BRPI0920053B1 - composto pirazolilaminopiridina, composição contendo o dito composto e uso do mesmo para tratar câncer - Google Patents

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Neil W. Johnson
Hong Lin
Ren Xie
Jiri Kasparec
Mark Mellinger
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Abstract

composto pirazolilaminopiridina, composição contendo o dito composto e uso do mesmo para tratar câncer a presente invenção está relacionada a um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde r1, r2, r3, r11, r12, r13, q, z e p são conforme descritos na presente invenção. os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento dos cânceres.

Description

“COMPOSTO PIRAZOLILAMINOPIRIDINA, COMPOSIÇÃO CONTENDO O DITO COMPOSTO E USO DO MESMO PARA TRATAR CÂNCER”
Área da invenção [001]Essa invenção está relacionada a uma classe de pirazolilaminopiridinas que inibem a quinase de adesão focal (FAK), assim como suas composições. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças proliferativas, incluindo, mas não limitadas ao câncer.
Antecedentes da invenção [002]As tirosinaquinases exercem um importante papel no regulamento de diversos processos celulares, incluindo proliferação celular, sobrevivência celular e migração celular. Sabe-se que certas tirosinaquinases são ativadas por mutação ou se expressam de forma anormal em muitos cânceres humanos. Por exemplo, é observado que o receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR) sofre mutação ou sobre-expressão no câncer de mama, pulmão, cérebro, células escamosas, células gástricas e outros tipos de câncer humanos. Tem sido demonstrado, que os inibidores seletivos da atividade da tirosinaquinase do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR) apresentam valor clínico no tratamento de tipos de câncer com o EGFR mutante ou com sobre-expressão. Logo, inibidores seletivos das tirosinaquinases em particular são úteis no tratamento de doenças proliferativas, tais como câncer.
[003]A FAK (codificada pelo gene PTK2) é um não receptor da tirosinaquinase que abrange sinais das integrinas e receptores do fator de crescimento. Foi relatado que a FAK exerce um papel no regulamento da sobrevivência, crescimento, adesão, migração e invasão celular (McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515). Além disso, a FAK é regulada e ativada pela fosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. A sobre-expressão do mRNA do FAK e/ou proteína foi documentada em muitos tumores sólidos, incluindo, mas não limitado a, câncer de mama, cólon, ti
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2/121 reóide, pulmão, ovário e próstata; mas também incluindo câncer de origem hematológica, incluindo, mas não limitado à leucemia, tal como leucemia mielóide aguda (AML). (Owens et al., 1995, Cancer Research 55:2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374; Recher et al. 2004, Cancer Research 64:3191-3197; Zhao e Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Ver.). Mais significativamente, existem evidências que a FAK fosforilada é maior nos tecidos malignos do que nos normais (Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378) e que pode representar um marcador no prognóstico da metástase. A atividade da FAK está claramente envolvida no câncer humano metastático e avançado (Zhao e Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.).
[004]Foi demonstrado que a eliminação da FAK pelo RNAi ou pela expressão de uma FAK dominante negativa induz a perda da adesão e a morte celular em linhagens de células de melanoma e da mama humana e o aumento da apoptose mediada pelo docetaxel nas células de câncer de ovário (Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Halder et al 2005, Clin, Cancer Res. 11:8829-8836). Entretanto, foi descoberto que a inibição da FAK em fibroblastos humanos normais ou células mamárias imortalizadas MMCF10A não causa perda da ligação ou apoptose (Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418). Foi demonstrado também que a inibição da FAK pela expressão negativa dominante reduz o crescimento do tumor e elimina a metástase pulmonar das células do adenocarcinoma mamário em um modelo singênico de rato (van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65:4698-4706). Da mesma forma, a inibição da FAK pelo shRNA inibiu a metástase pulmonar e reduziu a mortalidade em torno de 40% em um modelo de camundongos (Mitra et al 2006, Oncogene 25:4429-4440). Neste estudo, a re-expressão transitória do tipo selvagem, mas não quinase FAK morto, reverteu os fenótipos de shRNA. A inibição da FAK por expressão negativa dominan
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3/121 te em células 4T1 de carcinoma reduziu o crescimento do tumor e a angiogênese em camundongos (Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984). Além disso, a perda da atividade catalítica da FAK (reconstituição das células -/- da FAK com quinase FAK morto) reduziu o crescimento dos tumores v-Src em camundongos e diminui a angiogênese.
[005]Logo, existe uma forte evidência que a inibição da atividade da FAK induz a apoptose, perda de adesão, inibição do crescimento celular e migração, e que tal inibição reduz a angiogênese. Desta forma, os compostos que inibem a atividade da FAK podem ser úteis no tratamento de cânceres.
Resumo da invenção [006]A presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I):
(D ou um seu sal, onde:
R1 é um halogênio, CF3, alquila - C1-C6, isopropenila, (alquileno - C2-C6) cilcoalquila - C3-C6, alcóxi - Ci-Ce, ou ciano;
em R2 quando p é diferente de 0, cada R2 é independentemente F, Cl, CF3, metil, metóxi, CH2CF3, -(X)q - alquileno - C1 - C4 - R4, -(X - alquileno - C1 - C4)q NR5 - C(O) - R6, - (X - alquileno - C1 - C4)q - Y - N(R8)2; um grupo heteroarila (R10)r, com 5 a 6 membros;
R3 é independentemente H, cicloalquila - C3 - Ce, alquila - C1 - Ce, alcóxi - C1 - Ce, alquileno - C1 - Ce - R4, O - alquileno - C1 - Ce - R4, ou os grupos R3, juntamente com Z, formam um anel cíclico com 5- a 6- membros, opcionalmente substituído com metil, alquileno - C1 - C4 - R4, ou cicloalquila - C3 - Ce;
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R4 é H, -(Q)q - N(R8)2, OH, SH, alcóxi - Ci-Ce, tioalquila - Ci-Ce, ou um grupo heterocicloalquila - (R9)q com 5- a 6- membros;
R5 é H ou alquila - Ci-Ce;
R6 é H, alquila - Ci-Ce, alcóxi - Ci-Ce, - N(R8)2, ou um grupo heteroarila (R10)r com 5- a e- membros;
R7 é alquila - Ci-Ce, fenil - (R9)q, ou um grupo heteroarila - (Ri0)r com 5 a e membros;
R8 é independentemente H, alquila - Ci - Ce, O - alquila - Ci - Ce, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio, o qual está ligado, forma um grupo heterocicloalquila com 5- a e- membros;
R9 é H, alquila - Ci - Ce, alcóxi - Ci - Ce, (Q)q - N(R8)2, - Q - alquila - Ci-Ce, alquila - R4 - Ci-Ce, ou um grupo heterocicloalquila com 5- a e- membros;
Ri0 é H, alquila - Ci-Ce, alcóxi - Ci-Ce, ou - Q - alquila - C2-Ce;
R11 é alquila - Ci - Ce, CF3, - CH2CF3, (Q)q - alquileno - Ci - C4 - R4, - Q N(R8)2, fenil - (R5)s, um grupo heterocicloalquila - (R9)q, ou um grupo heteroarila (R10)r com 5- a e- membros;
R12 é H, alquila - Ci-Ce, F, Cl, CF3, OH, CN, nitro, COOH, -COO - alquila Ci - Ce, Y - N(R8)2, cicloalquila - C3 - Ce - R14, - (X)q - alquileno - Ci-Ce - R4, - (X - alquileno - Ci-Ce)q - NR5 - C(O) - Re, (X - alquileno - Ci-Ce)q - (NR5)q - SOx R7, - (X - alquileno - Ci-Ce)q - Y - N (R8)2, heterocicloalquila - (R9)q, heteroarila (Ri0)r, ou fenila - (Ri5)s;
R13 é H, F, Cl, alquila - Ci-Ce, ou cicloalquila - C3 - Ce; ou R12 e R13 juntos com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo carbocicloalquila fusionado, com 5 a e membros, ou um grupo heterocicloalquila;
R14 é independentemente H, alquila - Ci - Ce, - NR5 - SO2 - R7, - Y - N(R8)2, ou - (X)q - alquileno - Ci - Ce - R4;
R15 é independentemente F, Cl, CF3, alquila - Ci - Ce ou alcóxi - Ci - C3;
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5/121 p é 0, 1,2, ou 3;
q é 0 ou 1;
r é 0, 1 ou 2;
s é 0, 1,2 ou 3;
x é 1 ou 2;
Q é -(C(O)-, - S (O) -, ou SO2 -;
X é NR5, O, S, - S(O) - , ou - SO2 -;
Y é uma ligação, SO2, ou C(O); e
Z é N ou CR5.
[007]Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada a uma composição que compreende a) o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[008]Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada a um método de tratamento de uma doença proliferativa, tal como câncer ou uma doença de angiogênese anormal, tal como degeneração macular, compreendendo a administração a um paciente que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I).
Descrição detalhada da invenção [009]Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula (Ia):
(Ia) onde os vários grupos são os mesmos descritos acima na fórmula (I); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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Em outro aspecto, a presente invenção é representada por um composto de fórmula (Ib):
(Ib) onde os vários grupos são os mesmos descritos acima na fórmula (I); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto da presente invenção, Q é C(O) e Z é N.
Em outro aspecto da presente invenção, R1 é Cl, CF3, ou CN;
Em outro aspecto da presente invenção, R2 é F;
Em outro aspecto da presente invenção, um R3 é metil e o outro R3 é H,
Em outro aspecto da presente invenção, um R3 é metóxi e o outro R3 é H;
Em outro aspecto da presente invenção, R11 é alquila C1-C6;
Em outro aspecto da presente invenção, R12 é alquila C1-C6, hidroximetila ou ciclopropila;
Em outro aspecto da presente invenção, R13 é H;
Em outro aspecto da presente invenção, p é 0 ou 1;
Conforme utilizado na presente invenção, “halo” se refere a flúor, cloro ou bromo.
“Alquila C1 - C6” se refere a um grupo alquila simples ou ramificado incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, í-butila, n-pentila, e n-hexila.
“Alcóxi C1 - C6” se refere a grupos - O - alquila - C1 - C6 -, incluindo metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, e n-butóxi.
O termo “alquileno” (por exemplo, alquileno C2 - C4 ou alquileno C1 - C6) se
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7/121 refere a um radical de hidrocarboneto simples ou ramificado que apresenta um número específico de átomos de carbono. O grupo “- alquileno - R4” se refere a um grupo alquila substituído ou não substituído que apresenta um número específico de átomos de carbono; logo, onde R4 é H, “alquileno” é sinônimo com “alquila”; de outra forma, alquileno é um radical bivalente. Exemplos de -(X)q - alquileno - C2 - C4 R4 incluem -CH2CH2 - N(CHs)2, - CH2CH2 - OH, - CH2CH (CH3) - OCH3, - N(CHs) CH2CH2CH2 - piperidinila; - O - CH2CH (CH3) - OCH3; e semelhantes.
[0010]Cicloalquila - C3 - Ce se refere a um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
[0011]Conforme utilizado na presente invenção, “heterocicloalquila com 5- a 6-membros” se refere a um grupo cicloalifático com 5- ou 6- membros que inclui um O, N ou heteroátomo S ou uma combinação desses. Exemplos de grupos heterocicloalquila adequados incluem pirrolidinila, pirrolidinonila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, morfolino e grupos de tiomorfolino.
[0012]O termo “heteroarila” se refere a um grupo aromático com 5- ou 6membros contendo no mínimo um átomo de N, O ou S. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furila, tienila, pirazolila, imidazolila, furazanila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, 1,2,3 triazolila, 1,2,4 - triazolila, tetrazolila, e isotiazolila.
[0013]Conforme utilizado na presente invenção, “farmaceuticamente aceitável se refere aos compostos, materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos humanos e de animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outros problemas ou complicações.
[0014]O versado na técnica irá considerar que os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) podem ser preparados. Mais particularmente, visto que os compostos de acordo com a fórmula (I) contêm um grupo funcional bá
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8/121 sico - e podem incluir um grupo funcional ácido - são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido ou base adequada. Ácidos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos representativos, farmaceuticamente aceitáveis incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maléico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido ptoluenosulfônico, ácido oléico e ácido láurico.
[0015]Bases adequadas incluem bases inorgânicas, tais como hidretos, hidróxidos e carbonatos de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e zinco, assim como bases orgânicas, tais como arginina, colina, dietilenetriamina, dimetilamina, etilenodiamina, imidazol, lisina, morfolina, prolina e trimetilamina.
[0016]Conforme utilizado na presente invenção, “um composto de fórmula (I)” ou “o composto de fórmula (I)” se refere a um ou mais compostos de acordo com a fórmula (I). O composto de fórmula (I) pode existir em uma forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura dessas formas. O versado na técnica irá considerar que os solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados como compostos cristalinos onde as moléculas do solvente são incorporadas em uma rede cristalina durante a cristalização. As moléculas do solvente incorporadas podem ser moléculas de água ou não aquosas, tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, e moléculas de acetato de etila. A rede cristalina incorporada com moléculas de água é geralmente denominada “hidrato”. Os hidratos incluem os hidratos estoiquiométricos assim como as composições contendo quantidades variadas de água. A presente invenção inclui todos estes solvatos.
[0017]Alguns dos compostos descritos na presente invenção podem conter
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9/121 um ou mais átomos quirais, ou podem ser capazes de existir como dois enanciômeros. Os compostos reivindicados abaixo incluem misturas de enanciômeros assim como enanciômeros puros ou enriquecidos com misturas. Também incluídos dentro do escopo da invenção estão os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I), ou reivindicados abaixo, assim como qualquer mistura parcialmente ou totalmente equilibrada. A presente invenção também abrange os isômeros individuais dos compostos reivindicados como misturas de tais isômeros onde um ou mais centros quirais são invertidos.
[0018]Onde existem formas isoméricas diferentes, elas podem ser separadas ou decompostas uma a partir da outra por métodos convencionais, ou qualquer isômero fornecido pode ser obtido por métodos convencionais sintéticos ou por síntese estereospecífica ou assimétrica.
[0019]Embora seja possível, para uso em terapia, que um composto de fórmula (I), assim como sais, solvatos e semelhantes, possa ser administrado como uma preparação pura, isto é, sem veículo adicional, a técnica mais comum é apresentar o componente ativo somado a um veículo ou diluente. Desta forma, a invenção também oferece composições farmacêuticas, que incluem um composto de fórmula (I) e sais, solvatos e semelhantes, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula (I) e sais, solvatos, etc, são conforme descrito acima. Os veículos, diluentes ou excipientes devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da fórmula e não deletérios para o seu receptor. De acordo com outro aspecto da invenção, também é fornecido um processo para a preparação de uma fórmula farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I), ou sais, solvatos, etc, com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0020]Deverá ser considerado pelos versados na técnica que certos derivados protegidos dos compostos de fórmula (I), que podem ser produzidos antes da
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10/121 etapa final de desproteção, podem não apresentar atividade farmacológica, mas podem, por exemplo, serem administrados oralmente ou parenteralmente, e dessa forma, serem metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção, que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem ser descritos como “pródrogas”. Certos compostos da invenção também podem agir como pró-drogas de outros compostos da invenção. Todos os derivados protegidos e pró-drogas dos compostos da invenção são incluídos dentro do escopo da invenção. Também será considerado pelos versados na técnica, que certas metades, conhecidas como “prómetades”, possam ser colocadas em funcionalidades apropriadas quando tais funcionalidades estão presentes dentro dos compostos da invenção. As pró-drogas de preferência para os compostos da invenção incluem: ésteres, carbonatos de ésteres, hemi-ésteres, fosfatos de ésteres, nitro ésteres, sulfatos de ésteres, sulfóxidos, amidas, carbamatos, azo-compostos, fosfamidas, glicosídeos, éteres, acetais e cetais.
[0021]As composições farmacêuticas podem ser apresentadas na forma de uma dose única contendo uma quantidade pré-determinada do componente ativo/dose. Tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 3500 mg, de preferência 1 mg a 700 mg, e com maior preferência de 5 mg a 100 mg de um composto de fórmula (I), dependendo da condição a ser tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou as composições farmacêuticas podem ser apresentadas na forma de uma dose única contendo uma quantidade pré-determinada do componente ativo por dose. As composições de dose única de preferência são as que contêm uma dose diária ou subdose, conforme descrito anteriormente, ou uma fração apropriada de um componente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas através de quaisquer métodos conhecidos na área farmacêutica.
[0022]Tais composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer via, por exemplo, por via oral (incluindo bucal ou sublingual),
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11/121 retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sub-lingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo sub-cutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica. Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na área farmacêutica, por exemplo, utilizando um composto de fórmula (I) associado com o(s) veículo(s) ou excipiente(s).
[0023]As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestíveis, ou emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo.
[0024]As cápsulas são produzidas pela preparação de uma mistura de pó, conforme descrito acima, e revestidas com gelatina. Os deslizantes e lubrificantes, tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido pode ser adicionado à mistura do pó antes da operação. Um agente solubilizante ou desintegrante, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou de sódio pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
[0025]Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e corantes podem também ser incorporados à mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais ou sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes.
[0026]Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma de xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, pela preparação de uma mistura de pó, granulando ou amassando, adicio
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12/121 nando um lubrificante e prensando em comprimidos. Uma mistura de pó é preparada pela mistura do composto, adequadamente fragmentada com um diluente ou base, conforme descrito acima, e opcionalmente, com um ligante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, um retardante da solução, tal como parafina, um acelerador da reabsorção, tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como bentonita, caolin, ou fosfato dicálcico. A mistura do pó pode ser granulada na formação de comprimidos através da adição do ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é então prensada na forma de comprimidos. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com um veículo inerte de fluxo livre e prensados em comprimidos diretamente sem passar pelas etapas de granulação. Um revestimento de proteção opaco e límpido consistindo de um revestimento de verniz, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento polido de cera pode ser fornecido. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para diferenciar dosagens de unidades diferentes.
[0027]Fluidos orais, tais como solução, xarope e elixires podem ser preparados na forma de unidade de dosagem para que uma quantidade fornecida contenha uma quantidade pré-determinada de um composto de fórmula (I). Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através do uso de um veículo não tóxico. Os solubilizantes e emulsificantes, tais como alcoóis isostearílicos etoxilados e éteres de sorbitol polioxietileno, conservantes, aromatizantes, tais como óleo de hortelã-pimenta, ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e semelhantes podem também ser adicionados.
[0028]Quando apropriado, as composições farmacêuticas de dose única para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou manter a liberação, como por exemplo, por revestimen
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13/121 to ou imersão de material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.
[0029]Fórmulas farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não aquosa, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e espessantes. As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em recipientes com uma dose única ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas liofilizadas, precisando somente da adição de um veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[0030]Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do receptor, a precisa condição que exige o tratamento e a sua gravidade, a natureza da fórmula, e a via de administração, e por último o critério do profissional que prescreve a medicação. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) para o tratamento de câncer está na faixa de 0,001 a 100 mg/kg do peso corporal do paciente por dia, de preferência na faixa de 0,01 a 10 mg/kg do peso corporal/dia. Para um adulto de 70 kg, a quantidade real por dia pode ser de 7 a 700 mg e essa quantidade pode ser fornecida em uma dose única por dia, ou em subdoses (tais como duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose total diária seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, etc, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fórmula (I). É considerado que doses similares podem ser apropriadas para tratamento de outras condições citadas anteriormente.
Tratamentos [0031]Os compostos e composições da invenção são utilizados para tratar
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14/121 doenças celulares proliferativas. Doenças que podem ser tratadas por métodos e composições fornecidas na presente invenção incluem, mas não estão limitadas, ao câncer, doença auto-imune, distúrbios causados por fungos, artrite, rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo, mas não limitado a, cirurgia, angioplastia e semelhantes. É apropriado que em alguns casos, as células não estejam em estado de hipo ou hiper proliferação (estado anormal) e ainda exigir tratamento. Por exemplo, durante a cura de feridas, as células podem proliferar “normalmente”, mas o aumento na proliferação pode ser desejado. Logo, em uma modalidade, a invenção da presente invenção inclui aplicação a células ou indivíduos aflitos com qualquer um desses distúrbios ou estados. Esses compostos podem também ser utilizados para tratar degeneração macular associada com neovascularização, tal como AMD.
[0032]As composições e métodos fornecidos na presente invenção são considerados particularmente úteis no tratamento de tipos de câncer, incluindo tumores, tais como cutâneos, de mama, cerebrais, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, etc. Eles são particularmente úteis no tratamento de tumores malignos ou metastáticos. Mais particularmente, os tipos de câncer que podem ser tratados pelas composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados aos tipos de tumores, tais como astrocítico, de mama, cervical, coloretal, endometrial, esofageal, gástrico, de cabeça e pescoço, hepatocelular, de laringe, pulmonar, oral, ovariano, de próstata e carcinomas de tireóide e sarcomas. Mais especificamente, esses compostos podem ser utilizados para tratar: Tumores cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogênico (células escamosas, células pequenas indiferenciadas, células pequenas diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinais: esôfago (carcinoma, linfoma, leiomi
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15/121 ossarcoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma,, leiomioma); Tumores do trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma celular transitório, adenocarcinoma), de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Hepáticos: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ósseos: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma celular reticular), mieloma múltiplo, cordoma de tumor maligno de célula gigante, osteocondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, crondromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de células gigantes; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatoses), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna vertebral, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano (cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de células granulosas-tecais, tumores de células de SertoliLeydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma celular escamoso, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma
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16/121 de células claras, carcinoma de células escamosa, sarcoma botrióide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mielóide (aguda e crônica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodiplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno); Pele: melanoma maligno, carcinoma baso celular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. Logo, o termo “célula cancerosa”, conforme utilizado na presente invenção”, inclui uma célula que é atingida por qualquer uma das condições identificadas acima.
