BRPI0920414B1

BRPI0920414B1 - Processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol a partir de um material de planta que compreende alfa- tocotrienol e pelo menos um não-alfa tocotrienol

Info

Publication number: BRPI0920414B1
Application number: BRPI0920414-8A
Authority: BR
Inventors: Kieron E. Wesson; Andrew W. Hinman; Orion D. Jankowski
Original assignee: Bioelectron Technology Corporation
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2009-10-27
Publication date: 2018-05-22
Also published as: MX2011004440A; US20140221674A1; PL2362875T3; EP2362875B1; JP2015187169A; EA201100699A1; EP2362875A4; US11312697B2; CN105753829A; BRPI0920414A2; DK2963006T3; HUE041714T2; JP2012506910A; US20190002428A1; DK2362875T3; CN102264730A; WO2010051277A8; MY157119A; EP2963006A1; JP6001025B2

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PRODUÇÃO, O ENRIQUECIMENTO E/OU O ISOLAMENTO DO ALFA-TOCOTRIENOL A PARTIR DE UM MATERIAL DE PLANTA QUE COMPREENDE ALFATOCOTRIENOL E PELO MENOS UM NÃO-ALFA TOCOTRIENOL (51) Int.CI.: C07D 407/00 (30) Prioridade Unionista: 28/10/2008 US 61/197,585 (73) Titular(es): BIOELECTRON TECHNOLOGY CORPORATION (72) Inventor(es): KIERON E. WESSON; ANDREWW. HINMAN; ORION D. JANKOWSKI

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A PRODUÇÃO, O ENRIQUECIMENTO E/OU O ISOLAMENTO DO ALFATOCOTRIENOL A PARTIR DE UM MATERIAL DE PLANTA QUE COMPREENDE ALFA-TOCOTRIENOL E PELO MENOS UM NÃO-ALFA TOCOTRIENOL.

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica benefícios prioritários do número do pedido provisório de patente dos Estados Unidos 61/197 585, depositado em 28 de outubro de 2008. O conteúdo desse pedido é incorporado aqui por referência, na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se geralmente a um processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos naturais que compõem tocóis misto. Em particular, a invenção se refere a um processo novo e eficaz para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamen15 to do alfa-tocotrienol de alta pureza a partir de extratos de plantas, por exemplo, extrato de óleo de palma como o Tocomin^®, que é economicamente viável em escala comercial. A invenção também se refere a um processo para a síntese da alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. A invenção também se refere ao produto contendo alfa-tocotrienol produzido pelo processo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece um processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento de composições de tocotrienol enriquecidas do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos naturais e do produto contendo o alfa-tocotrienol produzido pelo processo. Este processo pode ser realizado sem cromatografia ou com uso mínimo de cromatografia e é economicamente viável em escala comercial.

Os tocoferóis e tocotrienóis são moléculas caracterizadas por uma estrutura em anel de 6 cromanol e uma cadeia lateral na posição C-2. Os tocotrienóis possuem uma cadeia lateral insaturada do fitol trimetiltridecil

4', 8', 12' com a presença de ligações duplas nas posições 3', 7' e 11' da cadeia lateral, enquanto os tocoferóis têm uma cadeia lateral saturada. A geometria de cada um destes sítios de dupla ligação é trans (também referids como E) em todos os quatro tocotrienóis naturais. Há quatro tocotrienóis de

Petição 870180017461, de 05/03/2018, pág. 3/18

2/40 ocorrência natural, d-alfa-, d-beta-, d-gama- e d-delta-tocotrienol. Os quatro tocotrienóis de ocorrência natural têm a configuração absoluta (R) na posi-

outras partes de muitas plantas usadas como alimentos (ver pg. 99-165 em L. Machlin, ed. Vitamin E: A Comprehensive Treatise para uma discussão sobre a ocorrência de tocotrienóis em alimentos). Os concentrados contendo tocotrienol podem ser preparados a partir de certos óleos vegetais e subpro3/40 dutos de óleos vegetais como óleo de farelo de arroz ou destilado de óleo de palma. Para exemplos de tais processos de isolamento, ver, por exemplo, A. G. Top et al., U. S. Pat. N° 5.190.618 (1993) ou Tanaka, Y. et al, patente japonesa N° JP2003-171376 (2003).

Há um problema inerente na obtenção de tocotrienóis a partir de fontes naturais, em que o rendimento de tocotrienol a partir de tais processos é uma mistura de quantidades variadas de todos os tocotrienóis e tocoferóis naturais. A fim de obter um membro puro da família tocotrienol, foi necessário recorrer a procedimentos muito caros, como cromatografia em fase reversa em escala preparativa ou cromatografia em leito móvel simulado. Para um exemplo de tal processo de purificação, ver M. Kitano et al, Patente japonesa N° 2003-02777 (2003) ou Burger et al. Pat U.S. N° 4603142.

A síntese de tocotrienóis na forma natural, tendo a configuração quiral (2R) e ligação dupla trans nos locais adequados na cadeia lateral,

-15 também tem provado ser consideravelmente difícil.

A síntese de vários membros da família tocotrienol na forma d, I ou (RS) foram publicados; ver, por exemplo, Schudel et al., Helv. Chim. Acta (1963) 46, 2517 2526; H. Mayer et al., Helv. Chim. Acta (1967) 50, 137611393; H.-J. Kabbe et al. Synthesis (1978), 888- 889;. M. Kajiwara et al., He20 terocycles (1980) 14, 1995- 1998; S. Urano et al., Chem. Pharm. Bull. (1983) 31, 4341- 4345, Pearce et al., J. Med Chem. (1992), 35, 3595- 3606 e Pearce et al., J. Med. Chem. (1994). 37, 526- 541. Nenhum destes processos relatados leva à forma natural dos tocotrienóis, mas sim produz misturas racêmicas. As sínteses de d-tocotrienóis de forma natural foram publicadas.

Ver, por exemplo, J. Scott et al., Helv. Chim. Acta (1976) 59, 290- 306, Sato et al. (Patente japonesa 63063674); Sato et al. (Patente japonesa N° JP 01233278) e Couladouros et al. (Patente US N° 7038067).

Os tocotrienóis ocorrem principalmente no óleo de palma, óleo do farelo de arroz e cevada. Enquanto tocoferóis naturais e sintéticos estão facilmente disponíveis no mercado, a oferta de tocotrienóis naturais é limitada, e geralmente compreende uma mistura de tocotrienóis. O óleo de palma cru, que é rico em tocotrienóis (800-1500 ppm) oferece uma fonte potencial

4/40 de tocotrienóis naturais. Carotech, localizado na Malásia, é uma fábrica capaz de extrair e concentrar tocotrienóis do óleo de palma cru. Carotech usa um processo de destilação molecular (empregando ultra-alto vácuo e temperatura muito baixa) em sua fábrica. Este processo (ver Pat. U.S. N° 5157132) permite que a Carotech extraia fitonutrientes como o Tocotrienol Complex (Tocomin®, uma marca registrada da Carotech para extratos e concentrados do fruto da palmeira) a partir do óleo de palma bruto. O Tocomin®-50 compreende tipicamente cerca de 25,32% de tocotrienóis mistos (7,00% de alfatocotrienol, 14,42% de gama-tocotrienol, 3,30% de delta-tocotrienol e 0,6% de beta-tocotrienol), 6,90% de alfa-tocoferol e outros fitonutrientes tais como esqualeno vegetal, fitosteróis, co-enzima Q10e carotenoides misturados.

