ES2551432T3 - Proceso para la preparación de derivados de tiazol - Google Patents

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ES2551432T3 ES13159003.6T ES13159003T ES2551432T3 ES 2551432 T3 ES2551432 T3 ES 2551432T3 ES 13159003 T ES13159003 T ES 13159003T ES 2551432 T3 ES2551432 T3 ES 2551432T3
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Ricky Hunter
Negar Garizi
Maurice Yap
Ann Buysse
Dan Pernich
Timothy Johnson
Kristy Bryan
Carl Deamicis
Yu Zhang
Noormohamed Niyaz
Casandra Mcleod
Ronald Ross
Yuanming Zhu
Peter Johnson
Joseph Eckelbarger
Marshall Parker
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Abstract

Un proceso que comprende hacer reaccionar la molécula XVIIb (donde R4 es H) para formar la molécula XXV (donde R4 es H), después, hacer reaccionar la molécula XXV con XIXc para formar la molécula XXVI (donde R4 es H), después, hacer reaccionar la molécula XXVI para formar la molécula XXVII**Fórmula** en donde: (a) X es N o CR8; (b) R1 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin 10 sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(>=X1)R9, C(>=X1)OR9, C(>=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(>=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9, en donde cada dicho R1, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9); (c) R2 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(>=X1)R9, C(>=X1)OR9, C(>=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(>=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9, en donde cada dicho R2, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9); (d) R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(>=X1)R9, C(>=X1)OR9, C(>=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(>=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9, en donde cada dicho R3, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9); (e) R8 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(>=X1)R9, C(>=X1)OR9, C(>=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(>=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9, en donde cada dicho R8, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9); (f) R9 (cada uno independientemente) es H, CN, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, sustituido o sin sustituir C3-C10cicloalquenilo, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, S(O)nalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, en donde cada dicho R9, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, Oalquilo C1-C6, Ohaloalquilo C1-C6, S(O)nalquilo C1-C6, S(O)nOalquilo C1-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20; (g) n es 0, 1 o 2; (h) X1 es (cada uno independientemente) 0 o S; y R4 en XXVII se limita a F, Cl, Br o I.

Description


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DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de derivados de tiazol
Campo de la invención
La invención descrita en este documento se relaciona con el campo de procesos para producir moléculas que son útiles como pesticidas (p. ej., acaricidas, insecticidas, moluscicidas y nematicidas), con tales moléculas y con los procesos de uso de tales moléculas para el control de plagas.
Antecedentes de la invención
Cada año, las plagas provocan millones de muertes de seres humanos en todo el mundo. Además, hay más de diez mil especies de organismos dañinos que provocan pérdidas en la agricultura. A nivel mundial, las pérdidas en la agricultura ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses cada año.
Las termitas provocan daños en todos los tipos de estructuras privadas y públicas. Las pérdidas por daños por termitas en todo el mundo ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses cada año.
Las plagas de alimentos almacenados comen y adulteran los alimentos almacenados. A nivel mundial, las pérdidas de alimentos almacenados ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses cada año, pero lo que es más importante, privan a las personas del alimento necesario.
Existe una gran necesidad de nuevos pesticidas. Determinadas plagas están desarrollando resistencia a los pesticidas actualmente en uso. Cientos de especies de organismos dañinos son resistentes a uno o más pesticidas. El desarrollo de resistencia a algunos de los pesticidas más antiguos, tales como DDT, los carbamatos y los organofosfatos, es muy conocido. Pero la resistencia se ha desarrollado incluso a algunos de los nuevos pesticidas.
Por lo tanto, por muchas razones, incluyendo las razones anteriores, existe una necesidad de nuevos pesticidas.
El documento WO 2009/011880 A2 describe compuestos heterocíclicos de Fórmula I imagen1
y composiciones de los mismos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la proteína quinasa B (PKB) en donde las variables tienen las definiciones proporcionadas en el documento WO 2009/011880 A2.
DEFINICIONES
Los ejemplos dados en las definiciones son generalmente no exhaustivos y no deben considerarse como limitantes de la invención descrita en este documento. Se entiende que un sustituyente debería cumplir con las normas de unión química y restricciones de compatibilidad estérica en relación con la molécula particular a la cual está unido.
El "Grupo acaricida" se define en el encabezado de "ACARICIDAS".
El "Grupo Al" se define después del lugar en el que en este documento se define como "Grupo herbicida".
"Alquenilo” significa un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un doble enlace carbono-carbono), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.
"Alqueniloxi" significa un alquenilo adicional que consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, aliloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi, noneniloxi y deceniloxi.
"Alcoxi" significa un alquilo adicional que consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 1-butoxi, 2-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi, nonoxi y decoxi.
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"Alquilo” significa un sustituyente acíclico, saturado, ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
"Alquinilo" significa un sustituyente acíclico, insaturado (al menos un triple enlace carbono-carbono y ningún doble enlace), ramificado o no ramificado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo.
"Alquiniloxi" significa un alquinilo adicional que consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi, octiniloxi, noniniloxi y deciniloxi.
"Arilo” significa un sustituyente cíclico aromático, que consiste en hidrógeno y carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo y bifenilo.
"Cicloalquenilo” significa un sustituyente monocíclico o policíclico, insaturado (al menos un doble enlace carbonocarbono), que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, biciclo[2,2.2]octenilo, tetrahidronaftilo, hexahidronaftilo y octahidronaftilo.
"Cicloalqueniloxi" significa un cicloalquenilo adicional que consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi, ciclohepteniloxi, cicloocteniloxi, ciclodeceniloxi, norborneniloxi y biciclo[2,2.2]octeniloxi.
"Cicloalquilo” significa un sustituyente monocíclico o policíclico, saturado, que consiste en carbono e hidrógeno, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, norbornilo, biciclo[2,2.2]octilo y decahidronaftilo.
"Cicloalcoxi" significa un cicloalquilo adicional que consiste en un enlace individual carbono-oxígeno, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi, ciclodeciloxi, norbomiloxi y biciclo[2,2.2]octiloxi.
