BRPI1014543B1 - Moléculas e composições pesticidas - Google Patents

Moléculas e composições pesticidas Download PDF

Info

Publication number
BRPI1014543B1
BRPI1014543B1 BRPI1014543-5A BRPI1014543A BRPI1014543B1 BR PI1014543 B1 BRPI1014543 B1 BR PI1014543B1 BR PI1014543 A BRPI1014543 A BR PI1014543A BR PI1014543 B1 BRPI1014543 B1 BR PI1014543B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mmol
alkyl
formula
methyl
spp
Prior art date
Application number
BRPI1014543-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Tony Trullinger
Ricky Hunter
Negar Garizi
Maurice Yap
Ann BUYSSE
Dan Pernich
Timothy Johnson
Kristy Bryan
Carl Deamicis
Yu Zhang
Noormohamed Niyaz
Casandra Mcleod
Ronald Ross
Yuanming Zhu
Peter Johnson
Joseph Eckelbarger
Marshall Parker
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Priority to BR122014007041A priority Critical patent/BR122014007041A2/pt
Publication of BRPI1014543A2 publication Critical patent/BRPI1014543A2/pt
Publication of BRPI1014543B1 publication Critical patent/BRPI1014543B1/pt
Publication of BRPI1014543B8 publication Critical patent/BRPI1014543B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01C—PLANTING; SOWING; FERTILISING
    • A01C1/00—Apparatus, or methods of use thereof, for testing or treating seed, roots, or the like, prior to sowing or planting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Soil Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

composições pesticidas a presente invenção refere-se a moléculas que têm a seguinte fórmula (vide "fórmula i").

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MOLÉCULAS E COMPOSIÇÕES PESTICIDAS.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade a partir do pedido provisório U.S. 61/175.659 depositado no dia 05 de maio de 2009. O conteúdo completo deste pedido provisório está por meio deste incorporado por referência neste Pedido.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção se refere ao campo de processos para produzir moléculas que são úteis como pesticidas (por exemplo, acaricidas, inseticidas, molusquicidas e nematicidas), tais moléculas, e processos de usar tais moléculas para controlar pestes.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [003] Pestes causam milhões de mortes humanas por toda parte do mundo a cada ano. Além disso, há mais de dez mil espécies de pestes que causam perdas na agricultura. Estas perdas agrícolas no mundo inteiro chegam a bilhões de dólares norte-americanos a cada ano.
[004] Cupins causam dano a várias espécies de estruturas privadas e públicas. As perdas por dano causado por cupim chegam a bilhões de dólares norte-americanos no mundo inteiro a cada ano.
[005] Pestes de alimento armazenado comem e adulteram o alimento armazenado. Estas perdas de alimento armazenado no mundo inteiro chegam a bilhões de dólares norte-americanos a cada ano, porém mais importantemente, privam as pessoas do alimento necessário. [006] Há uma forte necessidade quanto a novos pesticidas. Certas pestes estão desenvolvendo resistência aos pesticidas em uso atual. Centenas de espécies de peste são resistentes a um ou mais pesticidas. O desenvolvimento da resistência a alguns dos pesticidas mais velhos, tal como DDT, os carbonatos, e os organofosfatos, é bem
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 5/249
2/239 conhecido. Porém, desenvolveu-se até mesmo resistência a alguns dos pesticidas mais novos.
[007] Portanto, por muitas razões, incluindo as razões acima, existe uma necessidade quanto a novos pesticidas.
DEFINIÇÕES [008] Os exemplos dados nas definições são geralmente não exaustivos e não devem ser interpretados como limitantes da invenção descrita neste documento. Entende-se que um substituinte deveria obedecer a regras de ligação química e restrições de compatibilidade estérica em relação à molécula particular a qual está ligado.
[009] Grupo Acaricida é definido sob o título ACARICIDAS. [0010] Grupo Al é definido depois de empregar neste documento, onde o Grupo Herbicida é definido.
[0011] alquenila significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos um ligação dupla carbono-carbono), ramificado ou não ramificado, que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonanila e decenila.
[0012] alquenilóxi significa uma alquenila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, alilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi, heptenilóxi, octenilóxi, nonanilóxi e decenilóxi.
[0013] alcóxi significa uma alquila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, 1-butóxi, 2-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi, nonóxi e decóxi.
[0014] alquila significa um substituinte acíclico, saturado, ramificado ou não ramificado, que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-metilbutila, 1,1 -dimetilpropila, hexila, heptila, octiPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 6/249
3/239
Ia, nonila e decila.
[0015] alquinila significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e quaisquer ligações duplas), ramificado ou não ramificado, que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila.
[0016] alquinilóxi significa uma alquinila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, pentinilóxi, hexinilóxi, heptinilóxi, octinilóxi, noninilóxi e decinilóxi.
[0017] arila significa um substituinte cíclico, aromático que consiste em hidrogênio e carbono, por exemplo, fenila, naftila, fluorenila, e bifenila.
[0018] cicloalquenila significa um substituinte monocíclico ou policíclico, insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono) que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, ciclodecenila, norbornenila, biciclo[2.2.2]octenila, tetra-hidronaftila, hexahidronaftila e octa-hidronaftila.
[0019] cicloalquenilóxi” significa uma cicloalquenila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, ciclobutenilóxi, ciclopentenilóxi, ciclo-hexenilóxi, ciclo-heptenilóxi, ciclooctenilóxi, ciclodecenilóxi, norbornenilóxi e biciclo[2.2.2]octenilóxi.
[0020] cicloalquila significa um substituinte monocíclico ou policíclico, saturado que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclodecila, norbornila, biciclo[2.2.2]octila e deca-hidronaftila.
[0021] cicloalcóxi significa uma cicloalquila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi, ciclooctilóxi, ciclodecilóxi, norbornilóxi e biciclo[2.2.2]octilóxi.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 7/249
4/239 [0022] cicloaloalquila significa um substituinte monocíclico ou policíclico, saturado que consiste em carbono halo e hidrogênio, por exemplo, 1-clorociclopropila, 1-clorociclobutila e 1-diclorociclopentila.
[0023] Grupo fungicida é definido sob o título FUNGICIDAS.
[0024] halo significa fluoro, cloro, bromo e iodo.
[0025] haloalquila significa uma alquila que também consiste em, de um ao número máximo possível de, halos idênticos ou diferentes, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, clorometila, triclorometila e
1,1,2,2-tetrafluoroetila.
[0026] Grupo herbicida é definido sob o título HERBICIDAS.
[0027] heterociclila significa um substituinte cíclico que pode ser completamente saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, onde a estrutura cíclica contém pelo menos um carbono e pelo menos um heteroátomo, onde o referido heteroátomo é nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, benzofuranila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzotienila, benzotiazolila cinolinila, furanila, indazolila, indolila, imidazolila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolinila, oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, 1,2,3, 4tetrazolila, tiazolinila, tiazolila, tienila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5triazinila, 1,2,3-triazolila e 1,2,4-triazolila.
[0028] Grupo Inseticida é definido sob o título INSETICIDAS. [0029] Grupo Nematicida é definido sob o título NEMATICIDAS.
[0030] Grupo Sinergista é definido sob o título MISTURAS SINERGÍSTICAS E SINERGISTAS.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0031] Este documento descreve moléculas que apresentam a sePetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 8/249
5/239 guinte fórmula (Fórmula I):
em que:
(a) X é N ou CR8;
(b) R1 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, Cp-Ce alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicioalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, C1-C20 heterociclila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2,
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R1, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, Ci-Ce haloalquila, C2-C6 haloalquenila, Ci-Ce haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicioalquila, C3-C10 cicloalquenila, haloC3-Cio cicioalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 arila ou C1-C20 heterociclila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(c) R2 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicioalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, C1-C20 heterociclila substituída ou não substiPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 9/249
6/239 tuída, 0R9, C(=X1)R9, C(=X1) 0R9, C(=X1)N(R9)2> N(R9)2,
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)n0R9 ou R9S(O)n R9, em que cada referido R2, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 arila ou Ci-C2o heterociclila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(d) R3 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, C2-Ce alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-Ce alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C2o arila substituída ou não substituída, Ci-C2o heterociclila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1) OR9, C(=X1)N(R9)2j N(R9)2,
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R3, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1Ce haloalquila, C2-Ce haloalquenila, Ci-Ce haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C2o arila ou Ci-C2o heterociclila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(e) R4 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-Ce alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-Ce alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C2o arila substituída ou não substituída, Ci-C2o heterociclila substituída ou não substiPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 10/249
7/239 tuída, 0R9, C(=X1)R9, C(=X1) 0R9, C(=X1)N(R9)2> N(R9)2,
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(0)n0R9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R4, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicioalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C2o arila ou Ci-C2o heterociclila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(f) R5 é H, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2Ce alquenila substituída ou não substituída, Ci-Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3C10 cicioalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, Ce-C2o arila substituída ou não substituída, Ci-C2o heterociclila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 alquilC6-C2o arila (em que as alquila e arila podem ser independentemente substituídas ou não substituídas), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1 )R9, R9X2R9, C(=O)(Ci-C6 alquil)S(O)n(Ci-C6 alquil), C(=O)(C-i-C6 alquil)C(=O)O(Ci-C6 alquil), (C1Ce alquil)OC(=0)(C6-C2o aril), (C1-C6 alquil)OC(=O)(Ci-C6 alquil), Ci-Ce alquil-(C3-Cio cicloaloalquil) ou (C1-C6 alquenil)C(=O)O(Ci-C6 alquil) ou R9X2C(=X1 )X2R9;
em que cada referido R5, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, C2-Ce alquenila, Ci-Cõ haloalquila, C2-Ce haloalquenila, Ci-Ce haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicioalquila, C3-C10 cicloalquenila, haloC3-Cio cicioalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C2o arila ou Ci-C2o heterociclila, R9 arila (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 11/249
8/239 com R9) opcional mente R5 e R7 podem ser conectados em uma disposição cíclica, onde opcionalmente tal disposição pode ter um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, S, ou N, na estrutura cíclica que conecta R5 e R7;
(g) R6 é O, S, NR9 ou NOR9;
(h) R7 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-
Ce alquenila substituída ou não substituída, Ci-Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, C1-C20 heterociclila substituída ou não substituída, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C (=X1)OR9,
R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9),
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, CrCe alquilOC(=O)CiC6 alquila, OC1-C6 alquilCi-C2o heterociclila, C1-C6 alquilCi-C2o heterociclila, Ci-C6alquilS(=N-CN)(Ci-C6 alquil), CrCe alquilS(O)(=N-CN)(CiCe alquil), C1-C6 alquilS(O)n(Ci-C6 alquilCi-C2o heterociclil), C1-C6 alquilS(O)(=N-CN)(Ci-C6 alquil-Ci-C2oheterociclil), Ci-Οθ alquiINH(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquilC(=O)OCi-C6 alquila, Οι-Ce alquil(C6-C2o aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquil(S-Ci-Ce) alquil)NH(C(=O)OCi-C6 alquila, C-1-Ce alquil(S-Ci-C6 alquil-C6-C2o aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquil(NHC(=O)OCi-C6 alquilC6-C2o aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquil(OCi-C6 alquilC6-C2o aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquilN(Ci-C6 alquil)(C(=O)OCi-C6 alquil), Ci-CealquilNH(Ci-C6alquil), C6-C20 arilSC1-C6 haloalquila, C1-C6 alquil-N(Ci-C6 alquil)(C(=O)Ci-C6 alquilC6-C2o aril), C1-C6 alquilN(Ci-C6 alquil)(Ci-C6 alquil), C1-C6 alquilN(Ci-C6 alquil)(S(O)nCi-C6 alquil), C1Ce alquilN(Ci-C6 alquil) (S(O)nCi-C6 alquenilC6-C2o aril), Ci-Ce alquil N(Ci-C6 alquil)(C(=0)Ci-C2o heterociclil), C1-C6 alquilN(Ci-C6 al
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 12/249
9/239 quil)(C(=0)0Ci-C6 alquilC6-C2oaril), NH(Ci-C6 alquilS(0)nCi-C6 alquil), NH(Ci-C6 alquilS(0)nC6-C2o aril), Ci-Ce alquil(S(O)n C1-C6 alquil)(C(=O)Ci-C6 alquilS(O)n(Ci-C6 alquil) ou R9S(O)n(NZ)R9, em que cada referido R7, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 arila ou C1-C20 heterociclila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9), C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, = X2, N(R9)2, S(=X2)nR9, R9S(O)nR9, S(O)nN(R9)2;
(i) R8 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1C6 alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, C1-C20 heterociclila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1) OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2,
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R8, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 arila ou C1-C20 heterociclila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(j) R9 (cada qual independentemente) é H, CN, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, Ci-Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alqueni
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 13/249
10/239 lóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, C1-C20 heterociclila substituída ou não substituída, S(O)nCi-C6 alquila, Ν(Οι-Οθ alquil)2, em que cada referido R9, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OC1-C6 alquila, OC1-C6 haloalquila, S(O)nCi-C6 alquila, S(O)nOCi-C6 alquila, C6-C20 arila ou C1-C20 heterociclila;
(k) n é 0, 1 ou 2;
(l) X1 é (cada qual independentemente) O ou S;
(m) X2 é (cada qual independentemente) O, S, =NR9 ou =NOR9; e (η) Z é CN, NO2, Ci-C6 alquil(R9), C(=X1)N(R9)2.
[0032] Em outra modalidade desta invenção:
(a) X é N ou CR8;
(b) R1 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R1, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 14/249
11/239
S(0)n0R9 ou C6-C20 arila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(c) R2 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1C6 alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R2, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9 ou C6-C20 arila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcional mente ser substituído com R9);
(d) R3 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Cô alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R3, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9 ou C6-C20 arila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 15/249
12/239 (e) R4 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9, em que cada referido R4, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, Ci-Ce haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9 ou C6-C20 arila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcional mente ser substituído com R9);
(f) R5 é H, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-
Ce alquenila substituída ou não substituída, Ci-Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C2o arila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1) OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2,
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S (O)nR9, Ci-C6 alquilC6-C20 arila (em que as alquila e arila podem ser independentemente substituídas ou não substituídas), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C (=X1)R9, R9X2R9 ou R9X2C(=X1)X2R9;
em que cada referido R5, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, C2-Ce alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-Ce haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9 ou C6-C20 arila, R9 arila (cada um dos quais que pode ser
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 16/249
13/239 substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9) opcional mente R5 e R7 podem ser conectados em uma disposição cíclica, onde opcionalmente tal disposição pode ter um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, S ou N, na estrutura cíclica que conecta R5 e R7;
(g) R6 é O, S, NR9 ou NOR9;
(h) R7 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, Ci-Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1) R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9,
R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1 )N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9),
N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 ou R9S (O)n(NZ)R9, em que cada referido R7, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9 ou C6-C20 arila, (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9), C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, =X2, N(R9)2i S(=X2)nR9, R9S (O)nR9, S(O)nN(R9)2 (i) R8 é H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, Ci-Ce alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituída ou não substituída, C3C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 ou R9S(O)nR9,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 17/249
14/239 em que cada referido R8, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, Ci-Ce haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicioalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OR9, S(O)nOR9 ou C6-C20 arila (cada um dos quais que pode ser substituído, pode opcionalmente ser substituído com R9);
(j) R9 (cada qual independentemente) é H, CN, C1-C6 alquila substituída ou não substituída, C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C2-C6 alquenilóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicioalquila substituída ou não substituída, C3-C10 cicloalquenila substituída ou não substituída, C6-C20 arila substituída ou não substituída, em que cada referido R9, que é substituído, apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 haloalquilóxi, C2-C6 haloalquenilóxi, C3-C10 cicioalquila, C3-C10 cicloalquenila, C3-C10 halocicloalquila, C3-C10 halocicloalquenila, OC1-C6 alquila, OC1-C6 haloalquila, S(O)nOC-i-C6 alquila, C6-C20 arila;
(k) n é 0, 1 ou 2;
(l) X1 é (cada qual independentemente) O ou S;
(m) X2 é (cada qual independentemente) O, S, =NR9 ou =NOR9; e (η) Z é CN, NO2, Ci-C6 alquil(R9), C(=X1)N(R9)2.
[0033] Em outra modalidade da invenção X é preferivelmente CR8.
[0034] Em outra modalidade desta invenção R1 é preferivelmente
H, F, Cl ou C1-C6 alcóxi.
[0035] Em outra modalidade desta invenção R1 é mais preferivelmente H, F, Cl, ou OCH3.
[0036] Em outra modalidade desta invenção R1 é até mesmo mais
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 18/249
15/239 preferivelmente Η, [0037] Em outra modalidade desta invenção R2 e R3 são preferivelmente H.
[0038] Em outra modalidade desta invenção R4 é H, F, Cl, Br, I, CN, Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C6-C20 arila, C(=O)O(Ci-C6 alquil) ou S(Ci-C6 alquil).
[0039] Em outra modalidade desta invenção, R4 é preferivelmente H, Cl, CF3, CH3i CH2CH3j CH(CH3)2, SCH3i C(=O)OCH2CH3 ou fenila.
[0040] Em outra modalidade desta invenção R4 é mais preferivelmente H, Cl ou CH3.
[0041] Em outra modalidade desta invenção, R4 é até mesmo mais preferivelmente Cl.
[0042] Em outra modalidade desta invenção, R5 é preferivelmente C(=O)(Ci-C6 alquil)S(O)n(Ci-C6 alquil), C(=O)(Ci-C6 alquil)C(=O)O(CiC6 alquil), (C1-C6 alquil)OC(=O)(C6-C20 arila), (C1-C6 alquil)OC(=O)(CiC6 alquil), C1-C6 alquil-(C3-Cio cicloaloalquil) ou (C1-C6 alquenil)C(=O)O(Ci-C6 alquil).
[0043] Em outra modalidade desta invenção, R5 é mais preferivelmente C(=O)CH(CH3)CH2SCH3, C(=O)CH2CH2SCH3,
C(=O)CH2CH2C(O)OCH3, C (=O)C(CH3)2CH2SCH3, CH2OC(=O)-fenila, CH2OC(=O)CH2CH2CH3, C(=O) CH(CH3)SCH3j CH2(2,2difluorociclopropil) ou CH2CH=CHC(=O)OCH3.
[0044] Em outra modalidade desta invenção, R5 é preferivelmente H, Ci-Ce alquila, C1-C6 alquil-C6-C2o arila, C2-C6 alquenila, C(=O)(Ci-C6 alquil), (C1-C6 alquil)O(Ci-C6 alquil), (Ci-Ce alquil)O(Ci-C6 alquil)(C6C20 aril), C(=O) O(Ci-C6 alquil), C(=O)(C2-C6 alquenil), C1-C6 alquil(C6C20 arila substituída), C1-C6 haloalquila, Ci-Ce alquil-(C3-Cio cicloalquil), (C3-Cio cicloalquil)O(Ci-C6 alquila) ou (Ci-Ce alquil)S(O)n(Ci-C6 alquila).
[0045] Em outra modalidade desta invenção, R5 é mais preferi
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 19/249
16/239 velmente H, CH3> CH2CH3, CH(CH3)2i CH2CH(CH3)2, CH2-fenila, C(=O)CH(CH3)2, C(=O)OC(CH3)3, C(=O)CH3> CH2OCH3, C(O)CH=CH2j CH2-fenil-OCH3) CH2 OCH2-fenila, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH2CH=CH2i CH2CH2OCH3, CH2ciclopropila, CH2CH=CHCH3, ciclopropil-O-CH2CH3, CH2CH2SCH3 ou CH2CH2S (O)2CH3.
[0046] Em outra modalidade desta invenção, R5 é até mesmo mais preferivelmente H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2 ou CH2CH2CH3.
[0047] Em outra modalidade desta invenção, R6 é preferivelmente O, S ou N(Ci-C6 alquil).
[0048] Em outra modalidade desta invenção, R6 é mais preferivelmente O, S ou NCH2CH3.
[0049] Em outra modalidade desta invenção, R6 é até mesmo mais preferivelmente O.
[0050] Em outra modalidade desta invenção, R7 é furila.
[0051] Em outra modalidade desta invenção, R7 é furila substituída, em que a furila substituída apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de C(=O)Ci-C6 alquila, (C1-C6 alquil)-S(O)n-(Ci-C6 alquil) e tetra-hidrofurano.
[0052] Em outra modalidade desta invenção, R7 é oxazolila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é oxazolila substituída, em que a oxazolila substituída apresenta uma ou mais Ci-Ce alquilas.
[0053] Em outra modalidade desta invenção, R7 é piperidinila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é piperidinila substituída, em que a referida piperidinila substituída apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de C1-C6 alquila, C(=O)OCi-C6 alquila, C(=S)NH(C3-Cio cicloalquil), C(=O)Ci-C6 haloalquila, C(O)OCrC6 alquilOCi-Ce alquila, S(O)n(Ci-C6 alquil) e C(=O)CrC6 alquila.
[0054] Em outra modalidade desta invenção, R7 é pirazolila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é pirazolila substituída, em que a
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 20/249
17/239 referida pirazolila substituída apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-Ce alquila, C6-C20 arila, C1-C6 haloalquila e S(O)nN(Ci-C6 alquil)2[0055] Em outra modalidade desta invenção, R7 é piridazinila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é piridazinila substituída, em que a referida piridazinila substituída apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de (=0) e C1-C6 alquila.
[0056] Em outra modalidade desta invenção, R7 é piridila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é piridila substituída, em que a referida piridila substituída apresenta uma ou mais Οι-Οθ alquilas.
[0057] Em outra modalidade desta invenção, R7 é pirrolidinila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é pirrolidinila substituída, em que a referida pirrolidinila substituída apresenta um ou mais C(=O)OC(CH3)3.
[0058] Em outra modalidade desta invenção, R7 é tiazolila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é tiazolila substituída, em que a referida tiazolila substituída apresenta um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-Ce alquila e C1-C6 haloalquila.
[0059] Em outra modalidade desta invenção, R7 é tienila. Em outra modalidade desta invenção, R7 é preferivelmente tetra-hidrotienila, tienilC(=O) (C1-C6 alquil) ou tetra-hidrotienil-1-óxido. Em outra modalidade desta invenção, R7 é mais preferivelmente tienilC(=O)CH3.
[0060] Em outra modalidade desta invenção, R7 é C1-C6 alquiIOC(=O) C1-C6 alquila, OC1-C6 alquilCi-C2o heterociclila, Ci-Ce alquilCi-C2o heterociclila, C1-C6 alquilS(=N-CN)(Ci-C6 alquil), Ci-Ce alquilS(O)(=N-CN)(Ci-C6 alquil), C1-C6 alquilS(O)n(Ci-C6 alquil-Ci-C2o heterociclil), C1-C6 alquilS(O)(=N-CN)(Ci-C6 alquilCi-C2o heterociclil), C1-C6 alquilNH(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquilC (=O)OCi-C6 alquila, Ci-Ce alquil(C6-C2o aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), Ci-Ce alquil(SCi-C6 alquil)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), Ci-Ce alquil(SCi-C6 alquilC6-C2o
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 21/249
18/239 aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), Ο-ι-Οθ alquil(NHC(=O)OCi-C6 alquil-CeC20 aril)NH(C(=O)OCi-C6 alquil), Ci-Ce alquil(O-Ci-C6 alquilC6-C2o aril)NH(C (=Ο)ΟΟι-Οβ alquil), Ci-Ce alquilN(Ci-C6 alquil)(C(=O)OCi-C6 alquil), C1-C6 alquilNH(Ci-C6 alquil), C6-C20 arilSCi-C6 haloalquila, C1Οθ alquilN(Ci-C6 alquil)(C(=O)Ci-C6 alquilC6-C20aril), C1-C6 alquilN(CiΟθ alquil)(Ci-C6 alquil), C1-C6 alquilN(Ci-C6 alquil)(S(O)nCi-C6 alquil), C1-C6 alquilN(Ci-C6 alquil)(S (O)nCi-C6 alquenilC6-C2o aril), Ci-Ce alquilN(Ci-C6 alquil)(C(=0)Ci-C2o hetertoaril), C1-C6 alquilN(Ci-C6 alquil)(C(=O)OCi-C6 alquilC6-C2oaril), ΝΗ(Οι-Οθ alquilS(O)nCi-C6 alquil), ΝΗ(Οι-Οβ alquilS(0)nC6-C2o aril) ou Οι-Οθ alquil(S (O)nCi-C6 alquil)(C(=O)Ci-C6 alquilS(O)n(Ci-C6 alquil).
[0061] Em outra modalidade desta invenção, R7 é mais preferivelmente CH(CH3)CH2S(=N-CN)CH3, CH(CH3)CH2S(O)C=N-CN)CH3,
CH(CH3)CH2 SCH2(cloropiridil), CH(CH3)CH2S(O)(=NCN)CH2(cloropiridil),
CH2CH2C(=O)OCH3,
NHC(=O)OC(CH3)3,
CH(CH3)NHC (=O)OC(CH3)3,
CH2NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2-fenil)
CH(CH2CH2SCH3)NHC(=O)OC(CH3)3,
CH(CH3)NHC (=O)OC(CH3)3, CH(CH2CH2CH3)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2SCH2-fenil) ΝΗΟ(=Ο)ΟΟ(ΟΗ3)3,
CH(CH2CH2CH2CH2NHC(=O)OCH2-fenil)NHC(=O)OC (CH3)3,
CH(CH(CH3)OCH2-fenil)NHC(=O)OC(CH3)3, CH2(CH3)N(CH3)C(=O) OC(CH3)3, CH2(CH3)NH(CH3), fenil-S-CHF2, CH2N(CH3)C(=O)CH(CH3) pirazolila, CH2N(CH3)(S(O)2CH3), ΟΗ2Ν(ΟΗ3)(ΟΗ3),
CH2N(CH3)(S(O)2CH=CH-fenil), CH2N(CH3)(C(=O)tienil),
CH(CH3)N(CH3)(C(O)OCH2-fenil), NHCH2 CH2SCH3,
NHCH2CH2S(clorofenil), Chhtienila ou CH(CH3)CH2(3,5-dimetiltriazolil). [0062] Em outra modalidade desta invenção, R7 é preferivelmente Ci-Ce alquila, Οι-Οθ haloalquila, Ο-ι-Οθ alquenila, O(Ci-Ce alquil), (Ci-Ce alquil)S (O)n(Ci-C6 alquil), (Ο-ι-Οθ alquil)S(O)n(Ci-C6 alquil(C6-C2o aril)), (Ci-Ce alquil) Ο(=Ο)Ο(Οι-Οθ alquil), O(Ci-Ce alquil)S(O)n(Ci-C6 alquil),
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 22/249
19/239
NH(Ci-C6 alquil)S (0)n(Ci-C6 alquil), N(Ci-C6 alquil)(Ci-C6 alquilS(0)nCi-C6 alquila, (C1-C6 alquil)S(0)n(Ci-C6 alquenil), 0(Ci-C6 haloalquil), N(Ci-Ce alquila não substituída)(Ci-C6 alquila não substituída), C1Ce alquilS(O)n(Ci-C6 alquenila), 0(C3-Cio cicloalquil), O(Ci-C6 alquil)O(Ci-C6 alquil), C1-C6 alquil-(C6-C2o aril), (C1-C6 alquila não substituída)S(0)n(C6-C2o arila não substituída), NH(aril), C3-C10 cicloalquila, NH(Ci-C6 alquil) ou (C6-C2oaril)S(0)n(Ci-C6 alquila).
[0063] Em outra modalidade desta invenção, R7 é mais preferivelmente CH3, CF3, OC(CH3)3, CH(CH3)CH2SCH3j C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)3i CH2CF3, CH2CH2C(=O)OCH3, OCH2CH2SCH3, OCH2 CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH3)CH2S(O)CH3, C(CH3)2CH2S(O)CH3, NHCH2 CH2S(O)CH3, N(CH3)(CH2CH2S(O)CH3), OCH2CH2S(O)CH3, C(CH3)2CH2S (O)CH3j CH(CH3)CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)2CH3, C(CH3)2 CH2S(O)2CH3, CH(CH3)CH2S(O)2CH3i NHCH(CH3)CH2CH3i nhch2ch2sch3, N(CH3)CH2CH2SCH3, CH(CH3)CH2SCH2CH=CH2, CH(CH3)CH2SCH2fenila, OC(CH3)2CF3, OC(CH3)2CH2CH2CH3, O(metilciclo-hexil), OC(CH3)2CH2 OCHs, OCH2-fenila, OCH3, CH=CH2, CH2CH2CH2CI, CH2C(CH3)2SCH3, CH (CH3)CH(CH3)SCH3, ciclopropil-SCH3, CH2CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CH2S (O)nCH2CH=CH2,
CH(CH3)C(=O)OCH2CH3, CH2CH(CH3)S(O)CH3i OC(CH3)2 ch2och3, CH2CH2SCH2-fenila, CH2CH2SCH2-fenila, CH2CH2SCH2CH3, CH2 CH2SCH(CH3)2, CH(CH3)SCH3, O-ciclo-hexila, OCH(CH3)CH2CH2CH3, OCH(CH3)CF3, OCH2CH2OCH3, NHCH(CH3)2, nhch2ch2ch3, ChbCI-hciclopropila, Chbciclopropila, CH2CH2CH=CHCH3, CH2CH2CH=CHCH3, C4F9, NHCH2CH3, SCH2CH2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2CF3, NHciclopropila, CH=CH2CH3, CH(CH3)(clorofenil), C(CH3)CH2S (O)CH3j C(CH3)CH2SCH3, CH(=CH2)CH2CH3, CH2CH2C(=O)OCH3, ch2 SCH2CH3, CH2SCH3, CH2CH2CH2SCH3i OCH2CF3, NH-(clorofenil), fePetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 23/249
20/239 nil-S(O)-CH3,
CH2C(CH3)2(SCH3),
CH(CH3)CHOCH3,
CH2CH(CH3)SCH3> ch2ch (CH3)2SCH3> ch2ch2ch2ch3,
CH(CH3)CH2CH3,
1-metil-2,2-diclorociclopropila,
CH(CH2CH3)CH2SCH3, CH(CH2CH3)CH2S(O)CH3 ou CH(CH3)CH (CH3)S(O)CH3.
[0064] Em outra modalidade desta invenção, R7 é até mesmo mais preferivelmente CH(CH3)CH2SCH3,
C(CH3)2CH2SCH3,
CH2CH2SCH3i CH(CH3)2, C(CH3)3,
CH2CH2S(O)CH3,
C(CH3)2CH2S(O)CH3, CH(CH3)CH2S(O)CH3,
CH2CH2S(O)2CH3i
C(CH3)2CH2S(O)2CH3,
CH(CH3)CH2S(O)2CH3,
CH(CH3)
CH2SCH2CH=CH2i CH2C(CH3)2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3,
CH2CH(CH3) SCH3, CH(CH3)CH2S(O)nCH2CH=CH2,
CH2CH(CH3)S(O)CH3, CH2CH2SCH2 CH3j CH2CH2SCH(CH3)2,
CH(CH3)SCH3, ch2sch2ch3, ch2sch3, ch2ch2 ch2sch3,
CH2CH(CH3)SCH3, CH2CH(CH3)2SCH3, CH(CH2CH3)CH2SCH3j
CH(CH2CH3)CH2S(O)CH3 ou CH(CH3)CH(CH3)S(O)CH3.
[0065] Em outra modalidade desta invenção, R8 é H, F, Cl, Br, CN,
Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C(=O)O(Ci-C6 alquil) ou S(O)n(Ci-C6 alquil). Em outra modalidade desta invenção, R8 é preferivelmente H, F, Cl, Br, CN, CH3, OCH3, S(O)2CH3 ou C(=O)OCH2CH3.
[0066] Em outra modalidade desta invenção, R8 é até mesmo mais preferivelmente H ou F.
[0067] Em outra modalidade desta invenção:
(a) X é CR8;
(b) R1 é H;
(c) R2 é H;
(d) R3 é H;
(e) R4 é Cl ou CH3;
(f) R5 é H ou Ci-C6 alquila não substituída;
(g) R6 é O;
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 24/249
21/239 (h) R7 é (C1-C6 alquila não substituída)S(O)n(Ci-C6 alquila não substituída), (Ci-Ce alquila não substituída)S(O)n(Ci-C6 alquenila não substituída), O(Ci-Ce alquila não substituída), (C1-C6 alquil);
(i) R8 é H ou F; e (k) n é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade desta invenção:
(a) X é CR8;
(b) R1 é H;
(c) R2 é H;
(d) R3 é H;
(e) R4 é Cl;
(f) R5 é C1-C6 alquila não substituída;
(g) R6 é O;
(h) R7 é (C1-C6 alquila não substituída)S(O)n(Ci-C6 alquila não substituída);
(i) R8 é H ou F; e (k) n é 0, 1 ou 2.
[0068] Ao mesmo tempo que as modalidades foram expressas, outras modalidades e combinações destas modalidades expressas e outras modalidades, são possíveis.
