BRPI0923391B1 - Método de preparo de micelas poliméricas contendo copolímero anfifílico em bloco contendo docetaxel ou paclitaxel - Google Patents
Método de preparo de micelas poliméricas contendo copolímero anfifílico em bloco contendo docetaxel ou paclitaxel Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0923391B1 BRPI0923391B1 BRPI0923391-1A BRPI0923391A BRPI0923391B1 BR PI0923391 B1 BRPI0923391 B1 BR PI0923391B1 BR PI0923391 A BRPI0923391 A BR PI0923391A BR PI0923391 B1 BRPI0923391 B1 BR PI0923391B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- organic solvent
- micelles
- polymeric
- drug
- block copolymer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims description 34
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims description 34
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims description 34
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims description 31
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims description 31
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 claims description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 7-epi 10-desacetyl paclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-DIYBZAJCSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
método para preparar uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento. é fornecido um método para preparar uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento, que inclui: a dissolução de um medicamento e um copolímero em bloco anfifílico em um solvente orgânico e a adição de uma solução aquosa para a mistura resultante no solvente orgânico para formar micelas poliméricas, onde o método não requer nenhuma operação específica para remover o solvente orgânico antes da formação das micelas. o método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamente é simples, reduz o tempo de processamento, e é passível de produção em massa.
Description
[0001] Esta divulgação se refere a um método para preparar uma composição polimérica de micelas contendo medicamento.
[0002] Sistemas de entrega de drogas submicrônicas particuladas utilizando polímeros biodegradáveis têm sido estudados com a finalidade de administração intravenosa de medicamentos. Recentemente, foi relatado que sistemas de nanoparticulas e sistemas de micelas poliméricas utilizando polímeros biodegradáveis são sistemas tecnológicos úteis que modificam a distribuição in vivo de um medicamento administrado através de uma veia para reduzir os efeitos colaterais indesejados e proporcionar uma maior eficiência. Além disso, devido a esses sistemas permitirem a entrega de drogas direcionadas, eles conseguem a liberação controlada de drogas a um órgão, tecido ou célula-alvo. Na verdade, esses sistemas são conhecidos por terem uma excelente compatibilidade com os fluidos do corpo e para melhorar a capacidade de solubilização de uma droga pouco solúvel em água e a biodisponibilidade de uma droga.
[0003] Recentemente, foi relatado um método para preparar copolimeros de bloco de micelas através da ligação quimica de uma droga com um copolimero em bloco contendo um segmento hidrofilico e um segmento hidrofóbico. O copolimero em bloco é um copolimero dibloco tipo A-B polimerizado a partir de um segmento hidrofilico (A) e um segmento hidrofóbico (B). Drogas como a Adriamicina ou Indometacina podem ser fisicamente encapsuladas dentro dos núcleos das micelas poliméricas formadas a partir do copolimero em bloco, de modo que as micelas de copolimero em bloco podem ser usadas como sistemas de entrega de drogas. No entanto, as micelas poliméricas formadas a partir do copolimero em bloco causam muitos problemas no caso de aplicações in vivo, já que não podem ser hidrolisadas, mas apenas são decompostas por enzimas in vivo, e elas têm biocompatibilidade fraca devido às respostas de causa imune, ou algo parecido.
[0004] Assim, muitas tentativas têm sido feitas para desenvolver sistemas de entrega de drogas tipo cápsula nuclear tendo biodegradabilidade e biocompatibilidade melhoradas.
[0005] Por exemplo, copolimeros diblocos ou multiblocos, incluindo polialquileno glicol como um polimero hidrofilico e ácido polilático como um polimero hidrofóbico, são conhecidos por aqueles hábeis na arte. Mais particularmente, derivados do ácido acrilico estão ligados às extremidades de grupos como copolimeros diblocos ou multiblocos para formar copolimeros. Os copolimeros resultantes são submetidos a cruzamento para estabilizar as micelas poliméricas.
[0006] No entanto, métodos para preparar copolimeros diblocos ou multiblocos têm dificuldades na introdução de cruzamentos para os segmentos hidrofóbicos de copolimeros diblocos do tipo A-B ou triblocos do tipo A-B-A, para que os polímeros sejam estruturas estáveis através de ligações cruzadas. Além disso, as ligações cruzadas usadas nos métodos acima não podem garantir a segurança no corpo humano, porque as ligações cruzadas não têm exemplos de aplicação no corpo humano. Adicionalmente, os polímeros cruzados não podem ser decompostos in vivo e, portanto, não podem ser aplicados para utilização in vivo.
[0007] Em adição, métodos conhecidos para preparar uma composição de micelas poliméricas incluem um processo de emulsificação, um processo de diálise e um processo de evaporação do solvente. O processo de emulsificação inclui dissolver o ácido polilático em um solvente imiscível em água, adicionando um medicamento para a solução de polímero de modo que o medicamento seja completamente dissolvido nela, e ainda a adição de um surfactante para formar uma emulsão de óleo-em- água e a evaporação da emulsão gradualmente, sob vácuo. Desde que o processo de emulsificação exige equipamentos para a formação da emulsão, é difícil e sofisticado definir as condições de processamento. Adicionalmente, desde que o processo de emulsificação inclua a evaporação de um solvente orgânico, ele exige um longo período de tempo de processamento. Enquanto isso, o processo de diálise requer o consumo de uma grande quantidade de água e necessita de um longo período de tempo de processamento. Além disso, o processo de evaporação do solvente exige um equipamento, como um destilador de pressão reduzida rotatório, para remover um solvente, e isso leva um longo período de tempo para remover o solvente completamente. Além disso, o processo de evaporação do solvente inclui, essencialmente, uma operação de expor os reagentes a uma temperatura elevada durante um longo periodo de tempo, e assim pode causar problemas como a decomposição de ingredientes farmaceuticamente ativos ou diminuição de efeitos farmacológicos.
[0008] É fornecido um método para preparar uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento.
[0009] É divulgado aqui um método para preparar uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento, que inclui: a dissolução de um fármaco e um copolímero em bloco anfifílico em um solvente orgânico e a adição de uma solução aquosa para a mistura resultante no solvente orgânico para formar micelas poliméricas, onde o método não requer nenhuma operação especifica para remover o solvente orgânico antes da formação de micelas.