"Ciclohaloalquilo” significa un sustituyente monocíclico o policíclico, saturado que consiste en halo carbono e hidrógeno, por ejemplo, 1-clorociclopropilo, 1-clorociclobutilo y 1-diclorociclopentilo.
El "Grupo Fungicida" se define en el encabezado de "FUNGICIDAS".
"Halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo” significa un alquilo adicional que consiste en, de uno al número máximo posible de, idénticos o diferentes, halos, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, clorometilo, triclorometilo y 1,1,2,2-tetrafluoroetilo.
El "Grupo Herbicida" se define en el encabezado de "HERBICIDAS". "Heterociclilo" significa un sustituyente cíclico que puede estar totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, donde la estructura cíclica contiene al menos un carbono y al menos un heteroátomo, donde dicho heteroátomo es nitrógeno, azufre u oxígeno, por ejemplo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolil cinnolinilo, furanilo, indazolilo, indolilo, imidazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo.
El "Grupo Insecticida" se define en el encabezado de "INSECTICIDAS".
El "Grupo Nematicida" se define en el encabezado de "NEMATICIDAS".
El "Grupo Sinérgico" se define en el encabezado de "MEZCLAS SINÉRGICAS Y SINÉRGICOS".
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Descripción detallada de la invención
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Este documento desvela moléculas que tienen la siguiente formula ("Formula I"): imagen2
Fórmula I
en donde:
(a)
X es No CR8;
(b)
R1 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R1, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(c)
R2 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9,
o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R2, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(d)
R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R3, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(e)
R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R4, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(f)
R5 es H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido

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o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, alquilo C1-C6 arilo C6-C20 (en donde el alquilo y el arilo pueden independientemente estar sustituidos o sin sustituir), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=O)(alquilo C1-C6)S(O)n(alquilo C1-C6), C(=O)(alquilo C1C6)C(=O)O(alquilo C1-C6), (alquilo C1-C6)OC(=O)(arilo C6-C20), (alquilo C1-C6)OC(=O)(alquilo C1-C6), alquil C1-C6(ciclohaloalquilo C3-C10), o (alquenilo C1-C6)C(=O)O(alquilo C1-C6) o R9X2C(=X1)X2R9;
en donde cada dicho R5, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20, o heterociclilo C1-C20, arilo R9 (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9)
opcionalmente R5 y R7 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente tal disposición puede tener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S, o N, en la estructura cíclica que contiene R5 y R7;
(g)
R6 es O, S, NR9, o NOR9;
(h)
R7 es alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, alquil C1-C6OC(=O)alquilo C1-C6, Oalquil C1C6-heterociclilo C1-C20, alquil C1-C6-heterociclilo C1-C20, alquil C1-C6S(=N-CN)(alquilo C1-C6), alquil C1C6S(O)(=N-CN)(alquilo C1-C6), alquil C1-C6S(O)n(alquil C1-C6-C1-C20heterociclilo), alquil C1-C6S(O)(=N-CN)(alquil C1-C6-heterociclilo C1-C20), alquil C1-C6NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6-C(=O)Oalquilo C1-C6, alquil C1C6(arilo C6-C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(S-alquilo C1-C6)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(Salquil C1-C6-arilo C6-C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(NHC(=O)Oalquil C1-C6-arilo C6C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(Oalquil C1-C6-arilo C6-C20)NH(C=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1C6N(alquilo C1-C6)(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6NH(alquilo C1-C6), aril C6-C20-S-haloalquilo C1-C6, alquil C1C6-N(alquilo C1-C6)(C(=O)alquil C1-C6-arilo C6-C20), alquil C1-C6-N(alquilo C1-C6)(alquilo C1-C6), alquil C1C6N(alquilo C1-C6)(S(O)nalquilo C1-C6), alquil C1-C6lN(alquilo C1-C6)(S(O)nalquenil C1-C6-arilo C6-C20), alquil C1C6N(alquilo C1-C6)(C(=O)heterociclilo C1-C20), alquil C1-C6N(alquilo C1-C6)(C(=O)Oalquil C1-C6-arilo C6-C20), NH(alquil C1-C6S(O)nalquilo C1-C6), NH(alquil C1-C6S(O)narilo C6-C20), alquil C1-C6(S(O)nalquilo C1C6)(C(=O)alquil C1-C6S(O)n(alquilo C1-C6) o R9S(O)n(NZ)R9,
en donde cada dicho R7, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20, o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9), C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, =X2, N(R9)2, S(=X2)nR9, R9S(O)nR9, S(O)nN(R9)2;
(i)
R8 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R8, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(j)
R9 (cada uno independientemente) es H, CN, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido
o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, S(O)nalquilo C1-C6, , N(alquilo C1-C6)2,
en donde cada dicho R9, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, Oalquilo C1-C6, Ohaloalquilo C1-C6, S(O)n-alquilo C1-C6, S(O)nOalquilo C1-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20;
(k)
n es 0, 1 o 2;

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(l)
X1 es (cada uno independientemente) O o S;
(m)
X2 es (cada uno independientemente) O, S, =NR9 o =NOR9; y
(n)
Z es CN, NO2, alquil C1-C6(R9), C(=X1)N(R9)2.

