koloni i slično.
[0145] Jedinjenje (XXV) se takođe može proizvesti prema postupaku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u Tetrahedron Letters, 2003, vol.44, page 1611-1614 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0146] Jedinjenje (XXVII) se može proizvesti reakcijom rearanžmana (npr., Curtius rearanžman i slično) jedinjenja (XXV).
[0147] Jedinjenje (XXVII) se može proizvesti prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Tetrahedron Letters, 2003, vol.44, page 1611-1614 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0148] Jedinjenje (XXVIII) se može proizvesti reakcijom da se uvede supstituent R<1>u amino grupu jedinjenja (XXVII) (npr., reduktivna alkilacija).
[0149] Jedinjenje (XXVIII) se može proizvesti prema poznatom postupku, na primer, Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, page 833-838 ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 11)
[0150]
[0151] Jedinjenje (XXIX) se takođe može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u Tetrahedron Letters, 2003, vol.44, page 1611-1614 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0152] Jedinjenje (XXV) se može proizvesti poznatom reakcijom asimetrične esterifikacije i korišćenjem jedinjenja (XXIX).
[0153] Jedinjenje (XXV) se takođe može proizvesti prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2000, vol. 122, page 9542-9543 i slično ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 12)
[0154]
[0155] Jedinjenje (XXXI) se može proizvesti reakcijom kondenzacije jedinjenja (XXIX) i jedinjenja (XXX).
[0156] Jedinjenje (XXIX) se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupku opisanom u Bioorganic i Medicinal Chemistry (Bioorg. Med. Chem.), 2001, vol. 9, page 1045-1057 i slično ili Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1995, vol. 38, page 86-97 ili Organic i Biomolecular Chemistry, 2003, vol. 1, page 2103-2110 ili Chemistry of Heterociklična Compounds (Chemistry of Heterociklična Compounds), 1982, vol.18, page 758-761 ili WO2007094513 ili EP1867331, ili njemu analognim postupkom.
[0157] Jedinjenje (XXX) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, page 833-838 ili EP1757582 i slično, postupak opisan za sintezu jedinjenja (XXVIII), ili njemu analognim postupkom.
[0158] Kada je E karboksil grupa, reakcija kondenzacije je izvedena opštim postupkom za sintezu peptida, na primer, postupak sa kiselim hloridom, postupak sa anhidridom kiseline, mešoviti anhidrid postupak, postupak koji koristi N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), postupak sa aktivnim estrom, postupak koji koristi N,N’-karbonildiimidazol (CDI), postupak koji koristi dietil cijanofosfat (DEPC), postupak koji koristi N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (WSC·HCl) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), ili slično. Jedinjenje (XXX) je korišćeno u proporciji od oko 1 do 2 mol, poželjno oko 1.0 do 1.1 mol, po 1 mol jedinjenja (XXIX). Reagens korišćen u prethodno pomenutom postupku je korišćen u proporciji od oko 1 mol do velikog viška, poželjno oko 1.1 do 5 mol, po 1 mol jedinjenja (XXIX). Reakciona temperatura je generalno -10 do 80°C, poželjno 0 do 30°C.
[0159] Kada E je so alkalnog metala karboksilne grupe, reakcija kondenzacije je povoljno izvedena u skladu sa postupkom koji koristi WSC·HCl i HOBt. Jedinjenje (XXX) je korišćeno u količini od oko 1 do 2 mol, poželjno oko 1.0 do 1.1 mol, po 1 mol jedinjenja (XXIX). WSC·HCl je korišćen u količini od oko 1 do 4 mol, poželjno oko 1.5 do 2.5 mol, po 1 mol jedinjenja (XXIX). HOBt je korišćen u količini od oko 1 do 8 mol, poželjno oko 2.5 do 5.0 mol, po 1 mol jedinjenja (XXIX). Reakciona temperatura je generalno -10 do 100°C, poželjno 40 do 70°C.
[0160] U bilo kom slučaju, reakcija kondenzacije je poželjno izvedena u rastvaraču i primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihloroetan i slično, etri kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan i slično, amidi kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i slično, dimetil sulfoksid, piridin, acetonitril i i njihova smeša rastvarača.
[0161] Dok reakciono vreme varira u zavisnosti od korišćenog reagensa ili rastvarača, it je generalno 30 min do 3 dana, poželjno 30 min do 15 č.
[0162] Jedinjenje (XXXI) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
[0163] Jedinjenje (I) se može proizvesti uklanjanjem N-zaštitne grupe PG iz jedinjenja (XXXI). U svakoj od prethodno pomenutih reakcija, kada početno jedinjenje ima amino grupua, karboksil grupu ili hidroksil grupu kao supstituent, ove grupe mogu biti zaštićene sa zaštitnom grupom generalno korišćenom u hemiji peptida i slično. U ovom slučaju, ciljni proizvod se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije. Zaštitne grupe se mogu uvesti ili ukloniti prema postupku poznatom per se, na primer, postupku opisanom u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Grupas in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999) i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0164] Kao amino-zaštitna grupa može se pomenuti, na primer, formil grupa; C1-6alkilkarbonil grupa, fenilkarbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, alliloksikarbonil (Alloc) grupa, feniloksikarbonil grupa, fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupa, C7-10aralkil-karbonil grupa (npr., benzilkarbonil i slično), C7-10aralkiloksi-karbonil grupa (npr., benziloksikarbonil (Cbz) i slično), C7-10aralkil grupa (npr., benzil i slično), tritil grupa, ftaloil grupa, ditiasukcinoil grupa, N,N-dimetilaminometilen grupa, svaki izborno sa supstituentom (supstituentima), i slično can be mentioned. Kao supstituent (supstituenti), mogu se koristiti, na primer, fenil grupa, atom halogena, C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa atomom halogena (ili više njih) (npr., metoksi, etoksi, trifluorometoksi i slično), nitro grupa i slično. Broj supstituenata je 1 do 3.
[0165] Kao karboksil-zaštitna grupa, može se pomenuti, na primer, C1-6alkil grupa, allil grupa, benzil grupa, fenil grupa, tritil grupa, trialkilsilil grupa, svaka izborno sa supstituentom (supstituentima), i slično. Kao supstituent (supstituenti), mogu se koristiti, na primer, atom halogena, formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi grupa izborno supstituisana sa halogenim atomom (atomima) (npr., metoksi, etoksi, trifluorometoksi i slično), nitro grupa i slično. Broj supstituenata je 1 do 3.
[0166] Kao hidroksi-zaštitna grupa, može se pomenuti, na primer, C1-6alkil grupa, C7-20aralkil grupa (npr., benzil, tritil i slično), formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10aralkil-karbonil grupa (npr., benzilkarbonil i slično), 2-tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil grupa, trialkilsilil grupa (npr., trimetilsilil, tertbutildimetilsilil, diizopropiletilsilil i slično), svaka izborno sa supstituentom (supstituentima), i slično. Kao supstituent (supstituenti), mogu se koristiti, na primer, atom halogena, C1-6alkil grupa, fenil grupa, C7-10aralkil grupa (npr., benzil i slično), C1-6alkoksi grupa, nitro grupa i slično. Broj supstituenata je 1 do 4.
[0167] Kada je jedinjenje (I) dobijeno kao slobodno jedinjenje, ono se može pretvoriti u predmetnu so prema postupku poznatom per se ili njemu analognim postupkom, i kada je dobijeno kao so, može se pretvoriti u slobodno jedinjenje ili drugu predmetnu so prema postupku poznatom per se ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 13)
[0168]
[0169] Jedinjenje (XXXII) se može proizvesti reakcijom jedinjenja (VI) sa jedinjenjem (XXX).
[0170] Jedinjenje (VI) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2002, vol.67, page 9276-9287 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0171] Reakcija kondenzacije jedinjenja (VI) i jedinjenja (XXX) može se izvesti pod uslovima upotrebljenim za proizvodnju prethodno pomenutog jedinjenja (V).
[0172] Jedinjenje (XXXI) se može proizvesti od jedinjenja (XXXII).
[0173] Reakcija od jedinjenja (XXXII) do jedinjenja (XXXI) može se izvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2000, vol. 10, page 957-961 ili Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1996, vol.39, page 2856-2859 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0174] Jedinjenje (XXXI) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 14)
[0175]
[0176] Ovaj postupak se može koristiti za proizvodnju jedinjenja (I) gde prsten je fuzionisani imidazol prsten.
[0177] Jedinjenje (XXXIII) se može proizvesti od jedinjenja (XXX).
[0178] Jedinjenje (XXXIII) može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (XXX) i prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Tetrahedron (Tetrahedron), 1993, vol.
49, page 4015-4034 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0179] Jedinjenje (IX) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1995, vol. 38, page 4906-4916 ili Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 2006, vol. 128, page 8569-8574, ili Bioorganic and Medicinal Chemistry (Bio. Med. Chem.), 1998, vol. 6, page 163-172 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0180] Jedinjenje (XXXIV) se može proizvesti od jedinjenja (XXXIII) i jedinjenja (IX) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Chemical Society Perkin transaction 2 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2), 2001, page 1817-1823 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, page 4638-4640, i slično ili njemu analognim postupkom.
[0181] Jedinjenje (XXXIV) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
[0182] Kada LG je odlazeća grupa koja se može supstituisati, jedinjenje (XXXV) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u WO2005003122 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0183] Kada LG je hidroksil grupa, jedinjenje (XXXV) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u WO2005003122 i slično, ili njemu analognim postupkom
[0184] Jedinjenje (XXXVI) se može proizvesti od jedinjenja (XXXIV) i jedinjenja (XXXV) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u EP1479676 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, page 4638-4640 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 2819-2824, i slično ili njemu analognim postupkom.
[0185] Jedinjenje (XXXVI) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
[0186] Jedinjenje (I) se može proizvesti uklanjanjem N-zaštitnih grupa PG iz jedinjenja (XXXVI). U svakoj od prethodno pomenutih reakcija, kada početno jedinjenje ima amino grupu, karboksil grupu ili hidroksil grupu kao supstituent, ove grupe mogu biti zaštićene sa zaštitnom grupom generalno korišćenom u hemiji peptida i slično. U ovom slučaju, ciljni proizvod se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije. Ove zaštitne grupe se mogu uvesti ili ukloniti prema postupku poznatom per se, na primer, postupkom analognim postupku opisanim u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Grupas in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999) i slično.
[0187] Kada X iz jedinjenja (I) je atom vodonika, jedinjenje se može proizvesti uklanjanjem N-zaštitne grupe PG iz jedinjenja (XXXIV). U svakoj od prethodn onavedenih reakcija, kada početno jedinjenje ima amino grupu, karboksil grupu ili hidroksil grupu kao supstituent, ove grupe mogu biti zaštićene sa zaštitnom grupom generalno korišćenom u hemiji peptida i slično. U ovom slučaju, ciljni proizvod se može dobiti uklanjanjem zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije. Ove zaštitne grupe se mogu uvesti ili ukloniti u skladu sa postupkom poznatim per se, na primer, postupkom analognim postupku opisanim u Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, "Protective Grupas in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999) i slično.
[0188] Kada je jedinjenje (I) dobijeno kao slobodno jedinjenje, ono se može pretvoriti u predmetnu so postupkom poznatim per se ili njemu analognim postupkom, i kada je dobijeno kao so, može se pretvoriti do slobodnog oblika ili druge predmetne soli postupkom poznatim per se ili njemu analognim postupkom.
(Reakcija 15)
[0189]
[0190] Jedinjenje (XXXVI) se takođe može proizvesti od jedinjenja (XXXIII) i jedinjenja (XXXVII).
[0191] Jedinjenje (XXXVII) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Heterocycles (Heterocycles), 1998, vol.48, page 1347-1364 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0192] Reakcija za proizvodnju jedinjenja (XXXVI) od jedinjenje (XXXIII) i jedinjenja (XXXVII) može se izvesti pod uslovima upotrebljenim za proizvodnju jedinjenja (XXXIV).
[0193] Jedinjenje (XXXVI) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 16)
[0194]
[0195] Jedinjenje (XXXIV) se može proizvesti od jedinjenja (XIV) i jedinjenja (XXX) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, page 8289-8298 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0196] Jedinjenje (XXXIV) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 17)
[0197]
[0198] Jedinjenje (XXXIX) može se proizvesti korišćenjem jedinjenja (XXXVIII) i prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, page 8289-8298 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0199] Jedinjenje (XXXVI) se može proizvesti od jedinjenja (XXXIX) i jedinjenja (XXX) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol.48, page 8289-8298 i slično ili njemu analognim postupkom.
[0200] Jedinjenje (XXXVI) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 18)
[0201]
[0202] Jedinjenje (XV) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisanim u Heterocycles, 2006, vol.
67, page 769-775 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0203] Jedinjenje (XXXIV) se može proizvesti od jedinjenja (XV) i jedinjenja (XXX) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863-1868, i slično ili njemu analognim postupkom.
[0204] Jedinjenje (XXXIV) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
(Reakcija 19)
[0205]
[0206] Jedinjenje (XVI) može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može proizvesti prema postupku poznatom per se, na primer, postupak opisan u Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2004, vol.69, page 2626-2629 i slično, ili njemu analognim postupkom.
[0207] Jedinjenje (XXXX) se može proizvesti od jedinjenja (XVI) i jedinjenja (XXXV) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u EP1479676 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, page 4638-4640 ili Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 2819-2824, i slično ili njemu analognim postupkom.
[0208] Jedinjenje (XXXXI) se može proizvesti poznatom hidrolizom, na primer, alkalnom hidrolizom ili kiselom hidrolizom.
[0209] Jedinjenje (XXXVI) se može proizvesti od jedinjenja (XXXXI) i jedinjenja (XXX) prema poznatom postupku, na primer, postupkom opisanim u Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863-1868, i slično ili njemu analognim postupkom.
[0210] Jedinjenje (XXXVI) se takođe može proizvesti dodatnim izvođenjem prethodno pomenute reakcije u kombinaciji sa jednom ili više od poznatih hidroliza, reakcije acilacije, reakcije alkilacije, reakcije aminacije, reakcije oksidacije redukcije, reakcije ciklizacije, reakcije ekstenzije lanca ugljenika, reakcije izmene supstituenta i slično, po želji.
[0211] Jedinjenje (I) i jedinjenje (II) mogu se koristiti kao prolekovi.
[0212] Prolek jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) označava da jedinjenje koje je pretvoreno u jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) sa reakcijom enzimom, želudačnom kiselinom, itd. pod fiziološkim uslovima u živom organizmu, odnosno jedinjenje koje je pretvoreno u jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, itd. prema enzimu; jedinjenje koje je pretvoreno u jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) hidrolizom itd. usled želudačne kiseline, itd.
[0213] Primeri proleka jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) uključuju jedinjenje gde amino grupa jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) je acilovano, alkilovano ili fosforilovano (npr., jedinjenje gde amino grupa jedinjenja (I) ili jedinjenje (II) je ejkozanoilovano, alanilovano, pentilaminokarbonilovano, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovano, tetrahidrofuranilovano, pirolidilmetilovano, pivaloiloksimetilovano ili terc-butilovano, i slično); jedinjenje gde hidroksi grupa jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) je acilovano, alkilovano, fosforilovano ili borovano (npr., jedinjenje gde hidroksi grupa jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) je acetilovano, palmitoilovano, propanoilovano, pivaloilovano, sukcinilovano, fumarilovano, alanilovano ili dimetilaminometilkarbonilovano, i slično); jedinjenje gde karboksil grupa jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) je esterifikovana ili amidovana (npr., jedinjenje gde karboksil grupa jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) je etil esterifikovana, fenil esterifikovana, karboksimetil esterifikovana, dimetilaminometil esterifikovana, pivaloiloksimetil esterifikovana, etoksikarboniloksietil esterifikovana, ftalidil esterifikovana, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikovana, cikloheksiloksikarboniletil esterifikovana ili metilamidovana, i slično) i slično. Ova jedinjenja se mogu proizvesti od jedinjenja (I) postupkom poznatim per se.
[0214] Prolek jedinjenja (I) i jedinjenja (II) može takođe biti ono koje je pretvoreno u jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) pod fiziološkim uslovima, kao što su oni opisani u IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0215] Kada jedinjenje (I) i jedinjenje (II) ima izomer kao što je optički izomer, stereoizomer, položajni izomer, rotacioni izomer i slično, bilo koji izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni u jedinjenju (I) ili jedinjenju (II). Na primer, kada jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) ima optički izomer, optički izomer razdvojen iz racemata je takođe obuhvaćen u jedinjenju (I) i jedinjenju (II). Takav izomer može se dobiti kao pojedinačni proizvod sintetičkim postupkom, postupkom separacije (npr., koncentrovanjem, ekstrakcijom rastvarača, hromatografijom na koloni, rekristalizacijom itd.), postupkom optičkog razdvajanja (npr., frakciona rekristalizacija, postupak sa hiralnom kolonom, postupkom dijastereomera itd.) i slično poznatim per se.
