BRPI0924084B1 - Derivados de pirazina e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Jean-Damien Charrier
Steven Durrant
David Kay
Ronald Knegtel
Somhairle MacCormick
Michael Mortimore
Michael O'Donnell
Joanne Pinder
Alistair Rutherford
Anisa Nizarali Virani
Stephen Young
Philip Michael Reaper
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE ATR QUINASE, SEU USO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E MÉTODO DE INIBIR ATR EM UMA AMOSTRA BIOLÓGICA. A presente invençãorefere-se a compostos de pirazina úteis como inibidores de proteína ATR quinase. A invenção também se refere a composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos desta invenção; métodos de tratamento de várias doenças,distúrbios, e condições usando os compostos desta invenção; processos para a preparação os compostos desta invenção;intermediários para a preparação dos compostos desta invenção; e métodos de uso dos compostos em aplicações in vitro, talcomo o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de trilhas de transdução de sinal intracelularmediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase. Os compostos desta invenção têm afórmula (I), (I) em que as variáveis são como definidas aqui.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] ATR ("ATM e Rad3 relacionados") quinase é uma proteína quinase envolvida em respostas celulares a dano de DNA. ATR quinase age com ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinase e muitas outras proteínas para regular uma resposta da célula a dano de DNA, comumente referido como Resposta a Dano de DNA ("DDR"). O DDR estimula o reparo do DNA, promove a sobrevivência e protela a progressão do ciclocelular ativando as checagens do ciclocelular, que fornece tempo para reparo. Sem o DDR, as células são muito mais sensíveis ao dano de DNA e facilmente morrem de lesões de DNA induzidas por processos celulares endógenos tal como agentes de replicação de DNA ou dano aos exógenos comumente usados em terapia de câncer.
[002] Células sadias podem contar com um hospedeiro de diferentes proteínas para reparo de DNA, incluindo a ATR de quinase de DDR. Em alguns casos estas proteínas podem compensar entre si ativando processos de reparo de DNA funcionalmente redundantes. Ao contrário, muitas células de câncer alojam defeitos em alguns de seus processos de reparo de DNA, tal como sinalização de ATM e, portanto, exibem uma maior confiança em suas proteínas de reparo de DNA que permanecem intactas que incluem ATR.
[003] Além disso, muitas células de câncer expressam oncogenes ativados ou não possuem supressores de tumor essenciais, e isto pode tornar estas células de câncer propensas a fases desreguladas de replicação de DNA que por sua vez, causam dano de DNA. ATR foi implicada como um componente crítico da DDR em resposta à replicação de DNA rompida. Como um resultado, estas células de câncer são mais dependentes da atividade de ATR para sobrevivência, do que as células sadias. Consequentemente, inibidores de ATR podem ser úteis para tratamento de câncer, usados sozinhos ou em combinação com agentes de dano de DNA, por que eles interrompem um mecanismo de reparo de DNA que é mais importante para a sobrevivência celular em muitas células de câncer, do que em células normais sadias. De fato, a inibição de ATR foi demonstrada ser eficaz em células de câncer como agentes individuais e como sensibilizantes potentes para radioterapia e quimioterapia genotóxica.
[004] Um peptídeo de ATR pode ser expresso e isolado usando uma variedade de métodos conhecidos na literatura (veja, por exemplo, Unsal-Kaçmaz e outro, PNAS 99: 10, pp6673-6678, 14 de maio de 2002; veja também Kumagai e outro, Cell124, pp. 943-955, 10 de março de 2006; Unsal-Kacmaz e outro, Molecular and Cellular Biology, Fevereiro de 2004, p1292-1300; e Hall-Jackson e outro, Oncogene1999, 18, 6707-6713).
[005] Para todas estas razões, existe uma necessidade para o desenvolvimento de inibidores de ATR potentes e seletivos para o tratamento de câncer, como agentes individuais ou como terapias de combinação com radioterapia ou quimioterapia genotóxica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção refere-se a compostos de pirazina úteis como inibidores de ATR proteína quinase. A invenção também se refere a composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos desta invenção; métodos de tratamento de várias doenças, distúrbios, e condições usando os compostos desta invenção; processos para a preparação dos compostos desta invenção; intermediários para a preparação de compostos desta invenção; e métodos de uso dos compostos em aplicações in vitro, tal como o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de trilhas de transdução de sinal intracelular mediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidres de quinase. Estes compostos têm uma capacidade inesperada de tratar câncer como agentes individuais. Estes compostos também mostram sinergia surpreendente com outros agentes de câncer, tal como cisplatina, em terapias de combinação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[007] Um aspecto desta invenção fornece um composto de fórmula IA:
Figure img0001
[008] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
[009] Y é uma cadeia C1-C10 alifática em que até três unidades de metileno da cadeia alifática são opcionalmente substituídas por O, NR0, S, C(O) ou S(O)2;
[010] Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionado de
Figure img0002
[011] J3 é H ou C1-4 alquila em que 1 unidade de metileno do grupo alquila pode opcionalmente ser substituída por O, NH, N(C1-4 alquila), ou S e opcionalmente substituída por 1 a 3 halos;
[012] Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[013] R5é H; um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um anel bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; R5é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos J5;
[014] L é uma cadeia C1-4 alquila em que até duas unidades de metileno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas por O, NR6, S, -C(O)-, -SO-, ou -SO2-;
[015] R0é H ou C1-C6alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila pode ser opcionalmente substituída por O, NH, N(C1-4 alquila), ou S;
[016] R1é H ou C1-C6 alquila;
[017] R2é H, C1-C6 alquila, -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jz;
[018] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jzl;
[019] Jzl é halo, CN, C1-C8 alifático, -(X)i-CN, ou -(X)r-Z; em que o referido até duas unidades de metileno do referido C1-C8 alifático pode ser opcionalmente substituído por O, NR, S, P(O), C(O), S(O), ou S(O)2; em que o referido C1-C8 alifático é opcionalmente substituído por halo, CN, ou NO2;
[020] X é C1-C4 alquila;
[021] cada t, r e m é independentemente 0 ou 1;
[022] Z é -NR3R4;
[023] R3é H ou C1-C2 alquila;
[024] R4é H ou C1-C6 alquila;
[025] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[026] R6é H, ou C1-C6 alquila;
[027] Jzé independentemente NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4 alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4alifático;
[028] J5é halo, oxo, CN, NO2, X1-R, ou -(X1)p-Q4;
[029] X1é C1-10alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1-10 alifático são opcionalmente substituídas por -NR'-, -O-, - S-, C(=NR'), C (O), S(O)2, ou S(O); em que X1é opcionalmente e independentemente substituído por 1 a 4 ocorrências de NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), C(O)NH2, C(O)NH(C1- 4 alifático), C(O)N(C1-4 alifático)2, SO(C1-4 alifático), SO2(C1-4 alifático), SO2NH(C1-4 alifático), SO2NH(C1-4 alifático), NHC(O) (C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)C(O)(C1-4 alifático), em que o referido C1-4 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo;
[030] Q4é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q4é opcionalmente substituído por 1 a 5 JQ4;
[031] JQ4é halo, CN, ou C1-4alquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, C(O), S(O), ou S(O)2;
[032] R é H ou C1-4 alquila em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos;
[033] J2é halo; CN; um anel monocíclico aromático ou não aromático de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um grupo C1-10 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; em que o referido grupo C1-10 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 halos ou CN; e o referido anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo; CN; uma C3-6 cicloalquila; uma heterociclila de 3 a 7 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou uma C1-4 alquila em que até uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por O, NR", ou S; e em que o referido C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 halos;
[034] q é 0, 1, ou 2;
[035] p é 0 ou 1;
[036] R', R", e R* são cada qual independentemente H, C1-4 alquila, ou são ausentes; em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
[037] Em algumas modalidades,
[038] Y é uma cadeia C1-C6 alifática em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por C(O) ou - NR0-; e
[039] R5é um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; R5é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos
Figure img0003
J5, contanto que quando o Anel A for H , p seja 1; e R5 seja aromático.
[040] Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionados de
Figure img0004
[041] Em algumas modalidades, o anel A é
Figure img0005
[042] Em outras modalidades, o anel A é
Figure img0006
[043] ligadas N-N X $ S N-N Em algumas modalidades, o anel A é . N~N vX -Kc* Em outras modalidades, o anel A é O O .. Deve-se entender que as estruturas de Anel A podem ser ao anel de pirazina de duas diferentes maneiras: como representado, e o inverso (invertido). Por exemplo, quando o Anel A
Figure img0007
; ele pode ser ligado ao anel de pirazina como mostrado abaixo:
Figure img0008
também ser ligado ao anel pirazina de duas maneiras - como representado e invertido. Em algumas modalidades, as estruturas de Anel A são ligadas como representado.
[044] Similarmente, quando o Anel A for
Figure img0009
ele pode
[045] Em outras modalidades, J3 é H.
[046] Todavia, em outras modalidades, Y é uma cadeia C1-2 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por -NR0-.
[047] Em algumas modalidades, J5 é um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O ou NR’R" onde cada R’ e R" é independentemente H ou alquila; ou R’ e R" empregados juntos para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros; NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4 alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4 alifático;
[048] Em outras modalidades, J2 é halo, C1-C2 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, CN, ou um grupo C1-4 alquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por S(O), S(O)2, C(O), ou NR’.
[049] Todavia em outra modalidade,
[050] Y é NH;
[051] R5 é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, R5 é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada R5 é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J5;
[052] L é -C(O)- ou -SO2-;
[053] R1 é H, ou C1-C6 alquila;
[054] R2 é -(C2-C6alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[055] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[056] JZ1- é -(X)t-CN, C1-C6alquila ou -(X)r-Z;
[057] R3 é H ou C1-C2alquila;
[058] R4 é H ou C1-C6alquila;
[059] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[060] J5 é halogênio, NO2, CN, O(haloC1-4 alifático), haloC1-4 alifático, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR’; e
[061] J2 é halo, C1-C2 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN.
[062] De acordo com outra modalidade, L é -C(O)-, m é 0, e R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, a referida heterociclila é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila.
[063] De acordo com outra modalidade, m é 0, q é 0, e -L-NR1R2 é C (O)pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O) azepanila, C(O) 1,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinila, C(O)NHCH2 CH2-piperidinila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída por C1-4alquila ou N(C1-4 alquila)2.
[064] De acordo com ainda outra modalidade, J2é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN.
[065] Outra modalidade fornece um composto de fórmula IA’:
Figure img0010
[066] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
[067] Y é uma cadeia C1-C4 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por -NR0-;
[068] G é O ou S;
[069] Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[070] R5 é um anel totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, monocíclico, de 3 a 7 membros contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou anel totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, bicíclico, de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; R5 é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J5;
[071] L é cadeia C1-4 alquila em que até duas unidades metileno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas por O, NR6, S, - C(O)-, -SO-, ou -SO2-;
[072] R0 é H ou C1-C6alquila;
[073] R1 é H ou C1-C6alquila;
[074] R2 é H, C1-C6alquila, -(C2-C6alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[075] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[076] JZ1 é -(X)t-CN, C1-C6alquila ou -(X)r-Z;
[077] X é C1-C4alquila;
[078] cada t, r e m é independentemente 0 ou 1;
[079] Z é -NR3R4;
[080] R3 é H ou C1-C2 alquila;
[081] R4 é H ou C1-C6 alquila;
[082] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[083] R6 é H, ou C1-C6alquila;
[084] JZ é independentemente NH2, NH(C1-4alifático), N(C1- 4alifático)2, halogênio, C1-4alifático, OH, O(C1-4alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifático), CO2(C1-4alifático), O(haloC1-4alifático), ou haloC1-4alifático;
[085] J5 é halo, oxo, CN, NO2, X1-R, ou -(X1)p-Q4,
[086] X1é C1-10 alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1-10 alifático são opcionalmente substituídas por -NR’-, -O-, - S-, C(O), S(O)2, ou S(O); em que X1 é opcionalmente e independentemente substituído por 1 a 4 ocorrências de NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), C (O)NH2, C(O)NH(C1-4 alifático), C(O)N(C1-4 alifático)2, SO(C1-4 alifático), SO2 (C1-4 alifático), SO2NH(C1-4 alifático), SO2NH(C1-4 alifático), NHC(O)(C1-4alifático), N(C1- 4alifático)C(O)(C1-4alifático), em que a referida C1-4alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo;
[087] Q4 é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou é um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q4 é opcionalmente substituído por 1 a 5 JQ4;
[088] JQ4 é halo, CN, ou C1-4 alquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, C(O), S(O), ou S(O)2;
[089] R é H ou C1-4 alquila em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos;
[090] J2 é halo; CN; um anel monocíclico aromático ou não aromático de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um grupo C1-10 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; em que o referido grupo C1-10 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 halos ou CN; e o referido anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 3 halos; CN; a C3-6 cicloalquila; uma heterociclila de 3 a 7 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou uma C1-4 alquila em que até uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por O, NR", ou S;
[091] R’, R", e R* são cada qual independentemente H, C1- 4alquila, ou estão ausentes; em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
[092] Q é 0, 1, ou 2,
[093] p é 0 ou 1.
[094] Em algumas modalidades, J5é halogênio, NO2, CN, O(haloC1-4alifático), haloC1-4alifático, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR’. Em outras modalidades, J5é halo, CN, fenila, oxazolila, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR’, C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN.
[095] Todavia, em outras modalidades, J2é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN.
[096] Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C1-C2 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NR0.
[097] Em algumas modalidades, p é 0 e q é fenila, indolila, piridila, naftila ou benzotienila, ou quinolinila. Em certas modalidades, q é fenila, indolila, piridila, ou quinolinila. Em algumas modalidades, q é fenila ou piridila. Em algumas modalidades, fenila. Em outras modalidades, piridila.
[098] J2é -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2, ou piperazinila.
[099] O composto de acordo com a reivindicação 19, em que q é substituído na posição orto, na posição para, ou em ambas as posições orto e para.
[0100] O composto de acordo com a reivindicação 19, em que q é substituído na posição para com J2, em que o J2é um grupo C1-6 alifático em que o grupo metileno ligado ao anel q é substituído por -SO2-.
[0101] O composto de acordo com a reivindicação 21, em que pelo menos mais uma unidade metileno do grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, NR", e S.
[0102] O composto de acordo com a reivindicação 19, em que q é substituído na posição para com -SO2(C1-4 alquila), -SO2(C1-4 alquil)N(C1-4 alquila)2, C(O)N(C1-4 alquila)2, C(O)(1,4-diazepanila), CO(azepanila), C(O) (piperazinila), ou C(O)(piperidinila).
[0103] O composto de acordo com a reivindicação 21, em que pelo menos mais uma unidade metileno do grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituída por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, NR", e S.
[0104] Em algumas modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição orto com um J2, em que J2é C1-C4 alquila, NH2, NHC(O)CH3, O(C1-C4 alquila), CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CN, CN, CH2C(O)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHCOCH3, COCH3, CONH2, SCH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH(CH3)2, -^=CH, oxazolila, ou fenila. Em algumas modalidades, J2 é substituído na posição orto com CH2OH, CHF2, S(O)CH3, ou S(O)CH2CH3.
[0105] Todavia, em outras modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição orto com J2, em que J2 é C1-4 alquila, -C=C-(Ci— 4 alquila), CH=CH2, CH=CHF, O(C1-4 alquila), NH(C1-4 alquila), N(C1-4 alquila)2, -(C1-4 alquil)OH, -(C1-4alquil)O(C1-4alquila), -(C1-4alquil)NH2, -(C1-4alquil)NH(C1-4alquila), -(C1-4alquil)N(C1-4alquila)2, -(C1-4alquil)CN, CO(C1-4alquila), CON(C1-4 alquila)2, C(O)O(C1-4alquila), S(C1-4 alquila), -S-(C1-4alquil)NH2, S(O)(C1-4alquil)NH2, S(O)2(C1-4alquil)OH, S(O)(C1-4 alquil)NHC(O)O(t-butil), NHS(O)2(C1-4 alquila), halo, ou CN.
[0106] Em algumas modalidades, J2é CH2CH2OH, SCH(CH3)2, -C CCH^, halo, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O) OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3, ou -CH=CH.
[0107] Em outras modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição para com J2, em que J2é -SO2(C1-4alquila), -SO2(C3-6cicloalquila), -SO2 (heterociclila de 3 a 6 membros), -SO2(C1- 4alquil)N(C1-4alquila)2, -C(O)(C1-4 alquila), -(C1-4alquil)N(C1-4alquila)2, ou -NHC(O)(C1-4alquila).
[0108] Em algumas modalidades, a referida heterociclila de 3 a 6 membros é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila.
[0109] Todavia, em outras modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição meta com J2 em que J2é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halo, haloC1-4alquila, haloC1-4alcoxila, CN, SO2(C1-4alquila), NHSO2(C1- 4alquila), C(O)(C1-4alquila), C(O)NH2, NHC(O)(C1-4 alquila), -(C1-4 alquila)- OH, -(C1-4 alquila)-O(C1-4alquila), -(C1-4alquila)-NH2, -(C1-4 alquila)-N(C1-4 alquila)2, ou -(C1-4 alquil)NH(C1-4 alquila).
[0110] Em algumas modalidades, q é naftila ou benzotienila.
[0111] Em outra modalidade, q é piridila. Em algumas modalidades, q é substituído na posição orto com um J2, em que J2é CN.
[0112] Em algumas modalidades, q é substituído por um ou dois J2, em que J2é um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O ou NR".
[0113] Em algumas modalidades, J2é -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2, ou piperazinila.
[0114] Em outra modalidade, p é 1. Em algumas modalidades, q é fenila, piridila, ou naftila. Em algumas modalidades, a referida piridila é 3-piridila ou 4-piridila. Em outras modalidades, q é fenila.
[0115] Em algumas modalidades, Q compreende Q1 e opcionalmente Q2 como mostrado na fórmula IA-i, em que Q1é um anel de seis membros e -LNR1R2é substituído na posição para como mostrado abaixo:
Figure img0011
[0116] Em algumas modalidades, J5é halogênio, NO2, CN, O(haloC1-4alifático), haloC1-4 alifático, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR’.
[0117] Em algumas modalidades, Q1é fenila ou piridila. Em outras modalidades, Q1-Q2é naftila.
[0118] Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C1-C2 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NR0.
[0119] Em outras modalidades, L é -C(O)- ou -SO2-.
[0120] Todavia, em outras modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,4-diazepanila, ou 1,4-oxazepanila. Todavia, em outras modalidades, R1é C1-C6alquila. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por halo, CN, C1-6 alifático, haloC1-6 alifático, -C(O)O (C1-6 alifático), C(O)H, C(O)(CI-6alifático), P(O)(OCi-4 aiquiia)2, NH(C1-6alifático), ou N(C1-6 alifático)2.
[0121] Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila. Em outras modalidades, R2é -(C2-C6alquil)-Z.
[0122] De acordo com outra modalidade, m é 0.
[0123] De acordo com ainda outra modalidade, q é 0.
[0124] Em algumas modalidades, L é -C(O)-.
[0125] Em algumas modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em
Figure img0012
outras modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de
[0126] Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é 0.
[0127] Em outras modalidades, R1é H ou C1-C6alquila; e R2é - (C2-C6 alquil)-Z. Em algumas modalidades, R1é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, Z é -NR3R4, em que R3 e R4são ambos C1-C2 alquila. Em outras modalidades, R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, o referido anel é pirrolidinila or piperidinila.
[0128] Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substituído por um JZ1. Em algumas modalidades, JZ1é (X)r-Z. Em outras modalidades, JZ1é C1-4alquila ou N(C1-4 alquila)2.
[0129] Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR1R2 é C(O)pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O)1,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinila, C(O)NHCH2CH2-piperidinila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila é opcionalmente substituída por C1-4 alquila ou N(C1- 4alquila)2. Em uma modalidade, -L-NR1R2 é C(O)1,4-diazepanila.
[0130] De acordo com outro aspecto, m é 0. Em algumas modalidades, R5 é tienila, tiazolila, furanila, pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piridinonila, piridila, tetra- hidropiridinila, tetra-hidroisoquinolinila, 1,4-diazepanila, azabiciclo[2,2,1]heptanila, ou fenila. Em outras modalidades, R5 é fenila, piperidinila or tienila. Em algumas modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição para com -SO2(C1-4 alquila), - SO2(C1-4 alquil) N(C1-4 alquila)2, C(O)N(C1-4alquila)2, C(O)(1,4- diazepanila), C(O)(piperazinila), ou C(O)(piperidinila).
[0131] De acordo com outro aspecto, R5 é fenila. Em algumas modalidades, R5 é opcionalmente substituída por 1 a 2 grupos J5, em que J5 é selecionado de halo, CN, NO2, X1-R, ou -(X1)p-Q4; p é 0-1; X1 é um C1-10 alifático em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1-6 alifático são opcionalmente substituídas por -NR’-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(O)2, ou S(O); R é H; e Q4 é um anel monocíclico de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O ou N, em que X1 é opcionalmente substituída por 1 a 3 ocorrências de halo ou CN.
[0132] Em outras modalidades, J5 é uma cadeia C1-10 alifática em que 1 a 2 unidades metileno de X1 são substituídas por -O- ou -NR’-.
[0133] De acordo com outro aspecto, R5é piperidinila opcionalmente substituída por NH2 ou -(Ci-4alquil)NH2. De acordo com ainda outro aspecto, R5 é tienila opcionalmente substituída por CN, C1-6alquila, -(Ci—4alquil)NH2, -(C1-4 alquil)NH(Ci-6alquila), -(Ci— 4alquil)N(C1-6alquila)2, O(C1-6alquila), pirrolidinila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 halos.
[0134] Em algumas modalidades, Q4 é um anel cicloalquila de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Q4 é um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 3 a 6 membros selecionados de pirrolidinila, azetidinila, ou tienila.
[0135] Em algumas modalidades, J5 é halo, C1-6alquila, NO2, CN, C1-6 alquila, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N (CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2 CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)- ciclopropila, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2 NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-ciclopropila, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2- OCH2CH2OH, azetidinila, pirrolidinila, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), tienila, CH2NH-ciclopropila, CH2NH(CH2 OH)3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, CH2NHC (O)O(CH3)3, ou CH2OC(O)CH3.
[0136] De acordo com outro aspecto, m é 1.
[0137] Em algumas modalidades, R5 é H.
[0138] Em algumas modalidades, Y é -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O) NH, C(O)NHCH2, C(O), -NHCH(CH3)- ou -N(CH3)CH2-; e R5 é fenila. Em algumas modalidades, R5 é opcionalmente substituída por halo ou C1-4 alquila, em que até 1 unidade de metileno é opcionalmente substituída por O, NR’, ou S.
[0139] Outra modalidade fornece um composto de fórmula IIA:
Figure img0013
[0140] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ; em que
[0141] Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionados De
Figure img0014
[0142] Y é uma cadeia C1-C4 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por -NR0-;
[0143] Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[0144] R5 é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, R5 é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada R5 é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J5;
[0145] L é -C(O)- ou -SO2-;
[0146] R1 é H, ou C1-C6alquila;
[0147] R0 é H ou C1-C6alquila;
[0148] R2 é C1-C6alquila, -(C2-C6alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0149] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0150] JZ1 é (X)t-CN, C1-C6alquila ou -(X)r-Z;
[0151] X é C1-C4alquila;
[0152] cada t, r e m é independentemente 0 ou 1;
[0153] Z é -NR3R4;
[0154] R3 é H ou C1-C2 alquila;
[0155] R4 é H ou C1-C6 alquila;
[0156] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0157] JZ é NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4 alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4 alifático;
[0158] J5 é halogênio, NO2, CN, O(haloC1-4 alifático), haloC1-4 alifático, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR’;
[0159] J2 é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN;
[0160] R’ e R" são cada qual independentemente H ou C1-C4 alquila;
[0161] Q é 0, 1, ou 2,
[0162] p é 0 ou 1.
[0163] Em algumas modalidades, q é fenila ou piridila.
[0164] Em outras modalidades, Y é uma cadeia C1-C2 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NR0.
[0165] Outra modalidade fornece um composto de Tabela IIA-2:
Figure img0015
Figure img0016
[0166] Outra modalidade fornece um composto de fórmula IIIA:
Figure img0017
[0167] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
[0168] Y é uma cadeia C1-C4 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por -NR0-;
[0169] Q é fenila ou piridila;
[0170] R5 é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, R5 é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada R5 é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J5;
[0171] L é -C(O)- ou -SO2-;
[0172] R1 é H, ou C1-C6 alquila;
[0173] R0 é H ou C1-C6 alquila;
[0174] R2 é C1-C6 alquila, -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0175] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0176] JZ1 é -(X)t-CN, C1-C6 alquila ou -(X)r-Z;
[0177] X é C1-C4alquila;
[0178] cada t, r e m é independentemente 0 ou 1;
[0179] Z é -NR3R4;
[0180] R3 é H ou C1-C2 alquila;
[0181] R4 é H ou C1-C6 alquila;
[0182] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0183] JZé NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4 alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4 alifático;
[0184] J5é halogênio, NO2, CN, O(haloC1-4 alifático), haloC1-4 alifático, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR’;
[0185] J2é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN;
[0186] R’ e R"são cada qual independentemente H ou C1-C4 alquila;
[0187] Q é 0, 1, ou 2,
[0188] p é 0 ou 1.
[0189] Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C1-C2 alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NR0.
[0190] Em outras modalidades, p é 0 e q é piridila. Em algumas modalidades, m é 0.
[0191] Todavia, em outras modalidades, R5é fenila ou tienila. Em algumas modalidades, R5é fenila opcionalmente substituída por uma ocorrência de NH2, C1-C4alquila, ou CH2NH2.
[0192] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela IIIA:
Figure img0018
[0193] Outro aspecto fornece um composto de fórmula IA-ii:
Figure img0019
[0194] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ; em que
[0195] Y é NH;
[0196] Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionados De
Figure img0020
[0197] R5é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, R5é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada R5é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J5;
[0198] L é -C(O)- ou -SO2-;
[0199] R1é H, ou C1-C6 alquila;
[0200] R2é -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0201] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0202] JZ1é -(X)t-CN, C1-C6alquila ou -(X)r-Z;
[0203] X é C1-C4alquila;
[0204] cada t, r e m é independentemente 0 ou 1;
[0205] Z é -NR3R4;
[0206] R3é H ou C1-C2 alquila;
[0207] R4é H ou C1-C6 alquila;
[0208] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0209] cada JZ, J1, e J5é independentemente NH2, NH(C1- 4alifático), N (C1-4alifático)2, halogênio, C1-4alifático, OH, O(C1- 4alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifático), CO2(C1-4alifático), O(haloC1-4alifático), ou haloC1-4alifático;
[0210] J2é halo, C1-C2alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN;
[0211] Q é 0, 1, ou 2.
[0212] De acordo com uma modalidade, o anel A é
Figure img0021
Figure img0022
[0213] De acordo com outra modalidade, m é 0.
[0214] De acordo com outra modalidade, q é 0.
[0215] Em algumas modalidades, L é -C(O)-.
[0216] Em algumas modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de
[0217]
Figure img0023
[0218] Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é 0.
[0219] Em outras modalidades, R1 é H ou C1-C6 alquila; e R2 é - (C2-C6alquil)-Z.
[0220] Em algumas modalidades, R1 é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, Z é -NR3R4, em que R3 e R4 são ambos C1-C2alquila. Em outras modalidades, R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, o referido anel é pirrolidinila or piperidinila.
[0221] Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substituído por um JZ1. Em algumas modalidades, JZ1é (X)r-Z. Em outras modalidades, JZ1é C1-4alquila ou N(C1-4alquila)2.
[0222] Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR1R2 é C(O) pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O)1,4- diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinila, C(O)NHCH2CH2-piperidinila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila é opcionalmente substituída por C1-4 alquila ou N(C1- 4alquila)2. Em uma modalidade, -L-NR1R2 é C(O) 1,4-diazepanila.
[0223] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela IA:
Figure img0024
Tabela IA
[0224] Outra modalidade fornece um composto de fórmula IA-iii:
Figure img0025
[0225] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que ;
[0226] Anel A é ou VO^,
Figure img0026
[0227] J5o é H, F, Cl, C1-4alifático, O(C1-3alifático), ou OH; ç, HN_J5p1
[0228] J5p é J5P2 ;
Figure img0027
[0229] J5p1 é H, C1-4alifático, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila; em que J5p2 é opcionalmente substituída por 1 a 2 ocorrências de OH ou halo;
[0230] J5p2 é H, metila, etila, CH2F, CF3, ou CH2OH;
[0231] J2o é H, CN, ou SO2CH3;
[0232] J2m é H, F, Cl, ou metila;
[0233] J2p é -SO2(C1-6alquila), -SO2(C3-6cicloalquila), - SO2(heterociclila de 4 a 6 membros), -SO2(C1-4 alquil)N(C1-4 alquila)2, ou -SO2(C1-4 alquila)-(heterociclila de 4 a 6 membros), em que a referida heterociclila contém 1 heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N, e S; e em que a referida J2p é opcionalmente substituída por 1 a 3 ocorrências halo, OH, ou O(C1-4 alquila). N-N
[0234] Em algumas modalidades, o anel A é O O X O~N
Figure img0028
[0235] Em outras modalidades, Anel A é
Figure img0029
[0236] Outra modalidades fornece um composto de uma das seguintes Tabelas: Tabela IA-2
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
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Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
[0237] Outro aspecto fornece um composto de fórmula II,
Figure img0081
[0238] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
[0239] Anel A é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; Anel A é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S;
[0240] L é -C(O)-;
[0241] R1é C1-C6alquila;
[0242] R2é -(C2-C6alquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0243] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0244] JZ1é -(X)t-CN, C1-C6 alquila ou -(X)t-Z;
[0245] X é C1-C4alquila;
[0246] cada t, p, e r é independentemente 0 ou 1;
[0247] Z é -NR3R4;
[0248] R3 é H ou C1-C2 alquila;
[0249] R4 é H ou C1-C6 alquila;
[0250] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0251] cada JZ e J1 é independentemente NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4alifático;
[0252] J2 é halo, C1-C2 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN;
[0253] Q é 0, 1, ou 2.
[0254] Em algumas modalidades, quando o Anel A para
Figure img0082
e R1 é H; então R2 não é O ou .
Figure img0083
[0255] Em algumas modalidades, o Anel A é um anel de 6 membros não fundido a outro anel. Em outras modalidades, o anel A é fenila, piridila, ou pirimidila. Todavia, em outras modalidades, o anel A é fenila.
[0256] Em algumas modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de
Figure img0084
[0257] Todavia, em outras modalidades, o anel formado por R1 e R2é opcionalmente substituída por CH2pirrolidinila, C1-4alquila, N(C1- 4alquila)2, ou CH2CH2CN.
[0258] Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é 0.
[0259] Em outras modalidades, R1 é H ou C1-C6 alquila; e R2 é - (C2-C6alquil)—Z.
[0260] Em algumas modalidades, Z é -NR3R4, em que R3 e R4 são ambos C1-C2alquila. Em outras modalidades, R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila. Em algumas modalidades, o referido anel é pirrolidinila or piperidinila.
[0261] Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substituído por um JZ. Em algumas modalidades, JZ é C1-4 alquila ou N(C1-4 alquila)2.
[0262] Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR1R2 é C(O) pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O)1,4- diazepanila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída por CH2pirrolidinila, C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ou CH2CH2CN.
[0263] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela II.Tabela II
Figure img0085
Figure img0086
[0264] Outro aspecto fornece um composto de fórmula III:
Figure img0087
[0265] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ; em que
[0266] L é -C(O)- ou -SO2-;
[0267] R1 é H, ou C1-C6alquila;
[0268] R2 é -(C2-C6alquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0269] or R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0270] JZ1 é -(X)t-CN, C1-C6alquila ou -(X)t-Z;
[0271] X é C1-C4alquila;
[0272] cada t, p, e r é independentemente 0 ou 1;
[0273] Z é -NR3R4;
[0274] R3é H ou C1-C2alquila;
[0275] R4é H ou C1-C6alquila;
[0276] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0277] cada JZ e J1é independentemente NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4 alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4alifático;
[0278] J2é halo, C1-C2alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN;
[0279] Q é 0, 1, ou 2.
Figure img0088
[0280] Em algumas modalidades, J1é J1a ou J1b como representado na Fórmula III-i.
[0281] Em algumas modalidades, quando L é -C(O)-, q é 0, J1a é H, e J1b é H ou F; então:
[0282] quando R1 é H; então R2 não é -(C1-4alquila)-N(CH3)2; ou
[0283] R1 e R2 empregados juntos não são
Figure img0089
ou
Figure img0090
[0284] Em algumas modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de
Figure img0091
[0285] Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é 0.
[0286] Em outras modalidades, R1 é H ou Ci-Cealquila; e R2 é - (C2-C6alquil)-Z. Em algumas modalidades, Z é -NR3R4, em que R3 e R4 são ambos C1-C2alquila. Em outras modalidades, R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, o referido anel é pirrolidinila ou piperidinila.
[0287] Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substituído por um JZ. Em algumas modalidades, JZ é C1-4alquila ou N(C1- 4alquila)2.
[0288] Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR1R2 é C(O) pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O)1,4- diazepanila, C (O)NH-piperidinila, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinila, C(O)NHCH2CH2-piperidi-nila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila é opcionalmente substituída por C1-4alquila ou N(C1-4alquila)2.
[0289] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela III:
Figure img0092
Figure img0093
[0290] Outro aspecto fornece um composto selecionado da Tabela III-2: Tabela III-2
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
[0291] Outro aspecto fornece um composto de fórmula V:
Figure img0099
[0292] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0293] em que
[0294] Anel A é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 9 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre;
[0295] Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, e enxofre;
[0296] L é cadeia C1-4 alquila em que até duas unidades metileno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas por O, NR6, S, -C(O)-, -SO-, ou -SO2-;
[0297] R1 é H ou C1-C6 alquila;
[0298] R2 é H, C1-C6 alquila, -(C2-C6 alquil)-Z, ou um anel cíclico de 3 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0299] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel monocíclico de 3 a 8 membros ou bicíclico de 8 a 9 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0300] JZ1 é -(X)t-CN, C1-C6 alquila ou -(X)r-Z1;
[0301] X é C1-4alquila;
[0302] Z é -NR3R4;
[0303] R3 é H ou C1-C2 alquila;
[0304] R4 é H ou C1-C6 alquila;
[0305] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0306] Z1 é -NR5R6;
[0307] R5 é H ou C1-C2 alquila;
[0308] R6 é H ou C1-C6 alquila;
[0309] ou R5 e R6, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0310] J1 é halo, CN, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN;
[0311] J2 é halo; CN; ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN;
[0312] cada JZ e JZ1é independentemente NH2, NH(C1-4alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO (C1-4alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4alifático;
[0313] cada q e m é independentemente 0, 1, ou 2;
[0314] cada t, p, e r é independentemente 0 ou 1.
[0315] De acordo com uma modalidade, o Anel A é um anel de 9 membros. Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel 56 bicíclico. Um sistema 5-6 bicíclico é um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros como mostrado abaixo.
Figure img0100
[0316] Exemplos de 5 a 6 sistemas bicíclicos incluem, porém não estão limitados a, benzimidazolila, benzoxazolila, indazolila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, indolila, benzofuranila, benzotriazolila, e azaindolila.
[0317] Em algumas modalidades, o Anel A tem 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o anel A é benzimidazolila, benzoxazolila, indazolila, benzotiazolila, indolila, benzotriazolila, ou azaindolila.
[0318] De acordo com outra modalidade, o Anel q é fenila ou piridila. Em alguma modalidade, q é fenila.
[0319] Em algumas modalidades, p é 1 e o Anel q é substituído na posição para com L-NR1R2 como mostrado na fórmula V-a:
Figure img0101
[0320] Em algumas modalidades, L é C(O) ou S(O)2. Em outras modalidades, R1 e R2são ambos C1-4 alquila. Todavia, em outras modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, e 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, a referida heterociclila é 1,4-diazepanila.
[0321] Em outras modalidades, o Anel q é piridila.
[0322] Em algumas modalidades, p é 0. Em outras modalidades, q é 1 e J2é CN.
[0323] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela V:
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
[0324] Outra modalidade fornece um composto de fórmula VI:
Figure img0107
[0325] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
[0326] Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[0327] L é -C(O)- ou -SO2-;
[0328] G é S ou O;
[0329] R1é H, ou C1-C6 alquila;
[0330] R2é -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0331] ou R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ1;
[0332] JZ1é -(X)t-CN, C1-C6 alquila ou -(X)t-Z;
[0333] X é C1-C4alquila;
[0334] cada t, p, e r é independentemente 0 ou 1;
[0335] Z é -NR3R4;
[0336] R3é H ou C1-C2 alquila;
[0337] R4é H ou C1-C6 alquila;
[0338] ou R3 e R4, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JZ;
[0339] cada JZ e J1é independentemente NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO (C1-4 alifático), CO2(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4 alifático;
[0340] J2é halo, C1-C2alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN;
[0341] Q é 0, 1, ou 2;
[0342] p é 0 ou 1.