Además está descrito que:
(a)
X es No CR8;
(b)
R1 es H, F, Cl, Br, I, CN; NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R1, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9 o arilo C6-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(c)
R2 es H, F, Cl, Br, I, CN; NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R2, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9 o arilo C6-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(d)
R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R3, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9 o arilo C6-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(e)
R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R4, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9 o arilo C6-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(f)
R5 es H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido
o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, alquil C1-C6-arilo C6-C20 (en donde el alquilo y el arilo pueden independientemente estar sustituidos o sin sustituir), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9,
o R9X2C(=X1)X2R9;

en donde cada dicho R5, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, o arilo C6-C20, arilo R9 (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9)
opcionalmente R5 y R7 pueden estar conectados en una disposición cíclica, donde opcionalmente tal disposición puede tener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, en la estructura cíclica que conecta R5 y R7;
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(g)
R6 es O, S, NR9 o NOR9;
(h)
R7 es alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, R9C(=X1)OR9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 o R9S(O)n(NZ)R9,
en donde cada dicho R7, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9 o arilo C6-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9)
(i)
R8 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
en donde cada dicho R8, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9 o arilo C6-C20 (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
(j)
R9 (cada uno independientemente) es H, CN, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido
o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir,
en donde cada dicho R9, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, Oalquilo C1-C6, Ohaloalquilo C1-C6, S(O)nOalquilo C1-C6, arilo C6-C20;
(k)
n es 0, 1 o 2;
(l)
X1 es (cada uno independientemente) O o S;
(m)
X2 es (cada uno independientemente) O, S, =NR9 o =NOR9; y

(n) Z es CN, NO2, alquil C1-C6(R9), C(=X1)N(R9)2. Además está descrito que X es preferiblemente CR8. Además está descrito que R1 es preferiblemente H, F, Cl o alcoxi C1-C6. Además está descrito que R1 es más preferiblemente H, F, Cl o OCH3. Además está descrito que R1 es incluso más preferiblemente H. Además está descrito que R2 y R3 son preferiblemente H. Además está descrito que R4 pudiera ser H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo
C6-C20, C(=O)O(alquilo C1-C6) o S(alquilo C1-C6).
Además está descrito que R4 también pudiera ser H, Cl, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, SCH3, C(=O)OCH2CH3 o fenilo. Además está descrito que R4 también pudiera ser H, Cl, o CH3. Además está descrito que R4 también pudiera ser Cl. Además está descrito que R5 también pudiera ser C(=O)(alquilo C1-C6)S(O)n(alquilo C1-C6), C(=O)(alquilo C1
C6)C(=O)O(alquilo C1-C6), (alquilo C1-C6)OC(=O)(arilo C6-C20), (alquilo C1-C6)OC(=O)(alquilo C1-C6), alquil C1-C6
(ciclohaloalquilo C3-C10) o (alquenilo C1-C6)C(=O)O(alquilo C1-C6). Además está descrito que R5 también pudiera ser C(=O)CH(CH3)CH2SCH3, C(=O)CH2CH2SCH3, C(=O)CH2CH2C(O)OCH3, C(=O)C(CH3)2CH2SCH3, CH2OC(=O)-fenilo, CH2OC(=O)CH2CH2CH3, C(=O)CH(CH3)SCH3, CH2(2,2-difluorociclopropilo) o CH2CHCHC(=O)OCH3.
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Además está descrito que R5 también pudiera ser H, alquilo C1-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C20, alquenilo C2-C6, C(=O)(alquilo C1-C6), (alquilo C1-C6)O(alquilo C1-C6), (alquilo C1-C6)O(alquilo C1-C6)(arilo C6-C20), C(=O)O(alquilo C1-C6), C(=O)(alquenilo C2-C6), alquil C1-C6(arilo C6-C20 sustituido), haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-(cicloalquilo C3-C10), (cicloalquilo C3-C10)O(alquilo C1-C6) o (alquilo C1-C6)S(O)n(alquilo C1-C6).
Además está descrito que R5 también pudiera ser H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2-fenilo, C(=O)CH(CH3)2, C(=O)OC(CH3)3, C(=O)CH3, CH2OCH3, C(O)CH=CH2, CH2-fenil-OCH3, CH2OCH2-fenilo, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH2CH=CH2, CH2CH2OCH3, CH2ciclopropilo, CH2CH=CHCH3, ciclopropil-O-CH2CH3, CH2CH2SCH3 o CH2CH2S(O)2CH3.
Además está descrito que R5 también pudiera ser H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2 o CH2CH2CH3.
Además está descrito que R6 también pudiera ser O, S o N(alquilo C1-C6).
Además está descrito que R6 también pudiera ser O, S o NCH2CH3.
Además está descrito que R6 es O.
Además está descrito que R7 pudiera ser furilo. Además está descrito que R7 pudiera ser furilo sustituido en donde el furilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre C(=O)alquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)-S(O)n(alquilo C1-C6) y tetrahidrofurano.
Además está descrito que R7 pudiera ser oxazolilo. Además está descrito que R7 pudiera ser oxazolilo sustituido en donde el oxazolilo sustituido tiene uno o más alquilos C1-C6.
Además está descrito que R7 pudiera ser piperidinilo. Además está descrito que R7 pudiera ser piperidinilo sustituido en donde dicho piperidinilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, C(=O)Oalquilo C1-C6, C(=S)NH(cicloalquilo C3-C10), C(=O)haloalquilo C1-C6, C(O)Oalquil C1-C6Oalquilo C1-C6, S(O)n(alquilo C1-C6) y C(=O)alquilo C1-C6.
Además está descrito que R7 pudiera ser pirazolilo. Además está descrito que R7 pudiera ser pirazolilo sustituido en donde dicho pirazolilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, arilo C6-C20, haloalquilo C1-C6 y S(O)nN(alquilo C1-C6)2.
Además está descrito que R7 pudiera ser piridazinilo. Además está descrito que R7 pudiera ser piridazinilo sustituido en donde dicho piridazinilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre (=O) y alquilo C1-C6.
Además está descrito que R7 pudiera ser piridilo. Además está descrito que R7 pudiera ser piridilo sustituido en donde dicho piridilo sustituido tiene uno o más alquilos C1-C6.
Además está descrito que R7 pudiera ser pirrolidinilo. Además está descrito que R7 pudiera ser pirrolodinilo sustituido en donde dicho pirrolodinilo sustituido tiene uno o más C(=O)OC(CH3)3.