[0033]Em comparação com os derivados de 2,4 - diaminopiridina descritos na área, os compostos da presente invenção contêm uma função éster de ácido hidroxâmico no anel 4-aminofenila na posição 2 e um aminopirazol na posição 2 do anel de piridina. A função éster do ácido hidroxâmico no anel fenila, se comparada com a amida correspondente, aumenta a potência contra a FAK na ordem de 2-5 vezes, particularmente in vivo, e melhora a seletividade para a FAK em relação a outras enzimas. O pirazol reduz a reatividade no citocromo P450s. Logo, a combinação da função do éster do ácido hidroxâmico no anel fenila com um aminopirazol na posição 2 no anel de piridina oferece compostos com segurança e eficácia aumentadas em relação a outros FAK inibidores, tais como derivados da 2,4 - diaminopiridina.
[0034]Os compostos atuais podem ser combinados ou co-administrados com outros agentes terapêuticos, particularmente agentes que podem melhorar a atividade ou tempo de disposição dos compostos. As terapias de combinação, de acordo com a invenção, compreendem a administração de no mínimo um composto da invenção, e o uso de no mínimo outro método de tratamento. Em uma modalidade, as terapias de combinação, de acordo com a invenção, compreendem a administração
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17/121 de no mínimo um composto da invenção e terapia cirúrgica. Em uma modalidade, as terapias de combinação, de acordo com a invenção, compreendem a administração de no mínimo um composto da invenção e radioterapia. Em uma modalidade, as terapias de combinação, de acordo com a invenção, compreendem a administração de no mínimo um composto da invenção, e no mínimo um agente de suporte (por exemplo, no mínimo um agente anti-emético). Em uma modalidade, as terapias de combinação, de acordo com a invenção, compreendem a administração de no mínimo um composto da invenção, e no mínimo outro agente quimioterapêutico. Em uma modalidade particular, a invenção compreende a administração de no mínimo um composto da invenção, e no mínimo um agente anti-neoplásico. Em outra modalidade, a invenção compreende um regime terapêutico onde os inibidores da FAK da invenção não são ativos ou significativamente ativos, mas quando combinados com outra terapia, que pode ou não ser ativa como uma terapia de suporte única, a combinação proporciona um resultado terapêutico eficaz.
[0035]O termo “co-administrando” e seus derivados, conforme utilizado na presente invenção, significa a administração simultânea ou de qualquer forma de administração sequencial separada de um composto de inibição da FAK, conforme descrito na presente invenção, e um outro componente ou componentes ativos, conhecidos por serem úteis no tratamento do câncer, incluindo tratamento de quimioterapia e radiação. O termo componente ou componentes ativos, conforme utilizado na presente invenção, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido que apresente propriedades vantajosas quando administrado a um paciente que necessite do tratamento para câncer. De preferência, se a administração não for simultânea, os compostos são administrados quase que simultaneamente. Além disso, não é necessário que os compostos sejam administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e o outro pode ser administrado oralmente.
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18/121 [0036]Geralmente, qualquer agente anti-neoplásico que apresenta atividade em relação a um tumor suscetível que esteja sendo tratado pode ser coadministrado no tratamento de tipos de câncer específicos na presente invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6â edição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Um versado na técnica é capaz de discernir quais combinações de agentes podem ser úteis baseado nas características particulares das drogas e do câncer envolvido. Agentes anti-neoplásicos típicos úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, agentes antimicrotubulares, tais como diterpenóides e alcalóides da vinca; plexos de coordenação de platina; agentes de alquilação, tais como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosouréias, e triazenos; antibióticos, tais como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores da topoisomerase II, tais como epipodofilotoxinas; anti-metabólitos, tais como análogos da purina e pirimidina, e compostos anti-folato; inibidores da topoisomerase I, tais como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais; inibidores da via de transdução do sinal; inibidores da angiogênese do não receptor da tirosina quinase; agentes imunoterapêuticos; agentes proapoptóticos; e inibidores do sinal do ciclo celular.
[0037]Geralmente, qualquer agente quimioterapêutico que apresenta atividade contra um neoplasma suscetível que está sendo tratado, pode ser utilizado combinado com os compostos da invenção, estabelecido que o agente particular é clinicamente compatível com a terapia que envolve um composto da invenção. Agentes anti-neoplásicos típicos úteis na presente invenção, incluem, mas não estão limitados a: agentes de alquilação, anti-metabólitos, antibióticos antitumorais, agentes antimicóticos, inibidores da topoisomerase I e II, hormônios e análogos hormonais, retinóides, inibidores da via da transdução do sinal incluindo os inibidores do crescimento celular ou fator de crescimento ou da função do fator de crescimento,
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19/121 inibidores da angiogênese, e serina/treonina ou outros inibidores da quinase; inibidores da quinase dependentes da ciclina; terapias anti-sentido e agentes imunoterapêuticos, incluindo monoclonais, vacinas ou outros agentes biológicos.
[0038]Os inibidores da via de transdução do sinal são os inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que envolve uma alteração intracelular. Conforme utilizado na presente invenção, essa alteração é a proliferação, diferenciação ou sobrevivência celular. Os inibidores da via de transdução do sinal úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, inibidores do receptor da tirosina quinase, do não receptor da tirosina quinase, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina quinases, fosfatidil inositol-3-OH quinases, sinal do mioinositol e oncogenes Ras. Os inibidores da via de transdução do sinal podem ser empregados combinados com os compostos da invenção nas composições e métodos descritos acima.
[0039]Os inibidores da angiogênese do receptor da quinase podem também ser úteis na presente invenção. Os inibidores da angiogênese relacionados ao VEGFR e TIE-2 são discutidos acima em relação aos inibidores de transdução do sinal (ambos são receptores da tirosina quinase). Outros inibidores podem ser utilizados combinados com os compostos da invenção. Por exemplo, anticorpos antiVEGF, que não reconhecem o VEGFR (o receptor da tirosina quinase), mas ligado ao ligante; inibidores da pequena molécula da integrina (alfav, beta3) que inibem a angiogênese; endostatina e angiostatina (não-RTK) podem também ser úteis combinadas com os compostos da invenção. Um exemplo de um anticorpo VEGFR é o bevacizumab (AVASTIN®).
[0040]Diversos inibidores dos receptores do fator de crescimento estão em desenvolvimento e incluem antagonistas do ligante, anticorpos, inibidores da tirosina quinase, oligonucleotídeos anti-sentido e aptâmeros. Qualquer um desses inibidores do receptor do fator de crescimento pode ser empregado combinado com os com
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20/121 postos da invenção em quaisquer das composições e métodos/usos descritos na presente invenção. Trastuzumab (Herceptin®) é um exemplo de um inibidor do anticorpo anti-erbB2 da função do fator de crescimento. Um exemplo de um inibidor do anticorpo anti-erbB1 da função do fator de crescimento é o cetuximab (ErbituxTM, C225). Bevacizumab (Avastin®) é um exemplo de um anticorpo monoclonal contra VEGFR. Exemplos de inibidores de pequenas moléculas dos receptores do fator de crescimento epidermal incluem, mas não estão limitados ao lapatinib (TykerbTM) erlotinib (TARCEVA®). Mesilato de imatinib (GLEEVEC®) é um exemplo de um inibidor do PDGFR. Exemplos de inibidore do VEGFR incluem pazopanib, ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib e sorafenib. Pazopanib e os compostos de fórmula I e seus sais são de particular interesse.
[0041]Agentes anti-microtubulares ou antimitóticos são agentes específicos de fase ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante M ou a fase de mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes anti-microtubulares incluem, mas não estão limitados a, diterpenóides e alcalóides da vinca.
[0042]Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticancerígenos fase específicos que operam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenóides estabilizam a subunidade β-tubulina dos microtúbulos, se ligando a esta proteína. A separação da proteína parece ser inibida com a interrupção da mitose seguido de morte celular. Exemplos de diterpenóides incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel e seu análogo docetaxel.
[0043]Paclitaxel, 13 - éster de 4, 10 - diacetato 2 - benzoato 5β, 20 - epóxi - 1,2α, 4, 7β, 10β, 13α - hexa - hidroxitax - 11 - en - 9 - ona com (2R, 3S) - N benzoil - 3 - fenillisoserina; é um diterpenóide natural isolado de uma árvore do Pacífico Taxus brevifolia, e está disponível comercialmente como uma solução injetável TAXOL®. É membro da família taxano de terpenos. Foi isolado inicialmente em 1971 por Wani et al. J. Am. Chem, Sc., 93:2325. 1971), que caracterizou sua estrutura por
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21/121 métodos químicos e cristalografia de raios-X. Um mecanismo para sua atividade está relacionado a capacidade do paclitaxel para se ligar a tubulina, dessa forma inibindo o crescimento celular do câncer. Schiff et al., Proc. Natl., Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para uma revisão da síntese e atividade anticancerígena de alguns derivados do paclitaxel ver: d.G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitulado “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219235.
[0044]O Paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer de ovário refratário nos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111:273, 1989) e para o tratamento do câncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). É um candidato potencial para o tratamento de neoplasmas na pele (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46), e de carcinomas de cabeça e pescoço (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto também apresenta potencial para o tratamento de doença de rim policístico (Woo et. Al., Nature, 368:750. 1994), de câncer pulmonar e malária. O tratamento de pacientes com paclitaxel resulta na supressão da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionado à duração de dose acima de uma concentração inicial (50 nM) (Kearns, C. M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 1623, 1995).
[0045]Docetaxel, N - terc - butil éster de (2R, 3S) - N - carboxi - 3 - fenilisoserina, 13 - éster com 2 - benzoato, triidrato 5β 20 - epóxi - 1,2α,4,7, 10 β, 13α hexaidroxitax - 11 - en - ona 4 -acetato; está comercialmente disponível como uma solução injetável com o nome comercial de TAXOTERE®. O docetaxel é indicado para o tratamento de câncer de mama. O docetaxel é um derivado semi-sintético do
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22/121 paclitaxel q.v., preparado utilizando um precursor natural, 0 - deacetil - bacatin III, extraído da árvore Yew européia. A toxicidade limitante da dose do docetaxel é a neutropenia.
[0046]Alcalóides da vinca são agentes anti-neoplásicos fase específicos derivados da planta vinca pervinca (periwinkle). Os alcalóides da vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular se ligando especificamente à tubulina. Consequentemente, a molécula ligada à tubulina é incapaz de se polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida na metáfase com morte celular posterior. Exemplos de alcalóides da vinca incluem, mas não estão limitados a vinblastina, vincristina e vinorelbina.
[0047]Vinblastina, ou seja, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível comercialmente como VELBAN®, como uma solução injetável. Embora apresente indicação possível como uma terapia de linha secundária de vários tumores sólidos, é indicada principalmente no tratamento de câncer de testículo e vários linfomas, incluindo doença de Hodgkin; e linfomas histiocíticos e linfocíticos. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose da vinblastina.
[0048]Vincristina, vincaleucoblatina, sulfato de 22 - oxo-, está disponível comercialmente como ONCOVIN®, como uma solução injetável. A vincristina é indicada no tratamento de leucemias agudas e também nos regimes de tratamento dos linfomas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais comuns da vincristina e com menos intensidade, podem ocorrer mielossupressão e mucosite gastrointestinal.
[0049]Vinorelbina, [R - (R*, R*) - 2,3 - diidroxibutanodioato (1:2) (sal)] de 3', 4' - diedro - 4' - deoxi - C' - norvincaleucoblastina, disponível comercialmente como uma solução injetável de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), é um alcalóide da vinca semi-sintético. A vinorelbina é indicada como um agente único ou combinado com outros agentes quimioterapêuticos, tais como cisplatina, no tratamento de
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23/121 vários tumores sólidos, particularmente, no câncer de pulmão de células não pequenas, de mama avançado, e de próstata refratário a hormônios. A mielossupressão é o efeito colateral limitador da dose mais comum da vinorelbina.
[0050]Complexos de coordenação de platina são agentes anti-cancerígenos específicos de não fase, que são interativos com DNA. Os complexos de platina introduzem células tumorígenas, são submetidas à aquação e formam ligações cruzadas intra- e entre-fitas com DNA causando efeitos colaterais biológicos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não estão limitadas a, cisplatina e carboplatina.
[0051]Cisplatina, cis-diaminodicloroplatina, está comercialmente disponível como PLATINOL® como uma solução injetável. A cisplatina é principalmente indicada no tratamento de câncer de ovário e testicular metastático e câncer de bexiga avançada. Os efeitos colaterais limitantes a dose da cisplatina são nefrotoxicidade, que pode ser controlado por hidratação e diurese, e ototoxicidade.
[0052]Carboplatina, platina, diamina [1,1 - ciclobutano - dicarboxilato (2-) O,O’], está disponível comercialmente como PARAPLATIN® como uma solução injetável. A carboplatina é inicialmente indicada na primeira e na segunda linha de tratamento do carcinoma de ovário avançado. A supressão da medula óssea é a toxicidade dose limitante da carboplatina.
[0053]Agentes de alquilação são agentes anti-cancerígenos de não fase e eletrófilos fortes. Geralmente, os agentes de alquilação formam ligações covalentes, por alquilação, para DNA através de metades nucleofílicas da molécula de DNA, tal como fosfato, amino, sulfidrila, hidroxila, carboxila, e grupos imidazol. Tal alquilação inibe a função de ácido nucléico levando a morte celular. Exemplos de agentes de alquilação incluem, mas não estão limitados a, mostarda de nitrogênio, tal como ciclofosfamida, melfalan, e clorambucil; sulfonatos de alquila, tais como bussulfan; nitrosouréias, tais como carmustine; e triazenos, tais como dacarbazina.
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24/121 [0054]Ciclofosfamida, 2 - óxido de monoidrato de 2 [bis (2 - cloroetil) amino] tetraidro - 2H -1,3,2 - oxazafosforina, está comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimido como CYTOXAN. A ciclofosfamida é indicada como um agente único ou combinada com outros agentes quimioterapêuticos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltipo, e leucemias. Alopecia, náuseas, vômitos e leucopenia são os efeitos colaterais dose limitante do ciclofosfamida.
[0055]Melpalan, 4 - [bis (2=-cloroetil)amino} - L -fenilalanina, está comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos como ALKERAN®. Melfalan é indicado para o tratamento paliativo do mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não operável do ovário. A supressão da medula óssea é o efeito colateral dose limitante do melfalan.
[0056]Clorambucil, ácido 4 - [bis (2-cloroetil)amino]benzenobutanóio está disponível comercialmente como comprimidos de LEUKERAN®. Clorambucil é indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crônica, e linfomas malignos, tais como linfossarcoma, linfoma folicular gigante, e doença de Hodgkin. A supressão da medula óssea é o efeito colateral dose limitante mais comum do clorambucil.
[0057]Bussulfano, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, está comercialmente disponível como comprimidos de MYLERAN®. Bussulfano é indicado no tratamento paliativo de leucemia mielogenosa crônica. A supressão da medula óssea é o efeito colateral dose limitante mais comum do bussulfano.
[0058]Carmustina, 1,3 - [bis (2 - cloroetil) - 1 - nitrouréia, está disponível comercialmente como frascos simples de material liofilizado como BiCNU®. Carmustine é indicado para o tratamento paliativo como um agente simples ou combinado com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, e linfomas não Hodgkin. A mielossupressão retardada é o efeito colateral dose limitante mais comum da carmustina.
[0059]Dacarbazina, 5 - (3,3 - dimetil - 1 - triazeno) - imidazol - 4 - carbo
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25/121 xamida, está disponível comercialmente como frascos simples de materiais como DTIC-Dome®. A dacarbazina é indicada para o tratamento do melanoma maligno metastático e combinado com outros agentes para o tratamento da segunda linha da doença d Hodgkin. Náusea, vômitos e anorexia são os efeitos colaterais de dose limitantes mais comuns da dacarbazina.
[0060]Antiobióticos anti-neoplásicos são agentes específicos não fase, que se ligam ou intercalam com DNA. Geralmente, tal ação resulta em complexos de DNA estáveis ou quebra da fita, interrompendo a função ordinária dos ácidos nucléicos levando a morte celular. Exemplos de agentes anti-neoplásicos de antibióticos incluem, mas não são limitados a, actinomicinas, tais como dactinomicina, antrociclinas, tais como daunorubicina e doxorrubicina; e bleomicinas.
[0061]Dactinomicina, também conhecida como actinomicina D, está disponível comercialmente na forma injetável como COSMEGEN®. A dactinomicina é indicada para o tratamento do tumor de Wilm e rabdomiossarcoma. Náusea, vômitos e anorexia são os efeitos colaterais de dose limitantes mais comuns da dactinomicina.
[0062]Daunorubicina, cloreto de (8S - cis) - 8 - acetil - 10 - [(3 - amino 2,3,6 - trideoxi - α - L - lixo - hexopiranosil) oxi] - 7,8,9,10 - tetridro - 6,8,11 - triidroxi - 1 - metóxi - 5,12 naftacenediona está disponível comercialmente como uma forma injetável lipossomal como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. Daunorubicina é indicada para a indução da remissão no tratamento de leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado com HIV avançado. A mielossupressão é o efeito colateral dose limitante mais comum da daunorubicina.
[0063]Doxorrubicina, cloreto de (8S, 10S) - 10 - [(3 - amino - 2,3,6, - trideoxi - α - L - lixo - hexopirnosil) oxi] - 8 - glicoloil, 7,8,9,10 - tetridro - 6,8,11 - triidroxi - 1 - metoxi - 5,12 naftacenodiona está disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. A doxorrubicina é princi
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26/121 palmente indicada no tratamento da leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas é também um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. A mielossupressão é o efeito colateral dose limitante mais comum da doxorrubicina.
[0064]A bleomicina, uma mistura de antibióticos de glicopeptídeos citotóxicos isolados de uma cepa de Streptomyces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXANE®. A bleomicina é indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou combinado com outros agentes, de carcinoma de células escamosas, linfomas, e carcinomas testiculares. Toxicidades pulmonares e cutâneas são os efeitos colaterais de dose limitantes mais comuns da bleomicina.
[0065]Os inibidores da topoisomerase II incluem, mas não estão limitados a epipodofilotoxinas.
[0066]As epipodofiloxinas são agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de plantas mandrágoras. As epipodofilotoxinas geralmente afetam as células nas fases S e G2 do ciclo celular formando um complexo ternário com a topoisomerase II e DNA causando quebras no DNA. A fita quebra e posteriormente ocorre a morte celular. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não estão limitados a etoposida e teniposida.
[0067]Etoposida, 4' - dimetil - epipodofilotoxina 9 [4,6-0-(R) - etilideno - β D - glucopiranosídeo] está disponível comercialmente como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID®, e é comumente conhecido como VP-16. A etoposida é indicada como um agente único ou combinado com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas e de testículo. A mielossupressão é o efeito colateral mais comum da etoposida. A incidência da leucopenia tende a ser mais grave do que a trombocitopenia.
[0068]A teniposida, 4' - dimetil - epipodofilotoxina 9 [4,6 - 0 - (R) - tenilideno - β - D - glucopiranosídeo] está disponível comercialmente como uma solução
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27/121 injetável como VUMON® e é comumente conhecido como VM-26. A teniposida é indicada como um agente único ou combinada com outros agentes quimioterápicos no tratamento da leucemia aguda em crianças. A mielossupressão é o efeito colateral dose limitante mais comum da teniposida. A teniposida pode induzir tanto a leucopenia como a trombocitopenia.
[0069]Os agentes neoplásicos anti-metabólitos são agentes anti-neoplásicos específicos de fase que atuam na fase S (síntese do DNA) do ciclo celular pela inibição da síntese de DNA ou inibindo a síntese da base purina ou pirimidina, e dessa forma, limitando a síntese do DNA. Consequentemente, a fase S é interrompida e ocorre morte celular. Exemplos de agentes anti-neoplásicos anti-metabólitos incluem, mas não são limitados a fluorouracila, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina e gemcitabina.
[0070]5 - fluorouracila, 5 - fluoro - 2,4 - (1H, 3H) pirimidinediona está disponível comercialmente como fluorouracila. A administração da 5 - fluorouracila leva a inibição da síntese do timidilato, e é também incorporada tanto no RNA como no DNA. O resultado geralmente é a morte celular. A 5-fluorouracila é indicada como um agente único ou combinado com outros agentes quimioterápicas no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. A mielossupressão e mucosite são efeitos colaterais dose limitante da 5 - fluorouracila. Outros análogos da fluoropirimidina incluem 5 - fluoro desoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5 fluorodesoxiuridina.
[0071]Citarabina, 4 - amino - 1 - β - D - arabinofuranosil - 2 (1H) - pirimidinona está disponível comercialmente como CYTOSAR-U® e é comumente conhecido como Ara-C. Acredita-se que a citarabina exibe especificidade de fase celular na fase S pela inibição do alongamento da cadeia de DNA através da incorporação terminal da citarabina na cadeia de crescimento de DNA. A citarabina é indicada como um agente único ou combinado com outros agentes quimioterápicos no trata
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28/121 mento da leucemia aguda. Outros análogos da citidina incluem 5 - azacitidina e 2’,2’ - difluorodesoxicitidina (gemcitabina). A citarabina induz leucopenia, trombocitopenia e mucosite.
[0072]Mercaptopurina, monoidrato de 1,7 - diidro - 6H - purina está disponível comercialmente como PURINETHOL®. A mercaptopurina exibe especificidade de fase celular na fase S pela inibição da síntese de DNA por um mecanismo não específico. A mercaptopurina é indicada como um agente simples ou combinado com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento da leucemia aguda. A mielossupressão e a mucosite gastrointestinal são os efeitos colaterais esperados da mercaptopurina em altas doses. Um análogo útil da mercaptopurina é a azatioprina.