[0216] Jedinjenje (I) i jedinjenje (II) mogu biti kristal, i pojedinačni kristal i kristalne smeše obuhvaćene u jedinjenju (I) i jedinjenju (II). Kristali se mogu proizvesti kristalizacijom prema postupcima kristalizacije poznatim per se.
[0217] Jedinjenje (I) i jedinjenje (II) mogu biti solvat (npr., hidrat itd.) ili ne-solvat (npr., nehidrat itd.), pri čemu su oba obuhvaćena jedinjenjem (I) i jedinjenjem (II).
[0218] Jeinjenje obeleženo sa izotopom (npr.,<3>H,<14>C,<35>S,<125>I i slično) i slično je takođe obuhvaćeno jedinjenjem (I) i jedinjenjem (II).
[0219] Deuterijum-konvertovano jedinjenje gde je<1>H konvertovan u<2>H(D) su takođe obuhvaćena jedinjenjem (I) i jedinjenjem (II).
[0220] Jedinjenje (I) ili jedinjenje (II), ili njihove soli (u daljem tekstu, nekada skraćeno kao predmetni pronalazak) ili prolek jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) ili njihove soli, pokazuju superiornu inhibitornu aktivnost u odnosu na renin. Imaju nisku toksičnost (npr., akutna toksičnost, hronična toksičnost, genotoksičnost, reproduktivna toksičnost, srčana toksičnost, interakcija lekova, karcinogenost, itd.) i visoka rastvorljivost u vodi, i odlična su u pogledu stabilnosti, farmakokinetike (sposobnosti apsorpcije, distribucije, metabolizma, ekskrecije, itd.) i efikasnosti, pa su stoga korisna kao lek.
[0221] Jedinjenje predmetnog pronalaska deluje kao inhibitorni lek u odnosu na renin kod sisara (npr., miša, pacova, hrčka, zeca, mačke, psa, stoke, ovce, majmuna, čoveka, itd.), i korisno je kao lek koji inhibira RA sistem inhibicijom biosinteze AII, i koristan je kao sredstvo za profilaksu ili tretman različitih bolesti izazvanih RA sistemom.
[0222] Primeri takvih bolesti uključuju hipertenziju (npr., esencijalna hipertenzija, bubrežna vaskularna hipertenzija, renoparenhimalna hipertenzija, primarni aldosteronizam, Cushing-ov sindrom itd.), abnormalnost cirkadijalnog ritma krvnog pritiska, srčane bolesti (npr., srčna hipertrofija, akutni srčani zastoj, hronični srčani zastoj uključujući kongestivnu bolest srca, nemogućnost širenja, srčanu miopatiju, angina pectoris, miokarditis, atrijalnu fibrilaciju, aritmija, tahikardija, srčani infarkt itd.), cerebrovaskularni poremećaji (npr., asimptomatski cerebrovaskularni poremećaj, prolazna cerebralna ishemija, cerebrovaskularna demencija, hipertenzivna encefalopatija, cerebralni infarkt itd.), cerebralni edem, cerebralni cirkulatorni, poremećaj, ponovna pojava i sekvele cerebrovaskularnih poremećaja (npr., naurotični simptom, psihički simptom, subjektivni simptom, poremećaj u dnevnim aktivnostima itd.), ishemijski poremećaj periferne cirkulacije, miokardijalna ishemija, venska insuficijencija, progresija srčane insuficijencije nakon infarkta miokarda, bubrežne bolesti (npr., nefritis, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, zastoj bubrega, nefrotični sindrom, trombotična vaskulopatija, komplikacije usled dijalize, oštećenje organa uključujući nefropatiju od zračenja itd.), arterioskleroza uključujući aterosklerozu (npr., aneurizma, koronorna arterioskleroza, cerebralna arterioskleroza, periferna arterioskleroza itd.), vaskularna hipertrofija, vaskularna hipertrofija ili obliteracija i oštećenja organa nakon intervencije (npr., perkutana transluminalna koronarna angioplastika, stentovi, koronarna angioskopija, intravaskularni ultrazvuk, dounce trombolitička terapija itd.), vaskularna reobliteracija i restenoza nakon bajpasa, policitemija, hipertenzija, oštećenje organa i vaskularna hipertrofija nakon transplantacije, odbacivanje nakon transplantacije, očne bolesti (npr., glaukom, očna hipertenzija itd.), tromboza, poremećaj više organa, endotelna disfunkcija, hipertenzivni tinitus, druge kardiovaskularne bolesti (npr., tromboza dubokih vena, opstruktivni poremećaj periferne cirkulacije, arteriosclerosis obliterans, thromboangiitis obliterans, ishemijski cerebralni cirkulatorni poremećaj, Raynaud-ova bolest, Berger-ova bolest itd.), metabolički i/ili nutricioni poremećaji (npr., dijabetes, poremećena tolerancija glukoza, insulinska rezistencija, hiperinsulinemija, dijabetička nefropatija, dijabezička retinopatija, dijabetička nefropatija, gojaznost, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperurikacidemija, hiperkalemija, hipernatremija itd.), metabolički sindrom, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), ne-alkoholna bolest jetre (NAFLD), bolesti degeneracije nerava (npr., Alzheimerova bolest, Parkinson-ova bolest, Creutzfeldt-Jakob bolest, multipla skleroza, amiotrofna lateralna skleroza, AIDS encefalopatija itd.), poremećaji centralnog nervnog sistema (npr., oštećenja kao što su cerebralna hemoragija i šlog , i njihove sekvele i komplikacije, povreda glave, povreda kičme, cerebralni edem, senzorna disfunkcija, poremećaj senzorne funkcije, poremećaj autonomnog nervnog sistema, disfunkcija autonomnog nervnog sistema itd.), demencija, migrena, defekti pamćenja, poremećaj svesti, amnezija, simptom anksioznosti, katatonični simptom, neprijatno mentalno stanje, poremećaj sna, agrypnia, sikopatije (npr., depresija, epilepsija, alkoholizam itd.), inflamatorne bolesti (npr., artritis kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, reumatoidni mijelitis, periostitis itd.; inflamacija nakon operacije ili povrede; remisija otoka; faringitis; cistitis; upala pluća; atopijski dermatitis; inflamatorne intestinalne bolesti kao što je Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis itd.; meningitis; inflamatorna očna bolest; inflamatorna plućna bolest kao što je upala pluća, plućna silikoza, plućna sarkoidoza, plućna tuberkuloza itd.), alergijske bolesti (npr., alergijski rinitis, konjuktivitis, gastrointestinalna alergija, polinoza, anafilaksa itd.), hronična opstruktivna plućna bolest, intersticijalna pneumonija, pneumocytis carinni pneumonija, kolagenske bolesti (npr., sistemski eritemski lupus, skleroderma, poliarteritis itd.), bolesti jetre (npr., hepatitis uključujući hronični hepatitis, cirozu jetre itd.), portalna hipertenzija, poremećaji digestivnog sistema (npr., gastritis, čir na želudcu, kancer želudca, poremećaj želudca nakon operacije, dispepsija, ezofagijalni ulcer, pankreatitis, polip debelog creva, holelitiaza, hemoroidna bolest, varikozne rupture jednjaka i želudca itd.), krv i/ili mijelopoetske bolesti (npr., eritrocitoza, vaskularna purpura, autoimuna hemolitička anemija, diseminirana intravaskularna koagulacioni sindrom, multipla mijelopatija itd.), bolesti kosti (npr., fraktura, refraktura, osteoporoza, osteomalacija, Paget-ova bolest kosti, sklerozni mijelitis, reumatoidni artritis, disfunkcija zglobnog tkiva i slično izazvano osteoartritisom kolena i bolesti slične ovima), solidni tumor, tumori (npr., maligni melanom, maligni limfom, kancer digestivnih organa (npr., želudca, creva itd.) itd.), kancer i kaheksija nakon kancera, metastaze kancera, endokrinopatija (npr., Addison-ova bolest, feohromocitom itd.), bolesti urinarnih organa i/ili muške genitalne bolesti (npr., cistitis, hipertrofija prostate, kancer prostate, polne zarazne bolesti itd.), ženski poremećaji (npr., klimakterični poremećaj, gestoza, endometrioza, histeromiom, bolest jajnika, bolest dojki, polne zarazne bolesti itd.), bolesti povezane sa okolinom i faktori vezani za zanimanje (npr., rizik od zračenja, rizik od ultraljubičastog, infracrvenog ili laserskog zraka, bolest vezana za nadmorsku visinu itd.), respiratorne bolesti (npr., sindorm prehlade, upala pluća, astma, plućna hipertenzija, plućna tromboza i embolija pluća itd.), zarazne bolesti (npr., virusne zarazne bolesti sa citomegalovirusom, influenca virusom, herpes virusom itd., rikecioze, bakterijska zarazna bolest itd.), toksemije (npr., sepsa, septički šok, endotoksinski šok, Gram-negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka.), otorinolaringološke bolesti (npr., Meniere-ov sindrom, tinitus, disgeuzija, vertigo, disekvilibrijum, disfagija itd.), bolesti kože (npr., keloid, hemangiom, psorijaza itd.), očne bolesti (npr., katarakta, glaukom itd.), intradijalitička hipotenzija, mijastenija gravis, sistemske bolesti kao što je sindrom hroničnog umora i slično.
[0223] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa postojećim terapeutskim lekom za hipertenziju kao što je ACE inhibitor (kaptopril, enalapril maleat, alacepril, delapril hidrohlorid, imidapril hidrohlorid, hinapril hidrohlorid, cilazapril, temokapril hidrohlorid, trandolapril, benazepril hidrohlorid, perindopril, lizinopril, itd.), ARB (lozartan kalijum, kandezartan cileksetil, valzartan, TAK-536, TAK-491, TAK-591, irbezartan, telmizartan, eprozartan, olmezartan medoksomil, itd.), antagonist aldosteron receptora (spironolakton, eplerenon, itd.), inhibitor katjonskog kanala (verapamil hidrohlorid, diltiazem hidrohlorid, nifedipin, amlodipin bezilat, azelnidipin, aranidipin, efonidipin hidrohlorid, cilnidipin, nikardipin hidrohlorid, nizoldipin, nitrendipin, nilvadipin, barnidipin hidrohlorid, felodipin, benidipin hidrohlorid, manidipin hidrohlorid, itd.), diuretik (trihlormetiazid, hidrohlorotiazid, benzilhidrohlorotiazid, indapamid, tripamid, metikran, mefrusid, furosemid, triamteren, hlortalidon itd.), β-blokator (propranolol hidrohlorid, atenolol, metoprolol tartrat, bisoprolol fumarat, itd.), α,β-blokator (karvedilol, itd.), i slično.
[0224] Dodantno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se takođe koristiti u kombinaciji sa antitrombotičkim lekom kao što je heparin natrijum, heparin kalcijum, varfarin kalcijum (Warfarin), inhibitor Xa faktora koagulacije krvi, lek koji ima funkciju popravljanja ravnoteže u sistemu koagulacije-fibrinolize, oralni trombin inhibitor (aragatroban, dabigatran, itd.), trombolitički lek (tPA, urokinaza, itd.), lek protiv trombocita [aspirin, sulfinpirazon (Anturane), dipiridamol (Persantine), tiklopidin hidrohlorid (Panaldine), klopidogrel, cilostazol (Pletal), GPIIb/IIIa antagonist (abciksimab, tirofiban, itd.)], i slično. Takođe, jedinjenje se može koristiti u kombinaciji sa lekom za smanjivanje lipida ili lekom za smanjivanje holesterola. Njihovi primeri uključuju inhibitor skvalen sintaze (lapahistat acetat itd.), fibrate (klofibrat, benzafibrat, gemfibrozil, itd.), nikotinska kiselina, njeni derivati i analozi (acipimoks, probukol, itd.), smola koja vezuje žučne kiseline (holestiramin, kolestipol, itd.), omega-3 polinezasićena masna kiselina (EPA (ejkozapentenska kiselina), DHA (dokozaheksanska kiselina), ili njihova smešaitd.), jedinjenje koje inhibira apsorpciju holesterol (sitosterol, neomicin, itd.), i inhibitor skvalen epoksidaze (NB-598 i njeni analozi, itd.). Dodatno, druge moguće komponente za kombinovanje su oksidoskvalen-lanosterol ciklaza, na primer, dekalin derivat, azadekalin derivat, indan derivat i slično. Kombinacija sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaza) (atorvastatin calcium hydrate, pravastatin sodium, simvastatin, itavastatin, lovastatin, fluvastatin, itd.) je takođe moguć.
[0225] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se takođe koristiti u kombinaciji sa teraputskim lekom za dijabetes ili teraputskim lekom za dijabetičke komplikacije. Na primer, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa preparatom insulina, lekom koji poboljšava osetljivost na insulin [pioglitazon hidrohlorid, rosiglitazon, itd.], inhibitor α-glukozidaze [vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat itd.], biguanid [fenformin, metformin, buformin itd.], insulin sekretagog [tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, nateglinid, mitiglinid, glimepirid itd.], inhibitor dipeptidilpeptidaze IV [Alogliptin benzoat, Vidagliptin (LAF237), P32/98, Saxagliptin (BMS-477118) itd.], insulinski sekretagog za osetljivost na glukozu (TAK-875 itd.), GPR<40>agonist, GK aktivator, SGLT inhibitor (dapagliflozin, remogliflozin itd.), Kinedak, Penfill, Humulin, Euglucon, Glimicron, Daonil, Novolin, Monotard, Glucobay, Dimelin, Rastinon, Bacilcon, Deamelin S, Iszilin porodica, ili slično.
[0226] Dodatno, jedinjenje se takođe može koristiti zajedno sa drugim farmaceutskim komponentama, uključujući lek za bolesti kostiju, lek za zaštitu miokarda, lek za bolest koronarne arterije, lek za hronični srčani zastoj, lek za hipotireoidizam, lek za nefrotički sindrom, lek za hronični zastoj bubrega, lek za ginekološku bolest, lek za infekciju, ili slično.
[0227] Način primene može biti na primer (1) primena jednog preparata dobijenog istovremenom formulacijom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, (2) istovremena primena preko istog puta primene dva preparata dobijena zasebnom formulacijom jedinjenja prema predmetnom pronlasku i kombinovanog leka, (3) primena sa vremenskim intervalom preko istog puta primene dva preparata dobijena zasebnim formulisanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, (4) istovremena primena preko različitih puteva primene dva preparata dobijena zasebnom formulacijom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, (5) primena sa vremenskim intervalom preko različitih puteva primene dva preparata dobijena zasebnim formulisanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka (npr., primena u redosledu jedinjenje prema predmetnom pronalasku i zatim kombinovani lek, ili primena obrnutim redosledom), ili slično. Količina kombinovanog leka koji treba primeniti može se odgovarajuće izabrati u odnosu na klinički korišćenu dozu. Proporcija smeše jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka može se odgovarajuće izabrati u skladu sa predmetom primene, putem primene, bolesti koja se tretira, simptoma, kombinacije, i slično.
[0228] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se takođe koristiti u kombinaciji sa, na primer, genskom terapijom koja uključuje VEGF, TNFα ili slično, ili teraputskim postupcima koji uključuju različite antitela lekove ili slično.
[0229] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku se može bezbedno primeniti pojedinačno, ili prema uobičajenim postupcima (npr., postupci opisani u Japanese Pharmacopeia, itd.), kao farmaceutska kompozicija pomešana sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, na primer, tableta (uključujući tabletu obloženu šećerom i tabletu obloženu filmom), film, prašak, granule, kapsule, tečnosti, emulzije, suspenzije, injektabilnog preparata, supozitorije, preparata sa produženim oslobađanjem, flastera i slično, bilo oralno ili parenteralno (npr., topikalna, rektalna, intravenska primena, itd.).
[0230] Dozni oblik prethodno pomenutog farmaceutskog preparata može biti data primerom oralnih preparata kao što je tableta (uključujući sublingvalnu tabletu i bukalnu dezintegrišuću tabletu), film (uključujući bukalni dezintegrišući film), kapsule (uključujući meke kapsule i mikrokapsule), granule, pršak, trohe, sirup, emulziju, suspenziju i slično; i parenteralne preparate kao što je injektabilni preparat (npr., subkutani injektabilni preparat, intravenski injektabilni preparat, intramuskularni injektabilni preparat, intraperitonealni injektabilni preparat, infuzija sa ukapavanjem), eksterni preparat (npr., perkutani preparat, mast), supozitorija (npr., rektalna supozitorija, vaginalna supozitorija), pelet, transnazalni preparat, transpulmonalni preparat (inhalant), kapi za oči i slično.
[0231] Ovi preparati mogu biti preparati sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je preparat sa brzim oslobađanjem, preparat sa produženim oslobađanjem i slično (npr., mikrokapsula sa produženim oslobađanjem).
[0232] Sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji je oko 0.01 do 100% po težini cele kompozicije.