[0343] De acordo com um aspecto da invenção, p é 1. Em algumas modalidades, q é fenila. Em outras modalidades, L é -C(O)-. Em algumas modalidades, R1 e R2, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heterocíclico formado por R1 e R2 é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila.
[0344] Em outras modalidades, a referida heterociclila é
Figure img0108
[0345] De acordo com outro aspecto da invenção, p é 0, q é 0, e - L-NR1R2 é C(O)1,4-diazepanila.
[0346] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela VI:
Figure img0109
[0347] Outra modalidade fornece um composto de fórmula VII,
Figure img0110
[0348] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:
[0349] Anel A é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído por J1;
[0350] R1é C1-C6alquila;
[0351] J1é uma cadeia C1-6 alquila em que 1 a 2 unidades metileno são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, ou C(O); J1é opcionalmente substituída por 1 a 3 ocorrências de halo;
[0352] R* é H ou C1-4alquila;
[0353] J2é halo, C1-C2 alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN;
[0354] Cada p e q é independentemente 0, 1, ou 2.
[0355] De acordo com um aspecto da invenção, o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é piridinila, pirimidila, pirazinila, triazinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, furanila, oxazolila, ou oxadiaozolila. Em outras modalidades, o anel A é piridinila, pirazolila, tiadiazolila, ou tiazolila em que o Anel A é opcionalmente substituída por halo ou C1-4 alquila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila. Em algumas modalidades, a referida fenila é substituída por uma ocorrência de J1.
[0356] Em algumas modalidades, J1é uma cadeia C1-6 alquila em que 1 unidade metileno é substituída por N ou O. Em outras modalidades, J1é O(C1-4 alquila) ou -(C1-4 alquil)NH(C1-4 alquila). Todavia, em outras modalidades, J1 é -(C1-4 alquil)NH(Ci-4 alquila).
[0357] Outra modalidade fornece um composto selecionado da seguinte: Tabela VII
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
[0358] Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela 1. Tabela I
Figure img0114
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Figure img0117
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Figure img0119
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Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
[0359] Em algumas modalidades, as variáveis são como representadas nos compostos da descrição incluindo os compostos nas tabelas acima.
[0360] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos de um modo geral aqui, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como usadas aqui, as seguintes definições devem aplicar-se a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência.
[0361] Como descrito aqui, uma faixa de número específico de átomos inclui qualquer número inteiro aqui. Por exemplo, um grupo tendo de 1 a 4 átomos pode ter 1, 2, 3, ou 4 átomos.
[0362] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes, tal como são ilustrados de um modo geral aqui, ou como exemplificado por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção. Será apreciado que a frase "opcionalmente substituído"seja usada alternadamente com a frase "substituído ou não substituído."Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer determinada estrutura podem ser substituídas por mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser ou igual ou diferente em toda posição. Combinações de substituintes considerados por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamene praticáveis.
[0363] A menos que de outro modo indicado, um substituinte conectado por uma ligação traçada do centro de um anel significa que o substituinte pode ser ligado a qualquer posição no anel. No exemplo i abaixo, por exemplo, J1 pode ser ligado a qualquer posição no anel piridila. Para anéis bicíclicos, uma ligação traçada entre ambos os anéis indica que o substituinte pode ser ligado de qualquer posição do anel bicíclico. No exemplo ii abaixo, por exemplo, J1 pode ser ligado ao anel de 5 membros (no átomo de nitrogênio, por exemplo), e ao anel de 6 membros.
Figure img0124
[0364] O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
[0365] O termo "alifático"ou "grupo alifático", como usado aqui, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada, ou cíclica, cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação que tem um ponto único de ligação ao resto da molécula.
[0366] A menos que de outro modo especificado, os grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, e todavia, em outras modalidades grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos podem ser lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos grupos alquila, alquenila, ou alquinila. Exemplos específicos incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, isopropila, n-propila, sec-butila, vinila, n-butenila, etinila, e terc- butila.
[0367] O termo "cicloalifático"(ou "carbociclo" ou "carbociclila") refere-se a um hidrocarboneto C3-C8 monocíclico ou hidrocarboneto C8-C12 bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que é não aromático, que tem um ponto único de ligação ao resto da molécula em que qualquer anel individual em referido sistema de anel bicíclico tem 3 a 7 membros. Exemplos de grupos cicloalifáticos incluem, porém não estão limitados a, grupos cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos específicos incluem, porém não estão limitados a, ciclo-hexila, ciclopropenila, e ciclobutila.
[0368] O termo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico" como usados aqui significa sistemas de anel não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos em que um ou mais membros de anel são um heteroátomo independentemente selecionado. Em algumas modalidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico"tem três a quatorze membros de anel em que um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.
[0369] Exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limitados a, 3-1H -zbenzimidazol-2-ona, 3-(1-alquila)-benzimidazol-2- ona, 2-tetra-hidrofuranila, 3-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3- tetra-hidrotiofenila, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3- pirrolidinila, 1-tetra-hidropiperazinila, 2-tetra-hidropiperazinila, 3-tetra- hidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1- pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4- tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5- imidazolidinila, indolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-diidro-imidazol-2-ona.
[0370] Grupos cíclicos, (por exemplo cicloalifáticos e heterociclos), podem ser linearmente fundidos, em ponte, ou espirocíclicos.
[0371] O termo "heteroátomo"significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silicone (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silicone; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4- diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída).
[0372] O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação. Como seria conhecido por alguém versado na técnica, grupos insaturados podem ser parcialmente insaturados ou totalmente insaturados. Exemplos de grupos parcialmente insaturados incluem, porém não estão limitados a, buteno, ciclo-hexeno, e tetra-hidropiridina. Grupos totalmente insaturados podem ser aromáticos, antiaromáticos, ou não aromáticos. Exemplos de grupos totalmente insaturados incluem, porém não estão limitados a, fenila, ciclo-octatetraeno, piridila, tienila, e 1-metilpiridin- 2(1H)-ona.
[0373] O termo "alcóxi", ou "tioalquila", como usado aqui, refere-se a um grupo alquila, como anteriormente definido, ligado através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioalquila").
[0374] Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalifático", e "haloalcóxi"significa alquila, alquenila ou alcóxi, como o caso podem ser, substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Este termo inclui grupos alquila perfluorados, tal como -CF3 e -CF2CF3.
[0375] Os termos "halogênio", "halo", e "hal" significam F, Cl, Br, ou I.
[0376] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere- se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel arila".
[0377] O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel heteroarila" ou o termo "heteroaromático". Exemplos de anéis heteroarila incluem, porém não estão limitados a, 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila, 5-imidazolila, benzimidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2-indolila), pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, purinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4-isoquinolinila).
[0378] Deve-se entender que o termo "heteroarila" inclui certos tipos de anéis heteroarila que existem em equilíbrio entre duas diferentes formas. Mais especificamente, por exemplo, espécies tais hidropiridina e piridinona (e igualmente hidroxipirimidina e pirimidinona) entende-se estarem abrangidas na definição de "heteroarila."
Figure img0125
[0379] Os termos "grupo de proteção"e "grupo protetor" como usados aqui, são alternáveis e referem-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais grupos funcionais desejados em um composto com sítios reativos múltiplos. Em certas modalidades, um grupo de proteção tem um ou mais, ou preferivelmente todas, das seguintes características: a) é adicionado seletivamente em um grupo funcional em boa produção para fornecer um substrato protegido que é b) estável às reações ocorrendo em um ou mais dos outros sítios reativos; e c) é seletivamente removível em boa produção por reagentes que não atacam o grupo funcional desprotegido regenerado. Como seria entendido por alguém versado na técnica, em alguns casos, os reagentes não atacam outros grupos reativos no composto. Em outros casos, os reagentes podem também reagir com outros grupos reativos no composto . Exemplos de grupos de proteção são detalhados em Greene, T.W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque: 1999 (e outras edições do livro), o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência. O termo "grupo de proteção de nitrogênio", como usado aqui, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos de nitrogênio desejados em um composto multifuncional. Grupos de proteção de nitrogênio preferidos também possuem as características exemplificadas para um grupo de proteção acima, e certos grupos de proteção de nitrogênio exemplares são também detalhados no capítulo 7 em Greene, T.W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque: 1999, o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência.
[0380] Em algumas modalidades, uma unidade de metileno de uma cadeia alquila ou alifática é opcionalmente substituída por outro átomo ou grupo. Exemplos de tais átomos ou grupos incluem, porém não estão limitados a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C (=NOR)-, -SO-, e -SO2-. Estes átomos ou grupos podem ser combinados para formar grupos maiores. Exemplos de tais grupos maiores incluem, porém não estão limitados a, -OC(O)-, -C(O)CO-, - CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, e -NRSO2NR-, em que R é, por exemplo, H ou C1-6alifático. Deve-se entender que estes grupos podem ser ligados às unidades de metileno da cadeia alifática por meio de ligações únicas, duplas, ou triplas. Um exemplo de uma substituição opcional (átomo de nitrogênio neste caso) que é ligada à cadeia alifática por meio de uma ligação dupla seria -CH2CH=N-CH3. Em alguns casos, especialmente sobre a extremidade terminal, uma substituição opcional pode ser ligada ao grupo alifático por meio de uma ligação tripla. Um exemplo disso seria CH2CH2CH2C=N. Deve-se entender que nesta situação, o nitrogênio terminal não é ligado a outro átomo.
[0381] Deve também ser entendido que, o termo "unidade de metileno" pode também referir-se a unidades de metileno ramificadas ou substituídas. Por exemplo, em uma porção isopropila [-CH(CH3)2], um átomo de nitrogênio (por exemplo NR) substituindo a primeira citada "unidade de metileno" resultaria em dimetilamina [-N(CH3)2]. Em casos como estes, alguém versado na técnica entenderia que o átomo de nitrogênio não terá quaisquer átomos adicionais ligados a ele, e o "R" de "NR" seria ausente neste caso.
[0382] A menos que de outro modo indicado, as substituições opcionais formam um composto quimicamente estável. Substituições opcionais podem ocorrer tanto dentro da cadeia e/ou quanto na extremidade da cadeia; isto é tanto no ponto de ligação e/ou quanto também na extremidade terminal. Duas substituições opcionais podem também ser adjacentes entre si dentro de uma cadeia uma vez que resultam em um composto quimicamente estável. Por exemplo, um C3 alifático pode ser opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio para formar -C-N=N. As substituições opcionais podem também substituir completamente todos os átomos de carbono em uma cadeia. Por exemplo, um C3 alifático pode ser opcionalmente substituído por -NR-, -C(O)-, e -NR- para formar -NRC(O)NR- (uma ureia).
[0383] A menos que de outro modo indicado, se a substituição ocorre na extremidade terminal, o átomo de substituição é ligado a um átomo de hidrogênio sobre a extremidade terminal. Por exemplo, se uma unidade de metileno de -CH2CH2CH3 fosse opcionalmente substituída por -O-, o composto resultante poderia ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, ou -CH2CH2OH. Deve-se entender que se o átomo terminal não contém quaisquer elétrons de valência livre, então um átomo de hidrogênio não é requerido na extremidade terminal (por exemplo, -CH2CH2CH=O ou -CH2CH2CSN).
[0384] A menos que de outro modo indicado, estruturas descritas aqui devem ser entendidas incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, geométrica, conformacional, e rotacional) da estrutura. Por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E) são incluídos nesta invenção. Como seria entendido por alguém versado na técnica, um substituinte pode livremente girar em torno de quaisquer ligações rotáveis. Por representa um substituinte representado como
Figure img0126
também representa
Figure img0127
[0385] Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacional, e rotacionais dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.
[0386] A menos que de outro modo indicado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0387] Adicionalmente, a menos que de outro modo indicado, estruturas descritas aqui são também entendidas incluirem compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas exceto para uma substituição de hidrogênio por deutério ou trício, ou uma substituição de um carbono por um carbono enriquecido por 13C- ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[0388] Os compostos desta invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um sal farmaceuticamente aceitável.
[0389] Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico de um composto desta invenção que, na administração em um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo destes. Como usado aqui, o termo "metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo deste" significa que um metabólito ou resíduo deste é também um inibidor da ATR protein kinase.
[0390] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outro, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Estes sais podem ser preparados in situ durante a purificação e isolação final dos compostos. Sais de adição de ácido podem ser preparados por 1) reagindo o composto purificado em sua forma com base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e 2) isolando o sal desse modo formado.
[0391] Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco- heptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.
[0392] Sais de adição de base podem ser preparados por 1) reagindo o composto purificado em sua forma de ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada e 2) isolando o sal desse modo formado. Sais derivados de bases apropriadas incluem metal álcali (por exemplo, sódio, lítio, e potássio), metal alcalinoterroso (por exemplo, magnésio e cálcio), amônio e N+(C1-4alquila)4 salts. Esta invenção também considera a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização.
[0393] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila. Outros ácidos e bases, ao mesmo tempo que em si não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis.
Abreviações
[0394] As seguintes abreviações são usadas: DMSO sulfóxido de dimetila ATP trifosfato de adenosina 1HRMN ressonância magnética nuclear de próton HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LCMS espectrometria de massa de cromatografia líquida TLC cromatografia de camada fina TA tempo de retenção
Usos de composto
[0395] Um aspecto desta invenção fornece um composto para uso na inibição de ATR quinase. Estes compostos têm a fórmula I:
Figure img0128
[0396] ou um sal aceitável dos mesmos;
[0397] em que
[0398] R1 é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R1 é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J1;
[0399] R2 é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R2é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J2;
[0400] L é -C(O)NH- ou -C(O)N(Ci^lquila)-;
[0401] n é 0 ou 1;
[0402] Cada Ji e J2é independentemente halo, -CN, -NO2, -Vi R, ou -(V2)m-Q;
[0403] Vié uma cadeia Ci-i0 alifática em que 0 a 3 unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR", S, C(O), S(O), ou S(O)2; Vié opcionalmente substituída por i a 6 ocorrências de JVi;
[0404] V2é uma cadeia Ci-i0 alifática em que 0 a 3 unidades metileno são opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR", S, C(O), S(O), ou S(O)2; V2é opcionalmente substituída por i a 6 ocorrências de JV2;
[0405] m é 0 ou i;
[0406] Q é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a i0 membros tendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q é opcionalmente substituído por 0 a 5 JQ;
[0407] cada JVi ou JV2é independentemente halogênio, CN, NH2, NO2, Ci-4alifático, NH(Ci-4 alifático), N(Ci-4 alifático)2, OH, O(Ci-4 alifático), CO2H, CO2 (Ci-4alifático), C(O)NH2, C(O)NH(Ci-4 alifático), C(O)N(Ci- 4alifático)2, NHCO (Ci-4alifático), N(Ci-4 alifático)CO(Ci-4 alifático), SO2(Ci- 4alifático), NHSO2(Ci-4 alifático), ou N(Ci-4 alifático)SO2(Ci-4 alifático), em que a referida C1-4alifático é opcionalmente substituído por halo;
[0408] R é H ou C1-6alifático em que a referida C1-6alifático é opcionalmente substituído por 1 a 4 ocorrências de NH2, NH(C1- 4alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4alifático, OH, O(C1-4alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4alifático), CO(C1-4alifático), O(haloC1- 4alifático), ou haloC1-4alifático;
[0409] cada JQé independentemente halo, oxo, CN, NO2, X-R, ou -(X)p-Q4;
[0410] p é 0 ou 1;
[0411] X é C1-10 alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1-6alifático são opcionalmente substituídas por -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2, ou S(O); em que X é Opcionalmente e independentemente substituído por 1 a 4 ocorrências de NH2, NH(C1- 4alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1- 4alifático), NO2, CN, CO(C1-4 alifático), CO2H, CO2(C1-4 alifático), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4alifático), C(O)N(C1-4alifático)2, SO(C1-4alifá- tico), SO2(C1-4alifático), SO2NH(C1-4 alifático), SO2N(C1-4 alifático)2, NHC(O) (C1-4 alifático), N(C1-4alifático)C(O)(C1-4 alifático), em que o referido C1-4 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo;
[0412] Q4é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou é um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q4é opcionalmente substituída por 1 a 5 JQ4;
[0413] JQ4é halo, CN, ou C1-4alquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, C(O), S(O), ou S(O)2;
[0414] R é H ou C1-4 alquila em que a referida C1-4alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos;
[0415] R’, R", e R* são cada qual independentemente H, C1- 4alquila, ou estão ausentes; em que a referida C1-4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
[0416] Em uma modalidade, R1é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R1é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J1;
[0417] R2é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R2é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J2;
[0418] cada JV1 ou JV2é independentemente NH2, NH(C1- 4alifático), N (C1-4alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifático), CO(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4 alifático;
[0419] cada JQé independentemente halogênio, NO2, CN, ou C1-6 alifático em que até 1 unidade de metileno é opcionalmente substituída por NR’, O, S, CO, CO2, CONR’, SO, SO2, SO2NR’, OCO, NR’CO, NR’COO, NR’SO, NR’SO2, NR’SO2NR’, OCONR’, ou NR’CONR’; em que a referida C1-6alifático é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de NH2, NH(C1-4alifático), N(C1-4 alifático)2, halogênio, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1- 4 alifático), CO(C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), ou haloC1-4alifático.
[0420] Em algumas modalidades, R2é substituído por uma ou duas ocorrências de J2. Em outras modalidades,
[0421] Em algumas modalidades, R2é um anel aromatico monocíclico de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R2é um anel aromático de 6 membros. Em outras modalidades, R2é fenila ou piridila. Todavia, em outras modalidades, R2é fenila.
[0422] R2é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J2. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J2, e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J2. Todavia em outra modalidade, R2é substituído por 0 ou 1 ocorrência de J2. Em algumas modalidades, J2 é -(V2)m-Q ou V1-R; em que
[0423] cada V1 e V2 é independentemente uma cadeia C1-6 alifática em que 0 a 3 unidades metileno são opcionalmente substituídas por O, NR’, S, C(O), S(O), ou S(O)2; em que o primeiro ou segundo grupo metileno longe do ponto de ligação é substituído por C(O), S(O), ou S(O)2, S ou O;
[0424] m é 1;
[0425] R é H; e
[0426] Q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que a referida Q é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halogênio, C1-3 alquila, CN, OH, O(C1-3 alquila), NH2, NH(C1-3 alquila), N(C1-3 alquila)2, ou CO(C1-3 alquila).
[0427] Em algumas modalidades, q é um anel monocíclico de 5 a 6 membros.
[0428] Em outra modalidade, n é 0.
[0429] Em algumas modalidades, n é 0 e R1 é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel aromático bicíclico de 9 a 10 membros tendo 1 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que cada R1é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J1.
[0430] Em algumas modalidades, R1é benzotiazol, oxadiazol, benzoxazol, triazol, tiadiazol, ou isoxazol. Em outras modalidades, R1é benzimidazol, benzotioazol, oxadiazol, isoxazol, ou triazol. Em algumas modalidades, R1é benzimidazol. Em outras modalidades, R1 é isoxazol.
[0431] R1é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J1. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J1, e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J1. Em algumas modalidades, J1 é halo, CN, NO2, ou -V1-R. Em outras modalidades, J1 é halo, CN, C1-6alquila, OR, SR, NR"R, C(O)R, C(O)OR, C(O)NR"R, S(O)2R, ou S(O)R. Todavia, em outras modalidades, J1 é fenila opcionalmente substituída por NH2, C1- 4alquila, tiofeno, ou CH2NH2.
[0432] Em algumas modalidades, R2 é um anel aromatico monocíclico de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, R2 é um anel aromático de 6 membros. Em outras modalidades, R2 é fenila ou piridila. Todavia, em outras modalidades, R2 é fenila.
[0433] Em outra modalidade, J2 é -V1-R ou -(V2)m-Q; em que V1 e V2 são O, NR", -CO-, ou -SO2-; q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O; e JV1 e JV2 são halo. Em outra modalidade, J2 é SO2CH3, morfolinila, CH2OH, C(O)-(morfolinila), C(O)NH(C1-4alquil)OH, piperazinila, CN, CH2NHC(O)CH3, halo, C(O)NH(C1-4alquila)pirrolidinila, ou SO2(pirrolidinila).
[0434] Em algumas modalidades, R2 é fenila ou piridila.
[0435] Em algumas modalidades, J2 é SO2(C1-4alquila).
[0436] Em uma modalidade, n é 0;
[0437] R1é benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, oxadiazol, isoxazol, tiadiazol, ou triazol;
[0438] J1 é halo, CN, NO2, ou -V1-R;
[0439] R2é fenila ou piridila;
[0440] J2é -(V2)m-Q ou -V1-R;
[0441] m é 1;
[0442] V1 e V2são -SO2-, -O-, -NR-, ou -CO -;
[0443] q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio ou oxigênio; e
[0444] R é H ou C1-6alquila em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
[0445] De acordo com outra modalidade, n é 1.
[0446] Em algumas modalidades, R1é fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, piperonila, indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, benzotiofenila (isto é benzotienila), benzoxazolila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridinila, azaindazolila, ou azaindolila. Em outras modalidades, R1é fenila, piridila, pirimidila, piperonila, ou indol. Todavia, em outras modalidades, R1é fenila.
[0447] R1é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J1. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J1, e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J1. Em algumas modalidades, J1é C1-6 alquila, CN, halo, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(O)2NR"R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R, ou NRCONR"R; anel monocíclico totalmente saturado de 4 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou ou enxofre. Em outras modalidades, J1é C1-6alquila, CN, halo, OR, NR"R, CONR"R, S(O)2NR"R, NC(O)R, ou pirrolidinila.
[0448] Em algumas modalidades, R2é fenila, piridila, pirimidila, indol, furanila, pirazol, tiofeno, tetra-hidropiran, ou indazol. R2é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J2. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J2, e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J2. Em algumas modalidades, J2é halo, CN, NR"R, C1-6alquila, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, morfolinila, -V1-R, ou -(V2)m-Q, em que
[0449] V1 e V2 são CO, -CONR"-, -CONR"-(C1-4alquila)-, -CONR"-(C1-4alquila)-OCH2-, -CONR"-(C1-4alquila)-N(CH3)-,
[0450] R é H ou C1-4alquila; e
[0451] Q é 1,4-diazepanila, azetidinila opcionalmente substituída por OMe, piperidinila opcionalmente substituída por C1-4alquila, 4- CH2OH, CONH2, pirrolidinila, OH, ou CH2-pirrolidinila; piperazinila opcionalmente substituída por CH2CH2CN, CH3, COCH3, pirrolidinila opcionalmente substituída por dimetilamino, tetra-hidropirano, C3- 10cicloalquila opcionalmente substituída por OH.
[0452] Em outras modalidades, J2é SO2CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH3, F, N(CH3)2, NHSO2CH3, CF3, C1-6alquila, CO(1,4-diazepanila), COOH, CONH2, CON(CH3)2, CO(azetidinila), CON(CH3)(C1- 4alquila)OCH3, CONH (C1-4alquila)piperazinila, CONH(C1- 4alquila)piperidinila, CONH-tetra-hidropiran, CON(metilpiperidinila), CO(piperidinila), CONH-ciclopropila, CO (morfolinila), CON(CH3)-(C1- 4alquil)-N(CH3)2, CO(piperazinila), CONH-(C1-4alquil)-pirrolidinila, CONH-(C1-4alquil)-piperidinila, CONH-(C1-4alquil)-tetra-hidropiranila, morfolinila, CO(pirrolidinila), CO(piperidinila), CO(pirrolidinila), CH2 -pirrolidinila, ou CONH(ciclo-hexyl), em que a referida J2é opcionalmente substituída por C1-4alquila, CONH2, pirrolidinila, OH, O(C1-4alquila), NH2, NH(C1-4alquila), N(C1-4alquila)2, -(C1-4alquil)-CN, - (C1-4alquil)-OH, -(C1-4alquil)-N(C1-4alquila)2,or CO(C1-4alquila).
[0453] Em algumas modalidades,
[0454] n é 1;
[0455] R1é fenila;
[0456] R2é fenila, piridila, indol, furanila, pirazol, tiofeno, tetra- hidropirano, ou indazol;
[0457] J2é halo, CN, NR"R, C1-6alquila, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, morfolinila, -V1-R, ou -(V2)m-Q, em que
[0458] m é 1;
[0459] V1 e V2 are CO, -CONR-, -CONR-(C1-4alquil)-, -CONR-(C1-4 alquil)-OCH2-, ou -CONR-(C1-4alquil)-N(CH3)-;
[0460] R é H ou C1-4alquila; e
[0461] Q é 1,4-diazepanila, azetidinila opcionalmente substituída por OMe, piperidinila opcionalmente substituída por C1-4 alquila, 4- CH2OH, CONH2, pirrolidinila, OH, ou CH2-pirrolidinila; piperazinila opcionalmente substituída por CH2CH2CN, CH3, COCH3, pirrolidinila opcionalmente substituída por dimetilamino, tetra-hidropirano, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída por OH; e
[0462] J1é C1-6 alquila, CN, halo, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(O)2NR"R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R, ou NRCONR"R; anel monocíclico totalmente saturado de 4 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou ou enxofre.
[0463] Em outras modalidades,
[0464] n é 0;
[0465] R1 é benzimidazol, benzotioazol, oxadiazol, isoxazol, ou triazol;
[0466] J1é halo, CN, NO2, ou -V1-R;
[0467] R2é fenila ou piridila;
[0468] J2é --(V2)m-Q ou -V1-R;
[0469] m é 1;
[0470] V1 e V2 are -SO2-, -O-, -NR"-, ou -CO -;
[0471] Q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio ou oxigênio; e
[0472] R é H ou C1-6alquila em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
[0473] Todavia, em outras modalidades, o composto é selecionado da Tabela 1 (acima).
[0474] Um aspecto desta invenção fornece compostos que são inibidores de ATR quinase, e desse modo são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde ATR está implicada na doença, condição, ou distúrbio.
[0475] Outro aspecto desta invenção fornece compostos que são úteis para o tratamento de doenças, distúrbios, e condições caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal. Tais doenças incluem, a doença proliferativa ou hiperproliferativa. Exemplos de doenças proliferativas e hiperproliferativas incluem, sem limitação, câncer e distúrbios mieloproliferativos.
[0476] Em algumas modalidades, os referidos compostos são selecionados do grupo que consiste em um composto de fórmula I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI, e VII.
[0477] O termo "câncer"inclui, porém não está limitado aos seguintes cânceres. Oral: cavidade bucal, lábios, lingua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rhabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa ou epidermoide, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestinos delgado ou intestinos pequenos (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso ou intestinos grandes (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto, trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], limfoma), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula interticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, passaagens biliares; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebron (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, displasia cervival pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrodsarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide ( rhabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, nervos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase, glândula tireoide: carcioma de tireoide papilar, carcinoma de tiroide folicular; carcinoma de tireoide medular, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2B, câncer da tireoide medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e glândulas adrenais: neuroblastoma.
[0478] Desse modo, o termo "célula cancerosa " como aqui fornecido, inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições acima identificadas. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de câncer colorretal, tireoide, ou mama.
[0479] O termo "distúrbios mieloproliferativos", inclui distúrbios tal como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide com mielofibrose, síndrome hipereosinofílica, leucemia mielomonocítica juvenil, doença de mastócito sistêmica, e distúrbios hematopoiéticos, em particular, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia promielocítica aguda (APL), e leucemia linfocítica aguda (ALL).
Derivados e Profármacos Farmaceuticamente Aceitáveis
[0480] Além dos compostos desta invenção, derivados ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção podem também ser empregados em composições em composições para tratar ou prevenir distúrbios aqui identificados.
[0481] Os compostos desta invenção podem também existir como derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[0482] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" é um aduto ou derivado que, na administração a um paciente em necessidade, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo do mesmo. Exemplos de derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, ésteres e sais de tais ésteres.
[0483] Um "derivado ou profármaco farmaceuticamente aceitável" significa qualquer éster, sal de um éster ou outro derivado ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de um composto, desta invenção que, na administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo. Derivados ou profármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção, quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo um composto oralmente administrado ser mais facilmente absorvido no sangue) ou que realçam a liberação do composto origem para um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) com relação às espécies origem.
[0484] Profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem, sem limitação, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato.
Composições Farmacêuticas
[0485] A presente invenção também fornece compostos e composições que são úteis como inibidores de ATR quinase.
[0486] Um aspecto desta invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem quaisquer dos compostos como descrito aqui, e opcionalmente compreendem um portador, adjuvante ou veículo.
[0487] O portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, como usado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsificantes, convervantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, quando adaptados à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores usados em formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto à medida em que qualquer meio portador convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outro modo interagindo de uma maneira deletéria com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado incluir-se no escopo desta invenção.
[0488] Alguns exemplos de materials que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tal como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tal como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes de perfumação, convervantes e antioxidantes, podem tmbém estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Terapias de Combinação
[0489] Outro aspecto desta invenção é direcionado para um método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades,o referido método compreende a sequencial ou co-administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o agente terapêutico adicional.
[0490] Em algumas modalidades, o referido agente terapêutico adicional é um agente anticâncer. Em outras modalidades, o referido agente terapêutico adicional é um agene de dano de DNA. Todavia, em outras modalidades, o referido agente terapêutico adicional é selecionado de terapia de radiação, quimioterapia, ou outros agentes tipicamente usados em combinação com a terapia de radiação ou quimioterapia, tais como radiossensibilizadores e quimiossensibilizadores.
[0491] Como seria conhecido por alguém versado na técnica, os radiossensibilizadores são agentes que podem ser usados em combinação com a terpia de radiação. Os radiossensibilizadores trabalham de várias maneiras diferentes, incluindo, porém não limitadas a, tornando as células de câncer mais sensíveis à terapia de radiação, trabalhando em sinergia com a terapia de radiação para fornecer um efeito sinérgico melhorado, agindo aditivamente com a terapia de radiação, ou protegendo as células sadias circundantes de dano causado por terapia de radiação. Igualmente, os quimiossensibilizadores são agentes que podem ser usados em combinação com a quimioterapia. Similarmente, os quimiossensibilizadores trabalham de diversas maneiras, incluindo, porém não limitadas a, tornando as células de câncer mais sensíveis à quimioterapia, trabalhando em sinergia com quimioterapia para fornecer um efeito sinérgico melhorado, agindo aditivamente à quimioterapia, ou protegendo as células sadias circundantes de damage causado por quimioterapia.
[0492] Exemplos de agentes de dano de DNA que podem ser usados em combinação com compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados a agentes de platinatização, tal como Carboplatina, Nedaplatina, Satraplatina e outros derivados; inibidores de Topo I, tal como Topotecano, irinotecano/SN38, rubitecano e outros derivados; Antimetabólitos, tal como família Folic (Metotrexato, Pemetrexed e Relativos); Antagonistas de purina e antagonistas de Pirimidina (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, Gemcitabina, 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracila (5FU) e Relativos); Agentes de alquilação, tais como mostardas de nitrogênio (Ciclofosfamida, Melfalan, Clorambucila, mecloretamina, Ifosfamida e Relativos); nitrosoureias (por exemplo, Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, temozolomida); Sulfonatos de alquila (por exemplo, Bussulfano); Procarbazina e Aziridinas; Antibióticos, tal como Hidroxiureia, Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados); Antracenodionas (Mitoxantrona e Relativos); família Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina); e luz Ultravioleta.
[0493] Outras terapias e agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com os agentes inventivos da presente invenção incluem cirurgia, radioterapia (porém em alguns exemplos, radiação gama, radioterapia de raio de nêutron, radioterapia de raio de elétron, terapia de fóton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para denominar alguns), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas, e fator de necrose de tumor (TNF) para denominar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitados aos agentes de dano de DNA listados aqui, venenos de fuso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecano, Topotecano), nitrosoureias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida, e Megestrol), Gleevec™, adriamicina, dexametasona, e ciclofosfamida.
[0494] Um composto da presente invenção pode também ser útil para o tratamento de câncer em combinação com quaisquer dos seguintes agentes terapêuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleucina (Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); Alemtuzumab (Campath®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidax®); trióxido arsênico (Trisenox®); asparaginase (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); bussulfan intravenoso (Busulfex®); bussulfano oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatina (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina com Implante de Polifeprosan 20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucila (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina lipossômica (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorrubicina lipossômica (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileucina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamicina PFS®); doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamicina PFS Injection®); doxorrubicina lipossômica (Doxil®); propionato de dromostanolona (dromostanolone®); propionato de dromostanolona (masterone injection®); Solução B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); Fosfato de etoposida fosfate (Etopophos®); Etoposida, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracila, 5-FU (Adrucil®); fulvestrante (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gencitabina (Gemzar®); ozogamicina de gentuzumab (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiureia (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); Interferon alfa-2b (Intron A®); irinotecano (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostarda de nitrogênio (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalano, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Metotrexato®); metoxsaleno (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomabe (Verluma®); Oprelvekina (Neumega®); oxaliplatina (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas ligadas à proteína de paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargase (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); dissódio de pemetrexed (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mitracin®); sódio de porfimer (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); Teniposida, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Tioguanine®); tiotepa (Tioplex®); topotecano (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomabe (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Mostarda de Uracila (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) e vorinostat (Zolinza®).
[0495] Para uma descrição compreensiva de terapias de câncer atualizadas, veja, http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprovados pelo FDA em http://www.fda.gov/cder/câncer/druglistframe.htm, e The Merck Manual, Décima sétima edição 1999, o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência.
Composições para Administração em um Indivíduo
[0496] Os inibidores de ATR quinase ou sais farmacêuticos dos mesmos podem ser formulados em composições farmacêuticas para a administração a animais ou seres humanos. Estas composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade do inibidor de ATR eficaz para tratar ou prevenir as doenças ou condições aqui e um portador farmaceuticamente aceitável, são outra modalidade da presente invenção.
[0497] A quantidade exata do composto requerida para o tratamento variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem", como usada aqui, refere- se a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[0498] Em algumas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de agentes conhecidos com os quais estas composições podem ser combinadas são listados acima sob a seção "Terapias de Combinação"e também em todo o relatório descritivo. Algumas modalidades fornecem um uso simultâneo, separado ou sequencial de uma preparação combinada.
Modos de Administração e Formas de Dosagem
[0499] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, um ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0500] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, farmaceuticamente aceitáveis emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[0501] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[0502] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por meio de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetáel estéril antes do uso.
[0503] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemene desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um composto parenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veiculo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida-poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para o polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas capturando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[0504] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0505] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcellulose, alginates, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapióca, ácido algínico, certos silicatos , e carbonato de sódio, e) solução de agentes retardantes, tal como parafina, f) aceleradores de absorção tal como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
[0506] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem tambem ser de uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do tratointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0507] Os compostos ativos podem também ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais exceto diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de fabricação de comprimidos e outros auxiliares de fabricação de comprimido, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem tam'bem ser de uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do tratointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas, incluem substânias poliméricas e ceras.
[0508] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturaado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer convervantes ou tampões necessários, como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios são também contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz polímera ou gel.
[0509] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. o termo "parenteral" como usado aqui inclui, porém não está limitado a injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intraepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente.
[0510] As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica, usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- e di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, visto que são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tal como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólida, líquida, ou outras, farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser usadas para os propósitos de formulação.
[0511] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitadas a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os portadores comumente usados incluem, porém não estão limitados a, lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou Colorantes podem também ser adicionados.
[0512] Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem, porém não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0513] As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do tratointestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[0514] Aplicação tópica para o tratointestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente- transdérmicos podem também ser usados.
[0515] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais portadores. Os portadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, composto de óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Portadores adequados incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[0516] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril ajustada ao pH, isotônica, ou, preferivelmente, as soluções em solução salina estéril ajustada ao pH isotônica, com ou sem um convervante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento, tal como petrolato.
[0517] As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros convervantes adequados, promotores de absorçãso para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes convencionais solubilizantes ou dispersantes.
[0518] A quantidade de inibidor de proteína quinase que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, o modo particular de administração. Preferivelmente, as composições devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal / dia do inibidor possa ser administrada a um paciente recebendo estas composições.
[0519] Deve também ser entendido que uma dosagem e um regime de tratamento específico para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o julgamento do médico que está realizando o tratamento e a gravidade da doença particular que está sendo tratada. A quantidade de inibidor também dependerá do composto particular na composição.