Además está descrito que R7 pudiera ser tiazolilo. Además está descrito que R7 pudiera ser tiazolilo sustituido en donde dicho tiazolilo sustituido tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
Además está descrito que R7 pudiera ser tienilo. Además está descrito que R7 pudiera ser preferiblemente tetrahidrotienilo, tienilC(=O)(alquilo C1-C6) o tetrahidrotienil-1-óxido. Además está descrito que R7 también pudiera ser tienilC(=O)CH3.
Además está descrito que R7 pudiera ser alquil C1-C6OC(=O)alquilo C1-C6, Oalquil C1-C6-heterocicliloC1-C20, alquil C1-C6-heterociclilo C1-C20, alquil C1-C6S(=N-CN)(C1-C6alquilo), alquil C1-C6S(O)(=N-CN)(alquilo C1-C6), alquil C1C6S(O)n(alquil C1-C6-heterociclilo C1-C20), alquil C1-C6S(O)(=N-CN)(alquil C1-C6-heterociclilo C1-C20), alquil C1C6NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6C(=O)Oalquilo C1-C6, alquil C1-C6 (arilo C6-C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(Salquilo C1-C6)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6 (Salquil C1-C6-arilo C6-C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(NHC(=O)Oalquil C1-C6-arilo C6-C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(O-alquil C1-C6-arilo C6C20)NH(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6(alquilo C1-C6)(C(=O)Oalquilo C1-C6), alquil C1-C6NH(alquilo C1-C6), aril C6-C20Shaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6N(alquilo C1-C6)(C(=O)alquil C1-C6-arilo C6-C20), alquil C1-C6N(alquilo C1C6)(alquilo C1-C6), alquil C1-C6(alquilo C1-C6)(S(O)nalquilo C1-C6), alquil C1-C6N(alquilo C1-C6)(S(O)nalquenil C1-C6arilo C6-C20), alquil C1-C6N(alquilo C1-C6)(C(=O)heteroarilo C1-C20), alquil C1-C6N(alquilo C1-C6)(C(=O)Oalquil C1-C6arilo C6-C20), NH(alquil C1-C6S(O)nalquilo C1-C6), NH(alquil C1-C6S(O)narilo C6-C20) o alquiloC1-C6(S(O)nalquil C1C6)(C(=O)alquil C1-C6S(O)n(alquilo C1-C6).
Además está descrito que R7 también pudiera ser CH(CH3)CH2S(=N-CN)CH3, CH(CH3)CH2S(O)(=N-CN)CH3, CH(CH3)CH2SCH2(cloropiridilo), CH(CH3)CH2S(O)(=N-CN)CH2(cloropiridilo), CH(CH3)NHC(=O)OC(CH3)3, CH2CH2C (=O)OCH3, CH2NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2-fenilo)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2CH2SCH3)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH3)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2CH2CH3)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2SCH2-fenilo)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH2 CH2CH2CH2NHC(=O)OCH2-fenilo)NHC(=O)OC(CH3)3, CH(CH(CH3)OCH2-fenilo)NHC(=O)OC(CH3)3, CH2(CH3)N (CH3) C(=O)OC(CH3)3, CH2(CH3)NH(CH3), fenil-S-CHF2, CH2N(CH3)C(=O)CH(CH3)pirazolilo, CH2N(CH3)(S(O)2CH3),
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CH2N(CH3)(CH3), CH2N(CH3)(S(O)2CH=CH-fenilo), CH2N(CH3)(C(=O)tienilo), CH(CH3)N(CH3)(C(O)OCH2-fenilo), NHCH2CH2SCH3, NHCH2CH2S(clorofenilo), CH2tienilo o CH(CH3)CH2(3,5-dimetiltriazolilo).
Además está descrito que R7 también pudiera ser alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, O(alquilo C1-C6), (alquilo C1-C6)S(O)n(alquilo C1-C6), (alquilo C1-C6)S(O)n(alquil C1-C6(arilo C6-C20)), (alquilo C1-C6)C(=O)C)(alquilo C1-C6), O(alquilo C1-C6)S(O)n(alquilo C1-C6), NH(alquilo C1-C6)S(O)n(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)(alquil C1C6S(O)nalquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)S(O)n(alquenilo C1-C6), O(haloalquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6 sin sustituir)(alquilo alquilo C1-C6 sin sustituir), alquil C1-C6S(O)n(alquenilo C1-C6), O(cicloalquilo C3-C10), O(alquilo C1-C6)O(alquilo C1-C6), alquil C1-C6-(arilo C6-C20), (alquilo C1-C6 sin sustituir)S(O)n(arilo C6-C20 sin sustituir), NH(arilo), cicloalquilo C3-C10, NH(alquilo C1-C6) o (arilo C6-C20)S(O)n(alquilo C1-C6).
Además está descrito que R7 también pudiera ser CH3, CF3, OC(CH3)3, CH(CH3)CH2SCH3, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CF3, CH2CH2C(=O)OCH3, OCH2CH2SCH3, OCH2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH3)CH2S(O)CH3, C(CH3)2CH2S(O)CH3, NHCH2CH2S(O)CH3, N(CH3)(CH2CH2S(O)CH3), OCH2CH2S(O)CH3, C(CH3)2CH2S(O)CH3, CH(CH3)CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)2CH3, C(CH3)2CH2S(O)2CH3, CH(CH3)CH2S(O)2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH2CH2SCH3, N(CH3)CH2CH2SCH3, CH(CH3)CH2SCH2CH=CH2, CH(CH3)CH2SCH2-fenilo, OC(CH3)2CF3, OC(CH3)2CH2CH2CH3, O(metilciclohexilo), OC(CH3)2CH2OCH3, OCH2fenilo, OCH3, CH=CH2, CH2CH2CH2Cl, CH2C(CH3)2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, ciclopropil-SCH3, CH2CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CH2S(O)nCH2CH=CH2, CH(CH3)C(=O)OCH2CH3, CH2CH(CH3)S(O)CH3, OC(CH3)2CH2OCH3, CH2CH2SCH2-fenilo, CH2CH2SCH2-fenilo, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH(CH3)SCH3, O-ciclohexilo, OCH(CH3)CH2CH2CH3, OCH(CH3)CF3, OCH2CH2OCH3, NHCH(CH3)2, NHCH2CH2CH3, CH2CH2ciclopropilo, CH2ciclopropilo, CH2CH2CH=CHCH3, CH2CH2CH=CHCH3, C4F9, NHCH2CH3, SCH2CH2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2CF3, NHciclopropilo, CH=CH2CH3, CH(CH3)(clorofenilo), C(CH3)CH2S(O)CH3, C(CH3)CH2SCH3, CH(=CH2)CH2CH3, CH2CH2C(=O)OCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH3, CH2CH2CH2SCH3, OCH2CF3, NH-(clorofenilo), fenil-S(O)-CH3, CH2C(CH3)2(SCH3), CH(CH3)CHOCH3, CH2CH(CH3)SCH3, CH2CH(CH3)2SCH3, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, 1-metil-2,2-diclorociclopropilo, CH(CH2CH3)CH2SCH3, CH(CH2CH3)CH2S(O)CH3 o CH(CH3)CH(CH3)S(O)CH3.