[0010] O método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento divulgado aqui é simples, reduz o tempo de processamento, e é passível de produção em massa. Em adição, o método permite a preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento à baixa temperatura ou à temperatura ambiente, melhorando assim a estabilidade de um medicamento.
[0011] Modalidades da invenção exemplares serão descritas mais detalhadamente a seguir, com referência aos desenhos anexos, em que modalidades exemplares são mostradas. Essa divulgação pode, todavia, ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades exemplares ali expostas. Ao contrário, estas modalidades exemplares são fornecidas para que essa divulgação seja exaustiva e completa, e irá transmitir totalmente o escopo desta divulgação para aqueles hábeis na arte. Na descrição, detalhes de características bem conhecidas e técnicas podem ser omitidas para evitar o obscurecimento desnecessário das modalidades apresentadas.
[0012] A terminologia utilizada neste documento tem o propósito apenas de descrever modalidades particulares e não se destina a ser um fator limitante desta divulgação. Como aqui utilizadas, as formas singulares "um", "uma" e "o"destinam-se a incluir as formas de plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Além disso, o uso dos termos um, uma, etc, não denota uma limitação de quantidade, mas sim indica a presença de pelo menos um dos itens referenciados. Será ainda compreendido que os termos "compreende" e / ou "compreendendo" ou "inclui" e / ou "incluindo", quando utilizados na presente especificação, especificam a presença de características indicadas, regiões, inteiros, etapas, operações, elementos e / ou componentes, mas não excluem a presença ou adição de um ou mais recursos, outras regiões, inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e / ou grupos dos mesmos.
[0013] Salvo indicação em contrário, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente compreendidos por um especialista na arte. Será mais entendido que termos, tais como os definidos nos dicionários comumente utilizados, devem ser interpretados como tendo um significado que é coerente com o seu significado no contexto da arte relevante e a presente divulgação, e não serão interpretadas de uma forma idealizada ou excessivamente formal, salvo disposição expressa assim definida aqui.
[0014] Em um aspecto, é provido um método para preparar uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento, que inclui:
[0015] dissolver um medicamento pouco solúvel em água e um copolimero em bloco anfifilico em um solvente orgânico, e
[0016] adicionar uma solução aquosa para a mistura resultante no solvente orgânico para formar micelas poliméricas,
[0017] onde o método não requer nenhuma operação separada para remover o solvente orgânico antes da formação de micelas.
[0018] Mais particularmente, de acordo com o método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento divulgado aqui, um medicamento e um polimero são dissolvidos em um solvente orgânico, especialmente um solvente orgânico miscivel em água, e em seguida, uma solução aquosa é adicionada para formar micelas poliméricas na mistura orgânica de água / solvente. Portanto, a composição de micelas poliméricas obtida com o método divulgado neste documento inclui um medicamento e um copolímero em bloco anfifílico. Em adição, o método não requer nenhuma operação especifica para remover o solvente orgânico usado para a preparação de micelas poliméricas antes da formação de micelas.
[0019] A presença de um solvente orgânico em uma solução micelar durante a formação de micelas facilita a desassociação de micelas devido à alta afinidade da porção hidrofóbica das micelas poliméricas anfifilicas com o solvente orgânico, acelerando a precipitação de moléculas de medicamento hidrofóbico. Por esta razão, processos para a preparação de micelas poliméricas conhecidos até agora incluem a dissolução de um fármaco e um polimero anfifílico em um solvente orgânico, a remoção do solvente orgânico, e acrescentando uma solução aquosa para formar micelas. No entanto, esses processos precisam de um longo periodo de tempo de processamento para remover o solvente orgânico, e exigem um equipamento adicional, como um destilador sob pressão reduzida. Em adição, o solvente orgânico pode ainda permanecer parcialmente no sistema de reação, mesmo depois de removê-lo. Além disso, o medicamento pode ser decomposto assim como ele é exposto a temperaturas elevadas por um longo tempo durante a remoção do solvente orgânico.
[0020] De acordo com uma modalidade do método divulgado aqui, micelas podem ser formadas a baixas temperaturas em vez de remover o solvente orgânico em alta temperatura durante a formação de micelas. Em geral, quando micelas poliméricas são aquecidas, polímeros anfifilicos associados se tornam suscetíveis a desassociação como o unimero do polimero anfifilico que obtém um aumento da energia cinética. Como resultado, as moléculas do fármaco hidrofóbico presentes no núcleo hidrofóbico das micelas estão facilmente em contato com a fase aquosa, causando formação e precipitação de cristais do fármaco. Pelo contrário, o método divulgado aqui não requer a evaporação do solvente separado antes de formar micelas, simplificando o processo e impedindo a decomposição de um fármaco. Além disso, o método divulgado aqui é realizado em baixa temperatura de modo que as micelas poliméricas resultantes mantenham a sua estabilidade.
[0021] Embora o solvente orgânico não seja removido, existe em uma determinada concentração ou concentração superior, como no método divulgado aqui, a formação de micelas, mantendo a temperatura baixa, o que pode evitar a precipitação de um medicamento. Isso ocorre porque o polimero anfifilico e as moléculas orgânicas solventes têm uma dinâmica de energia menor sob uma temperatura baixa, e, portanto, o medicamento presente no segmento hidrofóbico das micelas poliméricas anfifilicas não pode ser facilmente exposto à fase aquosa.
[0022] Em uma modalidade, as micelas poliméricas são formadas pela adição de uma solução aquosa para a mistura de polímeros anfifilicos/drogas em um solvente orgânico em uma temperatura de 0-60°C, especialmente 0-50°C, mais particularmente, 0-40°C.
[0023] Em outra modalidade, embora não haja nenhuma limitação especifica no tipo particular do medicamento encapsulado dentro das estruturas micelares do copolimero em bloco anfifilico, o medicamento pode ser um medicamento pouco solúvel em água. Por exemplo, o medicamento pode ser um medicamento pouco solúvel em água com uma solubilidade de 100 mg/mL ou menos de água. Isso ocorre porque o método divulgado aqui é projetado para fornecer uma composição para a administração de um medicamento pouco solúvel em água para o corpo humano, por encapsulação do medicamento dentro de estruturas micelares.