Administração com outro agente
[0520] Dependendo das condições medidadas por proteína quinase particulares a serem tratadas ou prevenidas, fármacos adicionais, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir aquela condição, podem ser administrados juntamente com os compostos desta invenção.
[0521] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de dosagem múltipla, do composto ou composição contendo inibidor de proteína quinase. Alternativamente, aqueles agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados juntos com o inibidor de proteína quinase em uma composição simples.
[0522] Outro aspecto desta invenção é direcionado com respeito a um método de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a sequencial ou coadministração de um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente anticâncer. Em algumas modalidades, referido agente anticâncer é selecionado de agentes de platinatização, tais como Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina e outros derivados; Inibidores de Topo I, tais como Camptotecina, Topotecano, irinotecan/SN38, rubitecan e outros derivados; Antimetabólitos, tal como Família Folic (Metotrexato, Pemetrexed e Relativos); família Purina (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, 6-Mercaptopurina e Relativos); família pirimidina (Citarabina, Gemcitabina, 5-Fluorouracila e Relativos); Agentes de alquilação, tais como mostardas de nitrogênio (Ciclofosfamida, Melfalan, Clorambucila, mecloretamina, Ifosfamida, e Relativos); nitrosoureias (por exemplo Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, temozolomida); Sulfonatos de alquila (por exemplo Bussulfan); Procarbazina e Aziridinas; Antibióticos, tais como Hidroxiureia; Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados); Antracenodionas (Mitoxantrona e Relativos); família Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina) e luz Ultravioleta.
Amostras Biológicas
[0523] Como inibidores de ATR quinase, os compostos e composições desta invenção são também úteis em amostras biológicas. Um aspecto da invenção refere-se à inibição da atividade de ATR quinase em uma amostra biológica, cujo método compreende contatar a referida amostra biológica com um composto descrito aqui ou uma composição compreendendo o referido composto. O termo "amostra biológica", como aqui usado, significa uma amostra in vitroou um amostra ex vivo, incluindo, sem limitação, culturas celulares ou extratos dos mesmos; material biopsiados obtidos de um mamífero ou extrato do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluídos orporais ou extratos dos mesmos. O termo "Compostos descritos aqui" inclui compostos de fórmula I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI, e VII.
[0524] Inibição de atividade de ATR quinase em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidas por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, e armazenagem de espécimen biológica.
Estudo de Proteína Quinases
[0525] Outro aspecto desta invenção refere-se ao estudo de proteína quinases em fenômenos biológicos e patólogicos; o estudo de trilhas de transdução de sinal intracelular mediadas por tais proteínas quinases; e a avaliação comparativa de novo inibidor de proteína quinases. Exemplos de tais usos incluem, porém não estão limitados a, ensaios biológicos tais como ensaios de enzima e ensaios com base em célula.
[0526] A atividade dos compostos como inibidores de proteína quinases pode ser ensaiada in vitro, in vivo ou em linhagem celular. Ensaios In vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de quinase ou atividade de ATPase da quinase ativada. Ensaios in vitro alternados quantificam a capacidade do inibidor ligar- se à proteína quinase e pode ser medida por rotulagem do inibidor antes da ligação, isolando o complexo de inibidor/quinase e determinando a quantidade de ligação de radiorrótulo, ou realizando um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com a quinase ligada a radioligantes conhecidos. Condições detalhadas para ensaiar um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de ATR são mencionadas nos exemplos abaixo.
[0527] Outro aspecto da invenção fornece o método para modudlar a atividade de enzima contatando um composto descrito aqui com ATR quinase.
Métodos de Tratamento
[0528] Em um aspecto, a presente invenção fornece a método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde a ATR quinase está implicada no estado de doença. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença, doença, condição, ou distúrbio de ATR quinase, onde a inibição de atividade enzimática está implicada no tratamento da doença. In outro aspecto, esta invenção fornece a método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença, condição, ou distúrbio com compostos que inibm a atividade enzimática ligando-se à ATR quinase. Outro aspecto fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma quinase doença, condição, ou distúrbio inibindo a ativiade enzimática de ATR quinase com um inibidor de ATR quinase.
[0529] Um aspecto da invenção refere-se a um método de inibição da atividade de ATR quinase em um paciente, cujo método compreende administrar ao paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir a condição selecionada de doenças proliferativas e hiperproliferativas, tal como câncer.
[0530] Outro aspecto desta invenção fornece a método para tratar, prevenir, ou retardar a gravidade de doenças proliferativas ou hiperproliferativas compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto, a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o referido indivíduo é um paciente. O termo "paciente", como aqui usado, significa um animal, preferivelmente um ser humano.
[0531] Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir câncer. Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir um tipo de câncer com tumores sólidos. Todavia em outra modalidade, o referido câncer é selecionado dos seguintes cânceres: Oral: cavidade bucal, lábios, lingua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rhabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa ou epidermoide, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestinos delgado ou intestinos pequenos (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso ou intestinos grandes (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto, trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], limfoma), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula interticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, passagens biliares; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebron (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, displasia cervival pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide ( rhabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, nervos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase, glândula tireoide: carcioma de tireoide papilar, carcinoma de tiroide folicular; carcinoma de tireoide medular, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2B, câncer da tireoide medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e glândulas adrenais: neuroblastoma.
[0532] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dos cânceres descritos aqui. Em algumas modalidades, o referido câncer é câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático, câncer gástrico, ou câncer cerebral.
[0533] Em certas modalidades, uma "quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz a fim de tratar as referida doença. Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou retardar a gravidade da referida doença.
[0534] Um aspecto fornece a método para inibir ATR em um paciente compreendendo administrar um composto descrito aqui como descrito aqui. Outra modalidade fornece um método de tratamento de câncer compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, em que as variáveis são como definidas aqui.
[0535] Algumas modalidades compreendendo administrar ao referido paciente um agente terapêutico adicional selecionado de um agente de dano de DNA; em que o referido agente terapêutico é apropriado para a doença que está sendo tratada; e o referido agente terapêutico adicional é administrado juntamente com o referido composto como uma forma de dosagem simples ou separadamente do referido composto como parte de uma forma de dosagem múltipla.
[0536] Em algumas modalidades, o referido agente de dano de DNA é selecionado de radiação de ionização, neocarzinostatina radiomimética, um agente de platinatização, um inibidor de Topo I, um inibidor de Topo II, um antimetabólito, um agente de alquilação, um sulfonato de alquila, um antimetabólito, ou um antibiótico. Em outras modalidades, o referido agente de dano de DNA é selecionado de radiação de ionização, um agente de platinatização, um inibidor de Topo I, um inibidor de Topo II, ou um antibiótico.
[0537] Exemplos de agentes de platinatização incluem Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, Satraplatina e outros derivados. Outros agentes de platinatização incluem Lobaplatina, e Triplatina. Outros agentes de platinatização incluem Tetranitrato, Picoplatina, Satraplatina, ProLindac e Aroplatina.
[0538] Exemplos de inibidor de Topo I incluem Camptotecina, Topotecano, irinotecan/SN38, rubitecano e outros derivados. Outros inibidores de Topo I incluem Belotecano.
[0539] Exemplos de inibidores de Topo II incluem Etoposida, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Aclarrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Amrubicina, Pirarrubicina, Valrubicina, Zorrubicina e Teniposida.
[0540] Exemplos de Antimetabólitos incluem membros da família Folic, família Purina (antagonistas de purina), ou família pirimidina (antagonistas de pirimidina). Exemplos da família Folic incluem metotrexato, pemetrexed e Relativos; exemplos de the família Purina incluem Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, 6-Mercaptopurina, e Relativos; exemplos da família pirimidina incluem Citarabina, gemcitabina, 5-Fluorouracila (5FU) e Relativos.
[0541] Alguns outros exemplos específicos de antimetabólitos incluem Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Pentostatina, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracila, Capecitabina, Tegafur, Carmofur, Floxuridina, Citarabina, Gencitabina, Azacitidina e Hidroxiureia.
[0542] Exemplos de agentes de alquilação incluem mostardas de nitrogênio, Triazenos, sulfonatos de alquila, Procarbazina e Aziridinas. Exemplos de mostardas de nitrogênio incluem Ciclofosfamida, Melfalan, Clorambucila e Relativos; exemplos de nitrosoureias incluem Carmustina; exemplos de triazenos incluem Dacarbazina e temozolomida; exemplos de sulfonatos de alquila incluem Bussulfano.
[0543] Outros exemplos específicos de agenes de alquilação incluem Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucila, Melfalan, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina, Bussulfano, Mannossulfano, Treossulfano, Carboquona, TioTEPA, Triaziquona, Trietilenemelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina e Plicamicina.
[0544] Exemplos de antibióticos incluem Mitomicina, Hidroxiureia; Antraciclinas, Antracenodionas, família Streptomyces. Exemplos de Antraciclinas incluem doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados; exemplos de Antracenodionas incluem Mitoxantrona e Relativos; exemplos de família Streptomyces incluem Bleomicina, Mitomicina C, e actinomicina.
[0545] Em certas modalidades, referido agente de platinação é Cisplatina ou Oxaliplatina; o referido inibidor de Topo I é Camptotecina; o referido inibidor de Topo II é Etoposida; e o referido antibiótico é Mitomicina. Em outras modalidades, referido agente de platinação é selecionado de Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina; o referido inibidor de Topo I é selecionado de Camptotecina, Topotecano, irinotecan/SN38, rubitecano; o referido inibidor de Topo II é selecionado de Etoposida; o referido antimetabólito é selecionado de um membro da família Folic, a família Purina, ou a família Pirimidina; o referido agente de alquilação é selecionado de mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, triazenos, sulfonatos de alquila, Procarbazina, ou aziridinas; e o referido antibiótico é selecionado de Hidroxiureia, Antraciclinas, Antracenodionas, ou família Streptomyces.
[0546] Outra modalidade fornece um método de promoção da morte celular em células de câncer compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[0547] Todavia outra modalidade fornece um método de prevenir reparo celular de dano de DNA em células de câncer compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Todavia outra modalidade fornece um método de prevenir reparo celular causado pelo dano de DNA em células de câncer compreendendo administrar a um paciente um composto de fórmula I, ou composição compreendendo o referido composto.
[0548] Outra modalidade fornece um método de sensibilizar células aos agentes de dano de DNA compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[0549] Em algumas modalidades, o método é usado em uma célula de câncer tendo defeitos na cascata de sinalização de ATM. Em algumas modalidades, o referido defeito é expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 or H2AX. Em outra modalidade, a célula é uma célula de câncer expressando oncogenes de dano de DNA. Em algumas modalidades, a referida célula de câncer tem expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Cyclin E, Ciclin A e Rb.
[0550] Todavia outra modalidade fornece o uso de um composto descrito aqui como um radiossensibilizador ou um quimiossensibilizador.
[0551] Ainda outra modalidade fornece o uso de um composto de fórmula I como um agente simples (monoterapia) para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I são usados para tratar pacientes tendo câncer com um defeito de resposta a dano de DNA (DDR). Em outras modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ou H2AX.
ESQUEMAS
[0552] Os compostos da descrição podem ser preparados levando em consideração a especificação usando etapas geralmente conhecidas por aqueles versados na técnica. Aqueles compostos podem ser analisados por métodos conhecidos, incluindo porém não limitados a LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida) e RMN (ressonância magnética nuclear). Abaixo está um grupo de esquemas genéricos que ilustra de um modo geral, como preparar os compostos da presente descrição. Esquema I-A1: Preparação de compostos em que -L-R1 é uma Amida Aromática
Figure img0129
[0553] Compostos de amidas cíclicas da presente descrição em que -L-R1 é uma amida aromática podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-A1: O éster comercialmente disponível 1 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 2. O grupo de ácido carboxílico está envolvido em uma reação de acoplamento com uma amina para induzir aos compostos de amida cíclica da fórmula I. Esquema I-A2: Preparação de compostos em que -L-R1 é uma amida aromática
Figure img0130
[0554] Alternativamente, compostos da presente descrição em que -L-R1 é uma amida aromática podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-A2, uma variação da sequência sintética representada no Esquema I-A1 que consiste em iniciar de metil ester 1. O éster 1 é transformado em ácido carboxílico 3 que está envolvido em uma reação de acoplamento com uma amina para fornecer a amida 4. Esta é reagida com um ácido borônico sob condições Suzuki para induzir a compostos de fórmula I. Esquema I-B1: preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4- Oxadiazol
Figure img0131
[0555] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0556] Compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,3,4- oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-B1: metil éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. O ácido carboxílico em 8 está então envolvido em uma reação de acoplamento com uma hidrazida (X=O) ou tiohidrazida (X=S) para formar 9 . Finalmente, a acilhidrazida em 9 sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos da presente descrição (fórmula I em Esquema I-B1). Transformação de intermediário 8 em compostos de fórmula I foi também realizada em um procedimento de um pote usando reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). Esquema I-B2: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4- Oxadiazol
Figure img0132
[0557] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0558] Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,3,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-B2, uma variação da sequência sintética representada no Esquema I-B1. A hidrazida 5 está envolvida em uma reação de acoplamento com um grupo funcional de ácido carboxílico para formar o intermediário 9 (X=O). Como em Esquema I-B1 a acilhidrazida então sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos de fórmula I. quando R5 é uma porção ligada ao anel oxadiazol por meio de uma ligação C-N, então um tioisocianato pode ser usado para gerar o intermediário 9 (X=S); a tioacilhidrazida então sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos de fórmula I. Esquema I-B3: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4- Oxadiazol
Figure img0133
[0559] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0560] Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é 1,3,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-B3: o grupo funcional R em 10ou 6 (ácido e hidrazida respectivamente, ambos preparados de metil éster 3 por meio de hidrólise e hidrazinólise respectivamente) são envolvidos em acoplamento com um parceiro adequado (R5CXNHNH2 quando iniciando de 10; RÕCOOH/RÕ==S quando iniciando de 6) para formar intermediário de acilhidrazida 11. Subsequente ciclodesidratação induz ao composto 12onde o Anel de 1,3,4-oxadiazol foi construído. Transformação do ponto de partida 10 ou 6 no intermediário 12foi também realizada em um procedimento de um pote usando reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). O punho de bromo em oxadiazol 12é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula I. quando o grupo R em I contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema I-C1: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2,4-oxadiazol
Figure img0134
[0561] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0562] Compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,2,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-C1: nitrila 2 reage com hidroxilamina para fornecer o intermediário 13. O grupo hidróxi em 13 reage com cloretos de ácido para induzir ao intermediário 14que sofre ciclodesidratação para fornecer compostos de fórmula I. Esquema I-C2: preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2,4- Oxadiazol
Figure img0135
[0563] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0564] Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,2,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-C2: A nitrila comercialmente disponível 1 reage com hidroxilamina para fornecer o intermediário 15. O grupo hidróxi em 15reage com cloretos de ácido para induzir um intermediário 16que sofre ciclodesidratação para fornecer o intermediário 17. O punho de bromo em 17é então usado para realizar uma reação Suzuki com um ácido borônico parceiro de acoplamento para fornecer compostos de fórmula I. quando grupo R em I contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. parceiro tioacilhidrazida 19. Subsequente ciclodesidratação induz ao composto 20onde o Anel de 1,3,4-tiadiazol foi construído. Transformação do ponto de partida 10em 20foi realizada em um procedimento de um pote usando reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). O punho de bromo em tiadiazol 20é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula I. quando grupo R em I contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema I-D1: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4- tiadiazol
Figure img0136
[0565] em que R é –(L-NR1R2)p ou –(J2)q
[0566] Compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,3,4- tiadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-D1: metil éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. O ácido carboxílico em 8 está então envolvido em uma reação de acoplamento com a tiohidrazida para formar 18. Finalmente, a tioacilhidrazida em 18 sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos de fórmula I. Transformação de intermediário 8 em compostos de fórmula I pode ser realizada em um procedimento de um pote usando reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação) Esquema I-D2: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4- tiadiazol
Figure img0137
[0567] em que R é –(L-NR1R2)p ou –(J2)q
[0568] Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é 1,3,4-tiadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-D2: o grupo funcional de ácido em 10 está envolvido em acoplamento com um parceiro adequado (R5CSNHNH2) para formar o intermediário de tioacilhidrazida 19. Subsequente ciclodesidratação induz ao composto 20 onde o Anel de 1,3,4-tiadiazol foi construído. Transformação do ponto de partida 10 em 20 foi realizada em um procedimento de umpote usando reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). O punho de bromo em tiadiazol 20 é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula I. quando grupo R em I contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema I-E1: Preparação de compostos onde o Anel A é um isoxazol
Figure img0138
[0569] em que R é –(L-NR1R2)p ou –(J2)q
[0570] Compostos da presente descrição, onde o Anel A é um isoxazol, podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-E1: 2-Amino-3,5-dibromo pirazina 21 comercialmente disponível sofre um acoplamento Sonogashira com TMS-acetileno para fornecer o intermediário 22, o grupo amino do qual pode ser totalmente protegido como as espécies diBoc espécies 23. Um acoplamento Suzuki com o punho de bromo restante, com concomitante desproteção de TMS fornece o intermediário 24. A alquina 24 finalmente reage em uma ciclocondensação com cloreto de N-hidroxiaroíla para fornecer os compostos de fórmula I. Esquema I-E2: Preparação de compostos onde o Anel A é um isoxazol
Figure img0139
[0571] em que R é –(L-NR1R2)p ou –(J2)q
[0572] Anel A é um isoxazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-E2: O intermediário protegido por TMS 23, descrito no Esquema I-E1 pode ser desprotegido para revelar o Composto de alquina 25. A alquina 25 reage em uma ciclocondensação com cloreto de N-hidroxiaroíla para fornecer o intermediário 26onde o Anel de isoxazol foi construído. O punho de bromo em isoxazol 26é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o composto 27. Uma desproteção final de grupo-N de proteção em 27pode revelar os compostos de fórmula I. Quando o grupo R em I contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica.
Esquema I-F1: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2,4- triazol
[0573] Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,2,4-triazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-F1 iniciando de metil éster 3. O éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 4. quando o grupo R contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado neste estágio (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. O grupo metil éster em 4 é então transformado em uma hidrazida por reação com hidrazina para fornecer 5. Finalmente, um grupo hidrazida em 5 está envolvido em uma reação de acoplamento com uma nitrila e subsequentemente sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos de fórmula I. Esquema I-F2: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2,4- triazol
Figure img0140
[0574] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0575] Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,2,4-triazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-F2: o grupo funcional R em 1 ou 3 (nitrila e metil éster respectivamente) são envolvidos em acoplamento (após transformação apropriada de 3 em hidrazida 6) com um parceiro de acoplamento adequado (R5CONHNH2 quando iniciando de 1; R5CN se usando 6). Subsequente ciclodesidratação induz ao intermediário 7 onde o Anel de 1,2,4-triazol foi construído.. O punho de bromo em triazol 7 é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula I. quando grupo R em I contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema I-G1: Preparação de compostos onde o Anel A é um benzoxazol
Figure img0141
[0576] em que R é –(L-NR1R2)p ou –(J2)q
[0577] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q Compostos de benzoxazol de fórmula VI podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-G1: A nitrila comercialmente disponível 1 é reagida com um amino fenol para fornecer o benzoxazol que é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos da fórmula VI. Esquema I-H1: Preparação de compostos onde o Anel A é um Benzotiazol
Figure img0142
[0578] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0579] Compostos de benzotiazol de fórmula VI podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-H1: A nitrila comercialmente disponível 1 é reagida com um aminobenzenotiol para fornecer o benzotiazol que é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos da fórmula VI.Esquema I-H2: Preparação de compostos onde benzotiazol
Figure img0143
[0580] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0581] Alternativamente, os compostos de benzotiazol de fórmula VI podem ser preparados de acordo com Esquema I-H2; metil éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. Ciclização de intermediário 8 com um amino benzenetiol induzirá a compostos da fórmula VI.
Figure img0144
Esquema I-I1: Preparação de compostos onde o Anel A é um imidazol
[0582] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0583] Compostos de benzimidazol de fórmula I podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-I1: metil éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. Ciclização de intermediário 8 com uma 1,2-diamina de benzeno induzirá a compostos da fórmula I
Figure img0145
Esquema I-I2: Preparação de compostos onde o Anel A é um imidazol
[0584] em que R é -(L-NR1R2)p ou -(J2)q
[0585] Alternativamente, compostos de benzimidazol de fórmula I podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema I-I2: Reação do grupo funcional de ácido de 3 é reagida com um 1,2-diamina de benzeno para fornecer o intermediário de benzimidazol 9. O intermediário 9 é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos da fórmula I.
EXEMPLOS
[0586] Deve-se entender que as condições específicas mostradas abaixo são apenas exemplos, e não se destinam a limitar o escopo das condições que podem ser usadas para preparação, análise, ou teste dos compostos da descrição. Em vez disso, esta invenção também inclui condições conhecidas por aqueles versados naquela técnica para a preparação, análise e teste dos compostos da descrição.
Métodos de HPLC
[0587] Como usado aqui, o termo "TA(min)" refere-se ao tempo de retenção de HPLC, em minutos, associado com o composto. A menos que de outro modo indicado, o método de HPLC utilizado para obter o tempo de retenção reporado é como segue: Coluna: coluna ACE C8, 4,6 x 150 mm Gradiente: 0-100% acetonitrila+metanol 60:40 (Tris fosfato a 20 mM) Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto Detecção: 225 nm.
Métodos de HRMN
[0588] Espectros de 1H-RMN foram registrados a 400 MHz usando um instrumento Bruker DPX 400.
Metodos de Espectrometria de Massa
[0589] Amostras de espec. de massa foram analisados em um espectrômetro de massa MicroMass Quattro Micro operado em modo MS simples com ionização de eletrovaporização. As amostras foram introduzidas no espectrômetro de massa usando cromatografia. Fase móvel para todas as análises de espec. de massa consistiu em 10mM pH 7 acetato de amônio e uma mistura de 1:1 acetonitrila-metanol, condições de gradiente de coluna são de 5%-100% acetonitrila-metanol durante tempo gradiente de 3,5 minutos e 5 minutos de tempo de realização em uma coluna ACE C8 3,0 x 75mm. Taxa de fluxo é de 1,2 ml/minuto.
[0590] Os seguintes compostos foram preparados e analisados como segue. Exemplo 1: 3-amino-6-(4-metoxifenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto I-1)
Figure img0146
ESQUEMA A Step - etapa MÉTODO A Etapa 1 : 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila
Figure img0147
[0591] Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 g, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com MeCN e secado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92% de produção)
[0592] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (br s, 2H) e 8,42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233 Etapa 2 : ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico
[0593] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (5,11 g, 22,02 mmols) e hidróxido de lítio (2,637 g, 110,1 mmols) em MeOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e neutralizada com HCl e o precipitado resultante coletado por filtração. Levado para a etapa seguinte sem outra purificação (4,80 g, 99% de produção). Etapa 3 : 3-amino-6-bromo-N-fenilpirazina-2-carboxamida
Figure img0148
[0594] Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2- carboxílico (3,5 g, 16,05 mmols), 1,1'-carbonildiimidazol (5,205 g, 32,10 mmols), DIPEA (2,282 g, 3,075 mL, 17,66 mmols) e DMAP (98,04 mg, 0,8025 mmols) foi combinada em DMSO (131,2 mL) e agitada durante 30 minutos. Anilina (1,495 g, 1,463 mL, 16,05 mmols) foi então adicionada e a solução resultante agitada em TA durante 18 horas. Após este tempo água foi adicionada e o produto coletado por filtração para fornecer um pó marrom (3,5 g, 74% de produção).
[0595] 1H RMN (400,0MHz, DMSO) d 7,04 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,72 (4H, m), 8,36 (1H, s), 10,22 (NH2) ppm; MS (ES+) 295. Etapa 4 : 3-amino-6-(4-metoxifenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto I-1)
Figure img0149
[0596] Um tubo Greenhouse foi carregado com ácido 4- metoxifenilborônico (31,4 mg, 0,207 mmols) e tratado com uma solução de dicloropaládio;trifenilfosfano (4,84 mg, 0,0069 mmol) e 3- amino-6-bromo-N-fenil-pirazina-2-carboxamida (40,45 mg, 0,138 mmol) em DMF (0,81 mL) seguido por Na2CO3 (solução a 2 M, 207uL, 0,414 mmol). A mistura foi inundada com nitrogênio e aquecida para 88 °C durante 18 horas. Após este tempo a reação foi filtrada para remover inorgânicos e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25mL/min]. As frações foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (18,56 mg, 38% de produção). MS (ES+) 321
[0597] Compostos I-1 a I-41 foram preparados usando Método A. Composto I-2 3-amino-6-(3-cianopiridin-4-il)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0598] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) e 10,16 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 317
[0599] Composto I-3 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il) etilcarbamoil)fenil) pirazina-2-carboxamida
[0600] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,35 (s, 3H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,92 - 7,94 (m, 1H), 8,60 - 8,66 (m, 2H), 9,05 (s, 1H) e 10,50 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369.
[0601] Composto I-4 3-amino-6-(4-fluorofenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0602] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 8,28 - 8,31 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 309
[0603] Composto I-5 3-amino-6-(4-(metilsulfonamido)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida
[0604] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 384
[0605] Composto I-6 3-amino-N-fenil-6-(2-(trifluorometil)fenil)pirazi na-2-carboxamida
[0606] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,11 - 7,16 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,69 - 7,72 (m, 3H), 7,80 - 7,84 (m, 4H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 359
[0607] Composto I-7 ácido 4-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2- il)benzoico
[0608] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,83 (4H, d), 8,03 (2H, d), 8,37 (2H, d), 9,01 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,03 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 335
[0609] Composto I-8 ácido 3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2- il)benzoico
[0610] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,16 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,64 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s) ppm; MS (ES+) 335
[0611] Composto I-9 3-amino-6-(3-fluorofenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0612] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,7, 15,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (td, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,82 (m, 4H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 8,17 - 8,20 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 309
[0613] Composto I-10 3-amino-6-(3-cianofenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0614] MS (ES+) 316
[0615] Composto I-11 3-amino-N-fenil-6-o-tolilpirazina-2- carboxamida
[0616] MS (ES+) 305
[0617] Composto I-12 3-amino-6-(3-morfolinofenil)-N-fenilpirazina- 2-carboxamida; MS (ES+) 376
[0618] Composto I-13 3-amino-6-(4-morfolinofenil)-N-fenilpirazina- 2-carboxamida MS (ES+) 376
[0619] Composto I-14 3-amino-6-(2-fluorofenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0620] MS (ES+) 309
[0621] Composto I-15 3-amino-N,6-difenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 291
[0622] Composto I-16 3-amino-6-(4-(hidroximetil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 321
[0623] Composto I-17 6-(4-acetilfenil)-3-amino-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0624] MS (ES+) 333
[0625] Composto I-18 3-amino-6-(3-carbamoilfenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 334
[0626] Composto I-19 3-amino-6-(2-(hidroximetil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 321
[0627] Composto I-20 3-amino-6-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 404
[0628] Composto I-21 3-amino-6-(4-cianofenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0629] MS (ES+) 316
[0630] Composto I-22 6-(3-acetilfenil)-3-amino-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0631] MS (ES+) 333
[0632] Composto I-23 3-amino-6-(4-(2-(4-hidroxipiperidin-1- il)acetil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 432
[0633] Composto I-24 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 362
[0634] Composto I-25 3-amino-6-(3-(metilsulfonamido)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 384
[0635] Composto I-26 3-amino-6-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-N- (4-(pirrolidin-1-il)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 473
[0636] Composto I-27 3-amino-6-(3-carbamoilfenil)-N-(2- metoxifenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 364
[0637] Composto I-28 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N-(2- metoxifenil) pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 392
[0638] Composto I-29 3-amino-6-(1H-indol-5-il)-N-(2- metoxifenil)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,03 (s, 3H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 7,05 (m, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,85 (s, 1H) e 11,27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 360
[0639] Composto I-30 3-amino-6-(furan-2-il)-N-(2- metoxifenil)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,98 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,00 - 7,03 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,72 (s, 1H) e 10,51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 311
[0640] Composto I-31 3-amino-N-fenil-6-(1H-pirazol-5-il)pirazina- 2-carboxamida
[0641] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H) e 13,80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 281
[0642] Composto I-32 3-amino-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-N- fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) e 12,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 308
[0643] Composto I-33 3-amino-N-fenil-6-(piridin-4-il)pirazina-2- carboxamida
[0644] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,67 (dd, J = 1,4, 4,8 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H) e 10,48 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 292
[0645] Composto I-34 3-amino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 377
[0646] Composto I-35 3-amino-N-(2-metoxifenil)-6-(tiophen-2- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 327
[0647] Composto I-36 3-amino-6-(1H-indazol-5-il)-N-(2- metoxifenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 361
[0648] Composto I-37 3-amino-6-(furan-3-il)-N-(2- metoxifenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 311
[0649] Composto I-38 3-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 322
[0650] Composto I-39 3-amino-6-(1H-indazol-5-il)-N-fenilpirazina- 2-carboxamida
[0651] MS (ES+) 331
[0652] Composto I-40 3-amino-N-fenil-6-(pirimidin-5-il)pirazina-2- carboxamida
[0653] MS (ES+) 293
[0654] Composto I-41 3-amino-6-(furan-2-il)-N-fenilpirazina-2- carboxamida
[0655] MS (ES+) 281 Exemplo 2: (R)-3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida (Composto I-42) ESQUEMA B
[0656] Legendas da Figura:
[0657] Método
[0658] etapa
Figure img0150
[0659] Composto I-42 foi preparado usando Método A, Etapas 1-3 seguidos pelo Método I-B, Etapas 1-2.
[0660] MÉTODO I-B Etapa 1 : ácido 3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico
Figure img0151
[0661] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazina-2- carboxamida (2,5 g, 8,529 mmols), ácido 3-boronobenzoico (1,415 g, 8,527 mmols) e Na2CO3 (1,808 g, 17,06 mmols) foi suspensa em MeCN (40 mL) / água (40 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPh3)4 (985,6 mg, 0,8529 mmols) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 oC. Após 2 horas, a mistura foi deixada resfriar e concentrada para metade de seu volume original. O precipitado amarelo resultante foi coletado e lavado com DCM e água (3,05 g, 86% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,16 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,64 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s) ppm; MS (ES+) 335
[0662] Etapa 2: (R)-3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida
Figure img0152
[0663] 1-[[(2R)-Pirrolidin-2-il]metil]pirrolidina (69,23 mg, 0,449 mmol) foi pesado em um tubo Greenhouse e tratado com uma solução de ácido 3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,150 mmol), CDI (48,51 mg, 0,299 mmol) e DMAP (1,82 mg, 0,015 mmol) em DMSO (1 mL de uma solução de linhagem). DIPEA (78,2 uL, 0,449 mmol) foi então adicionada e a mistura agitada a 38 oC durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (51,87 mg, 73 % de produção). (ES+) 471
[0664] Compostos I-42 a I-81 foram preparados usando Método A, Etapas 1-3 seguidos pelo Método I-B, Etapas 1-2.
[0665] Composto I-43 6-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)-3- amino-N-fenilpirazina-2-carboxamida
[0666] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 1,44 - 1,47 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,51 (br s, 2H), 7,58 - 7,60 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,74 (s, 1H) e 10,20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417
[0667] Composto I-44 3-amino-6-(4-(3-metoxiazetidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida
[0668] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,22 (3H, s), 3,87 (1H, br dd), 4,18 (1H, br d), 4,23-4,29 (2H, br dd), 4,47-4,49 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,75 (2H, d), 7,79 (2H, br s), 7,83 (2H, d), 8,29 (2H, d), 9,00 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 404
[0669] Composto I-45 3-amino-6-(4-((2- metoxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida
[0670] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,00 (3H, br s), 3,45 (3H, br s), 3,61 (2H, br d), 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,49 (2H, d), 7,76 (2H, br s), 7,84 (2H, d), 8,29 (1H, d), 8,97 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 406
[0671] Composto I-46 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-il) etilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida
[0672] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,80 (4H, br s), 3,51 (2H, br s), 7,18 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,81-7,85 (4H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,65 (1H, br s), 9,02 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 431
[0673] Composto I-47 3-amino-N-fenil-6-(4-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilcarbamoil) fenil)pirazina-2-carboxamida
[0674] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,56-1,67 (2H, m), 1,75-1,80 (2H, m), 3,29-3,44 (2H, m), 3,88-3,92 (2H, m), 4,00-4,07 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, br s), 7,82 (2H, d), 7,97 (2H, d), 8,33 (2H, d), 8,40 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 418
[0675] Composto I-48 3-amino-6-(3-(1-metilpiperidin-4- ilcarbamoil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida
[0676] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,55-1,64 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 1,93 (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,75 (2H, br d), 3,72-3,76 (1H, m), 7,12 (1H, t), 7,36 (2H, t), 7,54 (1H, t), 7,72 (2H, br s), 7,78-7,83 (3H, m), 8,37 (2H, dd), 8,55 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 431
[0677] Composto I-49 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il) etilcarbamoil)fenil) pirazina-2-carboxamida
[0678] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,30-1,40 (2H, m), 1,46-1,53 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,37-3,44 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H. d), 8,34 (2H, d), 8,48 (1H, t), 9,00 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 445
[0679] Composto I-50 3-amino-6-(3-(4-(hidroximetil)piperidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida
[0680] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,10-1,22 (3H, m), 1,65 (2H, br s), 1,79 (1H, br d), 2,77 (1H, br t), 3,05 (1H, br t), 3,27 (2H, d), 3,64 (1H, br d), 4,52 (1H, br s), 7,17 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,55 (1H, t), 7,73 (2H, brs), 7,80 (2H, d), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,96 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 432
[0681] Composto I-51 3-amino-6-(4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida
[0682] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 0,59-0,67 (2H, m), 0,69-0,74 (2H, m), 2,84-2,91 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,21 (2H, t), 7,79 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H, d), 8,39 (2H, d), 8,53 (1H, d), 8,97 1H, s), 10,46 (1H, s) ppm; MS (ES+) 374
[0683] Composto I-52 3-amino-6-(3-((2- (dimetilamino)etil)(metil)carbamoil) fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 419
[0684] Composto I-53 3-amino-N-fenil-6-(3-(piperazina-1- carbonil)fenil) pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 403
[0685] Composto I-54 3-amino-N-fenil-6-(3-(2-(pirrolidin-1- il)etilcarbamoil) fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431
[0686] Composto I-55 3-amino-6-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431
[0687] Composto I-56 3-amino-N-fenil-6-(3-(4-(pirrolidin-1- il)piperidina-1-carbonil) fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 471
[0688] Composto I-57 3-amino-6-(3-(4-hidroxiciclo- hexilcarbamoil)fenil)-N-fenilpirazina -2-carboxamida; MS (ES+) 432
[0689] Composto I-58 3-amino-6-(3-(4-(2-cianoetil)piperazina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 456
[0690] Composto I-59 3-amino-6-(3-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 417
[0691] Composto I-60 3-amino-6-(3-(3-metoxiazetidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina -2-carboxamida; MS (ES+) 404
[0692] Composto I-61 3-amino-N-fenil-6-(3-(2-(piperidin-1- il)etilcarbamoil)fenil) pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445
[0693] Composto I-62 3-amino-6-(3-(4-carbamoilpiperidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445
[0694] Composto I-63 3-amino-N-fenil-6-(3-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 388
[0695] Composto I-64 3-amino-6-(4-(1-metilpiperidin-4- ilcarbamoil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431
[0696] Composto I-65 3-amino-6-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 404
[0697] Composto I-66 3-amino-N-fenil-6-(3-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 418
[0698] Composto I-67 3-amino-6-(3-((2- metoxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 406
[0699] Composto I-68 3-amino-6-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 419
[0700] Composto I-69 3-amino-N-fenil-6-(4-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metilcarbamoil) fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 432
[0701] Composto I-70 3-amino-N-fenil-6-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 388
[0702] Composto I-71 3-amino-N-fenil-6-(4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenil) pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 471
[0703] Composto I-72 3-amino-6-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 374
[0704] Composto I-73 3-amino-6-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 417
[0705] Composto I-74 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperazina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 403
[0706] Composto I-75 3-amino-6-(4-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 404
[0707] Composto I-76 3-amino-6-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431
[0708] Composto I-77 3-amino-6-(4-(4-carbamoilpiperidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445
[0709] Composto I-78 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 402
[0710] Composto I-79 3-amino-6-(4-(4-(hidroximetil)piperidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 432
[0711] Composto I-80 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445
[0712] Composto I-81 3-amino-6-(4-(4-(2-cianoetil)piperazina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 456 Exemplo 3 : 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida (Composto I-82)
Figure img0153
ESQUEMA C
Figure img0154
Legenda do esquema Method - método Step - etapa Composto I-82 foi preparado usando o Método A, Etapa 1 seguido pelo Método I-C, Etapas 1-3 MÉTODO I-C
[0713] Etapa 1 : 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazina-2- carboxilato de metila
Figure img0155
[0714] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (1,5 g, 6,465 mmols), ácido (4-metilsulfonilfenil)borônico (1,552 g, 7,758 mmols), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (226,9 mg, 0,3233 mmol), e Na2CO3 (9,700 mL de 2 M, 19,40 mmols) em DME (18,75 mL) foi aquecida no micro-ondas a 110 °C durante 1 hora. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel por cromatografia de coluna flash (50% de EtOAc / hexanos) para fornecer o composto do título (600 mg, 53% de produção).