[0233] Količina primenjenog jedinjenja prema predmetnom pronalasku može varirati u zavisnosti od subjekta na koga se primenjuje, puta primene, predmetne bolesti ili slično; međutim, u slučaju oralne primene kao lek za hipertenziju, količina primenjenog je oko 0.0005 do 2 mg/kg telesne težine, poželjno oko 0.001 do 1 mg/kg telesne težine, i poželjnije oko 0.001 do 0.5 mg/kg telesne težine, u odnosu na jedinjenje (I) ili (II), aktivni sastojak, moguće jednom do nekoliko puta dnevno.
[0234] Primeri prethodno pomenutog farmaceutski prihvatljivog nosača su različiti organski ili neorganski materijali za nosače koji se konvencionalno koriste kao materijali za preparaciju, na primer, ekscipijens, klizajuće sredstvo, vezujuće sredstvo i sredstvo za raspadanje čvrstih preparata; ili rastvarač, pomoćno sredstvo za rastvaranje, sredstvo za suspenziju, izotoničnio sredstvo, puferujuće sredstvo, sredstvo za ublažavanje i slično za tečne preparate. Dodatno, ukoliko je potrebno, takođe se mogu koristiti aditivi kao što je konzervans, antioksidant, boja, zaslađivač, sredstvo za adsorpciju, sredstvo za vlaženje i slično.
[0235] Primeri ekscipijensa uključuju laktozu, beli šećer, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, laki anhidrid silicijumove kiseline i slično.
[0236] Primeri klizajućeg sredstva uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidni silika i slično.
[0237] Primeri vezujućeg sredstva uključuju kristalnu celulozu, beli šećer, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum i slično.
[0238] Primeri sredstva za raspadanje uključuju skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, karboksimetilskrob natrijum, L-hidroksipropilcelulozu i slično.
[0239] Primeri rastvarača uključuju vodu za injekciju, alkohol, propilen glikol, Macrogol, ulje susama, ulje kukuruza, maslinovo ulje i slično.
[0240] Primeri sredstva za povećanje rastvorljivosti uključuju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.
[0241] Primeri sredstva za suspenziju uključuju surfaktante kao što je stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, laurilaminopropionska kiselina, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat i slično; hidrofilne polimere kao što je polivinil alkohol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično; i slično.
[0242] Primeri izotoničnog sredstva uključuju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol i slično.
[0243] Primeri puferujućeg sredstva uključuju rastvore pufera kao što su fosfati, acetati, karbonati, citrati i slično.
[0244] Primeri sredstava z aublažavanje uključuju benzil alkohol i slično.
[0245] Primeri konzervansa uključuju estre parahidroksibenzojeve kiseline, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina i slično.
[0246] Primeri antioksidanta uključuju sulfite, askorbinsku kiselinu, α-tokoferol i slično.
[0247] Primeri boja uključuju boje za hranu sa ugljenim katranom rastvorljive u vodi (npr., boje za hranu kao što je Food Red No.2 i No.3, Food Yellow No.4 i No.5, Food Blue No.1 i No. 2, i slično), lak boje nerastvorljive u vodi (npr., aluminijum soli prethodno pomenutih boja za hranu sa ugljenim katranom rastvorljive u vodi), prirodne boje (npr., β-karoten, hlorofil, crveni gvožđe oksid) i slično.
[0248] Primeri zaslađivača uključuju saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam, steviu i slično.
PRIMERI
[0249] Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u odnosu na Referentne primere, Primere i Eksperimentalne primene, koje ne treba shvatiti kao ograničavajuće. Kod sinteze početnih materijala korišćenih u Referentnim primerima i Primerima, izostavljeni su sintetički postupci za poznata jedinjenja.
[0250] "Sobna temperatura" u sledećim Referentnim primerima i Primerima predstavlja temperaturu od oko 10°C do oko 35°C, i "%" predstavlja težinske % ukoliko nije drugačije naznačeno. Uz uslov da, prinos predstavlja mol/mol%.
[0251]<1>H-NMR spektri su mereni sa Varian MERCURY 300 (300 MHz) spektrometrom ili BRUKER ADVANCE 300 spektrometrom (300 MHz) korišćenjem tetrametilsilana kao internog standarda. Sve δ vrednoti su predstavljene u ppm.
[0252] LC/MS spektri su mereni pod sledećim uslovima (uslov 1 ili 2).
Uslov 1: Oprema: Agilent 1100 HPLC (Gilson 215 autosampler)/Waters ZQ, ili Waters 2795/ZQ
Kolona: CapcellPak C18UG120 (1.5 mmID 3 35 mmL, S-3 mm), proizvedena od strane Shiseido Co., Ltd.
Rastvarač: RASTVOR A (0.05 % trifluorosirćetna kiselina-koji sadrži vodu), RASTVOR B (0.04 % trifluorosirćetna kiselina koji sadrži vodu)
Ciklus gradijenta: 0.00 min (A/B=90/10), 2.00 min (A/B=5/95), 2.75 min (A/B=5/95), 2.76 min (A/B=90/10), 3.45 min (A/B=90/10)
Stopa protoka: 0.5 ml/min
Detekcija: UV (220 nm)
Maseni spektar: elktrosprej postupak (ESI)
Uslov 2: Instrument za merenje: LC-MS sistem, Waters Corporation
HPLC part: HP1100, Agilent Technologies, Inc.
MS part: Micromass ZMD
HPLC uslovi
Kolona: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 mm, 1.53 35 mm (Shiseido Co., Ltd.)
Rastvarač: RASTVOR A; 0.05% trifluorosirćetna kiselina-koji sadrži vodu, RASTVOR B; 0.04% trifluorosirćetna kiselina-koji sadrži acetonitril
Ciklus gradijenta: 0.00 min (Rastvor A/Rastvor B=90/10), 2.00 min (Rastvor A/ Rastvor B=5/95), 2.75 min (Rastvor A/ Rastvor B=5/95), 2.76 min (Rastvor A/ Rastvor B=90/10), 3.60 min (Rastvor A/ Rastvor B=90/10)
Zapremina injekcije: 2 mL, stopa protoka: 0.5 mL/min,
Postupak detekcije: UV 220 nm
MS uslovi
Postupak jonizacije: ESI
Za reverzno-faznu preparativnu HPLC, korišćen je kolona Gilson Inc. UniPoint Sistem opremljena sa YMC CombiPrep ODS-A (20 mmID 3 50 mmL, S-5 µm), i eluiranje je izvedeno korišćenjem 0.1 % trifluorosirćetne kiseline-koji sadrži acetonitril-vodu (10:90 -100:0) pri stopi protoka od 25 ml/min. Alternativno, reverzno-fazna preparativna HPLC je izvedena pod sledežim uslovima.
Oprema: Gilson Inc., High Throughput Purification Sistem Column: YMC Combi Prep Hidro Sphere S-5 mm, 19x50 mm
Rastvarač: Rastvor A; 0.1% trifluorosirćetna kiselina-koji sadrži vodu, Rastvor B; 0.1% trifluorosirćetna kiselina-koji sadrži acetonitril
Ciklus grasijenta: 0.00 min (Rastvor A/ Rastvor B=95/5), 1.00 min (Rastvor A/ Rastvor B=95/5), 5.20 min (Rastvor A/ Rastvor B=5/95), 6.40 min (Rastvor A/ Rastvor B=5/95), 6.50 min (Rastvor A/ Rastvor B=95/5), 6.60 min (Rastvor A/ Rastvor B=95/5)
Stopa protoka: 20 mL/min, Postupak detekcije: UV 220 nm
Korišćeni mikrotalasni reaktor bio je Discover od CEM.
[0253] Drugi simboli korišćeni u predmetnom tekstu označavaju sledeće.
s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, dd: dupli dublet, dt: dupli triplet, td: trostruki dublet, dq: dupli kvartet, tq: trstruki kvartet, ddd: dupli dupli dublet, m: multiplet, br: široki, kvin: kvintet.
DMF: N,N-dimetilformamid, DMA: N,N-dimetilacetamid, DMSO: dimetil sulfoksid, THF: tetrahidrofuran.
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol monohidrat, WSC·HCl: 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]karbodiimid hidrohlorid.
TFA: trifluorosirćetna kiselina.
MSA: metanslfonska kiselina, DIEA: N-etildiizopropilamin, M: molska koncentracija.
Referentni primer 1 dimetil piridin-3,5-dikarboksilat
[0254]
[0255] Piridin-3,5-dikarbiksilna kiselina (25.5 g) je suspendovana u metanolu (184 ml) i ukapavanjem je dodat tionil hlorid (33.8 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom u trajanju od 3 časa, i smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Vodeni sloj je neutralizovan sa 8M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispiran redom zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (27.9 g) kao prah.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (6H, s), 8.88(1H, t), 9.37(2H, d)
Referentni primer 2 (3R,5S)-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3,5-dikarboksilna kiselina [0256]
[0257] Dimetil piridin-3,5-dikarboksilat (62.8 g) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (300 mL), dodat je 5% rodijum-ugljenik (6 g) i smeša je mešana pod pritiskom vodonika (5 atm) na 50°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, rodijumski katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (300 mL) i redom su dodati trietilamin (180 mL) i di-terc-butil bikarbonat (105 g) uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i smeša je podešena do pH 3 sa 6M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa etil acetatom. Etil acetatni ekstrakcioni sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (300 mL) i ukapavanjem je dodat 8N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (161 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časa i metanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Koncentrat je razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i ispran dva puta dietil etrom. Bazni vodeni sloj je zakišeljen (pH 3) sa 6M hlorovodoničnom kiselinom. Istaloženi prah je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen na vazduhu da bi se dobio ciljni proizvod (80.5 g) kao prah.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 1.34-1.43 (9H, m), 1.48 (1H, m), 2.15-2.42 (3H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 4.13 (2H, d)
Referentni primer 3 (3S,5R)-1-(terc-butoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)piperidin-3-karboksilna kiselina
[0258]
[0259] (3R,5S)-1-(terc-Butoksikarbonil)piperidin-3,5-dikarboksilna kiselina (113 g) je suspendovana u anhidridu sirćetne kiseline (1000 ml), i smeša je zagrevana pod refluksom u trajanju od 3 časa i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Toluen (100 ml) je dodat u ostatak i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Toluen (100 ml) je ponovo dodat i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Slična reakcija je ponovljena dva puta da bi se dobio ostatak (209 g). Dobijeni ostatak (51 g) i kvinidin (71 g) su rastvoreni u THF (900 ml), i smeša je hlađena do -40°C. Rastvor metanol (81 ml) u THF (100 ml) je dodavan ukapavanjem tokom 30 min, i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 6 časova. THF (oko 700 ml) je uparavan pod sniženim pritiskom, etil acetat je dodat i smeša je isparana sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, i organski slojevi su spojeni, ispirani redom sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Slična reakcija je ponovljena 3 puta i dobijeni ostatak (216 g) je suspendovan u etanolu (835 ml). Dodat je (R)-(+)-1-feniletilamin (91 g) i rastvoren zagrevanjem smeše do 70°C. Vreli trastvor etanola je brzo filtriran i filtrat je mirno odstajao na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Istaloženi bezbojni kristali su sakupljeni filtracijom, ispirani redom etil acetatom-heksanom i geksanom i sušeni na vazduhu. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u vodi, dodat je zasićeni vodeni rastvor kalijum hidrogen fosfata i smeša je ekstrahovana 3 puta sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan do sušenja da bi se dobio ciljni proizvod (148 g) kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
Referentni primer 41-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-aminopiperidin-1,3-dikarboksilat [0260]
[0261] (3S,5R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)piperidin-3-karboksilna kiselina (2.83 g) je suspendovana u toluenu (36 ml), dodati su difenilfosforil azid (2.60 ml) i trietilamin (1.70 ml) i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat su benzil alkohol (1.53 ml) i trietilamin (7.00 ml) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u etil acetatu i rastvor je ispran vodom, 0.5M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvoru u ovom redosledu, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:3 - 3:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (60 ml), 10% paladijum ugalj (50% u vodi) (150 mg) i smeša je mešana pod pritiskom vodonika (5 atm.) na temperaturi sredine i normalnim pritiskom u trajanju od 5 časova. Katalizator je otfiltriran, i filtrat je komncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (1.83 g) kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.43 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, br s)
Referentni primer 5 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat
[0262]
[0263] 1-terc-Butil 3-metil (3R,5S)-5-aminopiperidin-1,3-dikarboksilat (1.83 g), izobutiraldehid (0.78 ml) i sirćetna kiselina (0.49 ml) rastvoreni su u metanolu (50 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (3.80 g) je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 č. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, koncentrat je bazifikovan sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvrač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatk je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:1) - etil acetat 100% - etil acetat-metanol (9:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (1.42 g) kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
Referentni primer 6 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-{[(benziloksi)karbonil]amino}piperidin-1,3-dikarboksilat
[0264]
[0265] (3S,5R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)piperidin-3-karboksilna kiselina (2.83 g) je suspendovana u toluenu (36 ml), difenilfosforil azid (2.60 ml) i trietilamin (1.70 ml) su dodati i smeša je mešana na 100°C 1 č. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, benzil alkohol (1.53 ml) i trietilamina (7.00 ml) su dodati i smeša je mešana na 80°C 3 č. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa vodom, 0.5M hlorovodonična kiselina i zasićeni fiziološki rastvor u ovom redosledu, i osušena preko anhidrovanim magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatk je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija je eluirana sa etil acetat-heksan (1:3 - 3:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (2.79 g) kao ulje.
MS (ESI+, m/e) 393 (M+1)
Referentni primer 7 (3R,5S)-5-{[(benziloksi)karbonil]amino}-1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-3-karboksilna kiselina
[0266]
[0267] Rastvoru (700 ml) 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-{[(benziloksi)karbonil]amino}piperidin-1,3-dikarboksilata (115 g) u metanolu dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (350 ml) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 č. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do oko 1/3 zapremine, i rezidualni vodeni rastvor je ispran sa etil acetat-heksan (1:1, 600 ml). Vodeni sloj je neutralizovan sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio predmetni proizvod (98.5 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).
Referentni primer 8 terc-butil (3S,5R)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0268]
[0269] (3R,5S)-5-{[(Benziloksi)karbonil]amino}-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-karboksilna kiselina (49.2 g), morfolin (11.4 ml), 1H-benzotriazol-1-ol (10.0 g) i trietilamin (40 ml) rastvoreni su u DMF (250 ml), WSC·HCl (30.0 g) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakciona smeša je sipana u vodu, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je sukcesivno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (62.9 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, br s), 2.04 (1H, s), 2.73 (2H, br s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.69 (2H, d), 3.67 (1H, br s), 4.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 7.25-7.41 (5H, m).
Referentni primer 9 terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0270]
[0271] terc-Butil (3S,5R)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (58 g) i paladijum(II) hidroksid-ugljenik (5 g) su suspendovani u metanolu (400 ml) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika (1 atom) na sobnoj temperaturi 16 č. Paladijumski katalizator je otfiltriran, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak i sirćetna kiselina (8.8 ml) rastvoreni su u metanolu (400 ml), 2-metilpropanal (14.0 ml) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Natrijum triacetoksiborohidrid (40.4 g) je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 č. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i koncentrat je bazifikovan sa 3.5M vodenim rastvorom kalijum karbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Arstvor je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatk je podrvrgnut hromatografiji na koloni baznog silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetatheksan (1:5) - etil acetat-heksan (1:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (33.3 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, d), 1.69 (1H, dt), 1.96-2.12 (2H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.47 (3H, d), 2.66 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.55 (2H, d), 3.69 (5H, ddd), 4.01-4.46 (2H, m).
Referentni primer 10 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indole-2-karboksamid
[0272]
[0273] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (100 mg) je rastvoren u dihlorometanu (0.5 ml), TFA (0.5 ml) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatk je neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mlx2), i sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatk je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (45 mg).
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
Referentni primer 11 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1Hindol-2-karboksamid hidrohlorid
[0275] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-indol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil) piperidin-1-karboksilat (83.4 mg) je rastvoren u 4N hlorovodonik-etil acetat (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 č. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (67 mg).
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
Referentni primer 123-[(2-metoksietoksi)metil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid
[0276]
[0277] Metil 3-[(2-metoksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (160 mg) i litijum hidroksid (76 mg) rastvoreni su u vodi (10 ml) i metanolu (2 ml), i smeša je mešana na 70°C 6 č. Dozvoljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, acidifikovana sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa azasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak, terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (130 mg) i N,N-diizopropiletilamin (340 mg) rastvoreni su u 1,2-dihloroetanu (10 ml), hloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidinijum heksafluorofosfat (220 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 č. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodenim rastvorom kalcijum karbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (0:10 - 10:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 4N hlorovodonik-etil acetat (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 č. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (65 mg).
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
Primer 1 (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilat dihidrohlorid [0278]
[0279] (3R,5S)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino] piperidin-3-karboksilna kiselina (0.3 g) i 4-(hidroksimetil)-5-metil-1,3-dioksol-2-on (0.09 g) rastvoreni su u DMA (3.0 ml), toluensulfonil hlorid (0.13 g), DMAP (0.014 g) i kalijum karbonat (0.1 g) su dodati uz mešanje pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana u trajanju od 6 č pod ledenim hlađenjem, i dodatno na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sukcesivno sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (0:10→1:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i frakcija eluirana sa etil acetat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2N hlorovodonična kiselina-etil acetate rastvoru, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (186 mg).