[0073]A tioguanina, 2 - amino - 1,7 - diidro - 6H - purina - 6 - tiona, está disponível comercialmente como TABLOID®. A tioguanina exibe especificidade de fase celular na fase S pela inibição da síntese de DNA como mecanismo não específico. A tioguanina é indicada como um agente único ou combinado com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Mielossupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, é o efeito colateral dose limitante mais comum da administração da tioguanidina. Entretanto, os efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem e podem ser dose limitantes. Outros análogos da purina incluem pentostatina, eritroidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina.
[0074]A gemcitabina, monoidrocloreto de 2’ - desoxi - 2’,2’ - difluorocitidina (β-isômero) está disponível comercialmente como GEMZAR®. A gemcitabina exibe especificidade de fase celular na fase S, bloqueando a progressão de células através da margem G1/S. A gemcitabina é indicada combinada com cisplatina no tratamento de câncer avançado localmente de pulmão de células não pequenas e sozinha no tratamento de câncer pancreático. A mielossupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia são os efeitos colaterais dose limitantes mais comuns da administração da gemcitacina.
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29/121 [0075]Metotrexato, ácido N - [4 [[2,4 - diamino - 6 - pteridinila) metil] metilamino] benzoil] - L - glutâmico está disponível comercialmente como metotrexato de sódio. O metotrexato exibe efeitos da fase celular especificamente na fase S pela inibição da síntese de DNA, reparo e/ou replicação através da inibição de ácido diidrofólico redutase, que é necessário para a síntese de nucleotídeos da purina e timidilato. O metotrexato é indicado como um agente único ou combinado com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meningeal, linfoma de não Hodgkin, e carcinomas da mama, cabeça e pescoço, ovário e rim. Mielossupressão (leucemia, trombocitopenia e anemia) e mucosite são efeitos colaterais esperados da administração do metotrexato.
[0076]Camptotecinas, incluindo, camptotecina e derivados da camptotecina são disponíveis ou em desenvolvimento como inibidores da topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica das camptotecinas está relacionada a sua atividade inibitória da topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não estão limitados a irinotecano, topotecano, e várias formas óticas de 7 - (4 - metilpiperazino-metileno) - 10,11 - etilenodioxi - 20 - camptotecina descritas abaixo.
[0077]O cloreto do irinotecano, cloreto de (4S) - 4,11 - dietil - 4 - hidroxi - 9 - [(4 - piperidinopiperidino) carboniloxi ] - 1H - pirano [3’,4’,6,7] indolizino [1,2-b] quinolina - 3,14 (4H, 12H) - diona está disponível comercialmente como a solução injetável CAMPTOSAR®.
[0078]O irinotecano é um derivado da camptotecina que se liga ao longo de seu metabólito SN-38 ao complexo de DNA - topoisomerase. Acredita-se que a citotoxicidade ocorre como resultado de quebras irreparáveis na fita dupla causadas pela interação da topoisomerase I: DNA: irintecan ou complexo ternário SN-38 com enzimas de replicação. O irinotecano é indicado para o tratamento de câncer metastático do cólon ou reto. Os efeitos colaterais dose limitantes do cloreto de irinotecano são mielossupressão, incluindo neutropenia, e efeitos gastrointestinais, incluindo
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30/121 diarréia.
[0079]Cloridrato de topotecano, monocloreto de (S) - 10 [(dimetilamino) metil] - 4 - etil - 4,9 - diidroxi - 1H - pirano [3',4,6,7] indolizino [1,2 - b] quinolina 3,14 - (4H, 12H) - diona está disponível comercialmente como a solução injetável HYCAMTIN®. O topotecano é um derivado da camptotecina enquanto se liga ao complexo DNA - topoisomerase I e evita a religação da quebra da fita causada pela topoisomerase I em resposta à cepa da molécula de DNA. O topotecano é indicado para uma segunda linha de tratamento do carcinoma metastático do câncer de ovário e de pulmão de células pequenas. O efeito colateral dose limitante do cloridrato de topotecano é a mielossupressão, principalmente neutropenia.
[0080]Os seguintes esquemas ilustram como os compostos da presente invenção podem ser preparados. Os solventes específicos e as condições de reação citadas são ilustrativas e não limitantes.
[0081]Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos relacionados no esquema I abaixo. Os compostos de fórmula (II) e (III) estão disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados utilizando técnicas convencionais na área. O grupo L para o composto (III) representa um grupo de saída, tal como F ou Cl. Os compostos de fórmula (II) e (III) podem reagir sob refluxo ou condições de micro-ondas para produzir o intermediário (IV). A reação de adição é geralmente produzida utilizando solvente prótico, polar, tal como n-butanol ou iso-propanol. De forma alternada, as condições de reação de ligação catalisadas por metal podem ser utilizadas. Quando o composto (II) inclui um grupo funcional que necessite de proteção, por exemplo, um grupo hidroxila ou amino, um grupo de proteção apropriado é vantajosamente utilizado. Os compostos de fórmula (IV) podem então reagir com um aminopirazol (V), que está disponível comercialmente, ou que pode ser sintetizado utilizando técnicas convencionais na área, para obter um composto de fórmula (I). A reação ocorre geralmente na presença de um catalisador metálico, tal como um sal
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31/121 de paládio, com um ligante de fosfina apropriado. De forma alternada, a reação pode ocorrer com uma quantidade catalítica de um ácido, tal como cloridrato ou ácido trifluoroacético e em um solvente adequado, tal como água, 1,4-dioxano, ou isopropanol ou uma combinação desses; a reação ocorre vantajosamente em uma temperatura avançada, por exemplo, sob condições de refluxo, ou utilizando um dispositivo de micro-ondas. O catalisador ácido está geralmente presente em uma quantidade de 10-30% mol com relação ao composto de fórmula (I).
Esquema 1
R12
(II)
(III)
(IV) ivN<NH2
R R13 2 (V)
R11
[0082]Os compostos de fórmula (VIII) podem ser convenientemente prepa rados pelos métodos descritos no esquema 1, iniciando com uma antranilamida apropriada (VI), conforme descrito no esquema 2.
Esquema 2
R12
[0083]Os compostos (VI) podem conter substituintes adicionais. Por exem plo, conforme observado no esquema 3, a benzoxazina (IX), que está disponível comercialmente ou é sintetizada utilizando técnicas convencionais na área, o anel pode ser aberto com uma amina para formar benzamida (X), que pode então ser submetida à adição com o composto (III) para produzir o composto de fórmula (XI).
Esquema 3
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HN (IX) (R2)p hnr3 1 3
R3
,(III)_
[0084]Um composto de fórmula (XII) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (XIII). Essa reação pode ser realizada conforme descrito no esquema 1. Os compostos de fórmula (XII) podem então reagir com um composto de fórmula (XIV) para fornecer compostos de fórmula (I). A reação pode ser realizada em um solvente inerte, na presença de um catalisador metálico e ligante apropriado.
Esquema 4
.1 H N H2N I(Br) H2N Q R3 2___(XIII)_ QyR H2N
R3
R1
R11 _____(XIV) (II)
N H qy;r'
R3 (XII) .3
R12
(R2)p H QZR3
R3 (I) [0085]Certos compostos de fórmula (I) podem também ser preparados con forme descritos no esquema 5. O grupo amina do composto de fórmula (XV) pode primeiro reagir com seguido por acilação e tratamento com uma hidrazina. O com posto de fórmula (XVI) pode então ser obtido pelo tratamento com ácido, reação com o composto de fórmula (II) para obter um composto de fórmula (I). Essa última rea ção pode ser obtida conforme descrito no esquema 1.
Esquema 5
(XV)
2) Ac2O
3) R11NHNH2
4) H+
(XVI)
Certos compostos de fórmula (V) podem ser elaborados pela condensação
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33/121 de uma hidrazina substituída (XVIII com a ciano-cetona apropriada (XVII), por exemplo, de acordo com os procedimentos de Homma, T. et al. J. Med. Chem. 2002, Vol.
(26), 4628-4640 ou Adachi, I. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1987, 35 (8), 3235-52, conforme descrito no esquema 6.
Esquema 6
(XVII)
Esquema 7 H2Nnr11
H __(XVIII)^
[0086]Um composto de fórmula (XXI) pode também ser preparado conforme descrito no esquema 7. O nitrilo de fórmula (VIV) pode ser hidrolisado para um ácido carboxílico de fórmula (XX) e então ligado com uma amina para obter os compostos de fórmula (XXI).
______(III)
____(V)_
R11
R3 (XX)
N (XIV)
Experimentos
Ensaio bioquímico para atividade da FAK [0087]Ensaio 1: FAK GST-tagged (glutationa S-transferase) foi obtida da Invitrogen (PV3832) (www.invitrogen.com). A atividade da FAK foi medida monitorando a fosforilação de um substrato de um peptídeo (Ac - RRRRRRSETDDYAEIID NH2; (SEQ ID NO:1), isto é, Ac - Arg - Arg - Arg - Arg - Arg - Ser - Glu - Thr
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Asp - Asp - Tir - Ala - Lu - Ile - Asp - NH2) na presença de uma ATP radiomarcada. Para medir os inibidores da FAK, os compostos foram inicialmente preparados como um suprimento 10x em DMSO 10%. Uma pequena porção de cada solução (4 pL) foi adicionada a uma placa com 96 poços (Corning, 3884). Uma solução GST-FAK 6-nM foi preparada em um tampão de reação 1,1x contendo HEPES 44 mM, pH = 7,2, MgCl2 11 mM, MnCl2 2,2 mM, DTT 1,1 mM e Tween 0,011 %. Então, o volume de 20 pL da solução de GST-FAK 6 nM foi pré-incubado com os compostos por 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi iniciada adicionando 16 pL dos substratos (peptídeo 62,5 pM, ATP 5 pM e ~ 33P- γ - ATP 0,02 mCi/mL) preparados no tampão de reação acima. A reação foi deixada em repouso por 90 minutos antes de ser resfriada com 40 pL de H3PO4 1%. Uma porção da mistura da reação (60 pL) foi transferida para uma placa de filtro de fosfo-celulose (Millipore; WWW.millipore.com, MAPHNOB50) e incubada por 20 minutos. A placa foi filtrada, lavada três vezes utilizando 150 pL de H3PO4 0,5% e seca à temperatura de 50°C por 30 minutos. Após a adição de Microscint-20 60 pL à placa, a radiatividade foi medida utilizando um Topcount (PerkinElmer; WWW.Perkin.Elmer.com).
[0088]Ensaio 2: Flag - His - TEV - FAK1 foi preparada internamente. FAK humana de comprimento total foi expressada utilizando bacilovírus em células Sf9 com tags FLAG-6xHis, seguido por um site de clivagem TEC (FLAG - 6xHis - TEV huFAK). A atividade da FAK foi medida monitorando a fosforilação do substrato Ultra LANCE NH2 - (ULight) - CSETDDYAEIID - COOH (SEQ ID NO:2) (C= cisteína S = serina, E = ácido glutâmico, T = treonina, D = ácido aspártico, Y = tirosina, A = alanina, I = isoleucina) (fornecido pela Perkin Elmer Life Sciences). Para medir os inibidores da FAK, os compostos foram inicialmente preparados como um suprimento 100X em DMSO 100%. Uma pequena porção de cada solução do composto (50 nL) foi adicionada a uma placa de microtítulo, com 384 poços, preta, de baixo volume (Greiner 784076). Uma solução Flag - His - TEV - FAK1 1,2 nM foi preparada em
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35/121 tampão de reação 1X, contendo Tris/HCl/Tris 40 mM, MgCl2 10 mM, CHAPS 1 mM, com um pH de 7,5, com adição de DTT 1 mM. Uma porção de 2,5 μL da solução de Flag-FAK 1,2 nM foi adicionada às placas e foram pré-incubadas com os compostos por 30 minutos, à temperatura ambiente. Então, 2,5 μL da solução do substrato (0,1 μM do substrato específico P2 FAK-tide) (Lance Ultra NH2 - (ULight) CSETDDYAEIID - COOH (SEQ ID NO:2) da Perkin Elmer), ATP 10 μM e o tampão de reação 1x descrito acima) foram adicionados à placa para iniciar a reação. Após incubação por 120 minutos, à temperatura ambiente, a reação é resfriada pela adição de 5 μL de EDTA 20 mM e anticorpo 5nMeu-Anti-pTyr em tampão de detecção LANCE 1X. Após uma incubação de 30 minutos, à temperatura ambiente, a placa é lida em um equipamento Perkin Elmer Viewlux com um filtro de excitação de 320340 mm e a emissão medida a 615 nm e 665 nm. A proporção de 665 nm/615 nm é utilizada para normalização dos dados.
[0089]A seguinte tabela A oferece dados específicos para os compostos dos exemplos a seguir, a medida que são processados em um ou ambos os ensaios descritos anteriormente. Esses dados foram obtidos em no mínimo um processamento no ensaio observado; os processamentos dos ensaios repetidos forneceram ou podem fornecer leituras que variam de alguma forma desses dados.
Tabe la A
Exemplo No. Ensaio 1 FAK TRF PXC50 Ensaio 2 FAK H 31284A TRF PXC50
1 8,7 7,8
2 8,8 8
3 9,2 8,3
4 9 8,2
5 9 8,1
6 8,9 8,3
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36/121
7 9,1 8
8 9,2 8,3
9 9 8,2
10 9,1 8
11 8,7 8,2
12 8,6 8,3
13 9,3 8,7
14 8,6 7,7
15 8,6 7,7
16 8,9 7,7
17 8,9 7,4
18 8
19 8,3 7,2
20 8 7,4
21 8,5 7,2
22 7,5 6,6
23 7,1 6,7
24 8,2 7,2
25 8,6 7,5
26 9,4 8,4
27 8,7 8,1
28 9,4 8,6
29 9,3 8,7
30 9,4 8,8
31 8,4
32 9,4 9
33 9,4
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37/121
34 9,3
36 9,4 8,
37 8,4 7,7
38 6,6 6
39 9,4 8,3
40 8,9 8,6
41 9,4 8,7
42 7,9 7,3
43 8,3 7,6
44 8,2 7,2
45 8 7,2
46 7,9
47 8,6
49 7,2
50 7,9
51 7,7
52 8,2
53 7,4
54 7,5
55 8
56 7,8
58 7,3
59 9,2 8,3
60 7,9
61 7,6
62
63 7,3
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64 7,1
65 7,8
66 8,7 7,5
67 7,2 8,3
69 8,6
70 8,2
71 8,2
72 8,6
73 8,9
Exemplos químicos [0090]Os seguintes exemplos são somente ilustrativos e não têm o objetivo de limitar o escopo da presente invenção. Os compostos foram nomeados utilizando o software ACD Name (Advanced Chemistry Development, www.acdlabs.com). Todos os compostos apresentam pIC50 maior do que 6,5 em relação ao ensaio bioquímico descrito anteriormente.
[0091]Um espectômetro de massa Quadrupole PE Sciex API 150 simples (PE Sciex, Thornhill, Ontário, Canadá) foi operado utilizando ionização por eletrospray no modo de detecção íon positivo. O gás de nebulização foi gerado a partir do gerado de ar zero (Balston Inc., Haverhill, MA; www.parker.com) é fornecido a 448159.205 Pa (65 psi), e o gás foi nitrogênio de alta pureza fornecido pelo frasco de nitrogênio líquido Dewar com pressão de 344737.85 Pa (50 psi). A voltagem aplicada à agulha do eletrospray foi de 4,8 kV. O orifício foi configurado para 25V e o espectrômetro de massa foi escaneado a uma taxa de 0,5 scan/s, utilizando uma massa de 0,2 amu e coletando os dados.
[0092]Método A, LCMS. As amostras foram introduzidas no espectrômetro de massa utilizando um auto-amostrador CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) equipado com uma seringa Hamilton 10 pL , operando para uma válvula de in
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39/121 jeção Valco 10-port. A bomba HPLC foi uma Schimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) operada a 0,3 mL/min e um gradiente linear de 4,5% A a 90% B em 3,2 minutos com um base de 0,4 minutos. A fase móvel era composta de 100% (H2O TFA 0,02%) no frasco A e 100% (CH3CN TFA 0,018%) no frasco B. A fase estacionária é Aquasil (C18) e as dimensões da coluna são: 1 mm x 40 mm. A detecção foi por UV a 214 nm, cromatografia por espalhamento de luz (ELSD) e MS.
[0093]Método B, LCMS. Alternadamente, um sistema HPLC analítico 1100 Agilent com um LC/MS foi utilizado e operado a 1 mL/min e um gradiente linear A 5% a 100% em 2,2 min com uma base 0,4 min. A fase móvel foi composta de 100% (H2O TFA 0,02%) no frasco A e 100% (CH3CN 0,018% TFA) no frasco B. A fase estacionária foi Zobax (C8) com um tamanho de partícula de 3,5 um e as dimensões da coluna foram de 2,1 mm x 50 mm. A detecção foi por UV a 214 nm, cromatografia por espalhamento de luz (ELSD) e MS.
[0094]Método B, LCMS. Alternadamente, um MDSSCIEX API 2000 equipado com uma coluna capilar de 50 x 4,6 mm, 5 pm) foi utilizado. HPLC foi realizada em um sistema Agilent - 1200, série UPLC equipado com coluna Zorbax SB-C18 (50 x 4,6 mm, 1,8 pm) eluindo com CH3CN: tampão de acetato de amônia. As reações foram realizadas em micro-ondas (CEM, Discover).
[0095]Foram registrados espectros 1H-NMR (denominado “NMR”) a 400 MHz, utilizando um equipamento Bruker AVANCE 400 MHz, com ACD/ Spect manager ver 10, utilizando para reprocessamento. As multiplicidades indicadas são: s = simples, d = duplo, t = triplo, q = quarteto, m = múltiplo, dd = dupla de duplas, dt = dupla de triplos, etc. e br indica um sinal amplo.
[0096]HPLC Analítica: Produtos foram analisados pelo sistema de cromatografia analítica Agilent 1100 com coluna Zorbax - XDB C18 4,5 x 75 mm (3,5 pm) a 2 mL/min com um gradiente de 4 minutos de CH3CN 5% (ácido fórmico 0,1%) a 95%
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40/121 de CH3CN (ácido fórmico 0,1%) em H2O (ácido fórmico 0,1%) e uma base de 1 minuto.
[0097]HPLC preparativa: Os produtos foram purificado utilizando um sistema de cromatografia preparativa Gilson com uma coluna I.D. YMC CombiPrep ODS-A 75 x 30 mm (5 pm) (www.waters.com) a 50 mL/min com um gradiente de 10 minutos de CH3CN 5% (ácido fórmico 0,1%) a CH3CN 95% (ácido fórmico 0,1%) a CH3CN 95% (ácido fórmico 0,1%) em H2O (ácido fórmico 0,1%) e uma base de 2 minutos; de forma alternada, os produtos foram purificados utilizando um sistema de cromatografia preparativa Agilent 11000, com coluna (5 pm) Gemini C18 100 x 30 mm, a 60 mL/min com um gradiente de CH3CN 5% (ácido fórmico 0,1%) a CH3CN 95% (ácido fórmico 0,1%) em H2O (ácido fórmico 0,1%) e uma base de 2 minutos.
[0098]A cromatografia preparativa de fase normal foi realizada utilizando um sistema Analogix IntelliFlash 280 com colunas Superflash Sepra Si 50. De forma alternada, a HPLC de fase reversa foi realizada em Agilent, utilizando coluna Zorbax SB-C18 (21,2 x 250 mm, 7 pm), eluindo com CH3CN: tampão de acetato de amônia (10 μΜ), com pH 6,8.
Exemplos
Exemplo 1
1-) 2 - [2,5 - dicloro -4- piridinil) amino] - N- metilbenzamida
XH3 [0099]Um tubo selado de 150 mL foi carregado com 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (3,5 g, 12,78 mmol), 2 - amino - N - metilbenzamida (1,919 g, 12,78 mmol) e fosfato de tripotássio (8,14 g, 38, 3 mmol) em 1,4 - dioxano (100 mL). A mistura da reação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. Bis (2 - difenilfosfinofenil) éter (DPEPhos, 0,688 g, 1,278 mmol) e Pd(OAc)2 (0,115 g, 0,511 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo, à temperatura de 120°C, du
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41/121 rante a noite. A mistura da reação foi filtrada através da celite, que foi lavada com dioxano. O solvente foi evaporado até a secura, e o sólido foi lavado com EtOH (10 mL x 3) para obter 2,14 g (56%) do produto como um sólido branco.
1b) 2 - [5 - cloro - 2 - (2 - metil - 5 - fenil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) - piridina - 4 - ilamino] - N - metil -benzamida [00100]Um tubo selado de 50 mL foi carregado com Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) e 2,2' - bis (difenilfosfino) - 1,1' - binaftil (BINAP, 50 mg, 0,08 mmol) em 1,4 dioxano (10 mL). A mistura foi desgaseificada usando borbulhamento de nitrogênio por 40 minutos e aquecida à temperatura de 50°C por 1 h. Então, a mistura foi resfriada até atingir a temperatura ambiente onde 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - metil benzamida (300 mg, 1,01 mmol), 2 - metil - 5 - fenil - 2H - pirazol - 3 - ilamina (704 mg, 4,06 mmol) e carbonato de césio (960 mg, 2,96 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera inerte. O tubo foi selado e aquecido à temperatura de 120°C, durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, eluído com diclorometano-metanol (DCM-MeOH) 99:1, seguido por TLC preparatório para obter o composto desejado como um sólido branco (25 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 2,76 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,68 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,16 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,69 (brs, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). LC-MS calculado para C23H21CIN6O (M + H) 433,15, considerado 433,3. Pureza HPLC 96% a λ = 200 nm e 99% a λ= 260 nm.