[0069] O seguinte esquema ilustra métodos para gerar aminotiazóis. Na etapa a do Esquema I, tratamento de um ácido carboxílico de Fórmula lia, tal como ácido nicotínico, em que R1, R2, R3 e X são como previamente definido, com cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de A/,A/-dimetilformamida (DMF) em um solvente aprótico polar, tal como 1,2-dicloroetano (DCE) fornece o cloreto ácido correspondente de Fórmula llb. Na etapa b do Esquema I, um ácido carboxílico comercial mente disponível de Fórmula lia, tal como ácido nicotínico, pode ser tratado com um éster de aminoácido de Fórmula III (R4 = H) tal como cloridrato de metila éster de glicina, na presença
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 25/249
22/239 de cloreto de p-toluenossulfonila, uma quantidade catalítica de cloreto de benziltrietilamônio e uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio, em um solvente tal como clorofórmio para proporcionar o éster de amida de Fórmula IVa. Alternativamente, o éster de amida IVa pode ser acessado como na etapa c do Esquema I, onde um cloreto ácido de Fórmula llb é permitido reagir com um éster de aminoácido de Fórmula III (R4 = H, CH3, fenila ou isopropila) tal como cloridrato de metil éster de glicina ou (±)-alanina, na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina e em um solvente aprótico polar tal como DCE ou acetonitrila. Na etapa d do Esquema I e no evento, em que R3 é um halogênio e R1, R2, R4 e X são como previamente definido, o halogênio pode ser removido redutivamente usando hidrogênio na presença de um catalisador, tal como hidróxido de paládio em carbono, em um solvente prótico polar tal como metanol para produzir compostos de Fórmula IVb, onde R3 é H. Na etapa e do Esquema I, a reação dos ésteres de amida de Fórmula IVa e IVb, em que R1, R2, R3, R4 e X são como previamente definido, com uma amina tal como metilamina em um solvente prótico polar semelhante a álcool etílico proporciona as diamidas de Fórmula V, que em tratamento com pentassulfeto de fósforo (etapa g) ou o reagente de Lawesson (etapa h) pode produzir aminotiazóis de Fórmula Vila. No evento em que X é CR8 e R4 é H, a diamida de Fórmula V que em tratamento com o reagente de Lawesson, pode fornecer a bis-tiomida de Fórmula VI como na etapa i do Esquema I. A ciclização para produzir o aminotiazol de Fórmula VIIb é realizada em duas etapas, por reação da bis-tiomida de Fórmula VI com anidrido trifluoroacético como na etapa j, seguido por hidrólise com hidróxido de sódio em um solvente prótico polar tal como álcool metílico, como na etapa k do Esquema I. Alternativamente, a ciclização para produzir o aminotiazol de Fórmula Vllc onde R4 = Cl é realizada em três etapas, por reação da bis-tiomida de Fórmula VI com
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 26/249
23/239 anidrido trifluoroacético como na etapa j, seguido por cloração com um agente de cloração tal como N-dorossucinimida em um solvente aprótico polar tal como acetonitrila como na etapa I, e hidrólise com carbonato de potássio em um solvente prótico polar tal como álcool metílico, como na etapa m do Esquema I.
Esquema I
[0070] Outro método para aminotiazóis substituídos é ilustrado no Esquema II. Na etapa a, o éster de tiazol de Fórmula que Xa é formado em uma etapa por reação de uma tiomida comercialmente disponível de Fórmula Vllla, em que R1, R2, R3 e X são como previamente definido, com um β-cetoéster de Fórmula IXa, tal como etil éster de ácido 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico, em que R4 é como previamente definido, sob condições de irradiação de micro-ondas na presença de uma base, tal como trietilamina, e em um solvente tal como álcool etílico. Saponificação do éster pode ser realizada como na etapa b do Esquema II usando uma base, tal como hidróxido de sódio em
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 27/249
24/239 um solvente tal como álcool metílico aquoso para produzir o ácido de Fórmula Xla. Na etapa c do Esquema II, o carbamato de terc-butila (mostrado) ou outro carbamato de Fórmula XIIa é formado por reação do ácido de Fórmula Xla com difenil fosforil azida (DPPA), e o álcool apropriado com aquecimento. Alquilação do nitrogênio de carbamato com um haleto de alquila tal como iodometano, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e em um solvente aprótico polar tal como Λ/,/V-dimetilformamida (DMF) pode produzir os compostos de Fórmula Xllla como mostrado na etapa d do Esquema II. Finalmente na etapa e do Esquema II, desproteção da amina na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA), pode proporcionar o aminotiazol de Fórmula Vlld.
Esquema II
c
Vlld [0071] Ainda outra método para aminotiazóis é através de acoplamento do tiazol protegido por amina desejado, e do heterociclo como no Esquema III. Na etapa a, um etil éster de ácido tiazol-5-carboxílico
2-halo-4-substituído de Fórmula XlVa, em que R4 é como previamente definido, é hidrolizado sob condições básicas, tal como com hidrato de
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 28/249
25/239 hidróxido de lítio, em um sistema solvente tal como tetra-hidrofurano aquoso (THF) para proporcionar o ácido correspondente de Fórmula XVa. Compostos de Fórmula XVa são transformados em acil azida de Fórmula XVIa por reação com difenil fosforil azida como na etapa b do Esquema III. Na etapa c do Esquema III, uma recombinação de Curtius, seguido pela captura do isocianato resultante com álcool tercbutílico, proporciona o 5-amino tiazol protegido por terc-butiloxicarbonila (Boc) de Fórmula XVIIa, em que R4 é como previamente definido. Alquilação da funcionalidade de carbamato com um haleto de alquila tal como iodometano, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e em um solvente aprótico polar tal como DMF produz o carbamato de alquila de Fórmula XVIIIa, como mostrado na etapa d no Esquema III. Na etapa e do Esquema III, compostos de Fórmula XVIIa ou XVIIIa, em que R4 e R5 são como previamente definido, podem ser permitidos reagir sob condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borônico de Fórmula XIXa, em que X, R1, R2 e R3 são como previamente definido, para fornecer o tiazol acoplado ao heterociclo de Fórmula Xlllb. No evento, que R5 não é Η, o grupo Boc pode ser removido sob condições ácidas tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente aprótico polar semelhante a diclorometano, para produzir compostos de Fórmula Vlle como na etapa f do Esquema III. Quando R5 é Η, o grupo Boc pode ser removido sob condições ácidas tal como ácido clorídrico metanólico para produzir compostos de Fórmula Vllf como na etapa g do Esquema III. Na etapa h, quando R4 é H, compostos de Fórmula XVIIIb podem ser convertidos em compostos de Fórmula XVIIIa, em que R4 especificamente é um halogênio. Isto pode ser realizado por tratamento de XVIIIb com um reagente de halogenação tal como N-clorossucinimida ou N-bromossucinimida, em um solvente aprótico polar tal como acetonitrila para proporcionar 4-halo-tiazol de Fórmula XVIIIa.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 29/249
26/239
Esquema III
[0072] Na etapa a do Esquema IV, os compostos de Fórmula XVIIIc, em que R4 é como previamente definido e R5 é H, podem ser tratados com um cloreto ácido de Fórmula XXa, em que R6 é O e R7 é como previamente definido, na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula XXI. Na etapa b do Esquema IV, o grupo Boc pode ser removido sob condições ácidas, tal como ácido trifluoroacético em um solvente aprótico polar tal um dicíorornetano (DCM) para fornecer compostos de Fórmula XXII. Os cloreto ácidos usados aqui nas reações de acilação são comercial mente disponibilizados ou podem ser sintetizados por aqueles versados na técnica. Na etapa c do Esquema IV, os compostos de Fórmula XXII pode passar por alquilação com um haleto de alquila tal como iodometano, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio e em um solvente aprótico polar tal como N,/V-dimetilformamida (DMF) para produzir os compostos alquilados de Fórmula XXIII. Na
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 30/249
27/239 etapa d do Esquema IV, compostos de Fórmula XXII ou XXIII, em que R4, R5, R6 e R7 são como previamente definido, podem ser permitidos reagir sob condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borônico de Fórmula XIXb, em que X, R1, R2 e R3 são como previamente definido, para fornecer o tiazol acoplado ao heterociclo de Fórmula Ia.
Esquema IV
R5 xv ι ΚιΧ Xa
N-/4 Rb halo—JL, JL
R7
R5
XXII
XXII ou XXIII
R2 (>
XIXb
XXIII
[0073] Na etapa a do Esquema V, compostos de Fórmula Vlla-k, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, podem ser tratados com um cloreto ácido de Fórmula XXb, em que R6 é O e R7 é como previamente definido, na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula Ib.
Esquema V
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 31/249
28/239
VJIa-k
XXti
[0074] Na etapa a do Esquema VI, ureias e carbamatos são feitos a partir dos aminotiazóis de Fórmula Vlla-k. Compostos de Fórmula Vlla-k, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, são permitidos reagir com fosgênio para fornecer o cloreto de carbamoíla intermediário. Na etapas b e c do Esquema VI, o cloreto de carbamoíla é tratado com uma amina ou álcool, respectivamente, para gerar uma ureia de Fórmula Ic ou um carbamato de Fórmula Id, respectivamente. Alquilação do nitrogênio de ureia do compostos de Fórmula Ic com um haleto de alquila tal como iodometano, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e em um solvente aprótico polar tal como A/,/V-dimetilformamida (DMF) produz compostos de Fórmula le como mostrado na etapa d do Esquema VI.
Esquema VI
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 32/249
29/239 [0075] Oxidação do sulfeto para o sulfóxido ou sulfona é realizada como no Esquema VII, onde (~)pode ser qualquer número de átomos e ligações previamente mencionado dentro do escopo desta invenção. O sulfeto de Fórmula lf, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, é tratado com um oxidante tal como tetraidrato de perborato de sódio em um solvente prótico polar tal como ácido acético glacial para produzir o sulfóxido de Fórmula Ig como na etapa a do Esquema VII. O sulfóxido de Fórmula Ig também pode ser oxidado para a sulfona de Fórmula Ih por tetraidrato de perborato de sódio em um solvente prótico polar tal como ácido acético glacial como na etapa b do Esquema VII. Alternativamente, a sulfona de Fórmula Ih pode ser gerada em um procedimento de uma etapa do sulfeto de Fórmula lf usando as condições acima mencionadas com > 2 equivalentes de tetraidrato de perborato de sódio, como na etapa c do Esquema VII. Esquema VII
Ih [0076] Na etapa a do Esquema VIII, compostos de Fórmula Xllb, em que X, R1, R2, R3 e R4 são como previamente definido, podem ser tratados com um cloreto ácido de Fórmula XXc, em que R6 é O e R7 são como previamente definido, na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula XXIV. Na etapa b do Esquema VIII, o grupo Boc de XXIV pode ser removido sob condições ácidas, tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente aprótico
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 33/249
30/239 polar tal um diclorometano para fornecer compostos de Fórmula li. Alquilação da funcionalidade de amida com um haleto de alquila tal como clorometil éster de ácido benzóico, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e em um solvente aprótico polar tal como N,Ndimetilformamida (DMF) produz alquilamida de Fórmula Ij, como mostrado na etapa c do Esquema VIII.
Esquema VIII
XI lb
i.t [0077] Na etapa a do Esquema IX, compostos de Fórmula Xlllc, em que X, R1, R2, R3 e R5 são como previamente definido, podem ser tratados com uma fonte eletrofílica de halogênio, tal como Nbromossucinimida ou /V-iodossucinimida em um solvente aprótico polar tal como acetonitrila, para produzir compostos de Fórmula Xllld, em que R4 está limitado a halogênio. Reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio tal como o acoplamento de Stille em compostos de Fórmula Xllld, podem ser realizadas como na etapa b usando um catalisador de paládio tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em um solvente aprótico polar tal como dioxano para produzir carbamatos de Fórmula XXV. Da mesma forma, compostos da fórmula XIlie, onde R4 é um grupo ciano, podem ser preparados por tratamento do composto da fórmula Xllld com CuCN em um solvente tal como Λ/,/V-dimetilformamida (DMF) a uma temperatura adequada como na etapa c.
Esquema IX
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 34/249
31/239
XIUc [0078] Na etapa a do Esquema X, o composto de Fórmula XVIIb, onde R4 é H, pode ser tratado com anidrido de BOC na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente aprótico polar tal como tetra-hidrofurano (THF) para produzir compostos de Fórmula XXV. A seguir, como na etapa b, compostos de Fórmula XXV podem ser permitidos reagir sob condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borônico de Fórmula XIXc, em que X, R1, R2, R3 e R4 são como previamente definido, para fornecer o tiazol acoplado ao heterociclo de Fórmula XXVI. Na etapa c, compostos de Fórmula XXVI podem ser tratados com uma fonte eletrofílica de halogênio, tal como Selectfluor™, em uma mistura de solventes apróticos polares tais como acetonitrila e Λ/,/V-dimetilformamida (DMF) para produzir compostos de Fórmula XXVII, em que R4 está limitado a halogênio. Finalmente, um dos grupos BOC pode ser removido sob condições ácidas tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente aprótico polar tal como diclorometano (DCM) para produzir compostos de Fórmula XIIc como na etapa d do Esquema X, onde R1, R2, R3 e R4 são como previamente definido.
Esquema X
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 35/249
32/239
[0079] Oxidação do sulfeto para a sulfoximina é realizada como no Esquema XI. O sulfeto de Fórmula Ik, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, é oxidado como na etapa a com diacetato de iodobenzeno na presença de cianamida em um solvente aprótico polar, tal como cloreto de metileno (DCM) para produzir sulfilimina da Fórmula Im. A sulfilimina de Fórmula Im também pode ser oxidada para a sulfoximina de Fórmula In com mCPBA na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um sistema de solvente polar prático tal como etanol e água como na etapa b do Esquema XI. Esquema XI
Ik In)
[0080] Na etapa a do Esquema XII, o composto de Fórmula Vlllb, em que X, R1, R2 e R3 são como previamente definido, pode ser tratado com bromopiruvato de etila em um solvente prático polar tal como etanol para produzir compostos de Fórmula XXVIII. Na etapa b do Es
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 36/249
33/239 quema XII, o 5-bromotiazol de Fórmula XXIX é formado por reação do éster de tiazol de Fórmula XXVIII com uma base tal como bis(trimetilasilil)amida de potássio e A/-bromossucinimida em um solvente aprótico polar tal como THF. Na etapa c, o bromo é deslocado com azida de sódio em um sistema de solvente tal como N,Ndimetilformamida (DMF)/H2O. A azida resultante foi termicamente reduzida (75Ό) para produzir o 5-aminotiazol de Fórm ula XXX no Esquema XII.
Esquema XII
VHlh XKVILJ
[0081] Na etapa a do Esquema XIII, a tiomida Iq é preparada a partir da amida de Fórmula Ip. O composto de Fórmula Ip, em que X, R1, R2, R3, R4, R5 e R7 são como previamente definido, é permitido reagir sob condições de irradiação de micro-ondas com o reagente de Lawesson em um solvente tal como dioxano para produzir a tiomida de Fórmula Iq no Esquema XIII.
[0082] Na etapa a do Esquema XIV, compostos de Fórmula Vllg, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, po
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 37/249
34/239 dem ser tratados com isotiocianatos substituídos de Fórmula XXXI, onde R9 é como previamente definido, no refluxo de dioxano para produzir compostos de Fórmula lr. Na etapa b do Esquema XIV, as pseudotioureias S-alquiladas de Fórmula Is podem ser formadas tratandose tioureias de Fórmula lr com agentes de alquilação no refluxo de etanol sob condições básicas, em que cada R9 pode ser o mesmo ou diferente.
Esquema XIV
rs [0083] Na etapa a do Esquema XV, o composto de Fórmula XXXV, em que R4 é como definido previamente, pode ser permitido reagir sob condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borônico de Fórmula XIXd, em que R1, R2, R3 e X são como definido previamente para fornecer o tiazol acoplado ao heterociclo de Fórmula XXII. Na etapa b do Esquema XV, compostos da Fórmula XXXII, em que R1, R2, R3, R4 e X são como definido previamente, podem ser convertidos em compostos da Fórmula XXXIIIa, em que R1, R2, R3, R4 e X são como definido previamente por tratamento com um reagente de nitração, tal como uma mistura de ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura adequada. Na etapa c, compostos de Fórmula XXXIIIa, em que R1, R2, R3, e X são como definido previamente e R4 é um grupo de saída tal como cloro, podem ser tratados
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 38/249
35/239 com um nucleófilo tal como tiometóxido de sódio para produzir os compostos de Fórmula XXXIIIb, em que R1, R2, R3, e X são como definido previamente e R4 é tioalquila. Na etapa d, compostos de Fórmula XXXIIIb podem ser convertidos em compostos de Fórmula Vllh, em que R1, R2, R3, R4 e X são como definido previamente e R5 é H, por tratamento com hidrogênio molecular na presença de um catalisador tal como Pd em C e um ácido tal como ácido acético em um solvente tal como acetato de etila.
Esquema XV
XtXd
xxxv
h
XXXiUa
R4
XXXIlll·
[0084] Na etapa a do Esquema XVI, compostos de Fórmula Vlli, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, podem ser tratados com um ácido de Fórmula XXXIV, em que R6 é O e R7 é como previamente definido, na presença de um reagente de acoplamento tal como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDCHCI) e uma base tal como N,Ndimetilaminopiridina (DMAP) em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula It.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 39/249
36/239
Esquema XVI
+
VII
χχχιν
[0085] Outro método para aminotiazóis substituídos é ilustrado no Esquema XVII. Na etapa a, o éster de tiazol de Fórmula Xb é formado em uma etapa por reação de uma tiomida comercial mente disponível de Fórmula Vlllb, em que R1, R2, R3 e X são como previamente definido, com um β-cetoéster de Fórmula IXb tal como 2-cloro-3oxobutanoato de etila, em que R4 é como previamente definido, e aquecimento a 70-80X3 em um solvente tal como álcoo I etílico. Saponificação do éster pode ser realizada como na etapa b do Esquema XVII usando uma base tal como hidróxido de lítio em um solvente tal como tetra-hidrofurano (THF) para produzir o ácido de Fórmula Xlb. Na etapa c do Esquema XVII, o carbamato de terc-butila de Fórmula XIIc é formado por reação do ácido de Fórmula Xlb com um agente de cloração tal como cloreto de tionila, para produzir o cloreto ácido, tratamento do cloreto ácido com azida de sódio em uma solução bifásica tal como dicloroetano (DCE) e água para produzir a acil azida e em seguida aquecimento da acil azida em terc-butanol como solvente. Alquilação do nitrogênio de carbamato com um haleto de alquila tal como iodometano, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e em um solvente aprótico polar tal como Λ/,/V-dimetilformamida (DMF) pode produzir os compostos de Fórmula Xlllf como mostrado na etapa d do Esquema XVII. Finalmente na etapa e do Esquema XVII, desproteção da amina na presença de um ácido, tal como HCl a 4M em dioxano, proporciona o aminotiazol como o sal de HCl como na Fórmula VI Ij.
Esquema XVII
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 40/249
37/239
[0086] Outro método para aminotiazóis é através do acoplamento do tiazol protegido por amina desejado, e do heterociclo como no Esquema XVIII. Na etapa a, um etil éster de ácido tiazol-5-carboxílico 2halo-4-substituído de Fórmula XlVb, em que R4 é como previamente definido, é hidrolizado sob condições básicas, tal como hidrato de hidróxido de lítio, em um sistema de solvente tal como tetra-hidrofurano aquoso (THF) para proporcionar o ácido correspondente de Fórmula XVb. Compostos de Fórmula XVb são transformados em carbamato de terc-butila de Fórmula XVIIc por reação com difenil fosforil azida em terc-butanol como solvente na presença de uma base, tal como trietilamina como na etapa b do Esquema XVIII. Alquilação da funcionalidade de carbamato com um haleto de alquila tal como iodometano, na presença de uma base tal como hidreto de sódio e em um solvente aprótico polar tal como A/,/V-dimetilformamida (DMF) produz o carbamato de alquila de Fórmula XVIIId, como mostrado na etapa c do Esquema XVIII. Na etapa d do Esquema XVIII, compostos de Fórmula XVIIc ou XVIIId, em que R4 e R5 são como previamente definido, podem ser permitidos reagir sob condições de acoplamento de Suzuki com um ácido borônico de Fórmula XIXe, em que X, R1, R2 e R3 são como previamente definido, para fornecer o tiazol acoplado ao hetero
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 41/249
38/239 ciclo de Fórmula Xlllg. No evento que R5 é como previamente definido, o grupo Boc pode ser removido sob condições ácidas tal como HCl a 4M em dioxano, para produzir compostos de Fórmula Vllk como na etapa e do Esquema XVIII.
Esquema XVIII
XI Vb
XV ||C
XVIk ou xvnkl +
Vllk [0087] Na etapa a do Esquema XIX, compostos de Fórmula Vlla-k, em que X, R1, R2, R3, R4 e R5 são como previamente definido, podem ser tratados com um cloreto ácido de Fórmula XXd, em que R6 é O e R7 é como previamente definido, na presença de um catalisador tal como /V,/V-dimetilaminopiridina (DMAP) e uma base tal como piridina em um solvente aprótico polar tal como diclorometano (DCM) para produzir compostos de Fórmula Iv.
Esquema XIX
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 42/249
39/239
VHa-k
XXd
fv [0088] Na etapa a do Esquema XX, compostos de Fórmula XXXVI podem ser tratados com uma fonte eletrofílica de halogênio tal como A/-clorossucinimida em um solvente aprótico polar tal como acetonitrila, para produzir compostos de Fórmula XXXVII. O grupo Boc em compostos de Fórmula XXXVII pode ser removido sob condições ácidas tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente aprótico polar tal como diclorometano como na etapa b para produzir compostos de Fórmula XXXVIII. Na etapa c, compostos de Fórmula XXXVIII podem ser tratados com cloreto de 3-metilsulfanil-propionila na presença de uma base tal como A/,A/-dimetilamino-piridina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula XXXIX. Na etapa d, compostos de Fórmula XXXVIII podem ser tratados com cloreto de 2-metil-3-metilsulfanil-propionila na presença de uma base tal como /V,/V-dimetilamino-piridina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula XXXX.
Esquema XX
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 43/249
40/239 [0089] Na etapa a do Esquema XXI, compostos de Fórmula XXXI podem ser tratados com uma fonte eletrofílica de halogênio tal como /V-clorossucinimida em um solvente aprótico polar tal como acetonitrila, para produzir compostos de Fórmula XXXXII. O grupo Boc em compostos de Fórmula XXXXII, podem ser removidos sob condições ácidas tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente aprótico polar tal como diclorometano (DCM) como na etapa b, para produzir compostos de Fórmula XXXXIII. Na etapa c, compostos de Fórmula XXXXIII podem ser tratados com cloreto de 3-metilsulfanil-propionila na presença de uma base tal como Á/,A/-dimetilamino-piridina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula XXXXIV. Na etapa d, compostos de Fórmula XXXXIII podem ser tratados com cloreto de 2-metil-3-metilsulfanilpropionila na presença de uma base tal como A/,A/-dimetilaminopiridina em um solvente aprótico polar tal como dicloroetano (DCE) para produzir compostos de Fórmula XXXXV.
Esquema XXI
XXXXV
Exemplos [0090] Os exemplos são para propósitos de ilustração e devem ser interpretados como limitantes da invenção descrita neste documento apenas para as modalidades descritas nestes exemplos.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 44/249
41/239 [0091] Materiais de partida, reagentes e solventes que foram obtidos a partir de fontes comerciais foram usados sem outra purificação. Solventes anidrosos foram adquiridos como Sure/Seal™ de Aldrich e foram usados como recebido. Pontos de fusão foram obtidos em um mecanismo de ponto de fusão capilar Thomas Hoover Unimelt ou um OptiMelt Automated Melting Point System de Stanford Research Systems e são não corrigidos. São determinados os nomes conhecidos das moléculas, nomeados de acordo com os programas de nomeação dentro de ISIS Draw, ChemDraw ou ACD Name Pro. Se tais programas não puderem nomear uma molécula, a molécula é nomeanda usando regras de nomeação convencionais. Todas as RMN estão em PPM (δ) e foram registradas a 300, 400 ou 600 MHz a menos que de outra maneira declarado.
Exemplo 1: Preparação de metil éster de ácido [(piridina-3-carbonil)aminol-acético
Método A [0092] Uma suspensão resfriada com gelo do sal de cloridrato de cloreto de nicotinoíla (5 gramas (g), 28 milimoles (mmol)) em dicloroetano (DCE, 150 mililitros (mL)) foi tratada com cloridrato de metil éster de glicina (3,7 g, 29 mmol) em porções, seguido por adição gota a gota de trietilamina (Et3N, 15,6 mL, 0,111 moles (mol)) por meio de seringa. A mistura reacional foi permitida chegar a temperatura ambiente sob nitrogênio durante 14 horas (h), lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), seca em sulfato de magnésio (MgSCXi) e purificada por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido laranja (1,8 g, 33%). As lavagens aquosas da mistura reacional bruta foram saturadas com cloreto de sódio (NaCI),
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 45/249
42/239 extraídas com diclorometano (CH2CI2) e purificadas por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido amarelo (1,6 g, 29%; rendimento total 3,4 g, 62%): ponto de fusão 66-68X3; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,84 (br s, 1H), 4,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); ESIMSm/z195 (M+1).
Método B [0093] Uma mistura de ácido nicotínico (10 g, 81 mmol), cloreto de p-toluenossulfonila (17 g, 89 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (1,85 g, 8,1 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 44,9 g, 320 mmol) em clorofórmio (CHCI3, 500 mL) foi agitada mecanicamente a 40Ό durante 1 h. Cloridrato de metil éster de glicina (10,2 g, 81 mmol) e K2CO3 (11,2 g, 80 mmol) foram em seguida adicionados e agitados a 50Ό durante 90 minutos (min). A mistura reacional foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (2% de metanol/acetato de etila) para produzir o produto desejado como uma goma laranja que solidificou-se em repouso em temperatura ambiente (4,7 g, 30%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,84 (br s, 1H), 4,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H); ESIMS m/z 195 (M+1).
Exemplo 2: Preparação de metil éster de ácido 2-[(piridina-3-carbonil)amino] -propiônico [0094] Sal de cloridrato de metil éster de (±)-alanina (35,2 g, 280 mmol) e Et3N (58,5 mL, 420 mmol) foram adicionados sequencialmen
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 46/249
43/239 te a uma solução agitada de cloreto de nicotinoíla (19,8 g, 140 mmol) em acetonitrila (800 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 10 min, e em seguida 80Ό durante 2 h. A mistura re acionai foi vertida em um funil separador contendo salmoura e acetato de etila. A mistura bifásica foi separada, e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a seca. O produto bruto foi triturado durante a noite em 80% de acetato de etila/hexanos em temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração em Celite®, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado como um óleo marrom-claro (20 g, 69%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz,
1H), 8,13 (dt, J= 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 6,92 (br s, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 209 (M+1), m/z 207 (M-1).
Exemplo 3: Preparação de metil éster de ácido [(2-cloro-5fluoropiridina-3-carbonil)-amino1-acético o
[0095] Em uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoro-nicotínico (21,9 g, 124 mmol) em DCE (300 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (21,5 mL, 249 mmol), e em seguida uma gota de A/,/V-dimetilformamida (DMF). Depois que o borbulhamento vigoroso baixou (aproximadamente 5 min), a mistura reacional foi aquecida a 65Ό durante 1 h. Os solventes reacionais foram removidos em vácuo para proporcionar o cloreto ácido como um óleo amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa. O cloreto ácido recentemente feito foi dissolvido em 1,4dioxano (300 mL), e a solução foi resfriada a 0*C e m um banho de gelo. Cloridrato de metil éster de glicina (16,3 g, 130 mmol), e em seguida Et3N (50 mL, 370 mmol) foram adicionados. Depois de agitar duran
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 47/249
44/239 te 10 min, a solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente, e foi em seguida aquecida em refluxo durante 1,5 h. Análise por LC-MS de uma alíquota extinguida (água/acetato de etila) mostrou a conversão incompleta ao produto desejado, e então cloridrato de metil éster de glicina adicional (15 g, 130 mmol), Et3N (20 mL, 143 mmol) e 1,4dioxano (200 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante a noite. Análise por LC-MS de uma alíquota extinguida (água/acetato de etila) não mostrou material de partida e 74% do produto desejado. A mistura reacional foi resfriada, e em seguida adicionada a um funil separador contendo água e acetato de etila. Depois de separar as camadas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. À camada aquosa inicial foi adicionado sal, e em seguida acetato de etila. Depois da separação, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (40% a 70% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo marrom (20,5 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,7, 3,0 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 4,27 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z247 (M+1), m/z 245 (M-1).
Exemplo 4: Preparação de metil éster de ácido í(5-fluoropiridina-3carboniD-aminol-acético
O
[0096] Em uma solução de metil éster de ácido [(2-cloro-5fluoropiridina -3-carbonil)-amino]-acético (4,65 g, 18,9 mmol) em metanol (200 mL) em um vaso de Parr foram adicionados Et3N (3,15 mL,
22,6 mmol) e hidróxido de paládio em carbono (1,5 g, 20 % em peso
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 48/249
45/239 de Pd, 60% de umidade). O vaso foi evacuado, e em seguida colocado sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão inicial 289,58 kPa (42 psi)). Depois de 5 min, a pressão de hidrogênio foi 96,53 kPa (14 psi). O catalisador foi removido por meio de filtração por sucção em Celite®, e em seguida o filtrado foi concentrado. Purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila / hexanos) proporcionou um sólido amarelo-claro (3,83 g, 95%): ponto de fusão 80-82Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,84 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,00 (br s, 1H), 4,27 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); ESIMS m/z 213 (M+1).
Exemplo 5: Preparação de N-metilcarbamoilmetil-nicotinamida
O
[0097] Uma suspensão de metil éster de ácido [(piridina-3carbonil-amino]-acético (1,5 g, 7,7 mmol) e metilamina (33 % em peso em etanol absoluto, 3,86 mL, 38,6 mmol) em etanol (8 mL) foi aquecida a 55C em um reator de Parr durante 6 h. A mistu ra foi resfriada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto como uma placa bege iridescente (1,41 g, 94%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 9,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3314, 1641 cm-1; ESIMS m/z 194 (M+1).
Exemplo 6: Preparação de /V-(1-metilcarbamoil-etil)nicotinamida
[0098]
Em uma solução de metil éster de ácido 2-[(piridina-3Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 49/249
46/239 carbonil)-amino]-propiônico (10,4 g, 50 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado metilamina (24 g, 33 % em peso de solução em etanol, 250 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 55Ό dura nte 45 min. Os solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila quente e hexanos. Os cristais amarelos desse modo obtidos foram lavados com acetato de etila frio e secos para produzir o produto desejado (5,2 g, 50%): 1H RMN (300 MHz, DMSOde) δ 9,05 (br s, 1H), 8,77-8,70 (m, 2H), 8,24 (m, 2H), 7,89 (br s, 1H), 7,50 (m, 1H), 2,59 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,33 (d, J= 7,4 Hz, 3H); ESIMS m/z 208,1 (M+1), m/z 206,1 (M-1).
Exemplo 7: Preparação de 5-fluoro-N-metilcarbamoilmetil-nicotinamida
O [0099] Em uma solução de metil éster de ácido [(5-fluoropiridina-3carbonil)-amino]-acético (2,96 g, 14,0 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado metilamina (1,5 g, 33 % em peso de solução em etanol, 70 mmol). Esta solução clara foi em seguida posta imediatamente sobre um 55Ό manta de aquecimento durante 10 min, no tem po em que o produto tinha precipitado fora da solução. A mistura foi filtrada em vácuo, e o precipitado foi lavado com etanol. O filtrado foi concentrado e recristalizado a partir de etanol quente. Este processo foi novamente repetido para produzir um material macio branco (2,11 g, 72%): ponto de fusão 201-202Ό; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 9,10 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,95 (br s, 1H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 3H); ESIMS m/z 212 (M+1), m/z 210 (M-1).
Exemplo 8: Preparação de metil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-amina
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 50/249
47/239
[00100] Uma suspensão de pentassulfeto de fósforo (1,73 g, 7,8 mmol) e /V-metilcarbamoilmetil-nicotinamida (1 g, 5 mmol) em tolueno seco (10 mL) foi agitada em refluxo sob nitrogênio durante 16 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida piridina seca (4 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em refluxo sob nitrogênio durante 8 h, em seguida foi resfriada em temperatura ambiente, e a camada orgânica foi removida. O resíduo escuro foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso saturado quente (Na2CO3, 40 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em sulfato de magnésio (MgSO4) e purificados por cromatografia em sílica-gel (1% de metanol em diclorometano) para produzir um sólido amorfo marrom (0,22 g, 22%): ponto de fusão 141-146Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 7,2, 3,3, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 5,5, 4,7, 0,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,97 (d, J = 5,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 192 (M+1). Exemplo 9: Preparação de metil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-amina
[00101] Em um vaso de micro-ondas de 10 mL contendo DCE (5 mL) foi adicionado N-(1-metilcarbamoil-etil)nicotinamida (207 mg, 1,0 mmol) seguido pelo reagente de Lawesson 2,4-dissulfeto de (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano, 404 mg, 1,0 mmol) em uma porção. A mistura heterogênea foi aquecida em um micro-ondas durante 5 min a 130Ό. A mistura reacional foi dividida entre CH2CI2 e
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 51/249
48/239 bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHCOs). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura. A solução foi seca em MgSCX filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para produzir o produto desejado como um sólido laranja (141 mg, 68%): ponto de fusão 84-87Ό; Ή RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); ESIMS m/z 206,4 (M+1), m/z 204,2 (M-1).
Exemplo 10: Preparação de 2,2,2-trifluoro-/V-[2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-il1-/V-metil-acetamida (Composto 1) [00102] Em um tubo de micro-ondas de 10 mL foi adicionado 5fluoro-N-metilcarbamoilmetil-nicotinamida (211 mg, 1,00 mmol), peneiras moleculares de 4 Â (100 mg, esferas), reagente de Lawesson (404 mg, 1,00 mmol), e em seguida tolueno (5 mL). O tubo foi tampado e aquecido a 130Ό durante 30 segundos por meio de irradiação de micro-ondas. A solução laranja resultante foi diluída com CH2CI2 e filtrada para remover as peneiras. Esta solução foi concentrada em vácuo até um semi-sólido. A este material bruto foi adicionado CH2CI2 (2 mL) e anidrido trifluoroacético (2 mL). A evolução de gás foi imediatamente notada. Depois de agitar durante 2 h em temperatura ambiente, os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e tampão com pH 7,0. As camadas foram separadas, e o tampão foi extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) proporcionou o produto como um sólido branco (282 mg, 92%): ponto
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 52/249
49/239 de fusão 168-170Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) mistura de isômeros δ 8,98 e 8,95 (2 br s, 1H), 8,55 e 8,54 (m e app d, J = 2,4 Hz, 1H), (dt, J = 9,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,75 e 3,47 (2 s, 3H); ESIMS m/z 306 (M+1).
[00103] Os seguintes compostos foram feitos por meio dos métodos nos exemplos anteriores.
2,2,2-T rifluoro-N-metil-N-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (Composto 2) [00104] Purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) proporcionou o produto como um sólido laranja (1,13 g, 65%): ponto de fusão 154-158Ό; ESIMS m/z 306,4 (M+1).
N-(4-etil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida (Composto 3) [00105] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexanos para produzir uma goma ambarina (0,98 g, 63%): IR (película fina) 1717 cm-1; ESIMS m/z 318,21 (M+3).