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
Referentni primer 13 terc-butil (3S,5R)-3-{[etoksi(okso)acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0280]
[0281] Rastvoru terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (9.24 g) i diizopropiletilamina (10.5 ml) u DMA (100 ml) je dodat ukapavanjem etil hloroglioksilat (3.4 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 č, i reakciona smeša je koncentrovana. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat ostatku, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (10.3 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.84-1.00 (6H, m), 1.37 (3H, q), 1.42-1.53 (9H, m), 1.80-2.19 (3H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.59-2.96 (1H, m), 2.97-3.30 (3H, m), 3.37-3.92 (9H, m), 4.01-4.26 (2H, m), 4.26-4.40 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
Referentni primer 14 {[(3S,5R)-1-(terc-butoksikarbonil)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il](2-metilpropil)amino}(okso)sirćetna kiselina
[0282]
[0283] Rastvoru terc-butil (3S,5R)-3-{[etoksi(okso)acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (10.3 g) u etanolu (40 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (22 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 č. Reakciona smeša je podešena na pH 7 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (10.3 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.78-0.99 (6H, m), 1.37-1.52 (9H, m), 1.79-2.16 (3H, m), 2.38-3.86 (14H, m), 3.93-4.43 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
Referentni primer 15 terc-butil (3S,5R)-3-{[({2-[(4-metoksibutil)amino]fenil}amino)(okso)acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0284]
[0285] {[(3S,5R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il](2-metilpropil)amino}(okso)sirćetna kiselina (10.3 g), HOBt (4.13 g) i WSC·HCl (6.28 g) rastvoreni su u DMF (50 ml), N-(4-metoksibutil)benzen-1,2-diamin (4.67 g) i diizopropiletilamin (11.3 ml) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 č i na 60°C 2 č. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (9.11 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.70 (4H, d), 1.86-2.26 (3H, m), 2.37-2.97 (3H, m), 3.09-3.22 (3H, m), 3.25-3.48 (6H, m), 3.48-3.98 (10H, m), 4.01-4.97 (2H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 8.47-8.80 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
Referentni primer 16 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat i 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid
[0286]
[0287] terc-Butil (3S,5R)-3-{[({2-[(4-metoksibutil)amino]fenil}amino)(okso)acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (9.11 g) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (50 ml), i smeša je mešana na 80°C 15 č. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni baznog silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (5.85 g), i frakcija eluirana sa etil acetat-metanol (85:15) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid (580 mg).
[0288] terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91 (10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.74 (2H, m), 0.95-1.07 (4H, m), 1.43-1.74 (3H, m), 1.84-2.41 (4H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 2.67-3.01 (3H, m), 3.03-3.44 (8H, m), 3.47-3.78 (9H, m), 4.06-4.46 (3H, m), 7.28-7.47 (3H, m), 7.62-7.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Primer 2 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0289]
[0290] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (5.85 g) je rastvoren u metanolu (20 ml), 4M hlorovodonik-etil acetat (20 ml) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 č. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni baznog silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-metanol (9:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid (4.40 g). Dobijeni 1-(4metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid (2.20 g) je rastvoren u etil acetatu (20 ml), 4M hlorovodonik-etil acetat (5 ml) i metanol (20 ml) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (2.52 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.76 (2H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.81-3.81 (20H, m), 4.19-4.39 (3H, m), 7.23-7.46 (2H, m), 7.57-7.81 (2H, m), 8.38-9.77 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Referentni primer 17 6-fluoro-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0291]
[0292] terc-Butil (3S,5R)-3-{[({4-fluoro-2-[(4-metoksibutil)amino]fenil}amino)(okso)acetil](2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (294 mg) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 ml), i smeša je mešana na 80°C 3 dana. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, 4M hlorovodonik -etil acetat (5 ml) je dodat reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 č. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen repko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni baznog silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-metanol (85:15) je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) je dodat, i smeša je koncentrovana ponovo da bi se dobio ciljni proizvod (113 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
Referentni primer 18 6-fluoro-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0293]
[0294] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[6-fluoro-1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat je rastvoren u 4M hlorovodonik-etil acetat (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 č. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (567 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
[0295] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, sledeće jedinjenje (Primer 3) je dobijeno.
Primer 3 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0296]
[0297] MS (ESI+, m/e) 387 (M+1)
[0298] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, sledeća jedinjenja (Referentni primer 19 i Primer 4) su dobijeni.
Referentni primer 19 5-fluoro-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0299]
[0300] MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
Primer 4 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(piperidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0301]
[0302] MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
Referentni primer 20 N-[(3S,5R)-5-(azetidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il]-5-fluoro-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid
[0303]
[0304] terc-Butil (3R,5S)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)-5-[{[5-fluoro-1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (80 mg) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat reakcionoj smeši, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (42 mg).
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
Referentni primer 216-fluoro-N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0305]
[0306] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[6-fluoro-1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (182 mg) je rastvoren u 10-20% hlorovodonik-metanol (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (169 mg).
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
Referentni primer 22 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat
[0307]
[0308] 2-(Trihlorometil)-1H-benzimidazol (19 g) i 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-[(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat (25 g) rastvoreni su u THF (1200 ml), natrijum bikarbonat (67 g) i voda (600 ml) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č i na 50°C 1 č. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je ekstrahovan 3 puta sa etil acetatom (700 ml). Ekstrakt je ispran sukcesivno sa 10%-vodenim rastvorom limunske kiseline (500 ml) i fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (1000 ml), Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni baznog silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio predmetni proizvod (30.6 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.78-1.09 (6 H, m), 1.17-1.55 (9 H, m), 1.77-2.95 (5 H, m), 3.11-3.79 (6 H, m), 3.99-4.73 (4 H, m), 7.24-7.41 (2 H, m), 7.45-7.59 (1 H, m), 7.72-7.88 (1 H, m), 10.66-10.98 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
Referentni primer 231-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat
[0309]
[0310] 1-terc-Butil 3-metil (3R,5S)-5-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat (30 g) and 4-metoksibutil metansulfonat (12.5 g) rastvoreni su u DMA (600 ml), cezijum karbonat (32 g) je dodat, i smeša je mešana na 70°C 12 č. Reakciona smeša je sipana u ledenu lodu (1000 ml), i smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (1000 ml). Ekstrakt je ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:4 -1:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (28.7 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (4H, d), 1.01 (2H, d), 1.30-1.52 (9H, m), 1.58-2.07 (4H, m), 2.10-2.93 (4H, m), 3.27-3.75 (12H, m), 4.06-4.57 (5H, m), 7.26-7.48 (3H, m), 7.79 (1H, d) MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
Referentni primer 24 (3R,5S)-1-(terc-butoksikarbonil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilna kiselina
[0311]
[0312] 1-terc-Butil 3-metil (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat (15 g) je rastvoren u metanolu (150 ml), 4N-vodeni rastvor natrijum hidroksida (250 ml) je dodat, i smeša je mešana na 50°C 1 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je ohlađen na ledu, neutralizovan sa 2N hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (500 ml). Ekstrakt je ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (15.0 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.66-1.06 (6H, m), 1.30-1.51 (9H, m), 1.56-1.75 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.07-3.00 (4H, m), 3.32 (6H, d), 3.71 (10H, d), 3.98-4.48 (5H, m), 7.25-7.51 (3H, m), 7.52-7.83 (1H, m)
Referentni primer 25 terc-butil (3R,5S)-3-(hidroksimetil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat
[0313]
[0314] Natrijum borohidrid (4.45 g) je suspendovan u THF (25 ml)-etanol (75 ml), i kalcijum hlorid (6.5 g) je dodat. Nakon mešanja na 0°C 1 č, dodat je rastvor 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilata (4.0 g) in THF (50 ml). Nakon mešanja na sobnoj temepraturi 12 č, etil acetat (150 ml) i voda (50 ml) su polako dodati ovim redosledom, i smeša je filtrirana. Organski sloj filtrata je podeljen, ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio predmetni proizvod (1.8 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (4H, d), 1.02 (2H, d), 1.31-1.51 (9H, m), 1.56-2.88 (9H, m), 3.24-3.73 (11H, m), 3.98-4.48 (5H, m), 7.28-7.53 (3H, m), 7.79 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
Referentni primer 26 terc-butil (3R,5S)-3-karbamoil-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil) amino]piperidin-1-karboksilat
[0315]
[0316] Rastvor (3R,5S)-1-(terc-butoksikarbonil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilne kiseline (540 mg), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol amonijum soli (345 mg) i WSC·HCl (383 mg) u DMF (10 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 24 č, i smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:9 - 1:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (270 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (3H, d) 0.93-1.07 (3H, m), 1.21-1.55 (9H, m), 1.55-3.01 (9H, m), 3.24-4.60 (12H, m), 5.45 (1H, d), 5.66-6.06 (1H, m), 7.23-7.52 (3H, m), 7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
Referentni primer 27 terc-butil (3R,5S)-3-(1-hidroksi-1-metiletil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat
[0317]
[0318] Rastvor 1-terc-butil 3-metil (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1,3-dikarboksilat (330 mg) u THF (5 ml) je ohlađen do -40°C, rastvor (1 ml) 3M-metil magnezijum bromida u etru je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:1 -1:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (180 mg).
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
Referentni primer 28 terc-butil (3R,5S)-3-formil-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat
[0319]
[0320] Rastvoru terc-butil (3R,5S)-3-(hidroksimetil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (1.0 g) u acetonitrilu (20 ml) dodat je 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on (0.98 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 č. 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata je dodat reakcionoj smeši, i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Nakon deljenja, organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio predmetni proizvod (1.0 g).
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)
Referentni primer 29 terc-butil (3R,5S)-3-(1-hidroksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat
[0321]
[0322] Rastvoru terc-butil (3R,5S)-3-formyl-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilata (150 mg) u THF (10 ml) dodat je rastvor 3M-metil magnezijum bromid-etar (0.3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:1 -1:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (100 mg).
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
Referentni primer 30 terc-butil (3R,5S)-3-(1-hidroksi-2-metoksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat
[0323]
[0324] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-oksiran-2-ilpiperidin-1-karboksilat (200 mg) je rastvoren u metanolu (5 ml), 28% rastvor natrijum metilat-metanola je dodat, i smeša je mešana na 70°C 6 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetat-heksan (1:1 - 1:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio predmetni proizvod (157 mg).
MS (ESI+, m/e) 561(M+1)
Primer 5 N-[(3S,5R)-5-karbamoilpiperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0325]
[0326] terc-Butil (3R,5S)-3-karbamoil-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino] piperidin-1-karboksilat (260 mg) je rastvoren u etil acetatu (3 ml), 4N hlorovodonik-etil acetat (5 ml) je dodat, i smeša je mešana u trajanju od 1 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ciljni proizvod (220 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.61-0.79 (3H, m) 0.88-0.99 (3H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.07-2.41 (2H, m), 2.70-3.01 (1H, m), 3.10-3.63 (9H, m), 4.21-4.41 (3H, m), 7.12 (1H, br s), 7.28-7.48 (2H, m), 7.53-7.84 (3H, m), 8.98 (2H, br s), 9.54-9.95 (2H, m)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
[0327] Na isti naačin kao u Primeru 5, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 6-13).
Primer 6 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3RS,5RS)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0328]
[0329] MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Primer 7 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0330]
[0331] MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
Primer 8 N-{(3S,5R)-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1Hbenzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0332]
[0333] MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
Primer 9 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(1,4-oksazepan-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0334]
[0335] MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
Primer 10 N-[(3S,5R)-5-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0336]
[0337] MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
Primer 11 metil (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilat dihidrohlorid
[0338]
[0339] MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
Primer 12 dihidrohlorid (3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilne kiseline
[0340]
[0341] MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
Primer 13 N-[(3S,5R)-5-(1-hidroksi-1-metiletil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0342]
[0343] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksi-1-metiletil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (180 mg) je rastvoren u etil acetatu (2 ml), 4N hlorovodonik-etil acetat (4 ml) je dodat, i smeša je mešana u trajanju od 1 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ciljni proizvod (130 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.75 (2H, m), 0.86-0.98 (4H, m), 1.40-1.58 (2H, m), 1.65-1.88 (2H, m), 1.88-2.36 (4H, m), 2.69-3.63 (9H, m), 3.79-3.95 (3H, m), 4.07-4.40 (5H, m), 4.99 (2H, br s), 7.22-7.44 (2H, m), 7.62-7.79 (2H, m), 8.41 (1H, br s), 8.67-8.87 (1H, m), 9.14 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
Primer 14 N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0345] Terc-butil (3R,5S)-3-(hidroksimetil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilatu (150 mg) u THF (2 ml) je dodat TFA (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut reverzno faznoj preparativnoj HPLC i eluirana frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezidualni vodeni sloj je neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, 10 - 20% hlorovodonik-metanol je dodat, i rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (75 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.67-0.76 (3H, m) 0.90-0.99 (3H, m), 1.37-1.58 (2H, m), 1.63-1.88 (2H, m), 1.86-2.21 (2H, m), 2.50 (2H, dt), 3.02-4.92 (16H, m), 7.37 (2H, d), 7.63-7.84 (2H, m), 8.65 (1H, br s), 9.05-9.74 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 417 (M+1)
[0346] Na isti način kao u Primeru 14, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 15-18).
Primer 15 1-(4-metoksibutil)-N-[(3S,5R)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1Hbenzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0347]
[0348] MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
Primer 16 N-[(3S,5R)-5-(1-hidroksietil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0349]
[0350] MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
Primer 17 N-{(3S,5R)-5-[ciklopropil(hidroksi)metil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0351]
[0352] MS (ESI+, m/e) 457 (M+1)
Primer 18 N-{(3S,5R)-5-[hidroksi(piridin-2-il)metil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid trihidrohlorid
[0353]
[0354] MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
Primer 19 N-[(3S,5R)-5-(azetidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid
[0355]
[0356] Terc-butil (3R,5S)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilatu (230 mg) u 1,2-dihloroetanu (3 ml) je dodat TFA (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u etil acetat-vodi, i neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ciljni proizvod (100 mg).
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
Primer 20 {(3R,5S)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-il}metil acetat dihidrohlorid
[0357]
[0358] terc-Butil (3R,5S)-3-(hidroksimetil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (200 mg) je rastvoren u etil acetatu (2 ml), 4N hlorovodonik-etil acetat (5 ml) je dodat, i smeša je mešana u trajanju od 1 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ciljni proizvod (200 mg).
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
Primer 21 N-[(3S,5R)-5-(1-hidroksi-2-metoksietil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0359]
[0360] terc-Butil (5S)-3-(1-hidroksi-2-metoksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (150 mg) je rastvoren u 10-20%-hlorovodonik metanol rastvoru (10 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 č. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ciljni proizvod (140 mg).
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
Primer 22 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid metansulfonat
[0361]
[0362] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (10.2 g) je rastvoren u etil acetatu (17 ml) i metanol (5 ml), 4N hlorovodonik-etil acetata (34 ml) je dodat, i smeša je mešana u trajanju od 1 č. Reakciona smeša je sipana u 10%-vodeni rastvor natrijum bikarbonata (125 ml), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je upravan pod sniženim pritiskom. Deo (7.8 g) ostatka (8.1 g) je rastvoren u etil acetatu (60 ml), i rastvoren u metansulfonskoj kiselini (1.5 g) zagrevanjem (90°C). Ovo je odstojalo na sobnoj temperaturi 4 dana, i istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom da bi se dobio ciljni proizvod kao sirovi kristali (7.3 g).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Referentni primer 31 6-metoksi-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid [0363]
[0364] terc-Butil (3S,5R)-3-{{{6-metoksi-1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il}karbonil}(2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (82 mg) je rastvoren u 2M hlorovodonik-etil acetat (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č i koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (78 mg).
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
[0365] Na isti način kao u Referentnom primeru 31, dobijeno je sledeće jedinjenje (Referentni primer 32).
Referentni primer 32 6-metoksi-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(pirolidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid [0366]
[0367] MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
Referentni primer 33 terc-butil (3S,5R)-3-{(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0368]
[0369] 2-(Trichlorometil)-1H-benzimidazol (2.00 g) i terc-butil (3S,5R)-3-{(2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (2.84 g) rastvoreni su u tetrahidrofuran-voda (3:2,150 ml), natrijum bikarbonat (6.45 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 č. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa vodom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Istaložena bela čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana sa etil acetat-heksan (1:1) i osušena da bi se dobilo ciljni proizvod (3.03 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.01 (6H, m), 1.30-1.50 (9H, m), 1.89-2.64 (3H, m), 2.68-3.08 (2H, m), 3.22-4.01 (10H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 5.53-6.12 (1H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.61-7.86 (1H, m), 10.15-10.52 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
[0370] Na isti način kao u Referentnom primeru 31, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 23-24).