[0024] Em ainda outra modalidade, o medicamento pouco solúvel em água pode ser selecionado a partir de agentes anticancerigenos. Particularmente, o medicamento pouco solúvel em água pode ser selecionado a partir de agentes anticancerigenos taxanos. Exemplos particulares de agentes anticancerigenos taxanos podem incluir paclitaxel, docetaxel, 7-epipaclitaxel t-acetil paclitaxel, 10-desacetil-paclitaxel, 10-desacetil-7-epipaclitaxel, 7-xilosilpaclitaxel, 10- desacetil-7-glutarilpaclitaxel, 7-N,N-dimetilglicilpaclitaxel, 7-L-alanilpaclitaxel ou uma mistura destes. Mais particularmente, o agente anticancerigeno taxano pode ser paclitaxel ou docetaxel.
[0025] Em uma modalidade do processo, o copolímero em bloco anfifílico inclui um copolímero dibloco com um bloco hidrofilico (A) e um bloco hidrófobo (B) ligados um ao outro sob a forma de estrutura A-B, e é não-iônico. Adicionalmente, o copolímero em bloco anfifílico forma micelas poliméricas tipo cápsula-nuclear em meio aquoso, onde o bloco hidrofóbico (B) constitui o núcleo e o bloco hidrofilico (A) constitui o reservatório.
[0026] Em outra modalidade do processo, o bloco hidrofilico (A) do copolímero em bloco anfifílico é um polimero solúvel em água, e inclui pelo menos um selecionado do grupo consistindo de polialquileno glicol, álcool polivinil, polivinil pirrolidona, poliacrilamida e seus derivados. Particularmente, o bloco hidrofilico (A) pode ser pelo menos um selecionado do grupo consistindo de polialquileno glicol, monometoxipolialquileno glicol, monoacetoxipolialquileno glicol, polietileno co-propileno glicol, e polivinil pirrolidona. Mais concretamente, o bloco hidrofilico (A) pode ser pelo menos um selecionado do grupo constituído por polietileno glicol, monometoxipolietilenoglicol, monoacetoxipolietileno glicol, e polietileno co-propileno glicol.
[0027] O bloco hidrofilico (A) pode ter um número de peso molecular médio de 500-50,000 daltons, particularmente 1, 000- 20,000 daltons, e mais particularmente 1.000-10.000 daltons.
[0028] O bloco hidrofóbico (B) do copolimero em bloco anfifilico não é dissolvido em água e pode ser um polimero biodegradável com grande biocompatibilidade. Por exemplo, o bloco hidrofóbico (B) pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste de poliéster, polianidrido, ácido poliamino, poliortoester, polifosfazina e derivados. Mais concretamente, o bloco hidrofóbico (B) pode ser pelo menos um selecionado do grupo consistindo de ácido poliláctico, poliglicolideo, policaprolactona, polidioxan-2-ona, polilático-co-ácido glicólico, poliláctico-co-dioxano-2-ona, polilático-co-caprolactona e poliglicólico-co-caprolactona. Em adição, os polímeros acima listados como um bloco hidrófobo (B) podem ser fornecidos como seus derivados substituídos com grupos de ácidos graxos nos grupos terminais hidroxilas. O grupo de ácidos graxos pode ser pelo menos um selecionado do grupo constituído por butirato, propionato, acetato, estearato, palmitato, grupo tocoferol, e grupo colesterol. Enquanto isso, o bloco hidrofóbico (B) pode ter um número de peso molecular médio de 500-50,000 daltons, particularmente 1,000-20,000 daltons, e mais particularmente 1.000-10.000 daltons.
[0029] Em ainda outra modalidade, para formar micelas poliméricas estáveis em uma solução aquosa, o copolimero em bloco anfifilico pode incluir o bloco hidrofilico (A) e o bloco hidrofóbico (B) na proporção de peso de 3:7 até 8:2 (bloco hidrofilico (A) : bloco hidrofóbico (B) ) , particularmente de 4:6 até 7:3. Quando a proporção do bloco hidrofilico (A) é menor do que a escala acima, o polimero não pode formar micelas poliméricas em uma solução aquosa. Por outro lado, quando a proporção do bloco hidrofilico (A) é maior do que a escala acima, o polimero pode ser muito hidrofilico para manter a sua estabilidade.
[0030] Por exemplo, o solvente orgânico utilizado no processo é um solvente orgânico miscivel em água, e pode ser pelo menos um selecionado do grupo consistindo em álcool, acetona, tetrahidrofurano, ácido acético, acetonitrila e dioxano. Mais especificamente, o álcool pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, propanol e butanol.
[0031] Em ainda outra modalidade, embora o solvente orgânico seja necessário para dissolver o polimero e o medicamento, o solvente orgânico pode ser utilizado no processo em pequena quantidade, porque a presença de solvente orgânico pode diminuir a estabilidade das micelas para acelerar a precipitação do medicamento. O solvente orgânico pode ser usado em uma quantidade de 0,5-30% em peso, especialmente 0,5-15% em peso, e mais particularmente 1-10% em peso, baseado no peso total da composição a partir da qual o solvente orgânico não é removido. Quando o solvente orgânico é utilizado em uma quantidade inferior a 0,5% em peso, pode ser dificil para dissolver o medicamento no solvente orgânico. Por outro lado, quando o solvente orgânico é utilizado em uma quantidade superior a 30% em peso, a precipitação do medicamento pode ocorrer durante a reconstituição.
[0032] O medicamento pouco solúvel em água pode ser dissolvido no solvente orgânico sequencialmente ou simultaneamente com o polímero.
[0033] No método divulgado aqui, o medicamento e o polimero podem ser simultaneamente adicionados e dissolvidos em solvente orgânico. Caso contrário, o polimero pode ser dissolvido em solvente orgânico, seguido pelo medicamento, ou vice-versa. O medicamento e o polimero podem ser dissolvidos no solvente orgânico em qualquer temperatura, onde a decomposição do medicamento é evitada. A temperatura pode ser 0-60°C, especialmente 0-50°C, e mais particularmente 0-40°C.
[0034] Uma modalidade especifica do método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento inclui:
[0035] dissolver um copolimero em bloco anfifilico em um solvente orgânico;
[0036] dissolver um medicamento pouco solúvel em água na solução do polimero resultante, e
[0037] adicionar uma solução aquosa para a mistura resultante do medicamento com o polimero para formar micelas, onde o método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento não requer nenhuma operação especifica para remover o solvente orgânico antes da formação de micelas.
[0038] A solução aquosa utilizada no método pode incluir água, água destilada, água destilada para injeção, soro fisiológico, glicose a 5%, tampão, etc.