2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-(4-fenil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (Composto 4)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 53/249
50/239
[00106] Ο composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografía em sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos para produzir um sólido amarelo amorfo (0,17 g, 31%): IR (película fina) 1674 cnr1; ESIMS m/z 365,4 (M+2).
N-Etil-2,2,2-trifluoro-N-(4-fenil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (Composto 5) [00107] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografía em sílica-gel (acetato de etila em hexanos) para produzir um sólido amarelo (0,89 g, 75%): ponto de fusão 81-92*C; IR (KBr) 1713 cm1; ESIMS m/z 379,4 (M+2).
Exemplo 11: N-(4-Cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (Composto 6)
Cl o [00108] Uma suspensão de 2,2,2-trifluoro-/V-metil-N-(2-piridin-3-iltiazol-5-il)-acetamida (1,0 g, 3,5 mmol) e /V-clorossucinimida (0,557 g,
4,2 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida a 63*C sob nitrogênio durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 54/249
51/239 e tratada com /V-clorossucinimida adicional (0,557 g, 4,2 mmol) e aquecida a 35Ό sob nitrogênio durante 2 h. A mistu ra reacional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (80 mL) e lavado com água (70 mL). A camada aquosa foi re-extraída com cloreto de metileno (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio, filtradas, concentrado sob pressão reduzida e purificadas usando cromatografia de fase reversa. O produto eluído com um gradiente de acetonitrila em água. O produto desejado foi isolado como uma goma marrom espessa (0,337 g, 30%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,12 (br, 1H), 8,75 (br, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (br, 1H), 3,40 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCh) δ 69,3; ESIMS m/z 324,3 (M + 2); IR (película fina) 1772 cm'1.
Exemplo 12: Síntese de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-amina
Cl [00109] Uma solução de A/-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,2,2trifluoro-/V-metil-acetamida (0,337 g, 1 mmol) em metanol gelado (18 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,434 g, 3,1 mmol) e agitado sob nitrogênio durante 20 min. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi adsorvido em sílica-gel. Purificação por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos proporcionou um sólido amarelo brilhante (0,195 g, 82%): ponto de fusão 79Ό (dec); 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J= 8,1, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 8,1, 4,8
Hz, 1H), 4,07 (br m, 1H), 3,03 (d, J = 5,3 Hz, 3H); ESIMS m/z 228,23 (M+2); IR 1540 cm'1.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 55/249
52/239
Exemplo 13: Preparação de etil éster de ácido 2-piridin-3-il-4trifluorometil-tiazol-5-carboxílico
[00110] Em um tubo de micro-ondas de 20 mL foi adicionado tionicotinamida (0,552 g, 4,0 mmol), etanol (15 mL) e etil éster de ácido 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (1,75 g, 8 mmol). O tubo foi tampado e aquecido em um micro-ondas a 150X3 durante 1 0 min. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e EÍ3N (1,7 mL, 12 mmol) foi adicionado. O tubo foi tampado e aquecido em um microondas a 130X3 durante 1 min. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e a mistura reacional bruta foi submetida diretamente a cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um óleo laranja que subsequentemente solidificou-se (0,885 g, 73%): IR (KBr) 2988, 1737, 1712 cm1; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 9,21 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H),
7,47 (ddd, J = 11,8, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 14,3, 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J=7,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 303 (M+1).
Exemplo 14: Preparação de ácido 2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5carboxílico
[00111] Em uma solução de etil éster de ácido 2-piridin-3-il-4trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (13,9 g, 46 mmol, aproximadamente
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 56/249
53/239
85% puro) em metanol (150 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (volume total 75 mL, 140 mmol), e a mistura foi agitada durante 40 min. Na adição de HCl a 2 N (70 mL, aproximadamente pH = 3) à mistura reacional, um precipitado foi formado. Água (300 mL) foi em seguida adicionada, e a mistura heterogênea foi filtrada sob pressão reduzida. O precipitado também foi enxaguado com água e seco em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (7,37 g, 58%): ponto de fusão 209X3; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 9,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,4 (br s, 1H); ESIMS m/z 276,2 (M+1).
Exemplo 15: Preparação de terc-butil éster de ácido (2-piridin-3-il-4trifluorometil-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 7)
F [00112] Em ácido 2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (6,33 g, 23,1 mmol) em tolueno/álcool terc-butílico (100 mL cada) foram adicionados Et3N (3,21 mL, 23,1 mmol) e difenil fosforil azida (5 mL, 23,1 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, e em seguida aquecida a 95X3 du rante 4 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco (4,7 g, 59%): ponto de fusão 145-147X3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ
9,11 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,0, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); ESIMS m/z 346,5 (M+1), m/z 344,2 (M-1).
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 57/249
54/239 [00113] Os seguintes compostos foram feitos por meio dos métodos nos exemplos anteriores.
terc-Butil éster de ácido (4-metil-2-pirimidin-5-il-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 8) [00114] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo-claro (0,25 g, 86%): ponto de fusão 155Ό; ESIMS m/z 292,83 (M+1).
terc-Butil éster de ácido (4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 9) [00115] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido amarelo (4,15 g, 61%): ponto de fusão 146-148Ό; ESIMS m/z 292,5 (M+1).
Exemplo 16: Preparação de terc-Butil éster de ácido metil-(2-piridin-3-il-4trifluorometil-tiazol-5-il)carbâmico (Composto 10) [00116] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (2-piridin-3-il-4trifluorometil-tiazol-5-il)-carbâmico (4,7 g, 13,6 mmol) em DMF (70 mL) a 0C foi adicionado hidreto de sódio (NaH, 0,65 g, 16,3 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em uma porção, e a mistura foi agitada du
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 58/249
55/239 rante 50 min. lodometano (0,89 mL, 14,3 mmol) foi adicionado em uma porção, e depois de 5 min, a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 5,5 h. Água e acetato de etila foram adicionados, a mistura bifásica resultante foi separada, e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um óleo laranja claro (2,72 g, 56%); IR (KBr) 3428, 2981, 1728, 1561 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3)õ9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,9, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); ESIMS m/z 360,6 (M+1).
[00117] Os seguintes compostos foram feitos por meio dos métodos nos exemplos anteriores.
terc-Butil éster de ácido metil-(4-metil-2-pirimidin-5-il-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 11)
[00118] O composto foi isolado depois da purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido branco (0,66 g, 75%): ESIMS m/z 307,3 (M+1). terc-Butil éster de ácido etil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 12)
[00119] O composto foi isolado depois da purificação por meio de
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 59/249
56/239 cromatografia líquida de alto-desempenho de fase reversa (CH3CN/H2O) para produzir um óleo laranja (0,16 g, 51 %): IR (película fina) 1709 cm'1; ESIMS m/z 320,3 (M+1).
terc-Butil éster de ácido isopropil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)carbâmico (Composto 13) [00120] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (CH3CN/H2O) para produzir um sólido castanho (0,15 g, 46%): ponto de fusão 88-89Ό; ESIMS m/z 334,3 (M+1).
terc-Butil éster de ácido isobutil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 14) [00121] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (CH3CN/H2O) para produzir um sólido marrom (0,13 g, 37%): ponto de fusão 87-88Ό; ESIMS m/z 348,3 (M+1).
terc-Butil éster de ácido benzil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbâmico (Composto 15) [00122] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 60/249
57/239 (CH3CN/H2O) para produzir um sólido marrom (0,25 g, 65%): ponto de fusão 108-109X3; ESIMS m/z 382,3 (M+1).
Exemplo 17: Preparação de metil-(2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-il)amina
[00123] Em uma solução de DCE (4 mL) foi adicionado terc-butil éster de ácido metil-(2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-carbâmico (0,616 g, 1,7 mmol) e ácido trifluoroacético (4 mL), e a mistura foi agitada durante 15 min. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi redissolvido em DCE e NaHCO3 saturado aquoso. A mistura bifásica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com DCE. Os extratos orgânicos foram combinados, secos em MgSO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,357 g, 80%); ponto de fusão 152-157X3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,7 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H); ESIMS m/z 260 (M+1), m/z 257,9 (M-1).
Exemplo 18: Preparação de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico
O [00124] Em uma solução de etil éster de ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (3,0 g, 12 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 50 mL)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 61/249
58/239 e água (5 mL) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (1,0 g, 24 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi tornada ácida em pH 1 com ácido clorídrico a 2 N (HCl), e em seguida foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de sódio (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer o produto como um sólido laranja (2,6 g, 98%): ponto de fusão 152-155Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 2,74 (s, 3H); ESIMS m/z 221 (M-1).
Exemplo 19: Preparação de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonil-azida o
[00125] Em uma solução de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5carboxílico (5,0 g, 22,5 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado EhN (2,28 g, 22,5 mmol) seguido por difenil fosforil azida (DPPA, 6,20 g, 22,5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um sólido marrom (4,67 g, 84%): ponto de fusão 86-89Ό; IR (KBr) 2183, 1672 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 2,79 (s, 3H); ESIMSmZz221 ((M-N2)+2).
Exemplo 20: Preparação de terc-Butil éster de ácido (2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-carbâmico
B [00126] Uma solução de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonil-azida (3,0 g, 12,1 mmol) em tolueno (80 mL) foi aquecida em refluxo e agitada durante 2 h antes de álcool terc-butílico (2 mL, 20,6 mmol) ter sido adi
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 62/249
59/239 cionado. A mistura reacional também foi agitada em refluxo durante 1 h, em seguida foi resfriada e concentrada. Purificação por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) proporcionou um sólido esbranquiçado (3,4 g, 95%): ponto de fusão 114-116Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 6,58 (br s, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); ESIMS m/z 295 (M+2).
Exemplo 21: Preparação de terc-butil éster de ácido (2-bromo-4-metiltiazol-5-il)-metil-carbâmico
[00127] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (2-bromo-4metil-tiazol-5-il)-carbâmico (2,93 g, 10 mmol) em DMF (50 mL) a 0Ό foi adicionado NaH (480 mg, 12 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em uma porção, e a suspensão foi agitada durante 1 h. lodometano (0,65 mL, 10,5 mmol) foi adicionado em uma porção, e depois de 5 min, a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 5 h. Água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um óleo claro (1,66 g, 54%): IR (KBr) 1688 cm1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 2,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); ESIMS m/z 309 (M+2).
Exemplo 22: Preparação de terc-butil éster de ácido [2-(6-cloropiridin-3il)-tiazol-5-il1-metil-carbâmico (Composto 16)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 63/249
60/239
[00128] Em uma suspensão de ácido 6-cloro-3-piridina borônico (158 mg, 1,0 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado etanol absoluto (2 mL) seguido por uma solução a 2,0 M de K2CO3 (1,0 mL). A esta mistura foi adicionado terc-butil éster de ácido (2-bromo-tiazol-5-il)metil-carbâmico (322 mg, 1,1 mmol) seguido por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (58 mg, 0,05 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100Ό durante 16 h. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. A camada orgânica foi purificada por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um sólido esbranquiçado (270 mg, 83%): ponto de fusão 167-170Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,88 (br s, 1H), 8,16 (dd J = 3,0, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,61 (s, 9H); ESIMS m/z 326 (M+1).
[00129] O composto seguinte foi feito de acordo com o procedimento no Exemplo 22.
N-í2-(5-cloropiridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il1-2-metil-3-nnetilsulfanilpropionamida (Composto 17)
[00130] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo marrom viscoso (74 mg, 43%): IR (KBr) 3283,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 64/249
61/239
2968, 2917, 1667, 1562 crrr1; 1Η RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (d, J= 6,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 342 (M+1).
Exemplo 23: Preparação de í2-(6-cloropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-metil-amina cr Ν' [00131] Em uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(6cloropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-carbâmico (90 mg, 0,27 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL), e a mistura reacional foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo amarelo (50 mg, 80%): IR (KBr) 2924, 1591, 1498 cm'1; 1H RMN 300 MHz, CDCh) δ 8,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 (dd J = 3,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,05 (d, J = 8,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 226 (M+1). Exemplo 24: Preparação de 4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-ilamina [00132] Em terc-butil éster de ácido (4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)carbâmico (3,73 g, 12,8 mmol) em metanol (100 mL) a 0Ό foi lentamente adicionado cloreto de acetila (28 mL, 400 mmol). O frasco foi tamponado e removido do banho de gelo. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O solução heterogênea amarela resultante foi vertida lentamente em
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 65/249
62/239 um funil separador contendo acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado. Quando a adição foi concluída, mais NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado até o pH = 7. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografía de fase normal (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o amino-tiazol como um sólido amarelo (1,66 g, 68%): ponto de fusão 160-162*C; Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 3,57 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H); ESIMS m/z 192 (M+1).
Exemplo 25: Preparação de N-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-2-metil-3metilsulfanil-propionamida
[00133] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (2-bromo-4metil-tiazol-5-il)-carbâmico (3,1 g, 10,57 mmol) em DCE (50 mL) foi adicionado EtsN (3,7 mL, 26,4 mmol) seguido por cloreto de 2-metil-3metilsulfanil-propionila (2,42 g, 15,8 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 65*C durante 3 h. A mistura foi resfriad a, diluída com DCE, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (NH4CI) e seca em Na2SÜ4. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (30 mL) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo claro (2,68 g, 82%): IR (KBr) 3282, 2966, 2916, 1668 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,97 (br s, 1H), 4,17 (m, 3H), 3,79 (s, 3H),
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 66/249
63/239
3,59 (s, 3H), 2,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 311 (M+2).
Exemplo 26: Preparação de N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-2,2,Ntrimetil-3-metilsulfanil-propionamida (Composto 18) [00134] Em uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)tiazol-5-il]-N-metil-acetamida (244 mg, 0,80 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado uma solução aquosa de hidróxido de sódio (160 mg, 4 mmol, em 3 mL de H2O), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. A esta solução foi adicionado tampão aquoso de pH 7,0 e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. A este material bruto foi adicionado DCE (5 mL), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 300 mg, 2,5 mmol), e em seguida uma solução do cloreto de
2,2-dimetil-3-metiltiopropionila (250 mg, 1,5 mmol) em DCE (3,0 mL). Esta mistura foi aquecida a 75*C e agitada durante a noite. A mistura heterogênea desse modo obtida foi diretamente carregada em uma coluna cromatográfica. Cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) proporcionou o produto como um sólido vermelho (161 mg, 59%): ponto de fusão 98-102*C; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,95 (app s, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,98 (app dt, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,17 (s, 2H),
1,47 (s, 6H); ESIMS m/z 340 (M+1).
Exemplo 27: Preparação de N-metil-3-metilsulfanil-N-(2-piridin-3-il-tiazol5-il)-propionamida (Composto 19)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 67/249
64/239
[00135] Uma solução de cloreto de 3-metilsulfanil-propionila (120 mg, 0,9 mmol) em DCE (1 mL) foi pipetada a uma taxa gota a gota em uma suspensão resfriada com gelo de metil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)amina (114 mg, 0,6 mmol) em DCE (5 mL), e a mistura foi agitada durante 5 min antes de adicionar uma solução de DMAP (80 mg, 0,6 mmol) em DCE (1 mL). O banho com gelo foi removido depois de 30 min, e a mistura foi agitada em refluxo sob nitrogênio durante 15 min. A mistura reacional foi resfriada, diluída com DCE (70 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), seca em MgSO4 e purificada por cromatografia em sílica-gel (3:1 de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um pó amarelo fino (131 mg, 75%): ponto de fusão 116118Ό; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 9,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
2,76 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H); ESIMS m/z 294 (M+1).
Exemplo 28: N42-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il1-2,2-dimetil-3metilsulfanil-propionamida (Composto 20)
[00136] Em uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(6fluoropiridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-carbâmico (170 g, 0,55 mmol) em DCE (2,5 mL) foi adicionado EÍ3N (0,19 mL, 1,37 mmol), seguido por cloreto de 2,2-dimetil-3-metilsulfanil-propionila (140 mg, 0,82 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 65Ό durante 16 h. A mistura foi resfriada, diluída com DCE, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e seca
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 68/249
65/239 em Na2SO4. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia em sílicagel (0-100% de acetato de etila/hexanos) proporcionou um óleo amarelo (142 mg, 76%): IR (KBr) 3284, 2969, 2918, 1668, 1562, 1498 cnr1; Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,89 (bs, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz 1H), 2,88 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,45 (s, 6H); ESIMS m/z 340 (M+1).
[00137] A molécula seguinte, Composto 21 e Compostos 22-65 e 67-71 na Tabela 1 foi feito usando os procedimentos descritos acima. N-isobutiril-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-isobutiramida (Composto 21)
[00138] O composto foi isolado depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) como um óleo amarelo (150 mg, 90%): IR (KBr) 2974, 1721 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 3,24 (septet, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (d, J= 7,0 Hz, 12H); ESIMS m/z 332 (M+1).
Exemplo 29: Preparação de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-1-metil-3-(2metilsulfanil-etiDureia (Composto 72)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 69/249
66/239
[00139] Em uma solução de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metilamina (0,4 g, 1,91 mmol) em DCE (5 mL) a 0X3 foi ad icionado fosgênio (1,3 mL, 2,5 mmol, 20 % em peso de solução em tolueno). Depois de 5 min, DMAP (0,5 g, 4,1 mmol) foi adicionado em uma porção, e o banho com gelo foi removido. Depois de outros 5 min, a mistura foi aquecida em refluxo e agitada durante 20 min. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e a metade da solução foi transferida para um frasconete e a isto foram adicionados 2-(metiltio)etanamina (0,183 g, 2,0 mmol) e DMAP (0,244 g, 2,0 mmol). A reação foi tampada e aquecida a 80X3 durante a noite. A reação foi extin guida em adição de acetato de etila e HCl a 0,1 N. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada separadamente com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada de acetato de etila foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,253 g, 81%): ponto de fusão 117-119X3; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,94 (br s, 1H), 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,53 (q, J= 11,8, 5,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,72 (app t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H); ESIMS m/z 327,1 (M+H); m/z 325,0 (M-1).
[00140] A molécula seguinte, Composto 73, foi feita usando os procedimentos descritos no Exemplo 29.
3-sec-Butil-1-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-1-metil-ureia (Composto 73)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 70/249
67/239
[00141] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido amarelo (0,07 g, 42%): ponto de fusão 1591610; ESIMS m/z 309 (M+1).
Exemplo 30: Preparação de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-1,3-dimetil3-(2-metilsulfanil-etil)ureia (Composto 74) [00142] Em uma solução de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-1 metil-3-(2-metilsulfanil-etil)ureia (173 mg, 0,53 mmol) em DMF (5 mL) resfriada a 0Ό foi adicionado NaH (26 mg, 0,65 mmo I, 60% de dispersão em óleo mineral), e a mistura foi agitada durante 30 min. A isto foi adicionado iodometano (47 pL, 0,75 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. A reação foi extinguida por adição de acetato de etila e HCl a 1 N. As camadas foram separadas, e a camada de acetato de etila foi lavada três vezes com água e uma vez com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (0,110 g, 61%): ponto de fusão 68-69Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,90 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,54 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,74 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H); ESIMS m/z 341,1 (M+1).
Exemplo 31: Preparação de 2-metilsulfanil-etil éster de ácido [2-(5fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-metil-carbâmico (Composto 75)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 71/249
68/239
[00143] O cloreto de carbamoíla foi formado como no Exemplo 29. Uma solução de 0,72 mmol de cloreto de carbamoíla em DCE foi adicionada a 2-(metiltio)etanol (0,092 g, 1,0 mmol) e DMAP (0,122 g, 1,0 mmol) e aquecida em refluxo durante a noite. A reação foi extinguida na adição de acetato de etila e HCl a 0,1 N. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada de acetato de etila foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido castanho (0,102 g, 65%): ponto de fusão 115-117°C; 1H RMN (300 MHz, CDCh,) δ 8,90 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 9,2,
2,6 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,83 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H); ESIMS m/z 328,1 (M+1).
[00144] Os compostos 76-77 foram feitos usando os procedimentos descritos acima.
Etil éster de ácido [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-metil-carbâmico (Composto 76)
[00145] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido esbranquiçado (0,067 g, 45%): ponto de fusão 122-124C; ESIMS m/z 282,1 (M+1).
5-Nitro-furan-2-ilmetil éster de ácido í2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]metil-carbâmico (Composto 77)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 72/249
69/239
[00146] O composto foi isolado depois da purificação por meio de cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido marrom (0,025 g, 28%): ponto de fusão 95-99X3; ESIMS m/z 379,1 (M+1).
Exemplo 32: Preparação de N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-3metanossulfinil-N-metil-propionamida (Composto 78)
[00147] Em N-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-N-metil-3metilsulfanil-propionamida (Composto 30, 44 mg, 0,14 mmol) em ácido acético glacial (1,5 mL) foi adicionado de tetraidrato de perborato de sódio (23 mg, 0,14 mmol), e a mistura foi aquecida a 650 durante 2 h. A mistura reacional foi vertida cuidadosamente em um funil separador contendo NaHCO3 aquoso saturado, resultando em evolução de gás. Quando a evolução de gás cessou, DCE foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCE, e todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como sólido branco (20 mg, 45%): ponto de fusão 1521540; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 0,3H), 8,49 (s, 0,7H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 0,3H), 7,62 (s, 0,7H), 3,64 (s, 2,1 H), 3,36 (s, 0,9H), 3,40-2,70 (m, 4H), 2,69 (s, 2,1 H), 2,61 (s, 0,9H); ESIMS m/z 328,1 (M+1), m/z 326,1 (M-1).
[00148] Os compostos 79-94 na Tabela 1 foram feitos usando os procedimentos descritos acima.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 73/249
70/239
Exemplo 33: Preparação de 3-metanossulfonil-N-metil-N-(4-metil-2piridin-3-il-tiazol-5-il)-propionamida (Composto 95)
/ [00149] Em /V-metil-/V-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-3-metilsulfanilpropionamida (Composto 19, 132 mg, 0,43 mmol) em ácido acético glacial (4,0 mL) foi adicionado tetraidrato de perborato de sódio (165 mg, 1,07 mmol), e a mistura foi aquecida a 65*C durante 16 h. A mistura reacional foi vertida cuidadosamente em um funil separador contendo NaHCO3 aquoso saturado, resultando em evolução de gás. Quando a evolução de gás cessou, diclorometano foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 10% de metanol/diclorometano) para produzir o produto desejado como um óleo branco (77 mg, 65%): IR (KBr) 2927, 1675 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H); ESIMS m/z 340,2 (M+1).
[00150] Os compostos 96-101 foram feitos usando os procedimentos descritos acima.
Exemplo 34: Preparação de terc-butil éster de ácido [4-metil-2-(5-metilpiridin-3-il)-tiazol-5-il1-(2-metil-3-metilsulfanil-propionil)-carbâmico (Composto 156)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 74/249
71/239
[00151] Em uma solução de terc-butil éster de ácido [4-metil-2-(5metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-carbâmico (175 mg, 0,57 mmol) em dicloroetano (3 mL) foi adicionado trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol) seguido por cloreto de 2-metil-3-metilsulfanil-propionila (131 mg, 0,86 mmol). A mistura reacional foi agitada a 65Ό durante 16 hrs. A mistura foi resfriada, diluída com dicloroetano, lavada com NaHCCh aquoso saturado e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo laranja (142 mg, 59%): IR (KBr) 1743, 1713 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,00-3,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 13,2, 8,3 Hz, 1H), 2,58 (dd, J= 13,2, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H); ESIMS m/z 422 (M+1).
Exemplo 35: Preparação de 2-metil-N-[4-metil-2-(5-metil-piridin-3-il)tiazol-5-il]-3-metilsulfanil-propionamida (Composto 171)
[00152] Em uma solução de terc-butil éster de ácido [4-metil-2-(5metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-(2-metil-3-metilsulfanil-propionil)-carbâmico (117 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,6 mL), e a reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 75/249
72/239 purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar uma goma amarela (75 mg, 85%): IR (KBr) 2973, 2920, 1711 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 2,91-2,69 (m, 3H), 2,47 (d, J =
1,6 Hz, 3H), 2,39 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 1,37 (d, J= 6,6 Hz, 3H); ESIMS m/z 322 (M+1).
Exemplo 36: [(2-Metil-3-metilsulfanil-propionil)-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol5-il)-amino]-metil éster de ácido benzóico (Composto 203)
[00153] Em uma solução de 2-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5il)-(3-metilsulfanil-propionamida (200 mg, 0,65 mmol) em DMF (3,2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (52 mg, 1,3 mmol), e a reação foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionado clorometil éster de ácido benzóico (221 mg, 1,3 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinguida com NH4CI aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo amarelo-claro (48 mg, 16%): IR (KBr) 1722, 1695 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,10 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 24,2, 9,4 Hz, 1H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,05 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3H); ESIMS m/z 442 (M+1).
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 76/249
73/239
Exemplo 37: Preparação de terc-butil éster de ácido (4-bromo-2-piridin-3il-tiazol-5-il)-metil-carbãmico (Composto 242) [00154] Em uma solução de terc-butil éster de ácido metil-(2-piridin3-il-tiazol-5-il)-carbâmico (100 mg, 0,34 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado /V-bromossucinimida (122 mg, 0,68 mmol) em uma porção, e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografía em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco (81 mg, 64%): ponto de fusão 88-910; IR (KBr) 1715cm-1;1H RMN (300 MHz, CDCI3)õ9,11 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,28-8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); ESIMS m/z 372 (M+2).
Exemplo 38: Preparação de carbamato de terc-butil 2-(5-fluoropiridin-3il)-4-iodotiazol-5-ila (Composto 481) [00155] Em uma solução de 2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5ilcarbamato de terc-butila (1,50 g, 5,08 mmol) em acetonitrila (50 mL) a 0Ό foi adicionado /V-iodossucinimida (2,40 g, 10,67 mmol). A mistura foi agitada a 0Ό durante 5 min e diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e enxaguada com salmoura, seca em MgSÜ4 e concentrada em vácuo para produzir um sólido escuro. Este sólido foi passado através de um leito de sílica-gel (10Og) eluindo com éter a 10% em hexanos (600 mL) para produzir 2-(5-fluoropiridin-3-il)-
4-iodotiazol-5-ilcarbamato de terc-butila como um sólido amarelo sua
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 77/249
74/239 ve (1,80 g, 84% de rendimento): ponto de fusão 148-149Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,87 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 9,0, 2,5, 1,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 1,57 (s, 9H). ESIMS m/z 422,1 (M+1), 420,2 (M-1).
Exemplo 39: Preparação de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-iodotiazol-5-il(metil) carbamato de terc-butila (Composto 497) [00156] Em uma solução de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-iodotiazol-5ilcarbamato de terc-butila (1,20 g, 2,85 mmol) em DMF (5,7 mL) a 0Ό foi adicionado hidreto de sódio (125 mg, 3,13 mmol, 60% de suspensão de óleo), e a mistura foi agitada a 0Ό durante 10 min. À mistura amarela foi adicionado iodometano (0,49g, 3,42 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 0*C durante 30 min. O banho com água gelada foi removido, e a mistura foi agitada durante uma 1 hora adicional. A mistura foi acidificada com HCl aq. a 0,1N até pH neutro e diluída com acetato de etila (100 mL) e bicarbonato de sódio aquoso (5 mL). A fase orgânica foi separada e enxaguada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um resíduo amarelo. Este resíduo foi purificado em cromatografia em sílica-gel (6:4 de hexano/acetato de etila) para produzir 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-iodotiazol-
5-il(metil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo suave (1,13 g, 91%): ponto de fusão 70-71Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,87 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); ESIMS m/z 436,1 (M+1).
Exemplo 40: Preparação de /V-(4-ciano-2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-il)N-metil-3-(metiltio)propanamida (Composto 495)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 78/249
75/239
[00157] Em uma solução purgada com nitrogênio de 2-(5fluoropiridin-3-il)-4-iodotiazol-5-il(metil)carbamato de ferc-butila (1,0 g, 2,298 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado CuCN (288 mg, 3,22 mmol), e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 120Ό durante 80 min. A mistura foi diluída com acetato de etila (75 mL) e sucessivamente lavada com uma solução aquosa (15 mL) de etilenodiamina (5% em v/v) e salmoura, seca em MgSO4 filtrada e concentrada em um evaporador rotatório sob vácuo para produzir um sólido amarelo, 2-(5fluoropiridin-3-il)-5-(metilamino)tiazol-4-carbonitrila. O sólido foi usado na preparação de /V-(4-ciano-2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-il)-A/-metil-3(metiltio)propanamida. Em uma solução de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-5(metilamino)tiazol-4-carbonitrila bruto (200 mg, 0,83 mmol) em CH2CI2 (2 mL), foram adicionados K2CO3 (178 mg, 1,28 mmol) e cloreto de 3(metiltio)propanoíla (130 mg, 0,94 mmol) seguido por dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 36 h e diluída com acetato de etila (20 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada em vácuo para produzir um resíduo pastoso marrom. Este resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (6:4 de hexano/acetato de etila) para produzir N-(4ciano-2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-il)-A/-metil-3-(metiltio) propanamida como um sólido amarelo suave (164 mg, 57% de rendimento): ponto de fusão 97-98Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,98 (bs, 1H), 8,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,62, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H): ESIMS m/z 337,2 (M+1).
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 79/249
76/239
Exemplo 41: Preparação de terc-butil éster de ácido [2-(5-fluoro-piridin-3il)-4-vinil-tiazol-5-il1-metil-carbâmico (Composto 363)
Ν' [00158] Em uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-bromo-tiazol-5-il]-metil-carbâmico (100 mg, 0,257 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (1,5 mL) foi adicionado vinil tri-butil estanho (163 mg, 0,514 mmol). A solução foi desgaseificada antes da adição de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (9 mg, 0,012 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100X3 durante 3 horas. A mistura foi concentrada, e o produto foi purificado por meio de cromatografia em sílicagel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo amarelo (55 mg, 64%): IR (KBr) 1675 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,22 (dd, J = 14,0, 1,5 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H),
3,22 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); ESIMS mLz 336 (M+1).
Exemplo 42: Preparação de di(terc-butil) 2-bromo-1,3-tiazol-5ilimidodicarbonato
[00159] Em uma solução de tetra-hidrofurano (THF) (200 mL) de terc-butil éster de ácido (2-bromo-tiazol-5-il)-carbâmico (19,8 g, 70,9 mmol) a 0X3 (banho com gelo) foi adicionado NaH (3,12 g, 78 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em uma porção. Evolução de gás foi observada. A reação foi agitada durante 30 minutos. (Boc)2O (17,0 g, 78 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada duran
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 80/249
77/239 te 5 minutos. O vaso reacional foi puxado do banho de resfriamento, e a reação permitida agitar durante mais 30 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. Cromatografia de coluna em sílica-gel (20 a 50% de acetato de etila/hexanos) proporcionou o produto final como um sólido branco (25,0 g, 93% de rendimento): ponto de fusão 87-89Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,24 (s, 1H), 1,48 (s, 18H); ESIMS m/z 379, 381 (M+1).
Exemplo 43: Preparação de di(terc-butil) 2-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol5-ilimidodicarbonato (Composto 277) [00160] Em um frasco de base arredondada com 3 gargalos foi adicionado ácido fluoropiridina borônico (4,55 g, 32,3 mmol), etanol (54 mL) e solução de K2CO3 aquosa (27 mL, 2,0 M, 53,8 mmol), seguido por 50 mL de tolueno. A esta mistura foi adicionado di(ferc-butil) 2bromo-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato (10,2 g, 26,9 mmol). A seguir, tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (6,2 g, 5,4 mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e foi aquecido em refluxo. Depois de 45 minutos, a reação foi resfriada em um banho com gelo e dividida entre NaHCO3 saturado aquoso e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e em seguida concentrados. Este sólido foi triturado com 20% de acetato de etila/hexanos. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado evaporado para
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 81/249
78/239 fornecer um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (7,74 g, 73% de rendimento): ponto de fusão 94-96*0; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,91 (app t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J= 9,2, 3,0, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,48 (s, 18H); ESIMS m/z 396 (M+1).
Exemplo 44: Preparação de di(terc-butil) 4-fluoro-2-(5-fluoropiridin-3-il)-
1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato
[00161] Em uma solução desgaseificada de di(terc-butil) 2-(5fluoropiridin -3-il)-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato (1,0 g, 2,53 mmol) em acetonitrila anidrosa (20 mL) e DMF (10 mL) foi adicionado F-TEDA (SELECTFLUOR™) (1,8 g, 5,06 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. Água foi adicionada à mistura reacional, e o alvo extraído com acetato de etila (2x). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um sólido bege (860 mg, 82%): ponto de fusão 143-143C; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,87 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 18H); ESIMS m/z414 (M+1).
Exemplo 45: Preparação de terc-butil éster de ácido í4-fluoro-2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il1-carbâmico (Composto 353)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 82/249
79/239 [00162] Em uma solução de di(terc-butil) 4-fluoro-2-(5-fluoropiridin3-il)-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato (320 mg, 0,77 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA) (0,7 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de extinguida lentamente com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (DCM). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir produto como um sólido amarelo suave (166 mg, 68%): ponto de fusão 188-191Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,84 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 9,1, 2,6, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (br s, 1H), 1,55 (s, 9H); ESIMS m/z 312 (M-1).
Exemplo 46: Preparação de 2,3-dietil-1-metil-1-(4-metil-2-piridin-3-iltiazol-5-il)-isotioureia (Composto 471) [00163] Uma solução de 3-etil-1 -metil-1 -(4-metil-2-(piridin-3-il)tiazol5-il) tioureia (70 mg, 0,239 mmol) e iodoetano (74,7 mg, 0,479 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecido a 80*C durante 6 h em um tubo selado. Ao resfriar, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo claro (30 mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,6 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,417,37 (m, 1H), 3,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,28-1,17 (m, 6H); ESIMS m/z 321 (M+1).
