BRPI0922972B1 - Processo de preparação de ésteres ativados, bem como sal de diciclohexilamina - Google Patents

Processo de preparação de ésteres ativados, bem como sal de diciclohexilamina Download PDF

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Abstract

processo de preparo de ésteres ativados. a invenção refere-se a um processo de preparo de um éster ativado de fórmula (i), na qual r representa um grupo (c1- c6) alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila e alq representa um grupo (c1- c6) alquileno, consistindo em fazer reagir o sal de diciclo ?hexil amina p1: e o carbonato de dissuccinimidila e (dsc) em um solvente no qual o sal diciclo-hexil amina da n-hidróxi- succinimida p2 se precipita. a invenção é também relativa aos produtos de fórmula p1:

Description

[0001] A invenção é relativa a um processo de preparação de um éster ativado de fórmula (I),
Figure img0001
na qual R representa um grupo (C1-C6) alquila, arila, hetero- arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila e ALK representa um grupo (C1-C6) alquileno. Esses ésteres ativados podem ser utilizados na preparação de conjugados, isto é, de anticorpos aos quais são ligados por ligação covalente dos compostos químicos biologicamente ativos, tais como os compostos citotóxicos. Serão encontrados mais detalhes sobre a química dos conjugados, por exemplo, em Birch and Lennox, Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Chap.4,Wiley-Liss, New York, N.Y. (1995).
Técnica anterior
[0002] WO 2004/016801 descreve ésteres ativados compreen dendo um motivo nitrossuccinimida. As preparações desses compostos descritos nas figuras 1 a 6 se baseiam em reações diferentes daquela considerada na presente invenção.
[0003] J.Med. Chem. 2006, 49 (14), 4392-4408 descreve a prepa ração de ésteres ativados, notadamente o n-succinimidil-[4-metil-4-(me- tilditio)] pentanoato no esquema 6, por reações diferentes daquela considerada na presente invenção.
[0004] Langmuir 2000, 16(1), 81-86 descreve no esquema 1 a pre- paração do succinimidil-3-(2-piridilditio)butirato (SPDB) por acoplamento do ácido correspondente com a N-hidróxi-succinimida.
[0005] US 6407263, US 5872261, US 5892057 e US 5842628 des crevem ésteres ativados e o respectivo método de preparação.
[0006] Can.J. Chem.1982, 60, 976 descreve a preparação do sal de diciclo-hexilamina da N-hidróxi-succinimida (P2) por reação entre a dici- clo-hexilamina e da N-hidróxi-succimida na acetona. Esse composto tem por n° CAS 82911-72-6.
[0007] Can.J. Chem.1986, 64 (11), 2097-2102;J. Chem. Soc., Per kin Trans. 1 1985, 4,765-8;Bull. Soc. Chem.Jpn 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 50(12), 2925-2936 descrevem a preparação de ésteres de succinimida a partir de sais de diciclo-hexilamina, mas sem utilizar carbonato de dissuccinimidila.
[0008] Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746 descreve i DSC e seu interesse em síntese (ver esquema 2).
[0009] Biochem. J. 1978, 173, 723-737 descreve a preparação de ésteres ativados em presença de N-hidróxi-succinimida e de diciclo-he- xilcarbodiiimida.
[00010] Jacs 2003, 125(30), 8994 -8995 destaca o planejamento tecnológico.
Breve Descrição da Invenção
[00011] A invenção é relativa a um processo de preparação de um éster ativado de fórmula (I):
Figure img0002
na qual R representa um grupo (C1-C6) alquila, linear ou ra-mificado, arila, heteroarila, cicloalquila, hetero cicloalquila e ALK representa um grupo (C1-C6) alquileno, linear ou ramificado, consistindo em fazer reagir o sal de diciclo-hexilamina P1:
Figure img0003
e o carbonato de dissuccinimidila (DSC) em um solvente no qual o sal de diciclo-hexilamina da N-hidróxi-succinimida P2
Figure img0004
se precipita.
[00012] A invenção é também relativa aos produtos de fórmula P1:
Figure img0005
mais particularmente aqueles de fórmula:
Figure img0006