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Exemplo 2
- ([5 - cloro - 2 - [1 - metil - 1H - pirazol - 5 - Il) amino] - 4 - piridinil} amino] - N - metilbenzamida
Cl [00101]Uma mistura de 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - metilbenzamida (100 mg, 0,338 mmol), 5 - amino - 1 - metil - 1H - pirazol (65,6 mg, 0,675 mmol), CazCOs (220 mg, 0,675 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (Pd2(dba)3, 61,8 mg, 0,068 mmol) e 4,5 bis (difenilfosfino) - 9,9 - dimetilxanteno (Xantphos, 48,8 mg, 0,084 mmol) foi aquecida à temperatura de 150°C em microondas por 30 minutos. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado, e o produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, e o produto foi tratado com HCl 2N para obter 34 mg do produto como um sal cloridrato (24%). LCMS (ES) m/z = 357,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,61 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,33 (d, J = 2Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Exemplo 3
- ({5 - cloro - 2 - [1 - etil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida
Cl
[00102]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito no exemplo 2, exceto por utilizar 5 - amino - 1 - etil - 1H - pirazol no lugar de 5
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43/121 amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (ES) m/z = 371,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (m, 1H), 7,77-7,61 (m, 4H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,17-4,10 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,40 (tr, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 4
- ({5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida [00103]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito no exemplo 2, exceto por utilizar 5 - amino - 1 - isopropil - 1H - pirazol no lugar de 5 amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (ES) m/z = 399,2 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 67,45 - 7,38 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (s, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 H, 6H).
Exemplo 5
- ({5 - cloro - 2 - [(1,3 dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida [00104]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito no exemplo 2, exceto por utilizar 5 - amino - 1 - metil - 3 -metil - 1H - pirazol no lugar de 5 - amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (ES) m/z = 371,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,12 (s, 1H), 7,78-7,76 (d, J = 7,6 Hz, H), 7,66 -
7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
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Exemplo 6
- ({5 - cloro - 2 - [(3 - ciclopropil - 1 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino]
- 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida
[00105]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito no exemplo 2, exceto por utilizar 5 - amino - 3 - ciclopropil - 1 - metil - 1H - pirazol no lugar de 5 - amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (ES) m/z = 397,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,64 - 7,62 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,04 - 1,00 m, 2H), 0,79 - 0,76 (m, 2H).
Exemplo 7
- ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - 5 - fluoro - N - metilbenzamida
7a) 2 - amino - 5 - fluoro - N - metilbenzamida
O
F
N—
- fluoro - 2H - 3,1 - benzoxazina - 2,4 (1H) - diona (200 mg, 1,104 foi dissolvido em tetraidrofurano (THF) seco (10 mL) no momento em que a metilamina (3,31 mL, 6,63 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, então concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado em sílica (Bio
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45/121 tage, EtOAc/hexeno 40%) para obter o composto título (120 mg, 65%) como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z = 169,1 (M + H)+.
7b) 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - 5 - fluoro - N - metilbenzamida [00106]O composto título foi preparado como um sólido branco reagindo inicialmente 2 - amino - 5 - fluoro - N - metilbenzamida com 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina para formar 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - 5 - fluoro - N - metilbenzamida substancialmente de acordo com o procedimento do intermediário I, então reagindo esse intermediário com 1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - amina substancialmente de acordo com o procedimento do exemplo 2.: LC-MS (ES) m/z = 389,1 (M + H); 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 8
- ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
8a) 2 - amino - 3 - fluoro - N - metilbenzamida O
NNH2
F [00107]2 - amino - 3 - fluorobenzonitrila (3,8 g, 27,9 mmol) foi dissolvido em etanol, água (15 mL) e THF (0,3 mL), hidróxido de potássio (7,83 g, 140 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida à temperatura de 85°C por 12 h, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (DCM, 50 mL). Então, a diisopropiletilamina (19,50 mL, 112 mmol) foi adicionada, seguido
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46/121 pela metil amina (20,94 mL, 41,9 mmol) e bromo - tris - pirrolidino - fosfonioexafluorofosfato (PyBrOP, 21,79 g, 41,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex 20%) para obter
1,5 g (rendimento 35%) do intermediário a.
8b) 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida [00108]O composto título foi preparado como um sólido branco rde acordo com o procedimento do exemplo 7, exceto pelo uso do 2 - amino - 5 - fluoro - N metilbenzamida: LC-MS (ES) m/z = 389,1 (M + H); 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
[00109]Os compostos 2 - {[5 - dicloro - 2 - (amino pirazol) - 4 - piridinil] amino} - benzamida no local de 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - metilbenzamida e amino-pirazóis substancialmente de acordo com o procedimento do exemplo 7. Nas seguintes tabelas, as linhas pontilhadas indicam os pontos de ligação. Logo, no exemplo 9, o composto corresponde com a seguinte estrutura:
I
Tabela 1
XR
Cl r^n
H
N H
Ex. Nome Ra Rb Dados
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9 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil 1H - pirazol - 5 il) amino] - 4 piridinil} amino) 4,5 - difluoro - N metilbenzamida λχ N * / O [ l[ H LC-MS (ES) m/z = 407,1 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,04 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)
10 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 1H pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - 4,5 - difluoro - N metilbenzamida n^3-. N '* O F^|A[ l[ H F^^ '* LC-MS (ES) m/z = 460,1 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,00 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 1,38 (m, 3H)
11 5 - cloro - 2 -({5 cloro - 2 - [1,3 dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida h. N '* / O C N II] H k LC-MS (ES) m/z = 407,0 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,03 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
12 5 - cloro - 2 -({5 cloro - 2 - [1 - etil - 1H - pirazol - 5 * O C N II] H k LC-MS (ES) m/z = 407,0 (M+H)+, 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ
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- il) amino] - 4 piridinil} amino) N - metilbenzamida 8,00 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,32 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,37 (s, 3H)
13 2 - ({5 - cloro - 2 -[( 1 - etil - 3 metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida ___N * O ot~ LCMS (ES) m/z = 384,8 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,61 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (tr, J = 7,2 Hz, 3H).
14 2 - ({5 - cloro - 2 -{[3 - (1,1 - dimetiletil) - 1 - metil 1H - pirazol - 5 il] amino} - 4 piridinil) amino] N - metilbenzamida h. N '* / O ot~ LCMS (ES) m/z = 412,8 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,05 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
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15 2 - ({5 - cloro - 2 -{[1 - etil -3 - (hidroximetil) - 1H pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - N metilbenzamida OH O^yN '* O Ot> LCMS (ES) m/z = 401,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,99 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,36 (tr, J = 7,2 HZ, 6H).
16 2 - ({5 - cloro - 2 -{[1 - (2 - hidroximetil) - 3 metil - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] N - metilbenzamida N * HO O OY LCMS (ES) m/z = 401,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,65 - 7,63 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,18 ( (tr, J = 5,2 HZ, 2H), 3,85 (tr, J = 5,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ex. Nome Ra Rb Dados
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17 3 - carboxilato de etil 5 {[5 - cloro — 4 — {2 — [(metilamino) carbonil] fenila} amino) - 2 - piridinil] amino} - 1 - etil 1H - pirazol N J N O LCMS (ES) m/z = 443,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,02 (s, 1H), 7,757,74 (m, 1H), 7,62 7,60 (m, 2H), 7,40 7,36 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 2H), 4,194,14 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,43 - 1,37 (m, 6H).2,32 (s, 3H).
18 3 - ácido 5 -{[5 - cloro - 4 - {2 - [(metilamino) carbonil] fenila} amino) - 2 - piridinil] amino} - 1 etil - 1H - pirazol carboxílico O HO- __N '* O o> LCMS (ES) m/z = 415,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,65 7,63 (m, 2H), 7,44 7,40 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 2H),, 2,91 (s, 3H), 1,42 (tr, J = 6,8 Hz, 3H).
19 5 - {5 - cloro - 4 - ({2 [metilamino)carbonil]fenil} amino) - 2 - piridinil ]amino} - 1 - etil - N - MeO HN.yO O Í^ÍT N- -k LCMS (ES) m/z = 444,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,76
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(metiloxi) - 1 H- pirazol carboxamida - 7,74 (m, 1H), 7,63 7,62 (m, 2H), 7,41 7,37 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,42 (tr, J = 6,8 Hz, 3H).
20 5 - {[5 - cloro - 4 - ({2 [metilamino)carbonil]fenil} amino) - 2 - piridinil ]amino} - 1 - etil - N (metiloxi) - 1 H- pirazol carboxamida \ /° N / H \___, N^1-- k * O N- LJL h LCMS (ES) m/z = 428,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,62 7,61 (m, 2H), 7,41 7,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,16 - 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 3H).
21 2 - [(5 - cloro - 2- {[3 [metil - 1 - (2,2,2 - trifluoroetil - 1H - pirazol - 5 - il ] amino} - 4 - piridinil) amino] - N - metilbenzamida h. ‘N '* F3C^ O N- LJL h k LCMS (ES) m/z = 439,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,00 (s, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,62 7,58 (m, 2H), 7,40 7,36 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,82 - 4,76 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27
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(s,3 H).
22 2 - [(5 - cloro - 2- {[1- (1 - metil - 4 - piperidinil) 1H - pirazol - 5 - il ] amino} - 4 - piridinil) amino] - N - metilbenzamida N^~K N '* 0 / O θ4 LCMS (ES) m/z = 440,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,04 (s, 1H), 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 3H), 7,42- 7,38 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,40 - 2,12 (m, 4H).
23 2 -{ [(5 - cloro - 2- ({1[2 - (dimetilamino) etil] - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il} amino) - 4 - piridinil] amino} - N - metilbenzamida N '* N \ O LCMS (ES) m/z = 428,1 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,62 7,61 (m, 2H), 7,437,38 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,41
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- 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 - 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,91 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
24 5 -{ [(5 - cloro - 4- ({- 2 [(metilamino) carbonil] fenil} amino) - 2 - piridinil] amino} - N - [2 (dimetilamino) etil] - 1 etil - 1H - pirazol - 3 carboxamida n^ NyO N^ <NA \ * O ΑΤτ N- LJL h -k LCMS (ES) m/z = 485,2 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,40- 7,35 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,16 - 4,14 (q, t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (tr, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 (tr, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,91 (s, 3H), 1,42 (te, J = 7,2 Hz, 3H).
25 5 -{ [(5 - cloro - 4- ({- 2 [(metilamino) carbonil] fenil} amino) - 2 - piridinil] amino} - N - [2 (dimetilamino) etil] - 1 etil - N - metil - 1H - pirazol - 3 - carboxamida nK N í * O AÂT NLJL h LCMS (ES) m/z = 499,2 (M + H); 1 H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,04 (s, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,62 7,60 (m, 2H), 7,407,35 (m, 1H), 6,70 (s,
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1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 3,95 3,90 (m, 1H), 3,58 3,40 (m, 5H), 3,20 3,15 (m, 1H), 3,03 (s, 6H), 2,91 (s, 3H), 1,42 (tr, J = 7,2 Hz, 3H).
26 2 - ({5 - cloro - 2- [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 4 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida O oò~ LCMS (ES) m/z = 371,1 (M + H); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
27 2 - ({5 - cloro - 2- [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 4 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida \ N.k F3C O oò~ LCMS (ES) m/z = 425,0 (M + H); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Os compostos 2 - {[5 - trifluorometil - 2 - (aminopirazol) - 4 - piridinil] amino} - benzamida ilustrados na tabela 2 foram preparados a partir de 2 - [2 - cloro
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- trifluorometil - 4 - piridinil) amino] - metilbenzamida e o amino-pirazol correspondente, de acordo com o procedimento de exemplo 2.
Tabela 2
Ex Nome Pir Dados
28 2 - {[2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil] amino} - N - metilbenzamida ιΠ- N * / LC-MS (ES) m/z = 405,1 (M+H)+
29 2 - {[2 - [(1 - etil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 5 - (trifluorometil) - 4 piridinil] amino} - N - metilbenzamida N * LC-MS (ES) m/z = 405,1 (M+H)+
30 N - metil - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 metiletil) - 1 II pirazol - 5 - il - amino] - 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil] amino} benzamida N '* LC-MS (ES) m/z = 433,2 (M+H)+
31 2 - {[2 - ({1 -[2 - (dimetilamino) etil] - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il} amino) - 5 - (trifluorometil) - 4 piridinil] amino} - N - metilbenzamida / n^~3'Vyn * LC-MS (ES) m/z = 462,2 (M+H)+
32 2 - {[2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H pirazol - 5 - il) amino] - 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil] amino} - N - nH ___N * LCMS (ES) m/z = 419,2 (M+H)+
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metilbenzamida
33 N - metil - 2 - {[2 - [(3 metil - 1 fenil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil] amino} benzamida n '* ó LCMS (ES) m/z = 467,1 (M+H)+
34 2 - {[2 - [(1 - (2 - hidroxietil) - 3 metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil] amino} - N - metilbenzamida HO^N ‘ LCMS (ES) m/z = 435,1 (M+H)+
Intermediário 1
Ácido 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzóico
[00110]Uma mistura de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (10 g, 36,5 mmol), ácido 2 - aminobenzóico (4,85 g, 35,4 mmol), DPEPhos [bis (2 - difenilfosfinofenil)éter] (1,6 g, 2,97 mmol), acetato de paládio (II) (160 mg, 0,713 mmol) e K3PO4 (20 g, 94 mmol) foi desgaseificada e aquecida à temperatura de 120°C (temp do banho de óleo) por 20 h. Após 20 h, LCMS demonstrou a presença de 33% do material inicial (em relação ao produto desejado). Foi adicionado à mistura outros 160 mg de Pd(OAc)2, e aquecida até a temperatura de 120°C por mais 24 h. LCMS demonstrou conversão completa. A mistura foi resfriada até atingir a temperatura ambiente, seguido por filtração, e lavagem com EtOAc. Os sólidos foram acidificados para pH = 7-8, seguido por filtração. Entretanto, a mistura assumiu a forma de pasta, e os sólidos coletados não puderam ser secos completamente. Os sólidos (11 g) foram acidificados com HCl 6N para o pH = 1. A pasta resultante foi filtrada, e lavada com água e TBME. O sólido foi seco sob vácuo em P2O5 por 2 dias para obter o composto títu
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57/121 lo (7,32 g, rendimento 60,2%). MS: M(Ci2H8Cl2N2O2) = 283,11, (M+H)+ = 238,8; 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 13,6 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (q, 2H) 7,3 (s, 1H), 7,2 (m, 1H).
Exemplo 35
Ácido 2 - ({5 - cloro - 2 - [1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 piridinil} amino) benzóico
HO O [00111]Um tubo de pressão foi carregado com ácido 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] benzóico (1,0 g, 3,53 mmol), 1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - amina (0,589 g, 5,30 mmol), (±) - 2,2' - bis (difenilfosfino) - 1,1' - binaftaleno (0,330 g, 0,530 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (Pd2 (dba)3, 0,162 g, 0,177 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,849 g, 8,83 mmol) em 1,4 - dioxano (30 mL). O tubo foi desgaseificado com N2 e selado, e a mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo, à temperatura de 120°C por 18 horas. A mistura da reação foi evaporada até a secura sob alto vácuo. O resíduo foi retirado em solução aquosa e o pH foi ajustado para ~4 a 5, utilizando ácido clorídrico 6,0N. A reação foi concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC de fase reversa para obter o composto título como um sólido (285 mg, rendimento 21%). MS: M(C17H16CIN5O2) = 357,79 (M + H)+ = 358,360.
Exemplo 36
- ({5 - cloro - 2 - [1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - (metiloxi) benzamida
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,,0 [00112]Um frasco foi carregado com ácido 3 - ({ 5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) benzóico (100 mg, 0,279 mmol), cloridrato de 1 - (3 - dimetilaminopropil) - 3 - etilcarbodiimida (53,6 mg, 0,279 mmol) e hidroxibenzotriazol (42,8 mg, 0,279 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF, 1,0 mL) e o conteúdo foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. Cloridrato de metoxilamina (23,34 mg, 0,279 mmol) foi adicionado a esta mistura e agitado continuamente por mais 10 minutos. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura de 0°C. Diisopropiletilamina (DIEA, 0,098 mL, 0,559 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 material bruto final foi purificado utilizando HPLC de fase reversa (Gilson), eluído com CH3CN/H2O com ácido fórmico 0,1% para produzir 15 mg (rendimento 18%). MS: M(C18H19CIN6O2) = 386,84 (M + H)+ = 387; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 - 7,66 (m, 2H), 7,11 - 7,25 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 - 3,70 (s, 3H), 2,11 - 2,26 (s, 3H).
[00113]Os compostos de 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - alquil - N - (alquiloxi) benzamida, ilustrados na tabela 3, foram preparados a partir do ácido 3 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) benzóico e amino-álcoois substancialmente de acordo com o procedimento do exemplo 36.
Tabela 3
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Ex Nome Rc Dados
37 2 - ({5 - cloro - 2- [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) N - N - (metiloxi) benzamida ^'NZ \ O LCMS (ES) m/z = 387 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,11 - 7,25 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 - 3,70 (s, 3H), 2,11 - 2,26 (s, 3H)
38 2 - ({5 - cloro - 2- [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) N - {[2 - (dimetilamino) etil] oxi} benzamida * H N ^Nx LCMS (ES) m/z = 444,446 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, Me- OD) δ ppm 8,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 2H), 7,21 (DDD, J = 8,0, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,22 - 4,31 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,33 - 3,40 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,19 (s, 3H)
Exemplo 39
- ({5 - cloro - 2 - [1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - pi
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60/121 ridinil} amino) - N - (metiloxi) benzamida
.., O
39a) 2 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil} amino) - N - (metiloxi) benzamida
/O [00114]Um frasco foi carregado com ácido 3 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino]benzóico (1,0 g, 3,53 mmol), cloridrato de 1 - (3 - dimetilaminopropil) - 3 etilcarbodiimida (677 mg, 3,53 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBT) (541 mg, 3,53 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF, 7,0 mL), e agitado à temperatura ambiente por mais 10 minutos. A mistura da reação foi resfriada para a temperatura de 0C utilizando um banho de gelo. A esta mistura, foi adicionada diisopropiletilamina (1,2 mL, 7,06 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após concentração a vácuo, o resíduo foi manipulado utilizando uma solução saturada aquosa de NaHCOs e CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4 e filtrada. O CH2C2 foi removido por evaporação rotatória. O material bruto foi carregado em coluna de sílica gel e eluído por MeOH em CH2C2 com NH4OH 0,1%, fornecendo o produto desejado 2 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil} amino)
- N - (metiloxi) benzamida (850 mg, 2,72 mmol, rendimento 77%) MS: M(C13HhC12N3O2) = 312,15 (M + H)+ = 312,314; 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) δ ppm 9,57 (br. s., 1H), 8,72 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,51 - 7,67 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,07 - 7,21 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
39b) 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4
- piridinil} amino) - N - (metiloxi)benzamida
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61/121 [00115]Um tubo de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 2 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (100 mg, 0,320 mmol), 1 - etil - 3 metil - 1H - pirazol - 5 - amina (60,1 mg, 0,481 mmol), carbonato de césio (313 mg, 0,961 mmol), 1,4 - dioxano (5,0 mL) e THF (1,0 mL). A mistura da reação foi desgaseificada por nitrogênio durante 10 minutos. (±) - 2,2' - bis (difenilfosfino) - 1,1' - binaftaleno (19,95 mg, 0,032 mmol) e acetato de Paládio (II) (3,60 mg, 0,016 mmol) em uma quantidade mínima de 1,4 - dioxano foram então adicionados. O tubo foi selado e a mistura da reação foi aquecida em forno de micro-ondas, à temperatura de 160°C por 40 minutos. A suspensão resultante foi resfriada para atingir a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado até secura e a mistura da reação bruta foi purificada por HPLC de fase reversa para obter o composto título como um sólido (16 mg, rendimento 24%) MS: M(C19H21CIN6O2) = 400,86 (M + H)+ = 401; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (s, 1H), 7,44 - 7,66 (m, 3H), 7,11 - 7,25 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,98 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,32 (t, J =
7,2 Hz, 3H).
[00116]Os compostos de 2 -({5 - cloro - 2 - (pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - (metoxioxi) benzamida ilustrados na tabela 4 foram preparados a partir do 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida e aminopirazóis substancialmente de acordo com o procedimento do exemplo 39.