Produtos adicionais comercialmente disponíveis que podem ser usados na presente invenção são, por exemplo, Nu Triene Tocotrienol® (30% de teor, um produto da Eastman Chemical Company), vários produtos

-15 tocotrienol Oryza® de diferentes concentrações de tocotrienol da Oryza Oil & Fat Co. Ltd, incluindo Oryza tocotrienol-70 com um total de 70% de teor de tocoferol/tocotrienol e um teor total de tocotrienol de 40%, incluindo 14% de alfa-tocotrienol e 24% de gama-tocotrienol, e Oryza tocotrienol-90 com um total de 90% de teor de tocoferol/tocotrienol e um conteúdo total de tocotrie20 nol de 60%; óleo de tocotrienol da Golden Hope Plantations Berhad (70% de teor), Davos Life Science TRF (63% de teor), concentrado de tocotrienol Ginnoway™ do óleo de palma e de arroz do Beijing Gingko Group, Gold Trie® um produto de Sime Darby Biorganic Sdn Bhd e Palm Nutraceuticals Sdn Bhd (89% de teor). Delta-tocotrienol-92® (92% puro por HPLC) é um produto comercialmente disponível do Beijing Gingko Group que também pode ser usado na presente invenção.

Os métodos para o isolamento ou o enriquecimento do tocotrienol a partir de certos óleos vegetais e subprodutos de óleos vegetais têm sido descritos na literatura, mas estes métodos geralmente produzem mistu30 ras de tocóis naturais em quantidades variáveis e não são economicamente viáveis em escala comercial. Como mencionado acima, a fim de obter um membro puro da família tocotrienol, tem sido necessário recorrer a procedi5/40 mentos caros, como cromatografia em fase reversa em escala preparativa ou cromatografia em leito móvel simulado. Para alguns exemplos de tais processos de isolamento e de purificação, ver, por exemplo, Top A. G. et al., Pat. U.S. N° 5190618; Lane R et al., Pat U.S. N° 6239171; Bellafiore, L. et al

Pat U.S. N° 6395915; May C.Y, et al., Pat U.S. N° 6656358; Jacobs, L et al., Pat. U.S. N° 6838104; Sumner, C et al. Int. Pat. Pub. WO 99/38860 ou Jacobs, L, Int. Pat. Pub. WO 02/500054.

A produção de d-alfa-tocoferol a partir de fontes vegetais naturais tem sido descrita na Pat U.S. N° 4977282, onde as fontes vegetais natu10 rais com atividade de vitamina E de um concentrado de tocoferóis mistos que possam incluir tocotrienóis são transformadas em alfa-tocoferol. Nesse isolamento, o alfa-tocoferol é enriquecido após a aminoalquilação dos tocoferóis mistos que são então reduzidos por hidrogenação catalítica para converter a mistura dos tocóis não-alfa-tocoferol em alfa-tocoferol. Neste pro45 cesso, qualquer tocotrienol presente seria hidrogenado para tocoferol. Ver Netscher et al. (2007) Eur J. Org. Chem 1176-1183.

Por causa das semelhantes características moleculares e de retenção e dos vários tocoferóis e tocotrienóis individuais, a separação dos compostos individuais tem se provado difícil e comercialmente não viável.

Embora o processo para a produção de alfa-tocotrienol tenha sido descrito, ele só está disponível em forma pura, a preços muito elevados (por exemplo, USD$672 por 100 mg de >: 98% alfa-tocotrienol puro da Fluka Chemical Company em outubro de 2009).

Em face do exposto, resta a necessidade de um método para produzir o alfa-tocotrienol de ocorrência natural em uma forma pura que seja economicamente viável em escala comercial. Tal processo minimizaria o número de etapas de processamento exigidas, e não exigiría ou minimizaria o uso de separações cromatográficas.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com o propósito desta invenção, em um aspecto, esta invenção se refere a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol a partir do material de origem compre6/40 endendo pelo menos um tocotrienol que não seja alfa-tocotrienol. Em algumas modalidades, pelo menos um tocotrienol que não seja alfa-tocotrienol compreende beta-tocotrienol, gama-tocotrienol ou delta-tocotrienol; ou qualquer dois de beta-tocotrienol, gama-tocotrienol ou delta-tocotrienol, ou todos os três beta-tocotrienol, tocotrienol-gama e delta-tocotrienol. Em qualquer das modalidades anteriores, o material de origem, opcionalmente, também pode incluir o alfa-tocoferol. Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos vegetais compreendendo tocotrie10 nóis mistos de ocorrência natural. Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos vegetais enriquecidos em tocotrienóis mistos de ocorrência natural. Em uma modalidade da invenção não precisa do uso de cromatografia, e é passível de produção comercial em

-15 grande escala de alfa tocotrienol. Em outra modalidade, a invenção precisa de mínimo uso de cromatografia e é propícia para a produção comercial em grande escala de alfa-tocotrienol

Em uma modalidade, a invenção se refere a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos de ocorrência natural compreendendo uma mistura de tocotrienóis e alfa-tocoferol. Em outra modalidade, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto de palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma. Em outra modalidade, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto da palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma, que foi concentrado. Em outra modalidade, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto de palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma da Elaeis guineensis. Em outra modalidade, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto de palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma da Elaeis guineensis que foi concentrado. Em outra modalidade, o extrato de ocorrência natural é o extrato de óleo de palma comercial concentrado Tocomin®, um produto da Caro7/40 tech Bhd. (Malásia), que compreende uma mistura de tocotrienóis e alfatocoferol extraída e concentrada de óleo de palma cru virgem / de frutos de palma (Elaeis guineensis) e que também inclui fitonutrientes não-tocóis como o esqualeno vegetal, fitosteróis, co-enzima Q10 e carotenoides mistos que são naturalmente extraídos juntos com os tocotrienóis de frutos de palma. Em algumas modalidades, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, de óleo de farelo de arroz, de cevada, ou de anato, ou qualquer combinação de dois ou mais dos óleos anteriores. Em outra modalidade a formulação da presente invenção compreende um extrato de toco10 trienol enriquecido de óleo de palma, como vendido por Carotech, Golden Hope Bioorganic, Davos Life Science, Beijing Gingko Group, Eisai, Eastman Corporation, Sime Darby Biorganic Sdn Bhd ou Palm Nutraceuticals.

Outra modalidade da invenção compreende a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfa-tocotrienol natural a partir de um material que compreende pelo menos um composto selecionado de:

reagindo o referido material com um equivalente formaldeído e pelo menos um composto amina da fórmula H-N(R-h)(R₁₂), onde Rn e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H e alquila

C-i-Cs, ou onde Rn e R₁₂ são combinados com o nitrogênio ao qual eies são ligados para formar um anel heterocíclico de cinco a oito membros, tal anel

8/40 heterocíclico tendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais, além do nitrogênio ao qual Rn e Ri₂ são ligados, para produzir pelo menos um composto aminometilado selecionado de:

separando o composto aminometilado ou compostos a partir dos compostos não-aminometilados e reduzindo o composto aminometilado ou compostos para produzir

Uma modalidade da invenção, conforme descrita na Figura 1, compreende a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfatocotrienol natural a partir de fontes vegetais naturais compreendendo pelo menos um não-alfa-tocotrienol, e, opcionalmente, tocotrienóis adicionais e que, opcionalmente, inclui também o alfa-tocoferol e, opcionalmente, outros toçóis e, opcionalmente, fitonutrientes não-tocóis ou impurezas, compreendendo as etapas de:

la) Reagir uma mistura de extrato de planta com reagentes adequados, que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocóis;

lb) Separar um ou mais não-alfa-tocóis homólogos que foram

9/40 funcionalizados, a partir do aifa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcionais e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes;

lc) Opcionalmente separar ainda o alfa-tocotrienol na mistura separada na etapa (1b), a partir do alfa-tocoferol opcional e outros compos5 tos não-tocóisols;

ld) Reagir quimicamente um ou mais não-alfa-tocol funcionalizado homólogo da etapa (1b) para produzir o alfa-tocotrienol e le) Opcionalmente combinar o alfa-tocotrienol da etapa (1c) com o recém-produzido alfa-tocotrienol da etapa (1d) para produzir o alfa10 tocotrienol de alta pureza.