Primer 23 N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il}-1-(2-feniletil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0371]
[0372] MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
Primer 24 N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il}-1-(2-(thiophen-2-il)etil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0373]
[0374] MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
Referentni primer 34 terc-butil (3R,5S)-3-cijano-5-{{{1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il}karbonil}(2-metilpropil)amino}piperidin-1-karboksilat
[0375]
[0376] terc-Butil (3R,5S)-3-karbamoil-5-{{{1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il}karbonil}(2-metilpropil)amino}piperidin-1-karboksilat (1.01 g) je rastvoren u piridinu (10 ml), dodat je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (570 µl) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena sa etil acetatom. Dodata je 1M hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (5:95) - etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (1.01 g). MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)
Referentni primer 35 terc-butil (3S,5R)-3-{{{1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il}karbonil}(2-metilpropil)amino}-5-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-karboksilat
[0377]
[0378] terc-Butil (3R,5S)-3-cijano-5-{{{1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il}karbonil}(2-metilpropil)amino}piperidin-1-karboksilat (320 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml), dodati su azido(trimetil)silan (1.5 ml) i dibutil(okso)stanan (100 mg) i smeša je zagrevana pod refluksom uz mešanje u trajanju od 43 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, i frakcija eluirana sa etil acetatom - etil acetatom-metanolom (8:2) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (304 mg).
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
[0379] Na isti način kao u Referentnom primeru 31, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 25-28).
Primer 25 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0380]
[0381] MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
Primer 26 N-{(3S,5R)-5-cijanopiperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0382]
[0383] MS (ESI+, m/e) 412 (M+1)
Primer 27 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(1,2,4-oksadiazol-3-il)piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0384]
[0385] MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
Primer 28 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0386]
[0387] MS (ESI+, m/e) 471 (M+1)
Primer 29 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0388]
[0389] terc-Butil (3S,5R)-3-{{{1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il}karbonil}(2-metilpropil)amino}-5-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-karboksilat (304 mg) je rastvoren u 2M hlorovodoniku-etil acetatu (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je etil acetat-diizopropil etar. Talog je akupljen filtracijom i ispran etil acetatom-diizopropil etrom da bi se dobio ciljni proizvod (219 mg).
MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
[0390] Na isti način kao u Referentnom primeru 31, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 30).
Primer 30 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-{(3S,5R)-5-[(2-oksopirolidin-1-il)metil]piperidin-3-il}-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0391]
[0392] MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)
Primer 31 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid
[0393]
[0394] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (5.85 g) je rastvoren u metanolu (20 ml), dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (20 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata.
Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Osttak je podvrgnut hromatografiji na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-metanolom (9:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (4.40 g).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Primer 32 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid metansulfonat
[0395]
[0396] Sirovi kristali (163 g) 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid metansulfonata su rastvoreni u 2-butanonu (1600 ml) uz zagrevanje (65°C) i heptan (1600 ml) je dodat ukapavanjem uz držanje na 60°C ili višoj temperaturi. Dodat je kristal za zasejavanje i smeša je mešana na 50 - 55°C u trajanju od 1 časa i na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova i filtrirana. Kristali su isprani malom količinom 2-butanon-heptana (odnos mešanja 1:2), i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (155.6 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.68-0.74 (2H, m), 0.89-0.99 (4H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.95-2.17 (2H, m), 2.15-2.39 (4H, m), 2.80-3.85 (20H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 9.09 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
tačka topljenja: 137-138°C
Referentni primer 36 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-[metoksi(metil)karbamoil]piperidin-1-karboksilat
[0397]
[0398] (3R,5S)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilna kiselina (7.5 g), WSC· HCL (4.06 g) i HOBt (3.25 g) su rastvoreni u DMF (50 ml), dodati su N-metoksimetilamin hidrohlorid (1.38 g) i trietilamin (7.88 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:4 - 9:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (4.76 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.73 (3 H, d), 1.01 (3 H, dd), 1.30 (4 H, s), 1.48 (5 H, s), 1.67 (2 H, dt), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.20 (1 H, t), 2.41 (1 H, q), 2.60 - 3.13 (5 H, m), 3.15 - 3.24 (3 H, m), 3.32 (3 H, d), 3.34 - 3.47 (3 H, m), 3.67 - 3.81 (3 H, m), 3.92 - 4.47 (5 H, m), 7.27 - 7.40 (2 H, m), 7.41 - 7.53 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd), 7.84 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
Referentni primer 37 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-propanoyl-piperidin-1-karboksilat
[0399]
[0400] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-[metoksi(metil)karbamoil]piperidin-1-karboksilata (22.7 g) u THF (20 ml) dodat je 1M rastvor etilmagnezijum bromida-THF (119 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 - 3:2) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (14.96 g).
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
Referentni primer 38 terc-butil (3R,5S)-3-(1-hidroksipropil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat
[0401]
[0402] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)aminol-5-propanoil-piperidin-1-karboksilata (2.60 g) u etanolu (30 ml) dodat je natrijum borohidrid (181 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen vodom, zakišeljen sa 5% vodenim rastvorom kalijum hidrogen sulfata i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rasvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 - 1:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (2.02 g).<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (4 H, d), 0.91 - 1.08 (5 H, m), 1.33 (3 H, d), 1.48 (6 H, s), 1.55 (2 H, d), 1.64 - 1.90 (5 H, m), 1.91-2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.42 (2 H, m), 2.59 (1 H, d), 3.31 (1 H, d), 3.33 (2 H, s), 3.42 (4 H, t), 3.65 (2 H, br s), 4.17-4.46 (4 H, m), 7.27 - 7.39 (2 H, m), 7.39 -7.51 (1 H, m), 7.69 - 7.85 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
Primer 33 N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-hidroksi-2-metoksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 33-1) i N-{(3S,5R)-5[(1S)-1-hidroksi-2-metoksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 33-2)
[0403]
[0404] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksi-2-metoksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (1.34 g) je optički razdvojen pomoću normalno-fazne hiralne HPLC pod sledećim uslovima da bi se dobila prva eluirajuća komponenta (598 mg) i druga eluirajuća komponenta (549 mg).
kolona: CHIRALPAK IC 50 mm IDx500 mmL
pokretna faza: heksan-etanol (700:300)
stopa protoka: 60 ml/min
temperatura: 30°C
detekcija: UV (220 nm)
koncentracija injekcione zapremine: 300 mg/punjenju (5 mg/ml)
[0405] Dobijena prva eluciona komponenta (495 mg) je rastvorena u etanolu (1 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.70 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etanolu, i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (425 mg) Primera jedinjenja 33-1.
Spektralni podaci Primera 33-1
[0406]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H, br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s) MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
[0407] Dobijena druga eluciona komponenta (447 mg) je rastvoren u etanolu (1 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.70 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu, i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (365 mg) Primer jedinjenja 33-2.
Spektralni podaci Primera 33-2
[0408]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31-1.61 (2 H, m), 1.62 -1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 -7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
Primer 34 N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-hidroksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 34-1) i N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-hidroksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 34-2)
[0409]
[0410] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (3.2 g) je optički razdvojen pomoću normalno-fazne hiralne HPLC pod sledećim uslovima da bi se dobila prva eluciona komponenta (1.31 g) i druga eluciona komponenta (1.22 g).
kolona: CHIRALPAK IC 50 mm IDx500 mmL
pokretna faza: heksan-etanol (900:100)
stopa protoka: 80 ml/min
temperatura: 30°C
detekcija: UV (220 nm)
koncentracije injekcione zapremine: 300 mg/punjenju (5 mg/ml)
[0411] Dobijena prva eluciona komponenta (1.1 g) je rastvorena u 10% hlorovodoniku koji sadrži rastvor rastvor metanola (40 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (0.90 g) Primera jedinjenja 34-1.
Spektralni podaci Primera 34-1
[0412]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45-1.66 (3 H, m), 1.67 -1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H, m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
[0413] Dobijena druga eluciona komponenta (1.0 g) je rastvorena u 10% hlorovodonik koji sadrži rastvor metanola (40 ml) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (0.86 g) Primera jedinjenja 34-2.
Spektralni podaci Primera 34-2
[0414]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16-7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36-9.56 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
Primer 35 N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-hidroksipropil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 35-1) i N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-hidroksipropil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 35-2)
[0416] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksipropil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (2.11 g) je optički razdvojen pomoću normalno-fazne hiralne HPLC pod sledećim uslovima da bi se dobila prva eluciona komponenta (1.26 g) i druga eluciona komponenta (1.70 g).
kolona: CHIRALPAK IC 50 mm IDx500 mmL
pokretna faza: heksan-etanol (900:100)
stopa protoka: 80 ml/min
temperatura: 30°C
detekcija:: UV (220 nm)
koncentracija injekcione zapremine: 300 mg/punjenju (5 mg/ml)
[0417] Dobijena prva eluciona komponenta (1.03 g) je rastvorena u etanolu (2 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (1.5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (0.95 g) Primera jedinjenja 35-1.
Spektralni podaci Primera 35-1
[0418]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32-1.58 (4 H, m), 1.60 -1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H, m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
[0419] Dobijena druga eluciona komponenta (0.85 g) je rastvorena u etanolu (2 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (1.5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (0.78 g) Primera jedinjenja 35-2.
Spektralni podaci Primera 35-2
[0420]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26-1.66 (4 H, m), 1.66 -1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02-2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22-4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
Primer 36 N-[(3S,5R)-5-(1-hidroksipropil)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0421]
[0422] U rastvor terc-butil (3R,5S)-3-(1-hidroksipropil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilata (200 mg) u etanolu (1 ml) dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.30 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (140 mg).
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
[0423] Na isti način kao u Referentnom primeru 31, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 37-39).
Primer 37 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(1H-pirazol-1-ilmetil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trihidrohlorid
[0425] MS (ESI+, m/e) 467 (M+1)
Primer 38 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0426]
[0427] MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
Primer 39 N-[(3S,5R)-5-acetilpiperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0428]
[0429] MS (ESI+, m/e) 429 (M+1)
[0430] Na isti način kao u Referentnom primeru 31, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 40-41).
Primer 40 1-etil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0431]
[0432] MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
Primer 41 1-(ciklopropilmetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0433]
[0434] MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)
[0435] Na isti način kao u Primeru 36, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 42).
Primer 42 1-etil-N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0436]
[0437] MS (ESI+, m/e) 359 (M+1)
Primer 43 1-(3-metoksipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid 1/2 sulfat
[0438]
[0439] terc-Butil (3S,5R)-3-{(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino}-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (700 mg), 3-metoksipropan-1-ol (123 mg) i trifenilfosfin (465 mg) su rastvoreni u THF (20 ml), dodat je diizopropil azodikarboksilat (40% rastvor toluena: 896 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je bio zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i zasićen je ispran fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 - 1:3) je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena supstanca je rastvorena u etil acetatu (3 ml), dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je bazifikovana sa zasićenim vodenim rastvorom hlorovodonika i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 - 1:0) i etil acetatom-metanolom (93:7) je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena supstanca je rastvorena u etil acetatu (10 ml), dodata je sumporna kiselina (42 mg) i rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (10 ml), i rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalizovan iz etil acetata-metanola da bi se dobio ciljni proizvod (180 mg) kao kristali.<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.69 - 2.28 (5 H, m), 2.60 - 2.85 (2 H, m), 2.85 - 3.15 (3 H, m), 3.15 - 3.25 (5 H, m), 3.41 - 3.74 (11 H, m), 3.86 - 4.20 (1 H, m), 4.20-4.52 (2 H, m), 7.18 - 7.48 (2 H, m), 7.53 - 7.84 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
Primer 44 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid 1/2 sulfat
[0440]
[0441] 1-(4-Metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid (1 g) i sumporna kiselina (0.055 ml) su rastvoreni u etil acetatu (30 ml) i etanolu (1 ml) uz zagrevanje (100°C), i odstojali su uz postepeno hlađenje do sobne temperature. Talog je sakupljen filtracijom i ispran sa etil acetatom. Dobijeni sirovi kristali (0.37 g) su rastvoreni u etil acetatu (3.75 ml) i etanolu (1.5 ml) uz zagrevanje (70°C), i dodat je kristal za zasejavanje. Smeša je odstojala u trajanju od 15 časova uz postepeno hlađenje do sobne temperature, i filtrirana. Kristali su isprani etil acetatom, i sušeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (0.18 g) kao kristali.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.30 - 1.61 (2 H, m), 1.78 (2 H, dd), 1.86 - 2.02 (1 H, m), 2.02 - 2.21 (1 H, m), 2.58 - 2.85 (2 H, m), 2.89 - 3.02 (1 H, m), 3.15 - 3.21 (3 H, m), 3.25 - 3.65 (17 H, m), 3.98 (1 H, br s), 4.19 - 4.53 (2 H, m), 7.23 - 7.56 (2 H, m), 7.62 -8.00 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Referentni primer 39 terc-butil (3S,5R)-3-[[[1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil](2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat [0442]
[0443] Kalcijum hlorid (650 mg) je suspendovana u etanolu (80 ml) i dodat je natrijum borohidrid (740 mg) na 0°C. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 15 min, ukapavanjem je dodavan rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[[[1-(2-metoksi-2-oksoetil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil](2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (1.15 g) u THF (80 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, reakciona smeša je razblažena sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 -1:0) - etil acetatom-metanolom (85:15) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (849 mg).
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
Primer 45 1-(2-hidroksietil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0444]
[0445] terc-Butil (3S,5R)-3-[[[1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil](2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (51 mg) je rastvoren u 10% hlorovodoniku-metanolu (4 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanjju od 41 časa i koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (44 mg).
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
Primer 46 1-(2-ciklopropiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0446]
[0447] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (257 mg), 2-ciklopropiletanola (86 mg) i trifenilfosfina (263 mg) u toluenu (10 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (506 µl) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni baznog silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(2-ciklopropiletil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat. Dobijeni terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(2-ciklopropiletil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat je rastvoren u 4M hlorovodoniku-etil acetatu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je podvgnut reverzno-faznoj preparativnoj HPLC i eluirana frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 min. Rasvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (220 mg).
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
[0448] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 47).
Primer 47 N-[(3S,5R)-5-(1H-benzimidazol-2-il)piperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid trihidrohlorid
[0450] MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
[0451] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 48).
Primer 48 N-[(3S,5R)-5-karbamoilpiperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1-(2-feniletil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0452]
[0453] MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)
[0454] Na isti način kao u Referentnom primeru 21, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 49).
Primer 49 N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1-(2-feniletil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0455]
[0456] MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
[0457] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 50-51).
Primer 50 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0458]
[0459] MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)
Primer 51 1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trihidrohlorid
[0460]
[0461] MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)
[0462] Na isti način ako u Primeru 46, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 52).
Primer 52 1-(3-ciklopropilpropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0463]
[0464] MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
Primer 53 1-(3-hidroksipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0465]
[0466] U mešani rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (103 mg), propan-1,3-diola (152 mg) i trifenilfosfina (105 mg) u toluenu (5 ml) i THF (5 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (202 µl) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(3-hidroksipropil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat. Dobijeni terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(3-hidroksipropil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1karboksilat je rastvoren u 10 - 20% hlorovodoniku-metanolu (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (22 mg).
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
Referentni primer 40 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(3-etoksi-3-oksopropil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0467]
[0468] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (257 mg) i etil 3-bromopropanoata (181 mg) u N,N-dimetilacetamidu (5 ml) dodat je cezijum karbonat (489 mg), i smeša je mešana na 70°C u trajanju od 15 časova. Etil 3-bromopropanoat (181 mg) je dodat u reakcionu smešu i smeša je dalje mešana na 70°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rasvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (6:4) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (225 mg).
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
[0469] Na isti način kao u Referentnom primeru 20, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 54).
Primer 54 1-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid
[0470]
[0471] MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
Referentni primer 41 3-(2-{[(3S,5R)-1-(terc-butoksikarbonil)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il](2-metilpropil)karbamoil}-1H-benzimidazol-1-il)propinska kiselina [0472]
[0473] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(3-etoksi-3-oksopropil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (225 mg) u etanolu (5 ml) dodat je 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je podešena do pH 7 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (215 mg).
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
Referentni primer 42 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(3-amino-3-oksopropil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0474]
[0475] 3-(2-{[(3S,5R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il](2-metilpropil)karbamoil}-1H-benzimidazol-1-il)propionska kiselina (215 mg) i 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol amonijum so (84 mg) su rastvoreni u DMF (5 ml), dodat je WSC·HCl (142 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (199 mg).
MS (ESI+, m/e) 585 (M+1)
Referentni primer 43 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(2-cyanoetil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat [0476]
[0477] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(3-amino-3-oksopropil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (233 mg) je rastvoren u piridinu (5 ml), dodat je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (116 µl) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i razblažena etil acetatom. Dodata je 1M hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (7:3) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (197 mg).