Además está descrito que R7 también pudiera ser CH(CH3)CH2SCH3, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH2S(O)CH3, C(CH3)2CH2S(O)CH3, CH(CH3)CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)2CH3, C(CH3)2CH2S(O)2CH3, CH(CH3)CH2S(O)2CH3, CH(CH3)CH2SCH2CH=CH2, CH2C(CH3)2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, CH2CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CH2S(O)nCH2CH=CH2, CH2CH(CH3)S(O)CH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH(CH3)SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH3, CH2CH2CH2SCH3, CH2CH(CH3)SCH3, CH2CH(CH3)2SCH3, CH(CH2CH3)CH2SCH3, CH(CH2CH3)CH2S(O)CH3 o CH(CH3)CH(CH3)S(O)CH3,
Además está descrito que R8 es H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, C(=O)O(alquilo C1-C6) o S(O)n(alquilo C1-C6). En otra realización de esta invención R8 es preferiblemente H, F, CI, Br, CN, CH3, OCH3, S(O)2CH3 o C(=O)OCH2CH3.
Además está descrito que R8 es incluso más preferiblemente H o F.
Además está descrito que:
(a)
X es CR8;
(b)
R1 es H;
(c)
R2es H;
(d)
R3 es H;
(e)
R4 es Cl o CH3;
(f)
R5 pudiera ser H o alquilo C1-C6 sin sustituir;
(g)
R6 es O;
(h)
R7 pudiera ser (alquilo C1-C6 sin sustituir)S(O)n(alquilo C1-C6 sin sustituir), (alquilo C1-C6 sin sustituir)S(O)n(alquenilo C1-C6 sin sustituir), O(alquilo C1-C6 sin sustituir), (alquilo C1-C6);
(i)
R8es H o F; y
(k)
n es 0, 1 o 2.

Además está descrito que:
(a)
X es CR8;
(b)
R1 es H;

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(c)
R2es H;
(d)
R3 es H;
(e)
R4 es Cl;
(f)
R5 pudiera ser alquilo C1-C6 sin sustituir;
(g)
R6 es O;
(h)
R7 pudiera ser (alquilo C1-C6 sin sustituir)S(O)n(alquilo C1-C6 sin sustituir);
(i)
R8es H o F; y
(k)
n es 0, 1 o 2.

El siguiente esquema ilustra enfoques para generar aminotiazoles. En la etapa a del Esquema I, el tratamiento de un ácido carboxílico de Fórmula Ha, tal como ácido nicotínico en donde R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente, con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF) en un disolvente aprótico polar, tal como 1,2-dicloroetano (DCE) proporciona el correspondiente cloruro de ácido de Fórmula IIb. En la etapa b del Esquema I, un ácido carboxílico de Fórmula Iia disponible en el mercado, tal como ácido nicotínico, puede tratarse con un éster de aminoácido de Fórmula III (R4 = H), tal como hidrocloruro del éster metílico de glicina, en presencia de cloruro de p-toluenosulfonilo, una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una base inorgánica, tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como cloroformo para proporcionar el éster de amida de Fórmula IVa. Como alternativa, el éster de amida IVa puede tener acceso como en la etapa c del Esquema I, donde un cloruro de ácido de Fórmula IIb se deja reaccionar con un éster de aminoácido de Fórmula III (R4 = H, CH3, fenilo o isopropilo), tal como hidrocloruro del éster metílico de glicina o (±)alanina, en presencia de una base amina terciaria, tal como trietilamina y en un disolvente aprótico polar, tal como DCE o acetonitrilo. En la etapa d del Esquema I y en el caso en donde R3 es un halógeno y R1, R2, R4 y X son como se han definido anteriormente, el halógeno puede retirarse de manera reductora usando hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono, en un disolvente prótico polar, tal como metanol para dar compuestos de Fórmula IVb, donde R3 es H. En la etapa e del Esquema I, la reacción de los ésteres de amida de Fórmula IVa y IVb, en donde R1, R2, R3, R4 y X son como se han definido anteriormente, con una amina tal como metilamina en un disolvente prótico polar como alcohol etílico proporciona las diamidas de Fórmula V, que tras tratamiento con pentasulfuro de fósforo (etapa g) o un reactivo de Lawesson (etapa h) puede producir aminotiazoles de Fórmula VIIa. En el caso en donde X es CR8 y R4 es H, la diamida de Fórmula V, que tras tratamiento con un reactivo de Lawesson, puede proporcionar la bis-tioamida de Fórmula VI como en la etapa i del Esquema I. La ciclación para producir el aminotiazol de Fórmula VIIb se consigue en dos etapas, por reacción de la bis-tioamida de Fórmula VI con anhídrido trifluoroacético como en la etapa j, seguido de hidrólisis con hidróxido sódico en un disolvente prótico polar, tal como alcohol metílico, como en la etapa k del Esquema I. Como alternativa, la ciclación para producir el aminotiazol de Fórmula VIIc, donde R4 = Cl se consigue en tres etapas, por reacción de la bis-tioamida de Fórmula VI con anhídrido trifluoroacético como en la etapa j, seguido de cloración con una agente de cloración, tal como N-clorosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo como en la etapa l e hidrólisis con carbonato potásico en un disolvente prótico polar, tal como alcohol metílico, como en la etapa m del Esquema I.