Em outra modalidade, a etapa 1b é seguida por uma etapa opcional 1 b1 de filtragem de uma solução de um ou mais não-alfa-tocóis homólogos que têm sido funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtração conhe45 cido eplo especialista.

Em outra modalidade, a etapa 1d é seguida por uma etapa 1d1 opcional, na qual uma solução de alfa-tocotrienol (em um solvente, como o tolueno) produzida pela redução é misturada com sílica-gel. O sílica-gel é removido por filtração e o filtrado restante é concentrado para produzir o al20 fa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra modalidade, tanto a etapa 1 b1 quando a 1d1 são executadas.

Em outra modalidade, o extrato vegetal é um extrato vegetal de óleo de palma. Em outra modalidade, o extrato vegetal é um extrato vegetal do fruto de palma. Em outra modalidade, o extrato vegetal é um extrato de arroz. Em outra modalidade, o extrato vegetal é um extrato de óleo de farelo de arroz. Em outra modalidade, o extrato vegetal é um extrato de cevada. Em outra modalidade, o extrato vegetal é um extrato de anato. Em outra modalidade, o extrato vegetal é uma mistura de dois ou mais dos extratos vegetais anteriores.

Em uma modalidade, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol compreende a in10/40 trodução de um grupo que fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado em relação aos compostos nãofuncionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial em um úni5 co solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes em um sistema de solvente misto. Em uma modalidade, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Em uma modalidade, a etapa de reagir quimicamente os homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado para produzir o alfatocotrienol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis.

-15 Em uma modalidade, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação seguida da acidificação, convertendo, assim, o não-alfatocotrienol no produto aminoalquilado correspondente e convertendo os referidos produtos em sais de ácido. Em algumas modalidades, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com um formaldeído equivalente, como paraformaldeído, e uma amina, como uma amina secundária, uma amina cíclica, 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina. Em algumas modalidades, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com paraformaldeído e 1-metilpiperazina. Em algumas modalidades, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com paraformaldeído e morfolina.

Em uma modalidade, a separação dos produtos de aminoalquilação do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não-tocóis que possam estar presentes é feita dividindo entre duas camadas orgânicas. Em uma modalidade, a separação dos produtos de aminoalquilação do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não30 tocóis que possam estar presentes é feita dividindo entre uma camada orgânica e uma camada aquosa. Em uma modalidade, a separação dos produtos da amino-alquilação do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros

11/40 compostos não-tocóis que possam estar presentes é feita dividindo usando uma camada de ácidos orgânicos, tais como acetonitrila compreendendo ácido fórmico.

Em outra modalidade, os homólogos do não-alfa-tocotrienol fun5 cionalizado são reduzidos com um reagente hidreto, tais como ciano borohidreto de sódio (NaCNBH₃). Em outra modalidade, os homólogos do nãoalfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um reagente hidreto, tais como hidreto de sódio. Em outra modalidade, os homólogos do não-alfatocotrienol funcionalizado são reduzidos com boro-hidreto de lítio, boro10 hidreto de zinco, ou hidreto de tetra-alquilamônio. Em ainda outra modalidade, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um reagente hidreto, como hidreto de alumínio e lítio. Em outra modalidade, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um borano, um diborano, ou um complexo borano, como complexo de borano-t45 butilamina. Em outra modalidade, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos eletroquimicamente ou com um doador de elétrons, como sódio, lítio, magnésio, potássio, zinco, níquel e amálgamas dos mesmos, na presença de uma fonte de prótons adequada, tais como sais de amônio ou ácidos carboxílicos.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da invenção podem render alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% para 99,9%, ou no intervalo de 95% a 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de

99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de

98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais do que cerca de 80%, ou mais do que cerca de 85%, ou mais do que cerca de 90%, ou mais do que cerca de 91%, ou

12/40 mais do que cerca de 92%, ou mais do que cerca de 93%, ou mais do que cerca de 94%, ou mais do que cerca de 95%, ou mais do que cerca de 96%, ou mais do que cerca de 97%, ou mais do que cerca de 98%, ou mais do que cerca de 99%, ou mais do que cerca de 99,5%, ou mais do que cerca de

99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de

20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos do que cerca de 20%, ou menos do que cerca de 15%, ou menos do que cerca de 10%, ou menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 4%, ou menos do que cerca de 3%, ou menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,5%, ou menos do que cerca de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas que consistem em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de

-15 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de

0,5% ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas que consistem em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, menos de cerca de 1 %, menos de cerca de 0,5%, ou menos de cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para a produção em grande escala, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfatocotrienol, tais como quantidades de material contendo alfa-tocotrienol dé pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em algumas das modalidades mencionadas acima, o processo envolve uma etapa adicional opcional, em que o alfa-tocotrienol de alta pu13/40 reza é oxidado para produzir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em uma modalidade, a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é realizada sob condições de tampão. Em uma modalidade, o tampão e/ou a base empregado durante a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o tampão de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da invenção podem produzir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%.

-15 Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais do que cerca de 80%, ou mais do que cerca de 85%, ou mais do que cerca de 90%, ou mais do que cerca de 91%, ou mais do que cerca de 92%, ou mais do que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais do que cerca de 95%, ou mais do que cerca de 96%, ou mais do que cerca de 97%, ou mais do que cerca de 98%, ou mais do que cerca de 99%, ou mais do que cerca de 99,5%, ou mais de cerca de 09.9%.

Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos que 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2 %, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3 %, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,5%, ou menos do que cerca de 0,1%.

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Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1 %. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento de alfa-toçotrienol quinona, tais como quantidades de material contendo alfa-tocotrienol quinona de pelo menos 50 gramas, peio menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo

-15 menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfatocotrienol quinona pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em outra modalidade, a invenção compreende um método para oxidar o alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona, com isomerização mí20 nima das ligações duplas da metade trieno. Em algumas modalidades, a alfa-tocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-1,4-diona, produzido pelo método compreendendo pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cer25 ca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2(3-hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trien i l)-3,5,6-tri m eti Iciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona.

Em qualquer uma das modalidades acima, a oxidação do alfa30 tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona pode ser realizada com nitrato de amônio cério (IV).