Exemplo 47: Preparação de 3-ciclopropil-1-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il1-1-metil-tioureia (Composto 519)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 83/249
80/239
[00164] Uma solução de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-N,4-dimetiltiazol-5amina (200 mg, 0,896 mmol) e isotiocianatociclopropano (266 mg, 2,69 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 100Ό durante 24 h, antes do solvente ter sido removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (211 mg, 73%): ponto de fusão 117-119°C; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,89 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,91 (br s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,57-0,48 (m, 2H); ESIMS m/z 323 (M+1). Exemplo 48: Preparação de etil 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato
[00165] Em uma suspensão de tionicotinamida (30,0 g, 217,1 mmol) em EtOH (400 mL) em temperatura ambiente foi adicionado bromopiruvato de etila (90% técnico, 30,6 mL, 219 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refiuxo e agitada durante 2,5 dias. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o precipitado que formou-se ao resfriar, foi coletado por meio de filtração a vácuo. A massa foi enxaguada duas vezes com hexanos. Este sólido foi adicionado a um funil separador contendo acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado. A mistura bifásica foi separada, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSCX filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o produto desejado como um sólido castanho (24,1 g, 47%): ponto de fusão 73-75Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 9,19 (dd, J = 2,6, 1,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,6, 1,6
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 84/249
81/239
Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,41 (ddd, J = 7,9, 4,6, 1,0 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H); ESIMS m/z 236,1 (M+2).
Exemplo 49: Preparação de etil 5-bromo-2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato
[00166] Uma solução de tetra-hidrofurano (15 mL) de etil 2-(piridin3-il)tiazol-4-carboxilato (1,17 g, 5,0 mmol) foi adicionado a solução a 780 de bis(trimetilsilil)amida de potássio (12 mL, 6 mmol, 0,5 M em tolueno) durante 2 min. Esta mistura reacional foi permitida agitar durante 1,5 h, e em seguida foi transferida por meio de canula em uma solução a -780 de N-bromossucinimida (1,35 g, 7,5 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL). Esta mistura foi agitada durante 5 min, e em seguida o vaso reacional foi removido do banho de resfriamento e permitido aquecer em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinguida vertendo-se em uma mistura de éter e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco (824 mg, 52%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,9,
1,3 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESIMS m/z 315,0 (M+2).
Exemplo 50: Preparação de etil 5-amino-2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 85/249
82/239
[00167] Em um frasco de base arredondada contendo etil 5-bromo2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato (2,5 g, 7,98 mmol) em DMF (26,6 mL)/água (13,3 mL) foi adicionado cuidadosamente azida de sódio (2,59 g, 39,9 mmol) e agitado durante a noite a 75°C. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água, que foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas e lavadas com hexanos/água. Os extratos de acetato de etila foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados até a secura. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 75% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco (0,6 g, 30%) 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,98 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,46 (q, 2H), 1,43 (t, 3H). ESIMS m/z 251,1 (M+2).
[00168] Exemplo 51: Preparação de 3-[ciano(metil)sulfonimidoil1-N-[2(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-il1-2-metilpropanamida (Composto 163)
[00169] Em uma solução de A/-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-tiazol5-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionamida (0,250 g, 0,76 mmol) em diclorometano (3,07 mL) a 0X3 foram adicionados cianamid a (0,064 g, 1,53 mmol) e iodobenzenodiacetato (0,272 g, 0,84 mmol) e subsequentemente agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada até a secura. O material bruto foi purificado por cromatoPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 86/249
83/239 grafia de coluna em sílica-gel (10% de metanol/acetato de etila) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo-claro (0,220 g, 60%): ponto de fusão 75-81XD; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,85 (s, 1H), 8,94-8,70 (m, 1H), 8,57-8,34 (m, 1H), 8,07-7,77 (m, 1H), 3,69-3,40 (m, 2H), 3,22-3,00 (m, 1H), 2,92-2,77 (m, 3H), 2,50 (m, 3H), 1,49 (m, 3H); ESIMS m/z 363,9 (M-2).
Exemplo 52-A: Preparação de 3-íciano(metil)sulfonimidoil1-N-í2-(5fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-il1-2-metilpropanamida (Composto 164) o II
[00170] Em uma solução de mCPBA a 70% (0,13 g, 0,61 mmol) em EtOH (2 mL) a 0Ό foi adicionado uma solução de car bonato de potássio (0,17 g, 1,23 mmol) em água (2 mL) e agitada durante 20 minutos, depois dos quais uma solução de 3-[ciano(metil)sulfonimidoil]-A/-[2-(5fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropanamida (0,15 g, 0,41 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada durante 1 h a 0*0. O mCPBA em excesso foi extinguido com Na2S2Ü3 a 10%, e a reação foi concentrada até a secura. Ao sólido branco foi adicionado diclorometano, e a mistura foi filtrada para remover sólidos. O filtrado foi coletado e concentrado até a secura. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (100% de acetato de etila) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo-claro (0,034 g, 22%): 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,93-7,85 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 14,2, 9,3 Hz, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 14,2, 3,0 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 52-B: Preparação de 2-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)3-metilsulfanil-tiopropionamida (Composto 180)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 87/249
84/239
[00171] Em um vaso reacional de micro-ondas foi adicionado 2metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)3-metilsulfanil-propionamida (0,10 g, 0,32 mmol) em dioxano, e reagente de Lawesson (0,19 g, 0,48 mmol). O vaso foi tampado e aquecido em um reator de micro-ondas Biotage Initiator durante 1 min a 130*0, com monito ramento de temperatura com sensor de IR externo do lado. A reação foi concentrada até a secura, e o material bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um semi-sólido amarelo (0,019 g, 18%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,9 (m, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,5 (d, 3H); ESIMS m/z 324,12 (M+ 1).
Exemplo 53: Preparação de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-etil-2metil-3-metilsulfanil-propionamida (Composto 316).
[00172] Em uma solução de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)etilamina (800 mg, 3,33 mmol) em dicloroetano (30 mL) foi adicionado ácido 2-metil-3-metilsulfanil-propiônico (preparado de acordo com a referência de literatura J. Org. Chem. 1996, 51, 1026-1029) (894 mg, 6,66 mmol) e /V,/V-dimetilaminopiridina (814 mg, 6,66 mmol) seguido por trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol). A isto foi adicionado cloridrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,92 g, 9,99 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 88/249
85/239 cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um sólido bege (715 mg, 60%): ponto de fusão 7981 Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27-8,13 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,69 (bs, 1H), 2,80 (bs, 2H), 2,47 (bs, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,21 (q, J = 7,3 Hz, 6H); ESIMS m/z 356 (M+1).
Exemplo 54: Preparação de 4-cloro-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol
Cl [00173] 4-Cloro-2-(piridin-3-il)tiazol (1,00 g, 5,09 mmol) foi colocado em um frasco seco, e H2SO4 concentrado (2,50 g, 25,4 mmol) foi adicionado. Os conteúdos foram resfriados a OO, e HNO3 fumegante (641 mg, 10,17 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 400 durante 3 h e resfriada em temperatura ambie nte. Os conteúdos foram adicionados lentamente a uma solução aquosa saturada resfriada com gelo de NaHCO3. A mistura foi extraída com acetato de etila (2X50 mL), e os extratos foram combinados, enxaguados com salmoura e concentrados em vácuo para produzir 4-cloro-5-nitro-2(piridin-3-il)tiazol como um sólido de cor pêssego (985 mg, 80% de rendimento): ponto de fusão 110-112X3; 1H RMN (300 MHz, CDCh)
9,18 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (ddd, J =
7,3, 4,2, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H); EIMS m/z 241 ([M+H])+.
Exemplo 55: Preparação de 4-(metiltio)-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 89/249
86/239
[00174] Em uma solução de 4-cloro-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol (500 mg, 2,07 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado uma porção tiometóxido de sódio sólido (145 mg, 2,07 mmol). A mistura vermelha alaranjada foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e enxaguada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo. Este sólido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) para produzir 4-(metiltio)-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol (358 mg, 68%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,1,4,8, 0,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H); EIMS m/z 253.
Exemplo 56: Preparação de 3-(metiltio)-N-(4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol5-il)propanamida (Composto 589)
[00175] Em uma solução purgada com nitrogênio de 4-(metiltio)-5nitro-2-(piridin-3-il)tiazol (253 mg, 1 mmol) em acetato de etila (50 mL) em um frasco de Parr foi adicionado ácido acético glacial (601 mg, 10 mmol), seguido por Pd em carbono (35 mg, 10% de (p)). Hidrogênio foi adicionado, e a mistura foi agitada em um agitador de Parr durante 2 horas e filtrada através de um leito de Celite®. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina como um sólido amarelo pálido, que foi colocado sob alto vácuo para
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 90/249
87/239 remover ácido acético residual. Este bruto foi constatado ser 95% puro por GC-MS. O 4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina bruto foi usado sem outra purificação para preparar 3-(metiltio)-N-(4-(metiltio)-2(piridin-3-il)tiazol-5-il)propanamida. Em uma solução de 4-(metiltio)-2(piridin-3-il)tiazol-5-amina (100 mg, 0,45 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionado dimetilaminopiridina (137 mg, 1,12 mmol) seguido por cloreto de 3-(metiltio)propanoíla (68 mg, 0,49 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL) e água (5 mL). A fase orgânica foi separada, enxaguada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo. Este sólido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno-metanol) para produzir 3-(metiltio)-N-(4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)propanamida como um sólido amarelo (32 mg, 22%): ponto de fusão 72-74Ό, 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,90 (s, 1H), 9,08 (m, 1H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 5,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,07 (s, 3H); ESIMS m/z 326,1 (M+1), 324,1 (M-1).
Exemplo 57: Preparação de [2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il1metil-amida de ácido 1-(2-metil-pentanoil)-piperidina-3-carboxílico (Composto 582) [00176] Uma solução de /V-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)/V-metilpiperidina-3-carboxamida (250 mg, 0,75 mmol), DMAP (91 mg, 0,75 mmol), carbonato de potássio (310 mg, 2,243 mmol) e cloreto de
2-metilpentanoíla (201 mg, 1,495 mmol) em DCE (10 mL) foi aquecida a 80Ό durante 6 h. Os conteúdos resfriados foram d iluídos com
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 91/249
88/239 água:diclorometano (1:1, 20 mL), e a camada orgânica foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografía de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila/água) para fornecer o composto do título como um óleo claro (207 mg, 64%): 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 8,89 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,66-2,48 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 4H), 1,08-1,01 (m, 3H), 0,97-0,86 (m, 3H); ESIMS m/z 433 (M+1).
Exemplo 58: Preparação de terc-butil éster de ácido (4-cloro-2-piridin-3-iltiazol-5-il)-etil-carbâmico (Composto 304)
[00177] Em uma suspensão de ácido 3-piridina borônico (1,5 g,
12,2 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado etanol absoluto (25 mL) seguido por uma solução a 2,0 M de K2CO3 (12,5 mL). A esta mistura foi adicionado terc-butil éster de ácido (2-bromo-4-cloro-tiazol-5-il)-etilcarbâmico (4,2 g, 12,2 mmol) seguido por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (708 mg, 0,61 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100Ό durante 16 h. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A camada orgânica foi purificada por cromatografía em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo vermelho (3,3 g, 79%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,09 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 5,9, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 3,68 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 340 (M+1).
Exemplo 59: Preparação de terc-butil éster de ácido (2-bromo-4-cloroPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 92/249
89/239
[00178] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (2-bromotiazol-5-il)-etil-carbâmico (4,0 g, 13 mmol) em acetonitrila (75 mL) foi adicionado /V-clorossucinimida (3,48 g, 26 mmol) em uma porção, e a mistura reacional foi agitada durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido cinzento (4,2 g, 95%): IR (KBr) 1738 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 3,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Exemplo 60: Preparação de 2,4-dicloro-tiazol-5-carbonil-azida
O [00179] Em uma solução de ácido 2,4-dicloro-tiazol-5-carboxílico (1,98 g, 10 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado Et3N (1,01 g, 10 mmol) seguido por difenil fosforil azida (2,75 g, 10 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar produto como um sólido marrom (1,82 g, 82%): 13C RMN (75 MHz, CDCIs) δ 163,33, 156,83, 143,94, 124,02.
Exemplo 61: Preparação de terc-butil éster de ácido (2,4-dicloro-tiazol-5il)-carbãmico
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 93/249
90/239
[00180] Em um frasco de base arredondada de 250 mL enchido com N2, foram adicionados 2,4-dicloro-tiazol-5-carbonil-azida (1,82 g, 12,1 mmol) e tolueno (55 mL). A solução foi aquecida em refluxo durante 2 h antes de álcool terc-butílico (1,21 g mL, 16,3 mmol) ter sido adicionado. A mistura reacional foi em seguida refluxada durante 1,5 h, resfriada e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto como um sólido branco (2,06 g, 94%): ponto de fusão 111-112Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 6,96 (s, 1H), 1,54 (s, 9H).
Exemplo 62: Preparação de terc-butil éster de ácido (2,4-dicloro-tiazol-5il)-(3-metilsulfanil-propionil)-carbâmico
[00181] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (2,4-diclorotiazol-5-il)-carbâmico (1,0 g, 3,7 mmol) em dicloroetano (20 mL) agitando em temperatura ambiente foi adicionado trietilamina (935 mg, 9,25 mmol), seguido por adição gota a gota de cloreto de metilsulfanilpropionila (776 mg, 5,6 mmol), e a mistura foi agitada durante 5 min antes de DMAP (45 mg, 0,37 mmol) ter sido adicionado. A mistura foi agitada a 75Ό durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada, extinguida com H2O (30 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa extraída com diclorometano (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SC>4 e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir produto como
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 94/249
91/239 um óleo incolor (1,11 g, 81 %): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 3,32 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); ESIMS m/z 371,2 (M+1).
Exemplo 63: Preparação de N-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-3-metilsulfanilpropionamida
[00182] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (2,4-diclorotiazol-5-il)-(3-metilsulfanil-propionil)-carbâmico (1,10 g, 2,97 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,4 g, 2,2 mL, 30 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, antes de fosse extinguida lentamente com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com 20 mL de DCM. A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir produto como um sólido branco (612 mg, 76%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,79 (s, 1H), 2,90 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H); ESIMS m/z 271,0 (M+1).
Exemplo 64: Preparação de N-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-N-metil-3metilsulfanil-propionamida
[00183] Em uma solução de /V-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-3-metilsulfanilpropionamida (596 mg, 2,2 mmol) em DMF (11 mL) agitando a 25Ό foram adicionados K2CO3 (365 mg, 2,64 mmol) e iodometano (375 mg,
1,2 mmol), a solução foi agitada a 25Ό durante 20 h. A solução foi diluída com 50 mL de H2O e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL).
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 95/249
92/239
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (3 x 20 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir 0 produto desejado como um óleo claro (273 mg, 44%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 3,23 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H); ESIMS m/z 285,1 (M+1).
Exemplo 65: Preparação de N-[4-cloro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-tiazol-5-il1N-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Composto 453)
Ci [00184] Em uma solução de A/-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-N-metil-3metilsulfanil-propionamida (273 mg, 0,96 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado ácido 6-fluoropiridina-3-borônico (162 mg, 1,15 mmol) e Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,048 mmol), seguido por 1 mL de solução de K2CO3 a 2M e 2 mL de EtOH. A solução foi desoxigenada por três ciclos de vácuo-jato sob nitrogênio e aquecida em banho de óleo a 110Ό durante 8 horas. Η 2O (10 mL) foi adicionado, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar produto como um óleo incolor (131 mg, 75%): 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48-8,21 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 1685; ESIMS m/z 346,2 (M+1).
Exemplo 66: Preparação de terc-butil éster de ácido (4-cloro-2-piridin-3-iltiazol-5-il)-metil-carbâmico (Composto 228)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 96/249
93/239
[00185] Em uma solução de terc-butil éster de ácido metil-(2-piridin-
3-il-tiazol-5-il)-carbâmico (3,0 g, 10,29 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado /V-clorossucinimida (2,75 g, 20,58 mmol) em uma porção, e a mistura reacional foi agitada a 45Ό durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (2,10 g, 62%): ponto de fusão 119-122X3; IR (KBr) 1718 cnv1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,08 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,22-8,16 (m, 1H), 7,39 (dd, J= 7,9, 5,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); ESIMS m/z 326 (M+1).
Exemplo 67: Preparação de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-amina
[00186] Em uma solução de terc-butil éster de ácido (4-cloro-2piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-carbâmico (0,072 g, 0,22 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado tiofenol (34 pL, 0,33 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (1 mL). A reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um sólido amarelo brilhante (0,048 g, 98%): ponto de fusão 79C; IR (KBr) 1540 cm-1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,1, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 4,07 (br m, 1H), 3,03 (d, J = 5,3 Hz, 3H); ESIMS m/z 226 (M+1).
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 97/249
94/239
Exemplo 68: Preparação de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-metil-3metilsulfanil-propionamida (Composto 66) [00187] Em uma solução de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)metilamina (49 mg, 0,21 mmol) em dicloroetano (2 mL) foi adicionado A/,/V-dimetilaminopiridina (39 mg, 0,32 mmol) seguido por cloreto de 3metilsulfanil-propionila (45 mg, 0,32 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar uma goma amarela pálida (52 mg, 73%): IR (KBr) 1682 cm'1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,11 (s, 1H), 8,73 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,28-8,14 (m, 1H), 7,43 (dd, J= 8,2, 5,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,81 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H); ESIMS m/z 328 (M+1).
Exemplo 69: Preparação de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,N-dimetil3-metilsulfanil-propionamida (Composto 227)
[00188] Em uma solução de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)metilamina (200 mg, 0,88 mmol) em dicloroetano (2 mL) foram adicionados piridina (83 mg, 1,05 mmol), /V,A/-dimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmol) seguido por cloreto de 2-metil-3-metilsulfanil-propionila (160 mg, 1,05 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 98/249
95/239 proporcionar um sólido amarelo-claro (250 mg, 84%): ponto de fusão 70-73X3; 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 9,14 (s, 1H), 8,75 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 8,28-8,15 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,99-2,72 (m, 2H), 2,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,31-1,14 (m, 3H); ESIMS m/z 342 (M+1).
Exemplo 70: Preparação de terc-butil éster de ácido (4-cloro-2-piridin-3-iltiazol-5-il)-etil-carbâmico (Composto 304)
[00189] Em uma solução de terc-butil éster de ácido etil-(2-piridin-3il-tiazol-5-il)-carbâmico (3,0 g, 9,82 mmol) em acetonitrila (58 mL) foi adicionado /V-clorossucinimida (2,62 g, 19,64 mmol) em uma porção, e a mistura reacional foi agitada a 45X3 durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo vermelho (2,24 g, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 9,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 3,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (t, J= 7,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 340 (M+1).
Exemplo 71: Preparação de cloridrato de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)etil-amina
HCl [00190] Em um frasco com três gargalos de 1 L equipado com uma sonda de temperatura J-KEM tipo T, agitador suspenso e entrada de nitrogênio foram adicionados terc-butil éster de ácido (4-cloro-2-piridin3-il-tiazol-5-il)-etil-carbâmico (63,5 g, 187 mmol) e 1,4-dioxano (125 mL). À solução foi adicionado HCl a 4 M /dioxano (100 mL, 400 mmol).
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 99/249
96/239
A mistura exotermou a partir de 31 *C a 49*C durante 10 segundos e lentamente passou de uma solução castanha avermelhada para uma solução preta avermelhada. Depois de 10 minutos, a reação resfriou novamente para 25Ό. Depois de 30 min, um precipita do esverdeado amarelo começou a formar-se na mistura reacional. A conversão da reação foi 31% depois de 10 min, 32% depois de 1,5 hora e 67% depois de 16 horas. HCI a 4M/dioxano adicional (75 mL, 300 mmol) foi adicionado (nota: nenhuma exotermia neste momento), e a reação agitada a 23Ό durante 1,5 hora (nenhuma alteração no progresso de reação por análise por HPLC). A reação foi aquecida a 40C durante 4 horas, o que levou a conversão completa. A reação foi permitida resfriar a 25*C e éter (200 mL) foi adicionado. A susp ensão amarela esverdeada foi agitada durante 30 min, e o sólido coletado por filtração a vácuo e lavado com éter (2 x 50 mL). Isto produziu um massa filtrante amarela esverdeada, que foi permitida repousar 16 horas ao ar. Isto produziu 67,99 g (131%) de uma massa úmida amarela esverdeada que ensaiou a >99% de pureza por HPLC a 254 nm. A amostra foi colocada em um forno a vácuo (55C, vácuo a 74 mmHg, 4 horas). Isto produziu 53,96 g (rendimento quantitativo) de um sólido verde: ponto de fusão 180-182 C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 8,3, 5,5, 0,6 Hz, 1H), 3,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 (dt, J= 3,7, 1,8 Hz, 1H), 1,24 (dd, J = 9,2, 5,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 240 (M+1).
Exemplo 72: Preparação de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-etil-3metilsulfanil-propionamida (Composto 313) ci [00191] Em uma solução de cloridrato de (4-cloro-2-piridin-3-il
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 100/249
97/239 tiazol-5-il)-etilamina (275 mg, 1,0 mmol) em dicloroetano (2 mL) foi adicionado /V,/V-dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mmol) seguido por cloreto de 3-metilsulfanil-propionila (180 mg, 1,3 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um óleo amarelo (298 mg, 87%): IR (KBr) 1680 cm-1; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,11 (s, 1H), 8,73 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,28-8,14 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 3,77 (br s, 2H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESIMS m/z 342 (M+1).
Exemplo 73: Preparação de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-etil-2metil-3-metilsulfanil-propionamida (Composto 316)
[00192] Em um frasco com três gargalos de 500 mL equipado com um sonda de temperatura J-KEM tipo T, agitador suspenso, condensor de refluxo e entrada de nitrogênio foram adicionados cloridrato de (4cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etil-amina (20,0 g, 72,4 mmol sólido verde) e diclorometano (150 mL). A esta suspensão foi adicionado piridina (14,32 g, 181 mmol, 2,5 eq) (porção a porção durante 1 min para formar uma solução preta esverdeada escura. A esta solução foi adicionado DMAP (4,4 g, 36 mmol) seguido por cloreto de 2-metil-3metiltiopropanoíla (16,5 g, 108,6 mmol), que foi adicionado porção a porção durante 1 minuto. A exotermia de reação foram de 20Ό para 31Ό durante a adição do cloreto ácido. A reação fo i aquecida a 35Ό durante 10 horas, em seguida resfriada a 25^ durante 14 h. À mistura
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 101/249
98/239 reacional marrom escura foi adicionado diclorometano (200 mL), e a solução foi transferida para um funil separador de 500 mL. A solução foi lavada com água (100 mL), e as camadas foram separadas. As camadas aquosas marrons foram extraídas com diclorometano (50 mL), e os extratos de diclorometano marrons escuros combinados, lavados com salmoura (100 mL), secos (MgSCU), filtrados e evaporados em evaporador rotatório. Isto produziu 30,49 g (74% puro por HPLC a 254 nm) de um óleo preto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar um sólido bege (23,2 g, 89%): ponto de fusão 79-810; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27-8,13 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,69 (bs, 1H), 2,80 (bs, 2H), 2,47 (bs, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,21 (q, J = 7,3 Hz, 6H); ESIMS m/z 356 (M+1).
Exemplo 74: Preparação de 3-(4-Cloro-tiazol-2-il)piridina
[00193] Em uma suspensão de ácido piridin-3-ilborônico (3,87 g, 31,5 mmol) em tolueno (120 mL) foi adicionado 2,4-diclorotiazol (4,62 g, 30 mmol) seguido por etanol (60 mL) e uma solução a 2,0 M de K2CO3 (30,0 mL, 60,0 mmol). A solução foi desgaseificada aplicandose vácuo e em seguida purgando-se com nitrogênio (3 vezes). À mistura reacional foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,733 g, 1,500 mmol), e o frasco foi aquecido a 95Ό sob nit rogênio durante 16 horas. A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o composto do título como um sólido marrom (4,6 g, 74%): ponto de fu
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 102/249
99/239 são 84-86Ό; IR (KBr) 3092 cnr1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,169,13 (m, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H).
Exemplo 75: Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(metiltio)propanoico
[00194] O Exemplo 75 pode ser preparado como demonstrado na literatura (referência Musker, W., K.; e outro J. Org. Chem. 1996, 51, 1026-1029). Metanotiolato de sódio (1,0 g, 14 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 3-cloro-2,2-dimetilpropanoico (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 equiv) em A/,A/-dimetilformamida (3,7 mL) a 0Ό. A suspensão marrom resultante foi permitida aquecer a 23*C e agitada durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) e lavada com dietil éter (3 x 75 mL). A camada aquosa foi acidificada em pH * 1 com ácido clorídrico concentrado e extraída com dietil éter (3 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas por gravidade e concentradas para proporcionar um óleo incolor (1,2 g, 99% de rendimento bruto). 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 2,76 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
Exemplo 76: Preparação de ácido 3-metil-3-metilsulfanil-butírico
[00195] O Exemplo 76 foi feito usando os procedimentos descritos em J. Chem Soc Perkin 1, 1992, 10, 1215-21).
Exemplo 77: Preparação de ácido 3-metilsulfanil-butírico
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 103/249
100/239
[00196] O Exemplo 77 foi feito usando os procedimentos descritos em Synthetic Comm., 1985, 15 (7), 623-32.
Exemplo 78: Preparação de ácido tetra-hidro-tiofeno-3-carboxílico
O [00197] O Exemplo 78 foi feito usando os procedimentos descritos em Heterocycles, 2007, 74, 397-409.
Exemplo 79: Preparação de ácido 2-metil-3-metilsulfanil-butírico [00198] O Exemplo 79 foi feito usando os procedimentos descritos em J. Chem SocPerkin 1,1992, 10,1215-21.
Exemplo 80:_____Preparação de ácido_____(1S,2S)-2(metiltio)ciclopropanocarboxílico [00199] O Exemplo 80 foi feito usando os procedimentos descritos em Synthetic Comm., 2003, 33 (5); 801-807.
[00200] Os seguintes compostos foram feitos de acordo com os Esquemas I a XXI acima.
[00201] Os seguintes compostos foram feitos de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas a, b, e, / e J seguido pelo Esquema VII acima: 138, 174.
[00202] Os seguintes compostos foram feitos de acordo com os
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 104/249
101/239 procedimentos mostrados no Esquema I etapas a, b, e, / e J acima: 120.
[00203] O Composto 476 foi preparado de acordo com o Esquema XVIII.
[00204] O Composto 502 foi preparado a partir do Composto 481 de acordo com o Esquema IX (etapa c), e o Esquema V (Etapa a), respectivamente.
[00205] O Composto 494 foi preparado a partir do Composto 481 de acordo com o Esquema IX (etapa c) e Esquema VIII (etapa a), respectivamente.
[00206] O Composto 503 foi preparado a partir do Composto 277 de acordo com o Esquema VIII (etapa b e c), Esquema IX (etapa a, c) e Esquema III (etapas f) e Esquema V (etapa a), respectivamente.
[00207] O Composto 451 foi preparado como descrito no Esquema VII a partir do composto 421.
[00208] O Composto 459 foi preparado como descrito no Esquema VII a partir do composto 451.
[00209] O seguinte composto foi feito de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, e h seguido pelo Esquema XIV etapas a e b: 472.
[00210] Os seguintes compostos foram feitos de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, e h seguido pelo Esquema XlVetapa a: 449, 386, 398, 450, 511, 512.
[00211] Os seguintes compostos foram feitos de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, i, j e k, Esquema XVI etapa a, e Esquema VIII etapa b em seguida a, respectivamente: 583, 584 e 586.
[00212] O seguinte composto foi feito de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, i, j e k seguido pelo Esquema XVI etapa a: 580.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 105/249
102/239 [00213] O seguinte composto foi feito de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, i, j e k, Esquema XVI etapa a, e Esquema VIII etapa b, respectivamente: 581.
[00214] O seguinte composto foi feito de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, i, j e k, Esquema XVI etapa a, Esquema VIII etapa b, e Esquema XIV etapa a, respectivamente: 585.
[00215] O seguinte composto foi feito de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema I etapas c, e, i, j e k, Esquema XVI etapa a, Esquema VIII etapa b, e Esquema II etapa d, respectivamente: 587.
[00216] O seguinte composto foi feito de acordo com os procedimentos mostrados no Esquema II etapas a, b, c: 309.
[00217] Os Compostos 473, 500, 508, 509, 513, 515, 551 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa b, c) e Esquema IV.
[00218] Os Compostos 469, 470, 474, 475, 501, 510, 514, 558 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa b, c), Esquema IV e Esquema VII.
[00219] Os Compostos 527, 528, 529, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 547, 548, 550, 554, 555, 556, 557, 561, 562, 563, 564, 570, 571, 574, 575, 576, 577, 578, 579 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa b, c, d, e, f) e Esquema XVI.
[00220] O Composto 549 foi feito de acordo com os Esquemas III (etapa b, c, d, e, f), Esquema XVI e Esquema VII (etapa a).
[00221] Os Compostos 139-142, 252 foram feitos de acordo com os Esquemas I e V.
[00222] Os compostos 143-148 foram feitos de acordo com os Esquemas I, V e VII.
[00223] Os compostos 133-136 foram feitos de acordo com os Esquemas II e V.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 106/249
103/239 [00224] Os Compostos 251 e 265 foram feitos de acordo com o Esquema III.
[00225] O Composto 296 foi feito de acordo com os Esquemas III e V.
[00226] O Composto 317 foi feito de acordo com os Esquemas III e X.
[00227] O Composto 318 foi feito de acordo com os Esquemas III e IX.
[00228] Os compostos 149-151, 160, 241, 243-245 e 267 foram feitos de acordo com o Esquema III.
[00229] Os Compostos 193, 209-210, 221-224, 226, 231, 233, 236, 237, 240, 253, 254, 255, 262-264, 266, 274, 275, 278, 279, 298, 299, 305, 308, 525, 530-532, 535, 539 e 546 foram feitos de acordo com os Esquemas III e V.
[00230] Os Compostos 137, 153-155, 158-159, 161, 169-170, 172, 175, 176, 196, 197, 204-205 e 207 foram feitos de acordo com os Esquemas III e VIII.
[00231] O composto 452 foi feito de acordo com os Esquemas III e IX.
[00232] Os Compostos 297, 352, 422 e 478 foram feitos de acordo com os Esquemas III e X.
[00233] Os Compostos 186, 187, 194, 206, 208, 232, 268, 276, 280283, 290-295, 310-312, 326, 327, 329, 330-347, 350, 351, 355, 365, 533, 534, 536 e 573 foram feitos de acordo com os Esquemas III e XVI.
[00234] Os Compostos 152, 162, 173, 183-185, 188, 189, 195 e 200 foram feitos de acordo com os Esquemas III, IV e V.
[00235] Os Compostos 225, 229, 230, 234, 235, 238, 239, 246, 247, 249, 250, 256-261, 269-273, 288, 289, 306, 307, 314, 315, 348, 349, 559 e 560 foram feitos de acordo com os Esquemas III, V e VII.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 107/249
104/239 [00236] O Composto 211 foi feito de acordo com os Esquemas III, V e VIII.
[00237] O Composto 328 foi feito de acordo com os Esquemas III, IX e XVI.
[00238] Os Compostos 303, 366 e 423 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d) e Esquema II (etapa d).
[00239] O Composto 364 foi feito de acordo com os Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d) e Esquema VIII (etapa a e b).
[00240] Os Compostos 384, 385, 424, 425, 441 e 456 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d), Esquema II (etapa d e e) e Esquema V.
[00241] Os Compostos 354, 457, 458, 480, 498, 499 e 505 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa a-e), Esquema IX (etapa a), Esquema III (etapa f) e Esquema V.
[00242] Os Compostos 504, 506, 507 e 526 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa a-e), Esquema IX (etapa a), Esquema III (etapa f), Esquema V e Esquema VII.
[00243] Os Compostos 392, 393, 427, 454 e 455 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d), Esquema II (etapa d e e), Esquema V e Esquema VII.
[00244] Os Compostos 477 e 496 foram feitos de acordo com os Esquemas III (etapa a-e), Esquema V.
[00245] Os Compostos 356, 426 e 460-468 foram preparados de acordo com o Esquema II (etapas c-e) e Esquema XVI.
[00246] Os Compostos 357, 518, 567 e 568 foram preparados de acordo com o Esquema II (etapa c e d).
[00247] Os Compostos 358-362, 367-374, 381, 382, 383, 387-390, 394, 396, 397, 420-421 e 428-440 foram preparados de acordo com o Esquema XVI.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 108/249
105/239 [00248] Os Compostos 167 e 168 foram preparados de acordo com os Esquemas III, V e XI.
[00249] O Composto 165 foi feito de acordo com o Esquema III.
[00250] Os Compostos 166, 190, 300 e 446-448 foram preparados de acordo com os Esquemas III e V.
[00251] Os Compostos 178, 179, 181, 182, 191, 192, 198 e 199 foram preparados de acordo com os Esquemas III e VI.
[00252] Os Compostos 212-220, 248, 319, 324, 405, 409, 411, 413, 401, 415, 442-445, 487, 516, 517, 538, 552, 553, 566, 569, 588 foram preparados de acordo com os Esquemas III e XVI.
[00253] Os Compostos 284, 301, 302, 375-378, 379, 380, 482-486, 491-493 foram preparados de acordo com o Esquema II.
[00254] Os Compostos 285, 287 520-524, 537, 565 foram preparados de acordo com os Esquemas III, XVI e VII.
[00255] O Composto 286 foi preparado a partir de acordo com os Esquemas II e V.
[00256] Os Compostos 320-323, 400, 402-404, 407, 410 e 412 foram preparados de acordo com os Esquemas II e XVI.
[00257] O Composto 395 foi preparado a partir de acordo com XII de Esquemas e XVI.
[00258] Os Compostos 399, 406, 408, 414, 416-418 foram preparados de acordo com os Esquemas II, III e XVI.
[00259] O Composto 489 foi preparado a partir de acordo com os Esquemas III, XVI e VIII.
[00260] Os Compostos 201 e 202 foram preparados de acordo com o Esquema II.
[00261] O Composto 177 foi preparado a partir de acordo com os Esquemas III e VI.
[00262] O Composto 325 foi preparado a partir de acordo com os Esquemas II e VI.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 109/249
106/239 [00263] O Composto 488 foi preparado a partir de acordo com os Esquemas III e XVI.
[00264] O Composto 490 foi preparado a partir de acordo com os Esquemas III, XVI e VIII.
PROVA INSETICIDA [00265] Os compostos foram testados contra afídeo do algodão, afídeo do pêssego verde e mosca branca da batata doce usando procedimentos descritos nos seguintes exemplos e relatados na Tabela 2.