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Esquema I imagen3
Otro enfoque para aminotiazoles sustituidos se ilustra en el Esquema II. En la etapa a, el tiazol éster de Fórmula Xa se forma en una etapa por reacción de una tioamida de Fórmula VIIIa disponible en el mercado, en donde R1, R2, 5 R3 y X son como se han definido anteriormente, con un β-cetoéster de Fórmula Iva, tal como éster etílico del ácido 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico, en donde R4 es como se ha definido anteriormente, en condiciones de irradiación por microondas en presencia de una base, tal como trietilamina y en un disolvente tal como alcohol etílico. La saponificación del éster puede realizarse como en la etapa b del Esquema II usando una base, tal como hidróxido sódico en un disolvente, tal como alcohol metílico acuoso para dar el ácido de Fórmula XIa. En la etapa c 10 del Esquema II, el carbamato de terc-butilo (mostrado) u otro carbamato de Fórmula XIIa se forma por reacción del ácido de Fórmula XIa con difenilfosforilazida (DPPA) y el alcohol apropiado con calentamiento. La alquilación del carbamato de nitrógeno con un haluro de alquilo, tal como yodometano, en presencia de una base tal como hidruro sódico y en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) puede producir los compuestos de Fórmula XIIIa como se muestran en la etapa d del Esquema II. Finalmente en la etapa e del Esquema II, la 15 desprotección de la amina en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA), puede proporcionar el
aminotiazol de Fórmula VIId.
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Esquema II imagen4
Aún en otro enfoque para aminotiazoles es a través de acoplamiento del tiazol protegido por amina deseado y el heterociclo como en el Esquema III. En la etapa a, un éster etílico del ácido tiazol-5-carboxílico 2-halo-4-sustituido de 5 Fórmula XIVa, en donde R4 es como se ha definido anteriormente, se hidroliza en condiciones básicas, tal como con hidróxido de litio hidratado, en un sistema disolvente, tal como tetrahidrofurano acuoso (THF) para proporcionar el correspondiente ácido de Fórmula XVa. Los Compuestos de Fórmula XVa se transforman a los acil azida de Fórmula XVIa por reacción con difenil fosforil azida como en la etapa b del Esquema III. En la etapa c del Esquema III, una transposición de Curtius, seguida de la captura del isocianato resultante con alcohol terc-butílico, proporciona 10 el 5-amino tiazol protegido por terc-butiloxicarbonilo (Boc) de Fórmula XVIIa, en donde R4 es como se ha definido anteriormente. La alquilación de la funcionalidad carbamato con un haluro de alquilo, tal como yodometano, en presencia de una base tal como hidruro sódico y en un disolvente aprótico polar, tal como DMF produce el alquil carbamato de Fórmula XVIIIa, como se muestra en la etapa d en el Esquema III. En la etapa e del Esquema III, los compuestos de Fórmula XVIIa o XVIIIa, en donde R4 y R5 son como se han definido anteriormente, pueden dejarse 15 reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de Fórmula XIXa, en donde X, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, para proporcionar el tiazol acoplado a heterociclo de Fórmula XIIIb. En el caso que R5 no sea H, el grupo Boc puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente aprótico polar como diclorometano para dar compuestos de Fórmula VIIe como en la etapa f del Esquema III. Cuando R5 es H, el grupo Boc puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido metanólico
20 clorhídrico para producir compuestos de Fórmula VIIf como en la etapa g del Esquema III. En la etapa h, cuando R4 es H, los compuestos de Fórmula XVIIIb pueden convertirse a compuestos de Fórmula XVIIIa, en donde R4 es específicamente un halógeno. Este puede realizarse por tratamiento de XVIIIb con un reactivo de halogenización, tal como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo para proporcionar 4-halo-tiazol de Fórmula XVIIIa.
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Esquema III imagen5
En la etapa a del Esquema IV, los compuestos de Fórmula XVIIIc, en donde R4 es como se ha definido anteriormente y R5 es H, pueden tratarse con un cloruro de ácido de Fórmula XXa, en donde R6 es O y R7 es como 5 se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula XXI. En la etapa b del Esquema IV el grupo Boc puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano (DCM) para proporcionar compuestos de Fórmula XXII. Los cloruros de ácido usados en las reacciones de acilación en el presente documento están, o bien disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por 10 los expertos en la técnica. En la etapa c del Esquema IV, los compuestos de Fórmula XXII pueden someterse a alquilación con un haluro de alquilo, tal como yodometano, en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico y en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) para producir los compuestos alquilados de Fórmula XXIII. En la etapa d del Esquema IV, los compuestos de Fórmula XXII o XXIII, en donde R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente, pueden hacerse reaccionar en condiciones de 15 acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de Fórmula XIXb, en donde X, R1, R2 y R3 son como se han definido
anteriormente, para proporcionar el tiazol acoplado a heterociclo de Fórmula Ia.
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Esquema IV imagen6
En la etapa a del Esquema V, los compuestos de Fórmula VIIa-k, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, pueden tratarse con un cloruro de ácido de Fórmula XXb, en donde R6 es O y R7 es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula Ib.
Esquema V imagen7
En la etapa a del Esquema VI, las ureas y carbamatos se fabricaron a partir de los aminotiazoles de Fórmula VIIa-k.
10 Los compuestos de Fórmula VIIa-k, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, se dejan reaccionar con fosgeno para proporcionar el intermedio de cloruro de carbamoílo. En las etapas b y c del Esquema VI, el cloruro de carbamoílo se trata con una amina o alcohol, respectivamente, para generar una urea de Fórmula Ic o un carbamato de Fórmula Id, respectivamente. La alquilación del nitrógeno ureico de compuestos de Fórmula Ic con un haluro de alquilo, tal como yodometano, en presencia de una base, tal como hidruro sódico y en
15 un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) produce compuestos de Fórmula Ie como se muestra en la etapa d del Esquema VI.