Tabela 4
x E Nome Pir Dados
4 2 - ({5 - cloro - 2 - [1 - nG-- ___n '* LCMS
0 etil - 1H - pirazol - 5 - il) ami- (ES) m/z =
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no] - 4 - piridinil} amino) - N - (metiloxi) benzamida 387,388 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1 H 7,90 7,96 (m, 3H), 7,45 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,22 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,19 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Intermediário 2
- [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida
N H [00117]Uma solução de ácido 3 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino]benzóico (500 mg, 1,766 mmol), N - (3 - dimetilaminopropil) - N' - etilcarbodiimida (EDC) (339 mg, 1,766 mmol) e 1 - hidroxibenzotriazol (HOBT) (280 mg, 1,766 mmol) em N,N - dimetilformamida (3532 pl) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A esta solução foi então adicionado - metilidroxiamina (aminoxi) metano (148 mg, 1,766 mmol) e agitado por mais 10 minutos. A mistura da reação foi resfriada utilizando um banho de gelo. Então, a diisopropiletilamina (617 pl, 3,53 mmol)
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63/121 foi adicionada. Após o término da adição, a mistura da reação foi seguida por HPLC e LCMS. O material bruto final foi manipulado pela adição de solução saturada aquosa de NaHCO3 e CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A solução foi filtrada e o solvente foi removido por evaporação. O material bruto semelhante a óleo foi carregado em coluna de sílica e eluído por MeOH em CH2Cl2 com NH4OH 0,1%, fornecendo o produto desejado 2 - [2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (320 mg, 1,025 mmol, rendimento 58,0%) como um sólido amarelo; MS: M(C13HnC12N3O2) = 312,15 (M + H)+ = 312,313,9; 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) δ ppm 9,66 (br. s., 1H), 9,60 (br. S., 1H), 8,22 (s, 1H), 7,49 - 7,61 (m, 3H), 7,24(s, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Exemplo 41A
-{5 - cloro - 2 - {[(3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi)benzamida
/O [00118]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (70 mg, 0,224 mmol), {3 - metil - 1 - (1 metiletil) - 1H - pirazol - 5 - amina (70 mg, 0,503 mmol) e carbonato de césio (230 mg, 0,706 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada por nitrogênio durante 10 minutos. Ao mesmo tempo, BINAP (50 mg, 0,080) e acetato de Paládio (II) (10 mg, 0,045 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida em forno de micro-ondas, à temperatura de 160°C por 40 minutos. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson) eluindo com CH3CN/H2O com ácido fórmico 0,1% produzindo um composto título (15 mg, 15%); MS: M(C20H23ClN6O2) = 414.89, (M+H)+ = 415, 416; 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9.42 (br. s., 1 H) 8.71 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.54 (br. s., 1H) 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H)
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6.32 (br. s., 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.47 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 1.41 - 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
Intermediário 3
- [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino]benzonitrila
[00119]A solução de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (100 g, 35 mmol), 2aminobenzonitrila (43,1 g, 365 mmol) e trifosfato de potássio (233 g, 1095 mmol) em
1,4 - dioxano (2,5 L) foi desgaseificada por corrente de N2. A esta solução, foram adicionados DPEPhos (15,73 g, 29,2 mmol) e acetato de paládio (3,28 g, 14, 60 mmol). A mistura da reação foi agitada com refluxo por 18 horas. A solução foi filtrada através de 12,7 mm (0,5 in) de celite e 5,08 mm (0,2 in) de sílica. A solução foi evaporada. O sólido foi suspenso no éter dietílico e filtrado. O éter dietílico foi concentrado, e o sólido resultante foi filtrado. 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila (80 g, 288 mmol, rendimento 79%) foi isolado como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO - de) δ ppm 6,49 (s, 1H), 7,50 (td, J = 7,58, 1,01 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,83, 1,77 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,05 (brs, 1H); HPLC Rt = 2,88 minutos, MS (ESI): 263,9, 265,9 [M+H]+.7,24(s, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Intermediário 4
- [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino) - 4 - piridinil) amino] benzonitrila
N [00120]A solução de 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila
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65/121 (110 g, 396 mmol), 3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - amina (55,1 g, 396 mmol) e carbonato de césio (387 g, 1187 mmol) em 1,4 - dioxano (2,5 L) foi desgaseificada por corrente de N2, e foram adicionados a esta solução, 2,2' - bis (difenilfosfino) - 1,1' - binaftil (BINAP) (19,71 g, 31,7 mmol) seguido por acetato de paládio (3,55 g, 15,83 mmol). A mistura da reação foi aquecida com refluxo durante a noite, sob N2. A sol mistura da reação foi filtrada e o líquido foi concentrado. Foram adicionados acetato de etila (1500 mL), seguido por HCl 1M (1000 mL). As camadas foram separadas. O acetato de etila foi lavado com HCl 1M até que nenhum produto fosse observado por HPLC (total 1000 m, 1x). As fases do HCl foram combinadas, e lavadas com acetato de etila (3 x 1000 mL), até que o pico do produto fosse relativamente puro na camada de HCl. A camada de HCl foi então basificada com NaOH (50 p/p seguido por 1M) para pH ~4, resultando em uma solução turva. Acetato de etila (2000 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. O acetato de etila foi lavado com salmoura e evaporado. Após a neutralização - após adição de acetato de etila - a mistura da reação foi filtrada para obter algum produto. O isolamento do produto durante a evaporação também pode ser feita por filtração do sólido branco, que é proveniente do líquido inicial. Todos os sólidos e produtos evaporados foram combinados. 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 il]amino]benzonitrila (80 g, 207 mmol, rendimento 52,4%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO - de) δ ppm 1,24 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,08 (s, 3H), 4,34 (quin, J = 6,57 Hz, 6H), 72,08 (s, 3H), 4,34 (quin, J = 6,57 Hz, 1H), 5,87(s, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,41 (td, J = 7,58, 1,01 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,42 (d, J = 17,43 Hz, 2H); HPLC Rt = 2,36 minutos, MS (ESI): [M+H]+: 367,1,368,1.
Intermediário 5
Ácido 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil) amino] benzóico
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[00121]2 - [ 5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] benzonitrila (80 g, 218 mmol) foi dissolvido em 1,4 - diozano (1,5 L) e NaOH 1M (1500 mL, 1500 mmol) foi adicionado. A suspensão foi submetida a refluxo durante a noite. Após resfriamento para atingir a temperatura ambiente, acetato de etila (1 L) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavado com 1 L de acetato de etila. Ambas as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaOH 0,1 M (1 L) até que nenhum produto fosse observado na camada orgânica. Os orgânicos foram então descartados. As camadas aquosas combinadas foram então lavadas com 1 L de acetato de etila. A camada aquosa foi então acidificada com ácido acético (muito lentamente até o pH ~7). O sólido foi filtrado e o ácido 2 - [(5 - cloro - 2 - {3 - metil - 1 - (1 metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil)amino]benzóico (67 g, 165 mmol, rendimento 76%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO - de) δ ppm 1,28 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,41 (quin, J = 6,57 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,02, 5,12, 3,03 Hz, 1H), 7,40 (1H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,91 8,16 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 10,17 (brs, 1H), 13,64 (brs, 1H); HPLC Rt = 2,35 minutos, MS (ESI): [M+H]+: 368,1.
Exemplo 41 b
- [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - N - (metiloxi) benzamida
O [00122]A uma solução de ácido 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil) amino] benzóico (67 g, 174 mmol) e 1 - hidroxibenzotriazol (29,3 g, 191 mmol) em N,N - dimetilformamida (700 mL) foi
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67/121 adicionada N - (3 - dimetilaminopropil) - N' - etilcarbodiimida (36,6 g, 191 mmol), e a solução foi agitada por 30 minutos. Cloridrato de O - metilidroxilamina (15,95 g, 191 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por mais 15 minutos, resfriada até atingir a temperatura de 0°C, e a diisopropiletilamina (91 mL, 521 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água (4000 mL) foi adicionada e a solução foi acidificada com ácido acético (20 mL). A solução foi extraída com acetato de etila 2 x 2 L . A camada orgânica foi lavada com água (1 L), salmoura, e seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. 2 - [5 cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - N - (metiloxi) benzamida (74 g, 164 mmol, rendimento 94%, 92% pureza) foi isolada como uma espuma amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO - de) δ ppm 1,27 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,39 (quin, J = 6,51 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,08 - 7,19 (m, 1H), 7,49 - 7,64 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,93 (s, 1H); HPLC Rt = 2,13 minutos, MS (ESI): [M+H]+: 415,1.
Purificação dos produtos dos exemplos 41a e 41b
1) Remoção do Pd residual h c^*N com S-tiol s 3 H
2) Lavagem de tampão aquoso
2) Lavagem de tampão aquoso
3) Cristalização a partir do cloreto de metileno [00123]2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 il] amino] - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (173,3 g, 63,5 p/p, 265,2 mmoles) foi dissolvida em acetato de etila (3,50 L, 20 volumes) e aquecida até cerca de 50°C. A esta solução, foi adicionado Si-tiol (sílica gel funcionalizada) (87 g, carga 50%). A mistura foi mantida à temperatura de cerca de 50°C por 16-20 horas. Foi filtrada para retirada do Si-tiol. A massa do filtrado foi enxaguada com acetato de etila (2 x 200 mL cada), e os filtrados foram combinados. Então, os filtrados combi
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68/121 nados foram lavados com formato de amônia aquosa 1M, com pH 9,4 (5 x 1 L cada), lavados com água, salmoura, e secos sobre sulfato de magnésio. EtOAC seco foi filtrado e seco até secura para obter uma espuma amarela. Foi seco à temperatura de 50-55°C por cerca de 2 horas, a um peso constante de 160 g. Esse material foi colocado em forma de pasta em cloreto de metileno (800 mL, 5 volumes), aquecido até refluxo para obter uma solução, e filtrado. A solução foi resfriada até a temperatura de 20-25°C. O produto foi cristalizado com o resfriamento. Após cerca de 2 horas, o produto foi coletado por filtração e enxaguado com cloreto de metileno. O sólido branco foi seco à temperatura de 50-55°C por 14-16 horas com um peso constante. 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (85,0 g, 204,9 mmoles, rendimento total 77%) foi isolada como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO - de) δ ppm 1,27 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,39 (quin, J = 6,57 Hz, 1H),
5,92 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,02 - 7,24 (m, 1H), 7,45 - 7,68 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,49 (br. s, 1H), 11,91 (s, 1H); C18 HPLC Rt = 6,2 minutos (99% de pureza) , MS (ESI): [M+H]+: 415,0.
H3
HCL/éter dietílico Acetato de etila
[00124]2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (peso total 235,2 g, conteúdo do ensaio 228,0 g, 549,5 mmol) foi colocado na forma de pasta em acetato de etila (7,1 L, 30 volumes). A mistura foi aquecida para cerca de 50-55°C para obter uma solução turva. A solução turva foi filtrada. Foi adicionado a solução filtrada HCl em 2,0M em éter dietílico (210 g, 281 L, 1,02 eq) durante 15-20 minutos. Com a adição do HCl, uma pasta branca
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69/121 foi observada. Foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 16-20 h. O produto foi coletado por filtração e enxaguado com acetato de etila (2 x 500 mL cada). A massa úmida foi seca à temperatura de 50-55°C C/<5 mm Hg, por 16-20 h a um peso constante. Monocloridrato de 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (245,9 g, 544,7 mmol, rendimento 96%) foi isolado como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.32 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.18 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.35-4.62 (m, 1 H) 6.12 (br. s, 1 H) 6.60 (br. s, 1 H) 7.19-7.41 (m, 1 H) 7.48-7.75 (m, 3 H) 8.09 (s, 1 H) 9.59-9.99 (m, 2 H) 11.98 (br. s, 1 H). C18 HPLC RT = 6.1 minutos (pureza 99.6%). MS (ESI): 414.8 [M+H]+.
Exemplo 42
- [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida
[00125]Um frasco foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] N - etilbenzamida (100 mg, 0,322 mmol), 1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 amina (60,5 mg, 0,484 mmol), carbonatode césio (315 mg, 0,967 mmol), 1,4 dioxano (5,0 mL) e THF (1,0 mL). A mistura da reação foi desgaseificada por nitrogênio durante 10 minutos, onde o (±) - 2,2' - bis (difenilfosfino) - 1,1' - binaftaleno (40,1 mg, 0,064 mmol) e acetato de Paládio (II) (7,24 mg, 0,032 mmol) em uma quantidade mínima de 1,4 - dioxano foram adicionados. O frasco foi selado e a mistura da reação foi aquecida em forno de micro-ondas, à temperatura de 160°C por 40 minutos. A suspensão resultante foi resfriada para atingir a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado até a secura e a mistura da reação bruta foi purificada por HPLC de fase reversa para obter o composto título como um sólido (45 mg, rendimento 30%) MS: M(C20H23CIN6O) = 399,89 (M + H)+ = 399,401; H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ
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70/121 ppm 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,11 - 7,66 (br. s. 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,47 (m, 2H), 6,96 - 7,17 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,19 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,01 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,42 - 3,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00126]Os compostos de 2 -({5 - cloro - 2 - (1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - etilbenzamida ilustrados na tabela 5 foram preparados a partir do 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - etilbenzamida e amino-pirazóis substancialmente de acordo com o procedimento do exemplo 42.
Tabela 5
Ex Nome Pir Dados
43 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - etilbenzamida nH- / LC-MS (ES) m/z = 385 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1 H 7,91 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,52 Hz, 1H), 7,44 - 7,58 (m, 2H), 7,14 - 7,24 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,37 3,46 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (t, J= 7,3 Hz, 3H)
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44 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - etilbenzamida n^3-. N '* LC-MS (ES) m/z = 415, 416 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,85 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 - 3,57 (m, 2H), 1,34 - 1,49 (m, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
45 2 - ({5 - cloro - 2 - { [(3 - metil - 1 - (1 - metiletil) 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil) amino) - N - etilbenzamida nG-- ___N '* LC-MS (ES) m/z = 413 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,04 (s, 1H), 8,71 (T, J = 5,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 126 Hz, 1H), 7,44 - 7,59 (m, 2H), 7,04 - 7,19 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,30 - 4,45 (m, 1H), 3,22 - 3,31 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,29 - 1,36 (d, J = 8,0 Hz 6H), 1,12 (t, J
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= 7,2 Hz, 3H)
Intermediário 6
- etil - 3 - [2 - (1 - pirrolidinil) etil] - 1H - pirazol - 5 - amina
Int. 6a) N - { 1 - etil - 3 - [2 - oxo - 2 - (1 - pirrolidinil) etil] - 1H - pirazol
- il} - 2,2,2 - trifluoroacetamida
[00127]Pentafluorofenil trifluoroacetato (497 mg, 1,773 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ácido (5 - amino - 1 - etil - 1 H - pirazol - 3 il) acético (150 mg, 0,887 mmol) e piridina (0,143 mL, 1,773 mmol) em DMF (3 mL). A mistura da reação foi agitada por 15 minutos e pirrolidina (0,220 mL, 2,66 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada à temperatura de 65°C por 40 minutos. A mistura foi resfriada e eliminada com água (5 mL), e extraída com EtOAc (3x). O extrato foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado utilizando RP-HPLC para obter o produto (125 mg). MS: (M + H)+ = 318,8; 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,87 - 2,06 (m, 4H),
3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H).
Int. 6b) 1 - etil - 3 - [2- oxo - 2 - (1 - pirrolidinil) etil]- 1 H - pirazol - 5 amina
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73/121 [00128] A uma solução de N - {1 - etil - 3 - [2 - oxo - 2 - (1 - pirrolidinil) etil] - 1 H - pirazol - 5 il} - 2,2,2- trifluoroacetamida (120 mg, 0,377 mmol) em metanol (1,5 mL) foi adicionado HCl 2M (1 mL, 0,377 mmol), e a mistura da reação foi agitada à temperatura de 50°C por 2 horas e concentrada. O resíduo foi seco sob alto vácuo para obter 79 mg e utilizado para a próxima reação sem purificação adicional. MS: (M + H)+ = 222,8. 1H NMR (400 MHz, DMSO - de) δ ppm 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,70 - 1,85 (m, 4H), 3,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H).
Int. 6c) 1 - etil - 3 - [2- (1 - pirrolidinil) etil]- 1 H - pirazol - 5 - amina
[00129] A uma solução de 1 - etil - 3 - [2 - oxo - 2 - (1 - pirrolidinil) etil] - 1 H - pirazol - 5 amina (600 mg, 1,784 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) , resfriada com banho de gelo em água, foi adicionada gota a gota uma solução de LAH (1,0 mL, 2,00 mmol), e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e 30 minutos à temperatura de 50°C. A mistura da reação foi resfriada com DCM/metanol, 5 vezes. O extrato foi concentrado e o resíduo foi purificado utilizando HPLC sob as condições básicas para obter 220 mg do produto. MS: (M + H)+ = 208,7. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) δ ppm 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,79 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 3,42 m, 2H), 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H).
Exemplo 46
- {[5 - cloro - 2 - ({1 - etil - 3 - [2 - (1 - pirrolidinil) etil] - 1 H - pirazol - 5
- il} amino) - 4 - piridinila] amino } - N - metilbenzamida
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[00130]Em um tubo de micro-ondas de 5 mL foram adicionados 2 - [(2,5 dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - metilbenzamida (100 mg, 0,338 mmol), 1 - etil - 3 - [2 - (1 - pirrolidinila) etil] - 1H - pirazol - 5 - amina (70,3 mg, 0,338 mmol), carbonato de césio (330 mg, 1,013 mmol), e 1,4 - dioxano (2 mL), e a mistura foi desgaseificada pelo borbulhamento de nitrogênio durante 15 minutos. O acetato de paládio (II) (3,79 mg, 0,017 mmol) e BINAP (21,03 mg, 0,034 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi aquecida à temperatura de 170°C com agitação sob condições de micro-ondas por 40 minutos. A mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado utilizando RP-HPLC sob condições básicas (Gemini 5u C18(2) 110A, AXI. 50 x 30,00 mm 5 microns: processo de 7,3 minutos, 47 mL/min, ACN/H2O 40%, NH4OH 0,1% a ACN/H2O 90%, NH4OH 0,1% com detecção UV a 254 nm) para obter o composto título (62 mg). MS: (M + H)+ = 468,1. 1H NMR (400 Hz, DMSO de) δ ppm 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67 (m, 4H), 2,45 (M, 4), 2,60 (M, 4h), 2,77 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).
Intermediário 7
- amino - N - metoxi - benzamida
O
[00131]A uma mistura de anidrido isatóico (40 g, 245,39 mmol, 1 eq) e cloridrato de o - metil hidroxilamina (30,55 g, 368, 09 mmol, 1,5 eq) em EtOH: H2O (9:1)
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75/121 (1000 mL) foi adicionada trietilamina (51,2 mL, 368,09 mmol, 1,5 eq) e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 4 h. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (500 mL), extraído com acetato de etila (3 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto sólido obtido foi purificado lavando com éter dietílico e hexano para obter o composto título como um sólido marrom (20 g, 49%). 1H NMR (400 Hz, DMSO - de) δ 3,67 (s, 3H), 6,20 6,40 (brs, 2H), 6,44 - 6,53 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 7,10 - 7,19 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 11,40 (s, 1H). LC-MS [M + H]+ = 167,2.
Intermediário 8
- (2,5 - dicloropiridin - 4 - ilamino) - N - metoxi - benzamida (CR637KS210635-027A1)
/O [00132]Uma mistura de 2,5 - dicloro - 4 - iodo - piridina (40 g, 146,5 mmol, 1 eq), 2 - amino - N - metoxi - benzamida (24,32 g, 146,5 mmol, 1 eq) e K3PO4 (77,72 g, 366,2 mmol, 2,5 eq) em 1,4 - dioxano (600 mL) foi desgaseificada com N2 por 1 h. Foram adicionados Pd(OAc)2 (0,657 g, 2,93 mmol, 0,02 eq), DPEPhos (6,31 g, 11,7 mmol, 0,08 eq) e novamente desgaseificada por 15 minutos com N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 110C durante a noite. Após o término da reação, o material sólido foi coletado por filtração, dissolvido em água (500 mL) e extraído com acetato de etila (5 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto sólido obtido foi purificado através da lavagem com hexano para obter o composto título como um sólido amarelado (40 g, 53%). 1H NMR (400 Hz, DMSO - de) δ 3,63 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 2H), 7,66 - 7,67 (d, 1H, J =
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7,48 Hz), 8,25 (s, 1H), 10,66 - 11,45 (brs, 1H). LC-MS [M + H]+ = 312,3.
Exemplo 47
- {[5 - cloro - 2 - [1,5 - dimetil - 1 H - pirazol - 4 - il) amino] - 4 - piridinila}] amino) - N - (metiloxi) benzamida
Cl [00133]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (200 mg, 0,64 mmol), 1,5 - dimetil - 1H pirazol - 4 - amina (142 mg, 1,28 mmol), carbonato de césio (626 mg, 1,92 mmol) e dioxano/THF (3:1 ml). A mistura da reação foi desgaseificada em nitrogênio durante 10 minuto, e acetato de Paládio (II) (5,8 mg, 0,03 mmol) e BINAP (40 mg, 0,06 mmol) foram então adicionados. O tubo foi selado e a mistura da reação foi agitada em banho de óleo, à temperatura de 150°C, durante a noite. A solução marrom escura foi filtrada através de celite e evaporada. Foi dissolvida em MeOH e filtrada através de um Acrodisc (Pall Corporation; www.pall.com) e novamente purificada em HPLC Agilent (5 a 95% água:acetonitrila com ácido fórmico). O resíduo de óleo marrom escuro foi dissolvido em DMF e a água foi adicionada lentamente. Um precipitado marrom foi formado, filtrado e seco sob vácuo, à temperatura de 40°C por 2 h para obter o produto desejado (18 mg, 7,3%), como um sólido marrom. LC-MS [M + H]+ = 387,1,389,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11,91 (br. s. 1H), 9,41 (br. s. 1H), 7,85 - 7,98 (m, 2H), 7,49 - 7, 59 (m, 3H), 7,42 (br. s. 1H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 6,50 (br. s., 1H), 3,69 (d, J = 10,36 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H) .
Exemplo 48
- ({5 - cloro - 2 - [1,3 - dimetil - 1 H - pirazol - 4 - il) amino] - 4 - piridinil] amino) - N - (metiloxi) benzamida
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N H
-0\ [00134]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (250 mg, 0,8 mmol), 1,3 - dimetil - 1H pirazol - 4 - amina (187 mg, 1,68 mmol), carbonato de césio (783 mg, 2,4 mmol) e dioxano/THF (3:1 ml). A mistura da reação foi desgaseificada em nitrogênio durante 10 minutos, e acetato de Paládio (II) (9 mg, 0,04 mmol) e BINAP (50 mg, 0,08 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada em micro-ondas, à temperatura de 140°C, por 40 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em MeOH. Foi filtrada através de celite e de um Acrodisc, novamente purificada em HPLC Agilent (5 a 95% água:acetonitrila com ácido fórmico 0,1%). As frações foram combinadas e evaporadas. O éter foi adicionado ao resíduo e um precipitado marrom foi formado. Foi filtrado e seco sob vácuo, à temperatura de 40°C por 2 dias para obter o produto desejado (55 mg, 18%), como um sólido marrom. LC-MS (ES) m/z = 387,1, [M + H]+ = 389,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d δ ppm 11,93 (br. s. 1H), 9,51 (br. s. 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 - 7,15 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,70 (d, J = 4,29 Hz, 6H), 2,07 (s, 3H) .