[0715] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,61 (2H, br s), 8,00 (2H, m), 8,26 (2H, m), 9,03 (H, s) ppm; MS (ES+) 308
[0716] Etapa 2: ácido 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazina-2- Carboxílico
Figure img0156
[0717] Uma mistura de 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazina-2- carboxilato de metila (3,50 g, 11,39 mmols) e LiOH (1,364 g, 56,95 mmols) foi dissolvida em metanol (14 mL) e água (14ml) e deixada aquecer a 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e neutralizada com HCl a 1 M. O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o produto puro como um sólido amarelo (3,32 g, 99% de produção). MS (ES+) 293
[0718] Etapa 3: 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida (Composto I-82)
Figure img0157
[0719] Uma mistura de ácido 3-amino-6-(4- metilsulfonilfenil)pirazina-2-carboxílico (1,5 g, 5,114 mmols), dietoxifosforilformonitrila (926,8 mg, 849,5 μL, 5,114 mmols), anilina (476,2 mg, 465,9 μL, 5,114 mmols) e trietilamina (1,035 g, 1,426 mL, 10,23 mmols) foi agitada em DME (18,75 mL) a 120 °C durante 18 horas. Após este tempo água foi adicionada e o sólido resultante coletado por filtração. O sólido foi triturado com acetona e secado para fornecer o produto desejado (1,335 g, 71% de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,28 (s, 3H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) and10,47 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369
[0720] Compostos I-82 a I-108 foram todos preparados usando Método A, Etapa 1 seguido pelo Método I-C, Etapas 1-3.
[0721] Composto I-82 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida
[0722] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,28 (s, 3H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,83 - 7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,01 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369.
[0723] Composto I-83 3-amino-N-(1H-indol-7-il)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida
[0724] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,50 (dd, J = 2,0, 2,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,2, 8,0 Hz, 3H), 8,73 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H) e 11,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 331
[0725] Composto I-84 3-amino-N-(4-metoxifenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida
[0726] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,76 (s, 3H), 6,98 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 3H), 8,76 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 9,01 - 9,06 (m, 2H), 9,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H) e 10,46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 322
[0727] Composto I-85 3-amino-N-fenil-6-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida
[0728] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,17 (t, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,87 (br s, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) e 10,48 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 292
[0729] Composto I-86 3-amino-N-(3-metoxifenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida
[0730] 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3,79 (3H, s), 6,74 (1H, dd), 7,30 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,50-7,52 (2H, m), 7,8 (2H, br s), 8,59-8,62 (2H, m), 9,00 (1H, s), 9,44 (1H, s) e 10,42 (1H, s) ppm; MS (ES+) 322
[0731] Composto I-87 3-amino-N-(3-cianofenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 317
[0732] Composto I-88 3-amino-N-(3-carbamoilfenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 335
[0733] Composto I-89 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(pirimidin-4- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 294
[0734] Composto I-90 3-amino-N-(3-(dimetilamino)fenil)-6-(piridin- 3-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 335
[0735] Composto I-91 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-o-tolilpirazina-2- carboxamida
[0736] MS (ES+) 306
[0737] Composto I-92 3-amino-N-(4-carbamoilfenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 335
[0738] Composto I-93 3-amino-N-(4-etanamidofenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 349
[0739] Composto I-94 3-amino-N-(4-fluorofenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 310
[0740] Composto I-95 3-amino-N-(3-etanamidofenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 349
[0741] Composto I-96 3-amino-N-(2-fluorofenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 310
[0742] Composto I-97 3-amino-N-(piridin-2-il)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 293
[0743] Composto I-98 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(piridin-4- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 293
[0744] Composto I-99 3-amino-N-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- 4-il)-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 372
[0745] Composto I-100 3-amino-N-(5-etanamido-2-metoxifenil)-6- (piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 379
[0746] Composto I-101 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(3- sulfamoilfenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 371
[0747] Composto I-102 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(2- (trifluorometóxi)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 376
[0748] Composto I-103 3-amino-N-(3-fluorofenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 310
[0749] Composto I-104 3-amino-N-(1H-indol-5-il)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 331
[0750] Composto I-105 3-amino-N-(1H-indol-6-il)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 331
[0751] Composto I-106 3-amino-N-(2-metoxifenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 322
[0752] Composto I-107 3-amino-N-(2,5-dimetoxifenil)-6-(piridin-3- il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 352
[0753] Composto I-108 3-amino-N-(2-metóxi-5-metilfenil)-6- (piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 336
[0754] Exemplo 4: 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)- 1H-benzo[d] imidazol-7-ol (Composto I-109) ESQUEMA D
Figure img0158
Legenda do esquema Method - método Step - etapa
[0755] Composto I-109 foi preparado usando o Método A, Etapa 1 seguido pelo Método I-C, Etapas 1-2 seguido pelo Método I-D, Etapa 1. MÉTODO I-D Etapa 1:2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1H- benzo[d]imidazol-7-ol
Figure img0159
[0756] Uma mistura de ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil) pirazina-2-carboxílico (120 mg, 0,4091 mmol) , dietoxifosforilformonitrila (73,40 mg, 0,4500 mmol), trietilamina (124,2 mg, 171,1 μL, 1,227 mmol) e 2,3-diaminofenol (50,79 mg, 0,4091 mmol) em DME (5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi então dissolvido em DCM e triturado com éter para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (115 mg, 74 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,6 (3H, s), 6,65 (1H, d), 7,1-7,18 (2H, m), 8,0-8,1 (4H, m), 8,6 (2H, d), 8,9 (1H, s), 9,05(1H, br s), 9,9 (1H, s), 12,9 (1H, b rs) ppm; MS (ES+) 382 \
[0757] Compostos I-109 a I-121 foram preparados usando Método A, Etapa 1 seguido pelo Método I-C, Etapas 1-2 seguido pelo Método I-D, Etapa 1.
[0758] Composto I-110 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-fenilpirazin- 2-amina
[0759] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,5 (2H, br s), 7,35-7,7 (3H, m), 7,5-7,67 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,62 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 288
[0760] Composto I-111 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin- 2-il)-1H-benzo[d] imidazol-6-carbonitrila
[0761] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 7,7-7,85 (2H, m), 8,05 (2H, d), 8,43 (1H, s), 8,55(2H, d), 9,05 (1H, s), 13,55 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 389
[0762] Composto I-112 3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina
[0763] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 3,05-3,1 (3H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,3-8,42 (3H, m), 8,8 (1H, m) ppm; MS (ES+) 367
[0764] Composto I-113 2-(3-amino-6-fenilpirazin-2-il)-1H- benzo[d]imidazol-7-ol
[0765] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6,63 (1H, d), 7,05-7,15 (2H, m), 7,4-7,44 (1H, m), 7,5-7,53 (3H, m), 8,3 (1H, d), 8,75 (2H, s), 9,95 (1H, s), 12,9 (1H, s) ppm; MS (ES+) 304
[0766] Composto I-114 3-(6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina
[0767] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,35 (3H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 7,95-8,0 (2H, m), 8,45-8,52 (2H, m), 8,65-8,8 (1H, br s), 8,92-8,94 (1H, m), 13,2-13,26 (1H, m) ppm; MS (ES+) 400
[0768] Composto I-115 3-(6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5- (4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina
[0769] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,9 6,93 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,6 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 396
[0770] Composto I-116 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin- 2-il)-1H-benzo [d]imidazol-6-carboxilato de metila
[0771] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,28-3,32 (3H, m), 3,9-3,95 (3H,m), 7,7-7,75 (1H, m), 7,9-7,92 (1H, m), 8,0-8,1 (3H, m), 8,3 (0,5H, s), 8,42 (0,5H, s), 8,52-8,6 (2H, m), 8,7 (1H, br s), 9,0-9,03 (1H,m), 13,4-13,48 (1H, m) ppm; MS (ES+) 424
[0772] Composto I-117 3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 2,5 (3H, s), 3,35 (3H, s), 7,05-7,1 (1H, m), 7,4-7,7 (1H, m), 8,03 (2H, d), 8,57 (1H, d), 8,95(1H, s), 12,95-13,05 (1H, m) ppm; MS (ES+) 380
[0773] Composto I-118 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6- (trifluorometil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,9-6,93 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,6 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 434
[0774] Composto I-119 3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 2,6-2,7 (3H, m), 3,3 (3H, s), 7,1-7,25 (2H, m), 7,47 (1H, d), 8,0-8,1 (3H, m), 8,6 (1H, d), 8,95(1H, s), 9,05 (1H, br s), 12,7 (0,2H, br s), 13,1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 380
[0775] Composto I-120 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,13 (3H, s), 7,4-7,45 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,8-7,85 (2H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 8,35-8,4 (2H, m), 8,7-8,75(1H, m), 8,9 (1H, s), 13,25-13,35 (1H, m) ppm; MS (ES+) 367
[0776] Composto I-121 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(piridin-3- il)pirazin-2-amina
[0777] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,25-7,35 (3H, m), 7,35-7,4 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,59-8,62 (1H, m), 9,17-9,19 (1H, m) ppm; MS (ES+) 289
[0778] Exemplo 5 : 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3- (metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Composto I-122)
Figure img0160
ESQUEMA E
[0779] Nesse esquema e nos demais, vido tradução anterio.
[0780] Composto 122 foi preparado usando o Método A, Etapas 1 2 seguido pelo Método I-E, Etapas 1-2. MÉTODO I-E
Figure img0161
Etapa 1 : 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-bromopirazin-2-amina
[0781] Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2- carboxílico (10 g, 45,87 mmols), benzeno-1,2-diamina (5,45g, 50,46 mmols), dietoxifosforilformonitrila (8,23 g, 50,46 mmols) e trietilamina (12,79 mL, 91,74 mmols) em DME (30 mL) foi aquecida no microondasa 170 °C durante 40 minutos. A mistura foi deixada resfriar e água foi adicionada. O precipitado de cor escura resultante foi dissolvido em EtOAc e agitado com carvão vegetal durante 30 minutos. Após filtrar através de celita, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo (8,04 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,22-7,32 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,8 (1h, br s), 8,8 (1H, br s), 13,1 (1H, s); MS (ES+) 291
Etapa 2 : 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2- amina
[0782] Uma mistura de 3-(1H-benzimidazol-2-il)-5-bromo-pirazin-2- amina (50 mg, 0,1723 mmol), ácido 3-metilsulfonilfenil)borônico (34,46 mg, 0,1723 mmol), dicloropaládio; trifenilfosfano (6,047 mg, 0,008615 mmols) e carbonato de disódio (258,5 μL de 2 M, 0,5169 mmol) em DME (625,0 μL) foi aquecida no micro-ondas a 110 °C durante 1 hora e em seguida a 150 °C durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (37,7 mg, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 3,2 (3H, s), 7,3-7,45 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,65 (2H, s), 10,55 (1H, s); MS (ES+) 366
[0783] Compostos I-122 a I-137 foram preparados usando o Método A, Etapas 1-2 seguido pelo Método I-E, Etapas 1-2.
[0784] Composto I-123 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4- (metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina
[0785] 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,4 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,2 7,38 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,95 (2H, s), 13,3 (1H, s) ppm; MS (ES+) 366
[0786] Composto I-124 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
[0787] 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,99 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,31 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) e 8,86 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 359
[0788] Composto I-125 (3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)fenil) (morfolino)metanona; MS (ES+) 401
[0789] Composto I-126 3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)fenol
[0790] MS (ES+) 304
[0791] Composto I-127 (2-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)fenil)metanol
[0792] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,72 (s, 2H), 7,27 (q, J = 3,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,47 (m, 2H), 7,55 - 7,67 (m, 5H) e 8,37 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 318
[0793] Composto I-128 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)benzamida; MS (ES+) 389
[0794] Composto I-129 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)benzonitrila; MS (ES+) 313
[0795] Composto I-130 N-(4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il) benzil) etanamida; MS (ES+) 359
[0796] Composto I-131 (5-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-2-fluorofenil) (morfolino)metanona; MS (ES+) 419
[0797] Composto I-132 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida; MS (ES+) 375
[0798] Composto I-133 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida; MS (ES+) 428
[0799] Composto I-134 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4- (pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; MS (ES+) 421
[0800] Composto I-135 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(6- morfolinopiridin-3-il)pirazin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,57 - 3,59 (m, 4H), 3,75 - 3,77 (m, 4H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H) and
[0801] 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 374
[0802] Composto I-136 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(2- (piperazin-1-il)piridin-4-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 373
[0803] Composto I-137 5-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)piridin-2-ol; MS (ES+) 305 Exemplo 6 : 3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (Composto I-138)
Figure img0162
ESQUEMA F
Figure img0163
[0804] Composto 138 foi preparado usando o Método A, Etapa 1seguido pelo Método I-F, Etapas 1-4. MÉTODO I-F Etapa 1 : ácido 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxílico
Figure img0164
[0805] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (8 g, 34,48 mmols) , dietil-(3-piridil)borano (6,084 g, 41,38 mmols) , dicloropaládio; trifenilfosfano (1,210 g, 1,724 mmols) e carbonato de disódio (51,70 mL of 2 M, 103,4 mmols) em DME (100 mL) foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura reacional foi resfriada e EtOAc foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado, tratado com água e a suspensão resultante aquecida e filtrada quente. A solução foi então deixada resfriar e acidificada com AcOH para aproximadamente pH 5. O precipitado foi coletado, lavado com MeOH e secado para produzir o produto como um pó amarelo (6,22 g, 83 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,49 (dd, J = 4,8, 7,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H) e 9,27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 217
Figure img0165
Etapa 2: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxilato de metila
[0806] Ao ácido 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxílico (2 g, 9,251 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado H2SO4 conc. (907,3 mg, 493,1 μL, 9,251 mmols) e a mistura aquecida ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e a mistura neutralizada com Na2CO3 aq.. O sólido marrom-brilhante foi coletado por filtração e secado (2,08 g, 97% de produção). MS (ES+) 231 Etapa 3: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboidrazida
Figure img0166
[0807] Uma mistura de 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxilato de metila (2 g, 8,687 mmols) foi aquecida em hidrazina (1,392 g, 1,363 mL, 43,43 mmols) com uma quantidade mínima de MeOH (5 mL) adicionada a 80 °C durante 2 horas. Água foi adicionada e o produto coletado por filtração, lavado com metanol e secado para fornecer o produto como um sólido marrom (1,17 g, 58 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,52 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 8,54 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,16 (1H, s) ppm; MS (ES+) 231Etapa 4: 3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (Composto 138)
Figure img0167
[0808] Uma mistura de 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboidrazida (40 mg, 0,173 mmol), cloridrato de benzamidina (27,2 mg, 0,173 mmol) e etanolato de sódio (11,82 mg, 0,173 mmol) foi adicionada a um frasconte de micro-ondas de 5 mL em DMF (1 mL). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 200 °C durante 20 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25mL/min]. As frações foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (12,5 mg, 20% de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 7,5 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,94 (br s, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) e 14,94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 316
[0809] Compostos I-138 a I-143 foram preparados usando Método A, Etapa 1 seguido pelo Método I-F, Etapas 1-4
[0810] Composto I-139 : 3-(5-(4-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 345
[0811] Composto I-140 3-(5-(3-aminofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- (piridin-3-il)pirazin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,74 (dd, J = 1,3, 5,2 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,60 (s, 1H) e 15,03 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 331
[0812] Composto I-141 5-(piridin-3-il)-3-(5-m-tolil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 330
[0813] Composto I-142 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiophen-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)pirazin-2-amina ; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) e 14,96 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 322
[0814] Composto I-143 3-(5-(3-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 345 Exemplo 7 : 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3- il)pirazin-2-amina (Composto I-144) NH2 N-O T ji N^f^N 0 O=S=O ESQUEMA G MÉTODO I-G Etapa 1: 3-amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida
Figure img0168
ESQUEMA G
Figure img0169
MÉTODO I-G Etapa 1: 3-amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida
Figure img0170
[0815] Uma solução de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbonitrila (1 g, 5,025 mmols) em MeOH (20 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada com cloridrato de hidroxilamina (349,2 mg, 5,025 mmols) e trietilamina (508,5 mg, 700,4 μL, 5,025 mmols) e a reação deixada aquecer para temperatura ambiente. Após um período de 2 horas um precipitado foi observado o qual foi filtrado. O filtrado resultante foi evaporado até a secura e triturado com MeOH para fornecer outro produto como um sólido bege (771 mg, 78% de produção).
[0816] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 5,88 (s, 2H), 7,64 (br s, 2H), 8,14 (s, 1H) e 10,38 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233 Etapa 2: 3-amino-N'-(benzoilóxi)-6-bromopirazina-2-carboximidamida
Figure img0171
[0817] 3-Amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida (770 mg, 3,318 mmols) foi suspenso em DCM (10 mL) e trietilamina (369,3 mg, 508,7 μL, 3,650 mmols) seguido por cloreto de benzoíla (513,1 mg, 423,7 μL, 3,650 mmols) foram adicionados. Após 1 hora, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo triturado com MeOH. O filtrado resultante foi filtrado para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (779 mg, 70% de produção).
[0818] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,18 (br s, 2H), 7,55 - 7,59 (m, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,89 (br s, 2H), 8,28 - 8,30 (m, 2H) e 8,32 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 337 Etapa 3: 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-amina
Figure img0172
[0819] Uma mistura de 3-amino-N'-(benzoilóxi)-6-bromopirazina-2- carboximidamida (575 mg, 1,711 mmol) e ácido polifosfônico (2,300 mL) foi aquecida a 70 °C durante 3,5 horas. A solução resultante foi diluída com água (20 mL), saciada com NaHCO3 e o produto resultante isolado por filtração (475 mg, 87% de produção) como um sólido castanho-claro.
[0820] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,48 (br s, 2H), 7,67 - 7,71 (m, 2H), 7,76 - 7,78 (m, 1H), 8,26 - 8,28 (m, 2H) e 8,43 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 319 Etapa 4: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin- 2-amina (Composto 144)
Figure img0173
[0821] Uma mistura de 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3- il)pirazin-2-amina (100 mg, 0,3143 mmols), ácido (4- metilsulfonilfenil)borônico (94,29 mg, 0,4714 mmols) e PdCl2(PPh3)2 (11,03 mg, 0,01572 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com Na2CO3 (471,4 μL de 2 M, 0,9429 mmol) e a reação colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 110 °C em um tubo selado durante 16 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo (83 mg, 67% de produção).
[0822] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,27 (s, 3H), 7,58 (br s, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 2H), 7,77 - 7,81 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 8,5, 18,0 Hz, 4H) e 9,04 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 394
[0823] Composto IIA-1 foi também preparado usando Método I-G.
[0824] Composto IIA-1: 3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(piridin-3- il)pirazin-2-amina
Figure img0174
[0825] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,32 (br s, 2H), 7,38 (dd, J = 4,3, 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,12 - 8,14 (m, 2H), 8,24 - 8,27 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H) e 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 317 Exemplo 8 : 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2- amina (Composto I-146)
Figure img0175
[0826] Composto I-146 foi preparado usando o Método A, Etapas 1 seguido pelo Método I-C, Etapas 1-2 seguido pelo Método I-H, Etapa 1. MÉTODO I-H Etapa 1: 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Composto I-146)
Figure img0176
[0827] Ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazina-2-carboxílico (350 mg, 1,193 mmols), foi aquecido em cloreto de tionila (4,258 g, 2,611 mL, 35,79 mmols) a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada até a secura e lavada diversas vezes com éter. O cloreto de ácido resultante (150 mg, 0,458 mmols) foi dissolvido em acetonitrila, tratado com 2- aminobenzotiol (172 mg, 1,374 mmols) e aquecido a 70 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel por cromatografia de coluna flash (30 - 70% de EtOAc / hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo após trituração com DCM/dietil éter (102 mg, 52% de produção); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 3,3 (3H, s), 7,65-7,8 (2H, m), 8,2 (1H, d), 8,25 - 8,3 (3H, m), 8,45 (2H, d), 8,8 (1H, br s), 8,85 (1H, s) ppm; MS (ES+) 383 Exemplo 9 : 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin- 2-il)fenilcarbonil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butila (Composto JE14Z)
Figure img0177
ESQUEMA I
Figure img0178
[0828] Composto I-147 foi preparado usando o Método A, Etapas 1- 2 seguido pelo Método I-E, Etapa 1 seguido pelo Método I, Etapas 1-2.
MÉTODO I
[0829] Etapa 1: ácido 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)pirazin-2-il)benzoico
Figure img0179
[0830] 5-Bromo-3-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-amina (1,855 g, 6,099 mmols), ácido 4-boronobenzoico (1,012 g, 6,099 mmols) e Na2CO3 (1,293 g, 12,20 mmols) suspensos em MeCN (30 mL) / água (30 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPh3)4 (704,8 mg, 0,6099 mmol) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 oC. Nenhum sinal de produto foi observado portanto 25 mL de alíquotas foram aquecidos no micro-ondas durante 1 hora a 140 °C o que levou à formação de produto.A mistura foi deixada resfriar e lavada com DCM (x2). A camada aquosa foi acidificada para pH4 (HCl a 1 M) e o precipitado resultante coletado, lavado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo-brilhante, (1,30 g, 62% de produção); MS (ES+) 346 Etapa 2 : 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2- il)fenilcarbonil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0180
[0831] A uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(6-metil-1H- benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoico (108 mg, 0,3127 mmol) em DMSO (1 mL) foram adicionados 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butila (187,9 mg, 0,9381 mmol), dietilcianofosfonato (124,7 mg, 114,3 μL, 0,6879 mmol) e DIPEA (121,2 mg, 163,3 μL, 0,9381 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante a noite, deixada resfriar e filtrada e o resultante levado para a etapa seguinte sem outra purificação (122 mg, 75 % de produção).
[0832] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,39 - 3,73 (m, 8H), 5,80 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 8,32 - 8,37 (m, 3H) e 8,85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
[0833] Compostos I-147 a I-152 foram todos preparados usando Método A, Etapas 1-2 seguido pelo Método I-E, Etapa 1 seguido pelo Método I, Etapas 1-2.
[0834] Composto 148 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona
[0835] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,9 (2H, d), 9,78 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,24 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 4,05-5,00 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,63 (2H, m) ppm; MS (ES+) 456
[0836] Composto I-149 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(piperazin-1-il)metanona; MS (ES+) 414
[0837] Composto I-150 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
[0838] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,96 (1H, br s), 10,16 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,40 (2H, d), 7,61-7,57 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,12 (1H, d), 5,2-3,81 (2H, m), 3,49-3,11 (6H, m), 2,85 (3H, s), 2,47 (3H, s) ppm; MS (ES+) 428
[0839] Composto I-151 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imi dazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona
[0840] 1H RMN (400,0 MHz, CD3OD) d 8,56 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,55-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,81-3,25 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m) ppm; MS (ES+) 442
[0841] Composto I-152 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida; MS (ES+) 428 Exemplo 10 : (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2- il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona (Composto I-153)
Figure img0181
ESQUEMA I-J
Figure img0182
MÉTODO I-J Etapa 1: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2- il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona
Figure img0183
[0842] 4-[4-[5-Amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2- il]benzoil]-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (117 mg, 0,2218 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e a mistura foi resfriada para 0 °C. TFA (3 mL, 38,94 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. Solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeCN e água (5 mL/5 mL) e submetido a evaporação por Genevac para produzir o produto (119 mg, 99 % de produção).
[0843] 1H RMN (400,0 MHz, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,96 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,58 (1H, s), 8,59 (2H, d), 8,59(1H, s) ppm; MS (ES+) 428 Exemplo 11: 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)- N-fenilpirazina-2-carboxamida(Com posto II-10)
Figure img0184
MÉTODO II-A: Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila
Figure img0185
[0844] Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 g, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com MeCN e secado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (br s, 2H) e 8,42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233 Etapa 2: ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico
Figure img0186
[0845] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (5,11 g, 22,02 mmols) e hidróxido de lítio (2,637 g, 110,1 mmols) em MeOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e neutralizada com HCl e o precipitado resultante coletado por filtração. Levado para a etapa seguinte sem outra purificação (4,80 g, 99 % de produção). Etapa 3 : 3-amino-6-bromo-N-fenilpirazina-2-carboxamida
Figure img0187
[0846] Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2- carboxílico (3,5 g, 16,05 mmols), 1,1'-carbonildiimidazol (5,205 g, 32,10 mmols), DIPEA (2,282 g, 3,075 mL, 17,66 mmols) e DMAP (98,04 mg, 0,8025 mmol) foi combinada em DMSO (131 mL) e agitada durante 30 minutos. Anilina (1,495 g, 1,463 mL, 16,05 mmols) foi então adicionada e a solução resultante agitada em TA durante 18 horas. Após este tempo água foi adicionada e o produto coletado por filtração para fornecer um pó marrom (3,5 g, 74 % de produção).
[0847] 1H RMN (400,0MHz, DMSO) d 7,04 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,72 (4H, m), 8,36 (1H, s), 10,22 (NH2) ppm; MS (ES+) 295. Etapa 4 : ácido 4-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico
Figure img0188
[0848] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazina-2- carboxamida (3,62 g, 12,35 mmols), ácido 4-boronobenzoico (2,049 g, 12,35 mmols) e Na2CO3 (2,618 g, 24,70 mmols) foi suspensa em MeCN (60 mL) / água (60 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPh3)4 (1,427 g, 1,235 mmols) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 oC. Após 4 horas, a mistura foi deixada resfriar, concentrada para metade de seu volume original e lavada com DCM. A fase aquosa foi acidificada para pH4 (HCl a 2 M) e o precipitado resultante coletado, lavado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo-brilhante, (3,05 g, 69 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,83 (4H, d), 8,03 (2H, d), 8,37 (2H, d), 9,01 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,03 (1H, brs) ppm; MS (ES+) 335 Etapa 5 : 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida
Figure img0189
[0849] N,N-dimetilpiperidin-4-amina (57,54 mg, 0,449 mmol) foi pesado em um tubo Greenhouse e tratado com uma solução de ácido 4-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,150 mmol), CDI (48,51 mg, 0,299 mmol) e DMAP (1,82 mg, 0,015 mmol) em DMSO (1 mL de uma solução de linhagem). DIPEA (78,2 uL, 0,449 mmol) foi então adicionada e a mistura agitada a 38 oC durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25mL/min]. As frações foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (54,65, 80 % de produção). (ES+) 445
[0850] Os seguintes compostos foram todos preparados usando a sequência acima:
[0851] Composto II-1: 6-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)-3- amino-N-fenilpirazina-2-carboxamida; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,44 - 1,47 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,51 (br s, 2H), 7,58 - 7,60 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,74 (s, 1H) e 10,20 (s, 1H) ppm; (ES+) 417
[0852] Composto II-2: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etilcarbamoil)fenil) pirazina-2-carboxamida; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,80 (4H, vbrs), 3,51 (2H, brs), 7,18 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,81-7,85 (4H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,65 (1H, brs), 9,02 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; (ES+) 431
[0853] Composto II-3: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1- il)etilcarbamoil)fenil) pirazina-2-carboxamida;
[0854] 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,30-2,40 (2H, m), 1,46-1,53 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,37-3,44 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, brs), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H. d), 8,34 (2H, d), 8,48 (1H, t), 9,00 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; (ES+) 445
[0855] Composto II-4: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1- ilmetil)pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida (ES+) 471
[0856] Composto II-5: 3-amino-6-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)carbamoil) fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida; (ES+) 419
[0857] Composto II-6: 3-amino-N-fenil-6-(4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidina-1-carbonil) fenil)pirazina-2-carboxamida (ES+) 471
[0858] Composto II-7: 3-amino-6-(4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; (ES+) 417
[0859] Composto II-8: 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperazina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida; (ES+) 403
[0860] Composto II-9: 3-amino-6-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; (ES+) 431
[0861] Composto II-11: 3-amino-6-(4-(4-(2-cianoetil)piperazina-1- carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida ; (ES+) 456 Exemplo 12: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2- il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanona (Composto III-1)
Figure img0190
Etapa 1 : 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila
Figure img0191
[0862] Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 g, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com MeCN e secado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92 % de produção).
[0863] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (br s, 2H) e 8,42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233 Etapa 2 : ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico
Figure img0192
[0864] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (5,11 g, 22,02 mmols) e hidróxido de lítio (2,637 g, 110,1 mmols) em MeOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e neutralizada com HCl e o precipitado resultante coletado por filtração. Levado para a etapa seguinte sem outra purificação (4,80 g, 99 % de produção). Etapa 3 : 5-bromo-3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-amina
Figure img0193
[0865] Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2- carboxílico (5,52 g, 25,32 mmols), 4-metilbenzeno-1,2-diamina (3,09 g, 25,32 mmols), dietoxifosforilformonitrila (4,54, 27,85 mmols) e trietilamina (7,06 mL, 50,64 mmols) em DME (30 mL) foi aquecida no micro-ondas a 170 °C durante 60 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água seguida por NaHCO3 aquoso em seguida salmoura. Após secar sobre MgSO4, a mistura foi descolorida com carvão vegetal e filtrada através de sílica-gel. Após concentração, a mistura foi filtrada para fornecer cristais de cor ouro (4,005 g, 52 % de produção). MS (ES+) 305 Etapa 4 : ácido 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin- 2-il) benzoico
Figure img0194
[0866] 5-Bromo-3-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-amina (1,855 g, 6,099 mmols), ácido 4-boronobenzoico (1,012 g, 6,099 mmols) e Na2CO3 (1,293 g, 12,20 mmols) suspensos em MeCN (30 mL) / água (30 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPh3)4 (704,8 mg, 0,6099 mmols) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 oC. Nenhum sinal de produto foi observado portanto 25 mL de alíquotas foram aquecidos no micro-ondas durante 1 hora a 140 °C o que levou à formação de produto. A mistura foi deixada resfriar e lavada com DCM (x2). A camada aquosa foi acidificada para pH4 (HCl a 1 M) e o precipitado resultante coletado, lavado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo-brilhante, (1,30 g, 62 % de produção). MS (ES+) 346 Etapa 5: 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenilcarbonil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0195
[0867] A uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(6-metil-1H- benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoico (108 mg, 0,3127 mmol) em DMSO (1 mL) foram adicionados 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butila (187,9 mg, 0,9381 mmol), dietilcianofosfonato (124,7 mg, 114,3 μL, 0,6879 mmol) e DIPEA (121,2 mg, 163,3 μL, 0,9381 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante a noite, deixada resfriar e filtrada e o resultante levado para a etapa seguinte sem outra purificação (122 mg, 75% de produção).
[0868] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,39 - 3,73 (m, 8H), 5,80 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 8,32 - 8,37 (m, 3H) e 8,85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528 Etapa 6 : (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2- il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanona (Composto III-1)
Figure img0196
[0869] 4-[4-[5-Amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2- il]benzoil] -1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (117 mg, 0,2218 mmols) foi dissolvido em DCM (3 mL) e a mistura foi resfriada para 0 °C. TFA (3 mL, 38,94 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. Solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeCN e água (5 mL/5 mL) e submetido a evaporação por Genevac para produzir o produto (119 mg, 99 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,96 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,58 (1H, s), 8,59 (2H, d), 8,59(1H, s) ppm; MS (ES+) 428
[0870] Os seguintes compostos foram todos preparados usando a sequência acima Etapa 1-5:
[0871] Composto III-2 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)metanona
[0872] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,9 (2H, d), 9,78 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,24 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 4,05-5,00 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,63 (2H, m) ppm; MS (ES+) 456
[0873] Composto III-3: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(piperazin-1-il)metanona; MS (ES+) 414
[0874] Composto III-4: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
[0875] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,96 (1H, br s), 10,16 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,40 (2H, d), 7,61-7,57 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,12 (1H, d), 5,2-3,81 (2H, m), 3,49-3,11 (6H, m), 2,85 (3H, s), 2,47 (3H, s) ppm; MS (ES+) 428
[0876] Composto III-5: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona
[0877] 1H RMN (400,0 MHz, CD3OD) d 8,56 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,55-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,81-3,25 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m) ppm; MS (ES+) 442
[0878] Composto III-6: 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirazin-2-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida: MS (ES+) 428 Exemplo 1A : 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)- N, N-dimetilbenzamida (Composto IA-23) ESQUEMA
Figure img0197
Legenda do esquema Step - etapa Compound - composto
[0879] Composto IA-23 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3
MÉTODO IV-A : Etapa 1 : 3-amino-6-bromo-N'-(fenilcarbonil)pirazina-2-carboidrazida
[0880] TBTU (22,09 g, 68,80 mmols) e trietilamina (4,642 g, 6,394 mL, 45,87 mmols) foram adicionados a uma suspensão de ácido 3- amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (10 g, 45,87 mmols) e benzoidrazida (7,494 g, 55,04 mmols) em DMF (100,0 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida vertida em água (400 mL) com vigorosa agitação. Isto foi deixado agitar durante 30 minutos, filtrado e lavado com água. O sólido úmido foi dissolvido em EtOAc quente, secado (MgSO4), filtrado e concentrado em vácuo e o sólido resultante secado sob vácuo para fornecer o produto desejado (11,34 g, 73 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,51 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,69 (2H, br s), 7,92 (2H, m), 8,44 (1H, s), 10,48 (1H, br s), 10,54 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 338,01
Etapa 2 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[0881] Ácido polifosfórico (314 g) foi aquecido para 100 °C e tratado porção a porção com 3-amino-N'-benzoil-6-bromopirazina-2- carboidrazida (22,5 g, 66,94 mmols) durante um período de 20 minutos. A reação foi deixada agitar a 110-120 °C durante 6 horas e em seguida deixada resfriar e tratada com gelo/água e agitada. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água. Ele foi colocado em EtOAc, lavado com água e ajustado para pH 11 (solução de NaOH) e em seguida lavado com salmoura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo para fornecer o produto desejado (13,25 g, 62 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,69 (3H, m), 7,86 (2H, br s), 8,16 (2H, m), 8,50 (1H, s) ppm; MS (ES+) 319,89
Etapa 3: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N, N- dimetilbenzamida
[0882] 5-Bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (150 mg, 0,4715 mmol), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borônico (91,00 mg, 0,4715 mmol), carbonato de sódio (99,95 mg, 0,9430 mmol) e paládio; trifenilfosfano (54,48 mg, 0,04715 mmol) em uma mistura de acetonitrila (1,5 mL) e água (1,5 mL) foram aquecidos a 110 °C no micro-ondas durante 30 minutos. A reação foi diluída com água e EtOAc e as camadas separadas. Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion™, 12g, 0-100% de EtOAc/Éter de petróleo) para fornecer o produto desejado (102,8 mg, 56 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (6H, m), 7,55 (2H, m), 7,69-7,71 (3H, m), 7,83 (2H, br s), 8,178,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 387,13
[0883] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar aquele descrito para Composto IA-23 acima.