Descrição da Invenção Definições . grupo alquila: um grupo hidrocarbonado alifático saturado, linear ou ramificado, obtido retirando um átomo de hidrogênio de um alcano. Podem-se notadamente citar os seguintes grupos: metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, 2-metil butila, 2-metil pentila, 1-metil pentila; . grupo alquileno: um grupo divalente obtido, retirando-se dois átomos de hidrogênio de um alcano. Podem-se citar notadamente os seguintes grupos:metileno (-CH2), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (- CH2CH2CH2-), butileno (CH2CH2CH2CH2-); . grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico que tem de 3 a 10 átomos de carbono engajados na estrutura cíclica. Podem-se citar notadamente os seguintes grupos: ciclo propila, ciclo pentila, ciclo-he- xila; . grupo arila: um grupo aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Podem-se citar notadamente os seguintes grupos: fenila, naftila, indenila, fluorenila; . grupo hetero arila: um grupo aromático de 5 a 10 cadeias, compreendendo como átomos que formam o ciclo um ou vários hetero átomos escolhidos dentre O, S ou N; . grupo hetero-cicloalquila: um grupo ciclo alquila, tal como definido anteriormente, compreendendo, além disso, como átomo(s) que forma(m) o ciclo, um ou vários hetero átomo(s) escolhido(s) dentre N, O ou S.
[00013] A preparação se baseia na reação entre o sal de diciclo-he- xilamina P1 e o carbonato de dissuccinimidila (DSC) em um solvente no qual o sal de diciclo-hexilamina da N-hidróxi-succinimida P2 se precipita (Esquema I).
Figure img0007
Esquema 1
[00014] R representa um grupo: . (C1-C6) alquila: por exemplo, um grupo metila, etila, propila, butila ou pentila, eventualmente ramificado; . (C3-C7) ciclo alquila: por exemplo, o grupo ciclopropila; . arila: por exemplo, o grupo fenila; . heteroarila: por exemplo, o grupo 2-piridinila
Figure img0008
. hetero-cicloalquila: por exemplo, o grupo piperidinila.
[00015] ALK representa um grupo (C1-C6) alquileno, por exemplo, um grupo propileno, butileno, ou pentileno, eventualmente ramificado. Trata-se mais particularmente um grupo (CH2)n, n designando um número inteiro que vai de 1 a 6.
[00016] A função da diciclo-hexilamina é de promover a reação e de insolubilizar a N-hidróxi-succinimida que é liberada. Essa reação apresenta as seguintes vantagens: . facilidade de aplicação:simples colocação em contato, sem aquecimento, liberação lenta e controlada de CO2; . o composto P1 estando sob a forma de carboxilato, não é necessário acrescentar uma base suplementar para ativar a reação; . o composto P2 que é liberado é apenas muito pouco solúvel no solvente empregado e ele se precipita. A maior parte de P2 pode, portanto, facilmente ser eliminada por uma simples separação mecânica, uma filtração, por exemplo; . a reação permite obter facilmente o éster ativado com um bom rendimento e uma boa pureza.
[00017] P2 é preparado por neutralização do ácido correspondente pela diciclo-hexilamina. O DSC é um produto comercial.
[00018] O solvente é vantajosamente uma cetona que apresenta menos problemas toxicológicos que os solventes habitualmente utilizados para esse tipo de reação (dicloro metano ou dimetil formamida). A ce- tona pode ser, por exemplo, a acetona ou a metil-isobutil-cetona (MIBK). A MIBK é preferida, pois sendo pouco miscível na água (1,55 % p/p a 20°C), ela permite uma lavagem aquosa do produto, facilitando assim a eliminação de P2 residual. Ela permite também eliminar a água residual por destilação azeotrópica. Enfim, a MIBK é um bom solvente do éster ativado, mas não dos compostos P2, P1 e o DSC, o que permite uma reação lenta e disposta entre P1 e o DSC; os reagentes podem ser assim misturados inicialmente na totalidade, sem que isto apresente problemas em termos de segurança (reação rápida com liberação incontrolada de CO2).
[00019] A reação é conduzida à temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). P2 pode se precipitar espontaneamente em certos solventes. A fim de favorecer a precipitação de P2, pode-se, após ter feito reagir P1 e o DSC, resfriar a mistura reacional (por exemplo, a uma temperatura próxima de 0°C).
[00020] Essa reação permite notadamente preparar os ésteres seguintes ativados: o N-succinimidil-3-(2-piridilditio)-propionato (SPDP), o N-succinimidil-3-(2-piridilditio)-butirato (SPDB) ou o N-succinimidil-[4- metil-4-(metilditio)]pentanoato a partir dos sais de ácido correspondentes a saber respectivamente:
Figure img0009
[Exemplos] Exemplo 1: preparação do N-succinimidil-[4-metil-4-(metildi- tio)] pentanoato
[00021] A reação é a seguinte:
Figure img0010