Em outra modalidade, uma solução de alfa-tocotrienol quinona

15/40 em um solvente como isopropilacetato, n-heptano, ou uma mistura de isopropilacetato e n-heptano, é colocada em uma coluna cromatográfica carregada com sílica-gel. O gel se sílica pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, como cerca de 0,5-2% em peso, ou cerca de

1% em peso de bicarbonato de sódio. A alfa-tocotrienol quinona pode ser eluída do sílica-gel/NaHCO₃ com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato ou n-heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10 ou cerca de 100:15. A solução recuperada da alfa-tocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra modalidade, as quantidades precedentes de alfatocotrienol ou alfa-tocotrienol quinona podem ser produzidas usando uma única ação do método, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

-15 Uma modalidade da invenção, conforme descrita na Figura 2, compreende a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfatocotrienol natural a partir de um extrato de fonte de natural da planta de óleo de palma, em que o referido extrato compreende pelo menos um nãoalfa-tocotrienol, compreendendo as etapas:

2a) Reagir uma mistura de extrato de óleo de palma com agentes aminoalquilantes que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocotrienol e converter os produtos em sais ácidos,

2b) Separar um ou mais sais ácidos não-alfa-tocotrienol dos produtos da etapa (2a), do alfa tocotrienol, alfa-tocoferol opcional e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; e

2c) Reduzir os homólogos de não-alfa-tocotrienol funcionalizado com um agente redutor para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Nesta modalidade particular, o alfa-tocotrienol separado de um ou mais homólogos de amino-alquil tocotrienol na etapa (2b) não é recuperado, permitindo assim um processo rendendo alfa-tocotrienol puro, sem a necessidade de cromatografia intensa e/ou cara.

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Em outra modalidade, o processo não inclui uma etapa adicional em que o alfa-tocotrienol da etapa (2b) é recuperado, permitindo assim um processo comercial mais econômico.

Em outra modalidade, a etapa 2b é seguida por uma etapa op5 cional 2b1 de filtragem de uma solução de um ou mais homólogos de nãoalfa-tocóis que foram funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtragem conhecido pelo especialista.

Em outra modalidade, a etapa 2c é seguida por uma etapa 2c1 10 opcional, em que uma solução de alfa-tocotrienol (em um solvente, como tolueno) produzida pela redução é misturada com sílica-gel. O sílica-gel é removido por filtração e o filtrado restante está concentrado para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra modalidade, tanto a etapa 2b1 quanto a 2C1 são reali-15 zadas.

Em uma modalidade, o extrato de óleo de palma é o Tocomin® comercialmente disponível. Em outra modalidade, o extrato de óleo de palma é o Tocomin®-50 comercialmente disponível.

Em uma modalidade, a introdução de um grupo aminoalquil nas 20 posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa tocol fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado em relação aos compostos não-funcionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial em um único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes em um sistema de solvente misto. Em uma modalidade, a introdução de um grupo aminoalquila nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Em uma modalidade, a etapa de redução dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado para produzir o alfa-tocotrienol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações

17/40 duplas presentes em compostos tocotrienóis.

Em outra modalidade, a aminoalquilação é realizada com um formaldeído equivalente, como o paraformaldeído, e uma amina, tal como uma amina secundária, como uma amina cíclica selecionada de 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina. Em ainda outra modalidade, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e 1-metilpiperazina. Em ainda outra modalidade, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e morfolina.

Em outra modalidade, a redução é feita com um reagente hidreto tais como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de zinco, hidreto de tetraalquilamônio, boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio ciano.

Em outra modalidade, a redução é realizada com borano, diborano, ou um complexo borano, como complexo de borano t-butil amina.

Em outra modalidade, a redução é realizada eletroquimicamente ou com um doador de elétrons, como sódio, lítio, potássio, magnésio, zinco ou níquel e amálgamas do mesmo na presença de uma fonte de próton adequada, como um solvente prótico, como um álcool orgânico ou amônia líquida, ou como sais de amônio ou ácidos carboxílicos.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da invenção podem produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou

18/40 mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2 %, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3 %, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1 %. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento de alfa-tocotrienol, como as quantidades de material contendo o alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilômetro, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo o alfa-tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em algumas das modalidades mencionadas acima, o processo envolve uma etapa adicional opcional, em que o alfa-tocotrienol de alta pureza é oxidado para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em uma modalidade, a conversão do alfa tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é realizada sob condições de tampão. Em uma modalidade, o tampão e/ou a

19/40 base empregada durante a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da invenção podem produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2 %, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de cerca de 20%, ou menos de cerca de 15%, ou menos de cerca de 10%, ou menos de cerca de 5%, ou menos de cerca de 4%, ou menos de cerca de 3 %, ou menos de cerca de 2%, ou menos de cerca de 1% ou menos de cerca de 0,5%, ou menos de cerca de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1 %. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis

20/40 ou derivados de tocóis no produto final são menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, menos de cerca de 1%, menos de cerca de 0,5% ou menos de cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para produção em grande esca5 Ia, enriquecimento e/ou isolamento da alfa-tocotrienol quinona, como as quantidades de material contendo alfa-tocotrienol quinona de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de

100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol quinona pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em outra modalidade, a invenção compreende um método para oxidar o alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona com isomerização mínima das ligações duplas da metade trieno. Em algumas modalidades, a alfatocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-1,4-diona, produzido pelo método compreende pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2-(3hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa25 2,5-dieno-1,4-diona.

Em qualquer uma das modalidades acima, a oxidação do alfatocotrienol em alfa-tocotrienol quinona pode ser realizada com nitrato de amônio cério (IV).

Em outra modalidade, uma solução de alfa-tocotrienol quinona 30 em um solvente como isopropilacetato, n-heptano ou uma mistura de isopropilacetato e n-heptano é colocado em uma coluna cromatográfica carregada com sílica-gel. O sílica-gel pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de

21/40 bicarbonato de sódio, como cerca de 0,5-2% em peso ou cerca de 1 % em peso de bicarbonato de sódio. A alfa-tocotrienol quinona pode ser eluída do sílica-gel/NaHCO₃ com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato ou n-heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10, ou cerca de 100:15. A solução de recuperação da alfa-tocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra modalidade, as quantidades acima de alfa-tocotrienol ou alfa-tocotrienol quinona podem ser produzidas usando uma única ação do método, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

Em algumas modalidades, conforme descrito na figura 3, o processo compreende as etapas:

3a) Reagir uma mistura do extrato da planta, compreendendo pelo menos um não-alfa tocotrienol, com reagentes adequados que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocóis;

3b) Separar um ou mais homólogos do não-alfa-tocol que foram funcionalizados, do alfa-tocotrienol, o alfa-tocoferol opcional e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes;

3c) Opcionalmente separar ainda o alfa-tocotrienol na mistura separada na etapa (3b), do alfa-tocoferol opcional e outros compostos nãotocóis;

3d) Reagir quimicamente a um ou mais homólogos do não-alfatocol funcionalizado para produzir o alfa-tocotrienol;

3e) Opcionalmente combinar o alfa-tocotrienol da etapa (3c), com o recém-produzido alfa-tocotrienol a partir da etapa (3d) para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza e

3f) Oxidar o alfa-tocotrienol da etapa (3e) para produzir a alfatocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra modalidade, a etapa 3b é seguida por uma etapa opcional 3b1 de filtragem de uma solução de um ou mais homólogos do nãoalfa-tocóis que foram funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando

22/40 terra diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtração conhecido pelo especialista.

Em outra modalidade, a etapa 3d é seguida por uma etapa 3d1 opcional e/ou uma etapa 3e é seguida por uma etapa 3e1 opcional, em que uma solução do alfa-tocotrienol (em um solvente, como tolueno) produzida pela redução é misturada com sílica-gel. O sílica-gel é removido por filtração e o filtrado restante é concentrado para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra modalidade, ambas as etapas 3b1 e 3d1, ambas as 10 etapas 3b1 e 3e1, ou todas as três etapas 3b1, 3d1 e 3e1 são executadas.