[0884] Composto IA-90 5-(4-isopropilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,95 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,98-3,02 (m, 1H), 7,6-8,0 (m, 6H), 8,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 406,2
[0885] Composto IA-112 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-(5-fenil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 2,0-2,2 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,83-3,9 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25-8,3 (m, 4H) e 8,85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 435,2
[0886] Composto IA-134 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(2- fenilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,2-7,28 (2H,m), 7,3-7,35 (1H,m), 7,45-7,5 (1H,m), 7,55-7,6 (3H,m), 7,65-7,7 (3H,m), 7,75-7,8 (1H,m), 7,72 (1H,s) e 8,1-8,15 (2H,m) ppm; MS (ES+) 392,3
[0887] Composto IA-184 5-(2-etilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,25 (t, 3H), 3,95 (q, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 5H), 8,25 (d, 2H) e 8,6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 376,2
[0888] Composto IA-207 5-(2-oxazol-5-ilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,6-7,8 (m, 9H), 8,1-8,13 (m, 2H), 8,15 (s, 1H) e 8,18 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 383,1
[0889] Composto IA-229 5-(2-isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil- 1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,35 (d, 6H), 3,4-3,5 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 5H), 8,2-8,25 (m, 2H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 390,2 Exemplo 2A : 4-(5-amino-6-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida (Composto IA-40)
Figure img0198
ESQUEMA Vide legenda anterior
[0890] Composto IA-40 foi preparado usando o Método IV-B,
Etapas 1-4 MÉTODO IV-B : Etapa 1 : 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila
[0891] 3-Amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (625,1 mg, 2,694 mmols), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borônico (520 mg, 2,694 mmols), carbonato de sódio (571,1 mg, 5,388 mmols) e paládio; trifenilfosfano (311,3 mg, 0,2694 mmol) em uma mistura de acetonitrila (3 mL) e água (3 mL) foram aquecidos a 110 °C no micro-ondas durante 30 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados secados (MgSO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion™, 40g, 0-100% de EtOAc/Éter de petróleo) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (375 mg, 46 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7,54 (2H, m), 7,97 (2H, m), 8,71 (1H, s) ppm; MS (ES+) 301,13
Etapa 2 : ácido 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2- carboxílico
[0892] A uma solução de 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pira zina-2-carboxilato de metila (390 mg, 1,299 mmol) em MeOH (2,127 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (649,5 μL de 2 M, 1,299 mmol) em H2O (2,127 mL). A solução resultante foi aquecida para 60°C durante 2 horas e em seguida deixada resfriar e neutralizada com HCl. O precipitado resultante foi coletado e lavado com éter e secado (340 mg, 91 % de produção). MS (ES+) 287,08
Etapa 3 : 4-(5-amino-6-(2-(3-fluorofenilcarbonil)hidrazinacarbonil)pira zin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida
[0893] 3-Fluorobenzoidrazida (80,77 mg, 0,5240 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-amino-6-[4- (dimetilcarbamoil)fenil]pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,5240 mmol), trietilamina (53,02 mg, 73,03 μL, 0,5240 mmol) e TBTU (252,4 mg, 0,7860 mmol) em DMF (3,000 mL) e a solução resultante agitada em TA durante 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com EtOAc (2 x) e os orgânicos combinados lavados com água (3 x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (172 mg, 78 % de produção). MS (ES+) 423,13
Etapa 4 : 4-(5-amino-6-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il)-N, N-dimetilbenzamida
[0894] Uma suspensão de 4-[5-amino-6-[[(3-fluorobenzoil)amino] carbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (127 mg, 0,3007 mmol) em acetonitrila anidra (2,540 mL) resfriada em um banho de gelo, foi tratada com DIPEA (116,6 mg, 157,1 μL, 0,9021 mmol) seguido por dibromo(trifenil) fosforano (165,0 mg, 0,3909 mmol) porção a porção. A mistura reacional foi então colocada sob nitrogênio e deixada agitar durante 10 minutos. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com éter e secado para fornecer o produto desejado impuro. O material foi purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â, gradiente 10% - 95% B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas, passadas através de um cartucho de bicarbonato de sódio e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (58,4 mg, 48 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (6H, m), 7,55-7,61 (3H, m), 7,73-7,85 (3H, m), 7,96 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,19 (2H, m), 9,01 (1H, s) ppm; MS (ES+) 405,16
[0895] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar aquele descrito para Composto IA-40 acima.
[0896] Composto IA-195 4-[5-amino-6-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,17 (m, 2H) e 9,00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 417,17
[0897] Composto IA-233 4-[5-amino-6-[5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,51 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,09-8,14 (m, 3H), 8,19 (m, 1H) e 9,03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 455,12
[0898] Exemplo 3A : 4-(5-amino-6-(5-(benzilamino)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-55) ESQUEMA
Figure img0199
Legenda do esquema Step - etapa Compound - composto
[0899] Composto IA-55 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-3
MÉTODO IV-C : Etapa 1: 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila
[0900] 3-Amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (6,012 g, 25,91 mmols), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borônico (5 g, 25,91 mmols), carbonato de sódio (5,492 g, 51,82 mmols) e Pd(PPh3)4 (2,994 g, 2,591 mmols) em uma mistura de acetonitrila (28,85 mL) e água (28,85 mL) foram aquecidos a 110 °C. A mistura reacional foi deixada resfriar e o sólido residual filtrado. O filtrado foi diluído com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi acidificada para pH4 (por adição de HCl a 1 M ) e em seguida extraída com diclorometano (3 x), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo. Os extratos de acetato de etila foram concentrados em vácuo e combinados com o sólido filtrado. Pré- absorvidos sobre sílica e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica usando a eluição companheira com acetato de etila / éter de petróleo (0-100% de EtOAc). Produto eluído com 100% de EtOAc. Frações de produto combinadas e concentradas em vácuo para deixar um sólido amarelo (1,95 g, 50 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7,54 (2H, m), 7,97 (2H, m), 8,71 (1H, s) ppm; MS (ES+) 301,13. Etapa 2 : 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenza mida
[0901] A uma solução agitada de 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil) fenil]pirazina-2-carboxilato de metila (1,7011 g, 5,664 mmols) em EtOH (10,21 mL) foi adicionada hidrazina (726,1 mg, 711,2 μL, 22,66 mmols). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos e em seguida deixada resfriar para TA. O precipitado foi filtrado e secado (1,47 g, 87 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,58 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,27 - 8,29 (m, 2H), 8,88 (s, 1H) e 10,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 301,13
Etapa 3 : 4-(5-amino-6-(5-(benzilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il)-N, N-dimetilbenzamida
[0902] Uma mistura de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2- il)-N,N-dimetilbenzamida (75 mg, 0,2497 mmol), isotiocianatometilbenzeno (37,26 mg, 33,12 μL, 0,2497 mmol) e THF seco (1,500 mL) foi agitada em TA durante 4 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e tratada com DCM seguido por EDC (71,81 mg, 0,3746 mmol) e a mistura resultante deixada agitar em TA durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o precipitado verde resultante secado sob vácuo (78 mg, 73 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 4H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,65 (br s, 2H), 8,06 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 2H) e 8,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 416,2
[0903] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar aquele descrito para Composto IA-55 acima.
[0904] Composto IA-103 4-[5-amino-6-[5-(2-metoxianilino)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,03 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,07 - 7,10 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,75 (br s, 2H), 8,12-8,19 (m, 3H), 8,94 (s, 1H) e 10,17 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 432,16
[0905] Composto IA-129 4-[5-amino-6-[5-[[(1S)-1-(4- clorofenil)etil]amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil- benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,50 (d, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,83 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,51-7,54 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 8,81 (s, 1H) e 8,90 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 464,16
[0906] Composto IA-156 4-[5-amino-6-[5-(phenetilamino)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,77 (s, 1H), 2,94 (t, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,51-3,56 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,32 (t, 1H) e 8,81 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430,2
[0907] Composto IA-163 4-[5-amino-6-[5-(ciclo-hexilamino)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,17 - 1,19 (m, 1H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,57-1,60 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,48 (br s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,62 (br s, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) e 8,81 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 408,22
[0908] Composto IA-254 4-[5-amino-6-[5-(3-cianoanilino)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,54 (t, 3H), 7,63 (t, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,91 (dd, 2H), 8,09-8,13 (m, 3H), 8,91 (s, 1H) e 11,51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 427,15
[0909] Composto IA-278 4-[6-(5-acetamido-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- amino-pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,20 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (br s, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,92 (s, 1H) e 11,92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 368,13
[0910] Composto IA-287 4-[5-amino-6-(5-benzamido-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,69 (t, 2H), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,95 (s, 1H) e 12,35 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 430,14 Exemplo 4A : (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2- il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona (Composto IA-68 ou Composto IV-2) ESQUEMA
Figure img0200
[0911] Composto IA-68 foi preparado usando o Método IV-D, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-D : Etapa 1 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[0912] Ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (1,000 g, 4,588 mmols) e benzenocarbotioidrazida (759,1 mg, 4,588 mmols) foram suspensos em acetonitrila (25,00 mL), resfriados em um banho de gelo e em seguida tratados com dibromo-trifenil-fosforano (4,453 g, 10,55 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar em um banho de gelo durante 2 horas e em seguida DIPEA (1,778 g, 2,396 mL, 13,76 mmols) foi adicionado lentamente a 10 °C. A reação foi deixada agitar a 0-10 °C durante mais uma hora e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de acetonitrila e secado (659 mg, 43 % de produção). MS (ES+) 335,93
Etapa 2 : (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4- diazepan-1-il)metanona
[0913] 5-Bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amina (70 mg, 0,1257 mmols) e ácido [4-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-diazepano-1- carbonil) fenil]borônico (43,77 mg, 0,1257 mmols) (60% puro) foram colocados em dioxano (700,1 μL), tratados com Na2CO3 (125,7 μL de 2 M, 0,2514 mmols) e desgaseificados/inundados por nitrogênio (5x). A reação foi então tratada com paládio; trifenilfosfano (14,53 mg, 0,01257 mmol), desgaseificada novamente e aquecida no micro-ondas a 140 °C durante 30 minutos. A reação foi tratada com EtOAc e salmoura, os orgânicos separados, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo 50% de EtOAc/Éter de petróleo seguidos por 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto desejado que foi dissolvido em DCM (2,000 mL) e tratando com TFA (2,960 g, 2,000 mL, 25,96 mmols). Após agitar em TA durante 30 minutos e concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas, passadas através de um cartucho de bicarbonato de sódio e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (42 mg, 74 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,60 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,72-2,39 (4H, m_, 3,40 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,58-7,65 (3H, m), 7,99 (1H, m), 8,00 (2H, br s), 8,10-8,14 (3H, m), 8,95 (1H, s); MS (ES+) 458,07 Exemplo 5 : 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanona (Composto IA-2)
Figure img0201
[0914] Composto IA-2 foi preparado usando o Método IV-E, Etapas 1-5.
ESQUEMA Etapas 1-5. MÉTODO IV-E Etapa 1 : 3-amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida
[0915] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbonitrila (1 g, 5,025 mmols) foi dissolvida em MeOH (20,00 mL) e resfriada para 0 °C. Cloridrato de hidroxilamina (349,2 mg, 5,025 mmols) e trietilamina (508,5 mg, 700,4 μL, 5,025 mmols) foram adicionados e a reação deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 2 horas o precipitado resultante foi filtrado e secado (898 mg, 77 % de produção). MS (ES+) 234,89
Etapa 2 : 3-amino-6-bromo-N'-(fenilcarbonilóxi)pirazina-2-carboximida mida
[0916] 3-Amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida (890 mg, 3,836 mmols) foi suspenso em diclorometano (11,56 mL) e tratado com trietilamina (427,0 mg, 588,2 μL, 4,220 mmols) seguido por cloreto de benzoíla (593,2 mg, 489,8 μL, 4,220 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar durante 1 hora e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com metanol para fornecer o produto desejado como um sólido bege-pálido (891 mg, 69 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,90 (2H, br s), 8,28 (2H, m), 8,33 (1H, s); MS (ES+) 337,87
Etapa 3 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-amina
[0917] 3-Amino-N'-(benzoilóxi)-6-bromopirazina-2-carboximidamida (890 mg, 2,648 mmols) e ácido polifosfônico (3,560 mL) foram misturados e a reação aquecida para 70 °C. Mais ácido polifosfônico (8,900 mL) foi adicionado e a reação deixada agitar durante mais 3 horas a 70 °C. A mistura foi então deixada resfriar para TA, diluída com água e neutralizada pela adição porção a porção de NaHCO3 sólido. O precipitado resultante foi isolado por filtração e secado (643 mg, 76 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,49 (2H, br s), 7,69 (2H, m), 7,77 (1H, m), 8,28 (2H, m), 8,43 (1H, s); MS (ES+) 319,89
Etapa 4: ácido 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2- il)benzoico
[0918] 5-Bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-amina (200 mg, 0,6287 mmol), ácido 4-carboxifenilborônico (104,3 mg, 0,6287 mmol) e Na2CO3 (133,2 mg, 1,257 mmols) foram suspensos em MeCN (3,314 mL) / água (3,314 mL) e a mistura desgaseificada (x5) e tratada com Pd(PPh3)4 (72,65 mg, 0,06287 mmol). A reação foi desgaseificada novamente e aquecida a 110 °C no micro-ondas durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para metade de seu volume original e lavada com DCM. A fase aquosa foi acidificada para pH4 (HCl a 2 M) e precipitado resultante coletado, lavado com água e secado sob vácuo (172 mg, 76 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,41 (2H, br s), 7,69 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,98 (2H, m), 8,09 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,94 (1H, s); MS (ES+) 360,98
Etapa 5 : 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanona
[0919] Uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol- 3-il)pirazin-2-il]benzoico (80 mg, 0,2226 mmol), CDI (72,19 mg, 0,4452 mmols), DIPEA (86,31 mg, 116,3 μL, 0,6678 mmols), DMAP (2,719 mg, 0,02226 mmol) em DMSO (1,370 mL) foi tratada com 1,4- diazepano (66,89 mg, 0,6678 mmol) e a solução resultante agitada em TA durante a noite. Mais um equivalente de 1,4-diazepano (22,30 mg, 0,2226 mmol) foi adicionado e a mistura reacional deixada agitar durante mais uma noite. A mistura reacional foi tratada com água e a camada aquosa extraída com EtOAc. As camadas foram separadas e os orgânicos secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (58,1 mg, 39 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,96-2,04 (2H, m), 3,253,85 (8H, m - com água signal), 7,47 (2H, br s), 7,60 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,16 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,77 (2H, m), 8,97 (1H, s); MS (ES+) 442,02 Exemplo 6A : 4-(5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4- diazepan -1-il)metanona (Composto IIA-3) ESQUEMA
Figure img0202
[0920] Composto IIA-3 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-6.
MÉTODO IV-F : Etapa 1 : 5-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)pirazin-2-amina
[0921] (Trimetilsilil)acetileno (1,845 g, 2,655 mL, 18,78 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina (5 g, 19,77 mmols), trietilamina (10,00 g, 13,77 mL, 98,85 mmols), iodeto de cobre (I) (451,7 mg, 2,372 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,142 g, 0,9885 mmol) em DMF (25,00 mL) e a solução resultante agitada em TA durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com EtOAc e os orgânicos combinados lavados com água, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 15% de EtOAc/Éter de petróleo para fornecer o produto como um sólido amarelo (3,99 g, 75 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,30 (9H, s), 8,06 (1H, s); MS (ES+) 271,82
Etapa 2 : N-terc- butoxicarbonil-N-[5-bromo-3-((trimetilsilil)etiinil)pirazin- 2-il] carbamato de terc- butila
[0922] 5-Bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (2,85 g, 10,55 mmols) foi dissolvido em DCM (89,06 mL) e tratado com anidrido de BOC (6,908 g, 7,272 mL, 31,65 mmols) seguido por DMAP (128,9 mg, 1,055 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida diluída com DCM e NaHCO3 e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com DCM, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com diclorometano para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (4,95 g, 99 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,27 (9H, s), 1,42 (18H, s), 8,50 (1H, s); MS (ES+) 472,09
Etapa 3 : N-(5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il)-N-terc- butoxicarbonil- carbamato de terc-butila
[0923] Carbonato de sódio (918,5 μL de 2 M, 1,837 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin- 2-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (720 mg, 1,531 mmol) em DMF (2 mL) e a solução resultante aquecida a 90 °C durante 20 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar para TA e diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com EtOAc e os orgânicos combinados lavados com água, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo (574 mg, 94 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (18H, s), 3,53 (1H, s), 8,55 (1H, s); MS (ES+) 400,03
Etapa 4 : N-[5-bromo-3-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicar bonil-carbamato de terc- butila
[0924] Trietilamina (50,82 mg, 70,00 μL, 0,5022 mmol) foi adicionada a uma solução de N-(5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il)-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (200 mg, 0,5022 mmol) e cloreto N-hidroxibnzimidoíla (78,13 mg, 0,5022 mmol) em THF (16,00 mL) e a mistura reacional agitada em TA durante 1 hora. Após este tempo a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, resfriada para TA e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 10% de EtOAc/ Éter de petróleo para fornecer o produto como um óleo incolor que cristalizou-se em repouso (182 mg, 70 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,41 (18H, s), 7,37 (1H, s), 7,52 (3H, m), 7,90 (2H, m), 8,68 (1H, s); MS (ES+) 519,05
Etapa 5 : ácido 4-(5-(bis( terc-butoxicarbonil)amino)-6-(3-fenilisoxazol- 5-il)pirazin-2-il)benzoico
[0925] N-[5-Bromo-3-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (184 mg, 0,3379 mmol), ácido 4-boronobenzoico (56,07 mg, 0,3379 mmol) e Na2CO3 (71,63 mg, 0,6758 mmols) foram suspensos em MeCN (2,896 mL) / água (2,896 mL) e a mistura desgaseificada (x5) e tratada com Pd(PPh3)4 (39,05 mg, 0,03379 mmol). A reação foi desgaseificada novamente e aquecida a 110 °C no micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada para metade de seu volume original e lavada com DCM. A fase aquosa foi acidificada para pH4 por (HCl a 2 M) e precipitado resultante coletado, lavado com água e secado sob vácuo (120 mg, 99 % de produção). MS (ES+) 359,12
Etapa 6 : 4-(5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diaze pan-1-il)metanona
[0926] A uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5- il)pirazin-2-il]benzoico (120 mg, 0,3349 mmol), CDI (108,6 mg, 0,6698 mmol), DIPEA (129,9 mg, 175,1 μL, 1,005 mmol), DMAP (4,091 mg, 0,03349 mmol) em DMSO (2,054 mL) foi adicionado 1,4-diazepano-1- carboxilato de terc-butila (201,3 mg, 1,005 mmol) e a solução resultante agitada em TA durante 3 horas. Após este tempo água foi adicionada e a camada aquosa extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi apreendido em DCM (3,000 mL) e tratado com TFA (763,7 mg, 516,0 μL, 6,698 mmols) e a mistura agitada durante a noite em TA. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo apreendido em diclorometano (5 mL) e lavado com Solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (68,7 mg, 37 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,95 (2H, m), 3,25-3,96 (8H, m parcialmente escondido pelo pico de água), 7,08 (2H, br s), 7,54-7,61 (5H, m), 7,78 (1H, s), 8,03-8,05 (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,72 (2H, br s), 8,89 (1H, s); MS (ES+) 441,21 Exemplo 7 : 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiophen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pira zin-2-amina (Composto IIIA-4) ESQUEMA
Figure img0203
[0927] Composto IIIA-4 foi preparado usando o Método IV-G, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-G : Etapa 1 : 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila
[0928] Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 g, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com MeCN e secado sob vácuo para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92 %). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,85 (3H, s), 7,55 (2H, br s), 8,42 (1H, s); MS (ES+) 233,78
Etapa 2 : ácido 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxílico
[0929] Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (8 g, 34,48 mmols), dietil-(3-piridil)borano (6,084 g, 41,38 mmols), dicloropaládio; trifenilfosfano (1,210 g, 1,724 mmols), carbonato de disódio (51,70 mL de 2 M, 103,4 mmols) em DME (100 mL) foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada e tratada com EtOAc e o precipitado resultante foi isolado por filtração. Água foi adicionada ao sólido e em seguida a suspensão aquecida e filtrada quente. A solução foi então deixada resfriar e em seguida acidificada (AcOH) para aproximadamente pH 5. O precipitado foi coletado e lavado com MeOH e secado sob vácuo (6,23 g, 84 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,47 (1H, m), 7,60 (2H, br s), 8,42 - 8,57 (2H, m), 8,97 (1H, s), 9,26 (1H, m); MS (ES+) 216,89
Etapa 3 : 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxilato de metila
[0930] Ao ácido 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxílico (2 g, 9,251 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado H2SO4 conc. (907,3 mg, 493,1 μL, 9,251 mmols) e a mistura aquecida ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e a mistura neutralizada com Na2CO3 aquoso e o sólido resultante coletado por filtração e secado para fornecer o produto desejado (2,08 g, 97 % de produção). MS (ES+) 231,87
Etapa 4 : 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboidrazida
[0931] 3-Amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxilato de metila (2 g, 8,687 mmols) foi aquecido em hidrazina (1,392 g, 1,363 mL, 43,43 mmols) com uma quantidade mínima de MeOH (5 mL) adicionada a 80 °C durante 2 horas. A reação foi tratada com água e o produto coletado por filtração, lavado com metanol e secado para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (1,17 g, 58 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,43 (1H, m), 7,47 (2H, br s), 8,54 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,38 (1H, m), 10,16 (1H, br s); MS (ES+) 231,96
Etapa 5 : 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2- amina
[0932] 3-Amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboidrazida (40 mg, 0,173 mmol), tiofeno-2-carboxamidina (21,92 mg, 0,173 mmol) e etanolato de sódio (11,82mg, 0,173 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. DMF (1 mL) foi então adicionado e o frasconete selado e aquecido no micro-ondas a 160 °C durante 40 minutos. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (23,4 mg, 31 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO-d6) d 14,96 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H) e 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 323,10 Exemplo 8A : N-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il)fenil) etanamida (Composto IA-267)
Figure img0204
[0933] Composto IA-267 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-H, Etapa 1.
MÉTODO II-H: Etapa 1: N-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il)fenil)etanamida
[0934] Uma solução il)pirazin-2-amina (100 etanamidofenilborônico tetracis(trifenilfosfina)paládio (18,17 mg, 0,015 mmols) e Na2CO3 (471 μL, solução aquosa a 2 M) foi adicionada a um frasconete de microondas de 10 mL. Dioxano (3 mL) foi então adicionado e o frasconete selado. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. Após este tempo metanol foi adicionado e a mistura reacional filtrada. O sólido foi então lavado com água (5 mL) e MeOH (5 mL) e secado sob vácuo para fornecer o produto (31,0 mg, 28 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,04 (s, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,15 - 8,13 (m, 3H), 8,73 (s, 1H) e 10,76 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 373,0
[0935] Os seguintes compostos foram todos preparados usando o método descrito para Composto IA-267 acima.
[0936] Composto IA-75 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,25 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,74 (t, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,09 (dd, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,54 (t, 1H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 394,0
[0937] Composto IA-89 5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 393,0
[0938] Composto IA-93 5-(1-naftil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 365,0
[0939] Composto IA-94 5-(2-(dimetilamino)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina; MS (ES+) 359,0
[0940] Composto IA-96 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[3- (trifluorometil)fenil] pirazin-2-amina; MS (ES+) 384,0
[0941] Composto IA-100 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] benzamida; MS (ES+) 359,0
[0942] Composto IA-104 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(3- tienil)pirazin-2-amina; MS (ES+) 322,0
[0943] Composto IA-105 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] benzoato de metila; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,61 (s, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 7H), 7,87 (d, 1H), 8,16 (m, 2H) e 8,72 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 374,0
[0944] Composto IA-110 1-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] fenil]etanona; MS (ES+) 358,0
[0945] Composto IA-116 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (t, 1H), 7,66-7,72 (m, 3H), 7,98 (d, 4H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,40 (dd, 2H), e 9,60 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 422,0
[0946] Composto IA-118 5-(2-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(5-fenil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 373,0
[0947] Composto IA-125 5-[2-(metoximetil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina; MS (ES+) 360,0
[0948] Composto IA-137 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] fenil]etanol; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,89 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,617,69 (m, 5H), 8,13-8,16 (m, 2H) e 8,49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 360,0
[0949] Composto IA-141 5-(4-piridil)-3-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]pirazin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,22 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 4H), 8,70 (dd, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 323,1
[0950] Composto IA-144 N-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirazin-2-il] fenil]metanossulfonamida; MS (ES+) 408,0
[0951] Composto IA-149 5-(4-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 408,0
[0952] Composto IA-150 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[3- (trifluorometóxi) fenil]pirazin-2-amina; MS (ES+) 400,0
[0953] Composto IA-169 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-(5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,81 (s, 6H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,89-3,93 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,90 (br s, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,45 (d, 2H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451,0
[0954] Composto IA-170 5-(3-furil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 306,0
[0955] Composto IA-174 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[2(- trifluorometil)fenil] pirazin-2-amina; MS (ES+) 384,0
[0956] Composto IA-176 5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 393,0
[0957] Composto IA-182 5-(m-tolil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 330,0
[0958] Composto IA-190 5-(2-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 394,0
[0959] Composto IA-197 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[4-(4- piperidilsulfonil)fenil] pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,76-1,70 (m, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,89 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,66 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,63 (s, 1H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 463,0
[0960] Composto IA-202 [3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il]fenil] metanol; MS (ES+) 346,0
[0961] Composto IA-210 5-(1-etilpirazol-4-il)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 334,0
[0962] Composto IA-216 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(8- quinolil)pirazin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,63-7,71 (m, 4H), 7,82 (t, 3H), 8,10-8,15 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 9,01 (dd, 1H) e 9,14 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 366,023
[0963] Composto IA-218 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] benzamida; MS (ES+) 359,0
[0964] Composto IA-221 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] fenil]acetonitrila; MS (ES+) 355,0
[0965] Composto IA-230 5-(2-metilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 362,0
[0966] Composto IA-241 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 378,0
[0967] Composto IA-244 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; MS (ES+) 387,0
[0968] Composto IA-247 N-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirazin-2-il] fenil]acetamida; MS (ES+) 373,0
[0969] Composto IA-249 1-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] fenil]etanona; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,70 (s, 3H), 7,67-7,71 (m, 4H), 8,00-8,02 (m, 1H), 8,17 (dd, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 358,0
[0970] Composto IA-252 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] benzonitrila; MS (ES+) 341,0
[0971] Composto IA-253 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(2- vinilfenil)pirazin-2-amina; MS (ES+) 342,0
[0972] Composto IA-259 5-(benzotiofen-7-il)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES+) 371,0
[0973] Composto IA-260 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(5- quinolil)pirazin-2-amina; MS (ES+) 366,0
[0974] Composto IA-266 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il] fenil]acetamida; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,64 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,40 (dd, 4H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (dd, 4H), 8,12 (d, 2H) e 8,49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 373,0
[0975] Composto IA-271 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(2- piperazin-1-il-4-piridil) pirazin-2-amina; MS (ES+) 400,0
[0976] Composto IA-274 5-(4-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,81 (s, 3H), 7,69 (d, 3H), 7,83 (d, 3H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,30-8,33 (m, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 377,0 Exemplo 9A : 4-[5-amino-6-[5-(2-cloroanilino)-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-151) ESQUEMA
Figure img0205
[0977] Composto IA-151 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-I, Etapa 1.
MÉTODO IV-I Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-(2-cloroanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]-N,N-dimetil-benzamida
[0978] Uma solução de 2-cloroanilina (31,85 mg, 41,15 μL, 0,2497 mmol) em diclorometano (2 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a uma solução de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (53,39 mg, 0,2996 mmol) em diclorometano (1,5 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Além disso, 1,1'- tiocarbonildiimidazol (8,9 mg, 0,05 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 5 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados até a secura para deixar um sólido amarelo. O sólido foi novamente dissolvido em diclorometano (1,5 mL) e 4-(5-amino-6- (hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (75 mg, 0,2497 mmol) adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e em seguida triturada com EtOAc/Petrol/Éter para fornecer um sólido amarelo, 4-[5-amino-6-[[(2 clorofenil)carbamotioilamino]carbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil- benzamida. Isto foi novamente dissolvido em diclorometano (1,5 mL) e EDC (71,81 mg, 0,3746 mmol) adicionado e a solução resultante aquecida a 40 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo e o sólido triturado com EtOAc e éter de petróleo para produzir o produto como um sólido amarelo (28,9 mg, 26 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,70 (br s, 2H), 8,11 (d, 3H), 8,89 (s, 1H) e 10,45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436,11 Exemplo 10A : 4-[5-amino-6-[5-(p-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-263)
Figure img0206
ESQUEMA
[0979] Composto IA-263 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-J, Etapa 1.
MÉTODO IV-J Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-(p-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N- dimetil-benzamida
[0980] Uma solução de 4-[5-amino-6-[[(4-metilbenzoil)amino] carbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (90 mg, 0,2151 mmols) e POCl3 (3,298 g, 2,005 mL, 21,51 mmols) foi aquecida a 110 °C durante 2 horas. Após este tempo a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e gelo adicionado. Uma vez que todo gelo derreteu-se a mistura reacional foi extraída com diclorometano (3 x 5 mL) e os orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As Frações de produto combinadas e liofilizadas para deixar o produto como um sólido amarelo (21,2 mg, 20 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,22 (s, 3H), 2,75 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (br s, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H) e 8,77 (1H, s); MS (ES+) 401,15
[0981] Os seguintes compostos foram todos preparados usando o método descrito para Composto IA-263 acima.
[0982] Composto IA-135 4-[5-amino-6-[5-(1-metilpirrol-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 4,06 (s, 3H), 6,30 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,77 (br s, 2H), 8,15 (m, 2H) e 8,97 (1H, s) ppm; MS (ES+) 390,14 Exemplo 11A : 4-[5-amino-6-[5-(azetidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2- l]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-192)
Figure img0207
ESQUEMA
[0983] Composto IA-192 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-K, Etapas 1-2. MÉTODO IV-K
Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il)-N, N-dimetilbenzamida
[0984] DIPEA (86,08 mg, 116,0 μL, 0,6660 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (100 mg, 0,3330 mmol) em DCM (6,500 mL) sob nitrogênio. Uma solução de trifosgeno (39,53 mg, 0,1332 mmol) em DCM (100,0 μL) foi então adicionada gota a gota à solução agitada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e o sólido obtido secado sob vácuo para produzir o produto (106.g mg, 98% de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,33 (br s, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,89 (s, 1H) e 12,98 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 327,12
Etapa 2: 4-[5-amino-6-[5-(azetidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida
[0985] DIPEA (38,44 mg, 51,81 μL, 0,2974 mmol), azetidina (8,490 mg, 0,1487 mmol) e hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1- il)fosfônio (76,27 mg, 0,1636 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(5-amino-6-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (50 mg, 0,1487 mmol) em DMF (485,1 μL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram concentradas em vácuo e trituradas com diclorometano/ dietil éter para fornecer o produto (8,6 mg, 15 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 4,25 (t, 4H), 7,52 (dd, 2H), 7,65 (br s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H) e 8,83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 366,21
[0986] Os seguintes compostos foram todos preparados usando o método descrito para Composto IA-192 acima.
[0987] Composto IA-250 4-[5-amino-6-[5-(N-metilanilino)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida; MS (ES+) 416,18 Exemplo 12A : 4-[5-amino-6-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-115)
Figure img0208
ESQUEMA
[0988] Composto IA-115 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1.
MÉTODO IV-L Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N- dimetil-benzamida
[0989] Dibromo(trifenil)fosforano foi adicionado a uma solução de ácido 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) e 2-carboidrazida de furano (44,1 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3,0 mL) em temperatura ambiente. Solução amarelo- brilhante observada. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após este tempo, DIPEA (304 μL, 1,75 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada para deixar um sólido amarelo. O sólido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (67,6 mg, 51% de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 6,87 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H), 7,57 (br s, 2H), 8,15 (m, 3H) e 8,98 (1H, s) ppm; MS (ES+) 377,17
[0990] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar aquele descrito para Composto IA-115 acima.
[0991] Composto IA-71 4-[5-amino-6-[5-(o-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,74 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,48-7,62 (m, 5H), 7,80 (br s, 2H), 8,07 (m, 1H), 8,15 (m, 2H) e 8,99 (1H, s) ppm; MS (ES+) 401,21
[0992] Composto IA-87 4-[5-amino-6-[5-(4-hidroxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,04 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (br s, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,97 (s, 1H) e 10,42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,16
[0993] Composto IA-101 4-[5-amino-6-(5-ciclopropil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,14-1,18 (m, 2H), 1,22-1,25 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,01 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (br s, 2H), 8,10 (m, 2H) e 8,93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 351,17
[0994] Composto IA-157 4-[5-amino-6-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (br s, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417,18
[0995] Composto IA-167 4-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida MS (ES+) 407,18
[0996] Composto IA-205 4-[5-amino-6-[5-(2-iodofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (m, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (br s, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,20 (m, 1H) e 9,01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 513,01
[0997] Composto IA-237 4-[5-amino-6-[5-(m-tolil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,53 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 7,57-7,65 (m, 4H), 7,84 (br s, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,23 (m, 2H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 401,2
[0998] Composto IA-242 4-[5-amino-6-[5-(2-metoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,19-7,23 (dt, 1H) 7,35 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,77 (br s, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,14 (m, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417,19
[0999] Composto IA-245 4-[5-amino-6-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,60 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,74 (br s, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 2H) e 8,97 (1H, s) ppm; MS (ES+) 407,12
[01000] Composto IA-262 4-[5-amino-6-[5-(3-tienil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,53 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,57 (m, 1H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 393,12 Exemplo 13A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3- (difluorometil)-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-126)
Figure img0209
ESQUEMA
[01001] Composto IA-126 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-M, Etapa 1.
MÉTODO IV-M Etapa 1: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3- (difluorometil)-N,N-dimetil-benzamida
[01002] LiOH (495,9 μL de solução aquosa a 1 M, 0,4959 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2-il) pirazin-2-il]-3-(difluorometil)benzoato de metila (70 mg, 0,1653 mmol) em THF (5 mL) e metanol (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado para pH2 pela adição de HCl a 1 M . Um precipitado formou-se o qual foi então filtrado e lavado com água, etilacetato e éter. O sólido foi apreendido em DMF (2 mL) e TBTU (79,63 mg, 0,2480 mmols) e DIPEA (64,09 mg, 86,37 μL, 0,4959 mmols) adicionados seguidos por N-metilmetanamina (495,9 μL de 1 M, 0,4959 mmols) em THF. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com etilacetato (5 mL), lavada com água (2 x 5 mL) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para deixar o produto como um sólido (29,6 mg, 40% de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,0 (d, 6H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,15-8,18 (m, 2H) e 8,7 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437,2
[01003] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar aquele descrito para Composto IA-126 acima.
[01004] Composto IA-148 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2-il]-3-(2-fluorovinil)-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,05 (d, 6H), 6,15 (dd, 0,5H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,1 (d, 0,25H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,8 (br s, 2H), 8,1-8,15 (m, 2H) e 8,45-8,48 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 431,2
[01005] Composto IA-161 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-3-oxazol-5-il-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (d, 6H), 7,6-7,75 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,19 (s, 1H) e 8,19 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 454,1 Exemplo 14A: 5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina (Composto IA-194) ESQUEMA
Figure img0210
[01006] Composto IA-194 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapas 1-3. MÉTODO IV-N
Etapa 1: 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicar bonato de di-terc- butila
[01007] 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (4 g, 12,57 mmols) foi suspensa em DCM (59,76 mL) e THF (59,76 mL) e DMAP (153,6 mg, 1,257 mmol) foi adicionada. Dicarbonato de di-terc- butila (8,230 g, 8,663 mL, 37,71 mmols) foi adicionado em porções e a reação deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo 10-20% de EtAc/petrol para fornecer o produto como um sólido de cor creme (5,72 g, 88 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (s, 18H), 7,69 (d, 3H), 8,13 (d, 2H) e 9,17 (s, 1H) ppm
Etapa 2: terc butil-5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il( terc- butoxicarbonil)carbamato
[01008] Uma mistura de ácido (2-bromofenil)borônico (100 mg, 0,4979 mmol), N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N- terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (258,1 mg, 0,4979 mmol), carbonato de potássio (206,5 mg, 1,494 mmol) e trifenilfosfano paládio (13,06 mg, 11,54 μL, 0,04979 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada foi lavada com acetato de etila (1 x 10 mL) e os filtrados combinados foram lavados com água (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados para deixar o produto como um sólido que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: 5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[01009] Uma suspensão de N-[5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol -2-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,1682 mmol), iodeto de cobre (9,612 mg, 0,05047 mmol), dicloropaládio; trifenilfosfano (35,42 mg, 0,05046 mmol), trietilamina (211,0 μL, 1,514 mmol) e etinil(trimetil)silano (85,58 μL, 0,6056 mmol) foi aquecida a 60 °C em tolueno (10 mL) durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado concentrado em vácuo para deixar um óleo. Isto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com dietil éter/ éter de petróleo como eluente para produzir o produto como um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em THF (2 mL) seguido pela adição de fluoreto de tetrabutilamônio (336,4 μL de 1 M, 0,3364 mmol) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com etilacetato (5 mL), lavada com água e salmoura e concentrada em vácuo para deixar um sólido. O sólido foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (19,18 mg, 12,96 μL, 0,1682 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo para deixar um óleo que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para deixar o produto como um sólido (12,0 mg, 24% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, MeOD) d 2,77 (s, 1H), 6,42-6,5 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 1H), 6,6-6,75 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) e 7,83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 340,1 Exemplo 15A: 4-(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin- 2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-77)
Figure img0211
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-77 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1, seguido pelo Método IV-O, Etapa 1.