[0039] A formação de micelas poliméricas pode ser efetuada por adição da solução aquosa a uma temperatura de 0-60°C, especialmente 0-50°C, e mais particularmente 0-40°C.
[0040] Em ainda outra modalidade, um auxiliar de liofilização pode ser adicionado à composição das micelas para executar a liofilização, após a formação das micelas poliméricas. O auxiliar de liofilização pode ser adicionado a fim de permitir uma composição liofilizada para manter a sua forma, como um bolo. Em uma modalidade da composição liofilizada, o auxiliar de liofilização pode ser pelo menos uma selecionada do grupo consistindo em açúcar e açúcar de álcool, e misturas dos mesmos. O açúcar pode ser pelo menos um selecionado de lactose, maltose, sacarose, trealose e uma combinação destes. O álcool de açúcar pode ser pelo menos um selecionado do manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactitol e uma combinação destes.
[0041] Em adição, o auxiliar de liofilização serve para ajudar a composição micelar polimérica para ser dissolvida homogeneamente em um curto periodo de tempo durante a reconstituição da composição liofilizada. Neste contexto, o auxiliar de liofilização pode ser usado em uma quantidade de 1-99,8% em peso, e mais particularmente 10-60% em peso, baseado no peso total da composição liofilizada.
[0042] Em uma modalidade, a composição de micelas poliméricas pode incluir 0,1-30,0% em peso de um medicamento em combinação com 70-99, 9% em peso de um copolímero em bloco anfifílico tendo um bloco hidrófilo e um bloco hidrófobo, com base no peso seco total da composição. A faixa acima é adotada considerando a relação de encapsulação de um medicamento e a estabilidade das micelas poliméricas.
[0043] O método divulgado aqui é simples, reduz o tempo de processamento, e é passível de produção em massa, pois evita a necessidade de uma operação separada para remover o solvente orgânico. Adicionalmente, o método permite a preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento à baixa temperatura ou à temperatura ambiente, melhorando assim a estabilidade do fármaco.
[0044] Em ainda outra modalidade, a composição de micelas poliméricas contendo medicamento pode ainda incluir excipientes farmacêuticos, tais como estabilizante, conservante, agente hidratante ou acelerador de emulsificação, sal para ajustar a pressão osmótica e / ou tampão, bem como outros materiais úteis terapeuticamente. A composição pode ser formulada em vários tipos de formulações de uso oral ou parenteral de acordo com uma forma geralmente conhecida por aqueles hábeis na arte.
[0045] Formulações para administração parenteral podem ser administradas através de uma rota retal, local, transdérmica, venosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, etc. Exemplos tipicos das formulações parenterais incluem formulações de injeção na forma de uma solução aquosa isotônica ou suspensão. Em uma modalidade exemplar, a composição pode ser fornecida em uma forma liofilizada, que deve ser reconstituída com água destilada para injeção, glicose a 5%, soro fisiológico, etc, de modo que seja administrada por injeção intravenosa.
[0046] Formulações para administração oral incluem tabletes, pilulas, cápsulas moles e duras, liquido, suspensão, emulsão, xarope, grânulos, etc. Tais formulações podem incluir um diluente (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e glicina), um glidante (por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, e magnésio, ou sais de cálcio dos mesmos, bem como o polietileno glicol), etc, além de ingredientes ativos. Tabletes podem incluir encapsulados, como o aluminio silicato de magnésio, goma de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e polivinil pirrolidina. Opcionalmente, os tabletes podem incluir aditivos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo agentes desintegrantes, como amido, ágar, alginato ou sal de sódio dos mesmos, agentes absorventes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes edulcorantes. Os tabletes podem ser obtidos por mistura convencional, granulação ou processo de revestimento. Além disso, exemplos tipicos de formulações para administração parenteral incluem formulações de injeção, tais como soluções aquosas isotônicas ou suspensões.
[0047] Os exemplos e experiências serão agora descritos. Os seguintes exemplos e experiências são apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo dessa invenção.
[0048] O copolimero de bloco anfifilico utilizado no método divulgado aqui foi obtido segundo o método descrito na Publicação Internacional de Patente n ° WO03/33592.
[0049] Como um copolimero em bloco anfifilico, o monometoxipolietilenoglicol polilactida-glicol tendo um número de peso molecular médio de 2,000-1,766 daltons foi preparado. O copolimero em bloco anfifilico foi completamente dissolvido a 60°C, na quantidade descrita na Tabela 1, e 0,08 mL de etanol foi adicionado aos mesmos, depois, bem misturado. Em seguida, a mistura resultante foi resfriada a 30°C, o docetaxel foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada até que uma solução transparente contendo docetaxel completamente dissolvido nela foi obtida. Então, a solução foi resfriada a 25°C, e 4,0 mL de água purificada à temperatura ambiente foi adicionada a ela, e a mistura de reação foi deixada reagir até que uma solução clara azulada foi formada, formando micelas poliméricas. Em seguida, 100 mg de D-manitol como um agente de liofilização foi dissolvido na solução, e a solução resultante foi filtrada através de um filtro com poros de tamanho de 200 nm, seguida de liofilização, para obter um pó da composição de micela polimérica contendo docetaxel. Tabela 1
[0050] Como um copolímero em bloco anfifílico, o monometoxipolietilenoglicol polilactida-glicol tendo um número de peso molecular médio de 2,000-1,766 daltons foi preparado. O copolímero em bloco anfifílico foi completamente dissolvido a 80°C, no valor descrito na Tabela 2, e etanol foi adicionado ao mesmo, em seguida, bem misturados. Em seguida, o paclitaxel foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi agitada até que uma solução transparente contendo paclitaxel completamente dissolvido nela foi obtida. Então, a solução foi resfriada a 50°C, e 5,0 mL de água purificada à temperatura ambiente foram adicionados a ela, e a mistura de reação foi deixada reagir até que uma solução clara azulada foi formada, formando micelas poliméricas. Em seguida, 100 mg de lactose anidra como um agente de liofilização foi dissolvido na solução, e a solução resultante foi filtrada através de um filtro com poros de 200 nm, seguido de liofilização, para obter um pó da composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel. Tabela 2
[0051] Primeiro, o docetaxel e o copolimero em bloco anfifilico foram fornecidos nas mesmas quantidades, como descrito no Exemplo 3. Em seguida, 5 mL de etanol foram adicionados ao docetaxel e o copolimero em bloco anfifilico, e a mistura resultante foi agitada a 60°C até que o material foi dissolvido completamente para obter uma solução clara. Em seguida, o etanol foi destilado sob pressão reduzida a 60°C por 3 horas usando um destilador de pressão reduzida rotatório equipado com um balão de fundo redondo. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, 4 mL de água purificada à temperatura ambiente, foi adicionado ao mesmo e a mistura de reação foi deixada reagir até que uma solução clara azulada foi obtida, formando micelas poliméricas. Em seguida, 100 mg de D-manitol como um agente de liofilização foi adicionado às micelas poliméricas, para que as micelas fossem completamente dissolvidas e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro com poros de 200 nm, seguida de liofilização, para obter um pó da composição das micelas poliméricas contendo docetaxel.