Em uma modalidade, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol compreende a introdução de um grupo que fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado em relação aos compostos não-funΊ5 cionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial em um único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes em um sistema de solvente misto. Em uma modalidade, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Em uma modalidade, a etapa de reagir quimicamente os homólogos do não-alfa tocol funcionalizados para produzir o alfa-tocotrienol é realizado sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotri25 enóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis.

Em uma modalidade, a funcionalização é introduzida pela amino-alquilação seguida de acidificação, converter assim o não-alfa-tocotrienol, no produto amino-alquilado correspondente e convertendo o referido produto em sais ácidos. Em algumas modalidades, a funcionalização é introduzida por aminoalquilação com um formaldeído equivalente, como paraformaldeído, e uma amina, como uma amina secundária, como uma amina cíclica

23/40 como 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina. Em algumas modalidades, a funcionalização é introduzida por aminoalquilação com paraformaldeído e 1metilpiperazina. Em algumas modalidades, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com paraformaldeído e morfolina.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da invenção pode render o alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85% ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de

99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impure25 zas no produto final é menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou deri24/40 vados de tocóis no final produto é menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento do alfa-tocotrienol, como as quantidades do material contendo o alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfatocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da invenção pode render a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85% ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de

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2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final é menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final é menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento da alfa-tocotrienol quino-15 na, tais como as quantidades de material contendo alfa-tocotrienol quinona de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menosl kg, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol quinona pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em uma modalidade, a conversão do alfa-tocotrienol em alfa25 tocotrienol quinona da etapa 3f é realizada sob condições de tampão. Em uma modalidade, o tampão e/ou a base empregados durante a conversão de alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona da etapa 3f é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o tampão de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em outra modalidade, a invenção compreende um método para a oxidação do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona com isomerização

26/40 mínima das ligações duplas da metade trieno. Em algumas modalidades, a alfa-tocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-1,4-diona, produzida pelo método compreende pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2-(3hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa2,5-dieno-1,4-diona.

Em outra modalidade, uma solução de alfa-tocotrienol quinona em um solvente, como isopropilacetato, n-heptano, ou uma mistura de isopropilacetato e n-heptano, é colocada em uma coluna cromatográfica carregada com sílica-gel. O sílica-gel pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, cerca de 0,5-2% em peso ou cerca de 1% em peso de bicarbonato de sódio. A alfa-tocotrienol quinona pode ser eluída do sílicagel/NaHCO₃ com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato, ou nheptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10, ou cerca de 100:15. A solução recuperada de alfatocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra modalidade, as quantidades acima de alfa-tocotrienol ou alfa-tocotrienol quinona ou podem ser produzidas usando uma única ação do método, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

Em algumas modalidades, conforme descrito na figura 4, o processo compreende as etapas:

4a) Reagir uma mistura do extrato de óleo de palma, compreendendo pelo menos um não-alfa-tocotrienol, com agentes amino-alquilantes que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocotrienol e con27/40 verter os produtos em sais ácidos;

4b) Separar um ou mais sais ácidos não-alfa-tocotrienol dos produtos (da etapa 4a) do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não-tocóis que possam estar presentes;

4c) Reduzir um ou mais homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizados (da etapa 4b), com agente redutor para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza; e

4d) Oxidar o alfa-tocotrienol da etapa (4c) para produzir a alfatocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra modalidade, a etapa 4b é seguida por uma etapa opcional 4b 1 de filtragem de uma solução de um ou mais homólogos do nãoalfa-tocóis que foram funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtração conhecido pelo especialista.

Em outra modalidade, a etapa 4c é seguida por uma etapa opcional 4c1, em que uma solução de alfa-tocotrienol (em um solvente, como o tolueno) produzida pela redução é misturada com sílica-gel. A sílica-gel é removida por filtração o filtrado restante é concentrado para produzir o alfatocotrienol de alta pureza.

Em outra modalidade, tanto a etapa 4b1 quanto 4c1 são executadas.

Em uma modalidade, a conversão do alfa-tocotrienol em alfatocotrienol quinona da etapa 4d é realizada sob condições de tampão. Em uma modalidade, o tampão e/ou a base usados durante a conversão do alfatocotrienol em alfa-tocotrienol quinona da etapa 4d é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o tampão de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em uma modalidade, a introdução de um grupo aminoalquila nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado em relação aos compostos não-funcionalizados na matéria-prima, no material de

28/40 origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial em um único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes em um sistema de solvente mistos. Em uma modalidade, a introdução de um grupo aminoalquila nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Em uma modalidade, a etapa de redução dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizados para produzir o alfa-tocotrienol é realizada sem reduzir as ligações duplas presen10 tes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis.

Em outra modalidade, a aminoalquilação é realizada com um formaldeído equivalente, como paraformaldeído, e uma amina, como uma amina secundária, como uma amina cíclica selecionada de 1-metilpipe-15 razina, piperidina e ou morfolina. Em ainda outra modalidade, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e 1-metilpiperazina. Em outra modalidade, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e morfolina.

Em outra modalidade, uma solução de alfa-tocotrienol quinona em um solvente, como isopropilacetato, n-heptano, ou uma mistura de iso20 propilacetato e n-heptano, é colocada em uma coluna cromatográfica carregada com sílica-gel. A sílica-gel pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, como cerca de 0,5-2% em peso ou cerca de 1 % em peso de bicarbonato de sódio. A alfa-tocotrienol quinona pode ser eluída do sílica-gel/NaHCO₃ com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato, ou n-heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10 ou cerca de 100:15. A solução recuperada de alfatocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em qualquer uma das modalidades acima, os processos da in30 venção podem render o alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas modalidades, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas mo29/40 dalidades, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas modalidades, a pureza é mais que cerca de 80% ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais de cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de

-15 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de cerca de 20%, ou menos cerca de 15%, ou menos de cerca de 10%, ou menos de cerca de 5%, ou menos de cerca de 4%, ou menos de cerca de 3%, ou menos de cerca de 2% ou menos de cerca de 1%, ou menos de cerca de 0,5%, ou menos de cerca de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, menos de cerca de 1%, menos de cerca de 0,5% ou menos de cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento do alfa- tocotrienol, como as quantidades de materiais contendo alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 kg, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50

30/40 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em qualquer um dos processos para a produção de alfatocotrienol quinona descrito acima, a alfa-tocotrienol quinona é de alta pureza. Em alguns processos, a pureza está na faixa de 80% a 99%, ou na faixa de 85% a 99%, ou na faixa de 90% a 99%, ou na faixa de 95% a 99%. Em alguns processos, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em algumas modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em alguns processos, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99%. Em alguns processos, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras modalidades, as impurezas no produto final são menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2% ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos

31/40 que cerca de 0,1%. Em algumas modalidades, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5% ou me5 nos que cerca de 0,1 %.

Em outra modalidade, a invenção compreende um método para oxidar o alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona com isomerização mínima de ligações duplas da metade trieno. Em algumas modalidades, a quinona alfa-tocotrienol, 2-((6E,10E)-3R-hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca10 6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-1,4-diona, produzida pelo método compreende pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2-(315 hidróxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa2,5-dieno-1,4-diona.