[00022] Uma suspensão do sal de diciclo-hexilamina do ácido 4-me- til-4-(metilditio)pentanoico (23 g) e de DSC (18,2 g, 1,1 eq) em 161 ml de MIBK é agitada a aproximadamente 20°Cdurante 5 horas. A suspensão é então resfriada a aproximadamente a 0°C, agitada 1 hora a essa temperatura, depois filtrada.
[00023] O sólido é lavado por 2 x 23 ml de MIBK. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 2 x 58 ml de uma solução aquosa de HCl 6N, depois por 92 ml de água desmineralizada. A fase orgânica é então concentrada a seco sob vácuo. O sólido resultante é solubilizado em 230 ml de dicloro metano (DCM) e a solução resultante é tratada por 46 g de sílica, agitada durante 10 minutos, depois a sílica é filtrada e lavada por 2 x 69 ml de DCM. Essa operação é repetida uma segunda vez. A fase orgânica é, então, concentrada a aproximadamente 2 volumes, depois, a aproximadamente 20°C, 391 ml de n-heptano são acrescentados em aproximadamente 30 minutos. A suspensão branca resultante é agitada a essa temperatura durante aproximadamente 1 hora, resfriada a aproximadamente -10°Cem aproximadamente 1 hora, depois agitada a essa temperatura durante aproximadamente 1 hora. O sólido é então filtrada, lavado por 2 x 23 ml de n-heptano resfriado a aproximadamente -10°C, depois secado sob vácuo a 40°Cdurante 15 horas. O 4-N-hidróxi- succinimidil-[4-metil-4-(metilditio)]pentanoato é isolado com um rendimento de 70,6 %. Sua pureza determinada por HPLC é de 99,65 % (fora os solventes).
Exemplo 2: preparação do N-succinimidil-3-(2-piridilditio)-bu- tirato (SPDB)
[00024] A reação é a seguinte:
Figure img0011
[00025] O sal de diciclo-hexilamina (40 g, 1 eq.) e o DSC (28,7 g, 1,1 eq.) são colocados em suspensão em 280 ml de MIBK. A mistura é agitada durante 4 horas a 20 + 3°C. A suspensão é resfriada a 0 + 3°C, deixada 30 min a essa temperatura, filtrada e o sólido obtido é lavado pela MIBK gelada (120 ml). Os sucos mães são lavados com água (3 x 176 ml) e evaporados a seco sob pressão reduzida no evaporador rotativo com um banho a 50°Caté se obter uma quantidade de MIBK < 2,5 %. O SPDB bruto é obtido sob a forma de óleo amarelo.
[00026] O SPDB (32,5 g) é em seguida dissolvido no etanol (455 ml) a 35+2°C. A solução obtida é resfriada a 18 + 2°C: o SPDB puro começa a se cristalizar. 90 ml de n-heptano são acrescentados em 10 min, a cristalização se intensifica. A mistura é resfriada a 0 + 3°Ce 820 ml de n-heptano são acrescentados em 20 minutos. A mistura é agitada durante 1 hora a 0 + 3°C. O SPDB puro é isolado por filtração, lavado com 2 x 90 ml de n-heptano gelado e secado na estufa (30°C, 5KPa (50 mbar)). Rendimento:84,8 %, pureza HPLC: 98,7 %.

Claims (10)

1. Processo de preparação de um éster ativado de fórmula (I),
Figure img0012
em que R representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; e ALK representa um grupo (C1-C6) alquileno linear ou ramificado; o processo sendo caracterizado pelo fato de que consiste em fazer reagir o sal de diciclo-hexilamina Pi:
Figure img0013
e carbonato de dissuccinimidila (DSC) em um solvente no qual o sal de diciclo-hexilamina de N-hidróxi-succinimida P2
Figure img0014
se precipita, o dito solvente sendo uma cetona.
2. Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo metila, etila, propila, butila ou pentila, que é opcionalmente ramificado, ou R representa o grupo 2-pi- ridinila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ALK representa um grupo propileno, butileno ou pentileno, que é opcionalmente ramificado.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ALK representa o grupo (CH2)n, n designando um número inteiro que vai de 1 a 6.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a cetona é MIBK.
6. Processo de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, após ter feito reagir P1 e DSC, resfria- se a mistura reacional para promover a precipitação de P2.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que P2 é removido por separação mecânica.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a separação mecânica é filtração.
9. Produto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula P1:
Figure img0015
em que R e ALK são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
10. Produto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0016
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