Exemplo 49
- [(5 - cloro - 2 - {[4 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino]} - 4 - piridinil)] amino] - N - (metiloxi) benzamida
[00135]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (100 mg, 0,32 mmol), 4 - metil - 1 - (1
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78/121 metiletil) - 1H - pirazol - 5 - amina (93,6 mg, 0,67 mmol), carbonato de césio (312,8 mg, 0,96 mmol) e DMF (5 mL). A mistura da reação foi desgaseificada em nitrogênio durante 10 minutos, e acetato de Paládio (II) (3,6 mg, 0,016 mmol) e BINAP (19,9 mg, 0,032 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada em um banho de óleo por 6 h, e então, em micro-ondas, à temperatura de 150°C, por 40 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH. Foi filtrado através de celite e de um Acrodisc, para ser purificado em HPLC Agilent (5 a 95% água:acetonitrila com ácido fórmico 0,1%). As frações foram combinadas e evaporadas. O resíduo de óleo marrom foi diluído em DMF, e água foi adicionada. Um precipitado foi formado. Foi filtrado e seco sob vácuo, à temperatura de 40°C por 6 h. LC-MS, [M + H]- = 415,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d δ ppm 11,93 (br. s. 1H), 9,48 (br. s. 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,79 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (dt, J = 7,83, 4,17 Hz, 1H), 6,40 (br, s., 1H), 4,33 (dt, J = 13,14, 6,57 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,57 Hz, 6H).
Exemplo 50
- ({5 - cloro - 2 - [1 - etil - 4 - metil) - 1 H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 piridinil} amino) - N - (metiloxi) benzamida
„O [00136]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (300 mg, 0,96 mmol), 1 - etil - 4 - metil 1H - pirazol - 5 - amina (253 mg, 2,01 mmol), carbonato de césio (939 mg, 2,88 mmol) e DMF (7 mL). A mistura da reação foi desgaseificada em nitrogênio durante 10 minutos, e acetato de Paládio (II) (10,8 mg, 0,05 mmol) e BINAP (59,8 mg, 0,096 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo, à temperatura de 90°C por 5 h, e então, em micro-ondas, à temperatura de 150°C, por
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79/121 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em MeOH. Foi filtrado através de celite e de um Acrodisc, e purificado em HPLC Agilent (5 a 95% água:acetonitrila com ácido fórmico 0,1%). As frações foram combinadas e evaporadas. O resíduo de óleo marrom foi diluído em DMF, e água foi adicionada. Um precipitado foi formado. Foi filtrado e seco sob vácuo, à temperatura de 40°C por 5 h. LCMS, [M + H]- = 401,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,92 (br. s. 1H), 9,48 (br. s. 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,54 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,85 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,20 Hz, 3H).
Exemplo 51
- [(5 - cloro - 2 - {[4 - metil - 1 - (2 - metilpropil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino) - N - (metiloxi) benzamida
[00137]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (300 mg, 0,96 mmol), 4 - metil - 1 - (2 metilpropil) - 1H - pirazol - 5 - amina (309 mg, 2,01 mmol), carbonato de césio (939 mg, 2,88 mmol) e DMF (5 mL). A mistura da reação foi desgaseificada em nitrogênio durante 10 minutos, e acetato de Paládio (II) (10,8 mg, 0,05 mmol) e BINAP (59,8 mg, 0,096 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo, à temperatura de 90°C por 5 h, e então, em micro-ondas, à temperatura de 150°C, por 40 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH, filtrado através de celite e de um Acrodisc, e purificado em HPLC Agilent (5 a 95% água:acetonitrila com ácido fórmico 0,1%). As frações foram combinadas e evaporadas. O resíduo de óleo marrom foi diluído em DMF, e água foi adicionada. Um precipitado foi formado. Foi filtrado e seco sob vácuo, à temperatura de 40°C por 5 h. LC
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MS, [M + H]+ = 429,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,93 (s, 1H), 9,48 (br. s. 1H), 8,26 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 2,03 (dt, J = 13,71,6,92 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H), 0,75 (d, J = 6,57 Hz, 6H).
Exemplo 52
- [(5 - cloro - 2 - {[3 - (hidroximetil) - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5
- il] amino) - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida
/O [00138]Um tubo de micro-ondas foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida (188 mg, 0,602 mmol), [5 - amino - 1 (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 3 - il] metanol (140 mg, 0,90 mmol), carbonato de césio (589 mg, 1,81 mmol) e DMF (5 mL). A mistura da reação foi desgaseificada em nitrogênio durante 10 minutos, e acetato de Paládio (II) (6,8 mg, 0,03 mmol) e BINAP (37,5 mg, 0,06 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo, à temperatura de 90°C por 5 h, e então, em micro-ondas, à temperatura de 150°C, por 40 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em MeOH, filtrado através de celite e de um Acrodisc, e purificado em HPLC Agilent (5 a 95% água:acetonitrila com ácido fórmico 0,1%). As frações foram combinadas e evaporadas. EtOAc foi adicionado ao resíduo de óleo marrom. Então, a mistura foi aquecida e o hexano foi adicionado gota a gota. Um precipitado amarelo claro sob sonicação. Foi filtrado e seco sob vácuo, à temperatura de 40°C por 12 h. LC-MS, [M + H]+ = 431,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,93 (s, 1H), 9,54 (br. s. 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 - 8,01 (m, 1H), 7,52 - 7,62 (m, 3H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,95 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 13,14, 6,57 Hz, 1H), 4,33 (d,
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J = 5,56 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,57 Hz, 6H).
Intermediário 9
- (2 - cloro - 5 - ciclopropil - piridin - 4 - ilamino) - N - metil - benzamida
[00139]Uma solução de ácido ciclopropil borônico (0,38 g, 4,40 mmol, 1,5 eq) em tolueno (100 mL) foi desgaseificada com N2, à temperatura de 50°C, por 15 minutos. A esta solução foi adicionado Pd(PPhs)4 (0,17 g, 0,15 mmol, 0,05 eq) e 2 (5 - bromo - 2 - cloro - piridin - 4 - ilamino) - N - metil - benzamida (1 g, 2,93 mmol, 1 eq), e a mistura da reação resultante foi novamente desgaseificada por 30 minutos. A esta solução foi adicionada uma solução de K3PO4 desgaseificada (2,49 g, 11,72 mmol, 4 eq) em H2O (4 mL) em uma porção e a mistura da reação resultante foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (100 mL), e então extraído com DCM (3 x 75 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1524 - 3048 mm) (60-120 mesh), utilizando MeOH-DCM 0,5%, como o eluante para obter o composto título como um sólido amarelo claro (0,480 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60
- 0,70 (m, 2H), 0,95 - 1,05 (m, 2H), 1,60 - 1,71 (m, 1H), 2,76 (d, 3H, J = 4,48 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 2H), 7,68 - 7,70 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,60 - 8,70 (m, 1H), 10,22 (s, 1H). LC-MS [M + H]+ = 302,0
Exemplo 53
- [5 - ciclopropil - 2 - (2,5 - dimetil 2H - pirazol - 3 - ilamino) - piridin - 4
- ilamino] - N - metil - benzamida
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[00140]Foram adicionados a um tubo de micro-ondas de 10 mL 2 - (2 - cloro - 5 - ciclopropil - piridin - 4 - ilamino) - N - metil - benzamida (0,075 g, 0,25 mmol, 1 eq), 2,5 - dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamina (0,030 g, 0,27 mmol, 1,1 eq), CS2CO3 (0,23 g, 0,70 mmol, 2,8 eq) e 1,4 - dioxano (4 mL), e a mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 30 minutos. A esta mistura foi adicionado Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,007 mmol, 0,03 eq) e xanthphos (0,009 g, 0,014 mmol, 0,06 eq), e a mistura da reação foi desgaseificada novamente com N2 por mais 15 minutos. A mistura da reação resultante foi irradiada em micro-ondas CEM, à temperatura de 110°C e 150 W por 40 minutos. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, Cs2CO3 foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com alumina neutra, utilizando MeOH-DCM 0,1% como o eluante. O composto sólido obtido foi lavado com éter dietílico e pentano para obter o composto título como um sólido amarelado (16 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 - 0,59 (m, 2H), 0,89 - 0,99 (m, 2H), 1,52 - 1,62 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,76 - 2,77 (d, 3H, J = 4,44 Hz), 3,52 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,01 7,05 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 1H), 7,64 - 7,66 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,72 (s, 1 H), 8,37 (s, 1H), 8,55 - 8,65 (brs, 1H), 9,96 (s, 1H). LCMS [M + H]+ = 377,2.
Exemplo 54
- [5 - ciclopropil - 2 - (2 - etil - 5 - metil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) - piridin - 4 - ilamino] - N - metil - benzamida
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[00141]Foram adicionados a um tubo de micro-ondas de 10 mL 2 - (2 - cloro - 5 - ciclopropil - piridin - 4 - ilamino) - N - metil - benzamida (0,075 g, 0,25 mmol, 1 eq), 2 - etil - 5 - metil - 2H - pirazol - 3 - ilamina (0,035 g, 0,27 mmol, 1,1 eq), CS2CO3 (0,23 g, 0,70 mmol, 2,8 eq) e 1,4 - dioxano (3 mL), e a mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 30 minutos. A esta mistura foi adicionado Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,007 mmol, 0,03 eq) e xanthphos (0,009 g, 0,015 mmol, 0,06 eq), e a mistura da reação foi desgaseificada novamente com N2 por mais 10 minutos. A mistura da reação resultante foi irradiada em micro-ondas CEM, à temperatura de 110°C e 150 W por 45 minutos. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, Cs2CO3 foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com alumina neutra, utilizando MeOH-DCM 0,2% como o eluante. O composto sólido obtido foi lavado com éter dietílico e hexano para obter o composto título como um sólido amarelado (20 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,50 - 0,62 (m, 2H), 0,88 - 0,99 (m, 2H), 1,15 - 1,28 (m, 3H), 1,55 -
1,65 (m, 1H), 2, 07 (s, 3H), 2,76 - 2,77 (d, 3H, J = 4,36 Hz), 3,82 -3,95 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 8,70 (brs, 1H), 9,95 (s, 1H). LC-MS [M + H]+ = 391,4.
Intermediário 10
- (5 - bromo - 2 - cloro - piridin - 4 - ilamino) - N - metóxi - benzamida
/O
Uma mistura de 5 - bromo - 2 - cloro - 4 - iodo - piridina (5 g, 15,72 mmol,
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84/121 eq) 2 - amino - N - metóxi - benzamida (2,61 g, 15,72 mmol, 1 eq) e K3PO4 (8,34 g, 39,3 mmol, 2,5 eq) e 1,4 - dioxano (30 mL) foi desgaseificada com N2, à temperatura de 50°C, por 1 h. A esta solução foi adicionado DPEPhos (0,67 g, 1,25 mmol, 0,08 eq) e Pd (OAc)2 (0,07 g, 0,31 mmol, 0,02 eq) e essa mistura foi desgaseificada novamente com N2 por 30 minutos. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (100 mL), e então extraído com MeOH - DCM 5% (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1524 3048 mm) (60-120 mesh), utilizando etil -acetato - hexano 20%, como o eluante para obter o composto título como um sólido branco (3,5 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,56 (s, 3H), 6,88 - 6,98 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 1H) - 7,26 - 7,35 (m, 1H), 7,82 - 7,90 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 12,86 (brs, 1H). LC-MS [M + H]+ = 356,30.
Intermediário 11
- (2 - cloro - 5 - ciclopropil - piridin - 4 - ilamino) - N - metóxi - benzamida
[00142]Em um tubo selado, tolueno (50 mL) foi desgaseificado com N2, à temperatura de 50°C, por 15 minutos e a esta solução foram adicionados 2 - (5 bromo - 2 - cloro - piridin - 4ilamino) - N - metóxi - benzamida (1,5 g, 4,21 mmol, 1 eq), ácido ciclopropilborônico (1,4 g, 16,85 mmol, 4 eq) e Pd (PPhs)4 (0,24 g, 0,21 mmol, 0,05 eq), e a mistura resultante foi desgaseificada por 30 minutos. A esta mis
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85/121 tura foram adicionados NaBr (0,44 g, 4,33 mmol, 1,03 eq) e uma solução de KF (0,8 g, 13,90 mmol, 3,3 eq) em H2O (3 mL); foi novamente desgaseificada com N2 por 15 minutos. O tubo foi selado e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 100°C, por 24 h. Após o término da reação, a mistura da reação foi deixada em repouso até atingir a temperatura ambiente, colocada na água (100 mL), e extraída com tolueno (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado lavando com DCM-Et2O 0,5% para obter o composto título como um sólido amarelo claro (0,7 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 - 0,72 (m, 2H), 1,62 - 1,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 1H), 7,51 - 7,67 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 11,92 (brs, 1H). LC-MS [M + H]+ = 318,2.
Exemplo 55
- [5 - ciclopropil - 2 - (2,5 - dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) - piridin -
- ilamino] - N - metóxi - benzamida [00143]Foram adicionados a um tubo de micro-ondas de 10 mL 2 - (2 - cloro - 5 - ciclopropil - piridin - 4 - ilamino) - N - metóxi - benzamida (0,075 g, 0,24 mmol, 1 eq), 2,5 dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamina (0,05 g, 0,47 mmol, 2 eq), Cs2CO3 (0,23 g, 0,71 mmol, 3 eq) e 1,4 - dioxano (3 mL). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 15 minutos. A esta mistura foi adicionado Pd2(dba)3 (0,015 g, 0,014 mmol, 0,06 eq) e xanthphos (0,03 g, 0,06 mmol, 0,25 eq), e a mistura da reação foi desgaseificada novamente com N2 por 30 minutos. A mistura resultante foi irradiada em micro-ondas CEM, à temperatura de 120°C, 150 W por 35 minutos. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica gel (2540
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5080 mm) (100 - 200 mesh), utilizando MeOH-DCM 1% como eluante. O composto sólido obtido foi lavado com éter dietílico e pentano para obter o composto título como um sólido branco (11 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 - 0,60 (m, 2H), 0,82 - 1,00 (m, 2H), 1,50 - 1,62 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,98 - 7,10 (m, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,88 (brs, 1H). LC-MS [M + H]+ = 393,4.
Exemplo 56
- [5 - ciclopropil - 2 - (2, - etil - 5 - metil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) - piridin - 4 - ilamino] - N - metóxi - benzamida
[00144]Foram adicionados a um tubo de micro-ondas de 10 mL 2 - (2 - cloro - 5 - ciclopropil - piridin - 4 - ilamino) - N - metóxi - benzamida (0,075 g, 0,24 mmol, 1 eq), 2 - etil - 5 - metil - 2H - pirazol - 3 - ilamina (0,05 g, 0,36 mmol, 1,5 eq), CszCOa (0,23 g, 0,71 mmol, 3 eq) e 1,4 - dioxano (3 mL), e a mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 15 minutos. A esta mistura foi adicionado Pd2(dba)3 (0,014 g, 0,014 mmol, 0,06 eq) e xanthphos (0,03 g, 0,06 mmol, 0,25 eq), e a mistura foi desgaseificada novamente com N2 por mais 10 minutos. A mistura resultante foi irradiada em micro-ondas CEM, à temperatura de 120°C, 150 W por 35 minutos. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com sílica gel (2540 - 5080 mm) (100 - 200 mesh), utilizando MeOH-DCM 1% como eluante, seguido por lavagem com éter dietílico e pentano e DCM para obter o composto título como um sólido branco (5 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,50 - 0,60 (m, 2H), 0,88 1,00 (m, 2H), 1,15 - 1,27 (m, 3H), 1.,55 - 1,65 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 1H), 7,40 - 7,60 (m,
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3H), 7,72 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 11,88 (brs, 1H). LC-MS [M + H]+ = 407,3.
Intermediário 12
- (2 - cloro - 5 - isopropenil - piridin - 4 - ilamino) - N - metil - benzami da
Cl [00145]Em um tubo, uma solução de éster pinacol do ácido isopropenilborônico (3,31 mL, 17,6 mmol, 3 eq) em tolueno (200 mL) foi desgaseificado com N2, à temperatura de 50°C, por 15 minutos. A esta solução foram adicionados Pd (PPhs)4 (0,68 g, 0,59 mmol, 0,1 eq) e 2 - (5 - bromo - 2 - cloro - piridin - 4ilamino) - N metil - benzamida (2 g, 5,87 mmol, 1 eq). Essa mistura foi novamente desgaseificada com N2 por 30 minutos. Uma solução desgaseificada de K3PO4 (4,98 g, 23,48 mmol, 4 eq) em H2O (8 mL) foi adicionada à mistura acima em uma porção, e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 110°C durante a noite. Após o término da reação, a mistura da reação foi deixada em repouso até atingir a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1524 - 3048 mm) (60-120 mesh), utilizando MeOH-DCM 0,5% como o eluante para obter o composto título como um sólido branco (0,8 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2,06 (s, 3H), 2,73 - 2,74 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 5,14 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 7,04 7,15 (m, 2H), 7,45 - 7,60 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,60 - 8,72 (brs, 1H), 9,87 (s, 1H). LC-MS [M + H]+ = 302,2.
Exemplo 57
- [2 - 2,5 - dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) - 5 - isopropenil - piridin 4 - ilamino] - N - metil - benzamida
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CH2
[00146]Foram adicionados a um tubo de micro-ondas de 10 mL 2 - (2 - cloro - 5 - isopropenil - piridin - 4 - ilamino) - N - metil - benzamida (0,075 g, 0,25 mmol, 1 eq), 2,5 - dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamina (0,055 g, 0,50 mmol, 2 eq), CS2CO3 (0,24 g, 0,74 mmol, 3 eq) e 1,4 - dioxano (3 mL). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 30 minutos. A esta mistura foram adicionados Pd(OAc)2 (0,015 g, 0,07 mmol, 0,27 eq) e BINAP (0,46 g, 0,074 mmol, 0,3 eq), e a mistura foi desgaseificada novamente com N2 por mais 10 minutos. A mistura resultante foi irradiada em micro-ondas CEM, à temperatura de 110°C, 150 W por 45 minutos. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, Cs2CO3 foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna com alumina neutra, utilizando MeOH-DCM 0,2% como eluante. O composto título foi obtido como um sólido branco (180 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 - 2,10 (m, 6H), 2,73 - 2,74 (d, 3H, J = 4,48 Hz), 3,53 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 1H), 7,4 - 7,55 (m, 2H), 7,61 - 7,63 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 7,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 - 8,67 (brs, 1H), 9,61 (s, 1H). LC-MS [M + H]+ = 377,4.
Exemplo 58
- [2 - 2,5 - dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) - 5 - isopropil - piridin - 4 - ilamino] - N - metil - benzamida
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89/121 [00147]Uma solução de 2 - [2 - (2,5 - dimetil - 2H - pirazol - 3 - ilamino) 5 - isopropenil - piridin - 4 - ilamino] - N - metil - benzamida (0,13 g, 0,345 mmol, 1 eq), em etanol (10 mL) foi desgaseificada com N2, e a esta solução foi adicionado PtO2 (0,012 g, 0,052 mmol, 0,15 eq). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 com pressão de balão por 10 h. Após o término da reação, a mistura foi filtrada através de um leito de celite que foi então lavado com etanol (10 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão resultante para obter um resíduo sólido, que foi purificado por lavagem com éter dietílico para obter o composto título como um sólido cinza (80 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 1,26 (d, 6H, J = 6,76 Hz) 2,05 (s, 3H) 2,75 - 2,76 (d, 3H, J = 4,48 Hz) 2,89 - 3,10 (, 1H), 3,53 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,85 - 7,10 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 2H),
7,65 - 7,67 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,60 - 8,70 (brs, 1H), 9,89 (s, 1H). LC-MS [M + H]+ = 379,2.
Exemplo 59
- ({5 - cloro - 2 - [(1,5 - dimetil - 1H - pirazol - 4 - il)amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida
Cl [00148]Em um tubo de 10 mL foi adicionado 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - N - metilbenzamida (95 mg, 0,321 mol), 1,5 - dimetil - 1H - pirazol - 4 amina (35,7 mg, 0,321 mmol), e acetato de Paládio (II) (7,21 mg, 0,032 mmol) em
1,4 - dioxano (5 mL). O frasco da reação foi selado e aquecido à temperatura de 150°C, por 1 h. A mistura da reação foi purificada utilizando um HPLC prep (ácido fórmico 0,1%, 5 a 95% água:acetonitrila). As frações foram combinadas e evaporadas. 2 - ({ 5 - cloro - 2 - [1,5 - dimetil - 1H - pirazol - 4 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida (16 mg, 0037 mmol, rendimento 11,38%) foi isolado
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90/121 como um óleo amarelo. LC-MS [M + H]+ = 371,1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm. 2,17 (s, 3H) 2,91 (s, 3H) 3,78 (s, 3H) 6,47 (s, 1H) 7,13 - 7,24 (m, 1H) 7,40 (s,
1H) 7,46 - 7,57 (m, 2H) 7,67 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H) 7,82 (s, 1H).
Exemplo 60
- {[5 - cloro - 2 - ({1 - etil - 3 - [(metiloxi) metil] - 1H - pirazol - 5 - il} amino) - 4 - piridinil] amino} - N - metilbenzamida
60a) 1 - etil - 3 - [(metiloxi) metil] - 1H - pirazol - 5 - amina NH.