MÉTODO IV-O Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)- N, N-dimetilbenzamida
[01010] Uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(2-iodofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,1952 mmol), trifluoro-vinil-boro de potássio (31,37 mg, 0,2342 mmol), trietil amina (81,63 μL, 0,5857 mmol) e ciclopenta-1,4-dien-1- il(difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (31,88 mg, 0,03904 mmol) em propanol (2,000 mL) foi desgaseificada e inundada com nitrogênio (3x) e a solução resultante aquecida a 100 °C durante 1 hora. A mistura reacional resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com acetato de etila. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo (43,1 mg, 53 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 5,51 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,58-7,70 (m, 3H), 7,78 (br s, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,06 (m, 2H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 413,15 Exemplo 16A: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin- 2-il)-5-(1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila (Composto IA-152) ESQUEMA
Figure img0212
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-152 foi preparado usando o Método IV-P, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-P Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[01011] Ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (3,2 g, 14,68 mmols) e tiofeno-2-carbo-hidrazida (2,152 g, 14,68 mmols) foram suspensos em acetonitrila (48,00 mL) em temperatura ambiente e dibromo(trifenil)fosforano (24,79 g, 58,72 mmols) foi adicionado, seguido por mais acetonitrila (16,00 mL). A mistura reacional tornou-se amarelo brilhante em cor e foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após este tempo, a mistura reacional resfriada em um banho de gelo e DIPEA (7,209 g, 9,716 mL, 55,78 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada em banho de gelo durante 1 hora e em seguida mais DIPEA (2,277 g, 3,069 mL, 17,62 mmols) adicionado e a mistura reacional agitada durante 30 mins e mais DIPEA (1,897 g, 2,557 mL, 14,68 mmols) adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e em seguida filtrada. O sólido foi lavado com éter, isolado e em seguida triturado com acetonitrila e lavado com éter para fornecer o produto como um sólido amarelo (2,776 g, 57 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 7,35 (s, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,04 (m, 1H) e 8,45 (s, 1H); MS (ES+) 326,04 Etapa 2: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-5- (1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila
MÉTODO IV-P Etapa 2: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-5- (1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila
[01012] 4-(4-bromo-3-ciano-benzoil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (126,0 mg, 0,3085 mmol), acetato de potássio (90,83 mg, 0,9255 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (117,5 mg, 0,4628 mmol) e 1- ciclopenta-1,4-dienil-difenil-fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (25,19 mg, 0,03085 mmol) foram aquecidos em dioxano (3 mL) a 80 °C durante 3 horas. Carbonato de sódio (462,8 μL de 2 M, 0,9255 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido por 4-(4-bromo-3- ciano-benzoil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (126,0 mg, 0,3085 mmol) e paládio; trifenilfosfano (35,65 mg, 0,03085 mmol) e a mistura reacional evacuada e inundada com nitrogênio (3 ciclos) e em seguida aquecida a 150 °C no micro-ondas durante 1 hora.
[01013] A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e EtOAc (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados até a secura para fornecer um sólido marrom/preto. Este sólido foi novamente dissolvido em MeOH/DCM (4 mL) e solução filtrada através de cartuchos de tiol para deixar um sólido marrom. Isto foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo. O sólido amarelo foi novamente dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (500 μL, 6,490 mmols) adicionado e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Esta solução foi evaporada até a secura e em seguida MeOH/DCM adicionado e a mistura concentrada em vácuo novamente. O sólido foi então novamente dissolvido em acetonitrila/água e passado através de um cartucho de bicarbonato. O filtrado foi então secado por congelamento para deixar o produto como um sólido amarelo (29,8 mg, 20% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,60 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 2,70-2,80 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,95-8,15 (m, 5H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 473,26
[01014] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-152 acima.
[01015] Composto IA-179 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-[5-(3-metil-2- tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,7 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 398,1 Exemplo 17A: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il)piridina-4-carbonitrila (Composto IA-153) ESQUEMA
Figure img0213
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto
[01016] Composto IA-153 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Q, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-Q Etapa 1: 5-(4-cianopiridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- iliminodicarbonato de di-terc- butila
[01017] N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N- terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (150 mg, 0,2894 mmol), 3- (5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina-2-carbonitrila (75,03 mg, 0,3473 mmol), fluoreto de césio (87,92 mg, 0,5788 mmol), iodeto de cobre (5,512 mg, 0,9790 μL, 0,02894 mmol), e paládio; trifenilfosfano (16,72 mg, 0,01447 mmol) foram colocados em um tubo de microondas que foi evacuado e inundado por nitrogênio (x5). Dioxano (2,486 mL) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 5 outros ciclos de vácuo/jato. A solução resultante foi aquecida a 85°C durante a noite, resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 aq (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo 50-60% de acetato de etila/ éter de petróleo para fornecer o produto como uma espuma incolor. (136 mg, 86,8 %); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 1,34 (s, 18H), 7,19 (s, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,90 (m, 1H) e 9,12 (s, 1H) ppm
Etapa 2: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)piridina- 4-carbonitrila
[01018] N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4-ciano-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (140 mg, 0,2585 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratado com TFA (2 mL, 25,96 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, novamente dissolvida em MeOH/DCM e concentrada (2 X), dissolvido MeOH/DCM e passado através de cartucho de bicarbonato, concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi triturado com acetonitrila e filtrado para fornecer sólido amarelo (83 mg, 94 %); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,69-7,77 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 2H), 7,80-8,40 (br s, 2H), 8,90 (d, 1H), 9,09 (s, 1H) e 9,47 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 342,16
[01019] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-153 acima.
[01020] Composto IA-74 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il]piridina-2-carbonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,64-7,70 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,54-8,57 (m, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H) e 8,94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 342,16
[01021] Composto IA-132 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il]-5-isopropilsulfonil-benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,35 (d, 6H), 7,5-7,6 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,3-8,32 (m, 1H) e 8,7 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447,2 Exemplo 18A: 4-(5-amino-6-(5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin- 2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-286) ESQUEMA
Figure img0214
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto
[01022] Composto IA-286 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1.
MÉTODO IV-R Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)- N,N-dimetilbenzamida
[01023] Dibromo(trifenil)fosforano (707,8 mg, 1,68 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-amino-6-[4- (dimetilcarbamoil)fenil]pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) e 4- (5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (63,28 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente. A solução amarela brilhante foi observada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. DIPEA (304 μL, 1,75 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada e o sólido triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (78,5 mg, 51,3 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (br s, 1H), 7,99 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,82 (m, 1H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 432,2
[01024] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-286 acima.
[01025] Composto IA-85 4-[5-amino-6-[5-(3-hidroxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,84 (br s, 2H), 8,22 (m, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,13 (1H, s) ppm; MS (ES+) 402,23
[01026] Composto IA-180 4-[5-amino-6-(5-tiazol-4-il-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,78 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (br s, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,62 (m, 1H), 8,79 (s, 1H) e 9,22 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 394,15
[01027] Composto IA-187 3-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (q, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,90 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,19 (dt, 1H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,48 - 8,51 (m, 1H), 8,58 (t, 1H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447,2
[01028] Composto IA-189 4-[5-amino-6-[5-(3-ciano-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 7,50 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,21 (m, 3H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418,15
[01029] Composto IA-215 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 3H), 7,80 (br s, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,99 (s, 1H) e 10,45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,23
[01030] Composto IA-246 4-[5-amino-6-[5-(4-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,34 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (m, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407,18
[01031] Composto IA-273 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80-8,30 (br s, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447,19 Exemplo 19A: 5-(2-(isopropilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina (Composto IA-136) ESQUEMA
Figure img0215
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-136 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-S, Etapa 1. MÉTODO IV-S Etapa 1: 5-(2-(isopropilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina
[01032] 5-(2-isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina (50 mg, 0,1284 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 mL) e resfriada para 0 °C em um banho de gelo. Ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (26,59 mg, 0,1541 mmol) foi adicionado em uma porção com rápida agitação. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min, lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 x 5 mL) e salmoura (1 x 5 mL), secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para deixar um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com éter/ éter de petróleo para produzir o produto como um sólido amarelo (16,1 mg, 31 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,2 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,5-7,75 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 7H), 8,25 (d, 2H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 406,1
[01033] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-136 acima.
[01034] Composto IA-256 5-(2-etilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,25-1,4 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (d, 1H) e 8,6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 392,2 Exemplo 20A: 5-(2-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina (Composto IA-121)
Figure img0216
ESQUEMA
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-121 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-T, Etapa 1. MÉTODO IV-T Etapa 1: 5-(2-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina
[01035] 5-(2-Isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina (40 mg, 0,1027 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) seguido pela adição porção a porção de ácido 3- clorobenzenocarboperoxoico (70,89 mg, 0,4108 mmol) durante 10 min. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e vertida em uma mistura de 50/50 de solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 diluída (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL) e em seguida concentrada em vácuo para deixar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com 50% de éter/éter de petróleo para fornecer o produto como um sólido amarelo. (20,25 mg, 36 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,4 (d, 6H), 4,48-4,52 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,7-7,75 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 422,2
[01036] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-121 acima.
[01037] Composto IA-164 N-[2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]sulfiniletil]carbamato de terc-butila 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,55 (s, 9H), 3,45-3,5 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 5,5 (br s, 1H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,3 (d, 1H) e 8,6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 507,2
[01038] Composto IA-203 5-(2-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 1,2 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,5-7,75 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 7H), 8,25 (d, 2H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 408,2
[01039] Composto IA-280 5-(4-terc-butilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,32 (s, 9H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,20-8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436,2 Exemplo 21A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-277)
Figure img0217
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto
[01040] Composto IA-277 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-U, Etapa 1. MÉTODO IV-U: Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoxifenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il) pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
[01041] Carbonato de potássio (25,46 mg, 0,1842 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0,1228 mmol) em DMF (1 mL) em temperatura ambiente. Mudança de cor observada de amarelo para laranja. A suspensão resultante foi aquecida a 60-65 °C e bromoetano (14,72 mg, 10,01 μL, 0,1351 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição ser concluída, a reação aquecida a 60-65 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Água (2mL) foi adicionada lentamente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Um precipitado formou-se e foi filtrado e lavado com água. O sólido foi novamente dissolvido em DCM e secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado até a secura. O sólido foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (38,3 mg, 73% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,49 (t, 3H), 2,97-3,02 (m, 6H), 4,24-4,29 (m, 2H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (br s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,17 (d, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431,24
[01042] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para Composto IA-277 acima.
[01043] Composto IA-108 4-[5-amino-6-[5-(2-isopropoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,40 (d, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,90 (q, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 8,05-8,10 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 445,27
[01044] Composto IA-175 N-[2-[2-[5-[3-amino-6-[4- (dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenóxi]etil]carbamato de terc-butila. 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (s, 9H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,16 (d, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 546,27
[01045] Composto IA-196 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-hidroxietóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01046] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,86-3,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,357,37 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,79 (br s, 2H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,18 (s, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447,24
[01047] Composto IA-284 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-hidroxipropóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01048] 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,00 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (br s, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 461,26 Exemplo 22A: 4-(5-amino-6-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-99) ESQUEMA NH2 O
Figure img0218
[01049] Composto IA-99 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-V, Etapa 1.
MÉTODO IV-V Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il)-N, N-dimetilbenzamida
[01050] SnCl2,2H2O (151,6 mg, 0,6720 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(2-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida (58 mg, 0,1344 mmol) em EtOAc (3 mL) e diclorometano (1 mL) em temperatura ambiente e a solução resultante agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida cuidadosamente em solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa extraída também com diclorometano (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para deixar um sólido amarelo. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (17,2 mg, 34 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 6,78 (t, 1H), 6,88 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (br s, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,18 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 402,26
[01051] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para Composto IA-99 acima.
[01052] Composto IA-142 4-[5-amino-6-[5-(3-aminofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 6,88 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,15 (m, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 402,19 Exemplo 23A: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Composto IA-200) ESQUEMA
Figure img0219
Método/Etapas/Etapa/Composto
[01053] Composto IA-200 foi preparado usando o Método IV-A Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-W, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-W Etapa 1: (5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc- butila
[01054] N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N- terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) e 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) piridin-2-il)piperazina (70,19 mg, 0,23 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (13,54 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. K2CO3 (289 μL, 0,58 mmol, solução aquosa a 2 M) foi adicionado e a mistura reacional aquecida a 100 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e empregada na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[01055] (5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc-butila (118,6 mg, 0,19 mmol) como uma solução em DMF (1 mL) foi diluído com diclorometano (5 mL) e foi tratado com TFA (1 mL, 12,98 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (27,3 mg, 27 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,87 (d, 3H), 3,08-3,21 (m, 4H), 3,40-3,53 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,66-7,70 (m, 5H), 8,16-8,18 (m, 2H), 8,33 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,93 (d, 1H) e 9,75 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 415,2
[01056] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-200 acima.
[01057] Composto IA-72 5-[6-(2-morfolinoetilamino)-3-piridil]-3-(5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCl3) d 3,17 (br s, 4H), 3,29 (t, 2H), 3,92-3,94 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,517,58 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) e 8,52 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 445,2
[01058] Composto IA-86 5-(3-metóxi-4-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,09 (s, 3H), 7,66-7,72 (m, 3H), 7,96 (br s, 2H), 8,12 (br d, 1H), 8,17 (dd, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,64 (s, 1H) e 9,03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 347,1
[01059] Composto IA-117 5-(6-metóxi-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,93 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,67-7,73 (m, 5H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,42 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 347,1
[01060] Composto IA-165 5-[2-(2-dimetilaminoetilóxi)-4-piridil]-3-(5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,23 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 4H), 7,95 (br s, 2H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 404,1
[01061] Composto IA-186 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(6- piperazin-1-il-3-piridil) pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,00 (br d, 4H), 3,58 (br t, 4H), 6,86 (d, 1H), 7,42-7,48 (m, 5H), 7,94 (dd, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,53 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H) e 8,69 (d, 1H) ppm
[01062] Composto IA-265 N'-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirazin-2-il]-2-piridil]-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,20 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,41 (q, 2H), 6,54 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 3H), 7,86 (br s, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,18 (dd, 2H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,2
[01063] Composto IA-279 5-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-piridil]-3- (5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,89 (quin, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,68-7,71 (m, 5H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H) e 8,94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418,2
[01064] Composto IA-283 5-(6-morfolino-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,333,35 (m, 4H), 3,52-3,54 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 5H), 7,957,97 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H) e 8,69 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 402,1 Exemplo 24A: 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina (Composto IA-224) ESQUEMA
Figure img0220
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01065] Composto IA-224 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-Q, Etapa 2.
[01066] Composto IA-224 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il) pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,0 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 7,8 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 5H), 7,75-7,85 (br s, 3H), 8,15 (d, 2H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 391,2 Exemplo 25A: 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2-il) pirazin-2-amina (Composto IA-261)
Figure img0221
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01067] Composto IA-261 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-S, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Q, Etapa 2.
[01068] Composto IA-261 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,0 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 7,6-7,75 (m, 8H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,2-8,3 (m, 4H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407,2 Exemplo 26A: 4-[5-amino-6-[5-(6-amino-2-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-231)
Figure img0222
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01069] Composto IA-231 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-X Etapa 1: 4-(5-amino-6-(2-(6-aminopiridina-2-carbonil)hidrazinacarbonil) pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida
[01070] Uma solução de 4-[5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2- il]-N,N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,3163 mmol) e ácido 6- aminopiridina-2-carboxílico (43,69 mg, 0,3163 mmol) em DMF (1,000 mL) foi tratada com trietilamina (32,01 mg, 44,09 μL, 0,3163 mmol) em seguida aquecida ligeiramente. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida tratada com tetrafluoroborato de (benzotriazol-1-ilóxi-dimetilamino-metileno)-dimetil-amônio (121,9 mg, 0,3796 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida gota a gota em água (5ml) com rápida agitação, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida filtrada para fornecer uma pasta úmida que foi secada sob vácuo elevado a 100 °C durante a noite. Usada diretamente na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2: 4-[5-amino-6-[5-(6-amino-2-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin- 2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01071] A uma suspensão de 4-[5-amino-6-[[(6-aminopiridina-2- carbonil) amino] carbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (80 mg, 0,1903 mmol) em acetonitrila anidra (1,600 mL) resfriada em um banho de gelo, foi adicionado DIPEA (73,78 mg, 99,43 μL, 0,5709 mmol) seguido por dibromo(trifenil)fosforano (104,4 mg, 0,2474 mmol) porção a porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com pequena quantidade de acetonitrila fornecendo um sólido amarelo-pálido. O sólido foi triturado em acetonitrila quente, resfriado, filtrado e lavado com acetonitrila em seguida éter para fornecer o produto puro (36,1 mg, 54 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 6,53 (br s, 2H), 6,69 (m, 1,5H), 7,16 (m, 0,5H), 7,16 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 8,11 (m, 2H) e 8,94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,29
[01072] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para Composto IA-231 acima.
[01073] Composto IA-73 N-[[3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil) fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,41 (s, 9H), 2,98 (m, 6H), 4,27 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (br s, 2H), 8,03-8,05 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 516,3
[01074] Composto IA-95 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc- butila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,64 (s, 2H), 3,39-3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,36 (d, 2H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527,3
[01075] Composto IA-143 5-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]tiofeno-3-carbonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (dd, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,97 (d, 1H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 453,0
[01076] Composto IA-154 N-[1-[3-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfo nilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]etil]carbamato de terc-butila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,38 (m, 12H), 3,48 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 565,35
[01077] Composto IA-162 N-[[4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil) fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,42 (s, 9H), 2,98-3,02 (m, 6H), 4,25 (d, 2H), 7,51-7,56 (m, 5H), 7,79 (br s, 2H), 8,12-8,19 (m, 4H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 516,24
[01078] Composto IA-223 4-[5-amino-6-[5-(2-amino-4-piridil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 6,49 (br s, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,547,56 (m, 2H), 7,80 (br s, 2H), 8,14-8,19 (m, 3H) e 9,00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 403,21
[01079] Composto IA-251 N-[2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfe nil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etil]carbamato de terc-butila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,32 (s, 9H), 2,08 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,40 (d, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 489,27 Exemplo 27A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin- 2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-155)
Figure img0223
ESQUEMA Compound IA-155 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01080] Composto IA-155 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1, seguido pelo Método IV-O, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Y, Etapa 1. MÉTODO IV-Y
Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)- N, N-dimetilbenzamida
[01081] Uma suspensão de 4-[5-amino-6-[5-(2-vinilfenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (45 mg, 0,1091 mmol) em uma mistura de etanol (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) na presença de Pd sobre C, úmido, Degussa (116,1 mg, 0,1091 mmol) foi hidrogenada a 4,21 kg/cm2 durante a noite usando o aparelho Parr. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com mais etanol (5 mL) e acetato de etila (5 mL). O filtrado foi secado sobre MgSO4 e filtrado e concentrado em vácuo. Purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (14,2 mg, 38 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,30 (t, 3H), 2,98 (m, 6H), 3,13 (q, 2H), 7,48-7,55 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (br s, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,14 (m, 2H) e 8,99 (1H, s) ppm; MS (ES+) 415,27 Exemplo 28A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]- N,N-dimetil-3-prop-1-inil-benzamida (Composto IA-268)
Figure img0224
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01082] Composto IA-268 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Z, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-Z Etapa 1: (5-(4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc- butila
[01083] Ácido 4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenilborônico (52 mg, 0,225 mmol) foi tratado com N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (77,91 mg, 0,1503 mmol), carbonato de sódio (75,15 μL de 2 M, 0,1503 mmol) e dicloropaládio; trifenilfosfano (10,55 mg, 0,01503 mmol) e DMF (1,122 mL), e a mistura resultante aquecida a 95 °C no microondas durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3/NaCl (3 x 5 mL), secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 30-100% de EtOAc/éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar um óleo marrom que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N- dimetil-3-prop-1-inil-benzamida
[01084] (5-(4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc-butila (10 mg, 0,01601 mmol) em CH2Cl2 (200 μL) foi tratado com TFA (200 μL, 2,596 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida em seguida passada através de cartucho de carbonato eluindo com DCM/MeOH. O produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 20-100% de EtOAc/CH2Cl2 para produzir o produto (2,6 mg, 34% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,97 (s, 3H), 2,98-3,07 (m, 6H), 7,40-7,52 (m, 5H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 2H) e 8,90 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 425,21 Exemplo 29A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-183)
Figure img0225
[01085] Composto IA-183 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AA, Etapa 1.
MÉTODO IV-AA Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01086] TFA (131,1 mg, 88,58 μL, 1,150 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[[3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butila (60 mg, 0,1150 mmol) em diclorometano (2 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi passada através de um cartucho de bicarbonato, que foi inundada também com metanol (5 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para deixar um sólido amarelo/laranja. O sólido foi apreendido em uma mistura de metanol e diclorometano e passado através de um cartucho SCX. O cartucho foi lavado inicialmente com metanol e em seguida o produto eluído com amônia a 2 M em solução de metanol durante 4 frações. Um sólido amarelo cristalizou-se do filtrado que foi isolado por filtração para fornecer o produto (44 mg, 90% de rendimento) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,87 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,81 (br s, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,17 (m, 3H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416,26
[01087] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-183 acima.
[01088] Composto IA-234 4-[5-amino-6-[5-[4-(aminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,99-3,02 (m, 6H), 4,20 (s, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,75 (d, 2H),7,80 (br s, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,34 (br s, 2H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416,25 Exemplo 30A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-aminoetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-213) ESQUEMA
Figure img0226
[01089] Composto IA-213 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AB, Etapa 1.
MÉTODO IV-AB Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-aminoetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01090] Uma mistura de 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0,1228 mmol) em DMF (1,000 mL) foi agitada em temperatura ambiente e carbonato de potássio (25,46 mg, 0,1842 mmol) adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 60-65 °C e N-(2- bromoetil)carbamato de terc-butila (30,28 mg, 0,1351 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 65 °C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e água (2 mL) adicionada lentamente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Um precipitado formou-se e foi isolado por filtração e lavado com água (3 x 5 mL). O sólido foi novamente dissolvido em CH2Cl2 e secado (MgSO4), filtrado e evaporado até a secura. O sólido foi triturado com DCM/éter, e filtrado para deixar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi em CH2CI2 (1 mL) e TFA (150 μL, 1,947 mmol) adicionado e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo apreendido em uma mistura de MeOH/ CH2Cl2 (4 mL) e passado através de um cartucho de bicarbonato eluindo com MeOH/DCM. O filtrado foi evaporado até a secura e em seguida triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (36,7 mg, 69 % de rendimento) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,69 - 7,71 (m, 2H), 7,87 (s, 3H), 8,04 (dd, 1H), 8,16 (d, 2H) e 9,01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446,28 Exemplo 31A: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoxitiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (Composto IA-172) ESQUEMA
Figure img0227
[01091] Composto IA-172 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AC, Etapa 1.
MÉTODO IV-AC Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoxitiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida
[01092] TBTU (160,4 mg, 0,4995 mmol) e Et3N (33,70 mg, 46,42 μL, 0,3330 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(5-amino-6- (hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,3330 mmol) e ácido 3-metoxitiofeno-2-carboxílico (52,67 mg, 0,3330 mmol) em CH2Cl2 (2,000 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (5 mL) e água (5 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com diclorometano (3 x 5 mL), e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para deixar 4-[5-amino-6-[[(3-metoxitiofeno-2- carbonil)amino]carbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida como um óleo amarelo. POCl3 (1,788 g, 1,087 mL, 11,66 mmols) foi adicionado ao 4-[5-amino-6-[[(3-metoxitiofeno-2-carbonil)amino]carbamoil]pirazin- 2-il]-N,N-dimetil-benzamida e a mistura resultante aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e gelo/água adicionado cuidadosamente com vigorosa agitação entre adições. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 20 min e em seguida diluída com diclorometano (10 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com diclorometano (2 x 5 mL) e orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O sólido obtido é novamente dissolvido em CH2Cl2 e purificado por cromatografia de coluna sobre o ISCO coluna companion system (coluna de 12 g, 0-5% de MeOH/ CH2Cl2). Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. Isto foi purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (33,0 mg, 23 % de rendimento) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,70 (br s, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,14 (d, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 423,19 Exemplo 31A: 2-(5-amino-6-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-il)-5-(1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila (Composto IA-181)
Figure img0228
[01093] Composto IA-181 foi preparado usando o Método IV-AD, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-AD Etapa 1: 3-amino-6-bromo-N'-(3-metiltiofeno-2-carbonil)pirazina-2-carbo- hidrazida
[01094] A uma suspensão de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2- carboxílico (13,26 g, 60,82 mmols) e 3-metiltiofeno-2-carbo-hidrazida (10 g, 60,82 mmols) em DMF (95,00 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado Et3N (7,385 g, 10,17 mL, 72,98 mmols) seguido por TBTU (23,43 g, 72,98 mmols) porção a porção após completa adição, a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e os extratos orgânicos lavados com água (1 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados para deixar um sólido marrom (7,85 g, 36% de rendimento) que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2: 5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina
[01095] A uma suspensão de 3-amino-6-bromo-N'-(3-metiltiofeno-2- carbonil)pirazina-2-carbo-hidrazida (7,85 g, 22,04 mmols) em acetonitrila anidra (117,8 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionada DIPEA (8,546 g, 11,52 mL, 66,12 mmols) seguido por dibromo(trifenil)fosforano (12,09 g, 28,65 mmols) porção a porção. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e o precipitado isolado por filtração e lavado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (4,42 g, 52% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,91 (3H, m) e 8,44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 340,04
Etapa 3: terc- butil-5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2-il( terc- butoxicarbonil)carbamato
[01096] 5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- amina (10,68 g, 31,58 mmols) e DMAP (385,8 mg, 3,158 mmols) foram suspensos em CH2Cl2 (160,2 mL) e THF (160,2 mL) e resfriados em um banho de gelo. terc-butil carbonato de terc-butoxicarbonila (20,68 g, 94,74 mmols) foi adicionado porção a porção à mistura agitada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida diluída com CH2Cl2 (100 ml) e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 100ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo para fornecer o produto como um material cristalino marrom (14,29 g, 84% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,41 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) e 8,74 (s, 1H) ppm
Etapa 4: 4-(4-(5-(bis( terc- butoxicarbonil)amino)-6-(5-(3-metiltiofen-2-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-3-cianofenilcarbonil)-1,4-diazepano-1- carboxilato de terc- butila
[01097] N-[5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (13,52 g, 25,12 mmols) e 4-[3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-1,4- diazepano-1-carboxilato de terc-butila (11,44 g, 25,12 mmols) foram apreendidos em DMF (160 mL) e Na2CO3 (37,68 mL de 2 M, 75,36 mmols) (mistura de 4:1) e mistura reacional desgaseificada com nitrogênio e Pd (tBu3P)2 (1,027 g, 2,010 mmols) adicionado em uma porção. A mistura resultante foi aquecida a 75°C 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (1 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) e em seguida a camada aquosas novamente extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material foi passado através de uma almofada de sílica eluindo com 50-100% de EtOAc / Éter de petróleo. O material foi purificado também por cromatografia de coluna sobre sílica (500 mL) eluindo com 30-100% de EtOAc / éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo (11,9 g, 55 % de rendimento)
Etapa 5: 2-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]-5-(1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila
[01098] 4-[4-[5-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[5-(3-metil-2-tienil)- 1,3, 4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-3-ciano-benzoil]-1,4-diazepano-1- carboxilato de terc-butila (9,9 g, 11,32 mmols) foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (100 mL) em temperatura ambiente e TFA (10 mL, 129,8 mmols) adicionado. Mais TFA (10 mL, 129,8 mmols) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas e em seguida concentrada em vácuo. O material foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e metanol (10;1 mixtura) e PS-HCO3 (5 eq) adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida a resina removida por filtração e lavada com acetonitrila e metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo recristalizado de acetonitrila. O sólido isolado foi lavado com éter e secado para fornecer o produto como um sólido amarelo (2,41 g, 35 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,76-1,84 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,88-2,93 (m, 4H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 7,897,99 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H) e 8,85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 487,26 Exemplo 32A: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- il]pirrol-2-carbonitrila (Composto IA-264)
Figure img0229
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01099] Composto IA-264 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AE, Etapa 1.
MÉTODO IV-AE Etapa 1: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]pirrol-2- carbonitrila
[01100] N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,1929 mmol) e carbonato de césio (125,7 mg, 0,3858 mmol) foram adicionados ao DMF (5 mL) seguidos pela adição de 1H-pirrol-2-carbonitrila (26,65 mg, 0,2894 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e diluída com acetato de etila (5 mL). Os orgânicos foram lavados com água (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL) e a camada orgânica concentrada em vácuo para deixar um óleo. Isto foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e TFA (659,9 mg, 445,9 μL, 5,787 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida concentrada em vácuo para um óleo. O óleo foi dissolvido em CH2Cl2 e o produto precipitado por lenta adição de éter de petróleo (28,3 mg, 45 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 6,6 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H), 7,9 (br s, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H) e 8,8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 330,2 Exemplo 33A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2- (2-dimetilaminoetilamino)piridina-3-carbonitrila (Composto IA-209) ESQUEMA
Figure img0230
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01101] Composto IA-209 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Q, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AF, Etapa 1.
MÉTODO IV-AF Etapa 1: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2-(2- dimetilaminoetilamino)piridina-3-carbonitrila
[01102] N,N-dimetiletano-1,2-diamina (22,04 mg, 27,45 μL, 0,2500 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(2-cloro-3-cianopiridin-4-il)-3- (5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-terc-butila (36 mg, 0,06250 mmol) e Et3N (25,30 mg, 34,85 μL, 0,2500 mmol) em NMP (1 mL) e a reação foi aquecida a 150 °C durante 2 horas sob condições de micro-ondas. O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (7,6 mg, 24% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,88 (d, 6H), 3,38 (br m, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,63-7,71 (m, 3H), 8,22-8,24 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,96 (s, 1H) e 9,23 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 428,3 Exemplo 34A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-198)
Figure img0231
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01103] Composto IA-198 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AG, Etapa 1. MÉTODO IV-AG: Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01104] Hidreto de di-isobutilalumínio (810,0 μL de 1 M, 0,8100 mmol) em diclorometano foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2- il]benzoato de metila (120 mg, 0,2700 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) a 0 °C, a solução escureceu em adição. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida saciada por adição de HCl a 1 M (3 mL). A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída também com diclorometano (2 x 10 mL) e extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (20,3 mg, 18% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,80 (br s, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 3H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417,23 Exemplo 35A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-69)
Figure img0232
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01105] Composto IA-69 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AH, Etapa 1.
MÉTODO IV-AH Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01106] A uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(3-vinilfenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,2425 mmol) em THF (9,172 mL) a 0 °C, complexo de borano-THF (606,3 μL de 1 M, 0,6063 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água (43,69 mg, 43,69 μL, 2,425 mmols) foi adicionada à mistura reacional seguida por peróxido de hidrogênio (299,9 μL de 27,5 % peso/vol, 2,425 mmols) e NaOH (606,5 μL de 2 M, 1,213 mmol) e a mistura agitada vigorosamente durante 1 hora. A mistura foi dividida entre acetato de etila (5 mL) e água (5 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 5 mL) e extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO 4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (5,8 mg, 11% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,89 (t, 2H), 2,98 (m, 6H), 3,70 (q, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,80 (br s, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,17 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431,24
[01107] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-69 acima.
[01108] Composto IA-275 4-[5-amino-6-[5-[3-(1-hidroxietil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,40 (d, 3H), 2,98 (m, 6H), 4,88 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,81 (br s, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,16 (m, 3H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431,24 Exemplo 36A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il] -N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-127) ESQUEMA
Figure img0233
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01109] Composto IA-127 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AI, Etapa 1.
MÉTODO IV-AI Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]-N,N-dimetil-benzamida
[01110] Uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(2-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0,108 mmol), ácido tiofen-3-ilborônico (13,8 mg, 0,108 mmol), carbonato de césio (107 μL de solução aquosa a 2 M) e dicloropaládio; trifenilfosfano (7,55 mg, 0,0108 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 110 °C no microondas durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (7,4 mg, 17 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 8,07 (m, 1H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 469,22 Exemplo 37A: 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto IA-220)
Figure img0234
ESQUEMA
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01111] Composto IA-220 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1-4.
MÉTODO IV-AJ Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazina-2-carbo-hidrazida
[01112] 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila (10,18 g, 43,87 mmols) foi suspenso em EtOH (50,90 mL) e hidrato de hidrazina (4,392 g, 4,268 mL, 87,74 mmols) foi adicionado e a mistura reacional aquecida a 70 °C durante 2 horas. Água (50 mL) foi adicionada e o precipitado isolado por filtração. O sólido foi lavado com metanol e secado sob vácuo para deixar o produto como um pó amarelo pálido (9,8 g, 96 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 4,53 (bs s, 2H), 7,62 (br s, 2H) e 9,78 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 232,06 Etapa 2: 3-(5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il) benzilcarbamato de terc-butila
[01113] 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbo-hidrazida (1,2 g, 5,172 mmols), TBTU (1,333 g, 5,689 mmols), ácido 3-[(terc- butoxicarbonilamino) metil]benzoico (1,300 g, 5,172 mmols) e DIPEA (1,338 g, 1,803 mL, 10,35 mmols) em uma solução em DMF (13,98 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (35 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para um sólido. Este sólido foi suspenso em MeCN (83,89 mL) em temperatura ambiente seguido pela adição de dibromo(trifenil)fosforano (2,183 g, 5,172 mmols) e DIPEA (1,338 g, 1,803 mL, 10,35 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo para deixar um sólido. Isto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com EtOAc / éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido branco. A mistura foi concentrada para um sólido e purificada por cromatografia de coluna usando etilacetato/ éter de pet como eluente para fornecer o produto como um sólido branco (924 mg, 40% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 4,26 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,80 (br s, 2H), 7,97 (m, 1H) e 8,45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 449,08
Etapa 3: 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsul fonilfenil) pirazin-2-amina
[01114] Carbonato de sódio (335,4 μL de 2 M, 0,6708 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[[3-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butila (100 mg, 0,2236 mmol), ácido (4-isopropilsulfonilfenil)borônico (66,30 mg, 0,2907 mmol), paládio; trifenilfosfano (25,84 mg, 0,02236 mmol) em dioxano (5 mL) e a mistura resultante aquecida a 110 °C sob condições de micro-ondas durante 90 min. A mistura foi colocada diretamente sobre almofada de sílica-gel e lavada através de dietil éter e seguida por 50% de EtOAc/ éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e TFA (764,9 mg, 516,8 μL, 6,708 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo para deixar um óleo. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 A , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (36,05 mg, 35% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 3,453,55 (m, 1H), 4,24-4,3 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,3-8,4 (br s, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,45 (d, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451,2
[01115] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para Composto IA-220 acima.
[01116] Composto IA-88 3-[4-[5-amino-6-[5-[4- (metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]fenil]sulfonilbutan-1-ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 3H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,64 (t, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40-8,44 (m, 2H), 8,97 (s, 2H) e 9,09 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 495,0
[01117] Composto IA-257 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(2-metilsulfinilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3,1 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35-8,5 (m, 4H) e 8,9 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407,1
[01118] Composto IA-321 5-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5- [2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,35 (t, 1H), 8,9-9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 501,3
[01119] Composto IA-329 5-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2- fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25-8,35 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,9-9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 517,2
[01120] Composto IA-342 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4- (metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]fenil]sulfonilbutan-1-ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 3H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (t, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 513,2 Exemplo 38A: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto IA-204)
Figure img0235
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01121] Composto IA-204 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-AK, Etapa 1.
MÉTODO IV-AK Etapa 1: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
[01122] 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (12 mg, 0,02108 mmol) foi adicionada a uma solução de Mel (8,976 mg, 3,937 μL, 0,06324 mmol) e carbonato de potássio (8,740 mg, 0,06324 mmol) em DMF (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (3 mL) e lavada sucessivamente com água (1 x 5 mL) e salmoura (1 x 5 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (3,0 mg, 24 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 1,35-1,4 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 7,8-7,85 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, 2H), 8,4-8,5 (m, 4H) e 9,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,3 Exemplo 39A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-276)
Figure img0236
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01123] Composto IA-276 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-AL, Etapa 1. MÉTODO IV-AL: Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2- tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01124] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 5-bromo-3- [5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (75 mg, 0,2218 mmol), ácido (4-isopropilsulfonilfenil)borônico (50,59 mg, 0,2218 mmol), paládio; trifenilfosfano (12,82 mg, 0,01109 mmol) e uma solução de carbonato de sódio aquosa (332,7 μL de 2 M, 0,6654 mmol) foram então adicionados seguidos por DMF (1 mL) e o frasconete selado. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. Após este tempo água foi adicionada e o precipitado resultante coletado por filtração. O precipitado foi passado através de uma coluna de recuperação de paládio eluindo com MeCN e MeOH. O solvente foi removido para fornecer o produto como um sólido amarelo (19,2 mg, 19 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,48 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,36 - 8,34 (m, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 442,0
[01125] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-276 acima.