Em qualquer uma das modalidades citadas acima, os não-alfatocóis podem ser reagidos com um equivalente fomnaldeído e pelo menos um composto amina da fórmula H-N(Rn)(R₁₂), onde Rn e R₁₂ são indepen20 dentemente selecionados do grupo consistindo em H e alquila Ci-C₈, ou onde Rn e R₁₂ são combinados com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de cinco a oito membros, tal anel heterocíclico tendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais, além do nitrogênio ao qual Rn e Ri₂ são ligados.

Em outra modalidade, as quantidades de alfa-tocotrienol ou alfatocotrienol quinona descritas aqui, em qualquer nível de pureza descrito a30 qui, podem ser produzidas usando uma única ação de um método citado aqui, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

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BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um fluxograma que descreve certos processos da invenção.

A figura 2 é um fluxograma que descreve processos adicionais 5 da invenção.

A figura 3 é um fluxograma que descreve processos adicionais da invenção.

A figura 4 é um fluxograma que descreve processos adicionais da invenção.

MÉTODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO

A invenção abrange um método para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos naturais que compõem tocotrienóis misto.

O termo tocóis refere-se a tocoferóis e tocotrienóis como des-15 critos aqui.

O termo não-tocóis refere-se a fitonutrientes ou materiais orgânicos que possam estar presentes no extrato, mas não são tocoferóis nem tocotrienóis.

O termo aminoalquilação, também conhecido como a reação 20 Mannich, é uma reação que afeta a adição de amino-alquila. A reação pode ser conduzida de cerca da temperatura ambiente até aproximadamente 140°C por um período de tempo suficiente para efetuar a aminoalquilação. Os reagentes necessários são uma fonte de formaldeído (um formaldeído equivalente) e uma amina. Qualquer amina primária ou secundária, incluin25 do aminas como aminas cíclicas e aromáticas, alquilaminas e poliaminas, bem como amônia podem ser usadas. Os exemplos particulares de aminas adequadas são dibutilamina, di-isopropilamina, dimetilamina, dietifamina, dipropilamina, 1-metilpiperazina, Ν,Ν,Ν'-trimetiletilenodiamina, piperidina, pirrolidina e morfolina. Fontes de formaldeído (ou seja, formaldeídos equivalen30 tes) incluem, mas não estão limitados a, paraformaldeído, formalina, formaldeído gasoso, trioxano e hexametilenotetra-amina. A concentração molar relativa de formaldeído equivalente e de amina é mantida em quantidades

33/40 equimolares, mas as concentrações relativas podem variar desde que haja pelo menos um mol de amina e pelo menos um mol de formaldeído para cada mol de posição aromática livre nos tocotrienóis, e, se presente, qualquer outro composto que irá reagir com os reagentes formaldeído e aminas. Tanto o componente amina ou formaldeído pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 20 moles por mol de posição aromática livre no tocotrienol, e, se presente, qualquer outro composto que reagerá com os reagentes formaldeído e amina, particularmente em uma quantidade molar de pelo menos cerca de quatro vezes maior do que as posições aromáticas livres sobre o tocotrienol presente, e, se presente, qualquer outro composto que reage com os reagentes formaldeído e amina. Esse processo também pode ser feito passo a passo, por exemplo, por formilação seguida por aminação redutiva, ou pela pré-formação do reagente Mannich- o alquilamino o ou intermediário funcional equivalente.

A matéria-prima é um extrato misto de tocotrienol que também pode opcionaimente compreender o alfa-tocoferol em quantidades que podem variar dependendo da fonte do extrato. O alfa-tocoferol naturalmente produzido e o alfa-tocotrienol opcional estão separados dos homólogos beta, gama e delta-tocotrienol do alfa-tocotrienol, reagindo a mistura de tocotrienóis e alfa-tocoferol opcional com um reagente ou reagentes adequado para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos não-alfatocotrienóis. Por exemplo, a matéria-prima pode ser aminoalquilada para introduzir grupos aminoalquilados em beta, gama e delta-tocotrienóis. Como o alfa-tocotrienol não tem uma posição livre do anel, qualquer alfa-tocotrienol presente na mistura não será aminoalquilado. Os grupos aminoalquilados permitirão a separação dos beta, gama e delta-tocotrienóis aminoalquilados do alfa-tocotrienol, alfa-tocoferol e outros fitonutrientes não-tocóis que possam estar presentes. A separação será feita por particionamento entre os diferentes solventes orgânicos. Quaisquer solventes orgânicos não-polares como hexanos, heptanos, pentanos, éter de petróleo, ou suas misturas, podem ser usados para absorver o alfa-tocoferol, o alfa-tocotrienol e outros fitonutrientes ou impurezas de hidrocarbonetos. Os produtos aminoalquila34/40 dos, opcionalmente, tendo sido convertido em um sal de ácido, pode ser particionado em uma camada orgânica ácida, como acetonitrila compreendendo o ácido fórmico. Em outra modalidade da invenção, o particionamento pode ser realizado entre uma camada orgânica e uma camada aquosa. Alternativamente, os produtos da aminoalquilação podem ser removidos primeiro pela permetilação ao sal de tetra alquila de amônio, seguido por desaminação redutiva sob condições básicas (ver, por exemplo, Maeda, Y. et al, JOC (1994) 59, 7897-7901; e Tayama, E. et al, Chem Letters (2006) 35, 478-479).

Pelo termo agente de redução é contemplado hidretos, tais como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio e boro-hidreto de ciano e sódio, complexos borano e doadores de elétrons, como sódio, lítio, magnésio, potássio, zinco, níquel e amálgamas dos mesmos na presença de uma fonte de prótons adequada, tais como sais de amônio ou ácidos carboxílicos.

A frase impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final refere-se a beta-tocotrienol, gama-tocotrienol, deltatocotrienol, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama-tocoferol, ou delta-tocoferol. A referência a impurezas no produto final, sem outras especificações, pode referir-se a beta-tocotrienol, gama-tocotrienol, delta-tocotrienol, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama-tocoferol, delta-tocoferol e/ou outras impurezas não-tocóis. Em uma modalidade, os solventes que podem ser facilmente removidos por evaporação não são considerados como impurezas quando se determina a porcentagem de impurezas presentes.

A forma quinona (ciclo-hexadienodiona) e a forma dihidroquinona (benzenodiol) dos compostos divulgadas neste documento são prontamente interconvertidas com reagentes apropriados. A quinona pode ser tratada em uma mistura bifásica de um solvente etéreo com uma solução aquosa básica de Na2S2O₄ (Vogei, A.l. et al. Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5 ^a Edição, Prentice Hall: Nova York, 1996; Seção 9.6.14 Quinonas, Reduction to the Hydroquinone). O procedimento padrão na ausência de oxigênio produz a hidroquinona desejada. A forma hidroquinona pode ser oxidada para a forma quinona com agentes oxidantes, como nitrato

35/40 de amônio cérico (CAN) ou cloreto férrico. As formas quinona e hidroquinona também são prontamente interconvertidas eletroquimicamente, como é bem conhecido na técnica. Ver, por exemplo, seção 33.4 de Streitweiser & Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, Nova York: Macmillan, 1976.

Como a reação de alfa-tocoferol com nitrato de amônio cério (IV) gera o ácido nítrico, a oxidação pode ser realizada sob condições de tampão.