[0052] Primeiro, o paclitaxel e o copolimero em bloco anfifilico foram fornecidos nas mesmas quantidades, como descrito no Exemplo 6. Em seguida, 5 mL de etanol foram adicionados ao paclitaxel e ao copolimero em bloco anfifilico, e a mistura resultante foi agitada a 60°C até que o material foi dissolvido completamente para obter uma solução clara. Em seguida, o etanol foi destilado sob pressão reduzida a 60°C por 3 horas usando um destilador de pressão reduzida rotatório equipado com um balão de fundo redondo. A mistura foi resfriada a 50°C, 5 mL de água purificada à temperature ambiente foi adicionada a mesma e a mistura de reação foi deixada reagir até que uma solução clara azulada foi obtida, formando micelas poliméricas. Em seguida, 100 mg de lactose anidra como um agente de liofilização foi adicionado às micelas poliméricas, para que as micelas fossem completamente dissolvidas e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro com poros de 200 nm, seguida de liofilização, para obter um pó da composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel.
[0053] Primeiro, o docetaxel e o copolímero em bloco anfifílico foram fornecidos nas mesmas quantidades, como descrito no Exemplo 3. Em seguida, o copolímero em bloco anfifílico foi completamente dissolvido a 60°C, e 5 mL de etanol foi adicionado aos mesmos, depois, bem misturados. A mistura resultante foi resfriada a 30°C, o docetaxel foi adicionado a mesma e a mistura foi novamente agitada até que uma solução transparente contendo docetaxel completamente dissolvido nela foi obtida. Em seguida, o etanol foi destilado sob pressão reduzida, utilizando um destilador de pressão reduzida rotatório equipado com um balão de fundo redondo. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, 4 mL de água purificada à temperatura ambiente, foi adicionado a mesma e a mistura de reação foi deixada reagir até que uma solução clara azulada foi obtida, formando micelas poliméricas. Em seguida, 100 mg de D-manitol como um agente de liofilização foi adicionado às micelas poliméricas, para que as micelas fossem completamente dissolvidas e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro com poros de 200 nm, seguida de liofilização, para obter um pó da composição de micelas poliméricas contendo docetaxel.
[0054] Primeiro, o paclitaxel e o copolimero em bloco anfifilico foram fornecidos nas mesmas quantidades, como descrito no Exemplo 6. Em seguida, o copolimero em bloco anfifilico foi completamente dissolvido a 80°C, e 5 mL de etanol foram adicionados aos mesmos, depois, bem misturados. Em seguida, o paclitaxel foi adicionado a mesma e a mistura foi novamente agitada até que uma solução transparente contendo paclitaxel completamente dissolvido nela foi obtida. Em seguida, o etanol foi destilado sob pressão reduzida, utilizando um destilador de pressão reduzida rotatório equipado com um balão de fundo redondo. A mistura foi resfriada a 50°C, 5 mL de água purificada à temperature ambiente, foi adicionado a mesma e a mistura de reação foi deixada reagir até que uma solução clara azulada foi obtida, formando micelas poliméricas. Em seguida, 100 mg de lactose anidra como um agente de liofilização foi adicionada às micelas poliméricas, para que as micelas fossem completamente dissolvidas e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro com poros de 200 nm, seguida de liofilização, para obter um pó da composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel.
[0055] Uma composição de micelas poliméricas contendo docetaxel foi preparada da mesma maneira como descrito no Exemplo 1, exceto que as micelas poliméricas foram formadas, mantendo a temperatura a 7 0 °C após a adição da solução de etanol. Em seguida, as micelas foram liofilizadas da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 para obter uma composição micelar liofilizada.
[0056] Uma composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel foi preparada da mesma maneira como descrito no Exemplo 6, exceto que as micelas poliméricas foram formadas, mantendo a temperatura à 7 0 °C após a adição da solução de etanol. Em seguida, as micelas foram liofilizadas da mesma maneira como descrito no Exemplo 6 para obter uma composição micelar liofilizada.
[0057] As composições de micelas poliméricas contendo docetaxel de acordo com os Exemplos 1-3 e Exemplos Comparativos 1 e 3 foram submetidas a HPLC, conforme especificado na Tabela 3 para medir a concentração de docetaxel em cada composição. Em seguida, o conteúdo de medicamento (quantidade de encapsulação) foi calculado de acordo com a fórmula matemática 1. Os resultados foram apresentados na Tabela 4. Fórmula Matemática 1: Encapsulação (%) = (quantidade medida de docetaxel / quantidade de docetaxel usado) X 100 Tabela 3
Tabela 4 
[0058] Como pode ser visto a partir dos resultados acima, as composições obtidas após a liofilização, sem eliminação do solvente orgânico, de acordo com os Exemplos 1-3, mostram um conteúdo de docetaxel de cerca de 100%. Por outro lado, a composição liofilizada obtida após a remoção do solvente orgânico a 60°C de acordo com o Exemplo Comparativo 1 mostra um conteúdo de docetaxel de cerca de 60%. Isso demonstra que o docetaxel é decomposto em micelas poliméricas obtidas através de um processo de evaporação do solvente de acordo com o Exemplo Comparativo 1 durante a evaporação do solvente orgânico em alta temperatura.
[0059] Além disso, a composição liofilizada obtida após a remoção do solvente orgânico a 30 °C de acordo com o Exemplo Comparativo 3 mostra um conteúdo de docetaxel semelhante. Portanto, pode-se observar que o método divulgado aqui fornece uma quantidade de encapsulação de medicamentos similar em relação ao processo de evaporação do solvente convencional, simplificando todo o processo, evitando a necessidade de uma operação especifica de remoção do solvente orgânico.