[00149]Em um frasco de fundo redondo, foi adicionado 4 - (metiloxi) - 3 oxobutanonitrila (500 mg, 4,42 mmol), etil hidrazina (655 mg, 4,42 mmol), e HCl 2M (2,210 mL, 4,42 mmol) em etanol (10 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi então evaporada e dividida entre 20 mL de acetato de etila e 20 mL de NazCOs 1M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, filtrada e evaporada para obter 1 - etil - 3 - [(metiloxi) metil] - 1H - pirazol - 5 - amina (450 mg, 2,465 mmol, rendimento 55,8%) como um óleo amarelo. O produto foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M + H)+ = 156,1; 1H NMR (400 MHz , DMSO - d6) δ ppm 1,20 (t, J = 7,20 Hz, 3H) 3,19 (s, 3H) 3,82 (q, J = 7,33 Hz, 2H) 4,11 (s, 2H) 5,11 (s, 2H) 5,22 (s, 1H).
60b) 2 - {[5 - cloro - 2 - ({1 - etil - 3 - [(metiloxi) metil] - 1H - pirazol - 5 il} amino) - 4 - piridinil] amino} - N - metilbenzamida
[00150]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito
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91/121 no exemplo 59, exceto pelo fato de utilizar 1 - etil - 3 - [metiloxi) metil] - 1H - pirazol - 5 - amina no lugar de 5 - amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (M+H)+ = 415.1(M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.24 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.78 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 3.95 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.25 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 1 H) 7.44 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.69 (q, J=4.29 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
Exemplo 61
- [5 - cloro - 2 - {[3( [(etiloxi) metil] - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 il]amino} - 4 - piridinil)amino] - N - metilbenzamida
61a) 3 - [(etiloxi) metil] - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - amina
[00151]Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi adicionado 4 - (etiloxi)
- 3 - oxobutanonitrila (550 mg, 4,33 mmol), cloridrato de isopropil hidrazina (478 mg,
4,33 mmol), e HCl (2,163 mL, 4,33 mmol) em etanol (10 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi então evaporada e dividida entre 20 mL de acetato de etila e 20 mL de Na2CO3 1M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, filtrada e evaporada para obter 3 - [(etiloxi) metil] - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - amina (520 mg, 2,84 mmol, rendimento 65,6%) como um óleo amarelo. O produto foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.09 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.26 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 3.40 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 4.32 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.22 (s, 1 H).
61b) 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - [(etiloxi)metil] - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol
- 5 - il] amino} - 4 - piridinil)amino] - N - metilbenzamida
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92/121
[00152]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito no exemplo 59, exceto pelo fato de utilizar 3 - [(etiloxi)metil] - 1 - (1 - metiletil) - 1H
- pirazol - 5 - amina no lugar de 5 - amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (ES) m/z = 443.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.21 (t, 7=7.07 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.91 (s, 3 H) 3.56 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 4.53 (quin, J=6.69 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H).
Exemplo 62
- {[5 - cloro - 2 - ({1 - etil - 3 - [(etiloxi) metil] - 1H - pirazol - 5 il} amino)
- 4 - piridinila] amino} - N - metilbenzamida
62a) 1 - etil - 3 - [(etiloxi)metil] - 1H - pirazol - 5 - amina
[00153]Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi adicionado 4 - (etiloxi) - 3 - oxobutanonitrila (550 mg, 4,33 mmol), oxalato de etil hidrazina (641 mg, 4,33 mmol), e HCl (2,163 mL, 4,33 mmol) em etanol (10 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi então evaporada e dividida entre 20 mL de acetato de etila e 20 mL de NazCOs 1M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, filtrada e evaporada. 1 - etil - 3 - [(etiloxi) metil] 1 H - pirazol - 5 - amina (420 mg, 2,234 mmol, rendimento 51,6%) como um óleo amarelo. O produto foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 170.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.08 (t, J=6.95 Hz, 3 H)
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1.19 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.37 - 3.43 (m, 2 H) 3.81 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H)
5.09 (s, 2 H) 5.22 (s, 1 H).
62b) 2 -{ [5 - cloro - 2 - ({3 - [(etiloxi)metil] - 1H - pirazol - 5 - il] amino)
- piridinil]amino} - N - metilbenzamida
N
H [00154]O composto título foi preparado substancialmente, conforme descrito no exemplo 59, exceto pelo fato de utilizar 1 - etil - 3 - [(etiloxi)metil] - 1H - pirazol - 5 - amina no lugar de 5 - amino - 1 - metil - 1H - pirazol. LCMS (M+H)+ = 429.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=7.33 Hz,
H) 2.91 (s, 3 H) 3.55 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 4.04 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H)
7.66 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
Exemplo 63
- ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 il) amino] - 4 - piridinila} amino) - N - hidroxi - N - metilbenzamida
63a) 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] -
- piridinil} amino) benzonitrila
N [00155]A um tubo de 50 mL foi adicionado 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila (738 mg, 2,80 mmol), 1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - amina (350 mg, 2,80 mmol), BINAP (696 mg, 1,118 mmol), carbonato de césio (2733 mg,
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8,39 mmol) e acetato de paládio (II) (62,8 mg, 0,280 mmol) em 1,4 - dioxano (15 mL). A mistura da reação foi aquecida à temperatura de 120°C por 18 h. O sólido foi filtrado e descartado, e a solução foi concentrada. O produto foi então dissolvido em HCl 1 M (1 mL) e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi neutralizada com NaOH 1 M (para pH 8) e extraída com EtoAc. A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi neutralizada com NaOH 1M (para pH 8) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O sólido foi dissolvido em 20 mL de EtOAc e 20 mL de água e 1 mL de ácido acético foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. 2 - ({ 5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 metil - 1H - pirazol - 5 - il)amino] - 4 - piridinil} amino)benzonitrila (450 mg, 1,275 mmol, rendimento 45,6%) foi isolada como uma espuma laranja. Esse produto foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 353.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.19 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.91 (s, 3 H) 3.84 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 7.41 (td, J=7.64, 0.88 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.76 (td, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 11.98 (br. s., 1 H). LCMS (M+H)+ = 353.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) □ ppm 1.19 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.91 (s, 3 H) 3.84 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 7.41 (td, J=7.64, 0.88 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.76 (td, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 11.98 (br. s., 1 H).
63b) Ácido 2 -({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il] amino] - 4 - piridinil}amino} - N - metilbenzamida
[00156]Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado 2 - (}5
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95/121 cloro - 2 - [(1 -etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il amino] - 4 - piridinila} amino) benxonitrila (300 mg, 0,850 mmol), e solução de NaOH 1M (10 mL, 10,00 mmol) em
1,4 - dioxano (10 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 18 h. Acetato de etila foi adicionado (20 mL) e as camadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O ácido 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) benzóico (220 mg, 0,562 mmol), rendimento 66,1%) foi isolado como um um sólido branco, e utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 372.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.33 (t, J=7.20 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 4.00 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 6.01 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.06 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H).
63c) 2 -({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino]
- piridinil}amino) - N - hidroxi - N - metilbenzamida
[00157]Uma solução de ácido 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil] amino) benzóico (55 mg, 0,148 mmol), HOBT (22,65 mg, 0,148 mmol) e EDC (28,4 mg, 0,148 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF) (5 mL) foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por 30 minutos. A esta solução foi adicionada N - metilidroxilamina (12,35 mg, 0,148 mmol), e a solução foi agitada por mais 15 minutos. A mistura da reação foi resfriada para 5°C e DIEA (0,052 mL, 0,296 mmol) foi adicionada gota a gota. Após adição, a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi purificada utilizando HPLC preparativa (ácido fórmico 0,1%, 5 a 95% de água:acetonitrila). Frações foram combinadas e evaporadas. 2 -({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil}amino) - N - hidroxi - N
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- metilbenzamida (16 mg, 0,034 mmol, rendimento 23,05%) foi isolada como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 401.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.37 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 3.96 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.95 (s, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.56 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H).
Exemplo 64
-({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - pi ridinil}amino) - N - (etiloxi)benzamida
[00158]O composto título foi preparado substancialmente conforme descrito no exemplo 63, exceto pelo fato de utilizar cloridrato de O - etilidroxilamina no lugar da N - metilidroxilamina. LCMS (M+H)+ = 415.1(M+H); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.23 - 1.42 (m, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 3.87 - 4.10 (m, 4 H) 5.99 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H)
7.11 - 7.28 (m, 1 H) 7.46 - 7.71 (m, 3 H) 7.92 (s, 1 H).
Intermediário 13
- cloro - 4 - iodo - nicotinonitrila
[00159]A uma mistura de THF (100 mL) e hexano (40 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado DIPA (22,21 mL, 158,78 mmol, 1,1 eq). A mistura foi resfriada para -80°C, e a esta mistura foi adicionado n-Buli (63,57 mL, 158,78 mmol, 1,1 eq) gota a gota. Após o término da adição, a mistura resultante foi deixada em repousa para aquecer e agitada à temperatura de -10°C, por 15 minutos. A mistura da reação foi novamente resfriada para -80°C, e uma solução de 6 - cloro - nicotinonitrila (20 g, 144,35 mmol, 1 eq) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota. A mistu
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97/121 ra resultante foi agitada à temperatura de -80°C por 1 h. Após 1 h, uma solução de iodo (43,96 g, 173,22 mmol, 1,2 eq) em THF (100 mL) foi adicionada em uma porção. Após o término da reação, a reação foi resfriada com água (100 mL), e extraída com éter dietílico (6 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de tiossulfato de sódio (2 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2540 - 5080 mm) (100 200 mesh), utilizando acetato de etila - hexano 2% como o eluante para obter o composto título como um sólido amarelo claro (15 g, 39%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ 8.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). LC-MS calculado para C6H2CHN2 (M+H) 264.90, encontrado 264.9.
Intermediário 15
-[ 4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metil - 2 - nitrobenzamida 3
[00160]Uma mistura de 6 - cloro - 4 - iodo - nicotinonitrila (14 g, 53,03 mmol, 1 eq), 2 - amino - N - metóxi - benzamida (7,96 g, 53,03 mmol, 1 eq) e K3PO4 (28,14 g, 132,57 mmol, 2,5 eq) em 1,4 - dioxano (250 mL) foi desgaseificada com N2, por 1 h. A esta mistura foi adicionado Pd (OAc)2 (0,238 g, 1,06 mmol, 0,02 eq) e DPEPhos (2,28 g, 4,24 mmol, 0,08 eq). A mistura da reação resultante foi desgaseificada com N2 por mais 15 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 110°C durante a noite. Após o término da reação, o material sólido foi coletado por filtração, dissolvido em água (500 mL), e extraído com acetato de etila (5 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1524 - 3048 mm)
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98/121 (60-120 mesh), utilizando amônia metanólica 0,2% (10% de amônia em MeOH) em diclorometano como o eluante para obter o composto título como um sólido amarelo claro (9 g, 59%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ 2.75 (d, 3H, J = 4.56 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 7.48 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.69-8.79 (brs, 1H), 10.65 (s, 1H). LC-MS calculado para Ci4HiiCIN4O (M+H) 287.06, encontrado 286.9.
Intermediário 15
- [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metil - 2 - nitrobenzamida 3
OH [00161]Uma solução de 5 - fluoro - N - metil - 2 - nitrobenzamida, 1 - (2 hidroxietil) piperazina, e base de Hunig em 20 mL de DMF foi agitado à temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura resultante foi rotacionada até a secura, e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa com coluna de SF40-150 com MeOH/ CH2CI2 2% - 10%. O produto foi obtido com MeOH/CH2Cl2 7%. MS(ES) m/e 309 [M+H].
Intermediário 16
- amino - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida 4
HO [00162]Uma solução de 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metil - 2 - nitrobenzamida 3 em 250 mL de MeOH em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi agitada à temperatura ambiente sob balão de nitrogênio durante a noite. A mistura resultante foi filtrada para eliminar o catalisador Pd. TLC em MeoH/CH2Cl2 10% demonstrou a inexistência de material inicial e um produto maior. O solvente foi rotacionado até a secura, e o resíduo foi utilizado sem purificação. MS (ES) m/e 279
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99/121 [M+H].
Exemplo 65
- ({5 - ciano 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - N - metilbenzamida [00163]2 - ({5 - ciano 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 piridinil} amino) - N - metilbenzamida foi sintetizado substancialmente de acordo com o procedimento de exemplo 55, utilizando o intermediário 15 e 5 - amino - 1,3 - dimetilpirazol. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ 2.08 (d, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.53 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.72 (d, 1H),
8.33 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.33 (s, 1H). LC-MS (M+H)+ = 362.0.
Exemplo 66
- [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida
HO [00164]Um tubo selado foi carregado com 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina, 2 amino - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida 4, e carbonato de césio em 1,4 - dioxano. A mistura da reação foi desgaseificada por nitrogênio durante 10 minutos. Ao mesmo tempo, BINAP e acetato de paládio (II) foram adicionados à mistura, e foi aquecida à temperatura de 120°C em um banho de óleo durante a noite.
[00165]TLC em EtOAc/hexano 10% não apresentou 2,5 - dicloro - 4 - indopiridina. TLC em MeOH/CH2Cl2 10% não apresentou 2 - amino - 5 - [4 - 2 - hi
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100/121 droxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida. LCMS apresentou a reação com um valor máximo que poderia ser o produto desejado. Enquanto a temperatura da mistura da reação foi mantida em torno de 80°C, foi filtrada, e o sólido foi lavado com THF e CH3CN. O sólido foi filtrado, seco a vácuo, e purificado por cromatografia luminosa MeOH/CH2Cl2 1-8%, para obter o composto desejado como um óleo marrom. MS (ES) m/e 426 [M+2H].
Exemplo 67
- ({[5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil} amino) - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida 9
[00166]Um tubo selado foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida 6, 1 - etil 1H - pirazol - 5 - amina, e carbonato de césio em 1,4 -dioxano. A mistura da reação foi desgaseificada por nitrogênio durante 10 minutos. Ao mesmo tempo, BINAP e acetato de paládio (II) foram adicionados à mistura, e foi aquecida até a temperatura de 160°C em micro-ondas, por 40 minutos. LCMS demonstrou um valor máximo que poderia ser o produto desejado. O solvente foi rotacionado até a secura, e o resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto desejado. MS (ES) m/e 500 [M+H].
Exemplo 68
- ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1H - pirazol - 5 - il) amino] - 4 - piri dinil} amino) - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida 10
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101/121 [00167]Um tubo selado foi carregado com 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino - 5 - [4 - (2 - hidroxietil) - 1 - piperazinil] - N - metilbenzamida 6, 1 - etil 1H - pirazol - 5 - amina, e carbonato de césio em 1,4 - dioxano. A mistura da reação foi desgaseificada por nitrogênio durante 10 minutos. Ao mesmo tempo, BINAP e acetato de paládio (II) foram adicionados à mistura, e foi aquecida até a temperatura de 160°C em micro-ondas, por 40 minutos. LCMS demonstrou um valor máximo que poderia ser o produto desejado. O solvente foi rotacionado até a secura, e o resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto desejado. MS (ES) m/e 500 [M+H].
Exemplo 69
- cloro - 2 - 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pira zol - 5 - il) amino] - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida
Etapa 1:
[00168]A uma solução desgaseificada de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (4,5 g, 16,43 mol), 2 - amino - 4- clorobenzonitrila (2,507 g, 16,43 mmol) e trifosfato de potássio (10,46, 49,3 mmol) em 1,4 - dioxano (60 mL), agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado DPEPhos (0,708 g, 1,314 mmol) e acetato de paládio (0,148 g, 0,657 mmol). A mistura da reação foi agitada sob refluxo por 18 h. A mistura da reação foi filtrada. A solução foi evaporada. Éter (50 mL) foi adicionado, e o sólido formado foi filtrado. 4 - cloro - 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila (2,8 g, 9,38 mmol, rendimento 57,1%) foi isolado como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) ppm 6.70 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 9.12 (br. s., 1 H); HPLC Rt=
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102/121
3.50 min, MS (ESI): 298.0, 300.0 [M+H]+.
Etapa 2:
[00169]Uma solução de 4 - cloro - 2 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila (2,8 g, 9,38 mmol), 3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - amina (1,305 g, 9,38 mmol) carbonato de césio (9,17 g, 28,1 mmol) em 1,4 - dioxano (40 mL) foi desgaseificada. DPEPhos (0,404 g, 0,750 mmol) seguido por acetato de paládio (0,084 g, 0,375 mmol) foram adicionados, e a suspensão foi submetida a refluxo durante a noite. O sólido foi filtrado, a mistura da reação foi evaporada. O óleo negro foi purificado por cromatografia luminosa de coluna em sílica gel(EtOAc:DCM 5%). As frações combinadas foram evaporadas. O óleo resultante foi dissolvido em dioxano (20 mL), e hidróxido de sódio (20 mL, 20,00 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante a noite. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 20 mL de NaOH 1M. As camadas aquosas foram combinadas e lavadas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secas sobre MgSO4 e filtradas. A solução foi evaporada, suspensa em acetonitrila e filtrada. Ácido 4 - cloro - 2 - [(5 cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino]benzóico (260 mg, 0,619 mmol, rendimento 6,60%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.28 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.91 (s, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 4.43 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.05 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H); HPLC Rt= 2.70 min, MS (ESI): 420.1,422.0 [M+H]+.
Etapa 3:
[00170]Foram adicionados à solução de 4 - cloro - 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil) amino] benzóico (260 mg, 0,619 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF) (20 mL) HBOT (114 mg, 0,742 mmol) e EDC (42 mg, 0,742 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 30
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103/121 minutos. A esta solução foi adicionado cloridrato de O - metoxilamina (62,0 mg, 0,742 mmol), e após 30 minutos, a reação foi resfriada para 0°C e DIEA (0,323 mL, 1,856 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante o final de semana. Água (100 mL) seguido por ácido acético (1 mL) foram adicionados e a mistura da reação foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de KHCO3 sat., salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia luminosa de columa em sílica gel, utilizando DCM:EtOAc (10% a 100%). 4 - cloro - 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 piridinil (85 mg, 0,180 mmol, rendimento 29,1%) foi isolado como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) □ ppm 1.27 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.41 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.01 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.88 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.76 (br. s., 1 H) 12.01 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.50 min, MS (ESI): 449.0, 451.1 [M+H]+.
Exemplo 70
- cloro - 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol 5 - il) amino] - 4 - piridinil) amino] - N - (metiloxi) benzamida
Cl
Etapa 1:
[00171]A uma solução desgaseificada de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (4,5 g, 16,43 mol), 2 - amino - 5 - clorobenzonitrila (2,507 g, 16,43 mmol) e trifosfato de potássio (10,46 g, 49,3 mmol) em 1,4 - dioxano (60 mL), agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado DPEPhos (0,708 g, 1,314 mmol) e acetato de paládio (0,148 g, 0,657 mmol). A mistura da reação foi agitada sob refluxo por 18 h.
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104/121
A mistura da reação foi filtrada. A mistura da reação foi evaporada. Éter (50 mL) foi adicionado, e o sólido foi filtrado. 5 - cloro - 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila (1,8 g, 5,43 mmol, rendimento 33,0%) foi isolado como um sólido laranja. . 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 6.63 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 9.06 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 3.53 min, MS (ESI): 298.0, 299.9 [M+H]+.
Etapa 2:
[00172]A uma solução de 5 - cloro - 2 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] benzonitrila (1,8 g, 6,03 mmol) e 3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 amina (0,839 g, 6,03 mmol) em 1,4 - dioxano (40 mL) foi adicionado carbonato de césio (589 g, 18,09 mmol), e a mistura da reação foi desgaseificada. DPEPhos (0,260 g, 0,482 mmol) seguido por acetato de paládio (0,054 g, 0,241 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante a noite. A suspensão foi então filtrada. O dioxano foi evaporado. O sólido foi dividido entre HCl 1M e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada orgânica descartada. A camada contendo HCl foi neutralizada e extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A solução foi evaporada, suspensa em acetonitrila e filtrada. 5 - cloro - 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino]benzonitrila (850 mg, 2,118 mmol, mmol, rendimento 35,1%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1.25 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.09 (s, 3 H) 4.35 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H)
8.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H)HPLC Rt= 2.60 min, MS (ESI): 400.8, 403.1 [M+H]+.
Etapa 3:
[00173]Uma solução de 5 - cloro - 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1
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105/121 metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino]benzonitrila (850 mg, 2,118 mmol) em hidróxido de sódio 1M (20 mL, 20,00 mmol) e 1,4 - dioxano (20 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1M (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. O ácido 5 - cloro - 2 - [(5 - cloro - 2 - {3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5
- il] amino} - 4 - piridinil) amino]benzóico (800 mg, 1,903 mmol, rendimento 90%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.28 (d, 7=6.57 Hz, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 4.40 (quin, 7=6.51 Hz, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.94 (d, 7=2.27 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.94 (br. s., 1 H) 13.97 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.65 min, MS (ESI): 420.2, 421.1 [M+H]+.
Etapa 4:
[00174]Foram adicionados à solução de ácido 5 - cloro - 2 - {[(3 - metil - 1
- (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil) amino] benzóico (830 mg, 1,975 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF) (20 mL) HBOT (363 mg, 2,370 mmol) e EDC (454 mg, 2,370 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 30 minutos. A esta solução foi adicionado cloridrato de O - metoxilamina (198 mg, 2,370 mmol), e após 30 minutos, a mistura foi resfriada para 0°C. DIEA (1,032 mL, 5,92 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante o final de semana. Água (100 mL) seguido por ácido acético (1 mL) foram adicionados e a solução foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de KHCO3 sat., salmoura , seca sobre MgSO4 e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia luminosa de columa em sílica gel, utilizando EtOAC:DCM (10% a 100%). 5 - cloro - 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil
- 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil)amino] - N - (metoxi
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106/121 oxi) benzamida (250 mg, 0,529 mmol, rendimento 26,8%) foi isolado como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.27 (d, 4=6.57 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.20 - 4.55 (m, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.43 (br. s., 1 H) 12.03 (br. s., 1 H); HPLC RT=
2.46 min, MS (ESI): 449.1,451.1 [M+H]+.