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
Primer 55 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-[2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0478]
[0479] Hidroksilamin hidrohlorid (125 mg) je rastvoren u dimetil sulfoksidu (5 ml), dodat je natrijum bikarbonat (463 mg) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 1 časa. Rastvor tercbutil (3S,5R)-3-[{[1-(2-cijanoetil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (100 mg) u dimetil sulfoksidu (5 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana na 90°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u trimetil ortoformatu (5 ml) i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je koncentrovna pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut hromatografijom na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)({1-[2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-1H-benzimidazol-2-il}karbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat. Dobijeni terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)({1-[2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-1H-benzimidazol-2-il}karbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat je rastvoren u 4M hlorovodoniku-etil acetatu (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je podvrgut reverzno-faznoj preparativnoj HPLC i eluirana frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 min. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (35 mg).
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
Referentni primer 44 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(5-hidroksipentyl)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat [0480]
[0481] U mešani rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (308 mg), pentan-1,5-diola (1.25 g) i trifenilfosfina (472 mg) u toluenu (10 ml)-THF (10 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (910 µl) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (250 mg). MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
Primer 56 1-(5-hidroksipentil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0482]
[0483] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(5-hidroksipentyl)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (100 mg) je rastvoren u 10 - 20% hlorovodoniku-metanolu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je podvrgnut reverzno-faznoj preparativnoj HPLC i eluirana frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Eksrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dodat je 10 - 20% hlorovodonik-metanol (3 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 min. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (34 mg). MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Referentni primer 45 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(5-metoksipentil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat [0484]
[0485] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(5-hidroksipentil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata (150 mg) i trietilamina (70 µl) u tetrahydrofuranu (5 ml) dodat je metansulfonil hlorid (725 µl) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (5 ml), dodat je 28% rastvor natrijum metoksid-metanol (482 mg) i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografijom na koloni silika gela i frakcija eluirana etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (123 mg).
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
Primer 57 1-(5-metoksipentil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0486]
[0487] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(5-metoksipentyl)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (123 mg) je rastvoren u 4M hlorovodoniku-etil acetatu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je podvrgnut reverzno-faznoj preparativnoj HPLC i eluirana frakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zsićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 min. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (76 mg).
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
[0488] Na isti način kao u Primeru 56, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 58).
Primer 58 1-(4-hidroksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0489]
[0490] MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
Primer 59 1-(4-metoksibutil)-N-[(3S,5R)-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0491]
[0492] (3R,5S)-1-(terc-Butoksikarbonil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-3-karboksilna kiselina (265 mg), N-hidroksi acetamidin (56 mg), 1H-benzotriazol-1-ol (95 mg) i N,N-diizopropiletilamin (259 ml)) su rastvoreni u DMF (10 ml), dodat je WSC·HCl (144 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u toluenu (15 ml), i smeša je refluksovana uz zagrevanje u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografijom na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:1) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin-1-karboksilat (324 mg). Dobijeni terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin-1-karboksilat je rastvoren u 4M hlorovodoniku-etil acetatu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografijom na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 ml), dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 min. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (74 mg).
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
[0493] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 60).
Primer 60 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0494]
[0495] MS (ESI+, m/e) 414 (M+1)
[0496] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 61).
Primer 61 1-metil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0497]
[0498] MS (ESI+, m/e) 428 (M+1)
[0499] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 62).
Primer 62 1-[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0500]
[0501] MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
[0502] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 63-64).
Primer 63 1-(2,2-difluoroetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0503]
[0504] MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)
Primer 64 1-(2,2-difluoroetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(piperidin-1-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0505]
[0506] MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)
[0507] Na isti način kao u Referentnom primeru 21, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 65).
Primer 65 1-(2,2-difluoroetil)-N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0508]
[0509] MS (ESI+, m/e) 395 (M+1)
[0510] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, pripremljena su sledeća jedinjenja (Primeri 66-68).
Primer 66 1-(1-metiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0511]
[0512] MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
Primer 67 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-propil-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0513]
[0514] MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
Primer 68 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0515]
[0516] MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
[0517] Na isti način kao u Referentnom primeru 21, pripremljena su sledeća jedinjenja (Primeri 69-70).
Primer 69 N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1-propil-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0518]
[0519] MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)
Primer 70 N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il]-N-(2-metilpropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0520]
[0521] MS (ESI+, m/e) 413 (M+1)
[0522] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je sledeće jedinjenje (Primer 71).
Primer 71 1-ciklopropil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0523]
[0524] MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)
Referentni primer 46 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-3-(fenoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid
[0525]
[0526] terc-Butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil){[3-(fenoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]karbonil}amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat(290 mg) je rastvoren u 4M hlorovodoniku-etil acetatu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (278 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.97 (6H, m), 1.74-2.45 (3H, m), 2.81-4.66 (17H, m), 5.51-5.61 (2H, m), 6.95-7.11 (3H, m), 7.19-7.38 (3H, m), 7.56-7.81 (2H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 9.07-9.69 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)
Referentni primer 47 terc-butil (3S,5R)-3-[{[3-(4-metoksibutil)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]piridin-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0527]
[0528] Etil 3-(4-metoksibutil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (56 mg) je rastvoren u etanolu (5 ml), dodat je litijum hidroksid monohidrat (42 mg) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 6 časova. 8N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.1 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 15 časova i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5 ml), dodati su terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (74 mg), N,N-diisopropiletilamin (172 ml) i hloro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidinijum heksafluorofosfat (112 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana etil acetatom je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (26 mg).
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
Primer 72 N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-hidroksi-2-metoksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 72-1) i N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-hidroksi-2-metoksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 72-2)
[0529]
[0530] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksi-2-metoksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (7.3 g) i vinil acetat (146 ml) su rastvoreni u izopropanolu (292 ml), lipaza (Toyobo, LIP-301, 20 g) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Završetak reakcije je potvrđen pomoću HPLC, i reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 - 1:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila prva eluciona komponenta (3.76 g) i druga eluciona komponenta (3.15 g). Potvrđeno je da je prva eluciona komponenta bila jedinjenje Primera 33-1 gde je hidroksil grupa acetilovana i druga eluciona komponenta (99.9%de) je bila ista kao jedinjenje Primera 33-2.
[0531] Dobijena prva eluciona komponenta (100 mg) je rastvorena u metanolu (1 ml), dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. 1M hlorovodonična kiselina (1 ml) je dodata u reakcionu smešu za neutralizaciju i metanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Koncentrat je razblažen vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (1 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.50 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (52 mg) Primera jedinjenja 72-1.
Spektralni podaci Primera 72-1
[0532]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1 H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H, br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s) MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
[0533] Dobijena druga eluciona komponenta (447 mg) je rastvorena u etanolu (1 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.70 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (365 mg) Primera jedinjenja 72-2.
Spektralni podaci Primera 72-2
[0534]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 -1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 -7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
Primer 73 N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-hidroksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 73-1) i N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-hidroksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 73-2)
[0535]
[0536] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksietil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (39.95 g) i vinil acetat (789 ml) su rastvoreni u izopropanolu (1.6 1), dodata je lipaza (Toyobo, LIP-301, 120 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Završetak reakcije je potvrđen pomoću HPLC, i reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (1:9 - 1:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila prva eluciona komponenta (23.3 g) i druga eluciona komponenta (18.3 g). Potvrđeno je da je prva eluciona komponenta bila jedinjenje iz Primera 34-1 gde je hidroksil grupa acetilovana i druga eluciona komponenta (99.8%de) je bila ista kao jedinjenje iz Primera 34-2.
[0537] Dobijena prva eluciona komponenta (100 mg) je rastvorena u metanolu (1 ml), dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. 1M hlorovodonična kiselina (1 ml) je dodata u reakcionu smešu za neutralizaciju i metanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Koncentrat je razblažen vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (1 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.50 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (75 mg) Primera jedinjenja 73-1.
Spektralni podaci Primera 73-1
[0538]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 -1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H, m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
[0539] Dobijena druga eluciona komponenta (1.0 g) je rastvorena u 10% hlorovodoniku koji sadrži rastvor metanola (40 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu, i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (0.86 g) Primera jedinjenja 73-2.
Spektralni podaci Primera 73-2
[0540]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 -9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
Primer 74 N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-hidroksipropil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 74-1) i N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-hidroksipropil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid (Primer 74-2)
[0541]
[0542] terc-Butil (3R,5S)-3-(1-hidroksipropil)-5-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]piperidin-1-karboksilat (16.4 g) i vinil acetat (328 ml) su rastvoreni u izopropanolu (656 ml), dodati su lipaza (Toyobo, LIP-301, 65.6 g) i molekularne rešetke 4A (65.6 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 77 časova. Lipaza (Toyobo, LIP-301, 8.2 g) je dodata u reakcionu smešu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 118 časova. Lipaza (Toyobo, LIP-301, 16.4 g) je ponovo dodata u reakcionu smešu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 140 časova. Lipaza (Toyobo, LIP-301, 16.4 g) je dalje dodata u reakcionu smešu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 333 časova. Završetak reakcije je potvrđen pomoću HPLC, i reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je podvrgnut hromatografij na koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksamom (1:9 - 3:2) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila prva eluciona komponenta (9.5 g) i druga eluciona komponenta (8.0 g). Potvrđeno je da je prva eluciona komponenta bila jedinjenje iz Primera 35-1 gde je hidroksil grupa acetilovana i druga eluciona komponenta (99.7%de) je bila ista kao jedinjenje iz Primera 35-2.
[0543] Dobijena prva eluciona komponenta (100 mg) je rastvorena u metanolu (1 ml), dodat je 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. 1M hlorovodonična kiselina (1 ml) je dodata u reakcionu smešu za neutralizaciju i metanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Koncentrat je razblažen vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijun sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etanolu (1 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (0.50 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu, i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (62 mg) Primera jedinjenja 74-1.
Spektralni podaci Primera 74-1
[0544]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 -1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H, m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m) MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
[0545] Dobijena druga eluciona komponenta (0.85 g) je rastvorena u etanolu (2 ml), dodata je 12M hlorovodonična kiselina (1.5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu i etanol je uparavan pod sniženim pritiskom. Ova operacija je ponovljena dva puta da bi se dobio ciljni proizvod (0.64 g) Primera jedinjenja 74-2.
Spektralni podaci Primera 74-2
[0546]<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 -1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
Primer 75 1-(3-etoksipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0547]
[0548] 0.16M rastvor (500 µL, 80 µmol) terc-butil (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilata u toluenu, 0.32M rastvor (500 µL, 160 µmol) trifenilfosfina u toluenu i 0.32M rastvor (500 µL, 160 µmol) 3-etoksipropan-1-ola u toluenu su mešani, dodat je diizopropil azodikarboksilat (30 µL, 160 µmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 16 časova.4N rastvor hlorovodonične kiseline-etil acetata (2.0 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Dodat je 4N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 ml) i smeša je neutralizovana i ekstrahovana. Organski sloj je odvojen pomoću Phase Septube gornjeg sloja (proizveden od strane Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je rastvoren u DMSO-metanolu (1:1) (1 ml) i prečišćen pomoću preparativne HPLC.
Ciljna frakcija je koncentrovana i ostatak je razblažen vodenim rastvorom kalcijum karbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.4 mg).
MS(ESI+):500(M+H)
[0549] Na isti način kao u Primeru 75, dobijena su sledeća jedinjenja (Primeri 76-90).
Primer 76 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0550]
[0551] MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Primer 77 1-(3-metoksipropil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0552]
[0553] MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
Primer 78 N-(2-metilpropil)-1-[3-(metilsulfanil)propil]-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0554]
[0555] MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
Primer 79 N-(2-metilpropil)-1-[2-(metilsulfanil)etil]-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0556]
[0557] MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
Primer 80 1-etil-N-(2-metilpropil)-N-[(3R,5S)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0558]
[0559] MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
Primer 81 1-(1-metiletil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0561] MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
Primer 82 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-propil-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0562]
[0563] MS (ESI+, m/e) 456 (M+1)
Primer 83 1-butil-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0564]
[0565] MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
Primer 84 1-[(2-metilciklopropil)metil]-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0566]
[0567] MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
Primer 85 1-(2,2-difluoroetil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0568]
[0569] MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)
Primer 86 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0570]
[0571] MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
Primer 87 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0572]
[0573] MS (ESI+, m/e) 524 (M+1)
Primer 88 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid ditrifluoroacetat
[0574]
[0575] MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
Primer 89 N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1-(2-(piridin-3-il)etil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid ditrifluoroacetat
[0576]
[0577] MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)
Primer 90 N-(2-metilpropil)-1-[2-(4-metil-1,3-thiazol-5-il)etil]-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid trifluoroacetat
[0578]
[0579] MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)
Referentni primer 48 1-(2-fluorofenil)-5-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0580]
[0581] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(2-fluorofenil)-5-(4-metoksibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (85 mg) je rastvoren u etil acetatu (0.5 ml), dodat je 4N rastvr hlorovodonika-etil acetata (0.5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (70 mg).
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.99-2.46 (3H, m), 2.71 (2H, br s), 2.95 (1H, t), 3.09-3.13 (5H, m), 3.23-3.33 (6H, m), 3.51-3.65 (8H, m), 4.20-4.63 (1H, m), 7.51 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.73-7.87 (2H, m), 9.62 (2H, br s).
Referentni primer 49 1-(2-chlorofenil)-5-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0582]
[0583] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(2-chlorofenil)-5-(4-metoksibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]karbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (280 mg) je rastvoren u etil acetatu (0.5 ml), dodat je 4N rastvor hlorovodonika-etil acetata (0.5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom, i ostatak je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (245 mg).
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.82-0.85 (3H, m), 0.90-0.97 (3H, m), 1.41 (4H, br s), 1.98-2.17 (3H, m), 2.68 (2H, br s), 2.95-3.07 (1H,m), 3.13 (3H, s), 3.16 (2H, t), 3.27-3.43 (6H, m), 3.55-3.64 (8H, m), 4.28-4.71 (1H, m), 7.69 (1H, t), 7.75-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, d), 9.67 (2H, br s).
Primer 91 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid metansulfonat
[0584]
[0585] 1-(4-Metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid (208 mg) je rastvoren u etil acetatu (2 ml), dodat je rastvor metansulfonske kiseline (40 µl) u etil acetatu (1 ml) na 75°C, dodat je heksan (1 ml) i smeša je zagrevana pod refluksom i odstajala na sobnoj temperaturi preko noći. Istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom i sušeni na 70°C u trajanju od 3 časa da bi se dobio ciljni proizvod (158 mg).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
tačka topljenja: 144.4°C
[0586] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijeno je jedinjenje iz Referentnog primera 50.
Referentni primer 50 N-(ciklopropilmetil)-1-(4-metoksibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0587]
[0588] MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
Referentni primer 51 terc-butil (3S,5R)-3-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(propil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0589]
[0590] 2-(Trihlorometil)-1H-benzimidazol (1.09 g) i terc-butil (3R,5S)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)-5-(propilamino)piperidin-1-karboksilat (1.49 g) su rastvoreni u THF (120 ml), dodati su natrijum bikarbonat (3.52 g) i voda (60 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na baznoj koloni silika gela i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (2:8 - 10:0) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (1.97 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.88-1.06 (3H, m), 1.30-1.54 (9H, m), 1.59-1.91 (3H, m), 1.92-2.48 (2H, m), 2.68-3.21 (3H, m), 3.26-4.00 (9H, m), 4.01-4.56 (3H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.47-7.61 (1H, m), 7.60- 7.89 (1H, m), 10.43-11.17 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Referentni primer 52 terc-butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(propil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat
[0591]
[0592] terc-Butil (3S,5R)-3-[(1H-benzimidazol-2-ilkarbonil)(propil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (1.97 g) i 4-metoksibutil metansulfonat (754 mg) su rastvoreni u DMA (50 ml), dodat je cezijum karbonat (1.93 g) i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na baznoj koloni silika gela, i frakcija eluirana sa etil acetatom-heksanom (0:10 - 5:5) je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciljni proizvod (2.19 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 0.64-1.08 (3H, m), 1.29-1.53 (9H, m), 1.54-1.72 (3H, m), 1.75-2.40 (5H, m), 2.49-3.21 (5H, m), 3.22-3.90 (14H, m), 4.00-4.52 (4H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.54-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
Primer 92 1-(4-metoksibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-N-propil-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0593]
[0594] terc-Butil (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoksibutil)-1H-benzimidazol-2-il]karbonil}(propil)amino]-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-1-karboksilat (2.19 g) je rastvoren u 4M hlorovodoniku-etil acetatu (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ciljni proizvod (2.09 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 0.59-1.00 (3H, m), 1.38-1.88 (6H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 2.16-2.36 (1H, m), 2.85-3.88 (20H, m), 4.22-4.57 (3H, m), 7.24-7.44 (2H, m), 7.59-7.82 (2H, m), 8.46-9.94 (2H, m) .
[0595] Na isti način kao u Primeru 57, dobijeno je jedinjenje iz Primera 93.
Primer 93 1-(4-metoksibutil)-N-(1-metiletil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0596]
[0597] MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
[0598] Na isti način kao u Referentnom primeru 18, dobijena su jedinjenja iz Primera 94 i Primera 95.