[0060] As composições de micelas poliméricas contendo paclitaxel de acordo com os Exemplos 4-6 e Exemplos Comparativos 2 e 4 foram reconstituídas com 5 mL de solução salina, e o tamanho de partícula em cada composição reconstituída foi medido em solução aquosa usando um analisador de tamanho de partícula (DLS). Os resultados foram apresentados na Tabela 5. Tabela 5
[0061] Como pode ser visto a partir dos resultados acima, não há diferença significativa no tamanho das partículas em solução aquosa entre as composições liofilizadas obtidas sem remover o solvente orgânico, de acordo com os Exemplos 4-5 e as composições liofilizadas obtidas após a remoção do solvente orgânico, segundo os Exemplos Comparativos 2 e 4.
[0062] A composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel de acordo com o Exemplo 6 foi comparada com a composição das micelas poliméricas contendo paclitaxel, de acordo com o Exemplo Comparativo 2 em termos de estabilidade em solução aquosa a 37°C.
[0063] Cada uma das composições de acordo com o Exemplo 6 e Exemplo Comparativo 2 foi diluida com solução salina a uma concentração de paclitaxel de 1 mg / mL. Embora cada solução diluida tenha sido deixada em repouso a 37 °C, a concentração de paclitaxel contida em cada estrutura de micela foi medida ao longo do tempo por meio de HPLC. HPLC foi realizada sob as mesmas condições, conforme descrito na Tabela 3. Os resultados foram apresentados na Tabela 6. Tabela 6
[0064] Como pode ser visto a partir dos resultados acima, não há diferença significativa na estabilidade em solução aquosa com mais de 24 horas entre a composição liofilizada obtida sem remover o solvente orgânico, de acordo com o Exemplo 6 e a composição liofilizada obtida após a remoção do solvente orgânico, segundo o Exemplo Comparativo 2.
[0065] As composições de micelas poliméricas contendo docetaxel, de acordo com o Exemplo 1 e Exemplo Comparativo 5 foram comparadas umas com as outras em termos do conteúdo de docetaxel e conteúdo de compostos relacionados. O conteúdo de docetaxel e o conteúdo de compostos relacionados foram medidos nas mesmas condições de HPLC conforme descrito na Tabela 3 e Tabela 7, respectivamente. Os resultados foram apresentados na Tabela 8. Tabela 7
Tabela 8 
[0066] Como pode ser visto a partir dos resultados acima, a preparação em temperatura elevada provoca um aumento na quantidade de compostos relacionados com docetaxel a cinco vezes a quantidade desses compostos no caso de preparação em temperaturas baixas, resultando em uma diminuição do teor de docetaxel. Isto significa que as condições de processamento em alta temperatura provoca a decomposição de um medicamento.
[0067] A composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel de acordo com o Exemplo 6 foi comparada com a composição de micelas poliméricas contendo paclitaxel, de acordo com o Exemplo Comparativo 6 em termos de conteúdo de paclitaxel. O conteúdo de paclitaxel foi medido nas mesmas condições de HPLC, como descrito na Tabela 3. Em seguida, o conteúdo de medicamentos (quantidade de encapsulação) foi calculado de acordo com a fórmula matemática da Figura 2. Os resultados foram apresentados na Tabela 9. Fórmula Matemática 2 Encapsulação (%) = [quantidade medida de paclitaxel / quantidade de paclitaxel utilizada] X 100 Tabela 9
[0068] A composição de micelas poliméricas obtida por adição de água para formar micelas na presença de solvente orgânico, mantendo uma alta temperatura de 7 0°C de acordo com o Exemplo Comparativo 6 provoca precipitação do medicamento, o paclitaxel. Particularmente, o teor de paclitaxel no Exemplo Comparativo 6 é diminuído em relação ao conteúdo de paclitaxel no Exemplo 6 em 40% ou mais.
[0069] Uma vez que as modalidades exemplares foram mostradas e descritas, será compreendido por aqueles hábeis na arte que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas nas mesmas, sem se afastar do espirito e escopo desta invenção, tal como definido pelas reivindicações anexadas.
[0070] Em adição, muitas modificações podem ser feitas para adaptar a uma determinada situação ou material com os ensinamentos desta invenção, sem se afastar do escopo essencial da mesma. Assim, pretende-se que a invenção não seja limitada às modalidades exemplares divulgadas como a melhor maneira considerada para a realização desta invenção, mas que esta invenção inclua todas as modalidades do escopo das reivindicações anexadas. Em adição, muitas modificações podem ser feitas para adaptar a uma determinada situação ou material com os ensinamentos desta invenção, sem se afastar do escopo essencial da mesma. Assim, pretende-se que a divulgação não seja limitada às modalidades exemplares particulares divulgadas como a melhor maneira considerada para a realização desta invenção, mas que esta invenção inclua todas as modalidades do escopo das reivindicações anexadas.
Claims (6)
1. Método para preparar uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento, caracterizado por compreender: dissolver um medicamento pouco solúvel em água e um copolimero em bloco anfifilico em um solvente orgânico, e adicionar uma solução aquosa para a mistura resultante no solvente orgânico para formar micelas poliméricas, onde o método não requer nenhuma operação separada para remover o solvente orgânico antes da formação das micelas, e onde a adição de uma solução aquosa à mistura resultante no solvente orgânico para formar micelas poliméricas é realizada de 0°C a 50°C onde a dissolução de um medicamento pouco solúvel em água e um copolimero em bloco anfifilico em um solvente orgânico compreende: dissolver o copolimero em bloco anfifilico no solvente orgânico; e dissolver o medicamento pouco solúvel em água na solução do polimero resultante, onde o medicamento é um agente anti-câncer taxano tendo uma solubilidade de 100 mg / mL ou menos em água, onde o copolimero em bloco anfifilico é um copolimero dibloco com um bloco hidrofilico (A) e um bloco hidrofóbico (B) , o bloco hidrofilico (A) é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em polialquileno glicol, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona e poliacrilamida, o bloco hidrofóbico (B) é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em poliéster, polianidrida, poliaminoacido, poliortoester e polifosfazina, onde o bloco hidrofilico (A) tem um número de peso molecular médio de 500-50,000 daltons, e o bloco hidrofóbico (B) tem um número de peso molecular médio de 500-50.000 daltons, onde o solvente orgânico é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em álcool, acetona, tetrahidrofurano, ácido acético, acetonitrila e dioxano, e onde as micelas poliméricas contendo medicamento constituem 0,1-30,0% em peso do medicamento e 70-99,9% em peso do copolimero em bloco anfifilico tendo um bloco hidrofilico e um bloco hidrofóbico, com base no peso seco total da composição.