Exemplo 71
- [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - 5 - fluoro - N - (metiloxi) benzamida
Cl
Etapa 1:
[00175]A uma solução desgaseificada de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (8 g,
29,2 mmol), 2 - amino - 5 - fluorobenzonitrila (3,98 g, 29,2 mmol) e trifosfato de potássio (18,60 g, 88 mmol) em 1,4 - dioxano (100 mL), agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado DPEPhos (1,258 g, 2,337 mmol) e acetato de paládio (0,262 g, 1,168 mmol). A mistura da reação foi agitada sob refluxo por 18 h. A mistura da reação foi filtrada. O solvente foi evaporado. Éter (50 mL) foi adicionado, e o sólido foi filtrado. 2 - [(2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - 5 - fluorobenzonitrila (7,09 g, 25,1 mmol, rendimento 86%) foi isolado como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, METANOL-04) δ ppm 6.44 (s, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.66 (dd, J=8.08, 2.78 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H); HPLC Rt= 3.23 min, MS (ESI): 382.0, 384.19 [M+H]+.
Etapa 2:
[00176]A uma solução de 2 - [2,5 - dicloro - 4 - piridinil) amino] - 5 - fluorobenzonitrila (7,09 g, 25,1 mmol) e 3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 amina (3,5 g, 25,1 mmol) em 1,4 - dioxano (100 mL) foi adicionado carbonato de
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107/121 césio (24,58 g, 75 mmol), e a mistura da reação foi desgaseificada. DPEPhos (1,083 g, 2,012 mmol) seguido por acetato de paládio (0,226 g, 1,006 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante a noite. A suspensão foi então filtrada. O dioxano foi evaporado. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna luminosa em sílica gel (DCM: EtOAc 10%). As frações foram coletadas e evaporadas. O óleo amarelo foi dissolvido em éter dietílico, sonicado e filtrado. 2 [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 piridinil) amino] - 5 - fluorobenzonitrila (1,3 g, 3,21 mmol, rendimento 12,76%) foi isolado como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-o4) δ ppm 1.35 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 4.43 (quin, J=6.69 Hz, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 5.89 (s, 1 H)
7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 - 7.74 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H); HPLC Rt= 2.40 min, MS (ESI):
385.2 [M+H]+.
Etapa 3:
[00177]Uma solução de 2 - [5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - 5 - fluorobenzonitrila (1,3 g, 3,38 mmol) em hidróxido de sódio 1M (10 mL, 10,00 mmol) e 1,4 - dioxano (10 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1M (40 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etila, e neutralizadas com ácido acético. O produto foi isolado por filtração. O ácido 2 - [(5 - cloro - 2 - {3 metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - 5 benzóico (1,1 g, 2,72 mmol, rendimento 27,2%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.27 (d, 4=6.57 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 4.39 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.51 (td, J=8.40, 3.16 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=9.22, 3.16 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
9.66 (br. s., 1 H) 13.88 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.44 min, MS (ESI): 404.3 [M+H]+.
Etapa 4:
Petição 870190077192, de 09/08/2019, pág. 135/152
108/121 [00178]Foram adicionados à solução de ácido 2 - [(5 - cloro - 2 - {[(3 - metil
- 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil) amino] 5 - fluorobenzóico (1128 mg, 2,79 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF) (20 mL), HBOT (513 mg, 3,35 mmol) seguido por EDC (643 mg, 3,35 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 30 minutos. A esta solução foi adicionado cloridrato de O - metoxilamina (280 mg, 3,35 mmol), e após 30 minutos, à temperatura de 0°C, DIEA (1,460 mL, 8,38 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Água (100 mL) seguido por ácido acético (1 mL) foram adicionados e a solução foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 2 x 50 mL de KHCO3 sat., salmoura , seca sobre MgSO4 e evaporada. 2 - [( 5
- cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil)amino] - 5 - fluoro - N - (metoxioxi) benzamida (620 mg, 1,361 mmol, rendimento 48,7%) foi isolado como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.26 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 4.38 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H); HPLC Rt= 2.24 min, MS (ESI):
433.4 [M+H]+.
Exemplo 72
- [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - 3 - fluoro - N - (metiloxi) benzamida
Cl
Etapa 1:
[00179]A uma solução desgaseificada de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (8 g,
29,2 mmol), 2 - amino - 3 - fluorobenzonitrila (3,98 g, 29,2 mmol) e trifosfato de potássio (18,60 g, 88 mmol) em 1,4 - dioxano (60 mL), agitada sob nitrogênio à tempe
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109/121 ratura ambiente, foi adicionado DPEPhos (1,258 g, 2,337 mmol) e acetato de paládio (0,262 g, 1,168 mmol). A mistura da reação foi agitada sob refluxo por 18 h. A mistura da reação foi filtrada. Foram adicionados 3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 amina(4,07 g, 29,2 mmol) e carbonato de césio (28,6 g, 88 mmol). A reação foi desgaseificada e DPEPhos (1,258 g, 2,337 mmol) e acetato de paládio (0,262 g, 1,168 mmol). A mistura da reação foi filtrada e o sólido foi dissolvido em água, aquecido até a temperatura de 50°C e agitado por 10 minutos, então filtrado novamente. 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - 3 - fluorobenzonitrila (6 g, 15,59 mmol, rendimento 53,4) foi isolado como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) d ppm 1.23 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.07 (s, 3 H) 4.32 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.39 - 7.58 (m, 1 H) 7.63 - 7.82 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.35 min, MS (ESI): 385.0 [M+H]+.
Etapa 2:
[00180]Uma solução de 2 - [(5 - cloro - 2- {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - 4 - pirinidil)amino] - 3 - fluorobenzonitrila (4,5 g, 11,69 mmol) em hidróxido de sódio 1M (10 mL, 10,00 mmol) e 1,4 - dioxano (100 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1M (40 mL). O sólido foi filtrado. O ácido 2 - [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - 3 - fluorobenzóico (3,2 g, 7,53 mmol, rendimento 75%) foi isolado como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.24 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.09 (s, 3 H) 4.34 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 5.91 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.35 (td, J=8.02, 4.93 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 7.81 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.88 (br. s., 1 H) 13.74 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.36 min, MS (ESI): 404.3 [M+H]+.
Etapa 3:
[00181]A uma solução de ácido 2 - [(5 - cloro - 2 - {[(3 - metil - 1 - (1 - metiletil)
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- 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil) amino] 3 - fluorobenzóico (3,2 g, 7,92 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF) (50 mL) foi adicionado HBOT (1,456 g, 9,51 mmol) e EDC (1,823 g, 9,51 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 30 minutos. A esta solução foi adicionado cloridrato de O - metoxilamina (0,794 g, 9,51 mmol). Após 30 minutos, a mistura da reação foi resfriada para 0°C, e DIEA (4,14 mL, 23,77 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Água (100 mL) seguido por ácido acético (1 mL) foram adicionados e a solução foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 2 x 50 mL de KHCO3 sat., salmoura , secas sobre MgSO4 e evaporadas. O óleo foi suspenso em diclorometano e filtrado. 2 - [( 5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4
- piridinil)amino] - 3 - fluoro - N - (metoxioxi) benzamida (1,1 g, 2,414 mmol, rendimento 30,5%) foi isolada como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) □ ppm 1.24 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.08 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.33 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=5.05 Hz,
H) 5.84 (s, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.63 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.29 Hz,
H) 11.85 (s, 1 H); HPLC Rt= 2.18 min, MS (ESI): 433.3 [M+H]+.
Exemplo 73
- [(5 - cloro - 2 - {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il] amino} - 4 - piridinil) amino] - 4 - fluoro - N - (metiloxi) benzamida
Cl
Etapa 1:
[00182]A uma solução desgaseificada de 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina (5 g, 18,26 mmol), 2 - amino - 4 - fluorobenzonitrila (2,485 g, 18,26 mmol) e trifosfato de potássio (11,63 g, 54,8 mmol) em 1,4 - dioxano (60 mL), agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado DPEPhos (0,787 g, 1,460 mmol) e acetato de paládio (0,164 g, 0,730 mmol). A mistura da reação foi agitada sob refluxo por 18 h.
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A mistura da reação foi filtrada. Foram adicionados 3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H
- pirazol - 5 - amina (2,54 g, 18,26 mmol) e carbonato de césio (17,84 g, 54,8 mmol). A reação foi desgaseificada e DPEPhos (0,787 g, 1,460 mmol) e acetato de paládio (0,164 g, 0,730 mmol). A mistura da reação foi submetida refluxo durante a noite. A mistura da reação foi filtrada. NaOH (60 mL, 60,0 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante a noite. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1 M (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com acetato de etila, e neutralizadas com ácido acético. O ácido 2 - [(5 - cloro - 2 {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1 H - pirazol - 5 - il] amino] - 4 - piridinil) amino] - 4
- fluorobenzóico (2,5 g, 6,19 mmol, rendimento 33,9%) foi isolado por filtração como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) □ ppm 1.29 (d, J=6.57 Hz, 6 H)
2.12 (s, 3 H) 4.43 (quin, J=6.57 Hz, 1 H) 5.99 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=11.62, 2.53 Hz, 1 H) 8.03 - 8.10 (m, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 10.65 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.57 min, MS (ESI): 404.2 [M+H]+.
Etapa 2:
[00183]A uma solução de ácido 2 - [(5 - cloro - 2 - {[(3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil) amino] - 4 - fluorobenzóico (2,5 g, 6,19 mmol) em N,N - dimetilformamida (DMF) (50 mL) foi adicionado HBOT (1,456 g, 9,51 mmol) e EDC (1,823 g, 9,51 mmol) e a mistura da reação foi agitada por 30 minutos. A esta solução foi adicionado cloridrato de O - metoxilamina (0,794 g, 9,51 mmol). Após 30 minutos, a mistura da reação foi resfriada para 0°C, e DIEA (4,14 mL, 23,77 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Água (100 mL) seguido por ácido acético (1 mL) foram adicionados e a solução foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com 2 x 50 mL de KHCO3 sat., salmoura , secas sobre MgSO4 e evaporadas. O óleo foi suspenso em diclorometano e filtrado. 2 - [( 5 - cloro - 2
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112/121 {[3 - metil - 1 - (1 - metiletil) - 1H - pirazol - 5 - il]amino} - 4 - piridinil)amino] - 3 fluoro - N - (metoxioxi) benzamida (1,1 g, 2,414 mmol, rendimento 30,5%) foi isolada como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) □ ppm 1.28 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.41 (quin, J=6.51 Hz, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.87 - 7.06 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=11.37, 2.53 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.46, 6.69 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 9.96 (br. s., 1 H) 11.98 (br. s., 1 H); HPLC Rt= 2.36 min, MS (ESI): 433.3 [M+H]+.
Exemplo 74 [00184]Seguindo o procedimento do exemplo 8, os seguintes compostos podem ser feitos iniciando com 2,5 - dicloro - 4 - iodopiridina ou 2 - cloro - 4 - iodo 5 - (trifluorometil) piridina e a 5 - aminopirazol apropriadamente substituído.
(a). 2 - { 5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil) - 1H - pirazol - 5 - il)amino] - 4 piridinil}amino - 4 - piridinil} amino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(b). 2 - ({ 5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1H - pirazol - 5 - il)amino]
- 4 - piridinil}amino - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(c). 2 - ({ 5 - cloro - 2 - [(1,5 - dimetil - 1H - pirazol - 4 - il)amino] - 4 piridinil}amino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
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(d). 2 - {[2 - [ 1 - etil - 3 - metil - 1 H - pirazol - 4 - il)amino] - 4 - piri diniPamino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(e). 2 - {[2 - [(1,3 - dimetil - 1 H - pirazol - 5 - il)amino] - 5 - (trifluoro metil) - 4 - piridinil]}amino} - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(f). 2 - {[2 - {[(1 - etil - 3 - (hidroximetil) - 1 H - pirazol - 5 - il)amino}
- cloro - 4 - piridinil]amino} - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(g). 3 - fluoro - 2 - {[2 - {[(3 - (hidroximetil) - 1 - metil - 1 H - pirazol - 5
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- il]amino} - 5 - cloro - 4 - piridinil]lmino} - N - metilbenzamida
(h). 2 - {[2 - {[(1 - etil - 3 - (2 - hidroxietil) - 1 H - pirazol - 5 - il]amino}
- cloro - 4 - piridinil]amino} - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(i). 3 - fluoro - 2 - {[2 - {[(3 - (hidroximetil) - 1 - metil - 1 H - pirazol - 5
- il]amino} - 5 - cloro - 4 - piridinil]amino} - N - metilbenzamida
(j). 2 - {[2 - ({3 - [(dimetilamino) metil] - 1 - metil - 1 H - pirazol - 5 illamino) - 5 - cloro - 4 - piridinil]amino} - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(k). 2 - {[2 - ({3 - [(dimetilamino) metil] - 1 - etil - 1 H - pirazol - 5
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115/121 il)amino) - 5 - cloro - 4 - piridinillamino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(l). 2 - ({[5 - cloro - 2 - [(3 - {[etil(metil) aminolmetil) - 1 - metil - 1 H pirazol - 5 - il)aminol - 4 - piridinil)amino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
74(m). 2 - {[5 - cloro - 2 - ({(3 - [(dietilamino)metill - 1 - metil - 1 H - pirazol
- 5 - il)amino) - 4 - piridinillamino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(n). 2 - {[2 - {[1 - etil - 3 - (hidroximetil) - 1 H - pirazol - 5 - illamino) - 5
- trifluorometil) - 4 - piridinillamino) - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(o). 3 - fluoro - 2 - {[2 - {[3 - (hidroximetil) - 1 - metil - 1 H - pirazol - 5 illamino) - 5 - trifluorometil) - 4 - piridinillamino) - N - metilbenzamida
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116/121
(p). 2 - {[2 - {[1 - etil - 3 - (2 - hidroxietil) - 1 H - pirazol - 5 - illamino}
- (trifluorometil) - 4 - piridinil]amino} - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
(q). 3 - fluoro - 2 - {[2 - {[3 - (hidroximetil) - 1 - metil - 1 H - pirazol - 5 il]amino} - 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil]amino} - N - metilbenzamida
(r). 2 - {[2 - {[3 - [dimetilamino) metil] - 1 - metil - 1H - pirazol - 5 - il} amino) - 5 - (trifluorometil) - 4 - piridinil] amino} - 3 - fluoro - N - metilbenzamida
Exemplo 75
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117/121 [00185]Seguindo o procedimento do exemplo 42, os seguintes compostos podem ser elaborados utilizando o 5 - aminopirazol apropriadamente substituído.
75(a). 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1 H - pirazol - 5 - il)amino]
- 4 - piridinil}amino) - 3 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
75(b). 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1 H - pirazol - 5 - il)amino] - 4 piridinil}amino) - 3 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
75(c). 2 - [{5 - cloro - 2 - {[(1 - etil - 3 - (hidroximetil) - 1 H - pirazol - 5 il]amino} - 3 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
75(d). 2 - [5 - cloro - 2 - {[(3 - (hidroximetil) - 1 - metil - 1 H - pirazol - 5 il]amino} - 4 - piridinil)amino] - 3 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
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118/121
75(e). 2 - {[5 - cloro - 2 - ([(3 - [(dimetilamino)metil] - 1 - etil - 1 H - pirazol
- 5 - illamino) - 4 - piridinillamino) - 3 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
75(f). 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,5 - dimetil - 1 H - pirazol - 4 - il)amino] - 4 piridinillamino) - 3 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
Exemplo 76 [00186]Seguindo substancialmente o procedimento do exemplo 41 a ou 41b, o seguinte composto pode ser elaborado utilizando 3 - [(dimetilamino) metil] - 1 etil - 1H - pirazol - 5 - amina.
-{[5 - cloro - 2 - ({3 - [(dimetilamino)metil] - 1 - etil - 1 H - pirazol - 5 illamino) - 4 - piridinil]amino} - N - (metiloxi)benzamida
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Exemplo 77 [00187]Seguindo substancialmente o procedimento do exemplo 73, os seguintes compostos podem ser elaborados utilizando o 5 - aminopirazol apropriadamente substituído.
77(a). 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1 - etil - 3 - metil - 1 H - pirazol - 5 - il)amino]
- piridinil}amino) - 4 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
77(b). 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,3 - dimetil - 1 H - pirazol - 5 - il)amino] - 4 piridinillamino) - 4 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida Onh
77(c). 2 - [5 - cloro - 2 - {[(1 - etil - 3 - (hidroximetil) - 1H - pirazol - 5 il]amino} - 4 - piridinil)amino} - 4 - piridinil) amino] - 4 - fluoro - N - (metiPetição 870190077192, de 09/08/2019, pág. 147/152
120/121 loxi)benzamida
77(d). 2 - [5 - cloro - 2 - {[(1 - etil - 3 - (2 - hidroxietil) - 1H - pirazol - 5 il]amino} - 4 - pi ridinil)amino]- 4 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
77(e). 2 - [5 - cloro - 2 - {[(3 - (hidroximetil) - 1 - metil - 1H - pirazol - 5 il]amino} - 4 - piridinil)amino]- 4 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida ONH
77(f). 2 - {[5 - cloro - 2 - ({(3 - [(dimetilamino) metil] - 1 - etil - 1H - pirazol
- 5 - illamino) - 4 - piridinil]amino) - 4 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida
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77(g). 2 - ({5 - cloro - 2 - [(1,5 - dimetil - 1H - pirazol - 4 - il)amino] - 4 piridiniPamino) - 4 - fluoro - N - (metiloxi)benzamida I

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-[(5—cloro—2-{[3-metil1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-M-(metiloxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]amino}-4piridinil)amino]-M-(metiloxi)benzamida.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    ,O
    HCl.
  4. 4. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4,
    CARACTERIZADA pelo fato de que está na forma de comprimido.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5,
    CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar ou diminuir a gravidade de câncer, em que o dito câncer é selecionado a partir de: pele, mama, cérebro, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, astrocítico, colorretal, endometrial, esofágico, gástrico, cabeça e pescoço, hepatocelular, laringe, pulmão, oral, ovário, próstata, carcinomas da tiroide, sarcomas, pulmão, linfomas, mesotelioma, gastrointestinal, estômago, pâncreas, intestino delgado, intestino grosso, rim, bexiga e uretra, fígado, osso, sarcoma de Ewing, linfoma maligno, mieloma múltiplo, tumor maligno de células gigantes cordoma, cérebro, glioblastoma multiforme, medula espinhal, útero, cervical, ovário, carcinoma de células escamosas e cânceres hematológicos.
    Petição 870190077192, de 09/08/2019, pág. 150/152
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  7. 7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo.
  8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir de: pele, mama, cérebro, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, astrocítico, colorretal, endometrial, esofágico, gástrico, cabeça e pescoço, hepatocelular, laringe, pulmão, oral, ovário, próstata, carcinomas da tiroide, sarcomas, pulmão, linfomas, mesotelioma, gastrointestinal, estômago, pâncreas, intestino delgado, intestino grosso, rim, bexiga e uretra, fígado, osso, sarcoma de Ewing, linfoma maligno, mieloma múltiplo, tumor maligno de células gigantes cordoma, cérebro, glioblastoma multiforme, medula espinhal, útero, cervical, ovário, carcinoma de células escamosas e cânceres hematológicos.
  9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
  10. 10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o mamífero é um humano.
BRPI0920053A 2008-10-27 2009-10-27 composto pirazolilaminopiridina, composição contendo o dito composto e uso do mesmo para tratar câncer BRPI0920053B8 (pt)

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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
AU2012209100A1 (en) * 2011-01-26 2013-08-01 Board Of Regents The University Of Texas System Combinations
WO2012110773A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
CA2840211A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of administration and treatment
US10106834B2 (en) 2013-10-09 2018-10-23 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing and treating B cell acute lymphoblastic leukemia
EA201890161A1 (ru) 2015-06-29 2018-06-29 Верастэм, Инк. Терапевтические композиции, комбинации и способы применения
CN108948019B (zh) * 2017-05-18 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 黏着斑激酶抑制剂及其用途
WO2019117813A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 National University Of Singapore Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis
AU2019236402A1 (en) 2018-03-12 2020-10-01 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers
CN108912095B (zh) * 2018-08-09 2019-08-20 广州安岩仁医药科技有限公司 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
CA3109617A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of fak or fak and alk by conjugation of fak and alk inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use
CN111377871B (zh) * 2018-12-27 2021-03-19 海创药业股份有限公司 一种fak抑制剂及其联合用药物
JP2022525186A (ja) 2019-03-15 2022-05-11 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｔｅａｄ転写因子新規小分子阻害剤
CN113387947B (zh) * 2021-07-12 2022-07-01 中国科学院成都生物研究所 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN119499253A (zh) * 2024-11-15 2025-02-25 贵州医科大学 一种化合物在抑制Aurora和JAK激酶家族活性及在几种肿瘤治疗方面的应用
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US166139A (en) * 1875-07-27 Improvement in dental pluggers
DE69928411D1 (de) * 1998-09-08 2005-12-22 Agouron Pharma Modifikationen des vegf-rezeptor-2 proteins und verfahren zu seiner verwendung
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
ATE542801T1 (de) * 2003-08-15 2012-02-15 Novartis Ag Zur behandlung von neoplastischen krankheiten, entzündlichen erkrankungen und erkrankungen des immunsystems geeignete 2,4-pyrimidindiamine
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
EP2134689B1 (en) * 2007-03-16 2014-04-23 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
CN102124000B (zh) * 2008-06-17 2014-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110080172A (ko) 2011-07-12
IL212444A0 (en) 2011-06-30
HRP20150531T1 (hr) 2015-06-19
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US20140107131A1 (en) 2014-04-17

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