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Esquema VI imagen8
La oxidación del sulfuro al sulfóxido o sulfona se consigue como en el Esquema VII donde (~) puede ser cualquier
número de átomos y enlaces previamente mencionados dentro del alcance de esta invención. El sulfuro de Fórmula
5 If, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, se trata con un oxidante, tal como
perborato sódico tetrahidratado en un disolvente prótico polar, tal como ácido acético glacial para dar el sulfóxido de
Fórmula Ig como en la etapa a del Esquema VII. El sulfóxido de Fórmula Ig puede oxidarse además a la sulfona de
Fórmula Ih mediante perborato sódico tetrahidratado en un disolvente prótico polar, tal como ácido acético glacial
como en la etapa b del Esquema VII. Como alternativa, la sulfona de Fórmula Ih puede generarse en un 10 procedimiento-etapa del sulfuro de Fórmula If usando las condiciones mencionadas anteriormente con ≥2
equivalentes de perborato sódico tetrahidratado, como en la etapa c del Esquema VII.
Esquema VII imagen9
En la etapa a del Esquema VIII, los compuestos de Fórmula XIIb, en donde X, R1, R2, R3 y R4 son como se han
15 definido anteriormente, pueden tratarse con un cloruro de ácido de Fórmula XXc, en donde R6 es O y R7 es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula XXIV. En la etapa b del Esquema VIII el grupo Boc
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de XXIV puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente aprótico polar, tal como un diclorometano para proporcionar compuestos de Fórmula Ii. La alquilación de la funcionalidad amida con un haluro de alquilo, tal como clorometil éster del ácido benzoico, en presencia de una base, tal como hidruro sódico y en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) produce alquilo amida de Fórmula Ij, como se muestra en la etapa c del Esquema VIII.
Esquema VIII imagen10
En la etapa a del Esquema IX, los compuestos de Fórmula XIIIc, en donde X, R1, R2, R3 y R5 son como se han
definido anteriormente, pueden tratarse con una fuente electrófila de halógeno, tal como N-bromosuccinimida o N10 yodosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo para producir compuestos de Fórmula XIIId, en
donde R4 se limita a halógenos. Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, tales como
acoplamiento Stille en compuestos de Fórmula XIIId, pueden realizarse como en la etapa b usando un catalizador de
paladio, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en un disolvente aprótico polar, tal como dioxano para
producir carbamatos de Fórmula XXV. También, los compuestos de la fórmula XIIIe, donde R4 es un grupo ciano, 15 pueden prepararse tratando el compuesto de la fórmula XIIId con CuCN en un disolvente, tal como N,N
dimetilformamida (DMF) a una temperatura adecuada como en la etapa c.
Esquema IX imagen11
En la etapa a del Esquema X, el compuesto de Fórmula XVIIb donde R4 es H puede tratarse con BOC-anhídrido en
20 presencia de una base, tal como trietilamina en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (THF) para producir compuestos de Fórmula XXV. Después, como en la etapa b, los compuestos de Fórmula XXV pueden hacerse reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de Fórmula XIXc, en donde X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, para proporcionar el tiazol acoplado a heterociclo de Fórmula XXVI. En la etapa c, los compuestos de Fórmula XXVI pueden tratarse con una fuente electrófila de
25 halógeno, tal como Selectfluor™, en una mezcla de disolventes apróticos polares, tal como acetonitrilo y N,Ndimetilformamida (DMF) para producir compuestos de Fórmula XXVII, en donde R4 se limita a halógenos. Finalmente, uno de los grupos BOC puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano (DCM) para producir compuestos de Fórmula XIIc como en la etapa d del Esquema X, donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
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Esquema X imagen12
La oxidación del sulfuro a la sulfoximina se consigue como en el Esquema XI. El sulfuro de Fórmula Ik, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, se oxida como en la etapa a con yodobenceno diacetato en presencia de cianamida en un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno (DCM) para dar sulfilimina de la Fórmula Im. La sulfilimina de Fórmula Im puede oxidarse adicionalmente a la sulfoximina de Fórmula In con mCPBA en presencia de una base, tal como carbonato potásico en un sistema disolvente polar prótico, tal como etanol y agua como en la etapa b del Esquema XI.
Esquema XI imagen13
En la etapa a del Esquema XII, el compuesto de Fórmula VIIIb, en donde X, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, pueden tratarse con bromopiruvato de etilo en un disolvente prótico polar, tal como etanol para producir compuestos de Fórmula XXVIII. En la etapa b del Esquema XII, el 5-bromotiazol de Fórmula XXIX se forma por reacción del tiazol éster de Fórmula XXVIII con una base, tal como bis(trimetilsilil)amida potásica y N
15 bromosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como THF. En la etapa c, el bromo se desplaza con azida sódica en un sistema disolvente, tal como N,N-dimetilformamida (DMF)/H2O. La azida resultante se redujo térmicamente (75 ºC) para dar el 5-aminotiazol de Fórmula XXX en el Esquema XII.
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Esquema XII imagen14
En la etapa a del Esquema XIII, la tioamida Iq se prepara a partir de la amida de Fórmula Ip. El compuesto de Fórmula Ip, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar en condiciones de irradiación por microondas con un reactivo de Lawesson en un disolvente tal como dioxano para dar la tioamida de Fórmula Iq en el Esquema XIII.
Esquema XIII imagen15
En la etapa a del Esquema XIV, los compuestos de Fórmula VIIg, en donde X, R1, R2, R3, R4, y R5 son como se
10 han definido anteriormente, pueden tratarse con isotiocianatos sustituidos de Fórmula XXXI donde R9 es como se ha definido anteriormente, en dioxano a reflujo para producir compuestos de Fórmula Ir.. En la etapa b del Esquema XIV, las pseudotioureas alquiladas S de Fórmula se pueden formar tratando las tioureas de Fórmula Ir con agentes de alquilación en etanol a reflujo en condiciones básicas, en donde cada R9 puede ser el mismo o diferente.