[01126] Composto IA-269 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5- (3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,69 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,91-3,87 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471,0 Exemplo 40A: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metanol (Composto IA-240)
Figure img0237
ESQUEMA Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01127] Composto IA-240 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AM, Etapa 1.
MÉTODO IV-AM Etapa 1: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]fenil]metanol
[01128] 4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]benzoato de metila (154 mg, 0,3465 mmol) em THF seco (1,5 mL) foi resfriado em banho de gelo em seguida tratado gota a gota com DIBAL (346,5 μL de solução a 1 M em hexanos, 0,3465 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0-20 °C durante 90 min e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. Mais DIBAL (1,732 mL de solução a 1 M em hexanos, 1,732 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (10 mL) e acidificada com HCl a 2 M, ajustada para pH 10 com solução de NaOH aquosa e extraída EtOAc (6 x 10 mL) para fornecer um sólido laranja. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e passadas através de um cartucho de bicarbonato. O eluente foi concentrado em vácuo e apreendido em acetonitrila e água e liofilizado para deixar o produto como um pó amarelo (13,1 mg, 33 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,18 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 5,43 (br s, 1H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,69 (br s, 2H), 8,05-8,30 (m, 4H) e 8,92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,18 Exemplo 41A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-281) ESQUEMA
Figure img0238
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01129] Composto IA-281 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AN, Etapa 1.
MÉTODO IV-AN Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01130] 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (70 mg, 0,1460 mmol) foi tratada com metilamina (2 mL de solução em etanol a 33 % peso/peso), e a mistura resultante agitada aquecida a 100 °C durante 10 min. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi coletado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de carbonato eluindo com MeOH/ CH2Cl2. O eluente foi concentrado em vácuo e o sólido triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (11,4 mg, 19 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,30 (s, 3H), 2,98-3,02(m, 6H), 3,77 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,17 (d, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430,31 Exemplo 42A: acetato de [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil] pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metila (Composto IA-131) ESQUEMA
Figure img0239
Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto
[01131] Composto IA-131 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AO, Etapa 1.
MÉTODO IV-AO Etapa 1: acetato de [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin- 2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metila
[01132] Uma mistura de 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (200 mg, 0,4172 mmol) e acetato de potássio (102,4 mg, 1,043 mmol) em DMF (5,714 mL) foi aquecida a 100 °C durante 4 horas em um tubo de micro-ondas selado. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em gelo/água e acidificada por HCl (1,043 mL de 1 M, 1,043 mmol). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (3 x 10 mL). Os extratos foram secados sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo (150 mg, 74% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,13 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,16-8,19 (m, 4H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 459,18 Exemplo 43A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-76)
Figure img0240
Legenda: Método/Etapa/Etapa/Composto
[01133] Composto IA-76 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AO, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AP, Etapa 1.
MÉTODO IV-AP Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01134] Acetato de [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metila (118 mg, 0,2445 mmol) foi suspenso em metanol (2 mL) e tratado com NaOH (489,0 μL de 1 M, 0,4890 mmol). A mistura resultante foi agitada a 55 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida neutralizada com HCl (978,0 μL de 1 M, 0,9780 mmol), filtrada e lavada com acetonitrila. O pó amarelo resultante foi aquecido em acetonitrila (5 mL), resfriado e filtrado para fornecer um pó amarelo- pálido. Isto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 5% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (73 mg, 70%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 4,64 (d, 2H), 5,44 (t, 1H), 7,54-7,62 (dd, 4H), 7,78 (br s, 2H), 8,12-8,18 (dd, 4H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417,23 Exemplo 44A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadia zol-2-il] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-106) ESQUEMA
Figure img0241
Legenda: Método/Etapa/Etapa/Composto
[01135] Composto IA-106 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AQ, Etapa 1.
MÉTODO IV-AQ Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin -2-il]-N,N-dimetil-benzamida
[01136] AD-mistura-alfa (450 mg) e metanossulfonamida (20,53 mg, 0,2158 mmol) em uma mistura de t-butanol (2 mL)/ água (2 mL) foram agitadas em temperatura ambiente até dissolverem-se, em seguida resfriadas para 0 °C e tratadas com 4-[5-amino-6-[5-(4-vinilfenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (89 mg, 0,2158 mmol). A mistura reacional foi agitada vigorosamente e aquecida para temperatura ambiente durante a noite. Mais uma porção de AD-mistura (300g) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante a noite em temperatura ambiente para fornecer completa conversão. A mistura reacional foi tratada com solução de Na2S2O3 /NaCl e extraída em acetato de etila (10 mL), secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (28,4 mg, 36 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,02 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,18 (d, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447,25 Exemplo 45A: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto IA-222) ESQUEMA
Figure img0242
Legenda: Método/Etapa/Etapa/Composto
[01137] Composto IA-222 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AR, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AR Etapa 1: 4-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazinacarbonil)benzilcarbamato de terc- butila
[01138] 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carbo-hidrazida (100 mg, 0,2833 mmol) e ácido 4-[(terc-butoxicarbonilamino)metil] benzoico (71,19 mg, 0,2833 mmol) em DMF (1,000 mL) foram tratados com trietilamina (28,67 mg, 39,49 μL, 0,2833 mmol) seguidos por TBTU (109,2 mg, 0,3400 mmol) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi vertida gota a gota em água rapidamente agitada (15ml), agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrada para fornecer o produto como um sólido amarelo-pálido que foi secado sob vácuo elevado a 83 °C e em seguida usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação (136 mg, 84%)
Etapa 2: 4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzilcarbamato de terc-butila
[01139] Uma mistura de 4-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil) pirazina-2-carbonil)hidrazinacarbonil)benzilcarbamato de terc-butila (136 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (109,8 mg, 148,0 μL, 0,8499 mmol) em acetonitrila (3,000 mL) a 0 °C foi tratada porção a porção com dibromo(trifenil)fosforano (143,5 mg, 0,3400 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e pré-absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 50% de EtOAc/CH2Cl2 para fornecer o produto (46,8 mg, 30 % de rendimento); MS (ES+) 551,31
tapa 3: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsul fonilfenil) pirazin-2-amina
[01140] Uma solução de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butila (45 mg, 0,08172 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi tratada com TFA (1 mL, 12,98 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada sob pressão reduzida em seguida azeotropada com metanol/ CH2Cl2 (x2), dissolvida em CH2Cl2/MeOH e passada através de um cartucho de carbonato. O eluente foi concentrado em seguida cristalizado de acetonitrila quente fornecendo um sólido cristalino amarelo (18 mg, 41 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,97 (br s, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,89 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451,41
[01141] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-222 acima.
[01142] Composto IA-80 3-[5-[3-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 5H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,32
[01143] Composto IA-84 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-pirrolidin- 2-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 4H), 8,19 (s, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491,33
[01144] Composto IA-91 3-[5-(3-aminopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 7H), 1,23 (s, 1H), 1,99 (t, 2H), 3,46 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,46 (d, 2H), 8,93 (s, 1H) e 10,20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,23
[01145] Composto IA-92 3-[5-(4-aminobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 7H), 1,50 (t, 2H), 1,84 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (t, 3H), 3,46 (t, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417,23
[01146] Composto IA-102 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(4- pirrolidin-2-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,90-3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491,34
[01147] Composto IA-107 3-[5-[4-(2-aminoetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,92 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,34
[01148] Composto IA-123 3-[5-[3-[(1S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,32
[01149] Composto IA-124 3-[5-[4-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,11 (q, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,96 (v br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,37
[01150] Composto IA-130 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (t, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,92 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483,4
[01151] Composto IA-145 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 2,89 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,90-7,99 (m, 5H), 8,26 (s, 1H), 8,38 (m, 2H) e 9,03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477,41
[01152] Composto IA-147 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5- pirrolidin-2-il-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,0-2,2 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 4H), 5,0-5,1 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 4H), 8,4 (d, 2H), 9,05-9,1 (m, 2H) e 9,6 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 497,4
[01153] Composto IA-168 3-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,16-1,19 (m, 6H), 1,23 (s, 3H), 3,46 (t, 1H), 4,06 (s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 375,17
[01154] Composto IA-173 3-[5-[5-(aminometil)-2-tienil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,46-3,51 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,30 (br s, 2H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 457,3
[01155] Composto IA-185 3-[5-[3-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,34 (m, 3H), 7,717,79 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 8,69 (br s, 1H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477,29
[01156] Composto IA-201 3-[5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,89 (br s, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437,22
[01157] Composto IA-214 3-[5-(2-aminoetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,05 (m, 4H), 3,33 (d, 1H), 3,46 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 389,24
[01158] Composto IA-228 3-[5-[4-[(1S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,11 (q, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,96 (v br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,42
[01159] Composto IA-232 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 2,50 (s, 2H), 2,98 (br t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,55 (dr d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) e 9,04 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 427,4
[01160] Composto IA-282 3-[5-[3-(1-aminoetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 1,33 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 4H), 8,20 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,3
[01161] Composto IA-285 3-[5-[4-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,91 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477,44
[01162] Composto IA-306 3-[5-[2-cloro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES+) 499,2
[01163] Composto IA-309 3-[5-[3-cloro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),4,45 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499,2
[01164] Composto IA-311 3-[5-[4-(1-amino-1-metil-etil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,43 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,27 Exemplo 46A: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol (Composto IA-235)
Figure img0243
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01165] Composto IA-235 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AS, Etapa 1.
MÉTODO IV-AS Etapa 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]fenol
[01166] LiOH (292,0 μL de 1 M, 0,2920 mmol) foi adicionado a uma suspensão de acetato de 2-(5-(3-amino-6-(4- (isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenila (14 mg, 0,02920 mmol) em THF (5 mL) em temperatura ambiente. Após 3 horas, mais uma porção de LiOH (292,0 μL de 1 M, 0,2920 mmol) foi adicionada e a reação continuada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. HCl a 1 M foi adicionado gota a gota até a mistura reacional ficar acídica e o precipitado resultante isolado por filtração. O resíduo sólido foi dissolvido em uma mistura de MeCN e água e liofilizado para fornecer o produto como um sólido verde (5,1 mg, 38 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,46 (m, 1H), 6,98-7,22 (m, 2H), 7,36-7,59 (m, 1H), 7,75-8,16 (m, 5H), 8,37 (d, 2H), 9,06 (s, 1H) e 10,43 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 438,2
[01167] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-235 acima.
[01168] Composto IA-193 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 7,03 (dd, 2H), 7,89 (br s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H), 8,39 (dd, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 438,2 Exemplo 47A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-159)
Figure img0244
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01169] Composto IA-159 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AT, Etapa 1.
MÉTODO IV-AT Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01170] MeNH2 em etanol (184,9 g, 243,6 mL de 33 % em peso/peso, 1,965 mol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 3-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (10,11 g, 19,65 mmols) em CH2Cl2 (1,01 L) e metanol (1,01 L) e a mistura resultante agitada durante a noite em temperatura ambiente. Nitrogênio foi borbulhado através de reação durante 2 horas e em seguida a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O material bruto foi agitado em K2CO3 (393,0 mL de 0,25 M, 98,25 mmols) durante 2 horas e em seguida isolado por filtração e lavado com água. Triturado com acetonitrila quente para deixar o produto como um sólido amarelo (7,19 g, 75 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19-1,21 (d, 6H), 2,30 (m, 3H), 3,35-3,49 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 7,61-7,63 (d, 2H), 7,97-7,99 (d, 2H), 8,11-8,13 (d, 2H), 8,39-8,41 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,4
[01171] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-159 acima.
[01172] Composto IA-119 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[(2- metoxietilamino) metil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,67 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (v br s, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 509,37
[01173] Composto IA-122 3-[5-[4-(etilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,17-1,22 (m, 9H), 2,89 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,99 (br s, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,41
[01174] Composto IA-139 2-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfe nil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metilamino]-2- (hidroximetil)propano-1,3-diol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,44 (s, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,37 (br s, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,95 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 555,32
[01175] Composto IA-146 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[3- (metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,97 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,29
[01176] Composto IA-158 3-[5-[4-[(ciclopropilamino)metil]fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 0,28 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 2,07 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,96 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491,42
[01177] Composto IA-178 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfo nil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzilamino)etanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,61 (t, 2H), 3,42-3,51 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,54 (br s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 495,31
[01178] Composto IA-225 N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonil fenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-N',N'-dimetil-etano-1,2- diamina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,293,49 (m, 5H), 4,74 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (v br s, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 522,23
[01179] Composto IA-238 [4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfe nil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,46 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,99 (br s, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 452,26
[01180] Composto IA-243 3-[5-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 2,21 (s, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,90 (br s, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,37
[01181] Composto IA-333 (R)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfo nil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-1- ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,06 (3H, d), 1,20 (d, 6H), 2,44 (m, 1H), 3,35 (obscured, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527,2
[01182] Composto IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfo nil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-2- ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,06 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527,2
[01183] Composto IA-335 (S)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfo nil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-1- ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 0,97 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 2,62 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527,2
[01184] Composto IA-336 3-[5-[3-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,96 (br s, 2H) e 9,11 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483,1
[01185] Composto IA-340 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroetilamino)metil] fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,81 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 515,2
[01186] Composto IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsul fonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan- 2-ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,06 (dd, 3H), 1,20 (dd, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527,2
[01187] Composto IA-345 3-[5-[2-fluoro-4-[(tetra-hidrofuran-3- ilamino)metil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,413,50 (m, 2H), 3,60-3,85 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 539,3
[01188] Composto IA-346 3-[5-[4-[(2-fluoroetilamino)metil]fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 497,2
[01189] Composto IA-348 1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil) fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)-2- metilpropan-2-ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,13 (s, 6H), 1,20 (d, 6H), 2,39 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 541,2
[01190] Composto IA-319 3-[5-[2-fluoro-4-[(oxetan-3-ilamino)metil] fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 4,48 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 525,2 Exemplo 48A: 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]benzamidina (Composto IA-70) ESQUEMA
Figure img0245
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01191] Composto IA-70 foi preparado usando o Método IV-C,
Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AU, Etapa 1 MÉTODO IV-AU Etapa 1: 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]benzamidina
[01192] 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]benzonitrila (58 mg, 0,1299 mmol) foi suspensa em uma mistura de CH2Cl2 (3 mL) / etanol (4 mL, 68,51 mmols), sonicada, em seguida agitada a 0 °C durante a adição de gás de HCl até saturar-se. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida aquecida para 40 °C e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida em seguida suspensa em etanol absoluto (60 ml), resfriada em banho de gelo e gás de amônia borbulhado através durante 5 min. O vaso reacional foi selado e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida aquecido a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (16,7 mg, 32 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 6,80 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 464,24
[01193] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-70 acima.
[01194] Composto IA-208 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-N-metil-benzamidina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 7,98 (br s, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,03 (d, 2H) 8,19 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478,24 Exemplo 49A: 4-[5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol (Composto IA-191)
Figure img0246
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01195] Composto IA-191 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AV, Etapa 1. MÉTODO IV-AV Etapa 1: 4-[5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol
[01196] 2-(4-bromofenil)sulfonil-N,N-dimetil-etanamina (181,8 mg, 0,6221 mmol) foi dissolvida em dioxano (2 mL) e bis(pinacolato)diboro (237,0 mg, 0,9332 mmol) e acetato de potássio (183,1 mg, 1,866 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada e carregada com nitrogênio (5x) em seguida Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (50,80 mg, 0,06221 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com DMF (2 mL). [4-[5-(3-Amino-6-bromo-pirazin-2- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]acetato (234 mg, 0,6221 mmol), Na2CO3 (933,0 μL de 2 M solução aquosa, 1,866 mmol) e Pd(PPhβ)2Cl2 (43,67 mg, 0,06221 mmol) foram adicionados e a reação aquecida a 150 °C sob condições de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (5 mL) e água (5 mL) e qualquer precipitado removido por filtração. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado para formar EtOAc/MeOH para fornecer o composto do título como um sólido marrom (44,3 mg, 15 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,07 (s, 6H), 2,56 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,87 (br s, 2H), 8,02 (dd, 4H), 8,38 (d, 2H), 9,05 (s, 1H) e 10,44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 467,2 Exemplo 50A: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-amina (Composto IA-270) ESQUEMA
Figure img0247
[01197] Composto IA-270 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AW, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-AW Etapa 1: 2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazinacarbotioamida
[01198] TBTU (749,4 mg, 2,334 mmols) e EtβN (157,5 mg, 216,9 μL, 1,556 mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 3-amino-6- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carboxílico (500 mg, 1,556 mmol) e aminotioureia (141,8 mg, 1,556 mmol) em DMF (10 mL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada à água rapidamente agitada e o precipitado resultante isolado por filtração para fornecer o produto como um sólido cáqui (587 mg, 96%) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 3,403,56 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) e 10,75 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 395,2 Etapa 2: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-amina
[01199] EDC (109,3 mg, 0,5704 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de [[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2- carbonil]amino] tioureia (150 mg, 0,3803 mmol) em DCE (3,000 mL) e a mistura reacional aquecida ao refluxo durante 22 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados secados MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo (118 mg, 86 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,45 (dt, 1H), 7,65-7,80 (m, 4H), 7,95 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 361,0 Exemplo 51: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto IA-83)
Figure img0248
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01200] Composto IA-83 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AX, Etapas 1-3. MÉTODO IV-AX Etapa 1: N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]iminodicarbonato de di-terc- butila
[01201] 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (600 mg, 1,359 mmol) foi adicionada a MeCN (50 mL) seguido pela adição de BOC2O (889,8 mg, 936,6 μL, 4,077 mmols) e DMAP (8,301 mg, 0,06795 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para deixar um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 50% de EtOAc/ éter de petróleo (544,6 mg, 74%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,29 (d, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,54 (s, 3H, 3,20 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,31 (m, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm Etapa 2: 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4- (isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-terc- butila
[01202] A uma solução de N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5- metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]iminodicarbonato de di- terc-butila (700 mg, 1,292 mmol) em acetato de etila (50 mL) foram adicionadas NBS (299,0 mg, 1,680 mmol) e AIBN (42,43 mg, 0,2584 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada, lavada com água e a camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para um sólido amarelo que foi usado no próximo estágio sem outra purificação. Etapa 3: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
[01203] A uma solução de 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-terc-butila (90 mg, 0,1450 mmol) em etanol (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionada etilamina (7,250 mL de 2 M em etanol, 14,50 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para deixar um sólido. O sólido foi novamente dissolvido em CH2Cl2 e concentrado para um sólido para remover qualquer metanol restante. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e TFA (165,3 mg, 111,7 μL, 1,450 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 A , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (63 mg, 73,5 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20-1,25 (m, 9H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,0 (br s, 2H) e 9,18 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 485,4
[01204] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-83 acima.
[01205] Composto IA-140 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[5- (metilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,05 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471,3
[01206] Composto IA-226 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4- (metilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 1,4 (d, 6H), 2,8 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (d, 2H) e 9,0 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471,3
[01207] Composto IA-236 3-[5-[5-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-2- tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 3,4-3,6 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,2-6,5 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8-8,1 (m, 4H), 8,45 (d, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 521,3
[01208] Composto IA-248 3-[5-[5-[(isopropilamino)metil]-2-tienil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (m, 6H), 1,35 (d, 6H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,95-8,1 (m, 4H), 8,45 (d, 2H), 8,9-9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499,4 Exemplo 52A: N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]acetamida (Composto IA-177) ESQUEMA
Figure img0249
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01209] Composto IA-177 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AY, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-AY Etapa 1: N-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazinacarbonotioil)etanamida
[01210] Uma mistura de3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina- 2-carbo-hidrazida (100 mg, 0,2982 mmol), isotiocianato de acetila (30,16 mg, 26,20 μL, 0,2982 mmol) e DCE seco (2,000 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo. Usada diretamente na próxima etapa sem outra purificação; MS (ES+) 437,20 Etapa 2: N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]acetamida
[01211] N-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2- carbonil) hidrazinacarbonotioil)acetamida (47 mg, 0,1077 mmol) foi dissolvida em DMF (2 mL) e EDC (30,98 mg, 0,1616 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 45 minutos em seguida aquecida para 100 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente em seguida adicionada lentamente à água agitada. O precipitado resultante foi isolado por filtração para fornecer o produto do subtítulo como um sólido amarelo (31 mg, 68%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 1H), 7,81 (br s, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,99 (s, 1H) e 11,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403,2 Exemplo 53A: 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin- 2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]acetamida (Composto IA-82)
Figure img0250
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01212] Composto IA-82 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AY, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AZ, Etapa 1.
MÉTODO IV-AZ Etapa 1: 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]acetamida
[01213] Hidrato de hidrazina (8,065 mg, 7,838 μL, 0,1611 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de N-(5-(3-amino-6-(4- (isopropilsulfonil) fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)acetamida (147 mg, 0,1611 mmol) em MeOH (5 mL) / CH2Cl2 (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Mais uma porção de hidrato de hidrazina (16,13 mg, 15,68 μL, 0,3222 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a mais 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (10 mg, 11%); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 3,50-3,53 (m, 1H), 4,11 (s, 1,4H), 4,33 (s, 0,6H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,99 (s, 0,7H) e 11,16 (s, 0,3H) ppm; MS (ES+) 418,2
[01214] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-82 acima.
[01215] Composto IA-219 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metil- propanamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,21 (s, 6H), 3,43 - 3,53 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H) e 10,62 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446,2
[01216] Composto IA-272 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]propanamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,30 (d, 1,8H), 1,39 (d, 1,2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 4,34 (br s, 0,6H), 4,54 (br s, 0,4H), 7,82 (br s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,50-8,55 (m, 2H), 9,09 (s, 1H), 11,06 (br s, 0,6H) e 11,17 (br s, 0,4H) ppm; MS (ES+) 432,2 Exemplo 54A: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3- piperidil) -1,3,4-oxadiazol-2-amina (Composto IA-199) ESQUEMA
Figure img0251
Br •OH
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto
[01217] Composto IA-199 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-K, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AAA, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAA Etapa 1: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3- piperidil)-1,3, 4-oxadiazol-2-amina
[01218] DIPEA (173,6 μL, 1,0 mmol), 3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (99,7 mg, 0,50 mmol) e hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfônio (340,6 mg, 0,73 mmol) foram adicionados a uma mistura de 5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (120 mg, 0,33 mmol) em DMF (600 μL) e DMSO (600 μL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (5 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi apreendido em metanol (1,2 mL) e HCl (332 μL, 1,0 mmol, solução a 3M em metanol) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura e o sólido triturado com acetonitrila e em seguida purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 A , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de bicarbonato e liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (29,6 mg, 20%); H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,43-1,48 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,46-3,55 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,23 (t, 2H), 8,27 (s, 1H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444,25
[01219] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-199 acima.
[01220] Composto IA-97 N-[5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]propano-1,3- diamina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 7H), 1,67 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,00-3,01 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418,21
[01221] Composto IA-109 3-[5-(4-amino-1-piperidil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 3,17-3,25 (m, 4H), 3,45 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 8,93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444,21
[01222] Composto IA-111 3-[5-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (dd, 6H), 2,35 (br s, 2H), 2,95 (br s, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 4,00-4,30 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,27 (d, 2H) e 8,91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416,2
[01223] Composto IA-138 3-[5-[4-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,16-1,19 (m, 6H), 1,20 - 1,40 (m, 3H), 1,501,95 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,85-3,35 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 8,92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458,21
[01224] Composto IA-188 3-[5-(3-aminopirrolidin-1-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,95 (t, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) e 8,78 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430,27
[01225] Composto IA-227 3-[5-[3-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES+) 458,23
[01226] Composto IA-206 3-[5-(3-amino-1-piperidil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 2,75-3,20 (m, 5H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 8,91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444,21
[01227] Composto IA-239 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-piperazin- 1-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,67 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 4H), 7,75 (br s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 8,93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430,23
[01228] Composto IA-318 5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(4-piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,952,00 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,25 - 8,35 (m, 3H) e 8,90 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444,2 Exemplo 55: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N- pirrolidin-3-il-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (Composto IA-114) ESQUEMA
Figure img0252
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01229] Composto IA-114 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAB, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AAB Etapa 1: 2-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazinil)-2-oxoetanoato de etila
[01230] 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carbo- hidrazida (2 g, 5,963 mmols) e Et3N (1,810 g, 2,493 mL, 17,89 mmols) foram dissolvidos em THF (128,0 mL) e tratados gota a gota com 2-cloro-2-oxo-acetato de etila (814,2 mg, 666,3 μL, 5,963 mmols) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida lentamente para temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. A mistura reacional foi filtrada e o sólido cinza lavado com THF. O filtrado foi evaporado até a secura azeotropando com acetonitrila. Em seguida o resíduo foi então triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,52 g, 58%); 1H RMN (400 MHZ, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,56 (m, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) e 11,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436,32
Etapa 2: 5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-carboxilato de etila
[01231] A uma solução agitada de 2-(2-(3-amino-6-(4- (isopropilsulfonil) fenil) pirazina-2-carbonil)hidrazinil)-2-oxoacetato de etila (1,1894 g, 2,731 mmols) foi em CH2Cl2 (23,78 mL) adicionada trietilamina (552,7 mg, 761,3 μL, 5,462 mmols), seguido por cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (520,7 mg, 2,731 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional é diluída com CH2Cl2 e lavada com água (1 x 20 mL), solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,03 g, 90%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,37 (m, 6H), 1,54 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H) e 8,83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418,19
Etapa 3: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-pirrolidin-3- il-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
[01232] A uma suspensão de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,34 mmol) em etanol (2 mL), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (49,1 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura resultante aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em CH2CI2 (2,0 mL) e TFA (400 μL) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi passada através de um cartucho de bicarbonato e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi passado através de um cartucho de TsOH eluindo o produto com amônia a 2 M em metanol (5 mL). O sólido foi triturado para formar acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (44,94 mg, 41%); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,75 (s, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,73-2,78 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,47 (t, 1H), 4,40 (br s, 1H), 7,85 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,32-8,34 (m, 2H), 9,09 (s, 1H) e 9,46 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 458,22
[01233] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-114 acima.
[01234] Composto IA-79 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-(1,4-diazepan-1-il)metanona; MS (ES+) 472,3
[01235] Composto IA-81 N-(2-aminociclo-hexil)-5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,21-1,30 (br s, 1H), 1,401,50 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,75 (br s, 2H), 3,45-3,50 (m, 3H), 3,65 (br s, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,45 (s, 2H), 9,10 (s, 1H) e 9,30 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 486,35
[01236] Composto IA-98 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-(3-amino-1-piperidil)metanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,34-1,38 (m, 1H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 3H), 2,67-2,81 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,50-3,99 (m, 1H), 4,09-4,10 (m, 0,5H), 4,12-4,23 (m, 0,5H), 4,24-4,30 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (dd, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 472,28
[01237] Composto IA-113 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de butila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,97 (t, 3H), 1,19 (d, 6H), 1,46 (d, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 4,46 (t, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446,22
[01238] Composto IA-120 (3-aminoazetidin-1-il)-[5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 6H), 2,50 (br s, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,05 (br s, 2H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444,28
[01239] Composto IA-133 [5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-(3- aminopirrolidin-1-il)metanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,95-4,10 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458,37
[01240] Composto IA-255 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-N-(3-piperidilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,05-1,10 (m, 1H), 1,19 (d, 6H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,73-1,75 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,18-3,21 (m, 2H), 3,47-3,50 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 9,09 (s, 1H) e 9,44 - 9,47 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 486,29 Exemplo 56A: (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina-2-carboxamida (Composto IA-211) ESQUEMA
Figure img0253
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01241] Composto IA-211 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AY, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAC, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAC Etapa 1: (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]piperidina-2-carboxamida
[01242] Pd sobre C, úmido, degussa (50 mg, ) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2- il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de (S)-benzila (251 mg, 0,25 mmol) em MeOH (5 mL) / EtOAc (5 mL) e a mistura reacional foi colocada sob uma atmosfera de H2 . A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Assim que a reação atingiu a conclusão, o Pd foi removido por filtração e o solvente foi removido em vácuo. O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (56,4 mg, 39 %); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,38-1,49 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 3,01 (br s, 2H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,31 (br s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,52 (d, 2H), 9,06 (s, 1H) e 11,04 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 472,3
[01243] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-211 acima.
[01244] Composto IA-160 (1R,4S,6S)-N-[5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- azabiciclo[2,2,1]heptano-6-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,55-1,76 (m, 4H), 2,68 (br d, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,64 (s, 0,6H), 3,76 (s, 0,4H), 4,25 (s, 0,6H), 4,33 (s, 0,4H), 7,88 (d, 1,2H), 7,90 (br s, 2H), 7,92 (d, 0,8H), 8,31 (d, 0,8H), 8,53 (d, 1,2H), 9,00 (d, 1H), 10,43 (s, 0,4H) e 10,86 (s, 0,6H) ppm; MS (ES+) 484,3
[01245] Composto IA-217 (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirrolidina-2- carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,67-1,72 (m, 1H), 2,04-2,21 (m, 2H), 3,00 (br s, 2H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,453,59 (m, 3H), 4,28-4,34 (m, 1H), 7,82 (br s, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,44-8,53 (m, 2H), 9,00 - 9,01 (2 x s, 1H) e 10,87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458,3 Exemplo 57A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil] isoxazol-5-il]pirazin-2-amina (Composto IIA-7)
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01246] Composto IIA-7 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAD, Etapas 1-4.
Figure img0254
MÉTODO IV-AAD Etapa 1: N-(3-etinil-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc- butila
[01247] N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicarbonil -carbamato de terc-butila (3 g, 6,377 mmols) e ácido (4- isopropilsulfonilfenil) borônico (1,491 g, 6,536 mmols) foram dissolvidos em MeCN (60,00 mL) em seguida tratados com água (12,00 mL) e K3PO4 (2,706 g, 12,75 mmols) em seguida desgaseificados/inundados por nitrogênio (5 x ciclos). Tratados com Pd[P(tBu)3]2 (162,9 mg, 0,3188 mmol) e novamente inundados Vac/Nitrogênio x5. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida rapidamente em uma mistura de acetato de etila (500 mL), água (90 mL) e 1% de metabissulfito de sódio aquoso a 4 °C, bem agitada e a camada separada. A fração orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi tratado com sulfeto de 3-mercaptopropil etila sobre sílica (0,8mmol/g)(1g), pré-absorvido em sílica-gel em seguida purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 30-40% de EtOAc/ éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um óleo viscoso amarelo/marrom. Trituradas com éter de petróleo e algum dietil éter e uma pequena quantidade de diclorometano adicionada. Deixadas descansar em temperatura ambiente durante 30 min e cristais bege formados, isolados por filtração para deixar o produto como um sólido bege (1,95 g, 61 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 1,39 (s, 18H), 3,50 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,46 (m, 2H) e 9,37 (s, 1H) ppm.
Etapa 2: N-[5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-metil)fenilisoxazol-5- il)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc- butila
[01248] A uma solução de N-terc-butoxicarbonil-N-[3-etinil-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (6,8 g, 13,56 mmols) e cloreto de N-hidróxi-4-metil-benzimidoíla (2,706 g, 13,56 mmols) em THF (141,6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TEA (1,646 g, 2,267 mL, 16,27 mmols) gota a gota durante 10 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida a 60 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em CH2Cl2 (30 mL) e lavada com salmoura (1 x 50 mL) e NaHCO3 aquoso (1 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4 em seguida decantados sobre uma coluna de sílica-gel (300 ml). Eluição com 20% de EtOAc/éter de petróleo para fornecer o produto (7,1 g, 82 %); 1H RMN (400 Mhz, DMSO) d 1,21 (m, 6H), 1,33 (s, 18H), 3,34 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,66 (m, 2H0 e 9,51 (s, 1H) ppm
Etapa 3: N-[5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-bromometil)fenilisoxa zol-5-il)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc- butila
[01249] N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-(p- tolil) isoxazol-5-il]pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (1 g, 1,575 mmol) foi dissolvido em etilacetato (10 mL) e NBS (364,5 mg, 2,048 mmols) e AIBN (25,86 mg, 0,1575 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida para 75°C e colocada sob uma lâmpada brilhante durante 1 hora. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada em vácuo para um óleo e isto foi usado diretamente no próximo estágio sem outra purificação
Etapa 4: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil]isoxa zol-5-il]pirazin-2-amina
[01250] N-[3-[3-[4-(Bromometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (60 mg, 0,08408 mmol) foi adicionado a uma solução de metilamina em solução de etanol (791,3 mg, 8,408 mmols) em etanol (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida o solvente removido em vácuo para um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em CH2Cl2 (10ml) e concentrado para um óleo para remover qualquer excesso de amina. O óleo foi apreendido em CH2CI2 (5 mL) e TFA (479,4 mg, 323,9 μL, 4,204 mmols) adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura reacional concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 A , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de bicarbonato e liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (13,6 g, 28 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 2,6-2,65 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,85 (br s, 2H) e 8,92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 464,4
[01251] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IIA-7 acima.