2. Método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente anti-câncer taxano é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de paclitaxel, docetaxel, 7-epipaclitaxel, t-acetil paclitaxel, 10 desacetil-paclitaxel, 10 desacetil-7-epipaclitaxel, 7- xilosilpaclitaxel, 10-desacetil-7-glutarilpaclitaxel, 7-N,N- dimetilglicilpaclitaxel, 7-L-alanilpaclitaxel e uma mistura dos mesmos.
3. Método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o copolimero em bloco anfifílico compreende o bloco hidrofilico (A) e o bloco hidrofóbico (B) em uma razão de peso (A:B) de 3:7 a 8:2.
4. Método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é pelo menos um selecionado do grupo que consiste de metanol, etanol, propanol e butanol.
5. Método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é utilizado em uma quantidade de 0,5-30% em peso baseado no peso total da composição.
6. Método de preparação de uma composição de micelas poliméricas contendo medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a realização de liofilização da composição de micelas pela adição de um auxiliar de liofilização na composição de micelas após a formação das micelas.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2008-0134506 | 2008-12-26 | ||
| KR20080134506 | 2008-12-26 | ||
| PCT/KR2009/003521 WO2010074379A1 (en) | 2008-12-26 | 2009-06-29 | Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0923391A2 BRPI0923391A2 (pt) | 2016-01-12 |
| BRPI0923391B1 true BRPI0923391B1 (pt) | 2020-09-15 |
| BRPI0923391B8 BRPI0923391B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=42078057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0923391A BRPI0923391B8 (pt) | 2008-12-26 | 2009-06-29 | método de preparo de micelas poliméricas contendo copolímero anfifílico em bloco contendo docetaxel ou paclitaxel |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110251269A1 (pt) |
| EP (1) | EP2201935B1 (pt) |
| JP (1) | JP5543492B2 (pt) |
| KR (1) | KR101056508B1 (pt) |
| CN (1) | CN102264351B (pt) |
| AU (1) | AU2009331026B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0923391B8 (pt) |
| CA (1) | CA2746983C (pt) |
| MX (1) | MX2011006771A (pt) |
| RU (1) | RU2478371C2 (pt) |
| WO (1) | WO2010074379A1 (pt) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5165736B2 (ja) * | 2010-08-06 | 2013-03-21 | 株式会社シャネル化粧品技術開発研究所 | トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を含む外用組成物の製造方法 |
| PT2790675T (pt) * | 2011-12-14 | 2019-09-23 | Abraxis Bioscience Llc | Utilização de excipientes poliméricos para a liofilização ou a congelação de partículas |
| CN103156811B (zh) * | 2013-01-08 | 2014-08-13 | 北京工业大学 | 一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法 |
| PL405241A1 (pl) | 2013-09-04 | 2015-03-16 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Micela polimerowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
| CN104758256B (zh) * | 2014-02-14 | 2016-05-04 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法 |
| CN104288758B (zh) * | 2014-10-22 | 2018-04-03 | 中国科学院生物物理研究所 | 聚乙二醇化磷脂为载体的胶束多肽疫苗 |
| CN104887627A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 海南圣欣医药科技有限公司 | 一种共聚物在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN104856974A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-26 | 海南圣欣医药科技有限公司 | 一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法 |
| KR101748191B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-06-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101787453B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-10-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101726728B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-04-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법 |
| KR101787451B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-10-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101787447B1 (ko) * | 2015-07-28 | 2017-10-19 | 주식회사 삼양바이오팜 | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |
| CN105232459B (zh) * | 2015-09-24 | 2018-10-16 | 沈阳药科大学 | 一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束组合物及其制备方法 |
| NZ759175A (en) * | 2017-06-22 | 2022-07-01 | Snbioscience Inc | Particle and pharmaceutical composition comprising an insoluble camptothecin compound with double core-shell structure and method for manufacturing the same |
| CN107625730B (zh) * | 2017-09-21 | 2019-09-17 | 上海凯茂生物医药有限公司 | 制备极窄范围的8至35nm粒径的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法 |
| CN107998405B (zh) * | 2017-12-14 | 2019-05-07 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用 |
| RU2681933C1 (ru) * | 2018-11-28 | 2019-03-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
| CN110917149A (zh) * | 2018-12-26 | 2020-03-27 | 银谷制药有限责任公司 | 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂 |
| KR102184768B1 (ko) * | 2018-12-31 | 2020-11-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 혼합 고분자 미셀 조성물 및 이의 용도 |
| US20220218608A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-07-14 | Fordoz Pharma Corp. | Injectable polymer nanoparticle compositions of antithrombotic agents and methods thereof |
| WO2021137610A1 (ko) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 주식회사 삼양홀딩스 | 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법 |
| WO2021139215A1 (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-15 | 中国科学院化学研究所 | 一种自修复或可重复使用的制品及其制备方法与应用 |
| KR102688394B1 (ko) * | 2020-12-10 | 2024-07-25 | 주식회사 삼양홀딩스 | 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3938030A1 (de) * | 1989-11-13 | 1991-05-16 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung waessriger mischmicelloesungen |
| KR0180334B1 (ko) * | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
| DE19636996A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Polymeren in Gegenwart von Triazolylradikalen |
| EP0877033B1 (en) * | 1997-05-08 | 2007-09-12 | Amarnath Maitra | A process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles |
| DE69840175D1 (de) * | 1997-12-12 | 2008-12-11 | Samyang Corp | Biologisch abbaubare gemischte polymerische mizellen zur genverabreichung |
| KR100360827B1 (ko) * | 1999-08-14 | 2002-11-18 | 주식회사 삼양사 | 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 |
| JP3523821B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
| ES2390066T3 (es) * | 2000-05-12 | 2012-11-06 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Procedimiento para la preparación de micelas poliméricas mediante separación de fase de un copolímero en bloque |