Isto pode ser conseguido através da inclusão de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, outros carbonatos, tais como carbonato de po10 tássio ou bicarbonato de potássio, tampão de fosfato, outros tampões, ou misturas dos dois ou mais dos tampões precedentes em qualquer proporção, durante a oxidação. A remoção do ácido durante a oxidação reduz a isomerização das ligações duplas na metade trieno do tocotrienol e tocotrienol quinona. As condições de tampão também podem ser mantidas durante o pro-15 cedimento do alfa-tocotrienol quinona, por exemplo, pela mistura da percentagem de um tampão sólido, como o bicarbonato de sódio com sílica-gel antes de colocar o alfa-tocotrienol sobre o sílica-gel por eluição.

Quando o sílica-gel é usado no procedimento, o grau de sílicagel usado pode ser o usado para cromatografia flash preparativa padrão. Por exemplo, pode ser usado o sílica-gel com tamanho de poro de aproximadamente 60 Â e com uma distribuição de partícula de cerca de 40 a 63 mícrons. Ele pode ser usado como vem do fornecedor, sem ativação adicional, ou pode ser ativado por aquecimento no ar ou numa atmosfera contendo oxigênio.

Esta invenção é ainda ilustrada pelo seguinte exemplo de uma modalidade preferida da mesma. Este exemplo é incluído apenas para fins de ilustração e não se destina a limitar o escopo da invenção.

EXEMPLO

36/40

Tocomin ®

NaBH₃CjN álcool isoamílico

Etapa 2

HO

Procedimentos gerais

Todos os solventes e reagentes foram usados como obtidos de seus respectivos fornecedores, exceto quando indicado. ¹H e ¹³C foram obti5 dos em um ímã Varian Ultrashielded a 400 MHz e 100 MHz, respectivamente, em solventes deuterados conforme observado. Todos os espectros são referenciados em ppm para o seu pico de solvente residual, como definido em Gottiieb, H.E. et al.; J. Org. Chem. 1997, 62, 7512-7515, ou TMS a 0,00 ppm.

EXPERIMENTOS

Etapa 1- Aminometilação

R,,R₂ = H ou4-Me-Piperazina

Para Tocomin®-50 (1,0 em peso), foi adicionado paraformaldeído (0,08 em peso, 95%) e 1-metilpiperazina (0,3 vol.). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, a 75°C por 2 a 3 h. A solução foi aquecida a 125°C e monitorada para conversão de componentes de matéria-prima para componentes do produto. A mistura foi resfriada de 30 a 40°C, diluída com acetonitrila (3,5 mL/g) e heptano (3,5 gotas ml_/g), depois resfriada a 5°C e tratada gota a gota com ácido fórmico (1,0 vol.). A ca20 mada inferior da acetonitrila foi separada e extraída com hexano (2 x 3,5 ml_/g). A camada de acetonitrila foi diluída com éter metil terc-butílico (3

37/40 mL/g) e resfriada a 0°C. 45% p/p de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (7 mL/g) foi adicionado gota a gota (exotérmica), de modo a manter a temperatura abaixo de 20°C. A camada orgânica foi separada em temperatura ambiente, lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada (23,1% p/p, 3 mL/g), e os solventes foram removidos por destilação até 50°C sob vácuo. Para a solução concentrada foi adicionado tolueno (5 mL/g). O solvente (5 ml_/g) foi removido por destilação até 50°C sob vácuo. À solução foi adicionado tolueno adicional (5 mL/g). O solvente (5 ml_/g) foi removido por destilação de até 50°C sob vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (1,5 mL/g) e filtrado através de um papel de filtro de Celite® carregado com uma suspensão em tolueno. O bolo de Celite® foi lavado com tolueno (1 mL/g). Todos os filtrados foram combinados. O rendimento da massa de reação foi determinado pela análise de perda por secagem de uma alíquota da mistura de reação. Os solventes foram removidos por destilação de até 50°C sob vácuo. A solução concentrada do produto tocol aminometilado foi utilizada, como está, na Etapa 2.

Etapa 2 - Redução

Observação: salvo indicação em contrário, todos os equivalente de peso (p) e de volume relativos (mL/g) na Etapa 2 estão relacionados à figura da perda por secagem obtida no final da Fase 1.

Ao resíduo preparado na Etapa 1 foi adicionado tolueno (8 vol). Uma troca de solvente a uma solução em 3-metilbutanol (3,0 vol.) foi preparada por destilação de até 50°C sob vácuo, com adições de 3-metilbutanol.

Ao cianoboro-hidrato de sódio (0,43 p) foi adicionado 3-metilbutanol (2 vol.) em temperatura ambiente. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, aquecida a 125°C. A esta mistura pré-aquecida, foi adicionada, a mais de 1,5 h, a solução previamente preparada de tocóis aminometilados em 3-metilbutanol (3,0 vol.), seguido de um

38/40 enxágue adicional de 3-metilbutanol (0,5 vol.). A mistura foi aquecida a 125°C e monitorada para a conversão de componentes de matéria-prima para componentes do produto.

A mistura foi resfriada a 50°C, diluída com heptano (5 vol), em seguida, resfriada a 0 ° C e tratada com 45% p/p de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (5,0 vol) (exotérmico, evolução de gás) de modo a manter uma temperatura inferior a 25°C. A mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a camada orgânica foi separada, lavada, com 45% p/p de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (3 vol.) e concentrada por destilação a até 50°C sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado tolueno (7 vol). A solução resultante foi adicionada a uma mistura de sílicagel (2 p) e tolueno (5,5 vol.) com um enxágue adicional de tolueno (2 vol.). A suspensão de sílica-gel foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O sílicagel foi removido por filtração e lavado com tolueno (2x5 vol.). Os filtrados combinados foram concentrados por destilação a até 50°C sob vácuo. A solução de resíduo foi resfriada a 30°C e transferida para uma evaporador rotativo com tolueno (2 x 1,4 vol.) e posteriormente evaporado até secar por destilação a até 60°C sob vácuo para produzir o tocotrienol-alfa. ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃)= 5,17-5,05 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 2,61 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,162,01 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (s, 3 H), 2,01-1,93 (m, 4H),1,871,73 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 2H), 1,68 (s, 3 H), 1,60 (s, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

Etapa 3 - Oxidação do croman para a quinona

Observação: salvo indicação em contrário, todo o peso relativo (p) e o volume (mL/g) equivalentes na etapa 3 estão relacionados à massa dessa matéria-prima desta fase, o produto da Etapa 2- alfa-tocotrienol.