[01252] Composto IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-amino-6-(4- (isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il) isoxazol-3-il)benzilamino)etóxi)etanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 3,2-3,25 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,6-3,63 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,3-4,35 (m, 2H), 4,75 (br s, 1H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) e 8,9-9,05 (m, 3H) ppm; MS (ES+) 538,4
[01253] Composto IIA-5 3-[3-[4-(aminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,2 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 450,4
[01254] Composto IIA-6 5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4- ((propilamino)metil)fenil) isoxazol-5-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 0,95 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492,4
[01255] Composto IIA-8 3-[3-[4-[(isopropilamino)metil]fenil]isoxazol- 5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,2 (d, 6H), 1,3 (d, 6H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,7 (br s, 2H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492,4
[01256] Composto IIA-9 2-(4-(5-(3-amino-6-(4- (isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il) isoxazol-3-il)benzilamino)etanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,65-3,7 (m, 2H), 4,2-4,25 (m, 2H), 5,3 (br s, 1H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 494,3
[01257] Composto IIA-10 3-[3-[4-(etilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478,4
[01258] Composto IIA-11 1-(4-(5-(3-amino-6-(4- (isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il) isoxazol-3-il)benzilamino)propan-2-ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,05 (d, 3H), 1,22 (d, 6H), 3,0-3,1 (m, 2H), 2,65-2,7 (m, 1H), 2,8-2,85 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,8-3,85 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 5,3-5,33 (m, 1H), 7,2 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 508,4 Exemplo 58A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1 -(metilamino)etil]fe nil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-212)
Figure img0255
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01259] Composto IA-212 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV- AAE, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAE Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metilamino)etil] fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01260] Uma mistura de 1-[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]etanona (130 mg, 0,2805 mmol), cloridrato de metilamina (37,88 mg, 0,5610 mmol), Ti(OiPr)4 (159,4 mg, 165,5 μL, 0,5610 mmol) e trietilamina (56,77 mg, 78,20 μL, 0,5610 mmol) foi agitada em temperatura ambiente em etanol (2 mL) sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi tratada com boroidreto de sódio (15,92 mg, 16,85 μL, 0,4208 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana e em seguida foi saciada com amônia aquosa (1mL de conc. em 4mL de água). A mistura foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de bicarbonato e concentradas em vácuo. O sólido foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo-pálido (27,0 mg, 22 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 4,48 (m, 1H), 3,69 (q, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (v br s, 2H), 8,12 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,3 Exemplo 59A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminome til)fenil] -1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-166) ESQUEMA
Figure img0256
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01261] Composto IA-166 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AAF, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAF Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil)fe nil]-1,3, 4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01262] A uma solução de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonil fenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (120 mg, 0,2074 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado TFA (709,5 mg, 479,4 μL, 6,222 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e novamente dissolvida em CH2Cl2 (20 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (48,0 mg, 39 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,2 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 9,2 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,4 Exemplo 60A: ácido 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (Composto IA-128)
Figure img0257
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01263] Composto IA-128 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAB, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAG, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAG Etapa 1: ácido 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-carboxílico
[01264] Uma solução de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etila (50 mg, 0,1198 mmol) em NaOH (59,90 μL de 1 M, 0,05990 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (0,5 mL) foi adicionada e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 5 min e em seguida filtrada. O sólido amarelo obtido foi secado sob vácuo para fornecer o produto (30,93 mg, 62 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 7,90 (br s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 390,13 Exemplo 61A: 3-(5-etinil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amina (Composto IA-258)
Figure img0258
ESQUEMA Compound IA-258 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01265] Composto IA-258 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAH, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAH Etapa 1: 3-(5-etinil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-amina
[01266] Dibromo(trifenil)fosforano (1,208 g, 2,862 mmols) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-trimetilsililprop-2-inoico (84,8 mg, 0,60 mmol) e 3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbo- hidrazida (200 mg, 0,60 mmol) em acetonitrila (3,000 mL) em temperatura ambiente e a solução resultante agitada durante 30 minutos. DIPEA (385,4 mg, 519,4 μL, 2,982 mmols) foi então adicionado e um precipitado rapidamente formado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi então filtrada. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo apreendido em metanol (5 mL) e carbonato de potássio (131,9 mg, 0,9541 mmol) adicionado e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 5 mL), secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para deixar o produto como um sólido amarelo (56,1 mg, 27 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18 (m, 6H), 3,44 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,32 (m, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 370,14 Exemplo 62A: ácido 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2- il]-1,3, 4-oxadiazol-2-il]acético (Composto IA-78)
Figure img0259
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01267] Composto IA-78 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAI, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAI Etapa 1: ácido 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]acético
[01268] TFA (500 μL, 6,490 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)acetato de terc-butila (45 mg, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo azeotropado com CH2Cl2 (2 x 5 mL) e éter (2 x 5 mL). O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (16,7 mg, 49 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,45 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,85 (br s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 9,04 (s, 1H) e 13,30 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 404,2 Exemplo 63A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metóxi-4-(metilamino metil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-171)
Figure img0260
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01269] Composto IA-171 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AAJ, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AAJ Etapa 1: (5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metóxi-4-metilfenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc- butila
[01270] Di-terc- butildicarbonato (703,2 mg, 740,2 μL, 3,222 mmols) e DMAP (7,872 mg, 0,06444 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metóxi-4-metil-fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (300 mg, 0,6444 mmol) em uma mistura de acetonitrila (10 mL) e THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida aquecida a 50 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com 20% de dietil éter/ éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto (253 mg, 59 %); MS (ES+) 666,31
Etapa 2: (5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metóxi-4-metilaminome tilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc- butila
[01271] NBS (120,3 mg, 0,6760 mmol) e AIBN (17,08 mg, 0,1040 mmol) foram adicionados a uma solução de N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4- isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metóxi-4-metil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (346,2 mg, 0,5200 mmol) em etilacetato (40 mL). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas ao mesmo tempo que sob uma lâmpada brilhante. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e adicionada diretamente à metilamina em etanol (2,447 g, 26,00 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida concentrada em vácuo para deixar um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em CH2Cl2 (50ml) e concentrado em vácuo para remover qualquer excesso de amina. O produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com 5 % de MeOH/ CH2Cl2. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um óleo amarelo. (148 mg, 41%)
Etapa 3: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metóxi-4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01272] TFA (393,7 mg, 266,0 μL, 3,453 mmols) foi adicionado a uma solução de N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3- [5-[2-metóxi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]carbamato de terc-butila (80 mg, 0,1151 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida concentrada em vácuo para deixar um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em CH2Cl2 (10ml), e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (27,1 mg, 39 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,65-2,7 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,25-4,3 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,92 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 495,3 Exemplo 64A: 5-(2-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilamino metil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-292)
Figure img0261
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01273] Composto IA-292 foi preparado usando o Método IV-AAK, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-AAK Etapa 1: 4-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carbonil)hidrazinacarbonil) benzil(metil)carbamato de terc-butila
[01274] A uma solução de N-[[4-(hidrazinacarbonil)fenil]metil]-N- metil-carbamato de terc-butila (1 g, 3,580 mmols) em DMF (7,769 mL) e ácido 2-amino-5-bromo-piridina-3-carboxílico (776,9 mg, 3,580 mmols) foi adicionada trietilamina (724,5 mg, 997,9 μL, 7,160 mmols) seguida por TBTU (1,724 g, 5,370 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 20 mL) e extratos orgânicos combinados lavados com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 20 mL), salmoura (1 x 20 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado com CH2Cl2 para fornecer o produto como um sólido branco (1,71 g, 58 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,39-1,45 (m, 9H), 2,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 10,50 (s, 1H) e 10,54 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 480,16
Etapa 2: 4-((5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil) benzil(metil)carbamato de terc-butila
[01275] A uma solução de N-[[4-[[(2-amino-5-bromo-piridina-3- carbonil) amino]carbamoil]fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (992,3 mg, 2,074 mmols) em MeCN seco (14,88 mL) a 0 °C foi adicionada DIPEA (804,2 mg, 1,084 mL, 6,222 mmols) seguida por dibromo(trifenil)fosforano (1,185 g, 2,696 mmols) porção a porção e a mistura resultante agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura e em seguida purificada por cromatografia de coluna usando o ISCO column companion system (40 g coluna, 0-20 % de EtOAc/ éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido branco (681,6 mg, 63 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHZ, DMSO) d 1,39-1,46 (d, 9H, 4,48 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,32 (d, 1H) e 8,49 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 462,12
Etapa 3: N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-pirazin-2- il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc- butila
[01276] Dicarbonato de di-terc-butila (1,306 g, 1,375 mL, 5,984 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de N-[[4-[5-(3-amino-6- bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (885 mg, 1,496 mmol) e DMAP (18,28 mg, 0,1496 mmol) em THF anidroso (20 mL) em temperatura ambiente. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. Mais DIPEA (580,0 mg, 781,7 μL, 4,488 mmols) e dicarbonato de di-terc- butila (1,306 g, 1,375 mL, 5,984 mmols) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante mais 2 horas. CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado para auxiliar a solubilidade e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion, 40 g, eluindo com 0 a 50% de EtOAc/Éter de petróleo, carregada em CH2Cl2) para fornecer o produto como um sólido não totalmente branco (810 mg, 82 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,26 (s, 18H), 1,37 - 1,45 (m, 9H), 2,85 (br s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) e 8,95 (d, 2H) ppm
Etapa 4: 4-(5-(3-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(2-fluoro-4-(isopropil sulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil(metil)carbamato de terc- butila
[01277] N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-pirazin- 2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,1512 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) e 2-(2-fluoro-4- isopropilsulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (74,44 mg, 0,2268 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (6,254 mg, 0,01512 mmol) foram adicionados. Na2CO3 (226,8 μL de 2 M, 0,4536 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora em um tubo selado. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (5 mL) e água (5 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 5 mL), salmoura (2 x 5 mL), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion, 24 g, eluindo com 0 a 50% de EtOAc/Éter de petróleo, carregada em CH2Cl2) para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação (114,4 mg, 96 % de rendimento)
Etapa 5: 5-(2-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01278] TFA (1 mL, 12,98 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-(5-(3-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(2-fluoro-4- (isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzil(metil)carbamato de terc-butila (114 mg, 0,1456 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo azeotropado com CH2Cl2 (x 2) e éter (x 2). O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas, passadas através de um cartucho de bicarbonato de sódio e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (43,5 mg, 62 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,00 (br s, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,32 (t, 1H) e 8,80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483,3
[01279] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-292 acima. Adicionalmente, os compostos P1 a P72, P146 e P149 podem também ser feitos usando uma metodologia similar àquela descrita no Método AAK.
[01280] Composto IA-290 5-[4-isopropilsulfonil-3- (trifluorometóxi)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,53 (sept, 1H), 4,24 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H) e 9,17 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 549,2
[01281] Composto IA-293 5-(4-isopropilsulfonil-2-metil-fenil)-3-[5-[4- (metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,81 - 7,85 (m, 4H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H) e 8,60 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,3
[01282] Composto IA-294 5-(4-(ciclopentilsulfonil)fenil)-3-(5-(4- ((metilamino)metil) fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[01283] Composto IA-295 5-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-2-isopropilsulfonil-benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,28 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H) e 9,19 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 490,3
[01284] Composto IA-298 3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-5-(4-(1-metilpirrolidin-3-ilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina
[01285] Composto IA-300 5-(5-isopropilsulfonil-2-piridil)-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,37 - 8,39 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,87 (br s, 2H), 9,05 (s, 1H) e 9,30 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 466,2
[01286] Composto IA-303 5-(6-isopropilsulfonil-3-piridil)-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,91 (br s, 2H), 8,14 - 8,20 (m, 3H), 8,81 (dd, 1H), 9,15 (s, 1H) e 9,54 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 466,2
[01287] Composto IA-305 5-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,11 - 8,14 (m, 3H), 8,38 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H) e 9,12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499,3
[01288] Composto IA-312 5-(4-isopropilsulfonil-3-metil-fenil)-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,96 - 7,98 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,20 - 8,23 (m, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,3
[01289] Composto IA-314 5-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5- [4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483,2
[01290] Composto IA-316 5-(2-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,63 (t, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,99 - 8,07 (m, 5H) e 8,71 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499,2
[01291] Composto IA-322 5-[2-(difluorometil)-4-isopropilsulfonil- fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,59-7,62 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,16 (s, 2H), 8,20 (s, 1H) e 8,80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 515,3
[01292] Composto IA-326 5-(3-etil-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 1,34 (t, 3H), 2,68 (t, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,21 - 8,27 (m, 4H), 8,88 (s, 2H) e 9,11 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 493,3
[01293] Composto IA-331 2-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-5-isopropilsulfonil-benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,38 - 8,42 (m, 2H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 490,1 Exemplo 65A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminome til) fenil]isoxazol-5-il]pirazin-2-amina (Composto IIA-12)
Figure img0262
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01294] Composto IIA-12 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAD, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAL, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAL Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil)fe nil] isoxazol-5-il]pirazin-2-amina
[01295] TFA (556,9 mg, 376,3 μL, 4,884 mmols) foi adicionado a uma solução de N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-il]-3-metil-fenil]metil]-N-metil- carbamato de terc-butila (190 mg, 0,2442 mmol) em diclorometano (4,750 mL) e a solução amarela resultante agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo apreendido em metanol (2 mL) e diclorometano (1 mL) e passado através de um cartucho SCX e o produto eluído com amônia a 2 M em metanol e concentrado em vácuo. O filtrado foi purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 A , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (96,4 mg, 69 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,81 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478,3
[01296] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IIA-12 acima.
[01297] Composto IIA-13 3-[3-[3-cloro-4-(metilaminometil)fe nil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,38 (m, 2H) e 8,98 (br s, 2H) ppm; MS (ES+) 498,25
[01298] Composto IIA-14 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fe nil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (m, 6H), 2,63 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,26 (br s, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,13 (t, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,88 (br s, 2H) amd 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 482,0
[01299] Composto IIA-15 3-[3-[2-cloro-4-(metilaminometil)fenil]isoxa zol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,63 (t, 3H), 3,49 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 1H),7,93 (m, 3H), 8,36 (m, 2H), 8,87 (br s, 2H) amd 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 498,2 Exemplo 66A: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(3-((metilamino)metil)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Composto IA-307)
Figure img0263
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01300] Composto IA-307 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AAM, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AAM Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin- 2-amina
[01301] Dibromo(trifenil)fosforano (37,29 g, 88,35 mmols) foi adicionado a uma suspensão de ácido 4-(bromometil)benzoico (4,318 g, 20,08 mmols) e 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbo-hidrazida (4,66 g, 20,08 mmols) em acetonitrila (143,4 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida base de Hunig (15,57 g, 20,98 mL, 120,5 mmols) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite. Exoterma observada durante adição de base de Hunig; moderada com banho de gelo (temp. mantida por volta de 20 +/- 4). A mistura reacional foi filtrada e o sólido obtido lavado com acetonitrila fria para deixar o produto como um sólido amarelo (5,45 g, 66,7 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,82 (s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (d, 2H) e 8,45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 412,1.
Etapa 2: 5-bromo-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina
[01302] 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirazin-2-amina (100 mg, 0,2433 mmol) e Na2CO3 (77,36 mg, 0,7299 mmol) foram suspensos e tratados com metilamina (182,4 μL de 2 M, 0,36 mmol). A reação foi aquecida a 60 °C durante 10 min e em seguida mais metilamina (426,0 μL de 2 M, 0,86 mmol) foi então adicionada e a reação aquecida a 60 °C durante mais 10 min. A reação foi resfriada, diluída com água (5 mL) e extraída em diclorometano (3 x 5 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 5-bromo-3-[5- [4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (74,7 mg, 85,34 % de rendimento) como um sólido amarelo; MS (ES+) 362,3
Etapa 3: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
[01303] A um frascone de micro-ondas de 0,5-2,0 mL 5-bromo-3-[5- [4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol), ácido 4-(etilsulfonil)fenilborônico (56,72 mg, 0,265 mmol), dioxano (1 mL) e solução aquosa de Na2CO3 (361,3 μL de solução a 2 M, 0,72 mmol) foram adicionados. Paládio; trifenilfosfano (13,91 mg, 0,012 mmol) foi então adicionado e o frasconete selado. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. Após este tempo a mistura reacional foi diluída com DMSO (2 mL) e filtrada antes de purificação por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e evaporadas até a secura para fornecer o produto como um sólido amarelo (64,35 mg, 65 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,14 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,93 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451,0
[01304] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-307 acima.
[01305] Composto IA-289 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5- [4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina MS (ES+) 494,0
[01306] Composto IA-296 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (t, 3H), 2,67 (s, 6H), 4,28-4,30 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,92 (s, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 466,0
[01307] Composto IA-297 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[5-[4- (metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,01 (td, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,72 (t, 4H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,45 (d, 2H), 8,94 (s, 2H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478,0
[01308] Composto IA-301 3-[4-[5-amino-6-[5-[4- (metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- il]fenil]sulfonilpropan-1-ol 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,71 (dd, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,45 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,90 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481,0
[01309] Composto IA-302 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-tetra-hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,14-2,20 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,94 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 493,0
[01310] Composto IA-304 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,63 (d, 3H), 2,84 (q, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,74 (q, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,99 (s, 2H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 482,0
[01311] Composto IA-308 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-[4-(oxetan-3-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,77-4,82 (m, 4H), 4,96 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,89 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,0
[01312] Composto IA-310 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-propilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,94 (t, 3H), 1,60 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,39-8,41 (m, 2H), 8,95 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465,0
[01313] Composto IA-313 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-sec-butilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,94 (t, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,32-1,40 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 2,28 (d, 3H), 3,26-3,31 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479,0
[01314] Composto IA-288 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,39-8,41 (m, 2H), 8,92 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437,0
[01315] Composto IA-323 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-tetra-hidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,52-1,63 (m, 2H), 11,78 (d, 2H), 2,64 (t, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,91 (s, 2H) e 9,01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 507
[01316] Composto IA-324 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil- etil]sulfonilfenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,30 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,90-7,97 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,13 (s, 1H) e 9,65 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 508
[01317] Composto IA-328 4-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4- (metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonil-2- metil-pentan-2-ol MS (ES+) 541
[01318] Composto IA-332 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[4-(3-metóxi-1-metil-propil)sulfonilfenil]pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 3H), 1,51-1,57 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 3H), ), 4,33 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,06 (s, 2H) e 9,12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
[01319] Composto IA-338 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-sec-butilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES+) 497
[01320] Composto IA-344 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetra-hidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,52-1,63 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,37 8,39 (m, 1H), 8,98 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 525
[01321] Composto IA-347 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetra-hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,20 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,29 (t, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,96 (s, 2H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 511
[01322] Composto IA-330 5-[4-(3-metóxi-1-metil-propil)sulfonilfenil]- 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina MS (ES+) 509 Exemplo 67A: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(metilaminometil)fenol (Composto IA-291)
Figure img0264
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01323] Composto IA-291 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AR, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAN, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAN Etapa 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(metilaminometil)fenol
[01324] A uma solução de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-cloro-fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (130 mg, 0,2170 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados de 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paládio (6,239 mg, 0,01085 mmol), di- terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (13,82 mg, 0,03255 mmol) e hidróxido de potássio (434,0 μL de 1 M, 0,4340 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 100 °C durante 2 horas. Mais 1,5- difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paládio (6,239 mg, 0,01085 mmol), diterc- butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil) fenil]fosfano (13,82 mg, 0,03255 mmol) e hidróxido de potássio (434,0 μL de 1 M, 0,4340 mmol) foram adicionados e a mistura resultante aquecida durante mais 2 horas a 100 °C. A mistura reacional foi evaporada até a secura e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com 20% de EtOAc/ éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. Esta mistura foi dissolvida em DCM (10 mL) e TFA (247,4 mg, 167,2 μL, 2,170 mmols) adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo para um óleo. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (24,0 mg, 18 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,31 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,41 (m, 2H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481,2
[01325] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto I-291 acima.
[01326] Composto I-320 5-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pira zin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(metilaminometil)fenol 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),4,45 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8-7,83 (m, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481,2 Exemplo 67A: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5- (1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila (Composto IV-2)
Figure img0265
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01327] Composto IVA-2 foi preparado usando o Método IV-D, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AAO, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAO Etapa 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4- diazepano-1-carbonil)benzonitrila
[01328] Uma mistura de 4-bromo-3-ciano-benzoato de metila (100 mg, 0,4166 mmol), acetato de potássio (122,7 mg, 1,250 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (158,7 mg, 0,6249 mmol) e 1-ciclopenta-1,4-dienil- difenil-fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (34,02 mg, 0,04166 mmol) foi aquecida em dioxano (10 mL) a 80 °C durante 2 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada e paládio; trifenilfosfano (48,14 mg, 0,04166 mmol), carbonato de sódio (625,0 μL de 2 M, 1,250 mmol) e 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il) pirazin-2-amina (139,2 mg, 0,4166 mmol) foram adicionados e aquecidos a 140 °C sob condições de micro-ondas durante 1 hora. Após resfriamento para temperatura ambiente, o resultante ácido carboxílico foi filtrado como sólido marrom. O sólido foi dissolvido em DMF (3 mL) e 1,4-diazepano (208,3 mg, 2,083 mmols) e TBTU (267,5 mg, 0,8332 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida diluída com acetato de etila (5 mL), e o extrato orgânico lavado com água (1 x 5 mL) e salmoura (1 x 5 mL), secado sobre MgSO4 e concentrado em vácuo para um sólido. Este sólido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (60 mg, 25 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,9-2,1 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,7 (m, 1H), 3,7-3,75 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,1-8,22 (m, 3H), 8,25 (br s, 1H), 8,75 (br s, 2H) e 8,8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483,2
[01329] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IVA-2 acima.
[01330] Composto IVA-1 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- il)pirazin-2-il]-3-ciano-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,0 (d, 6H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,1-8,2 (m, 4H), 8,25 (br s, 1H) e 8,8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 428,1 Exemplo 68A: 4-[5-amino-6-[5-(2-cianoanilino)-1,3,4-tiadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto IVA-3)
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ESQUEMA Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01331] Composto IVA-3 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAP, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAP Etapa 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4- diazepano-1-carbonil)benzonitrila
[01332] Uma mistura de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)- N,N-dimetilbenzamida (75 mg, 0,2373 mmol), 2-isotiocianatobenzonitrila (38,01 mg, 0,2373 mmol) em CH2Cl2 (1,425 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Éter foi adicionado e a mistura reacional filtrada para fornecer um sólido amarelo. Isto foi apreendido em acetonitrila anidra (1,5 mL) e em seguida resfriado em um banho de gelo. DIPEA (92,01 mg, 124,0 μL, 0,7119 mmol) foi adicionado, seguido por adição porção a porção de dibromo(trifenil)fosforano (130,2 mg, 0,3085 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida filtrada. O sólido foi lavado também com acetonitrila (5 mL) e secado sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo brilhante (68,0 mg, 62 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,01 (d, 6H), 5,76 (s, 2H), 7,55-7,60 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H) e 8,91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 443,17 Exemplo 69A: 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4- tetra-hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto IIA-16)
Figure img0267
ESQUEMA
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01333] Composto IIA-16 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAD, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAQ, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAQ Etapa 1: 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-tetra- hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
[01334] TFA (281,6 mg, 190,3 μL, 2,470 mmols) foi adicionado a uma solução de N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(4-tetra- hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]- N-metil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,1235 mmol) em diclorometano (2,069 mL) em temperatura ambiente e a solução resultante agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 A , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (34,0 mg, 44% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,19 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,21-4,28 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 -7,65 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,36 (m, 2H) e 8,94 (m, 3H) ppm; MS (ES+) 510,2 Exemplo 70A: 3-[5-[4-[(1 S)-1 -amino-2,2,2-trifluoro-etil]fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto IA-325)
Figure img0268
ESQUEMA Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01335] Composto IA-325 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AAR, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAR Etapa 1: 3-[5-[4-[(1S)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etil]fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
[01336] HCl (35,27 μL de 3 M, 0,1058 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[(1S)-1-[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2- il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]-2,2,2-trifluoro-etil]-2-metil-propano-2- sulfinamida (253,3 mg, 0,05288 mmol) em MeOH (1 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo triturado com acetonitrila e filtrado. O sólido foi apreendido em uma mistura de acetonitrila/água/MeOH e passado através do cartucho de bicarbonato. O eluente foi concentrado em vácuo e em seguida triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (26 mg, 99 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,68 (d, 2H), 3,41 - 3,51 (m, 1H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 519,1 Exemplo 71A: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-(2- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-337)
Figure img0269
ESQUEMA Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01337] Composto IA-337 foi preparado usando o Método IV-AAS, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-AAS Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina
[01338] A uma suspensão de 2-fluorobenzo-hidrazida (2 g, 12,98 mmols), ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (2,830 g, 12,98 mmols), e TBTU (5,002 g, 15,58 mmols) em DMF (20,00 mL) foi adicionada DIPEA (3,691 g, 4,974 mL, 28,56 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL), secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi então triturado com acetonitrila e filtrado e secado para fornecer 3-amino-6-bromo-N'-(2- fluorofenilcarbonil) pirazina-2-carbo-hidrazida como um sólido laranja. Isto foi apreendido em MeCN (20,00 mL) e adicionado bromo(trifenil)fosfônio (5,331 g, 15,58 mmols) seguido por DIPEA (3,691 g, 4,974 mL, 28,56 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 30 min, e em seguida filtrada. O sólido foi lavado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,46 g, 67 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,48-7,54 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 8,12 (m, 1H) e 8,45 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 338,03
Etapa 2: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-(2- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
[01339] 2-(4-bromofenil)sulfonil-N,N-dimetil-propan-1-amina (100 mg, 0,3233 mmol) foi dissolvida em dioxano (1,774 mL) e bis(pinacolato)diboro (123,6 mg, 0,4866 mmol) e acetato de potássio (95,50 mg, 0,9731 mmol) foram adicionados. A reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio cinco vezes em seguida Pd(dppf)Cl2.DCM (26,40 mg, 0,03233 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e N2 borbulhado através durante 10 min. Em seguida 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (102,9 mg, 0,3233 mmol) e uma solução aquosa de Na2CO3 (485,0 μL de 2 M, 0,9699 mmol) foram adicionadas. N2 foi borbulhado através durante mais 10 min, em seguida Pd(PPh3)4 (37,47 mg, 0,03243 mmol) foi adicionado e a mistura reacional aquecida sob condições de microondas a 150 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi passada através de um cartucho SCX-2 eluindo com MeCN/MeOH, lavando com 200 mL, seguido por NH3 a 2M em MeOH com MeCN para eluir o composto. Evaporação do solvente forneceu um sólido marrom que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (67,1 mg, 33 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,09 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,43 (d, 2H), 9,12 (s, 1H) e 9,41 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483
[01340] Os seguintes compostos foram todos preparados usando um método similar àquele descrito para composto IA-337 acima.
[01341] Composto IA-327 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-tetra-hidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES+) 482
[01342] Composto IA-339 3-[4-[5-amino-6-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il] pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 3H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,52 (s, 1H), 4,66 (t, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 470
[01343] Composto IA-343 5-[4-[3-(dimetilamino)-1-metil- propil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 3H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,21 (s, 2H), 3,47-3,55 (m, 1H), 7,507,59 (m, 2H), 7,75-7,81 (m, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H) e 9,58 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 497
[01344] Composto IA-349 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- (4-tetra-hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,19 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,20 (m, 1H0, 8,38 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 468 Exemplo 72A: 3-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-fluorofenil)isoxazol-5-il)-5- (3-fluoro-4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Composto IIA-17)
Figure img0270
ESQUEMA Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
[01345] Composto IIA-17 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AAT, Etapa 1.
[01346] N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-pirazin- 2-il]isoxazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (150 mg, 0,2211 mmol), 2-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (72,57 mg, 0,2211 mmol) e Na2CO3 (46,87 mg, 0,4422 mmol) suspensos em MeCN (2,486 mL) / água (2,486 mL) . Mistura desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPh3)4 (25,55 mg, 0,02211 mmol) adicionado. Mistura desgaseificada novamente e a mistura reacional foi aquecida a 90 oC sob condições de micro-ondas durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com água (5 mL) e acetato de etila (5 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi apreendido em diclorometano (3 mL) e TFA (504,2 mg, 340,7 μL, 4,422 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Â , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (47,5 mg, 45% de rendimento); MS (ES+) 500,1
[01347] Compostos P73 a P144, P145, P147-P148 e P150 podem ser feitos usando uma metodologia similar àquela descrita no Método AAT.
[01348] Os compostos da tabela A foram sintetizados usando os métodos descritos aqui bem como aqueles conhecidos na técnica. Mais especificamente, os compostos foram feitos usando um ou mais dos seguintes métodos: compostos de oxadiazolila (compostos de fórmula IA) podem ser feitos de acordo com métodos descritos nos esquemas I-B2 e I-B3; compostos de isoxazolila (compostos de fórmula IIA) podem ser feitos de acordo com métodos descritos nos esquemas I-E1 e I-E2. Compostos de triazolila (fórmula IIIA) podem ser feitos de acordo com métodos descritos nos esquemas I-F1 e I-F2.
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Exemplo 73A : 3-amino-N-(1H-benzo[ d]imidazol-2-il)-6-(4-(dimetilcarba moil)fenil)pirazina-2-carboxamida (Composto V-1)
Figure img0278
MÉTODO V-A: Etapa 1 : Ácido 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2- carboxílico
[01349] 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (6,01 g, 25,9 mmols, 1,0 eq.), ácido 4-(dimetilcarbamoil)fenilborônico (5,00 g, 25,9 mmols, 1,0 eq.), Na2CO3 (5,49 g, 51,8 mmols, 2,0 eq.) e Pd(PPh3)4 (2,99 g, 2,59 mmols, 0,1 eq.) em acetonitrila (30 mL) e água (30 mL) foram aquecidos a 90 °C durante 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração. O filtrado aquoso foi acidificado para pH4 por adição de HCl a 1 M e em seguida extraído com diclorometano (3 x 20 mL), secado sobre MgSO4 e concentrado em vácuo para fornecer o produto do subtítulo como um sólido amarelo (2,42 g, 65 % de rendimento). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) δ 2,95 (3H, br s), 3,00 (3H, br s), 7,49-7,51 (2H, m), 7,58 (2H, br s), 8,15 92H, d), 8,95 (1H, s),13,25 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 287,13.
Etapa 2 : 3-amino-N-(1H-benzo[ d]imidazol-2-il)-6-(4-(dimetilcarbamoil) fenil) pirazina-2-carboxamida
[01350] Ácido amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2- carboxílico (112,5 mg, 0,3930 mmol, 1,0 eq.) em DMF (1,1 mL) foi tratado com 1H-benzimidazol-2-amina (62,8 mg, 0,4716 mmol, 1,2 eq.) e trietilamina (39,8 mg, 54,8 μL, 0,3930 mmol, 1,0 eq.) seguidas pela adição de TBTU (176,7 mg, 0,5502 mmol, 1,4 eq.). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite em seguida adicionada gota a gota à água agitada (15 ml). Isto foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora e o precipitado resultante isolado por filtração e lavado com água. O resíduo foi recristalizado de acetonitrila quente para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (63,1 mg, 40% de rendimento). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) ( 2,97 (3H, br s), 3,02 (3H, br s), 7,15-7,18 (2H, m), 7,51-7,55 (4H, m), 7,83 (2H, br s), 8,34 (2H, d), 9,04 (1H, s), 11,50 (1H, br s), 12,35 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 402,08.
[01351] Os compostos V-1 a V-30 podem também ser preparados usando um método similar àquele usado para preparar o composto V-1.
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[01352] Os compostos de tabela B foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, bem como aqueles conhecidos na técnica. Mais especificamente, os compostos foram preparados usando um ou mais dos seguintes métodos: compostos de benzotiazolila podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nos esquemas I-H1 e I-H2; os compostos de benzoxazolila podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nos esquemas I-G1. Os compostos de benzimidazolila podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nos esquemas I-I1 e I-I2. Amidas heteroaromáticas podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos nos esquemas I- A1 e I-A2.
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
Exemplos 75A: Ensaio de Inibição de ATR Celular:
[01353] Compostos podem ser analisados quanto a sua capacidade para inibir ATR intracelular usando um ensaio de microscopia de imunofluorescência para detectar a fosforilação do substrato de ATR histona H2AX em células tratadas com hidroxiureia. As células HT29 são semeadas a 14.000 células por poço em placas de imageamento pretas de 96 poços (BD 353219) em meio McCoy’s 5A (Sigma M8403) suplementado com soro bovino fetal a 10% (JRH Biosciences 12003), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma P7539), e L- glutamina a 2 mM (Sigma G7513), e deixadas aderir durante a noite a 37°C em 5% CO2. Os compostos são então adicionados ao meio celular de uma concentração final de 25 μM em diluições seriais de 3 vezes e as células são incubadas a 37°C em CO2 a 5%. Após 15 minutos, hidroxiureia (Sigma H8627) é adicionada em uma concentração final de 2 mM.
[01354] Após 45 minutos de tratamento com hidroxiureia, as células são lavadas em PBS, fixadas durante 10 minutos em 4% de formaldeído diluído em PBS (Polysciences Inc 18814), lavados em 0,2% de Tween-20 em PBS (tampão de lavagem), e permeabilizados durante 10 minutos em 0,5% de Triton X-100 em PBS, todos em temperatura ambiente. As células são então lavadas uma vez em tampão de lavagem e bloqueadas durante 30 minutos em temperatura ambiente em 10% de soro de cabra (Sigma G9023) diluído em tampão de lavagem (tampão de bloqueio). Para detectar os níveis de fosforilação H2AX, as células são então incubadas durante 1h em temperatura ambiente em anticorpo primário (anticorpo de H2AX Ser139 de histona anti-fosforilado monoclonal de camundongo; Upstate 05-636) diluído 1:250 em tampão de bloqueio. As células são então lavadas cinco vezes em tampão de lavagem antes de incubação durante 1 hora em temperatura ambiente no escuro em uma mistura de anticorpo secundário (anticorpo conjugado Alexa Fluor 488 anticamundongo de cabra; Invitrogen A11029) e corante Hoechst (Invitrogen H3570); diluído 1:500 e 1:5000, respectivamente, em tampão de lavagem. As células são então lavadas cinco vezes em tampão de lavagem e finalmente 100 ul de PBS são adicionados a cada poço antes do imageamento.
[01355] As células são imageadas para Alexa Fluor 488 e intensidade Hoechst usando o BD Pathway 855 Bioimager e o software Attovision (BD Biosciences, Versão 1,6/855) para quantificar H2AX Ser139 fosforilado e manchamento de DNA, respectivamente. A percentagem de núcleos positivos de H2AX fosforilado em uma montagem de 9 imagens em magnificação de 20x é então calculada para cada poço usando o software BD Image Data Explorer (BD Biosciences Versão 2.2.15). Os núcleos positivos de H2AX fosforilados são definidos como regiões positivas Hoechst de interesse contendo intensidade de Alexa Fluor 488 em 1,75 vez a intensidade de Alexa Fluor 488 média em células não tratadas com hidroxiureia. A percentagem de núcleos positivos de H2AX é finalmente plotada contra a concentração para cada composto e as IC50s para inibição de ATR intracelular são determinadas usando o software Prism (GraphPad Prism versão 3,0cx para Macintosh, Software GraphPad, San Diego Califórnia, USA).
[01356] Os compostos descritos aqui podem também ser testados de acordo com outros métodos conhecidos na técnica (vide Sarkaria e outros, "Inhibition of ATM and ATR Cinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: câncer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson e outros, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Cinase ATM" câncer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim e outros, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Cinase Family Members" o Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); e Chiang e outros, "Determination da catalytic activities of mTOR and other members of the fosfoinositide-3-cinase- related cinase family"Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
Exemplo 76A: Ensaio de Inibição de ATR :
[01357] Os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade para inibir a ATR quinase usando um ensaio de incorporação de fosfato radioativo. Os ensaios foram realizados em uma mistura de Tris/HCl a 50 mM (pH 7,5), MgCl2 a 10 mM e DTT a 1mM. As concentrações de substrato finais foram de 10 μM [y-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) e 800 μM de peptídeo-alvo (ASELPASQPQPFSAKKK).
[01358] Os ensaios foram realizados a 25°C na presença de ATR a 5 nM de tamanho natural. Uma solução de tampão de cepa de ensaio foi preparada contendo todos os reagentes listados acima, com a exceção de ATP e o composto teste de interesse. 13,5 μL da solução de cepa foram colocados em uma placa de 96 poços seguido pela adição de 2 μL de cepa de DMSO contendo diluições seriais do composto de teste (tipicamente iniciando de uma concentração final de 15 μM com diluições seriais de 3 vezes) em duplicata (concentração final de DMSO de 7%). A placa foi pré-incubada durante 10 minutos a 25°C e a reação iniciada pela adição de 15 μL de [y-33P]ATP (concentração final de 10 μM).
[01359] A reação foi interrompida após 24 horas pela adição de 30 μL de ácido fosfórico a 0,1M contendo ATP a 2 mM. Uma placa de 96 poços de filtro de fotocelulose de multifiltragem (Millipore, Cat no. MAPHN0B50) foi pré-tratada com 100 μL de ácido fosfórico a 0,2M antes da adição de 45 μL da mistura de ensaio tamponada. A placa foi lavada com 5 x 200 μL de ácido fosfórico a 0,2M. Após secagem, 100 μL de coquetel de cintilação líquida Optiphase ‘SuperMix’ (Perkin Elmer) foram adicionados ao poço antes da contagem de cintilação (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
[01360] Após remover os valores de base médios para todos os pontos de dados, os dados de Ki(app) foram calculados a partir da análise de regressão não linear dos dados de taxa inicial do pacote de software Prism (GraphPad Prism versão 3,0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego Califórnia, USA).
[01361] Abaixo é um gráfico mostrando os valores Ki de inibição de ATR de compostos da descrição. Os compostos com um valor Ki de < 10 nM são marcados com "+++." compostos com um valor Ki > 10 nM porém < 100 nM são marcados com "++."compostos com um valor Ki > 100 nM porém < 5uM são marcados com "+."
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Exemplo 77A: Ensaio de Sensibilização de Cisplatina
[01362] Os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade de sensibilizar células de câncer colorretal HCT116 à Cisplatina usando um ensaio de viabilidade celular de 96 horas (MTS). As células HCT116, que possuem um defeito em sinalização de ATM para Cisplatina (vide, Kim e outros; Oncogene21:3864 (2002); veja também, Takemura e outros; JBC 281:30814 (2006)) foram semeadas a 470 células por poço em placas de poliestireno de 96 poços (Costar 3596) em 150 μl de meios McCoy’s 5A (Sigma M8403) suplementados com 10% de soro bovino fetal (JRH Biosciences 12003), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma P7539), e L-glumtamina a 2 mM (Sigma G7513), e deixadas aderir durante a noite a 37 °C em CO2 a 5%. Compostos e Cisplatina foram então adicionados simultaneamente aos meios celulares em diluições seriais de 2 vezes de uma concentração final máxima de 10 μM como uma matriz cheia de concentrações em um volume celular final de 200 μl, e as células foram então incubadas a 37°C em CO2 a 5%. Após 96 horas, 40 μl de reagente MTS (Promega G358a) foram adicionados a cada poço e as células foram incubadas durante 1 hora a 37°C em CO2 a 5%. Finalmente, a absorvência foi medida a 490 nm usando uma leitora SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) e a concentração de composto requerida para reduzir a IC50 de Cisplatina apenas em pelo menos 3 vezes (para um local decimal) foi reportada.
[01363] Compostos com uma IC50 ou valor Ki de < 100 nM são marcados com "+++." Compostos com uma IC50 ou valor Ki > 100 nM porém < 1 uM são marcados com "++." Compostos com uma IC50 ou valor Ki > 1 uM porém < 20 uM são marcados com "+."
Figure img0295
[01364] Ao mesmo tempo em que foram descritas diversas modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos, métodos, e processos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo aqui.

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado
Figure img0296
Figure img0297
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0298
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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