| US7217770B2 (en) * | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
| KR100446101B1 (ko) * | 2000-12-07 | 2004-08-30 | 주식회사 삼양사 | 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 |
| KR100773078B1 (ko) | 2001-06-21 | 2007-11-02 | 주식회사 삼양사 | 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물 |
| JP2003012505A (ja) * | 2001-07-06 | 2003-01-15 | Nano Career Kk | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥 |
| DE60222007T2 (de) | 2001-10-18 | 2008-05-15 | Samyang Corp. | Polymermicellenzusammensetzung mit verbesserter stabilität |
| KR100531269B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2005-11-28 | 주식회사 삼양사 | 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물 |
| WO2003082303A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods |
| PL220850B1 (pl) * | 2002-05-03 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kopolimer dwublokowy, kompozycja zawierająca składnik aktywny i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania |
| JP2004010479A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
| JP2004018494A (ja) * | 2002-06-19 | 2004-01-22 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法 |
| KR100502840B1 (ko) * | 2002-09-04 | 2005-07-21 | 학교법인 포항공과대학교 | 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물 |
| KR20050054129A (ko) * | 2003-12-04 | 2005-06-10 | 주식회사 삼양사 | 고분자 미셀을 형성하는 생분해성 분지형 폴리락트산유도체, 및 그의 제조방법 및 용도 |
| WO2006002366A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Surmodics, Inc. | Biodegradable ocular devices, methods and systems |
| BRPI0615265A8 (pt) * | 2005-08-31 | 2018-03-06 | Abraxis Bioscience Llc | composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos |
| RU2325151C2 (ru) * | 2006-06-29 | 2008-05-27 | ООО "Научно-производственный центр "Амфион" | Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе |
| WO2009084801A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-09 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same |
| KR100998467B1 (ko) * | 2008-03-24 | 2010-12-06 | 충남대학교산학협력단 | 고분자 마이셀 약물 조성물 및 이의 제조방법 |
| AU2009331027B2 (en) * | 2008-12-26 | 2012-12-13 | Samyang Holdings Corporation | Preparation method of polymeric micellar nanoparticles composition containing a poorly water-soluble drug |
-
2009
- 2009-05-13 EP EP09290356.6A patent/EP2201935B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-29 MX MX2011006771A patent/MX2011006771A/es active IP Right Grant
- 2009-06-29 AU AU2009331026A patent/AU2009331026B2/en not_active Ceased
- 2009-06-29 WO PCT/KR2009/003521 patent/WO2010074379A1/en not_active Ceased
- 2009-06-29 RU RU2011130247/15A patent/RU2478371C2/ru active
- 2009-06-29 BR BRPI0923391A patent/BRPI0923391B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 JP JP2011543382A patent/JP5543492B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-29 US US13/140,363 patent/US20110251269A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 CN CN200980152890.5A patent/CN102264351B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-29 CA CA2746983A patent/CA2746983C/en active Active
- 2009-07-09 KR KR1020090062677A patent/KR101056508B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102264351B (zh) | 2016-04-20 |
| MX2011006771A (es) | 2011-08-03 |
| AU2009331026B2 (en) | 2013-09-05 |
| EP2201935B1 (en) | 2020-07-08 |
| US20110251269A1 (en) | 2011-10-13 |
| KR101056508B1 (ko) | 2011-08-12 |
| CN102264351A (zh) | 2011-11-30 |
| KR20100076862A (ko) | 2010-07-06 |
| JP5543492B2 (ja) | 2014-07-09 |
| RU2011130247A (ru) | 2013-02-10 |
| BRPI0923391A2 (pt) | 2016-01-12 |
| EP2201935A1 (en) | 2010-06-30 |
| AU2009331026A1 (en) | 2011-07-14 |
| WO2010074379A1 (en) | 2010-07-01 |
| CA2746983C (en) | 2014-07-15 |
| RU2478371C2 (ru) | 2013-04-10 |
| JP2012513984A (ja) | 2012-06-21 |
| CA2746983A1 (en) | 2010-07-01 |
| BRPI0923391B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009331026B2 (en) | Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug | |
| ES2340261T3 (es) | Composicion estable que comprende particulas en una matriz acuosa congelada. | |
| JP5981514B2 (ja) | タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法 | |
| CN101926757B (zh) | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 | |
| PT1392254E (pt) | Sistemas de distribuição micelares de fármacos para fármacos hidrofóbicos. | |
| BRPI0711893A2 (pt) | composição farmacêutica estável contendo docetaxel e método de fabricação da mesma | |
| BR112020001907A2 (pt) | composição farmacêutica injetável contendo meloxicam, e seu método de preparação | |
| BR112012023324B1 (pt) | Processo de preparação de uma forma de dosagem multifásica liofilizada de dissolução rápida | |
| WO2014108076A1 (zh) | 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法 | |
| WO2011088688A1 (zh) | 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统 | |
| BR112018009250B1 (pt) | Formulações aperfeiçoadas de levosimendana para administração intravenosa por infusão ou injeção e de concentrados para infusão | |
| CN102302447B (zh) | 一种新型紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法 | |
| CN105232459A (zh) | 一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束组合物及其制备方法 | |
| PT1561460E (pt) | Nanopartículas para administração de substâncias activas, processo para a produção das referidas partículas e composição que as contém | |
| BR112013005763B1 (pt) | Injeção de 5a-androstano-3ss, 5, 6ss-triol e método para prrparação da injeção | |
| CN116459224A (zh) | 一种丁苯酞纳米脂质体冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN103690512B (zh) | 一种去氧鬼臼毒素聚合物胶束冻干制剂 | |
| CN116036292B (zh) | 一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物及载药组合物 | |
| HK1199829A1 (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
| CN102198086B (zh) | 一种固相纳米胶束及其制备方法 | |
| WO2019186444A1 (en) | Oral liquid formulations of abiraterone | |
| CN105342984A (zh) | 一种用于治疗急性胰腺炎的可注射温敏凝胶制剂 | |
| CN101167725B (zh) | 一种尼莫地平长循环囊泡及其冻干制剂 | |
| US20150290130A1 (en) | Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug | |
| CN104511022A (zh) | 一种紫杉醇的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: SAMYANG HOLDINGS CORPORATION (KR) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: SAMYANG BIOPHARMACEUTICALS CORPORATION (KR) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/06/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: SAMYANG BIOPHARMACEUTICALS CORPORATION (KR) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: SAMYANG HOLDINGS CORPORATION (KR) |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE. |