[00266] No cada caso da Tabela 2, a escala de classificação é como segue a 200 ppm.
% de Controle (ou Mortalidade) Classificação
80-100 A
Menos do que 80 B
Não testado C
Exemplo 81: Teste inseticida para afídeo de pêssego verde (Myzus persicae) em ensaio de spray foliar.
[00267] Mudas de repolho cultivadas em potes de 7,62 cm (3 polegadas), com 2-3 folhas verdadeiras pequenas (3-5 cm), foram usadas como substrato de teste. As mudas foram infestadas com 20-50 afídeos de pêssego verdes (adulto e ninfa ápteros) um dia antes da aplicação química. Quatro potes com mudas individuais foram usadas para cada tratamento. Os compostos (2 mg) foram dissolvidos em 2 mL de solvente de acetona/metanol (1 :1), formando soluções de matériaprima de 1000 ppm. As soluções de matéria-prima foram diluídas 5X com 0,025% de Tween 20 em H2O para obter uma solução de teste em 200 ppm. Um pulverizador de Devilbiss portátil foi usado para pulverizar uma solução em ambos os lados das folhas de repolho até escorrer. As plantas de referência (controle de solvente) foram pulverizadas apenas com o diluente. As plantas tratadas foram mantidas em um ambiente de manutenção durante três dias a aproximadamente 25Ό e 40% de umidade relativa (RH) antes da classificação. A avaliação foi
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 110/249
107/239 conduzida contando-se o número de afídeos vivos por planta sob um microscópio. A atividade inseticida foi medida usando a fórmula de correção de Abbott apresentada na Tabela 2: (Veja col. MYZUPE). % de Controle Corrigido = 100 * (X-Y) / X onde X = No. de afídeos vivos em plantas de controle de solvente Y = No. de afídeos vivos em plantas tratadas
Exemplo 82: Teste inseticida para afídeo de algodão (Aphis gossypii) em ensaio de spray foliar [00268] Mudas de abóbora ou algodão com folhas cotilédones completamente expandidas foram aparadas em um cotilédone por planta e infestadas com afídeo de algodão (adulto e ninfa ápteros) um dia antes da aplicação química. Cada planta foi examinada antes da aplicação química para garantir a infestação uniforme (aproximad. 3070 afídeos por planta). Os compostos (2 mg) foram dissolvidos em 2 mL de solvente de acetona/metanol (1:1), formando soluções de matéria-prima de 1000 ppm. As soluções de matéria-prima foram diluídas 5X com 0,025% de Tween 20 em H2O para obter uma solução em 200 ppm. Um pulverizador tipo aspirador Devilbiss portátil foi usado para aplicar as soluções de spray até escorrer para ambos os lados das folhas cotilédones de abóbora. Quatro plantas (4 replicações) foram usadas para cada concentração de cada composto. As plantas de referência (controle de solvente) foram pulverizadas apenas com o diluente. As plantas tratadas foram mantidas em um ambiente de manutenção durante três dias em aproximadamente 25X3 e 40% de RH antes do número de afídeos vivos em cada planta ter sido registrado. A atividade inseticida foi medida pelo % de Controle Corrigido usando a fórmula de correção de Abbott e apresentada na Tabela 2 (veja col. APHIGO):
% de Controle Corrigido = 100 * (X-Y) / X onde X = No. de afídeos vivos em plantas de controle de solvente
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 111/249
108/239
Υ = No. de afídeos vivos em plantas tratadas
Exemplo 83: Teste inseticida para crawler de mosca branca da batatadose (Bemisia tabaci) em ensaio de spray foliar [00269] Plantas de algodão cultivadas em potes de 7,62 cm (3 polegadas), com 1 folha verdadeira pequeno (3-5 cm), foram usadas como substrato de teste. As plantas foram colocadas em um ambiente com adultos de mosca branca. Os adultos foram permitidos depositar ovos durante 2-3 dias. Depois de um período de postura de ovos de 23 dias, as plantas foram retiradas do ambiente de mosca branca adulta. Os adultos foram soprados das folhas usando um pulverizador Devilbiss portátil (158,58 kPa (23 psi)). As plantas com infestação de ovo (100-300 ovos por planta) foram colocadas em um ambiente de manutenção durante 5-6 dias em 82Έ e 50% de RH para o estágio crawler e de oclusão dos ovos desenvolver. Quatro plantas de algodão foram usadas para cada tratamento. Os compostos (2 mg) foram dissolvidos em 1 mL de solvente de acetona, formando soluções de matéria-prima de 2000 ppm. As soluções de matéria-prima foram diluídas 10X com 0,025% de Tween 20 em H2O para obter uma solução de teste em 200 ppm. Um pulverizador Devilbiss portátil foi usado para pulverizar uma solução em ambos os lados da folha de algodão até escorrer. As plantas de referência (controle de solvente) foram pulverizadas apenas com o diluente. Ass plantas tratadas foram mantidas em um ambiente de manutenção durante 8-9 dias em aproximadamente 82*F e 50% de RH antes da classificação. A avaliação foi conduzida contando-se o número de ninfas vivas por planta sob um microscópio. A atividade inseticida foi medida usando a fórmula de correção de Abbott e apresentada na Tabela 2 (veja col. BEMITA):
% de Controle Corrigido = 100 * (X-Y) / X onde X = No. de ninfas vivas em plantas de controle de solvente
Y = No. de ninfas vivas em plantas tratadas
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 112/249
109/239
SAIS DE ADIÇÃO DE ÁCIDO PESTICIDAMENTE ACEITÁVEIS, DERIVADOS DE SAL, SQLVATOS, DERIVADOS DE ÉSTER, POLIMORFOS, ISÓTQPQS E RADIONUCLÍDEQS [00270] Moléculas de Fórmula I podem ser formuladas em sais de adição de ácido pesticidamente aceitáveis. Por meio de um exemplo não limitante, uma função de amina pode formar sais com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malôico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, sucínico, tartárico, lático, glicônico, ascórbico, maleico, aspártico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, hidroximetanossulfônico, e hidroxietanossulfônico. Adicional mente, por meio de um exemplo não limitante, uma função de ácido pode formar sais que incluem aqueles derivados de metais de álcali ou alcalinos terrosos e aqueles derivados de amônia e aminas. Exemplos de cátions preferidos incluem cátions de sódio, potássio, magnésio e amônio.
[00271] Moléculas de Fórmula I podem ser formuladas em derivados de sal. Por meio de um exemplo não limitante, um derivado de sal pode ser preparado contatando-se uma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. Uma base livre pode ser regenerada tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como hidróxido de sódio aquoso diluído (NaOH), carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. Como um exemplo, em muitos casos, um pesticida, tal como 2,4-D, é tornado mais solúvel em água convertendo-o ao seu sal de dimetilamina.
[00272] Moléculas de Fórmula I podem ser formuladas em complexos estáveis com um solvente, tal que o complexo permanece intacto depois que o solvente não complexado é removido. Estes complexos são frequentemente referidos como solvatos. Entretanto, é particularmente desejável formar hidratos estáveis com água como o solvente.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 113/249
110/239 [00273] Moléculas de Fórmula I podem ser feitas como vários polimorfos de cristal. O polimorfismo é importante no desenvolvimento de agroquímicos visto que polimorfos de cristal diferentes ou estruturas da mesma molécula podem ter propriedades físicas imensamente diferentes e desempenhos biológicos.
[00274] Moléculas de Fórmula I podem ser feitas com isótopos diferentes. De importância particular são as moléculas tendo 2H (também conhecido como deutério) em vez de 1H.
[00275] Moléculas de Fórmula I podem ser feitas com radionuclídeos diferentes. De importância particular são as moléculas tendo 14C. ESTEREOISÔMERQS [00276] Moléculas de Fórmula I podem existir como um ou mais estereoisômeros. Desse modo, certas moléculas podem ser produzidas como misturas racêmicas. Será apreciado por aqueles versados na técnica que o estereoisômero pode ser mais ativo que o outro estereoisômero. Estereoisômeros individuais podem ser obtidos por procedimentos sintéticos seletivos conhecidos, por procedimentos sintéticos convencionais usando materiais de partida resolvidos, ou por procedimentos de resolução convencionais.
INSETICIDAS [00277] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dentre os seguintes inseticidas - 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acequinocila, acetamipride, acetiona, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrila, alanicarbe, aldicarbe, aldoxicarbe, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarbe, alfacipermetrina, a/fa-ecdisona, alfa-endossulfano, amiditiona, aminocarbe, amitona, oxalato de amitona, amitraz, anabasina, atidationa, azadiractina, azametifos, azinfos etila, azinfos metila, azotoato, hexafluorossilicato de bário, bartrina, bendiocarbe, benfuracarbe, bensultape, be
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 114/249
111/239 fa-ciflutrina, befa-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistriflurona, bórax, ácido bórico, bronfenvinfos, bromocicleno, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etila, bufencarbe, buprofezina, butacarbe, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenato de cálcio, polissulfeto de cálcio, canfeclor, carbanolato, carbaril, carbofurano, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotiona, carbossulfano, cartape, cloridrato de cartape, clorantraniliprol, clorbicicleno, clordano, clordecona, clordimeforme, cloridrato de clordimeforme, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurona, clormefos, clorofórmio, cloropicrina, clorfoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metila, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarbe, closantel, clotianidina, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cumafos, cumitoato, crotamitona, crotoxifos, crufomato, criolite, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, demetona, demetona-metila, demetona-O, demetona-O-metila, demetona-S, demetona-S-metila, demetona-S-metilsulfona, diafentiurona, dialifos, terra diatomácea, diazinona, dicaptona, diclofentiona, diclorvos, dicresil, dicrotofos, diciclanil, dieldrina, diflubenzurona, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilano, dinex, dinex-diclexina, dinoprope, dinosam, dinotefurano, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarbe, dioxationa, dissulfotona, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC-amônio, DNOC-potássio, DNOC-sódico, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endossulfano, endotiona, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarbe, etiona, etiprol, etoato-metila, etoprofos, formato de etila, etil-DDD, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofemprox,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 115/249
112/239 etrinfos, EXD, fanfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarbe, fenflutrina, fenitrotiona, fenobucarbe, fenoxacrim, fenoxicarbe, fempiritrina, fempropatrina, fensulfotiona, fentiona, fention-etila, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida (adicionalmente isômeros resolvidos dos mesmos), flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurona, flufemprox, fluvalinato, fonofos, formetanato, cloridrato de formetanato, formotiona, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmetilano, fospirato, fostietano, fufenozida, furatiocarbe, furetrina, gama-cihalotrina, gama-HCH, halfemprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptaclor, heptenofos, heterofos, hexaflumurona, HHDN, hidrametilnona, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarbe, imidacloprida, imiprotrina, indoxacarbe, iodometano, IPSP, isazofos, isobenzano, isocarbofos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metila, isoprocarbe, isoprotiolano, isotioato, isoxationa, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, celevano, quinopreno, lambda-cihalotrina, arsenato de chumbo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenurona, litidationa, malationa, malonoben, mazidox, mecarbam, mecarfona, menazona, meperflutrina, mefosfolano, cloreto de mercúrio, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, metidationa, metiocarbe, metocrotofos, metomila, metopreno, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilclorofórmio, cloreto de metileno, metoflutrina, metolcarbe, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molossultape, monocrotofos, monomehipo, monossultape, morfotiona, moxidectina, naftalofos, nalede, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitempiram, nitiazina, nitrilacarbe, novalurona, noviflumurona, ometoato, oxamila, oxidemeton-metila, oxideprofos, oxidissulfotona, para-diclorobenzeno, parationa, parationmetila, penflurona, pentaclorofenol, permetrina, fencaptona, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolano, fosmete, fosniclor, fosfamidona,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 116/249
113/239 fosfina, foxim, foxim-metila, pirimetafos, pirimicarbe, pirimifos-etila, pirimifos-metila, arsenito de potássio, tiocianato de potássio, ρρ'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, proflutrina, promacila, promecarbe, propafos, propetamfos, propoxur, protidationa, protiofos, protoato, protrifembute, pimetrozina, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabeno, piridalila, piridafentiona, pirifluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metila, quinotiona, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadila, schradan, selamectina, silafluofeno, sílica-gel, arsenito de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossilicato de sódio, tiocianato de sódio, sofamida, espinetoram, espinosade, espiromesifeno, espirotetramate, sulcofurona, sulcofuron-sódico, sulfluramida, sulfotepe, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarbe, TDE, tebufenozida, tebufempirade, tebupirimfos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, tefa-cipermetrina, tiacloprida, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxime, tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodicarbe, tiofanox, tiometona, tiossultape, tiossultape-dissódico, tiossultapemonossódico, turingiensina, tolfempirade, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfona, triclormetafos-3, tricloronate, trifenofos, triflumurona, trimetacarbe, tripreno, vamidotiona, vaniliprol, XMC, xililcarbe, zeta-cipermetrina, zolaprofos (coletivamente estes inseticidas geralmente nomeados são definidos como o Grupo Inseticida).
ACARICIDAS [00278] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dos seguintes acaricidas - acequinocila, amidoflumete, óxido de arsênio, azobenzeno, azo
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 117/249
114/239 ciclotina, benomila, benoxafos, benzoximato, benzoato de benzila, bifenazato, binapacrila, bromopropilato, quinometionate, clorbensida, clorfenetol, clorfensona, clorfensulfeto, clorobenzilato, cloromebuforme, clorometiurona, cloropropilato, clofentezina, cienopirafeno, ciflumetofeno, cihexatina, diclofluanida, dicofol, dienoclor, diflovidazina, dinobutona, dinocape, dinocap-4, dinocap-6, dinoctona, dinopentona, dinossulfona, dinoterbona, difenil sulfona, dissulfiram, dofenapina, etoxazol, fenazaquina, óxido de fembutatina, fenotiocarbe, fempiroximato, fensona, fentrifanila, fluacripirim, fluazurona, flubenzimina, fluenetila, flumetrina, fluorbensida, hexitiazox, messulfeno, MNAF, nikkomicins, proclonol, propargita, quintiofos, espirodiclofeno, sulfiram, enxofre, tetradifona, tetranactina, tetrassul, e tioquinox (coletivamente estes acaricidas geralmente nomeados são definidos como o Grupo de Acaricida).
NEMATICIDAS [00279] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dos seguintes nematicidas - 1,3-dicloropropeno, benclotiaz, dazomete, dazomete-sódico, DBCP, DCIP, diamidafos, fluensulfona, fostiazato, furfural, imiciafos, isamidofos, isazofos, metam, metam-amônio, metam-potássico, metam-sódico, fosfocarbe, e tionazina (coletivamente estes nematicidas geralmente nomeados são definidos como o Grupo de Nematicida) FUNGICIDAS [00280] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dos seguintes fungicidas - brometo (3-etoxipropil)mercúrio, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, acibenzolar, acibenzolar-S-metila, acipetacs, acipetacs-cobre, acipetacs
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 118/249
115/239 zinco, aldimorfe, álcool alílico, ametoctradina, amissulbromo, ampropilfos, anilazina, aureofungina, azaconazol, azitiram, azoxistrobina, polissulfeto de bário, benalaxila, benalaxil-M, benodanila, benomila, benquinox, bentalurona, bentiavalicarbe, bentiavalicarbe-isopropila, cloreto de benzalcônio, benzamacrila, benzamacril-isobutila, benzamorfe, ácido benzohidroxâmico, betoxazina, binapacrila, bifenila, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, mistura de Bordéus, boscalida, bromuconazol, bupirimato, mistura de Borgonha, butiobato, butilamina, polissulfeto de cálcio, captafol, captano, carbamorfe, carbendazim, carboxina, carpropamida, carvona, mistura de Cheshunt, quinometionate, clobentiazona, cloraniformetano, cloranila, clorfenazol, clorodinitronaftaleno, cloronebe, cloropicrina, clorotalonila, clorquinox, clozolinato, climbazol, clotrimazol, acetato de cobre, carbonato de cobre, básico, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloreto de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cromato de zinco de cobre, cresol, cufranebe, cuprobam, óxido cuproso, ciazofamida, ciclafuramida, cicloheximida, ciflufenamida, cimoxanila, cipendazol, ciproconazol, ciprodinila, dazomete, dazomete-sódico, DBCP, debacarbe, decafentina, ácido dehidroacético, diclofluanida, diclona, diclorofeno, diclozolina, diclobutrazol, diclocimete, diclomezina, diclomezina-sódica, diclorano, dietofencarbe, pirocarbonato de dietila, difenoconazol, diflumetorim, dimetirimol, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazolM, dinobutona, dinocape, dinocape-4, dinocape-6, dinoctona, dinopentona, dinossulfona, dinoterbona, difenilamina, dipiritiona, dissulfiram, ditalimfos, ditianona, DNOC, DNOC-amônio, DNOC-potássio, DNOCsódio, dodemorfe, acetato de dodemorfe, benzoato de dodemorfe, dodicina, dodicina-sódica, dodina, drazoxolona, edifenfos, epoxiconazol, etaconazol, etem, etaboxam, etirimol, etoxiquina, etilmercúrio 2,3dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercúrio, brometo de etilmercúrio, cloreto de etilmercúrio, fosfato de etilmercúrio, etridiazol, famo
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 119/249
116/239 xadona, fenamidona, fenaminossulfo, fenapanila, fenarimol, fembuconazol, fenfuram, fenexamida, fenitropano, fenoxanila, fempiclonila, fempropidina, fempropimorfe, fentina, cloreto de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferinzona, fluazinam, fludioxonila, flumetover, flumorfe, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluotrimazol, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianila, flutolanila, flutriafol, fluxapiroxade, folpete, formaldeído, fosetila, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxila, furametpir, furcarbanila, furconazol, furconazol-cis, furfural, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, guazatina, halacrinato, hexaclorobenzeno, hexaclorobutadieno, hexaconazol, hexiltiofos, hidrargafeno, himexazol, imazalila, nitrato de imazalila, sulfato de imazalila, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, iodometano, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe, isoprotiolano, isopirazam, isotianila, isovalediona, casugamicina, kresoxim-metila, mancobre, mancozebe, mandipropamida, manebe, mebenila, mecarbinzida, mepanipirim, mepronila, meptildinocape, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercúrico, metalaxila, metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássico, metam-sódico, metazoxolona, metconazol, metassulfocarbe, metfuroxam, brometo de metila, isotiocianato de metila, benzoato de metilmercúrio, diciandiamida de metilmercúrio, pentaclorofenóxido de metilmercúrio, metiram, metominoestrobina, metrafenona, metsulfovax, milnebe, miclobutanila, miclozolina, N-(etilmercúrio)-p-toluenossulfonanilida, nabam, natamicina, nitroestireno, nitrotal-isopropila, nuarimol, OCH, octilinona, ofurace, orisaestrobina, oxadixila, oxina-cobre, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, penflufeno, pentaclorofenol, pentiopirade, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercúrio, cloreto de fenilmercúrio, derivado de fenilmercúrio de pirocatechol, nitrato de fenilmercúrio, salicilato de fenilmercúrio, fosdifeno, ftalida, picoxiestrobina, piperalina, policarbamato, polioxinas, polioxo
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 120/249
117/239 rim, polioxorim-zinco, azida de potássio, polissulfeto de potássio, tiocianato de potássio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarbe, cloridrato de propamocarbe, propiconazol, propinebe, proquinazida, protiocarbe, cloridrato de protiocarbe, protioconazol, piracarbolida, piraclostrobina, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos, piribencarbe, piridinitrila, pirifenox, pirimetanila, piriofenona, piroquilona, piroxiclor, piroxifur, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinazamida, quinconazol, quinoxifeno, quintozeno, rabenzazol, salicilanilida, sedaxano, siltiofam, simeconazol, azida de sódio, ortofenilfenóxido de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, polissulfeto de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, sultropeno, TCMTB, tebuconazol, tebufloquina, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, tetraconazol, tiabendazol, tiadifluor, ticiofeno, tifluzamida, tioclorfenfim, tiomersal, tiofanato, tiofanato-metila, tioquinox, tiram, tiadinila, tioximida, tolclofos-metila, tolilfluanida, acetato de tolilmercúrio, triadimefona, triadimenol, triamifos, triarimol, triazbutila, triazoxida, óxido de tributiltina, triclamida, triciclazol, tridemorfe, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, uniconazol, uniconazol-P, validamicina, valifenalato, vinclozolina, zarilamida, naftenato de zinco, zinebe, ziram, zoxamida (coletivamente estes fungicidas geralmente nomeados são definidos como o Grupo de Fungicida).
HERBICIDAS [00281] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como, em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dos seguintes herbicidas - 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-dimetilamônio, 2,3,6-TBA-sódio, 2,4,5-T,
2.4.5- T-2-butoxipropila, 2,4,5-T-2-etilexila, 2,4,5-T-3-butoxipropila,
2.4.5- TB, 2,4,5-T-butometila, 2,4,5-T-butotila, 2,4,5-T-butila, 2,4,5-Tisobutila, 2,4,5-T-isoctila, 2,4,5-T-isopropila, 2,4,5-T-metila, 2,4,5-Tpentila, 2,4,5-T-sódio, 2,4,5-T-trietilamônio, 2,4,5-T-trolamina, 2,4-D,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 121/249
118/239
2.4- D-2-butoxipropila, 2,4-D-2-etilhexila, 2,4-D-3-butoxipropila, 2,4-Damônio, 2,4-DB, 2,4-DB-butila, 2,4-DB-dimetilamônio, 2,4-DB-isoctila,
2.4- DB-potássio, 2,4-DB-sódio, 2,4-D-butotila, 2,4-D-butila, 2,4-Ddietilamônio, 2,4-D-dimetilamônio, 2,4-D-diolamina, 2,4-D-dodecilamônio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etila, 2,4-D-heptilamônio, 2,4-Disobutila, 2,4-D-isoctila, 2,4-D-isopropila, 2,4-D-isopropilamônio, 2,4-Dlítio, 2,4-D-meptila, 2,4-D-metila, 2,4-D-octila, 2,4-D-pentila, 2,4-Dpotássio, 2,4-D-propila, 2,4-D-sódio, 2,4-D-tefurila, 2,4-Dtetradecilamônio, 2,4-D-trietilamônio, 2,4-D-tris(2-hidroxipropil)amônio,
2.4- D-trolamina, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-AI, 4-CPB, 4-CPP, acetoclor, acifluorfeno, acifluorfeno-metila, acifluorfeno-sódico, aclonifeno, acroleina, alaclor, alidoclor, aloxidim, aloxidim-sódico, álcool alílico, aloraco, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amidossulfurona, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metila, aminociclopiraclor-potássio, aminopiralide, aminopiralide-potássico, aminopiralidetris(2-hidroxipropil) amônio, amiprofos-metila, amitrol, sulfamato de amônio, anilofos, anissurona, assulam, assulam-potássico, assulamsódico, atratona, atrazina, azafenidina, azinsulfurona, aziprotrina, barbano, BCPC, beflubutamida, benazolina, benazolina-dimetilamônio, benazolina-etila, benazolina-potássica, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurona, bensulfuron-metila, bensulida, bentazona, bentazon-sódica, benzadox, benzadox-amônio, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenape, benzofluor, benzoilprope, benzoilprope-etila, benztiazurona, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bilanafossódico, bispiribaco, bispiribaco-sódico, bórax, bromacila, bromacil-lítio, bromacil-sódico, bromobonila, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinila, butirato de bromoxinila, heptanoato de bromoxinila, octanoato de bromoxinila, bromoxinil-potássico, brompirazona, butaclor, butafenacila, butamifos, butenaclor, butidazol, butiurona, butralina, butroxidim, buturona, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de cálcio, cia
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 122/249
119/239 namida de cálcio, cambendiclor, carbassulam, carbetamida, carboxazol, carfentrazona, carfentrazon-etila, CDEA, CEPC, clometoxifeno, clorambeno, clorambeno-amônio, clorambeno-diolamina, clorambenometila, clorambeno-metilamônio, clorambeno-sódio, cloranocrila, clorazifope, clorazifope-propargila, clorazina, clorbromurona, clorbufam, cloreturona, clorfenaco, clorfenaco-sódico, clorfemprope, clorfempropemetila, clorflurazol, clorflurenol, clorflurenol-metila, cloridazona, clorimurona, clorimuron-etila, clornitrofeno, cloropona, clorotolurona, cloroxurona, cloroxinila, clorprocarbe, clorprofam, clorsulfurona, clortal, clortal-dimetila, clortal-monometila, clortiamida, cinidon-etila, cinmetilina, cinossulfurona, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafope, clodinafope-propargila, clofope, clofop-isobutila, clomazona, clomeprope, cloprope, cloproxidim, clopiralida, clopiralida-metila, clopiralida-olamina, clopiralida-potássica, clopiralida-tris(2-hidroxipropil)amônio, cloransulam, cloransulam-metila, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurona, cianamida, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclossulfamurona, cicloxidim, ciclurona, cihalofope, cihalofope-butila, ciperquate, cloreto de ciperquate, ciprazina, ciprazol, cipromida, daimurona, dalapona, dalapon-cálcio, dalapon-magnésio, dalapon-sódica, dazomete, dazomete-sódico, delaclor, desmedifam, desmetrina, di-alato, dicamba, dicamba-dimetilamônio, dicamba-diolamina, dicamba-isopropilamônio, dicamba-metila, dicamba-olamina, dicamba-potássica, dicamba-sódica, dicamba-trolamina, diclobenila, dicloralurea, diclormato, diclorprope, diclorprope-2-etilhexila, diclorprope-butotila, diclorpropedimetilamônio, diclorprope-etilamônio, diclorprope-isoctila, diclorpropemetila, diclorprope-P, diclorprope-P-dimetilamônio, diclorpropepotássio, diclorprope-sódico, diclofope, diclofope-metila, diclossulam, dietanquate, dicloreto de dietanquate, dietatila, dietatil-etila, difenopenteno, difenopenteno-etila, difenoxurona, difenzoquate, metilsulfato de difenzoquate, diflufenicano, diflufenzopir, diflufenzopir-sódico, dimefu
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 123/249
120/239 rona, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazona, dinitramina, dinofenato, dinoprope, dinosam, dinosebe, acetato de dinosebe, dinosebe-amônio, dinosebediolamina, dinosebe-sódico, dinosebe-trolamina, dinoterbe, acetato de dinoterbe, difacinon-sódica, difenamida, dipropetrina, diquate, dibrometo de diquate, dissul, dissul-sódico, ditiopir, diurona, DMPA, DNOC, DNOCamônio, DNOC-potássio, DNOC-sódico, DSMA, EBEP, eglinazina, eglinazina-etila, endotal, endotal-diamônio, endotal-dipotássico, endotal-dissódico, epronaz, EPTC, erbona, esprocarbe, etalfluralina, etametsulfurona, etametsulfuron-metila, etidimurona, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxifeno-etila, etoxissulfurona, etinofeno, etnipromida, etobenzanida, EXD, fenassulam, fenoprope, fenoprope-3-butoxipropila, fenoprope-butometila, fenoprope-butotila, fenoprope-butila, fenopropeisoctila, fenoprope-metila, fenoprope-potássico, fenoxaprope, fenoxaprope-etila, fenoxaprope-P, fenoxaprope-P-etila, fenoxassulfona, fenteracol, fentiaprope, fentiaprope-etila, fentrazamida, fenurona, fenurona TCA, sulfato ferroso, flamprope, flamprope-isopropila, flamprope-M, flamprope-metila, flamprope-M-isopropila, flamprope-M-metila, flazassulfurona, florassulam, fluazifope, fluazifope-butila, fluazifope-metila, fluazifope-P, fluazifope-P-butila, fluazolato, flucarbazona, flucarbazonsódica, flucetossulfurona, flucloralina, flufenacete, flufenicano, flufempir, flufempir-etila, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumicloracopentila, flumioxazina, flumipropina, fluometurona, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etila, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurona, flupoxam, flupropacila, flupropanato, flupropanato-sódico, flupirsulfurona, flupirsulfuron-metil-sódico, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometila, fluroxipir-meptila, flurtamona, flutiacete, flutiacetemetila, fomesafeno, fomesafeno-sódico, foransulfurona, fosamina, fosamina-amônio, furiloxifeno, glifosinato, glifosinate-amônio, glifosinatoP, glifosinato-P-amônio, glufosinato-P-sódico, glifosato, glifosato
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 124/249
121/239 diamônio, glifosato-dimetilamônio, glifosato-isopropilamônio, glifosatomonoamônio, glifosato-potássio, glifosato-sesquissódicom, glifosatotrimésio, halossafeno, halossulfurona, halossulfuron-metila, haloxidina, haloxifope, haloxifope-etotila, haloxifope-metila, haloxifope-P, haloxifope-P-etotila, haloxifope-P-metila, haloxifope-sódico, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazametabenz-metila, imazamox, imazamox-amônio, imazapico, imazapico-amônio, imazapir, imazapir-isopropilamônio, imazaquina, imazaquina-amônio, imazaquina-metila, imazaquina-sódica, imazetapir, imazetapir-amônio, imazossulfurona, indanofano, indaziflam, iodobonila, iodometano, iodossulfurona, iodossulfuron-metil-sódica, ioxinila, octanoato de ioxinila, ioxinillítio, ioxinil-sódico, ipazina, ipfencarbazona, i primi dam, isocarbamida, isocila, isometiozina, isonorurona, isopolinato, isopropalina, isoproturona, isourona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifope, carbutilato, cetospiradox, lactofeno, lenacila, linurona, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-2-etilhexila, MCPA-butotila, MCPA-butila, MCPA-dimetilamônio, MCPA-diolamina, MCPA-etila, MCPA-isobutila, MCPA-isoctila, MCPAisopropila, MCPA-metila, MCPA-olamina, MCPA-potássico, MCPAsódico, MCPA-tioetila, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etila, MCPBmetila, MCPB-sódico, mecoprope, mecoprope-2-etilhexila, mecopropedimetilamônio, mecoprope-diolamina, mecoprope-etadila, mecopropeisoctila, mecoprope-metila, mecoprope-P, mecoprope-P-dimetilamônio, mecoprope-P-isobutila, mecoprope-potássio, mecoprope-P-potássico, mecoprope-sódico, mecoprop-trolamina, medinoterbe, acetato de medinoterbe, mefenacete, mefluidida, mefluidide-diolamina, mefluididepotássico, mesoprazina, mesossulfurona, mesossulfuron-metila, mesotriona, metam, metam-amônio, metamifope, metamitrona, metampotássico, metam-sódico, metazaclor, metazossulfurona, metflurazona, metabenztiazurona, metalpropalina, metazol, metiobencarbe, metiozolina, metiurona, metometona, metoprotrina, brometo de metila, isotioci
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 125/249
122/239 anato de metila, metildimrona, metobenzurona, metolaclor, metossulam, metoxurona, metribuzina, metsulfurona, metsulfuron-metila, molinato, monalida, monisourona, ácido monocloroacético, monolinurona, monurona, monurona TCA, morfanquate, dicloreto de morfanquate, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sódico, neburona, nicossulfurona, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazona, norurona, OCH, orbencarbe, orto-diclorobenzeno, ortossulfamurona, orizalina, oxadiargila, oxadiazona, oxapirazona, oxapirazon-dimolamina, oxapirazon-sódica, oxassulfurona, oxaziclomefona, oxifluorfeno, paraflurona, paraquate, dicloreto de paraquate, dimetilsulfato de paraquate, pebulato, ácido pelargônico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etila, fenobenzurona, acetato de fenilmercúrio, picloram, picloram-2-etilhexila, picloram-isoctila, picloram-metila, picloram-olamina, picloram-potássico, picloramtrietilamônio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amônio, picolinafeno, pinoxaden, piperofos, arsenito de potássio, azida de potássio, cianato de potássio, pretilaclor, primissulfurona, primissulfuron-metila, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etila, prometona, prometrina, propaclor, propanila, propaquizafope, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sódica, propirissulfurona, propizamida, prossulfalina, prossulfocarbe, prossulfurona, proxano, proxan-sódico, prinaclor, pidanona, piraclonila, piraflufeno, piraflufen-etila, pirassulfotol, pirazolinato, pirazossulfurona, pirazossulfuron-etila, pirazoxifeno, piribenzoxim, piributicarbe, piriclor, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobaco, piriminobacometila, pirimissulfano, piritiobaco, piritiobaco-sódico, piroxassulfona, piroxsulam, quincloraco, quinmeraco, quinoclamina, quinonamida, quizalofope, quizalofope-etila, quizalofope-P, quizalofope-P-etila, quizalofope-P-tefurila, rodetanila, rinsulfurona, saflufenacila, sebutilazina,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 126/249
123/239 secbumetona, setoxidim, sidurona, simazina, simetona, simetrina, SMA, 5-metolaclor, arsenito de sódio, azida de sódio, clorato de sódio, sulcotriona, sulfallato, sulfentrazona, sulfometurona, sulfometuronmetila, sulfossulfurona, ácido sulfúrico, sulglicapina, swep, TCA, TCAamônio, TCA-cálcio, TCA-etadila, TCA-magnésio, TCA-sódico, tebutam, tebutiurona, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacila, terbucarbe, terbuclor, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetraflurona, tenilclor, tiazaflurona, tiazopir, tidiazimina, tidiazurona, tiencarbazona, tiencarbazona-metila, tifensulfurona, tifensulfuron-metila, tiobencarbe, tiocarbazila, tioclorim, topramezona, tralcoxidim, tri-alato, triassulfurona, triaziflam, tribenurona, tribenuron-metila, tricamba, triclopir, triclopirbutotila, triclopir-etila, triclopir-trietilamônio, tridifano, trietazina, trifloxissulfurona, trifloxissulfuron-sódico, trifluralina, triflussulfurona, triflusulfuron-metila, trifope, trifope-metila, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturona, tripropindano, tritac, tritossulfurona, vernolato, xilaclor, (coletivamente estes herbicidas geralmente nomeados são definidos como o Grupo Herbicida).