Primer 94 1-(4-metoksibutil)-N-metil-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0599]
[0600] MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
Primer 95 N-etil-1-(4-metoksibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid dihidrohlorid
[0601]
[0602] MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
Primer 96 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid hidrohlorid
[0603]
[0604] 1-(4-Metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid (24.4 g) je rastvoren u etil acetatu (225 ml), i smeša je zagrevana do 45 - 55°C. 4M hlorovodonik-etil acetat (12.8 ml) je dodat ukapavanjem, i talog je rastvoren na istoj temperaturi. Posle potvrde rastvaranja, heptan (75 ml) je dodat ukapavanjem, i smeša je hlađena do 25 - 35°C. Dodat je kristal za zasejavanje (45 mg) i smeša je mešana u trajanju od 30 min. Smeša je zagrevana do 50 - 55°C, i heptan (150 ml) je dodat ukapavanjem. Smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 1 časa, postepeno hlađena do 0 - 5°C, i mešana na istoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom, isprani etil acetatom-heptanom (90 ml), i sušeni pod sniženim pritiskom na 40 - 50°C da bi se dobio ciljni proizvod (15.3 g).
Primer 97 1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid hidrohlorid
[0605]
[0606] 1-(4-Metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid hidrohlorid (3.0 g) je suspendovan u 2-propanol-etil acetatu (25.5 ml), i rastvoren zagrevanjem do 40 - 50°C. Heptan (10.5 ml) je dodavan ukapavanjem na istoj temperaturi, i smeša je hlađena do 30 - 40°C, i dodat je kristal za zasejavanje (3.0 mg). Heptan (7 ml) je dodavan ukapavanjem na istoj temperaturi, i smeša je zagrevana do 45 - 50°C. 2-Propanol-etil acetat-heptan (12 ml) je dodat ukapavanjem, heptan (9 ml) je dalje dodat ukapavanjem i smeša je zagrevana do 50 - 60°C i mešana u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do 5°C ili niže temperature, i mešana na istoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani etil acetatom-heptanom (15 ml) ohlađenim do 5°C ili niže temperature, i sušeni pod sniženim pritiskom na 40 - 50°C da bi se dobio ciljni proizvod (2.6 g).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
tačka topljenja: 158°C
Referentni primer 1 pripreme
(1) jedinjenje Referentnog 10.0 g
primera 10
(2) laktoza 70.0 g
(3) kukuruzni skrob 50.0 g
(4) Rastvorljivi skrob 7.0 g
(5) Magnezijum stearat 3.0 g
[0607] 10.0 g jedinjenja Referentnog primera 10 i 3.0 g magnezijum stearata su granulisani sa 70 ml vodenog rastvora rastvorljivog skroba (7.0 g kao rastvorljivi skrob), zatim je smeša sušena i mešana sa 70.0 g lakroze i 50.0 g kukuruznog skroba (bilo koji od laktoze, kukruznog skroba, rastvorljivog skroba i magnezijum stearata su proizvodi u skladu sa 14-tom revizijom japanske farmakopeje). Smeša je presovana da bi se dobile tablete.
Eksperimentalni primer 1
[0608] Humani renin je dobijen ekspresijom preprorenina (1-406) u životinjskoj ćeliji, tretiranjem prorenina (24-406) sadržanog u supernatantu kulture sa tripsinom, i uzimanjem aktivnog tipa (67-406).
(1) Konstrukcija vektora koji eksprimira renin
[0609] Plazmidna DNK za ekspresiju humanog renina u HEK293 ćelijama je pripremljena kao što sledi. PCR je izvedena upotrebom humane renalne cDNK (Clontech Laboratories, Inc., Marathon Ready cDNA) kao obrasca i upotrebom dve sintetičke DNK (5’-AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3’; SEQ ID No.1, i 5’-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3’; SEQ ID No.2), i dobijeni fragmenti su klonirani upotrebom TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen Corp.). Dobijeni fragmenti su subklonirani u pcDNA3.1(+) koja je zatim skraćena pomoću HindIII i BamHI, na taj način dajući plazmidnu DNK za ekspresiju humanog preprorenina (pcDNA3.1(+)/hREN).
(2) Konstrukcija vektora koji eksprimira angiotenzinogen
[0610] Plazmidna DNK za ekspresiju humanog angiotenzinogena u HEK293 ćelijama je pripremljena na sledeći način. PCR je izvedena upotrebom cDNK humane jetre (Clontech Laboratories, Inc., Marathon Ready cDNA) kao obrasca i upotrebom dve sintetičke DNK (5’-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3’; SEQ ID No.3, i 5’-GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCA CGC-3’; SEQ ID No.4), i dobijeni fragmenti su klonirani upotrebom TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen Corp.). Dobijeni fragmenti su subklonirani u pcDNA3.1(+) koja je skraćena pomoću HindIII i BamHI, na taj nalin dajući plazmidnu DNK za ekspresiju humanog angiotenzinogena koji ima FLAGtag na C-terminusu (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG). Zatim, izvedena je PCR upotrebom pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG kao obrasca i upotrebom dve sintetičke DNK (5’-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3’; SEQ ID No.5, 5’-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3’; SEQ ID No.6), i dobijeni fragmenti su klonirani upotrebom TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen Corp.). Dobiieni fragmenti su subklonirani u pcDNA3.1(+) koja je skraćena pomoću HindIII i BamHI, na taj način dobijajući plazmidnu DNK za ekspresiju humanog angiotenzinogena (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen).
(3) Ekspresija preprorenina i prečišćavanje prorenina (24-406)
[0611] Ekspresija humanog preprorenina je izvedena upotrebom FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen Corp.). Prema uputstvu koje prati FreeStyle 293 Expression System, plazmidna DNK za ekspresiju humanog preprorenina (pcDNA3.1(+)/hREN) konstruisanog u gore navedenom (1) je korišćena za izvođenje prolazne ekspresije od strane FreeStyle 293-F ćelija. Posle transfekcije plazmidne DNK, ćelije su podvrgnute mućkanju kulture pod uslovima od 37°C, 8% CO2i 125 rpm u trajanju od 3 dana. Alikvota od 600-ml medijuma kulture je centrfugirana na 2,000 rpm u trajanju od 10 min da bi se izolovao supernatant kulture koji sadrži prorenin (24-406). Supernatant kulture je koncentrovan ultrafiltracijom potrebom PM10 membrane (Millipore, Inc.) do zapremine od oko 50 ml, i zatim je dijaliziran protiv 20 mM Tris-hlorovodonične kiseline (pH 8.0). Dijalizat je sipan u 6-ml RESOURCE Q kolonu (GE Healthcare) ekvilibrisanu sa 20 mM Tris-hlorovodoničnom kiselinom (pH 8.0) na stopi protoka od 3 ml/min da bi se adsorbovao prorenin (24 - 406). Posle ispiranja kolone rastvorom pufera korišćenom u ekvilibraciji, eluiranje je izvedeno pomoću linearnog gradijenta koncentracije natrijum hlorida od 0 M do 0.4 M. Frakcije koje sadrže prorenin (24-406) su sakupljene i koncentrovane upotrebom Vivaspin 20 (granična vrednost molekulske težine 10,000; Vivascience, Inc.) do zapremine od oko 2 ml.
[0612] Koncentrovana tečnost je podvrgnuta gel filtracionoj hromatografiji upotrebom HiLoad 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) ekvilibrisanog sa 20 mM Trishlorovodoničnom kiselinom (pH 8.0) koja sadrži 0.15 M natrijum hlorid, na stopi protoka od 1.4 ml/min, na taj način dajući 3.6 mg prečišćenog prorenina (24-406).
(4) Prečišćavanje aktivnog tipa renina (67-406)
[0613] U 3.6 mg prorenina (24-406) rastvorenih u 5.2 ml 0.1 M Tris-hlorovodonične kiseline (pH 8.0), dodato je 12 mg tripsina (Roche Diagnostics Corp.) i smeša je ostavljena da reaguje na 28°C u trajanju od 55 min da bi se izvela aktivacija renina. Posle reakcije, dodato je 0.4 ml imobilizovanog inhibitora tripsina (Pierce Biotechnology, Inc.) da bi se uklonio tripsin korišćen u aktivaciji putem adsorpcije. Reakciona tečnost koja sadrži aktivni tip renina je koncentrovana upotrebom Vivaspin 20 (granična vrednost molekulske težine 10,000, Vivascience, Inc.), i razblažena je sa 20 mM Tris-hlorovodoničnom kiselinom (pH 8.0). Razblažena tečnost je sipana u TSKgel DEAE-5PW kolonu (7.5 mm I.D. 3 75 mm, Tosoh Corp.) ekvilibrisanu sa 20 mM Tris-hlorovodoničnom kiselinom (pH 8.0) na stopi protoka od 1 ml/min da bi se apsorbovao aktivni tip renina (67-406). Kolona je isprana rastvorom pufera korišćenim za ekvilibraciju, i zatim je eluiranje izvedeno pomoću linearnog gradijenta koncentracije natrijum hlorida od 0 M do 0.3 M, na taj način dajući 1.5 mg prečišćenog proizvoda aktivog tipa renina (67-406).
(5) Prečišćavanje angiotenzinogena
[0614] Ekspresija humanog angiotenzinogena je izvedena upotrebom FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen Corp.). Prema uputstvu koji prati FreeStyle 293 Expression System, plazmidna DNK za ekspresiju humanog angiotenzinogena (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen) konstruisana u gore navedenom (2) je korišćen za izvođenje prolazne ekspresije od strane FreeStyle 293-F ćelija. Posle transfekcije plazmidne DNK, ćelije su podvrgnute mućkanju kulture pod uslovima od 37°C, 8% CO2i 125 rpm u trajanju od 3 dana. Alikvota od 600-ml medijuma kulture je centrifugirana na 2,000 rpm u trajanju od 10 min da bi se izolovao supernatant kulture koji sadrži angiotenzinogen. U supernatant kulture dodat je amonijum sulfat (30% zasićena koncentracija), i smeša je temeljno mešana i centrifugirana na 8,000 rpm u trajanju od 20 min. Dobijeni supernatant je dodat u TOYO Pearl butil 650M (2x5 cm, Tosoh Corporation) ekvilibirsan sa 50 Mm trishlorovodoničom kiselinom (pH 8.0) koja sadrži 30% zasićeni amonijum sulfat, na stopi protoka od 25 ml/min da bi se omogućila adsorpcija. Posle ispiranja ekvilibracionim puferom, angiotenzinogen je eluiran pomoću linearnog gradijenta koncentracije od pufera korišćenog za ekvilibraciju do 20 mM tris-hlorovodonične kiseline (pH 8.0). Eluat koji sadrži angiotenzinogen je primenjen do ponovljene koncentracije i razblažen upotrebom Vivaspin 20 (granična vrednost molekulske težine 10,000, Vivascience, Inc.), i pufer je promenjen u 20 mM tris-hlorovodoničnu kiselinu (pH 8.0). Eluat je sipan u 6-ml RESOURCE Q kolonu (Amersham Biosciences, Inc.) ekvilibrisanu sa 20 mM Tris-hlorovodoničnom kiselinom (pH 8.0) koja sadrži 50 mM natrijum hlorid na stopi protoka od 6 ml/min da bi se adsorbovao angiotenzinogen. Posle ispiranja kolone rastvorom pufera korišćenim u ekvilibraciji, eluiranje je izvedeno pomoću linearnog gradijenta koncentracija natrijum hlorida od 50 mM do 400 mM. Frakcije koje sadrže angiotenzinogen su sakupljene i koncentrovane upotrebom Vivaspin 20 (granična vrednost molekulske težine 10,000, Vivascience, Inc.) do zapremine od oko 2 ml. Koncentrovana tečnost je podvrgnuta gel filtracionoj hromatografiji upotrebom HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) ekvilibrisanim sa 20 mM Trishlorovodoničnom kiselinom (pH 8.0) koja sadrži 0.15 M natrijum hlorid, na stopi protoka 2.0 ml/min, na taj način dajući 7.0 mg prećišćenog angiotenzinogena.
(6) Merenje vrednosti inhibicije renina
[0615] Kao supstrat za merenje aktivnosti renina, korišćen je angiotenzinogen naveden u (5) u prethodnom tekstu. 1 µl svakog test jedinjenja (koji sadrži 100% DMSO) dodato je u svaku komoricu 384-komorne ploče (ABgene). Renin je razblažen sa rastvorom pufera za reakciju (20 mM natrijum fosfat (pH 7.4)) do koncentracije od 57 pM, i 14 µl svakog razblaženja je dodato u svaku komoricu. Razblaženje je ostavljeno da odstoji na 37°C u trajanju od 10 min, i zatim 5 µl svakog 6 µM rastvora supstrat angiotenzinogena je dodato u svaku komoricu da bi se započela reakcija. Reakciona smeša je ostavljena da odstoji na 37°C u trajanju od 30 min, i zatim je po 20 µl rastvora za završetak reakcije [20 mM Tris-hidrohloridna kiselina (pH 7.4), 150 mM natrijum hlorid, 0.1% BSA, 0.05% Tween 20 i 1 µM CGP-29287] je dodata u svaku komoricu da bi se završila reakcija, na taj način dobijen je reakcioni rastvor enzima. Količina angiotenzina I proizvedena pomoću reakcije enzima je kvantitativno određena pomoću enzimske imunološke analize (EIA) koja je opisana u daljem tekstu.
[0616] Anti-angiotenzin I antitelo (Peninsula Laboratories Inc.) razblaženo 5,000-puta sa PBS dodato je u svaku komoricu 384-komorne crne ploče (Nalge Nunc International Co., Ltd.) pomoću 25 µl, i ostavljeno da odstoji preko noći na 4°C za imobilizaciju antitela u ploči. Rastvor antitela je uklonjen, PBS rastvor (100 µl) koji sadrži 1% BSA je dodat u svaku komoricu, i smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa za blokiranje. Blokirajući rastvor je uklonjen, i svaka komorica je isprana 5 puta sa 100 µl 0.05% Tween20-PBS. Angiotenzin I standardni rastvor (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) pripremljen do 0.156 - 10 nM sa enzimskim reakcionim rastvorom ili puferom [20 mM trishlorovodonična kiselina (pH 7.4), 150 µM natrijum hlorid, 0.1% BSA, 0.05% Tween20] je sipan u svaku komoricu po 10 µl. Zatim, biotinilovani rastvor angiotenzina I (AnaSpec, 15 µl) pripremljen do 1.6 nM a puferom [20 mM tris-hlorovodonična kiselina (pH 7.4), 150 mM natrijum hlorid, 0.01% BSA, 0.05% Tween20] je dodat u svaku komoricu, mešan sa mikserom ploče i ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvori su uklonjeni iz svake komorice, i svaka komorica je isprana 5 puta sa 100 µl od 0.05% Tween20-PBS. Renova peroksidaza streptavidin (PIERCE Biotecnology inc., 25 µl) razblažen do 100 ng/ml sa puferom [20 mM tris-hlorovodonična kiselina (pH 7.4), 150 mM natrijum hlorid, 0.1% BSA, 0.05% Tween 20] je dodata u svaku komoricu i smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvori su uklonjeni iz svake komorice, i svaka komorica je isprana 5 puta sa 100 µl 0.05% Tween20-PBS. SuperSignal ELISA femto Maximum Sensitivity Substrate (PIERCE Biotecnology Inc.) je dodavan po 25 µl i meren je intenzitet luminiscencije pomoću EnVision (Perkin Elmer Inc.). Analitička kriva je nacrtana iz intenziteta luminiscencije komorica koje sadrže standardni rastvor angiotenzina I i količina proizvedena pomoću enzimske reakcije je izračunata i korišćena kao indeks aktivnosti renina.
[0617] Dok je stopa reakcije komorice gde je dodat samo 100% DMSO je uzeta kao 0% stopa inhibicije i stopa reakcije komorice gde nije sadržan angiotenzin I je uzeta kao 100% stopa inhibicije, izračunava je aktivnost inhibicije renina komorica gde je dodato test jedinjenje (koje sadrži 100% DMSO).
(7) Rezultati
[0618] Rezultati mereni prema gore navedenom postupku (6) prikazani su u Tabeli 1.
Tabela 1
[0619] Iz rezultata Tabele 1, jasno je da jedinjenja (I) i (II) prema predmetnom pronalasku imaju bolju aktivnost inhibicije renina.
Eksperimentalni primer 2
(1) ex vivo test aktivnosti inhibicije renina upotrebom Macaca fascicularis
[0620] Korišćen je mužjak Macaca fascicularis. Uzorci krvi su sakupljeni iz femoralne vene u vremenskim tačkama pre primene leka i 4 časa posle primene leka (EDTA-2Na<+>u krajnjoj koncentraciji od 7.5 mmol/L je korišćen kao antikoagulant). Sakupljena krv je centrifugirana upotrebom rashladne centrifuge (centrifuga 5415R: Eppendorf Co., Ltd.) na 4°C, 10000 rpm u trajannju od 10 min, i dobijena plazma je čuvana na -20°C do merenja parametra. Lek je rastvoren u 0.5% metilcelulozi i oralno primenjen u 1 mg/kg. Aktivnost renina u plazmi (PRA) je merena upotrebom RIA kompleta (aktivnost renina "PRA": SRL Inc.). PRA je izračunata pomoću sledeće formule.