O resíduo da Etapa 2 foi dissolvido em acetato de isopropila (10 vol.), água (0,5 vol.) foi adicionada, e a mistura foi resfriada a 0°C. Uma so39/40 lução de nitrato de amônio cério (IV) (2,74 p) em água (3 vol.) foi preparada em temperatura ambiente e tamponada por adição de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (17,4% p/p, 0,75 vol.). A solução de nitrato de amônio cério tamponada (IV) foi adicionada ao longo de 30 min para a mistura preparada de alfa-tocotrienol a partir da Etapa 2 em isopropilacetato e água, mantendo a temperatura a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C e monitorada para conversão de componentes de matéria-prima para componentes do produto. A camada orgânica foi separada e tratada por 2 h com uma suspensão de bicarbonato de sódio sólido (2 p) e sulfato de sódio sólido (2 p) em isopropilacetato (5 vol.). A suspensão foi filtrada, os sólidos lavados com isopropilacetato (1,5 vol.), e os filtrados combinados tratados com bicarbonato de sódio (2 x 0,05 p). A suspensão foi concentrada a uma extensão máxima, mantendo uma mistura agitável por destilação a até 45°C sob vácuo. O resíduo foi resfriado a 30°C e diluído com n-heptano (10 vol.). Uma coluna de cromatografia de sílica-gel (5 p) e bicarbonato de sódio (0,05 p) foi preparada a partir de uma suspensão em n- heptano. A mistura foi eluída na coluna cromatográfica e posteriormente eluída com misturas de n-heptano/ isopropilacetato em proporções de volume relativas de 100:5 e 100:10. As frações foram coletadas, tratadas com bicarbonato de sódio sólido (cerca de 0,1 a 1 g/L eluente), e analisadas quanto ao teor e pureza do produto. As frações aceitáveis foram combinadas, tratadas com bicarbonato de sódio sólido adicional (0,05 p) e concentradas até um ponto máximo, enquanto mantendo uma mistura agitável por destilação de solvente a até 45°C sob vácuo. O isopropilacetato (1 a 3 vol) foi adicionado e a mistura passada por um filtro de 0,45-1 um. O filtrado foi evaporado até secar por destilação de solvente em até 40°C sob vácuo para produzir o produto, alfa-tocotrienol quinona. ¹HRMN (400 MHz, C₆D₆), 5,37-5,28 (t br m, J= 7Hz, 2H), 5,28-5,20 (t br m, J= 6Hz, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 6H), 2.15- 2,07 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,73-1,71 (br d, J = 1 Hz, 3H), 1,71-1,70 (br d, J= 1 Hz, 3H, 1,68 (s, 6H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,47-1,40 (ddd, J= 8,6,1 Hz, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,00 (s, 1H).

As descrições de todas as publicações, patentes, pedidos de pa40/40 tentes e pedidos de patente publicados referidos aqui por uma citação identificada ficam incorporadas aqui por referência, na sua totalidade.

Embora a invenção anterior tenha sido descrita em detalhes por meio de ilustração e exemplo, para fins de clareza de entendimento, é evi5 dente para aqueles especialistas na técnica que certas pequenas alterações e modificações serão praticadas. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol a partir de um material de planta que compreende alfatocotrienol e pelo menos um não-alfa tocotrienol, o referido processo carac5 terizado pelo fato de que compreende as etapas de:

1a) reagir o material da planta com reagentes amino-alquilantes que reagem com um ou mais não-alfa tocotrienóis para introduzir um grupo funcional no posição livre 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa tocotrienóis, em que a reação compreende amino-alquilação realizada com equivalente de

10 formaldeído e 1-metilpiperazina, seguida pela acidificação;

1 b) separar um ou mais não-alfa tocotrienóis que foram funcionalizados na etapa (1a) do alfa-tocotrienol;

1c) opcionalmente separar ainda o alfa-tocotrienol na mistura separado na etapa (1b);

15 1d) quimicamente reagir um ou mais não-alfa tocotrienóis separados que foram funcionalizados da etapa (1b) para produzir o alfatocotrienol, e

1e) opcionalmente, combinar o alfa-tocotrienol da etapa (1c) com o alfa-tocotrienol da etapa (1d) para produzir o alfa-tocotrienol.

20 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material da planta é um extrato de óleo de palma, um extrato da fruta da palma, um extrato de arroz, um extrato de farelo de arroz, um extrato de cevada, um extrato de anato, ou uma mistura destes.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo

25 fato de que o material da planta é um extrato de óleo de palma.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material da planta compreende uma mistura de tocotrienóis e alfa-tocoferol extraídos e concentrados a partir de óleo de palma cru virgem e/ou frutas da palma.

30 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amino-alquilação é realizada com paraformaldeído e 1metilpiperazina.

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6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa 1d) da reação química é realizada com um agente redutor selecionado a partir de um reagente hidreto, um complexo borano ou um doador de elétrons na presença de uma fonte de prótons adequada.

5 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é o boro-hidreto de sódio ciano.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a etapa (1d) é realizada na presença de solvente 3-metilbutanol.

9. Processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamen10 to de alfa-tocotrienol a partir de um extrato de óleo de palma que compreende alfa-tocotrienol e pelo menos um não-alfa-tocotrienol, o referido processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

2a) reagir o extrato com agentes amino-alquilantes que reagem com um ou mais não-alfa-tocotrienóis para introduzir um grupo funcional na

15 posição livre 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocotrienóis e converter os produtos em sais ácidos, em que a reação compreende amino-alquilação realizada com equivalente de formaldeído e 1-metilpiperazina, seguida pela acidificação;

2b) separar um ou mais sais ácidos de não-alfa-tocotrienol dos

20 produtos na etapa (2a) a partir do alfa-tocotrienol; e

2c) reduzir a um ou mais sais de não-alfa-tocotrienol que foram funcionalizados com um agente redutor para produzir o alfa-tocotrienol.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o extrato do óleo de palma compreende uma mistura de toco25 trienóis e alfa-tocoferol extraídos e concentrados a partir de óleo de palma cru virgem e/ou frutas da palma.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a amino-alquilação é realizada com paraformaldeído e 1metilpiperazina.

30 12. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é um reagente hidreto, um complexo borano ou um doador de elétrons na presença de uma fonte de prótons adequada.

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13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é o boro-hidreto de sódio ciano.

14. Processo de reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa adicional em que o alfa-tocotrienol da etapa (2b) é
5 recuperado.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma última etapa adicional em que o alfatocotrienol (das etapas 1d e/ou 1e) é oxidado a alfa-tocotrienol quinona.

16. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe10 lo fato de que compreende ainda uma última etapa adicional em que o alfatocotrienol (da etapa 2c) é oxidado a alfa-tocotrienol quinona.

17. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa 1b1) após a etapa 1b), em que uma solução dos não-alfa-tocotrienóis que foram funcionalizados é filtrada.

15 18. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa 2b1) após a etapa 2b), em que uma solução dos sais de não-alfa-tocotrienol que foram funcionalizados é filtrada.

19. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado

20 pelo fato de que compreende ainda uma etapa 1b1) após a etapa 1b), em que uma solução dos não-alfa-tocotrienóis que foram funcionalizados é filtrada.

20. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa 2b1) após a etapa 2b), em

25 que uma solução dos sais de não-alfa-tocotrienol que foram funcionalizados é filtrada.

21. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa 1d1) após a etapa 1d) em que uma solução do alfa-tocotrienol produzida pela reação é misturada com síli30 ca gel, seguida pela remoção da sílica gel por filtração.

22. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa 2c1) após a etapa 2c) em que

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ΑΙΑ uma solução de alfa-tocotrienol produzida pela redução é misturada com sílica gel, seguida pela remoção da sílica gel por filtração.

23. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa 1d1) após a etapa 1d) em

5 que uma solução de alfa-tocotrienol produzida pela reação é misturada com sílica gel, seguida pela remoção da sílica gel por filtração.

24. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa 2c1) após a etapa 2c) em que uma solução de alfa-tocotrienol produzida pela redução é misturada com
10 sílica gel, seguida pela remoção da sílica gel por filtração.

25. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda colocar a alfa-tocotrienol quinona em uma coluna de sílica gel e eluir a alfa-tocotrienol quinona fora da coluna.

26. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado 15 pelo fato de que compreende ainda colocar a alfa-tocotrienol quinona em uma coluna de sílica gel e eluir a alfa-tocotrienol quinona para fora da coluna.

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