BIOPESTICIDAS [00282] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais biopesticidas. O termo biopesticida é usado para agentes de controle de peste biológicos microbianos que são aplicado de uma maneira similar aos pesticidas químicos. Geralmente estes são bacterianos, porém também há exemplos de agentes de controle fúngicos, incluindo Trichoderma spp. e Ampelomyces quisqualis (um agente de controle para mofo pulverulento da uva). Bacillus subtilis são usados para controlar patógenos de planta. Ervas daninhas e roedores também foram controlados com agentes microbianos. Um exemplo de inseticida bem conhecido é Bacillus thuringiensis, uma doença bacteriana de Lepidoptera, Coleopte
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 127/249
124/239 ra, e Diptera. Porque apresenta pouco efeito sobre os outros organismos, é considerado mais benéfico ao meio ambiente do que os pesticidas sintéticos. Inseticidas biológicos incluem produtos com base em:
1. fungos entomopatogênicos (por exemplo, Metarhizium anisopliae);
2. nematódeos entomopatogênicos (por exemplo, Steinernema feltiae); e
3. vírus entomopatogênicos (por exemplo, granulovírus de Cydia pomonella).
[00283] Outros exemplos de organismos entomopatogênicos incluem, porém não são limitados a, baculovírus, bactérias e outros organismos procarióticos, fungos, protozoários e Microsproridia. Inseticidas biologicamente derivados incluem, porém não limitados a, rotenona, veratridina, bem como toxinas microbianas; variedades de planta tolerantes ou resistentes a inseto; e organismos modificados por tecnologia de DNA recombinante para produzir inseticidas ou carregar uma propriedade resistente a inseto ao organismo geneticamente modificado. Em uma modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas com um ou mais biopesticidas na área de tratamentos de semente e alterações de solo. The Manual of Biocontrol Agents dá uma revisão dos produtos de inseticida biológico disponível (e outro controle com base na biologia). Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (antigamente o Biopesticide Manual) 3a Edição. British Crop Production Counsil (BCPC), Farnham, Surrey UK.
OUTROS COMPOSTOS ATIVOS [00284] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais dos seguintes:
1. 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-8-oxa-1-azaspiro[4,5]dec-3-en-2ona;
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 128/249
125/239
2. 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4-hidróxi-8-oxa-1 - azaspiro[4,5]dec-3-en-2-ona;
3- 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil] metilamino]-2(5H)-furanona;
4. 4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilamino]-2(5H)-furanona;
5. 3-cloro-/V2-[( 1 S)-1 -metil-2-(metilsulfoni I )etil]-NI-[2-metil-4-[1,2,2,2tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1,2-benzenodicarboxamida;
6. 2-ciano-N-etil-4-fluoro-3-metóxi-benenossulfonamida;
7. 2-ciano-N-etil-3-metóxi-benzenossulfonamida;
8. 2-ciano-3-difluorometóxi-N-etil-4-fluoro-benzenossulfonamida;
9. 2-ciano-3-fluorometóxi-N-etil-benzenossulfonamida;
10. 2-ciano-6-fluoro-3-metóxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida;
11.2-ciano-N-etil-6-fluoro-3-metóxi-N-metil-benzenossulfonamida;
12. 2-ciano-3-difluorometóxi-NN-dimetilbenzenossulfon-amida;
13. 3-(difluorometil)-N-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1 -metil-1 H-pirazol-4carboxamida;
14. N-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona;
15. N-eti I-2,2-d icloro-1 -metilciclopropano-carboxamida-2-(2,6-dicloroa,a,a-trifluoro-p-tolil)hidrazona nicotina;
16. O-{(E-)-[2-(4-cloro-fenil)-2-ciano-1-(2-trifluorometilfenil)-vinil]}S-metil tiocarbonato;
17. (E)-N 1 -[(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N 1 -metilacetamidina;
18. 1-(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidroimidazo [1,2-a]piridin-5-ol;
19. 4-[4-clorofenil-(2-butilidina-hidrazono)metil)]fenil mesilato; e
20. N-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanocarboxamida-2-(2,6-dicloroalfa,alfa, a/Za-trifluoro-p-tolil)hidrazona.
[00285] Moléculas de Fórmula I também podem ser usadas em combinação (tal como em uma mistura composicional, ou uma aplicação simultânea ou sequencial) com um ou mais compostos nos se
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 129/249
126/239 guintes grupos: algicidas, antialimentícios, avicidas, bactericidas, repelentes de pássaro, quimioesterilizantes, protetores herbicidas, atrativos de inseto, repelentes de inseto, repelentes de mamífero, disruptores de acasalamento, molusquicidas, ativadores de planta, reguladores de crescimento de planta, rodenticidas e/ou viricidas (coletivamente estes grupos geralmente nomeados são definidos como o Grupo Al). Deve ser notado que os compostos que incluem-se no Grupo Al, Grupo de Inseticida, Grupo de Fungicida, Grupo de Herbicida, Grupo de Acaricida, ou Grupo de Nematicida podem estar em mais de um grupo, por causa das múltiplas atividades que o composto tem. Para mais informação, consultar o COMPENDIUM OF PESTICIDA COMMON NAMES localizado em http://www.alanwood.net/pesticides/index.htmL. Consultar também THE PESTICIDE MANUAL 14a Edição, editado por CDS TomLin, copyright 2006 por British Crop Production Council, ou suas edições anteriores ou mais recentes.
MISTURAS SINERGÍSTICAS E SINERGISTAS [00286] Moléculas de Fórmula I podem ser usadas com os compostos no Grupo Inseticida para formar misturas sinergísticas onde o modo de ação de tais compostos comparados ao modo de ação das moléculas de Fórmula I são as mesmas, similares ou diferentes. Exemplos de modos de ação incluem, porém não são limitados a: inibidor de acetilcolinesterase; modulador do canal de sódio; inibidor de biogênese de quitina; antagonista do canal de cloreto ativado por GABA; agonista do canal de cloreto ativado por GABA e glutamato; agonista do receptor de acetilcolina; inibidor de MET I; inibidor de ATPase estimulado por Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; disruptor de membrana de Midgut; disruptor de fosforilação oxidativo, e receptor de rianodina (RyRs). Adicional mente, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas com compostos no Grupo de Fungicida, Grupo de Acaricida, Grupo de Herbicida, ou Grupo de Nematicida para formar misturas sinergísticas.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 130/249
127/239
Além disso, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas com outros compostos ativos, tal como os compostos sob o título OUTROS COMPOSTOS ATIVOS, algicidas, avicidas, bactericidas, molusquicidas, rodenticidas, viricidas, protetores de herbicida, adjuvantes e/ou tensoativos para formar as misturas sinergísticas. Geralmente, as relações em peso das moléculas de Fórmula I em uma mistura sinergística com outro composto são de cerca de 10:1 a cerca de 1: 10, preferivelmente de cerca de 5:1 a cerca de 1:5, e mais preferivelmente de cerca de 3:1, e ainda mais preferivelmente cerca de 1:1. Adicionalmente, os seguintes compostos são conhecidos como sinergistas e podem ser usados com as moléculas descritas na Fórmula I: butóxido de piperonila, piprotal, propil isoma, sesamex, sesamolina, sulfóxido e tribufos (coletivamente estes sinergistas são definidos como o Grupo de Sinergistas).
FORMULAÇÕES [00287] Um pesticida é raramente adequado para aplicação em sua forma pura. É normalmente necessário adicionar outras substâncias de forma que o pesticida possa ser usado à concentração requerida e em uma forma apropriada, permitindo a facilidade de aplicação, manipulação, transporte, armazenamento, e atividade de pesticida máxima. Desse modo, os pesticidas são formulados em, por exemplo, iscas, emulsões concentradas, pós, concentrados emulsificáveis, fumigantes, géis, grânulos, microencapsulações, tratamentos de semente, concentrados de suspensão, suspoemulsões, comprimidos, líquidos solúveis em água, grânulos dispersíveis em água ou fluíveis secos, pós umectáveis, e soluções de volume ultrabaixas. Para mais informação sobre os tipos de formulação veja Catalogue of Pesticide Formulations Types and International Coding SystemsTechnical Monograph n^, 5a Edição por CropLife International (2002).
[00288] Pesticidas são frequentemente aplicados como suspensões
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 131/249
128/239 aquosas ou emulsões preparadas de formulações concentradas de tais pesticidas. Tais formulações solúveis em água, suspensas em água ou emulsificáveis são quaisquer sólidos, normal mente conhecidos como pós umectáveis, ou grânulos dispersíveis em água, ou líquidos normalmente conhecidos como concentrados emulsificáveis ou suspensões aquosas. Pós umectáveis, que pode ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água compreendem uma mistura íntima de pesticida, um veículo, e tensoativos. A concentração do pesticida é normalmente de cerca de 10% a cerca de 90% em peso. O veículo é normalmente selecionado dentre as argila atapulgita, as argilas montmorilonita, as terras diatomáceas, ou os silicatos purificados. Tensoativos eficazes, compreendendo de cerca de 0,5% a cerca de 10% do pó umectável, são encontrados entre ligninas sulfonadas, naftalenossulfonatos condensados, naftalenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos, alquil sulfatos, e tensoativos não iônicos tais como aduzidos de óxido de etileno de alquil fenóis.
[00289] Concentrados emulsificáveis de pesticidas compreendem uma concentração conveniente de um pesticida, tal como de cerca de 50 a cerca de 500 gramas por litro de líquido dissolvido em um veículo que é um solvente miscível em água ou uma mistura de solvente orgânico imiscível em água e emulsificadores. Os solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente xilenos e frações de petróleo, especialmente as porções olefínicas e naftalênicas de alta ebulição tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos também podem ser usados, tais como os solventes terpênicos incluindo derivados de rosina, cetonas alifáticas tal como ciclohexanona, e alcoóis complexos tal como 2-etoxietanol. Emulsificadores adequados para concentrados emulsificáveis são selecionados dentre tensoativos aniônicos e não iônicos convencionais.
[00290] Suspensões aquosas compreendem suspensões de pesti
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 132/249
129/239 cidas insolúveis em água dispersas em um veículo aquoso em uma concentração na faixa de cerca de 5% a cerca de 50% em peso. As suspensões são preparadas moendo-se finamente o pesticida e misturando-as vigorosamente em um veículo compreendido de água e tensoativos. Ingredientes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais também podem ser adicionados, para aumentar a densidade e viscosidade do veículo aquoso. É frequentemente mais eficaz moer e misturar o pesticida ao mesmo tempo preparando-se a mistura aquosa e homogeneizando-a em um instrumento tal como um moinho de areia, moinho de bola, ou homogeneizador tipo pistão.
[00291] Os pesticidas também podem ser aplicados como composições granulares que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Composições granulares normalmente contêm de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso do pesticida, disperso em um veículo que compreende argila ou uma substância similar. Tais composições normalmente são preparadas dissolvendo-se o pesticida em um solvente adequado e aplicando-as a um veículo granular que foi pré-formado ao tamanho de partícula apropriado, na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Tais composições também podem ser formuladas preparando-se uma massa ou pasta do veículo e composto e esmagando-se e secando-se para obter o tamanho de partícula granular desejado.
[00292] Poeiras contendo um pesticida são preparados misturandose o pesticida intimamente em forma pulverizada com um veículo agrícola seco adequado, tal como argila de caulim, pedra vulcânica moída, e similares. Poeiras podem conter adequadamente de cerca de 1% a cerca de 10% do pesticida. Elas podem ser aplicados como um adubo de semente ou como uma aplicação à folhagem com uma máquina assopradora de pó.
[00293] É igualmente prático aplicar um pesticida na forma de uma solução em um solvente orgânico apropriado, normalmente óleo de
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 133/249
130/239 petróleo, tais como os óleos de spray que são extensamente usados na química agrícola.
[00294] Os pesticidas também podem ser aplicados na forma de uma composição em aerossol. Em tais composições, o pesticida é dissolvido ou disperso em um veículo que é uma mistura de propulsor geradora de pressão. A composição em aerossol é acondicionada em um recipiente do qual a mistura é distribuída através de uma válvula de atomização.
[00295] Iscas de pesticida são formadas quando o pesticida é misturado com alimento ou um atrativo ou ambos. Quando as pestes comem a isca, elas também consomem o pesticida. As iscas podem tomar a forma de grânulos, géis, pós fluíveis, líquidos ou sólidos. Elas podem ser usadas em refúgios de peste.
[00296] Fumigantes são pesticidas que apresentam uma pressão de vapor relativamente alta e consequentemente podem existir como um gás em concentrações suficientes para matar pestes no solo terra ou espaços inclusos. A toxicidade do fumigante é proporcional a sua concentração, e ao tempo de exposição. Eles são caracterizados por uma capacidade boa para difusão e agem penetrando-se o sistema respiratório da peste ou sendo absorvido através da cutícula da peste. Os fumigantes são aplicados para controlar as pestes de produto armazenado sob folhas a prova de gás, em ambientes selados de gás ou construções em câmaras especiais.
[00297] Pesticidas podem ser microencapsuladas suspendendo-se as partículas de pesticida ou gotículas em polímeros plásticos de vários tipos. Alterando-se a química do polímero ou mudando-se os fatores no processo, as microcápsulas podem ser formadas de vários tamanhos, solubilidade, espessura de parede, e graus de penetrabilidade. Estes fatores governam a velocidade com que o ingrediente ativo é liberado, que por sua vez, afeta o desempenho residual, velocidade de
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 134/249
131/239 ação, e odor do produto.
[00298] Os concentrados de solução oleosa são feitos dissolvendose o pesticida em um solvente que manterá o pesticida na solução. Soluções oleosas de um pesticida normalmente fornecem a redução mais rápida e extermínio das pestes do que outras formulações devido aos solventes por si próprios tendo ação pesticida, e a dissolução da coberta encerada do integumento aumentando a velocidade da captação do pesticida. Outras vantagens das soluções oleosas incluem melhor estabilidade de armazenamento, melhor penetração de fissuras, e melhor adesão para superfícies gordurosas.
[00299] Outra modalidade é uma emulsão de óleo-em-água, em que a emulsão compreende glóbulos oleosos que são cada qual fornecido com um revestimento de cristal líquido lamelar e é disperso em uma fase aquosa, em que cada glóbulo oleoso compreende pelo menos um composto que é agriculturalmente ativo, e é revestido individualmente com uma camada monolamelar ou oligolamelar compreendendo: (1) pelo menos um agente tensoativo lipofílico não iônico, (2) pelo menos um agente tensoativo hidrofílico não iônico e (3) pelo menos um agente tensoativo iônico, em que os glóbulos tendo um diâmetro de partícula médio inferior a 800 nanômetros. Outra informação sobre a modalidade é descrita na publicação de patente U.S. 20070027034, publicada em 1 de fevereiro de 2007, tendo o Pedido de Patente número serial 11/495.228. Para facilidade de uso, esta modalidade será referida como OIWE.
[00300] Para mais informação consulte Insect Pest Management 2a Edição por D. Dent, copyright CAB Internacional (2000). Adicionalmente, para mais informação detalhada consulte Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, and Control of Household Pests por Arnold Mallis, 9a Edição, copyright 2004 por GIE Media GIE Inc. OUTROS COMPONENTES DE FORMULAÇÃO
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 135/249
132/239 [00301] Geralmente, quando as moléculas descritas na Fórmula I são usadas em uma formulação, tal formulação também pode conter outros componentes. Estes componentes incluem, porém não são limitados a, (esta é uma lista não exaustiva e não mutuamente exclusiva) umectantes, espalhadores, adesivos, penetrantes, tampões, agentes sequestrantes, agentes de redução de vento, agentes de compatibilidade, agentes antiespumantes, agentes de limpeza, e emulsificadores. Alguns componentes são descritos em seguida.
[00302] Um agente de umectação é uma substância que quando adicionada a um líquido aumenta a força de propagação ou penetração do líquido reduzindo-se a tensão interfacial entre o líquido e a superfície na qual está esparramando-se. Agentes de umectação são usados para duas funções principais em formulações agroquímicas: durante o processo e fabricação para aumentar a taxa de umectação de pós em água para preparar concentrados para líquidos solúveis ou concentrados de suspensão; e durante a misturação de um produto com água em um tanque de spray para reduzir o tempo de umectação de pós umectáveis e melhorar a penetração da água em grânulos dispersíveis em água. Exemplos de agentes de umectação usados em pó umectável, concentrado de suspensão, e formulações de grânulo dispersíveis em água são: lauril sulfato de sódio; dioctil sulfossucinato de sódio; etoxilatos de alquil fenol; e etoxilatos de álcool alifático.
[00303] Um agente de dispersão é uma substância que absorve sobre a superfície de partículas e ajuda a preservar o estado de dispersão das partículas, e as previne de reagregarem-se. Os agentes de dispersão são adicionados às formulações agroquímicas para facilitar a dispersão e suspensão durante a fabricação, e garantir as partículas redispersarem em água em um tanque de spray. Eles são amplamente usados em pós umectáveis, concentrados de suspensão e grânulos dispersíveis em água. Os tensoativos que são usados como agentes
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 136/249
133/239 dispersantes apresentam a capacidade de absorver fortemente sobre uma superfície de partícula e fornecer uma barreira estérica ou carregada à reagregação de partículas. Os tensoativos mais geralmente usados são aniônicos, não iônicos ou misturas dos dois tipos. Para formulações em pó umectáveis, os agentes de dispersão mais comuns são lignossulfonatos de sódio. Para concentrados de suspensão, a absorção muito boa e estabilização são obtidas usando polieletrólitos, tais como condensados de formaldeído de naftaleno sulfonato de sódio. Ésteres de fosfato de tristirilfenol etoxilato também são usados. Não iônicos tais como os condensados de óxido de alquilariletileno e copolímeros de bloco de EO-PO são às vezes combinados com aniônicos como agentes de dispersão para concentrado de suspensão. Nos recentes anos, novos tipos de tensoativos poliméricos de peso molecular muito alto foram desenvolvidos como agentes de dispersão. Estes apresentam esqueletos hidrofóbicos muito longos e um número grande de Cadeias de óxido de etileno formando os ‘dentes’ de um tensoativo ‘pente’. Estes polímeros de peso molecular alto podem produzir estabilidade a longo prazo muito boa para os concentrados de suspensão porque os esqueletos hidrofóbicos apresentam muitos pontos de ancoramento sobre as superfícies de partícula. Exemplos de agentes de dispersão usados em formulações agroquímicas são: lignossulfonatos de sódio; condensados de naftaleno sulfonato formaldeído de sódio; ésteres de fosfato de tristirilfenol etoxilato; etoxilatos de álcool alifático; etoxilatos de alquila; copolímeros de bloco de EO-PO; e copolímeros de enxerto.
[00304] Um agente de emulsificação é uma substância que estabiliza uma suspensão de gotículas de uma fase líquida em outra fase líquida. Sem o agente de emulsificação, os dois líquidos separariam em duas fases líquidas imiscíveis. As misturas de emulsificador mais geralmente usadas contêm alquilfenol ou álcool alifático com doze ou
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 137/249
134/239 mais unidades de óxido de etileno, e o sal de cálcio solúvel em óleo de ácido dodecilbenzenossulfônico. Uma faixa de valores de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de 8 a 18 regularmente fornecerão boas emulsões estáveis. A estabilidade de emulsão pode às vezes ser melhorada pela adição de uma quantidade pequena de um tensoativo de copolímero de bloco de EO-PO.
[00305] Um agente de solubilização é um tensoativo que formará micelas em água em concentrações acima da concentração de micela crítica. As micelas podem em seguida dissolver ou solubilizar os materiais insolúveis em água dentro da parte hidrofóbica da micela. Os tipos de tensoativos normalmente usados para solubilização são não iônicos, monooleatos de sorbitano, etoxilatos de monooleato de sorbitano, e ésteres de oleate de metila.
[00306] Tensoativos são à vezes usados, sozinhos ou com outros aditivos tais como óleos minerais ou vegetais como adjuvantes para misturas de tanque em spray para melhorar o desempenho biológico do pesticida no alvo. Os tipos de tensoativos usados para biorealce dependem geral mente da natureza e modo de ação do pesticida. Entretanto, eles são frequentemente não iônicos tais como: etoxilatos de alquila; etoxilatos de álcool alifático linear; etoxilatos de amina alifática. [00307] Um veículo ou diluente em uma formulação agrícola é um material adicionado ao pesticida para produzir um produto de resistência requerida. Os veículos normalmente são materiais com capacidades absortivas altas, enquanto os diluentes normalmente são materiais com baixas capacidades absortivas. Veículos e diluentes são usados na formulação de poeiras, pós umectáveis, grânulos e grânulos dispersíveis em água.
[00308] Solventes orgânicos são principalmente usados na formulação de concentrados emulsificáveis, emulsões de óleo-em-água, suspoemulsões, e formulações de volume ultrabaixas, e a uma extensão
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 138/249
135/239 menor, formulações granulares. Algumas vezes misturas de solventes são usadas. Os primeiros grupos principais de solventes são óleos parafínicos alifáticos tal como querosene ou parafinas refinadas. O segundo grupo principal (e o mais comum) compreende os solventes aromáticos tal como xileno e frações de peso molecular mais alto de solventes aromáticos de C9 e C10. Hidrocarbonetos clorados são úteis como cossolventes para prevenir a cristalização de pesticidas quando a formulação é emulsificada em água. Alcoóis são às vezes usados como cossolventes para aumentar a resistência do solvente. Outros solventes podem incluir óleos vegetais, óleos de semente, e ésteres de óleos de semente e de vegetal.
[00309] Espessantes ou agentes de gelificação são principal mente usados na formulação de concentrados de suspensão, emulsões e suspoemulsões para modificar a reologia ou propriedades de fluxo do líquido e prevenir a separação e sedimentação das partículas dispersas ou gotículas. Agentes espessantes, de gelificação e antigelificação geralmente entram em duas categorias, isto é partículas insolúveis em água e polímeros solúveis em água. É possível produzir formulações de concentrado de suspensão usando argila e sílicas. Exemplos destes tipos de materiais, incluem, porém não são limitados a, montmorilonita, bentonita, alumino silicato de magnésio e atapulgita. Polissacarídeos solúveis em água foram usados como agentes espessantes-de gelificação por muitos anos. Os tipos de polissacarídeos mais geralmente usados são extratos naturais de sementes e algas ou são derivados sintéticos de celulose. Exemplos destes tipos de materiais incluem, porém não são limitados a, goma guar; goma de feijão alfarrobeira; carragenina; alginatos; metil celulose; carbóximetil celulose sódica (SCMC); hidroxietil celulose (HEC). Outros tipos de agentes antissedimentação são com base em amidos modificados, poliacrilatos, álcool polivinílico e óxido de polietileno. Outro bom agente antissedimenPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 139/249
136/239 tação é goma xantana.
[00310] Micro-organismos podem causar desperdício de produtos formulados. Portanto, os agentes de preservação são usados para eliminar ou reduzir seu efeito. Exemplos de tais agentes incluem, porém não são limitados a: ácido propiônico e seu sal sódico; ácido sórbico e seus sais de sódio ou potássio; ácido benzoico e seu sal sódico; sal sódico de ácido p-hidroxibenzoico; p-hidroxibenzoato de metila; e 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT).
[00311] A presença de tensoativos frequentemente causa formulações com BAse em água para espumar durante as operações de misturação na produção e na aplicação através de um tanque de spray. Para reduzir a tendência à espuma, os agentes antiespumantes são adicionados frequentemente durante o estágio de produção ou antes de preencher em frascos. Geralmente, há dois tipos de agentes antiespumantes, isto é, silicones e não silicones. Silicones são normalmente emulsões aquosas de dimetil polissiloxano, enquanto os agentes antiespumantes de não silicone são óleos insolúveis em água, tais como octanol e nonanol, ou sílica. Em ambos os casos, a função do agente antiespumante é deslocar o tensoativo da interface de ar-água.
[00312] Agentes verdes (por exemplo, adjuvantes, tensoativos, solventes) podem reduzir a pegada ambiental global das formulações de proteção de colheita. Os agentes verdes são biodegradáveis e geralmente derivados de fontes naturais e/ou sustentáveis, por exemplo, fontes de planta e de animais. Exemplos específicos são: óleos vegetais, óleos de semente, e ésteres dos mesmos, também poliglicosídeos de alquila alcoxilada.
[00313] Para mais informação, veja Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations editado por D.A. Knowles, copyright 1998 by Kluwer Academic Publishers. Veja também Insecticides in Agricultura and Environment - Retrospects and Prospects by A.S. Perry, I.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 140/249
137/239
Yamamoto, I. Ishaaya, e R. Perry, copyright 1998 by Springer- Verlag. PESTES [00314] Em geral, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar as pestes, por exemplo, besouros, lacrainhas, baratas, moscas, afídeos, cochonilhas, moscas brancas, gafanhotos(leafhoppers), formigas, vespas, cupins, traças, borboletas, piolho, gafanhotos(grasshoppers), cigarras, grilos, pulgas, tripés, brístletails, ácaros, carrapatos, nematódeos, e symphylans.
[00315] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar as pestes no Phyla Nematoda e/ou Arthropoda.
[00316] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes no Subphyla Chelicerata, Myriapoda, e/ou Hexapoda.
[00317] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes nas Classes de Arachnida, Symphyla, e/ou Insecta.
[00318] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Anoplura. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognatus spp., Pediculus spp., e Polyplax spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus, e Pthirus pubis.
[00319] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes na Ordem Coleoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a,
Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp.,
Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., CePetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 141/249
138/239 rotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp., e Tríbolium spp. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postiça, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemLineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia Japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica,, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tríbolium castaneum, Tríbolium confusum, Trogoderma variabile, e Zabrus tenebrioides.
[00320] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Dermaptera.
[00321] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 142/249
139/239 ser usadas para controlar pestes da Ordem Blattaria. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis, and Supella longipalpa.
[00322] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Diptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp., and Tipula spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana, e Stomoxys calcitrans.
[00323] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Hemiptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a,
Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 143/249
140/239 spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. e Unaspis spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothríxus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratoríus, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae„ Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis, e Zulia entrerriana.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 144/249
141/239 [00324] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Himenoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp., e Xylocopa spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Athalia rosae, Atta texana, Irídomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni, e Tapinoma sessile.
[00325] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Isoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp., e Zootermopsis spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes fíavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis, e Reticulitermes virginicus.
[00326] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Lepidoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp.,
Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., EpiPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 145/249
142/239 meeis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., e Yponomeuta spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes detectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna didueta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia inter punctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachi
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 146/249
143/239 plusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae, e Zeuzera pyrina.
[00327] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Mallophaga. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp., e Trichodectes spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae, e Trichodectes canis.
[00328] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Orthoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Melanoplus spp., e Pterophylla spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratória, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria, e Scudderia furcata.
[00329] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Siphonaptera. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, e Pulex irritans.
[00330] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Thysanoptera. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 147/249
144/239 a, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothríps spp., e Thrips spp. Uma lista não exaustiva de sp. particular inclui, porém não está limitada a, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothríps citri, Scirtothríps dorsalis, e Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
[00331] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Thysanura. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Lepisma spp. e Thermobia spp.
[00332] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes da Ordem Acarina. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp., e Tetranychus spp. Uma lista não exaustiva de espécies particulares inclui, porém não está limitada a, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, [00333] Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronys sinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae, e Varroa destructor.
[00334] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar peste da Ordem Symphyla. Uma lista não exaustiva de sp. particular inclui, porém não está limitada a, ScutigerelPetição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 148/249
145/239
Ia immaculata.
[00335] Em outra modalidade, as moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar pestes do Phylum Nematoda. Uma lista não exaustiva de gêneros particulares inclui, porém não está limitada a, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., e Radopholus spp. Uma lista não exaustiva de sp. particular inclui, porém não está limitada a, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incógnita, Meloidogyne Javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis, e Rotylenchulus reniformis.
[00336] Para mais informação consultar HANDBOOK OF PEST CONTROL - THE BEHAVIOR, LIFE HISTORY, AND CONTROL OF HOUSEHOLD PESTS por Arnold Mallis, 9a Edição, copyright 2004 por GIE Media Inc.
APLICAÇÕES [00337] Moléculas de Fórmula I são geralmente usadas em quantidades de cerca de 0,01 grama por hectare a cerca de 5000 gramas por hectare para fornecer controle. Quantidades de cerca de 0,1 grama por hectare a cerca de 500 gramas por hectare geralmente são preferidas, e quantidades de cerca de 1 grama por hectare a cerca de 50 gramas por hectare geral mente são mais preferidas.
[00338] A área a qual uma molécula de Fórmula I é aplicada pode ser qualquer área habitada (ou talvez habitado, ou percorrida por) uma peste, por exemplo: onde culturas, árvores, frutas, cereais, espécies de forragem, videiras, relva e plantas ornamentais, estão se desenvolvendo; onde os animais domesticados estão residindo; as superfícies internas ou externas de construções (tais como lugares onde os grãos são armazenados), os materiais de construção usados na construção (tal como madeira impreganda), e o solo ao redor das construções.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 149/249
146/239
Áreas de cultura particulares para usar uma molécula de Fórmula I incluem áreas onde maçãs, milho, girassóis, algodão, soja, óleo de colza, trigo, arroz, sorgo, cevada, aveias, batatas, laranjas, alfafa, alface, morangos, tomates, pimentas, crucíferas, pêras, tabaco, amêndoas, beterrabas, feijões e outras culturas valiosas estão sendo cultivadas ou as sementes das mesmas que estão a ponto de ser plantadas. Também é vantajoso usar sulfato de alumínio com uma molécula de Fórmula I ao cultivar várias plantas.
[00339] Controle de pestes geralmente significa que populações de peste, atividade de peste, ou ambos, são reduzidas em uma área. Isto pode ocorrer quando: populações de peste são repulsadas de uma área; quando as pestes são incapacitadas dentro ou ao redor de uma área; ou as pestes são exterminadas, no todo, ou em parte, em ou ao redor de uma área. Claro, uma combinação destes resultados pode ocorrer. Geral mente, as populações de peste, atividade, ou ambos são desejavelmente reduzidas em mais que cinquenta por cento, preferivelmente mais que 90 por cento. Geralmente, a área não está dentro ou em um humano; por conseguinte, o local é geralmente uma área não humana.
[00340] As moléculas de Fórmula I podem ser usadas em misturas, aplicadas simultaneamente ou sequencialmente, sozinhas ou com outros compostos para realçar o vigor da planta (por exemplo, para cultivar um sistema de raiz melhor, para melhor resistir as condições de desenvolvimento estressantes). Tais outros compostos são, por exemplo, compostos que modulam os receptores de etileno de planta, mais notavelmente 1-metilciclopropeno (também conhecido como 1-MCP).
[00341] As moléculas de Fórmula I podem ser aplicadas as porções foliares e frutíferas das plantas para controlar as pestes. As moléculas entrarão em contato direto com a peste, ou a peste consumirá o pesticida ao comer a folha, massa de fruta, ou ao extrair a seiva, que con
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 150/249
147/239 tém o pesticida. As moléculas de Fórmula I também podem ser aplicadas ao solo, e quando aplicadas desta maneira, as pestes de alimentação de tronco e raiz podem ser controladas. As raízes podem absorver uma molécula levando-a até as porções foliares da planta para controlar pestes que se alimentam de seiva e mastigadoras de solo anteriormente citadas.
[00342] Geral mente, com iscas, as iscas são colocadas no solo onde, por exemplo, cupins podem entrar em contato com, e/ou ser atraídos, até a isca. As iscas também podem ser aplicadas a uma superfície de uma construção, (superfície horizontal, vertical ou inclinada) onde, por exemplo, formigas, cupins, baratas, e moscas, podem entrar em contato com e/ou ser atraídos até a isca. As iscas podem compreender uma molécula de Fórmula I.
[00343] As moléculas de Fórmula I podem ser encapsuladas internamente, ou colocadas na superfície de uma cápsula. O tamanho das cápsulas pode variar de tamanho de nanômetro (cerca de 100-900 nanômeters em diâmetro) ao tamanho de micrômetro (cerca de 10-900 mícrons em diâmetro).
[00344] Por causa da única capacidade dos ovos de algumas pestes resistirem a certos pesticidas, aplicações repetidas das moléculas de Fórmula I podem ser desejáveis para controlar larvas recentemente emersas.
[00345] O movimento sistêmico dos pesticidas em plantas pode ser utilizado para controlar pestes em uma porção da planta aplicando-se (por exemplo, pulverizando-se uma área) as moléculas de Fórmula I a uma porção diferente da planta. Por exemplo, o controle de insetos de alimentação foliar pode ser obtido por irrigação por gotejamento ou aplicação de sulco, tratando-se o solo com, por exemplo, encharcamento de solo pré- ou pós-plantio, ou tratando-se as sementes de uma planta antes da plantação.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 151/249
148/239 [00346] O tratamento da semente pode ser aplicado a todos os tipos de sementes, incluindo aquelas das quais as plantas geneticamente modificadas para expressar características especializadas germinarão. Exemplos representativos incluem aquelas expressando proteínas tóxicas a pestes invertebradas, tal como Bacillus thuringiensis ou outras toxinas inseticidas, aquelas expressando resistência a herbicida, tal como Roundup Ready, ou aquelas com genes estranhos expressando toxinas inseticidas, resistência a herbicida, realce de nutrição, resistência à secura, ou qualquer outra característica benéfica. Além disso, tais tratamentos de semente com as moléculas de Fórmula I podem também aumentar a capacidade de uma planta de resistir melhores condições de crescimento estressantes. Isto resulta em uma planta mais saudável, mais vigorosa, que pode levar a rendimentos mais altos no tempo de colheita. Geralmente, espera-se que cerca de 1 grama das moléculas de Fórmula I a cerca de 500 gramas por 100.000 forneça benefícios bons, espera-se que quantidades de cerca de 10 gramas a cerca de 100 gramas por 100.000 de sementes forneçam benefícios melhores, e espera-se que quantidades de cerca de 25 gramas a cerca de 75 gramas por 100.000 sementes forneçam benefícios até melhores.
[00347] Deveria ficar facilmente evidente que as moléculas de Fórmula I podem ser usadas sobre, dentro ou ao redor das plantas geneticamente modificadas expara pressar características especializadas, tal como Bacillus thuringiensis ou outras toxinas inseticidas, ou aquelas que expressam resistência à herbicida, ou aquelas com genes estrannhos empilhados expressando toxinas inseticidas, resistência à herbicida, realce de nutrição, ou quaisquer outras característica benéfica.
[00348] As moléculas de Fórmula I podem ser usadas para controlar endoparasitas e ectoparasitas no setor da medicina veterinária ou
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 152/249
149/239 no campo de cuidado de animal não humano. As moléculas de Fórmula I são aplicadas, tal como por administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos, por aplicação dérmica na forma de, por exemplo, imersão, pulverização, derramamento, manchamento, e polvilhamento, e por administração parenteral na forma de, por exemplo, uma injeção.