X37C: koncentracija angiotenzina I za inkubaciju na 37°C
X4C: koncentracija angiotenzina I za inkubaciju na 4°C
[0621] PRA u svakoj vremenskoj tački posle primene leka izračunata je kao procenat u odnosu na vrednost pre primene i uzeta kao PRA%. Aktivnost inhibicije renina grupe koja je primala lek je izračunta kao stopa inhibicije izmenom PRA% u svakoj vremenskoj tački posle primene leka sa PRA% grupe koja je primala nosač.
(2) Rezultati
[0622] Rezultati izmereni prema gore navedenom postupku (1) prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2
[0623] Iz rezultata Tabele 2, jasno je da jedinjenja (I) i (II) prema predmetnom pronalasku pokazuju odloženu i bolju aktivnost inhibicije renina u plazmi Macaca fascicularis koji je primio lek.
[Slobodan tekst listinga sekvenci]
[0624]
[SEQ ID NO: 1] prajmer
[SEQ ID NO: 2] prajmer
[SEQ ID NO: 3] prajmer
[SEQ ID NO: 4] prajmer
[SEQ ID NO: 5] prajmer
[SEQ ID NO: 6] prajmer
[SEQ ID NO: 7] delimična sekvenca humanog angiotenzinogena
[SEQ ID NO: 8] supstratni peptid renina
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
[0625] Jedinjenje (I) i jedinjenje (II) imaju bolju aktivnost inhibicije renina i na taj način su korisna kao sredstva za profilaksu ili lečenje hipertenzije, različitih oštećenja organa koji se mogu pripisati hipertenziji i slično.
[0626] Ova prijava je zasnovana na patentnim prijavama br. 161049/2008 i 004882/2009 podnetim u Japanu.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    naznačeno time što R<1>je C1-6alkil grupa; R<2>je (1) C1-6alkil grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) hidroksi grupe, (b) atoma halogena, (c) C1-6alkoksi grupe, (d) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (e) aromatične heterociklične grupe koja izbornoima 1 do 3 atoma halogena, (f) C3-10cikloalkil grupe i (g) ciklične amino grupe koja izborno ima okso grupu, (2) 3- do 10-člana heterociklična grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i okso grupe, (3) karboksi grupa, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od nearomatične heterociklične grupe koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i okso grupe, (5) C1-6alkil-karbonil grupa, ili (6) grupa predstavljena formulom: -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika, ili R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom azota koji j za njih vezan, heterociklus koji sadrži azot koji izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena; X je (1) atom vodonika; (2) C1-6alkil grupa izborno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C1-6alkoksi grupe koja izborno ima C1-6alkoksi grupu ili atom halogena, (d) C1-6alkiltio grupe, (e) aril grupe, (f) ariloksi grupe koja izborno ima C1-6alkoksi grupu ili atom halogena i (g) heteroaril grupe; ili (3) C3-10cikloalkil grupa; i prsten A je prsten predstavljen formulom
    ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje predstavljeno formulom (II):
    naznačeno time što R<1>je C1-6alkil grupa; R<3>je C1-6alkoksi grupa izborno supsituisana sa C1-6alkoksi grupom ili atomom halogena, C1- 6alkiltio grupa, C3-10cikloalkil grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom, aril grupa ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom; X<1>je C1-6alkilen grupa; prsten A<1>je prsten predstavljen formulom
    prsten B je prsten predstavljen sa
    gde R<4>je (1) atom vodonika, (2) cijano (nitril) grupa, (3) C1-6alkil grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) hidroksi grupe, (b) C1-6alkoksi grupe, (c) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (d) aromatične heterociklične grupe koja izborno ima 1 do 3 atoma halogena, (e) C3-10cikloalkil grupe, i (f) ciklične amino grupe koja izborno ima okso grupu, (4) 3- do 10-člana heterociklična grupa koja izborno 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i okso grupe, (5) karboksi grupa, (6) C1-6alkoksi-karbonil grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od nearomatične heterociklične grupe koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabnrana od C1-6alkil grupe i okso grupe ili (7) grupa predstavljena formulom: -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika ili R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, heterociklus koji sadrži azot i koji izborno ima 1 do 3 supsttiuenta izabrana od atoma halogena; i n je 1, ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što prsten B je prsten predstavljen sa
    gde R<4>je (1) cijano (nitril) grupa, (2) C1-6alkil grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) hidroksi grupe, (b) C1-6alkoksi grupe, (c) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (d) aromatične heterociklične grupe koja izborno ima 1 do 3 atoma halogena, (e) C3-10cikloalkil grupe i (f) ciklične amino grupe koja izborno ima okso grupu, (3) 3- do 10-člana heterociklična grupa koja izborno ima 1 do 3 supsttiuenta izabrana od C1-6alkil grupe i okso grupe, (4) karboksi grupa, (5) C1-6alkoksi-karbonil grupa koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od nearomatične heterociklične grupe koja izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i okso grupe ili (6) grupa predstavljena formulom: -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika ili R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom koji za kojis u vezani, heterociklus koji sadrži azot i koji izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što prsten B je prsten predstavljen sa
    gde R<4>je -CO-NR’R" gde R’ i R" su svaki atom vodonika, iki R’ i R" formiraju, zajedno sa atomom azota za kojis u vezani, heterociklus koji sadrži azot i koji izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-[(3S,5R)-5-karbamoilpiperidin-3-il]-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-{(3S,5R)-5-[1-hidroksietil]piperidin-3-il}-1-(4-metoksibutil)-N-(2-metulpropil)-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 1-(4-Metoksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 1-(4-Hidroksibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 1-(4-Metoksibutil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-3-il]-N-propil-1H-benzimidazol-2-karboksamid ili njegova so.
  10. 10. Lek koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 kao aktivni sastojak.
  11. 11. Lek prema patentnom zahtevu 10, koji je inhibitor renina.
  12. 12. Lek prema patentnom zahtevu 10, koji je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za cirkulatornu bolest.
  13. 13. Lek prema patentnom zahtevu 10, koji je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za hipertenziju i/ili različita oštećenja organa koja se mogu pripisati hipertenziji.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u profilaksi ili lečenju cirkulatorne bolesti.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u profilaksi ili lečenju hipertenzije i/ili različitih oštećenja organa koji se mogu pripisati hipertenziji.
  16. 16. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za cirkulatornu bolest.
  17. 17. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za proizvodnju profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za hipertenziju i/ili različitih oštećenja organa koji se mogu pripisati hipertenziji. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180895A 2008-06-19 2009-06-17 Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba RS57591B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008161049 2008-06-19
JP2009004882 2009-01-13
EP09766748.9A EP2297114B1 (en) 2008-06-19 2009-06-17 Heterocyclic compound and use thereof
PCT/JP2009/061438 WO2009154300A2 (en) 2008-06-19 2009-06-17 Heterocyclic compound and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57591B1 true RS57591B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=41282529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180895A RS57591B1 (sr) 2008-06-19 2009-06-17 Heterociklično jedinjenje i njegova upotreba

Country Status (38)

Country Link
US (5) US8466282B2 (sr)
EP (1) EP2297114B1 (sr)
JP (3) JP4800445B2 (sr)
KR (2) KR101578264B1 (sr)
CN (2) CN102123990B (sr)
AR (1) AR072166A1 (sr)
AU (1) AU2009261153B2 (sr)
BR (1) BRPI0914802B8 (sr)
CA (1) CA2728476C (sr)
CL (1) CL2010001361A1 (sr)
CO (1) CO6300862A2 (sr)
CR (2) CR20110001A (sr)
CY (1) CY1120995T1 (sr)
DK (1) DK2297114T3 (sr)
DO (2) DOP2010000381A (sr)
EA (2) EA019755B1 (sr)
EC (1) ECSP11010770A (sr)
ES (1) ES2676289T3 (sr)
GE (2) GEP20166443B (sr)
HR (1) HRP20181370T1 (sr)
HU (1) HUE039416T2 (sr)
IL (1) IL209282A (sr)
JO (1) JO3465B1 (sr)
LT (1) LT2297114T (sr)
MA (1) MA32483B1 (sr)
MX (2) MX2010013602A (sr)
MY (1) MY160771A (sr)
NZ (2) NZ589825A (sr)
PE (2) PE20110067A1 (sr)
PL (1) PL2297114T3 (sr)
PT (1) PT2297114T (sr)
RS (1) RS57591B1 (sr)
SG (1) SG188117A1 (sr)
SI (1) SI2297114T1 (sr)
TW (2) TWI472523B (sr)
UY (1) UY31907A (sr)
WO (1) WO2009154300A2 (sr)
ZA (1) ZA201009073B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5441705B2 (ja) 2007-10-15 2014-03-12 武田薬品工業株式会社 アミド化合物およびその用途
RU2010129690A (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Дайниппон Сумитомо Фарма Ко., Лтд. (Jp) Бициклические гетероциклические производные
CN102123990B (zh) 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
KR20120109292A (ko) * 2009-06-24 2012-10-08 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-치환-시클릭 아미노 유도체
US20110152243A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Abbott Laboratories Novel thienopyrrole compounds
TWI511967B (zh) 2010-06-16 2015-12-11 Takeda Pharmaceutical 醯胺化合物之結晶
KR20130100348A (ko) * 2010-11-09 2013-09-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 Gaba 수용체에 대한 리간드로서의 트라이아졸 유도체
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
EP2800734A1 (en) * 2012-02-14 2014-11-12 Dow Global Technologies LLC Nonionic surfactant compositions
WO2013122260A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
CA2876780A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Saniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
WO2015156346A1 (ja) * 2014-04-10 2015-10-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造法
WO2015171516A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
CA2951923A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of active agents
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
ES2827796T3 (es) 2016-06-03 2021-05-24 Thetis Pharmaceuticals Llc Composiciones y procedimientos relativos a sales de mediadores pro-resolutivos especializados de inflamación
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
EP3999504A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
RU2168510C2 (ru) 1991-07-31 2001-06-10 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
FI974437A7 (fi) 1995-06-06 1997-12-05 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)amideja ja johdannaisia glykogee nifosforylaasi-inhibiittoreina
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
WO1997009308A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Eli Lilly And Company Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
AU2002363250A1 (en) 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2003055482A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
EP1492487B1 (en) 2002-03-08 2009-11-11 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1556052A4 (en) 2002-10-18 2006-11-02 Merck & Co Inc MITOTIC KINESINE HEMMER
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
EP1641779A1 (en) 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US7666862B2 (en) 2003-08-15 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Mitotic Kinesin Inhibitors
AU2004266232B2 (en) 2003-08-15 2008-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
TW200513461A (en) 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
US7989634B2 (en) 2003-11-12 2011-08-02 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
TW200613274A (en) 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
US20060122197A1 (en) * 2004-08-10 2006-06-08 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005294123C1 (en) 2004-10-07 2010-01-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
CN101048383A (zh) 2004-11-23 2007-10-03 惠氏公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JP2008533144A (ja) 2005-03-16 2008-08-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
GB0511063D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
KR101149954B1 (ko) 2005-08-30 2012-06-01 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물
FI20055498A0 (fi) 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
JP5306821B2 (ja) 2005-12-30 2013-10-02 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての３，５−置換ピペリジン化合物
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
US20100121048A1 (en) 2006-02-16 2010-05-13 Takanobu Kuroita Cyclic Amine Compound and Use Thereof for the Prophylaxis or Treatment of Hypertension
US7790884B2 (en) * 2006-03-24 2010-09-07 Astellas Pharma Inc. Acylaminopiperidine compound
GB0607954D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2008009954A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Astex Therapeutics Limited Medical use of cyclin dependent kinases inhibitors
WO2008016666A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
JPWO2008093737A1 (ja) 2007-01-31 2010-05-20 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
JP4837701B2 (ja) 2007-04-20 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2010163361A (ja) * 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
TW200904433A (en) 2007-04-27 2009-02-01 Takeda Pharmaceutical Substituted imidazole compound and use thereof
JP2010189275A (ja) 2007-06-14 2010-09-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ナフタレン誘導体
TWI452044B (zh) 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
WO2009001915A1 (ja) 2007-06-28 2008-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 置換イミダゾール化合物およびその用途
JP2010208947A (ja) * 2007-06-29 2010-09-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノロン誘導体
JP2010229034A (ja) * 2007-07-26 2010-10-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピロール誘導体
JP5441705B2 (ja) * 2007-10-15 2014-03-12 武田薬品工業株式会社 アミド化合物およびその用途
JP2011037712A (ja) 2007-12-08 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ４−アリールフェニル誘導体
RU2010129690A (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Дайниппон Сумитомо Фарма Ко., Лтд. (Jp) Бициклические гетероциклические производные
AR070454A1 (es) 2008-02-27 2010-04-07 Nycomed Gmbh Pirrolopirimidincarboxamidas y composiciones farmaceuticas que las comprenden
WO2009112490A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
JP2009298713A (ja) * 2008-06-11 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾチアゾール誘導体
CN102123990B (zh) * 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009261153B2 (en) 2014-05-22
US9045436B2 (en) 2015-06-02
EA201301040A1 (ru) 2014-01-30
MX338557B (es) 2016-04-21
CR20110001A (es) 2013-03-15
WO2009154300A2 (en) 2009-12-23
US20120264733A1 (en) 2012-10-18
US20160046601A1 (en) 2016-02-18
BRPI0914802B1 (pt) 2020-10-27
BRPI0914802B8 (pt) 2021-05-25
KR20110019428A (ko) 2011-02-25
US9221836B2 (en) 2015-12-29
CN103373985A (zh) 2013-10-30
CA2728476A1 (en) 2009-12-23
ES2676289T3 (es) 2018-07-18
IL209282A0 (en) 2011-01-31
CY1120995T1 (el) 2019-12-11
NZ589825A (en) 2012-11-30
EP2297114B1 (en) 2018-06-06
JP5592831B2 (ja) 2014-09-17
JP2014094950A (ja) 2014-05-22
JP5918746B2 (ja) 2016-05-18
JP2011524853A (ja) 2011-09-08
CN102123990A (zh) 2011-07-13
KR20120084778A (ko) 2012-07-30
PL2297114T3 (pl) 2018-10-31
EP2297114A2 (en) 2011-03-23
US20110178057A1 (en) 2011-07-21
CA2728476C (en) 2017-03-21
CN102123990B (zh) 2014-07-09
TWI378096B (en) 2012-12-01
DOP2013000123A (es) 2013-11-15
JO3465B1 (ar) 2020-07-05
TWI472523B (zh) 2015-02-11
MA32483B1 (fr) 2011-07-03
US8664380B2 (en) 2014-03-04
DK2297114T3 (en) 2018-07-09
ECSP11010770A (es) 2011-02-28
CO6300862A2 (es) 2011-07-21
KR101207830B1 (ko) 2012-12-04
CR20130360A (es) 2013-09-03
EA019755B1 (ru) 2014-06-30
LT2297114T (lt) 2018-08-10
DOP2010000381A (es) 2010-12-31
GEP20166443B (en) 2016-03-10
US8466282B2 (en) 2013-06-18
IL209282A (en) 2015-07-30
UY31907A (es) 2010-01-29
AU2009261153A1 (en) 2009-12-23
PT2297114T (pt) 2018-07-26
NZ600238A (en) 2014-04-30
MX2010013602A (es) 2011-03-15
MY160771A (en) 2017-03-15
CL2010001361A1 (es) 2011-07-29
TW201002685A (en) 2010-01-16
JP4800445B2 (ja) 2011-10-26
SI2297114T1 (sl) 2018-10-30
HRP20181370T1 (hr) 2018-10-19
US20150191486A1 (en) 2015-07-09
CN103373985B (zh) 2015-10-28
KR101578264B1 (ko) 2015-12-16
ZA201009073B (en) 2012-03-28
SG188117A1 (en) 2013-03-28
JP2011157391A (ja) 2011-08-18
AR072166A1 (es) 2010-08-11
HUE039416T2 (hu) 2018-12-28
US20100137587A1 (en) 2010-06-03
PE20110067A1 (es) 2011-02-18
WO2009154300A3 (en) 2010-06-03
PE20140858A1 (es) 2014-08-04
TW201240987A (en) 2012-10-16
GEP20135957B (en) 2013-11-11
BRPI0914802A2 (pt) 2015-08-11
EA201170051A1 (ru) 2011-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2297114B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
US8329691B2 (en) Amide compounds and use of the same
US20100121048A1 (en) Cyclic Amine Compound and Use Thereof for the Prophylaxis or Treatment of Hypertension
US20090227560A1 (en) Substituted imidazole compound and use thereof
WO2008139941A1 (en) Substituted imidazole compound and use thereof
AU2014216020B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
HK1155737A (en) Heterocyclic compound and use thereof
HK1155737B (en) Heterocyclic compound and use thereof