[00349] As moléculas de Fórmula I também podem ser empregadas vantajosamente no cuidado de gado, por exemplo, cavalos, gado, ovelhas, porcos, galinhas, e gansos. Elas também podem ser empregados vantajosamente em animais de estimação tais como, cavalos, cachorros, e gatos. Pestes particulares para controle seriam pulgas e carrapatos que são importunos a tais animais. Formulações adequadas são administradas oralmente aos animais com a água potável ou alimento. As dosagens e formulações que são adequadas dependem das espécies.
[00350] As moléculas de Fórmula I também podem ser empregadas em métodos terapêuticos para cuidado médico humano. Tais métodos incluem, porém são limitados à administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos, e por aplicação dérmica.
[00351] Antes de um pesticida poder ser usado ou vendido comercialmente, tal pesticida passa por processos de avaliação prolongada por várias autoridades governamentais (local, regional, estatal, nacional, internacional). Exigências de dados volumosos são especificadas por autoridades reguladoras e devem ser discursadas através de geração de dados e submissão pelo registrante do produto ou por outro em nome do registrante do produto. Estas autoridades governamentais em seguida examinam tais dados e se uma determinação de segurança é concluída, fornecem o vendedor ou usuário potencial com aprovação do registro do produto. Depois disso, nessa localidade onde o
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 153/249
150/239 registro do produto é concedido e apoiado, tal usuário ou vendedor pode usar ou vender tal pesticida.
Os títulos neste documento são apenas para conveniência e não devem ser usados para interpretar qualquer porção dos mesmos.
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
22 sólido amarelo suave 162- 163 234,0 (M+1)
23 sólido amarelo suave 102- 105 276,2 (M+1)
24 sólido amarelo suave 113- 114 262,2 (M+1) r~l
25 sólido amarelo suave 126- 128 302,0 (M+1)
26 sólido amarelo suave 173- 175 297,0 (M+1)
27 sólido amarelo suave 127- 129 306,2 (M+1)
28 sólido amarelo claro 98-100 307,9 (M+1) ry.V
29 sólido branco 92-94 322,2 (M+1) ÍH“
30 sólido branco 111- 114 312,1 (M+1) V^···
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 154/249
151/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CC) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
31 sólido laranja 75-77 326,1 (M+1)
32 sólido branco 156- 158 279,9 (M+1)
33 sólido castanho 153- 155 293,8 (M+1)
34 sólido branco 83-88 336,2 (M+1) eX Λ
2918,
35 óleo claro 1674, 1553, 2973, 308,2 (M+1) TK çr1’
36 óleo amarelo claro 2917, 1675, 1554 322,2 (M+1) ς/Fv
37 óleo laranjaclaro 2917, 2934, 1676, 1554 275,9 (M+1) QT' *
38 óleo incolor 1679 326,2 (M+1)
39 óleo incolor 1663 354,3 (M+1) 1 J kc KrrH,
40 óleo amarelo 1676 340,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 155/249
152/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
41 sólido amarelo 123 294,2 (M+1)
42 óleo amarelo 1697 336,2 (M+1) ^-r
43 óleo amarelo 1686 362 (M+1)
44 óleo amarelo 1688 376 (M+1)
45 óleo incolor claro 1663 390,4 (M+1) fl iv
46 óleo amarelo 1694 332,3 (M+3)
47 goma amarela 1678 324,4 (M+3)
48 goma amarela 291,59 (M+2)
49 goma amarela 1656, 1684 352,3 (M+2)
50 goma amarela 1676 336,0 (M+1)
51 óleo amarelo 1679 310,5 (M+2)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 156/249
153/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
52 óleo laranja amarelado 1676 324,5 (M+2) rr
53 sólido amarelo 123- 125 338,6 (M+2)
54 sólido branco 108- 109 378,5 (M+2) ch ίμ·
55 sólido amarelo 136- 139 1668, 1573 291,9 (M-1)
56 sólido laranja 132- 136 308,2 (M+1)
57 óleo laranja 1671, 1560 322,2 (M+1)
58 sólido amarelo 159- 162 261,9 (M+1)
59 goma bege 1686, 1715 338,4 (M+3)
60 goma amarela 1674 350,3 (M+1)
61 goma laranja 1675 384,3 (M+1)
62 goma marrom 1672 397,13 (M+) p OXÇ.'-
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 157/249
154/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
63 goma dourada 1713, 1676 353,66 (M+2)
64 sólido amarelo 86-88 1711 265,98 (M-1)
65 goma verde amarelada 1677 369,1 (M+) Ç-H,
66 goma bege 1682 320,29 (M+1) çAT·
67 goma marrom 1674 383,11 (M+)
68 sólido marromclaro 104- 108 1623 356,1 (M+1)
69 sólido amarelo claro 155- 159 1643 296,1 (M+1)
70 sólido bege 160- 164 328,1 (M+1) rAH, oV
71 sólido branco 182- 186 280,1 (M+1)
79 sólido castanho 135- 140 324,1 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 158/249
155/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
80 sólido branco 118- 122 338,1 (M+1)
81 sólido verde escuro 68-70 342,1 (M+1) q cit
82 sólido amarelo 202- 203 343,1 (M+1)
83 sólido amarelo 95-99 357,1 (M+1) 'xAíc-'
84 sólido branco 153- 155 344,1 (M+1)
85 sólido amarelo 155- 159 356,2 (M+1) ÍZki
86 óleo incolor 1677 355,8 (M+1) Sl K
87 óleo amarelo 1674 338,2 (M+1) çA+a-·
88 óleo amarelo 1684 378,2 (M+1) ΐ μ · 1 tr
89 óleo amarelo 1682 392,3 (M+1)
90 óleo branco 1674 324,2 (M+1) cr^H-
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 159/249
156/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
91 xarope amarelo 1675 342,2 (M+1)
92 sólido branco 160- 163 323,9 (M+1)
93 sólido amarelo 171- 173 307,8 (M+1)
94 espuma amarela 55-60 338,5 (M+1) oAfe-·
96 óleo incolor 1676 360,3 (M+1) r 'M*
97 óleo branco leitoso 1648 368,3 (M+1) Η
98 sólido branco 105- 109 372,2 (M+1)
99 sólido branco 175- 180 340,2 (M+1)
100 sólido branco 222- 224 326,1 (M+1)
101 sólido amarelo 134- 136 354,4 (M+1)
120 goma bege espessa 1720 332,0 (M+3)
133 sólido branco 131- 133 346,1 (M-1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 160/249
157/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
134 óleo laranja 1556 360,1 (M-1) c r H
135 óleo laranja 1555 374,2 (M-1)
136 sólido branco 130- 131 314,2 (M-1) FJ
137 óleo amareloviscoso 3258, 2971, 2918, 1710 338,2 (M+1)
138 goma amarela 1674 349,51 (M+2)
139 óleo laranja 1558 340,5 (M+1)
140 sólido amarelo 155- 159 280,4 (M+1) ü χ/Μ:
141 sólido laranja amarelado 110- 113 323,9 (M-1) J-l-
142 sólido branco 126- 130 309,9 (M-1)
143 sólido branco 160- 163 353,9 (M-1)
144 sólido branco 157- 167 369,9 (M-1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 161/249
158/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CC) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
145 sólido branco 194- 198 342,1 (M+1)
146 sólido branco 187- 189 358,1 (M+1)
147 sólido branco 181- 184 325,9 (M-1)
148 sólido branco 230- 232 341,9 (M-1)
149 sólido amarelo claro 154- 157 326,2 (M+1) X^
150 sólido amarelo-escuro 135- 138 304,2 (M-1)
151 sólido laranja 171- 174 317,2 (M+1)
152 goma amarela 1713 456,1 (M+1)
153 sólido amarelo claro 82-85 442,1 (M+1) Xa > >·:. Μ ·ν
154 óleo amarelo 1744, 1714 426,2 (M+1) .ryr‘
155 óleo amarelo 1743, 1725 480,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 162/249
159/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
156 óleo laranja 1743, 1713 422,2 (M+1)
157 goma laranja 1744, 1711 486,2 (M+1) H1C
158 sólido branco 125- 128 433,2 (M+1) MM
159 sólido esbranquiçado 143- 146 325,8 (M+1) ?+Í ΐ ·<Η,
160 sólido laranja 124- 128 364,5 (M+1)
161 sólido branco 168- 172 387,1 (M+1)
162 óleo amarelo claro 1722 350,2 (M+1) .M
163 sólido amarelo claro 75-81 365,93 (M+1) CH, , ,t>
164 sólido amarelo claro γί^·’Μ’·
165 semissólido branco 1714,54 324,43 (M+1) -οΛύ'-
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 163/249
160/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
166 óleo amarelo 1671,41 432,5 (M+1)
167 óleo claro 508,36 (M+1) W
168 óleo claro 397,4 (M+2) ií
169 sólido amarelo claro 142- 146 342,1 (M+1)
170 goma laranjaescuro 3214, 2979, 2919, 1712 379,9 (M+1)
171 goma amarela 2973, 2920 322,5 (M+1)
172 sólido amarelo 127- 131 333,1 (M+1)
173 óleo laranjaescuro 1715 424,2 (M+1)
174 goma amarela 1681 343,74 (M-2) CrtfA*·'
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 164/249
161/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
175 sólido bege 136- 140 322,5 (M+1)
176 óleo amareloescuro 1743, 1713 438,5 (M+1)
177 sólido amarelo 115- 119 324,5 (M +2)
178 sólido castanho 145- 146 324,5 (M+1)
179 óleo amarelo 1648,92 309,4 (M+1)
180 semissólido amarelo 2972, 2918 324,12 (M+1)
181 sólido branco 123- 126 311,89 (M+2)
182 semissólido amarelo suave 1711,82 437,8 (M+1)
183 óleo laranjaescuro 1720 377,9 (M+1) XV'
184 óleo laranja 1712 350,5 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 165/249
162/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
185 óleo amarelo 1721 414,1 (M+1) £L|. M
186 sólido amarelo claro 180- 182 235,1 (M+1) n-4 >-ch ÇA '
187 sólido amarelo claro 166- 169 362,9 (M+1) aK < · çA *
188 óleo amarelo claro 1713 442,1 (M+1) V
189 óleo laranja 1723 423,2 (M+1) C-ÍH,
190 óleo amarelo 451,4 (M+1) . Λ
191 sólido amarelo 140- 143 347,9 (M+1) Aa- ' ζΑ
192 óleo amarelo 1712,68 321,4 (M+1) A >* A'
193 sólido amarelo 127- 130 249,1 (M+1) rCH qA-
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 166/249
163/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
194 semissólido laranja 1708, 1679 377,1 (M+1) Ο7·» v-
195 óleo laranjaclaro 1707 439,2 (M+1) 11/
196 óleo laranjaclaro 1684 351,9 (M+1) th. .. rw <
197 sólido amarelo claro 151- 153 306,5 (M+1)
198 óleo amarelo 1711,53 331,99 (M+1)
199 sólido amarelo 120- 123 322,5 (M+1) r€v^··.·» (j 3 ’
200 óleo amarelo 1719 396,2 (M+1)
201 sólido branco 137- 139 324,1 (M-1)
202 sólido branco 159- 160 248,1 (M-1)
203 óleo amarelo claro 1721, 1694 442,1 (M+1) cb
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 167/249
164/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
204 óleo laranja 1710 362,0 (M+1)
205 sólido bege 68-70 346,5 (M+1) H,l-
206 óleo amarelo 1671 320,1 (M+1) rp-c
207 óleo amarelo 1740, 1694 409,2 (M+1)
208 sólido amarelo 165- 167 247,1 (M+1)
209 sólido amarelo 144- 147 296,1 (M+1) cAa
210 óleo amarelo 1671 336,2 (M+1) l-Hr. ·,;11· (AF
211 semissólido laranja 1695 259,9 (M+1)
212 sólido branco 73-80 354,2 (M+1) tA xT
213 óleo amarelo 1670,97 340,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 168/249
165/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
214 semissólido amarelo 1661,6 338,1 FTTSA
215 óleo amarelo 1673,26 354,2 (M+1) JHJ
216 sólido branco 88-90 338,1 (M+1)
217 sólido esbranquiçado 123- 126 340,2 (M+1)
218 sólido esbranquiçado 130- 133 326,1 (M+1)
219 sólido amarelo 209- 213 324,1 (M+1) ΎΧ* a
220 sólido amarelo-escuro 206- 212 324,1 (M+1)
221 óleo amarelo 1671 398,2 (M+1)
222 óleo amarelo 1699 350,2 (M+1) γΓ’Τ''
223 goma bege espessa 1672 364,2 (M+1) 0¾ * H C*-c
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 169/249
166/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
224 óleo amarelo 3039, 2975, 2938, 1635 334,1 (M+1) çna -
225 sólido amarelo suave 147- 149 349,9 (M+1) . J. - ·* CH.
226 sólido laranja 76-79 352,2 (M+1) CK
227 óleo amarelo 1681 342,2 (M+1) λΗ.
228 sólido amarelo 119- 122 326,2 (M+1) IS
229 sólido amarelo 170- 174 368,2 (M+1)
230 goma clara 1678 358,2 (M+1) çV' -
231 óleo claro 1686 296,2 (M+1)
232 óleo amarelo suave 1746, 1679 334,3 (M+1)
233 óleo amarelo suave 1676 290,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 170/249
167/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
234 óleo claro 1660 352,2 (M+1)
235 óleo amarelo suave 1668 368,3 (M+1) o,
236 óleo amarelo suave 1675 322,2 (M+1)
237 óleo vermelhoescuro 1650 350,3 (M+1)
238 sólido branco 89-92 1672 338,3 (M+1)
239 óleo claro 1674 354,2 (M+1) çAW
240 óleo vermelhoescuro 1675 354,3 (M+1)
241 sólido castanho 104- 107 326,1 (M+1)
242 sólido branco 88-91 372,1 (M+2)
243 sólido amarelo 148- 151 1682 310,2 (M+1) ...
244 sólido bege 124- 126 397,9 (M+1) % VvH. Μ-’Χ CH RS
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 171/249
168/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
245 sólido cor-derosa 89-92 323,8 (M+1) VÁ''‘
246 óleo viscoso claro 1684 362,5 (M+1)
247 óleo amarelo claro 1680 377,3 (M+1)
248 óleo escuro 1684,18 342,1 (M+1)
249 óleo claro 1641 387,9 (M+1) XX
250 óleo claro 1646 382,9 (M+1) vX'
251 sólido branco 74-76 386,2 (M+2)
252 óleo claro 1715 320,3 (M+1) _Q çAHH*’·
253 sólido laranja 1678 308,6 (M+1) vX
254 óleo vermelho suave 1675 341,6 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 172/249
169/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CC) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
255 óleo vermelho 1653 368,6 (M+1)
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
256 óleo amarelo suave 1673 356,2 (M+1)
257 óleo amarelo suave 1675 372,2 (M+1) J“vT
258 óleo amarelo 1670 370,2 (M+1)
259 sólido claro 148,71 56,9 1676 386,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 173/249
170/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
260 óleo amarelo claro 1645 384,2 (M+1)
261 óleo claro 1648 400,2 (M+1)
262 óleo amarelo 1684 360,2 (M+1) J'W‘
263 sólido amarelo claro 123- 125 314,2 (M+1)
264 sólido amarelo claro 103- 106 356,2 (M+1)
265 sólido cor-derosa 98-99 398,3 (M+1) 7
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 174/249
171/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
266 óleo amarelo 1698 346,2 (M+1)
267 óleo vermelhoescuro 1718 358,2 (M+1)
268 sólido amarelo 151- 155 352,2 (M+1)
269 goma clara 1653 372,2 (M+1)
270 goma amarela suave 1680 376,2 (M+1)
271 sólido branco 151- 154 1686 392,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 175/249
172/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
272 sólido bege 123- 126 362,2 (M+1) pH 'X'-
273 goma amarela 1684 378,1 (M+1) f'GIs
274 óleo vermelho 1684 360,2 (M+1) xr
275 óleo vermelho 1685 328,2 (M+1)
276 óleo laranja 1713, 1692 363,3 (M+1)
277 sólido esbranquiçado 94-96 396,3 (M+1) I1RTh,
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 176/249
173/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
278 óleo vermelho 1660 388,2 (M+1)
279 óleo laranja 1681 374,2 (M+1)
280 goma clara 1709, 1672 453,4 (M+1)
281 óleo amarelo 1710, 1678 437,3 (M+1)
282 goma amarela 377,3 (M+1)
283 óleo amarelo suave 1710, 1677
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 177/249
174/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
284 óleo amarelo 1729,5 9 334,3 (M+1)
285 óleo claro 1675,42 356,2 (M+1) V
286 óleo claro 1674,32 350,3 (M+1) •nm tp-r-
287 óleo claro 1677,01 356,2 (M+1) pkVV; .ch.
288 goma laranja 1682 376,2 (M+1)
289 goma incolor 1687 390,2 (M+1) Ü - CH fr
290 óleo amarelo suave 1711, 1678 499,4 (M+1) U
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 178/249
175/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
291 goma amarela 1707, 1675 568,5 (M+1)
292 óleo amarelo 1695 403,3 (M+1)
293 óleo vermelho 1712, 1674 497,4 (M+1)
294 goma clara 1684 391,3 (M+1) M : CH
295 óleo claro 1671 291,3 (M+1)
296 sólido amarelo 79-81 402,2 (M+2)
297 sólido branco 164- 166 376,2 (M+1) Λ ·Λ<ιι. n-4 ΠΗ
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 179/249
176/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
298 sólido branco 160- 163 378,1 (M+2)
299 goma amarela 3163, 3057, 2919, 1679 391,9 (M+2)
300 óleo amarelo 354,3 (M+1)
301 óleo amarelo 1714,5 338,3 (M+1) rCp c/N
302 óleo 1713,23 336,3 (M+1) .j-çp·--
303 óleo amarelo suave 1720 403,2 (M+1) , ILÜ r ! ><·ιι. W Tr
304 óleo vermelho 1718 340,3 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 180/249
177/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
305 óleo vermelho 1679 342,2 (M+1)
306 sólido branco 172- 175 408,1 (M+2)
307 sólido bege 185- 188 424 (M+2) * À Y'hj
308 sólido bege 78-81 326,2 (M+1) CS-,
309 sólido cristalino amareloclaro 160- 161 310,1 (M+1)
310 óleo amarelo 1712, 1680 484,4 (M+1)
311 óleo claro 1711, 1692 405,4 (M+1) Γτ
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 181/249
178/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
312 óleo amarelo suave 1711, 1679 391,4 (M+1) f rji σ—
313 óleo vermelho 1680 342,2 (M+1)
314 óleo laranja 1680 358,3 (M+1) Γ Q
315 óleo amarelo 1681 374,3 (M+1)
316 óleo laranja 79-81 356,3 (M+1) FF
317 sólido esbranquiçado 154- 156 476,2 (M+2) κι:
318 sólido castan- ho 108- 110 390,2 (M+2)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 182/249
179/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
319 óleo amarelo 1676,65 354,3 (M+1)
320 óleo castanho 1673,91 398,3 (M+1)
321 óleo castanho 1674,03 384,3 (M+1) (A
322 óleo amarelo 1675,46 336,3 (M+1) çA
323 óleo amarelo 1676,25 350,6 (M+1) Η,ς Ar
324 óleo marrom 1681,22 356,2 (M+1) xr
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 183/249
180/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
325 sólido amarelo 106- 111 308,3 (M+1)
326 2979, 2938, 1718, 1670 344,2 (M+1)
327 1718, 1675 358,3 (M+1) Μ,ι.: Ί
328 1678 378,2 (M+1)
329 3197, 2917, 1665 384,2 (M+1)
330 1669 398,3 (M+1) *1,ν
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 184/249
181/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
331 1677 418,2 (M+1) Y+O
332 3247, 2985, 1697 357,3 (M+1)
333 1678 391,2 (M+1) CH, fc
334 3448, 1748 306,2 (M+1)
335 1743, 1692 320,3 (M+1) Â+vr0
336 1742, 1699 340,2 (M+1) AíA» i<x γΛ D
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 185/249
182/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
337 3209, 2976, 1682, 1661 375,3 (M+1) ►tf-
338 1701 389,3 (M+1) ns
339 1669 409,2 (M+1) W’ 1.·
340 3346, 1669 303,2 (M+1)
341 1658 337,1 (M+1) w SI
342 3389, 1667 287,2 (M+1) μ. <
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 186/249
183/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
343 1665 301,2 (M+1) Rís/’
344 3167, 2937, 1641 303,2 (M+1) r.c
345 1654 317,2 (M+1) I-.J3
346 1659 337,1 (M+1) Cl
347 3173, 2975, 1658, 1637 344,2 (M+1)
348 óleo amarelo 1679 372,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 187/249
184/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
349 sólido branco 152- 154 388,2 (M+1)
350 óleo amarelo 1668, 1643 358,2 (M+1)
351 óleo amarelo suave 1669, 1640 378,2 (M+1)
352 sólido esbranquiçado 125- 128 430,2 (M+1)
353 sólido amarelo suave 188- 191 258,1 (M+1)
354 óleo vermelho 1682 406,1 (M+1)
355 sólido amarelo suave 219- 222 300,3 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 188/249
185/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
356 sólido branco 72-76 333 (M+2) * UH
357 óleo escuro 394 (M+1) çrs <ru
358 óleo marrom 1673 308 (M+1) o
359 sólido castan- ho 135- 138 1665 294 (M+1)
360 sólido castanho pegajoso 1673 308 (M+1) F* λ
361 sólido castanho 97-104 1663 328 (M+1)
363 óleo amarelo suave 1685 336,3 (M+1) Ρ'Τ^Γί üh-
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 189/249
186/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
3258, 3072,
364 goma amarela 2977, 2919, 1682 346,2 (M+1)
365 óleo amarelo 1655 317,2 (M+1) XK1 ÇX w
366 sólido amarelo 81-84 328,2 (M+1)
367 óleo amarelo 1672 294,4 (M+1)
368 óleo marrom 1677 322 (M+1) Çr*
369 sólido castan- ho 111- 114 1661 316 (M+2) o Q’
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 190/249
187/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
370 sólido castanho 68-71 1667 328,2 (M+1) 0a -
371 óleo marrom 1684 344 (M+2)
372 sólido amarelo claro 164- 167 1674 282,4 (M+2)
373 sólido amarelo 157- 158 1668 294 (M+1) /Η í,
374 sólido amarelo 110- 112 1642 308 (M+1) ------
375 sólido amarelo 163- 167 319,3 (M+2)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 191/249
188/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
376 sólido amarelo claro 88-94 306,3 (M+1)
377 sólido amarelo 108- 110 292 (M+1)
378 sólido amarelo 133- 137 332,3 (M+1)
379 sólido amarelo 131- 134 294,2 (M+1)
380 sólido amarelo 170- 178 318,2 (M+1)
381 sólido amarelo esponjoso 158- 159 376,2, 378,2
382 óleo amarelo suave 412,2
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 192/249
189/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
383 sólido color óxido 121- 124 349,2
384 óleo laranja 1684 331,4 (M+1)
385 óleo amarelo 1683 345,5 (M+1)
386 sólido branco 163- 164 307,3 íh,
387 sólido amarelo suave 129- 130 315,3, 314,3 XH,
388 sólido amarelo suave 190- 194 395,4, 393,4 ÇK
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 193/249
190/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
389 sólido esbranquiçado 214- 215 435 c/k.
390 sólido esbranquiçado 185- 186 468,08 ckk w-
391 sólido amarelo 150- 151 290,12 A
392 sólido branco 113- 116 346,1 (M+1) ‘χΑ“·
393 goma incolor 1682 381,9 (M+1)
394 vidro laranja 1675 429,3 A ”C
395 sólido branco 93-101 366,1 (M+1) c/·’
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 194/249
191/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
396 sólido esbranquiçado 97-98 331 CH
397 óleo escuro 1663 391,06 (' 11
398 sólido branco 53-54 374,04 A ..σ U.-: cn
399 1653,05 286,2 (M+1)
400 1658,56 300,2 (M+1) H.r;
401 1668,99 320,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 195/249
192/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
402 1657,88 372,3 (M+1)
403 1664,94 392,2 (M+1)
404 1662,35 342,3 (M+1) ΟΛ'ί-
405 1673,28 362,2 (M+1) f- yU
406 1665 311,3 (M+1) o-x:
407 1674 345,2 (M+1) CXx;-·
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 196/249
193/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
408 1660,22 346,2 (M+1)
409 1713,63 380,2 (M+1)
410 1668,86 387,3 (M+1)
411 1676,13 407,3 (M+1) =·
412 1668,23 359,3 (M+1)
413 1675,32 379,3 (M+1) ch *UJI
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 197/249
194/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
414 1648 345,3 (M+1) ITVí
415 324,2 (M+1) lv
416 1668,03 288,3 (M+1)
417 1672,2 274,2 (M+1)
418 1672,45 288,3 (M+1)
420 vidro castanho 1695 451,2 r--N ç+A 1/1 1
421 sólido esbranquiçado 153- 154 332, 330 F^y^y Íf CK
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 198/249
195/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
422 sólido bege 114- 117 378,3 (M+1) -.,C-VOL r nb
423 óleo amarelo 1718 342,3 (M+1) F vU3
424 goma laranja 1684 312,3 (M+1)
425 óleo amarelo 1684 344,2 (M+1) AH w
426 óleo escuro 348 (M+1) c/Ay-
427 óleo amarelo 1676 360,2 •çrA
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 199/249
196/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
428 1708 438 (M+1)
429 1652 385 (M+1)
430 1689 399 (M+1)
431 1695 419 (M+1)
432 1691 311 (M+1)
433 1686 355 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 200/249
197/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (O IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
434 1696 375 (M+1), 377 (M+3)
435 1683 429 (M+1)
436 1688 443 (M+1)
437 1695 463 (M+1)
438 1670 373 (M+1) çgAV>
439 1702 426 (M+2)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 201/249
198/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
440 1692 445 (M+1)
441 óleo laranja 1686 392,1 (M+2)
442 óleo amarelo 1675,84
443 sólido branco 1673,55 375,84 (M+2)
444 sólido branco 1673,04 375,8 (M+2)
445 óleo laranja 1677,42 357,87 (M+1) N
446 óleo escuro 1683,62 375,8 (M+2) c· ·. i1’l u,“
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 202/249
199/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
447 óleo escuro 1685,07 387,9 ( (M+1) Q ΛΗ'ν,?< j % Αΐι-ώι
448 óleo escuro 1675,15 372,06 (M+1) rA-E'
449 sólido laranja 137- 140 A a ·ΝΗ
450 sólido marrom 361,98
451 sólido brancoesponjoso 184- 185 348, 346 -AK
452 óleo laranja 1717 384,1 (M+2) c+o
453 óleo 1685 346,2 (M+1) A*
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 203/249
200/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
454 sólido branco 170- 173 408 (M+1) Γ*
455 sólido esbranquiçado 198- 201 424,1 (M+1)
456 óleo amarelo 1682 358,3 (M+1)
457 óleo laranja 1683 356,2 (M+2)
458 óleo amarelo 1683 388,2 (M+2)
459 sólido branco 239- 240 364, 362 Ar· *
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 204/249
201/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
460 óleo escuro 1713 350 (M+1) rCXV* ’ ^Ch.
461 óleo escuro 383 (M+2) σ+y F
462 óleo escuro 347 (M+2)
463 óleo escuro 347 (M+2) </' V
464 óleo marrom 406 (M+1) c+ A
465 óleo escuro 366 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 205/249
202/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
466 óleo amarelo claro 1674 362 (M+2)
467 Aceite de apariencia tostada 1677 400 (M+2)
468 óleo escuro 1674 362 (M+1) XX
469 óleo amarelo claro 1684 362,1 (M+1)
470 sólido branco 42-46 1672 378,1 (M+1) χχ
471 óleo claro 321,8 (M+1) X CH
472 óleo laranja 349,5 (M+1) X? CH.
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 206/249
203/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
473 óleo amarelo 1683 394,2 (M+1)
474 sólido amarelo claro 30-35 1682 410,1 (M+1) C
475 sólido branco 55-61 1683 426 (M+1)
476 sólido amarelo claro 119- 120 1723,48 344,53 (M+1)
477 sólido marrón rojizo 65-67 306,1 (M+1)
478 sólido amarelo-escuro 184- 186 296,2 (M+1) qYA·
480 óleo laranja 1682 402,1 (M+2)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 207/249
204/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
481 sólido amarelo sucio 148- 149 422,1 (M+1), 420,2 (M-1),
482 óleo amarelo 1715,43 320,3 (M+1) FF
483 óleo amarelo 1719,48 306,3 (M+1) FF
484 óleo amarelo 1716,41 322,2 (M+1) rCO-*
485 óleo amarelo 1719,95 308,2 (M+1) FF'
486 óleo amarelo 1737,4 332,2 (M+1) FF
487 sólido marrom 120- 125 328,1 (M+1) A-f
488 sólido castan- ho 113- 115 342,2 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 208/249
205/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
489 semissólido amarelo 1678,14 356,1 (M+1)
490 óleo amarelo 1683,6 370,1 (M+1)
491 sólido amarelo 65-69 334,2 (M+1)
492 óleo amarelo 1731,07 360,4 (M+1) N
493 óleo amarelo 1715,81 346,2 (M+1)
494 sólido amarelo 105- 106 423,2 (M+1), 422,1 (M-1); FT/5
495 sólido amarelo 219- 220 323,1 (M+1), 322,1 (M-1); χΛs
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 209/249
206/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
496 óleo marrom 444,2 (M+1)
497 sólido amarelo 70-71 436,1 (M+1)
498 óleo laranja 1683 374 (M+2)
499 óleo laranjaescuro 1684 388 (M+2)
500 óleo amarelo claro 1686 362,1 (M+1) o U
501 óleo incolor 1684 378 (M+1)
502 sólido amarelo 231- 232 275,1 (M+1), 273,1 (M-1) F'A'8' a '‘fT
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 210/249
207/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
503 sólido amarelo 97-98 336,1 (M+1)+;
504 espuma amarela 1681 404 (M+2)
505 óleo vermelho 1681 388 (M+2) ¢4-,.--
506 óleo amarelo 1682 390 (M+2)
507 espuma blanca 1683 406 (M+2) Γ **
508 óleo vermelho 1684, 2237 353,0 (M+1)
509 óleo amarelo claro 1674 329,1 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 211/249
208/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
510 sólido branco 137- 140 1684 345,1 (M+1) H·. /** H
511 sólido marrón anaranjado pegajoso 1513 377,375 q
512 óleo marrom 1521 457, 455 □ QI 1,
513 óleo amarelo claro 1648 358,1 (M+1)
514 sólido amorfo blanco 1683 374,1 (M+1)
515 sólido esbranquiçado 74-76 1648 346,1 (M+1)
516 óleo laranja 1682,18 356,1 (M+1) C/fÍC’'
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 212/249
209/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
517 óleo amarelo 1681,17 340,1 (M+1) CrAt0
518 óleo escuro 1724 377 (M+2) V OHÇ QH
519 sólido amarelo 117- 119 323,4 (M+1)
520 óleo amarelo claro 1683,5 358,1 (M+1) V'
521 óleo amarelo claro 1683,77 372,1 (M+1)
522 1679 372,1 (M+1) ,<o<·
523 óleo amarelo claro 1678,82 356,1 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 213/249
210/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
524 óleo amarelo claro 1681,3 372,1 (M+1) . . ΛΧ FH. XÁ
525 óleo claroespeso 1682 354,1 (M+1) χχ
526 sólido amarelo suave 121- 125 1678 338 (M+1)
527 óleo amarelo claro 1660 350,1 (M+1) Xí°
528 óleo amarelo claro 1683 364,1 (M+1) χΧ2
529 sólido branco 82-86 1660 351,1 (M+1) X
530 óleo amarelo 1686 324,1 (M+1) χΧ“· oX
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 214/249
211/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (Ό) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
531 óleo marrom 1684 324,1 (M+1)
533 óleo laranja 1688 282,1 (M+1) F
534 óleo laranja 1671 322,1 (M+1) çAA
535 óleo marrom 1675 294,1 (M+1) FF
536 sólido amarelo 144- 146 392 (M+1) FF
537 óleo amarelo claro 1679,81 386,1 (M+1)
538 óleo escuro 1679,94 370,1 (M+1) p ü. Ch·
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 215/249
212/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
540 óleo amarelo 1683 406,1 (M+1) Pi
541 sólido branco 102- 105 1674 405,2 (M+1)
542 sólido amorfo amarelo 1668 335,1 (M+1)
543 sólido amorfo amarelo 1669 392,1 (M+1)
544 óleo amarelo claro 1675 359,1 (M+1)
545 óleo amarelo claro 1657 394,1 (M+1) σΐΓ
546 sólido marrón 2977 326 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 216/249
213/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
547 sólido branco 110- 111 1675 415,9 (M+1)
548 sólido amarelo claro 102- 103 1674 432,8 (M+1)
549 óleo incolor 2925 1650 409,9 (M+1)
550 óleo marrom 1681 363,9 (M+1) ι-ζ-Έ3
551 sólido branco 92-94 1681 375,9 (M+1) p ü
552 óleo amarelo 1675,25 431,9 (M+1)
553 óleo escuro 1682,96 321,9 (M+1) 'άγ
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 217/249
214/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão (C) IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
554 óleo amarelo claro 1645 349,8 (M+1)
555 óleo amarelo claro 1660 365,0 (M+1) H,<.
556 óleo amarelo claro 1668 365,9 (M+1) Ül ~ CH. yz-y Γ H,L
557 óleo vermelho 1683 405,9 (M+1) O Ç3
558 sólido branco 132- 135 1684 391,9 (M+1) cnkt-í··
559 óleo amarelo suave 1674 386 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 218/249
215/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
560 óleo amarelo suave 1675 402 (M+1)
561 óleo marrom escuro 1684 392,9 (M+1) 0¾
562 óleo marrom escuro 2926 1681 358,9 (M+1) t/v
63 óleo amarelo claro 1683 379,9 (M+1) íl
564 sólido branco 172- 174 1674 413,8 (M+1)
565 óleo amarelo 1673,19 388,0 (M+2)
566 óleo amarelo 1669,72 307,98 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 219/249
216/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
567 sólido castanho 63-68 367,6 (M+1)
568 óleo claro 398 (M+1) RH cji d
569 óleo escuro 1675,09 307,98 (M+1)
570 sólido amarelo 118- 120 1658 335,1 (M+1) Xk
571 óleo incolor 1669 345,1 (M+1)
573 óleo amarelo 1656 334,0 (M+1)
574 óleo marrom escuro 1669 345,5 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 220/249
217/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
575 óleo amarelo 1684 394,0 (M+2)
576 óleo amarelo 1658 336,0 (M+2)
577 sólido branco 115- 117 1672 418,0 (M+2) MM
578 óleo amarelo 1659 404,1 (M+1)
579 sólido amarelo 46-49 1653 425,5 (M+1)
580 sólido amarelo 51-60 435,5 (M+1) ν' ΜΆ
581 óleo amarelo 334,5 (M+1)
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 221/249
218/239
TABELA 1
Número de composto Aparência ponto de fusão CO IR MS (ESIMS m/z) Estrutura molecular
582 óleo claro 433,5 (M+1)
583 óleo claro 407,4 (M+1) M,C
584 óleo claro 445,4 (M+1)
585 sólido esbranquiçado 190- 192 434,5 (M+1)
586 óleo amarelo 407,4 (M+1) T- ^-IJM
587 semissólido laranja 391,5 (M+1) CH ü -LC
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 222/249
219/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
1 B C A
2 B C B
3 B C B
4 B C B
5 C C C
6 B C B
7 B C B
8 A C C
9 A C A
10 B C A
11 B C C
12 A C A
13 A C A
14 B C A
15 A C A
16 B C A
17 A c A
18 A c A
19 A B B
20 A C A
21 A C A
22 B c B
23 A c B
24 A c A
25 A c B
26 B c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 223/249
220/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
27 A C B
28 A C A
29 A C A
30 A C B
31 A C A
32 A C A
33 B C A
34 A C A
35 A C A
36 A C A
37 A C A
38 A C A
39 A C A
40 A C A
41 A C A
42 A C A
43 A C A
44 A C A
45 B C A
46 B C B
47 A C A
48 A C A
49 B C A
50 A C A
51 A c A
52 B c A
53 B c A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 224/249
221/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
54 A C A
55 A C A
56 A C A
57 A C A
58 A C A
59 B C A
60 B C B
61 B C B
62 B C B
63 B C B
64 B C B
65 B C B
66 A C A
67 B C B
68 A C A
69 B C A
70 B C B
71 A C C
72 A C B
73 A C A
74 A C A
75 A C B
76 A C A
77 A C B
78 A c B
79 A c B
80 A c A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 225/249
222/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
81 A C A
82 A C B
83 A C A
84 A C C
85 A C A
86 A C A
87 A C A
88 A C A
89 B C A
90 A C A
91 A C A
92 A C B
93 A C B
94 A C B
95 A C A
96 A C A
97 A C A
98 A C A
99 A C A
100 A C B
101 A C A
120 C C C
133 A C B
134 A C B
135 A c B
136 A c B
137 B c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 226/249
223/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
138 A C A
139 A C A
140 A C B
141 A C A
142 A C B
143 A C B
144 A C B
145 A C B
146 A C B
147 A C B
148 A C B
149 B C B
150 A C B
151 B C B
152 B C B
153 B C A
154 B C B
155 B C B
156 A C B
157 B C B
158 B C B
159 A C A
160 B C B
161 B C B
162 A c A
163 A c B
164 A c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 227/249
224/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
165 A C A
166 A C A
167 B C A
168 A C A
169 B C A
170 B C B
171 A C B
172 A C A
173 A C A
174 A C A
175 B C B
176 B C B
177 A C B
178 A C B
179 A C A
180 A C A
181 A C B
182 A C B
183 A C A
184 A C A
185 A C A
186 B C B
187 A C B
188 A C A
189 A c A
190 A c A
191 A c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 228/249
225/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
192 A C A
193 A C A
194 A C A
195 A C A
196 A C A
197 A C B
198 A C A
199 A C A
200 A C A
201 B C B
202 B C B
203 A C A
204 A C B
205 A C A
206 A C A
207 A C A
208 B C B
209 A C B
210 A A A
211 A C A
212 A C A
213 A C A
214 A C A
215 A C A
216 A C A
217 A C B
218 A A A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 229/249
226/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
219 A C B
220 A C A
221 A C B
222 A C B
223 A C A
224 A C A
225 A C A
226 A A A
227 A A A
228 A A A
229 A A B
230 A A A
231 A C A
232 B C A
233 A A A
234 A A A
235 A A A
236 A C A
237 A C A
238 A C A
239 A C A
240 A A A
241 A A A
242 A B A
243 A A A
244 B B B
245 A A A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 230/249
227/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
246 A C A
247 A A A
248 A C A
249 A B A
250 A B B
251 B C A
252 A C A
253 A A A
254 A A A
255 A A A
256 A C A
257 A C A
258 A C A
259 A C A
260 A C A
261 A C A
262 A A A
263 A C A
264 A C A
265 A C B
266 A C A
267 A C A
268 A C A
269 A C A
270 A B A
271 A C A
272 A A A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 231/249
228/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
273 A C A
274 A A A
275 A C A
276 A C B
277 A C A
278 A C A
279 A A A
280 B C B
281 B C B
282 A C A
283 B C B
284 A C A
285 A C A
286 A C A
287 A C A
288 A A A
289 A A A
290 B C B
291 B C B
292 B C A
293 A C B
294 B C B
295 B C A
296 A C A
297 B C B
298 A C B
299 A C A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 232/249
229/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
300 A C B
301 A C A
302 B C A
303 B C A
304 A C A
305 A C A
306 A C B
307 A C B
308 A C A
309 B C B
310 B C C
311 A C C
312 A C A
313 A C A
314 A C A
315 A C A
316 A C B
317 A C B
318 A C B
319 A C A
320 A C B
321 A C B
322 A C B
323 A C B
324 A c B
325 A c A
326 B c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 233/249
230/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
327 B C B
328 B C B
329 B C B
330 B C B
331 B C A
332 A C B
333 A C B
334 A C B
335 A C A
336 A C A
337 B C A
338 C C A
339 B C A
340 A C B
341 B C B
342 B C B
343 A C B
344 B C B
345 A C A
346 B C A
347 B C B
348 A C A
349 A C A
350 B C B
351 B c B
352 A c B
353 B c A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 234/249
231/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
354 A C A
355 A C B
356 A C A
357 A C A
358 A C A
359 A C A
360 A C B
361 A C B
363 B C A
364 A C A
365 A C B
366 A C A
367 A C B
368 A C A
369 A C A
370 A C A
371 A C A
372 A C A
373 A C A
374 A C A
375 B C B
376 A C A
377 B C A
378 A C A
379 A c B
380 B c B
381 B c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 235/249
232/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
382 B C B
383 B C A
384 A C A
385 A C B
386 A C A
387 B C A
388 A C A
389 B C B
390 B C A
391 A C A
392 A C A
393 A C A
394 A C A
395 B C B
396 A C A
397 A C A
398 B C A
399 A C A
400 C C C
401 A C A
402 A C A
403 A C B
404 A C B
405 A C B
406 A c B
407 A c B
408 A c A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 236/249
233/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
409 A C A
410 A C A
411 A C A
412 A C A
413 A C B
414 A C A
415 A C A
416 A C A
417 A C A
418 A C A
420 B C A
421 A C B
422 A C B
423 B C A
424 A C A
425 A C A
426 A C A
427 A C A
428 B C B
429 A C B
430 A C B
431 A C B
432 B C B
433 A C A
434 A c A
435 B c B
436 B c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 237/249
234/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
437 B C B
438 A C B
439 B C B
440 B C B
441 A C A
442 A C A
443 A C A
444 A C A
445 A C A
446 A C A
447 A C A
448 A C A
449 A C A
450 A C A
451 A C B
452 A C A
453 A C A
454 A C A
455 A C A
456 A C B
457 A C A
458 A C A
459 A C B
460 B C B
461 A c B
462 A c B
463 B c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 238/249
235/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
464 A C B
465 A C B
466 A C B
467 A C B
468 A C B
469 A C B
470 A C B
471 A C B
472 A C B
473 C C B
474 B C B
475 B C B
476 A C B
477 C C C
478 A C B
480 A C A
481 B C B
482 A C A
483 B C A
484 B C A
485 A C A
486 A C B
487 A C A
488 A C A
489 A c A
490 A c B
491 A c A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 239/249
236/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
492 B C A
493 A C A
494 B C B
495 B C B
496 A C B
497 A C A
498 A C A
499 A C B
500 A C A
501 A C A
502 B C B
503 B C B
504 A C A
505 A C A
506 A C B
507 A C A
508 B C A
509 A C A
510 A C A
511 A C B
512 B C A
513 B C B
514 B C B
515 B C B
516 A c B
517 A c B
518 A c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 240/249
237/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
519 A C B
520 A C B
521 A C B
522 A C B
523 A C B
524 A C A
525 C C C
526 A C A
527 B C A
528 B C A
529 A C B
530 A C A
531 A C A
533 A C A
534 B C A
535 B C A
536 B C B
537 A C B
538 A C A
540 A C A
541 A C B
542 A C A
543 A C A
544 A C B
545 A c B
546 A c A
547 A c A
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 241/249
238/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
548 A C A
549 A C A
550 B C A
551 B C B
552 A C B
553 B C A
554 B C B
555 A C B
556 A C B
557 B C B
558 B C B
559 A C A
560 A C A
561 A C B
562 A C B
563 A C B
564 B C B
565 A C A
566 A C A
567 A C B
568 B C B
569 A C A
570 A C B
571 A C B
573 B c B
574 A c B
575 A c B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 242/249
239/239
Tabela 2: Resultados biológicos
Número de composto MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
576 A C B
577 A C B
578 A C A
579 A C B
580 B C A
581 B C B
582 A C A
583 A C A
584 B C B
585 A C B
586 A C A
587 A C A
588 A C A
589 B C B
Petição 870180141293, de 16/10/2018, pág. 243/249

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Molécula, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (Fórmula I):
    Fórmula I na qual (a) XéCR8;
    (b) R1 é H;
    (c) R2 é H;
    (d) R3 é H;
    (e) R4 é Cl ou CH3;
    (f) R5 é C1-C6 alquila não substituída;
    (g) R6 é O;
    (h) R7 é (Ci-Ce alquila nâo-substituída)S(O)n(Ci-Ce alquila não-substituída);
    (i) R8 é H ou F; e (j) n é 0,1 ou 2.
  2. 2. Molécula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
  3. 3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma molécula, como definida na reivindicação 1 ou 2, e ainda um veículo.
BRPI1014543A 2009-05-05 2010-05-04 Moléculas e composições pesticidas BRPI1014543B8 (pt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR122014007041A BR122014007041A2 (pt) 2009-05-05 2010-05-04 composições pesticidas

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17565909P 2009-05-05 2009-05-05
US61/175,659 2009-05-05
PCT/US2010/033467 WO2010129497A1 (en) 2009-05-05 2010-05-04 Pesticidal compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI1014543A2 BRPI1014543A2 (pt) 2016-04-05
BRPI1014543B1 true BRPI1014543B1 (pt) 2019-07-09
BRPI1014543B8 BRPI1014543B8 (pt) 2022-10-11

Family

ID=43050391

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122014007041A BR122014007041A2 (pt) 2009-05-05 2010-05-04 composições pesticidas
BRPI1014543A BRPI1014543B8 (pt) 2009-05-05 2010-05-04 Moléculas e composições pesticidas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122014007041A BR122014007041A2 (pt) 2009-05-05 2010-05-04 composições pesticidas

Country Status (20)

Country Link
US (5) US8350044B2 (pt)
EP (5) EP2427191B1 (pt)
JP (2) JP2012526123A (pt)
KR (1) KR101808866B1 (pt)
CN (2) CN105017240A (pt)
AR (1) AR078040A1 (pt)
AU (1) AU2010246102B2 (pt)
BR (2) BR122014007041A2 (pt)
CA (1) CA2759190C (pt)
CO (1) CO6450634A2 (pt)
DK (4) DK2604268T3 (pt)
ES (5) ES2562907T3 (pt)
IL (1) IL215723A (pt)
MX (2) MX2011011763A (pt)
NZ (1) NZ595481A (pt)
PL (5) PL2427191T3 (pt)
RU (1) RU2550352C2 (pt)
UA (1) UA107791C2 (pt)
WO (1) WO2010129497A1 (pt)
ZA (1) ZA201107366B (pt)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2008003713A1 (es) * 2007-12-20 2009-10-09 Composicion plaguicida sinergica que contiene clotianidina, ipconazol y metalaxilo y su uso en procedimientos para proteger una semilla y/o brotes y follaje de una planta desarrollada a partir de dicha semilla.
BRPI0916218B1 (pt) * 2008-07-17 2018-11-27 Bayer Cropscience Ag compostos heterocíclicos como composições praguicidas
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
WO2011128304A2 (de) * 2010-04-16 2011-10-20 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2011146313A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
CN103052628B (zh) 2010-07-20 2016-05-18 韦斯塔隆公司 三嗪类和嘧啶类杀虫剂
US8815271B2 (en) 2010-11-03 2014-08-26 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2012109573A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Purdue Research Foundation Substituted thiazoles for use as antiviral agents
BR102012004142A2 (pt) * 2011-02-25 2015-04-07 Dow Agrosciences Llc Composições pesticidas e processos relacionados às mesmas
EP2532661A1 (en) 2011-06-10 2012-12-12 Syngenta Participations AG Novel insecticides
RU2017108785A (ru) * 2011-06-24 2019-01-22 Доу Агросаенсиз Ллк Пестицидные композиции и связанные с ними способы
EP2540718A1 (en) 2011-06-29 2013-01-02 Syngenta Participations AG. Novel insecticides
KR20140048257A (ko) 2011-07-15 2014-04-23 바스프 에스이 동물 해충을 퇴치하기 위해 치환된 3-피리딜 티아졸 화합물 및 유도체 i을 사용하는 살충 방법
US9273056B2 (en) 2011-10-03 2016-03-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrrolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US8937083B2 (en) * 2011-10-26 2015-01-20 DowAgroSciences, LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
MX350788B (es) * 2012-01-06 2017-09-13 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparación y uso de los mismos.
WO2013106254A1 (en) * 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2013156433A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Insecticidally active thiazole derivatives
WO2013156431A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2627654C2 (ru) * 2012-04-27 2017-08-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
HK1206338A1 (en) 2012-05-22 2016-01-08 北卡罗来纳大学教堂山分校 Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
PL2855467T3 (pl) * 2012-06-04 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Sposoby wytwarzania pewnych 2-(pirydyn-3-ylo)tiazoli
CN104540821B (zh) * 2012-06-04 2017-07-18 美国陶氏益农公司 制备某些2‑(吡啶‑3‑基)噻唑的方法
NZ701956A (en) * 2012-06-04 2016-04-29 Dow Agrosciences Llc Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
EP2671881A1 (en) 2012-06-07 2013-12-11 Syngenta Participations AG. Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole derivatives
MX2014015265A (es) 2012-06-14 2015-08-12 Basf Se Metodos plaguicidas que utilizan compuestos de 3-piridiltiazol sustituido y derivados para combatir plagas de animales.
WO2014007395A1 (ja) * 2012-07-06 2014-01-09 日産化学工業株式会社 ピラゾール若しくはチアゾール誘導体又はその塩及び有害生物防除剤
EP2909211A4 (en) 2012-10-17 2016-06-22 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014085225A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2934142B1 (en) 2012-12-19 2018-01-31 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
ES2667578T3 (es) 2012-12-19 2018-05-11 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y métodos relacionados con las mismas
RU2667788C2 (ru) * 2012-12-19 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2654336C2 (ru) 2012-12-19 2018-05-17 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
JP6267231B2 (ja) 2012-12-21 2018-01-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール
CN105189489A (zh) 2012-12-27 2015-12-23 巴斯夫欧洲公司 用于防除无脊椎动物害虫的带有亚胺或亚胺衍生取代基的2-(吡啶-3-基)-5-杂芳基噻唑化合物
WO2014170300A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Basf Se N-substituted acyl-imino-pyridine compounds and derivatives for combating animal pests
BR112016008070B8 (pt) 2013-10-17 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Compostos pesticidas, e seus processos de preparação
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160075565A (ko) 2013-10-17 2016-06-29 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
EP3057426A4 (en) 2013-10-17 2017-03-29 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
MX386864B (es) 2013-10-18 2025-03-19 Basf Agrochemical Products Bv Uso de derivado de carboxamida activo como plaguicida en métodos de aplicación y tratamiento de suelo y semillas.
US9497966B2 (en) 2013-10-22 2016-11-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
CA2927206A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061140A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098101A1 (es) * 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
US9137998B2 (en) * 2013-10-22 2015-09-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
EP3060044A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2927226A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098094A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
MX2016005319A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
JP2016538265A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
CN105792652A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
US9155304B2 (en) 2013-10-22 2015-10-13 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3060054A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105792650A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
AR098091A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
CN106459063A (zh) 2014-04-11 2017-02-22 北卡罗来纳-查佩尔山大学 Mertk‑特异性嘧啶化合物
AU2015259185B2 (en) * 2014-05-16 2018-01-18 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and related methods
TWI667224B (zh) 2014-06-09 2019-08-01 美商陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及與其相關之方法
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016028328A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
JP2017528469A (ja) 2014-09-12 2017-09-28 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製方法
US20170290337A1 (en) * 2014-09-24 2017-10-12 Syngenta Participations Ag Herbicidal Pyridino-/Pyrimidino-Thiazoles
BR112017005140A2 (pt) 2014-10-06 2018-01-23 Basf Se compostos, mistura, composição, métodos para a proteção de culturas e para o combate ou controle de praga de invertebrados, método não terapêutico para o tratamento de animais infestados ou infectados por parasitas e semente
BR112017009513A2 (pt) 2014-11-06 2018-02-06 Basf Se utilização de um composto heterobicíclico, utilização dos compostos i, compostos, composição agrícola ou veterinária, método para o combate ou controle de pragas, método para a proteção de culturas e sementes
EP3253209A1 (en) 2015-02-06 2017-12-13 Basf Se Pyrazole compounds as nitrification inhibitors
WO2016128261A2 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Basf Se Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound, an insecticide and a fungicide
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
BR112017021450B1 (pt) 2015-04-07 2021-12-28 Basf Agrochemical Products B.V. Métodos de controle de pragas, método de melhoria da saúde vegetal e semente revestida
WO2016170130A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Basf Se Molluscicide and bait composition comprising a molluscicide
US10450302B2 (en) 2015-05-11 2019-10-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
MX2017014459A (es) 2015-05-12 2018-03-16 Basf Se Compuestos de tioeter como inhibidores de la nitrificacion.
WO2016198613A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basf Se N-(thio)acylimino compounds
WO2016198611A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basf Se N-(thio)acylimino heterocyclic compounds
WO2017016883A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Basf Se Process for preparation of cyclopentene compounds
WO2017055386A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Basf Se Imino compounds with a 2-chloropyrimidin-5-yl substituent as pest-control agents
AU2016335964B2 (en) * 2015-10-05 2018-08-30 Corteva Agriscience Llc Methods and compositions for pest bait
PL3383183T3 (pl) 2015-11-30 2020-11-16 Basf Se Kompozycje zawierające cis-jasmon i bacillus amyloliquefaciens
JP6923535B2 (ja) 2016-01-25 2021-08-18 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 農薬の効用を有する分子、ならびにこれに関連する中間体、組成物、及びプロセス
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
WO2017153217A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Basf Se Spirocyclic derivatives
BR112018068042A2 (pt) 2016-03-11 2019-01-08 Basf Se métodos para controlar pragas de plantas, material de propagação de planta e uso de um ou mais compostos de fórmula i
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
CA3015934A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Basf Se Bicyclic compounds
AU2017267129A1 (en) 2016-05-18 2018-11-22 Basf Se Capsules comprising benzylpropargylethers for use as nitrification inhibitors
CN109996790B (zh) 2016-09-19 2023-05-16 H.隆德贝克有限公司 哌嗪氨基甲酸酯及其制备和使用方法
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
US20200077658A1 (en) 2016-12-16 2020-03-12 Basf Se Pesticidal Compounds
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018139560A1 (ja) 2017-01-26 2018-08-02 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO2018162312A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Basf Se Spirocyclic derivatives
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
BR112019020277B1 (pt) 2017-03-28 2023-02-14 Basf Se Compostos, composição, método para combater ou controlar pragas de invertebrados, método para proteger plantas em crescimento, semente tratada, usos de um composto da fórmula i
TWI780112B (zh) 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
MX2019011785A (es) 2017-03-31 2019-11-18 Basf Se Proceso para preparar compuestos de 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirim idin-4-io quirales.
WO2018190350A1 (ja) 2017-04-10 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO2018190351A1 (ja) 2017-04-10 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
TWI771402B (zh) 2017-04-11 2022-07-21 日商三井化學Agro股份有限公司 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作為有效成分的農園藝用殺菌劑
WO2018192793A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Basf Se Substituted rhodanine derivatives
ES2910854T3 (es) 2017-05-10 2022-05-13 Basf Se Compuestos pesticidas bicíclicos
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
JP7157738B2 (ja) 2017-06-08 2022-10-20 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
BR112019025331A2 (pt) 2017-06-16 2020-06-23 Basf Se Compostos da fórmula (i), composição, métodos de proteção de safras e de combate, método não terapêutico de tratamento, semente, uso dos compostos e uso de composto
BR112019025191B1 (pt) 2017-06-19 2023-11-28 Basf Se Compostos de pirimidínio substituídos, composição, método para proteger culturas, semente revestida, uso dos compostos e uso de um composto
WO2018234488A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2019042932A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Basf Se METHOD FOR CONTROLLING RICE PARASITES IN RICE
EP3453706A1 (en) 2017-09-08 2019-03-13 Basf Se Pesticidal imidazole compounds
US11399543B2 (en) 2017-10-13 2022-08-02 Basf Se Substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidiniumolates for combating animal pests
MX2020006566A (es) 2017-12-21 2020-09-25 Basf Se Compuestos plaguicidas.
WO2019175712A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Basf Corporation New uses for catechol molecules as inhibitors to glutathione s-transferase metabolic pathways
WO2019175713A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Basf Corporation New catechol molecules and their use as inhibitors to p450 related metabolic pathways
WO2019185413A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Basf Se Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
WO2020022412A1 (ja) 2018-07-25 2020-01-30 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
EP3628158A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Basf Se Pesticidal mixture comprising a mesoionic compound and a biopesticide
EP3628157A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Basf Se Method of controlling insecticide resistant insects and virus transmission to plants
EP3628156A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Basf Se Method for controlling pests of sugarcane, citrus, rapeseed, and potato plants
US20220046925A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Basf Se Method of controlling pests by seed treatment application of a mesoionic compound or mixture thereof
WO2020109039A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Basf Se Pesticidal compounds
US20230031024A1 (en) 2018-12-18 2023-02-02 Basf Se Substituted pyrimidinium compounds for combating animal pests
EP3968772A4 (en) * 2019-05-13 2023-05-24 Agrematch Ltd. COMPOSITIONS FOR CROP PROTECTION
CA3160070A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Qingdao Kingagroot Chemical Compound Co., Ltd. Substituted-isoxazoline-containing aromatic compound, preparation method therefor, herbicidal composition and use thereof
WO2021113283A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Compositions and methods to reduce dicamba volatility and provide plant essential nutrients
TW202130273A (zh) * 2019-12-06 2021-08-16 美商陶氏農業科學公司 具有殺有害生物效用之組成物及與其相關之方法
TWI906251B (zh) * 2020-02-04 2025-12-01 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺有害生物效用之組成物及與其相關之方法
AU2021259496A1 (en) 2020-04-21 2022-11-10 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
EP4237421A4 (en) 2020-11-02 2024-11-06 Trethera Corporation CRYSTALLINE FORMS OF A DEOXYCYTIDINE KINASE INHIBITOR AND THEIR USES
US20240109846A1 (en) * 2021-01-21 2024-04-04 Corteva Agriscience Llc Processes related to formation of n-(3-chloro-1-(pyridin-3-yl)-1h-pyrazol-4-yl)-2-(methylsulfonyl)propanamide
JP2024507216A (ja) 2021-02-19 2024-02-16 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 昆虫及びダニ目有害生物の防除
JP7738656B2 (ja) * 2021-06-28 2025-09-12 日本曹達株式会社 ピリダジノン化合物並びに農園芸用殺菌剤、殺線虫剤、および医療用・動物用抗真菌剤
TW202321234A (zh) * 2021-08-03 2023-06-01 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺有害生物活性之多晶型物
WO2023105065A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023105064A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023110473A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
EP4198033A1 (en) * 2021-12-14 2023-06-21 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
US20250143304A1 (en) 2022-02-10 2025-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023203038A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
TW202345696A (zh) 2022-05-18 2023-12-01 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺有害生物效用之組成物及與其相關的方法
CN120129681A (zh) 2022-10-18 2025-06-10 辉瑞大药厂 含Patatin样磷脂酶结构域的蛋白3（PNPLA3）调节剂
WO2024084363A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
CN120659539A (zh) * 2023-02-07 2025-09-16 科迪华农业科技有限责任公司 与n-(4-氯-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)-n-乙基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺的形成相关的方法
WO2025217491A1 (en) * 2024-04-11 2025-10-16 Corteva Agriscience Llc Stable soluble liquid formulation for insecticide
WO2026035757A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Corteva Agriscience Llc Processes related to formation of n-(4-chloro-2-(pyridin-3-yl)thiazol-5-yl)-n-ethyl-3-(methylsulfonyl)propanamide
WO2026035749A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Corteva Agriscience Processes related to formation of n-ethyl-2-(pyridin-3-yl)thiazol-5-amine
WO2026035759A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Corteva Agriscience Llc One-step process to form n-ethyl-3-(methylsulfonyl)-n-(2-(pyridin-3-yl)thiazol-5-yl)propanamide
CN121176463A (zh) * 2024-09-28 2025-12-23 青岛滕润翔检测评价有限公司 一种杀虫组合物及其应用

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Uniroyal Ltd. Thiazoles, and their use as insecticides
FR2517176A1 (fr) * 1981-12-01 1983-06-03 Rhone Poulenc Agrochimie Association insecticide et acaricide a base de pyrethroide
US4528291A (en) 1982-06-22 1985-07-09 Schering Corporation 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
DD222021A1 (de) * 1984-02-27 1985-05-08 Univ Rostock Verfahren zur herstellung von 5-amino-4-alkyl(bzw. aryl)thio-2-aryl-thiazolen
US5163131A (en) * 1989-09-08 1992-11-10 Auspex Systems, Inc. Parallel i/o network file server architecture
NO912475L (no) * 1990-06-27 1991-12-30 Sankyo Co Tiazolidinkarboksylsyreamidderivater med antiallergisk aktivitet, og fremgangsmaate til fremstilling derav.
US5399564A (en) * 1991-09-03 1995-03-21 Dowelanco N-(4-pyridyl or 4-quinolinyl) arylacetamide and 4-(aralkoxy or aralkylamino) pyridine pesticides
US5556859A (en) * 1994-12-22 1996-09-17 Dowelanco N-(4-pyrimidinyl)amide pesticides
JPH11513382A (ja) * 1995-10-20 1999-11-16 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
US6699853B2 (en) * 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
DE19725450A1 (de) * 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CN1226277C (zh) * 2000-02-16 2005-11-09 石原产业株式会社 苯甲酰甲胺衍生物及其制法和含这些衍生物的有害生物防治剂
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002087427A1 (en) 2001-05-02 2002-11-07 Universitair Medisch Centrum Utrecht Apparatus and method for measurement of specific characteristics of eyes
DE60208630T2 (de) * 2001-05-11 2006-08-17 Pfizer Products Inc., Groton Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren
GB0123589D0 (en) * 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Participations Ag Organic compounds
US6936629B2 (en) 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2003212864A (ja) * 2002-01-24 2003-07-30 Sankyo Co Ltd ５−（ｍ−シアノベンジルアミノ）チアゾール誘導体
DE60324898D1 (de) 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
US6737382B1 (en) * 2002-10-23 2004-05-18 Nippon Soda Co. Ltd. Insecticidal aminothiazole derivatives
JP2006514684A (ja) 2002-10-30 2006-05-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物
BRPI0412382A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
US7319108B2 (en) * 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004003812A1 (de) 2004-01-25 2005-08-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7297168B2 (en) 2004-02-02 2007-11-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7705025B2 (en) 2004-08-23 2010-04-27 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
KR101021828B1 (ko) * 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
CA2593439C (en) * 2005-01-14 2014-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
US7790720B2 (en) 2005-03-31 2010-09-07 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
TWI402034B (zh) 2005-07-28 2013-07-21 Dow Agrosciences Llc 具有被層狀液晶覆膜包覆之油球之水包油乳化劑之農用組成物
TWI444370B (zh) 2006-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
AU2008276521B2 (en) * 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
DE102007063099A1 (de) 2007-12-28 2009-07-02 Kuka Roboter Gmbh Roboter und Verfahren zum Überwachen der Momente an einem solchen
EP2278969B1 (en) * 2008-04-21 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
MX2010013705A (es) * 2008-06-13 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Nuevas amidas y tioamidas heteroaromaticas como plaguicidas.
BRPI0916218B1 (pt) * 2008-07-17 2018-11-27 Bayer Cropscience Ag compostos heterocíclicos como composições praguicidas
UA107791C2 (en) * 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
KR20120084710A (ko) * 2009-07-21 2012-07-30 줄리안 디. 고든 지체 장애인의 홈 케어를 위한 단일 소스 조립체
CN102573478B (zh) * 2009-10-12 2015-12-16 拜尔农作物科学股份公司 作为杀虫剂的1-(吡啶-3-基)-吡唑和1-(嘧啶-5-基)-吡唑
BR112012006239A2 (pt) * 2009-10-12 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag amidas e tioamidas enquanto agentes pesticidas
WO2011128304A2 (de) * 2010-04-16 2011-10-20 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2382865A1 (de) * 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
JP5868957B2 (ja) * 2010-05-05 2016-02-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺虫剤としてのチアゾール誘導体
ES2626601T3 (es) 2010-06-28 2017-07-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos heterocíclicos como pesticidas
NZ606849A (en) * 2010-08-31 2014-08-29 Dow Agrosciences Llc Substituted amino thiadiazole pesticidal compositions
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US8815271B2 (en) * 2010-11-03 2014-08-26 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
US8680121B2 (en) * 2010-11-03 2014-03-25 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
NZ701956A (en) * 2012-06-04 2016-04-29 Dow Agrosciences Llc Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
CN104540821B (zh) * 2012-06-04 2017-07-18 美国陶氏益农公司 制备某些2‑(吡啶‑3‑基)噻唑的方法
AR098101A1 (es) * 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
US9137998B2 (en) * 2013-10-22 2015-09-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP2604267B1 (en) 2016-02-03
EP2427191B1 (en) 2016-03-16
US20130072382A1 (en) 2013-03-21
BRPI1014543A2 (pt) 2016-04-05
DK2604267T3 (en) 2016-04-25
WO2010129497A1 (en) 2010-11-11
AR078040A1 (es) 2011-10-12
IL215723A (en) 2015-01-29
JP2012526123A (ja) 2012-10-25
CA2759190A1 (en) 2010-11-11
CN105017240A (zh) 2015-11-04
ES2562907T3 (es) 2016-03-09
JP2015164921A (ja) 2015-09-17
CN102458403B (zh) 2015-06-03
PL2604267T3 (pl) 2016-09-30
IL215723A0 (en) 2012-01-31
EP2604268A1 (en) 2013-06-19
EP2614826B1 (en) 2017-03-01
BR122014007041A2 (pt) 2016-04-19
AU2010246102A8 (en) 2015-03-05
EP2614826A1 (en) 2013-07-17
PL2427191T3 (pl) 2016-09-30
US9006446B2 (en) 2015-04-14
PL2614825T3 (pl) 2017-08-31
NZ595481A (en) 2013-11-29
RU2011149256A (ru) 2013-06-10
KR101808866B1 (ko) 2017-12-13
DK2427191T3 (en) 2016-06-20
EP2427191A4 (en) 2012-10-17
CO6450634A2 (es) 2012-05-31
ES2551432T3 (es) 2015-11-19
PL2614826T3 (pl) 2017-07-31
US9357780B2 (en) 2016-06-07
JP5990614B2 (ja) 2016-09-14
ES2568939T3 (es) 2016-05-05
AU2010246102A1 (en) 2011-10-27
EP2604268B1 (en) 2015-09-16
BRPI1014543B8 (pt) 2022-10-11
CA2759190C (en) 2018-07-03
AU2010246102B2 (en) 2015-03-05
EP2614825B1 (en) 2016-03-16
ES2625305T3 (es) 2017-07-19
US8350044B2 (en) 2013-01-08
ES2573630T3 (es) 2016-06-09
MX343625B (es) 2016-11-14
US20150045218A1 (en) 2015-02-12
MX2011011763A (es) 2011-12-16
DK2604268T3 (en) 2015-12-21
US8853246B2 (en) 2014-10-07
HK1170689A1 (en) 2013-03-08
EP2614825A1 (en) 2013-07-17
KR20120034636A (ko) 2012-04-12
UA107791C2 (en) 2015-02-25
CN102458403A (zh) 2012-05-16
US20100292253A1 (en) 2010-11-18
RU2550352C2 (ru) 2015-05-10
DK2614825T3 (en) 2016-06-20
US20130089622A1 (en) 2013-04-11
ZA201107366B (en) 2012-12-27
PL2604268T3 (pl) 2016-03-31
EP2427191A1 (en) 2012-03-14
EP2604267A1 (en) 2013-06-19
US20140348947A1 (en) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2625305T3 (es) Método para preparación de derivados de tiazol
JP6100687B2 (ja) 農薬組成物
RU2571076C2 (ru) Пестицидная композиция
RU2566189C2 (ru) Пестицидные композиции
BR102012008089A2 (pt) composições pesticidas e processos relacionados a estas
BR102012002852B1 (pt) Composições pesticidas e processos relacionados das mesmas
OA16335A (en) Pesticidal compositions.

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/05/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/05/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: CORTEVA AGRISCIENCE LLC (US)