Esquema XIV imagen16
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En la etapa a del Esquema XV, el compuesto de Fórmula XXXV en donde R4 es como se ha definido previamente, puede hacerse reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de Fórmula XIXd, en donde R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente para proporcionar el tiazol acoplado a heterociclo de Fórmula XXII. En la etapa b del Esquema XV, los compuestos de la Fórmula XXXII, en donde R1, R2, R3, R4 y X 5 son como se han definido anteriormente, pueden convertirse a compuestos de la Fórmula XXXIIIa, en donde R1, R2, R3, R4 y X son como se han definido anteriormente por tratamiento con un reactivo nitrante, tal como una mezcla de ácido nítrico fumante y ácido sulfúrico concentrado a una temperatura adecuada. En la etapa c, los compuestos de Fórmula XXXIIIa, en donde R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente y R4 es un grupo saliente, tal como cloro, pueden tratarse con un nucleófilo, tal como tiometóxido sódico para producir los compuestos de Fórmula
10 XXXIIIb, en donde R1, R2, R3, y X son como se han definido anteriormente y R4 es tioalquilo. En la etapa d, los compuestos de Fórmula XXXIIIb pueden convertirse a compuestos de Fórmula VIIh, en donde R1, R2, R3, R4 y X son como se han definido anteriormente y R5 es H, por tratamiento con hidrógeno molecular en presencia de un catalizador, tal como Pd sobre C y un ácido tal como ácido acético en un disolvente, tal como acetato de etilo.
Esquema XV imagen17
En la etapa a del Esquema XVI, los compuestos de Fórmula VIIi, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, pueden tratarse con un ácido de Fórmula XXXIV, en donde R6 es O y R7 es como se ha definido anteriormente, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC HCl) y una base, tal como N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) en un
20 disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula It.
Esquema XVI imagen18
Otro enfoque para aminotiazoles sustituidos se ilustra en el Esquema XVII. En la etapa a, el tiazol éster de Fórmula Xb se forma en una etapa por reacción de una tioamida de Fórmula VIIIb disponible en el mercado, en donde R1,
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R2, R3 y X son como se han definido anteriormente, con un β-cetoéster de Fórmula IXb, tal como 2-cloro-3oxobutanoato de etilo, en donde R4 es como se ha definido anteriormente y calentando a 70-80 ºC en un disolvente, tal como alcohol etílico. La saponificación del éster puede realizarse como en la etapa b del Esquema XVII usando una base, tal como hidróxido de litio en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) para dar el ácido de Fórmula 5 XIb. En la etapa c del Esquema XVII, el carbamato de terc-butilo de Fórmula XIIc se forma por reacción del ácido de Fórmula XIb con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo para dar el cloruro de ácido, el tratamiento del cloruro de ácido con azida sódica en una solución bifásica, tal como dicloroetano (DCE) y agua para dar la acil azida y después calentando la acil azida en terc-butanol como disolvente. La alquilación del carbamato de nitrógeno con un haluro de alquilo, tal como yodometano, en presencia de una base tal como hidruro sódico y en un disolvente
10 aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) puede producir los compuestos de Fórmula XIIIf como se muestra en la etapa d del Esquema XVII. Finalmente en la etapa e del Esquema XVII, la desprotección de la amina en presencia de un ácido, tal como HCl 4 M en dioxano, proporciona el aminotiazol en forma de la sal HCl como en la Fórmula VIIj.
Esquema XVII imagen19
Otro enfoque para aminotiazoles es a través del acoplamiento del tiazol protegido por amina deseado y el heterociclo como en el Esquema XVIII. En la etapa a, un éster etílico del ácido tiazol-5-carboxílico 2-halo-4-sustituido de Fórmula XIVb, en donde R4 es como se ha definido anteriormente, se hidroliza en condiciones básicas, tal como hidróxido de litio hidratado, en un sistema disolvente, tal como tetrahidrofurano acuoso (THF) para proporcionar el 20 correspondiente ácido de Fórmula XVb. Los compuestos de Fórmula XVb se transforman al carbamato de terc-butilo de Fórmula XVIIc por reacción con difenil fosforil azida en terc-butanol como disolvente en presencia de una base, tal como trietilamina como en la etapa b del Esquema XVIII. La alquilación de la funcionalidad carbamato con un haluro de alquilo tal como yodometano, en presencia de una base, tal como hidruro sódico y en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) produce el alquil carbamato de Fórmula XVIIId, como se 25 muestra en la etapa c del Esquema XVIII. En la etapa d del Esquema XVIII, los compuestos de Fórmula XVIIc o XVIIId, en donde R4 y R5 son como se han definido anteriormente, pueden hacerse reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de Fórmula XIXe, en donde X, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, para proporcionar el tiazol acoplado a heterociclo de Fórmula XIIIg. En el caso en el que R5 es como se ha definido anteriormente, el grupo Boc puede retirarse en condiciones ácidas, tal como HCl 4 M en dioxano para
30 dar compuestos de Fórmula VIIk como en la etapa e del Esquema XVIII.
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Esquema XVIII imagen20
En la etapa a del Esquema XIX, los compuestos de Fórmula VIIa-k, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, pueden tratarse con un cloruro de ácido de Fórmula XXd, en donde R6 es O y R7 es como se ha definido anteriormente, en presencia de un catalizador, tal como N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) y una base, tal como piridina en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano (DCM) para producir compuestos de Fórmula Iv.
Esquema XIX imagen21
10 En la etapa a del Esquema XX, los compuestos de Fórmula XXXVI pueden tratarse con una fuente electrófila de halógeno, tal como N-clorosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo para producir compuestos de Fórmula XXXVII. El grupo Boc en compuestos de Fórmula XXXVII puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano como en la etapa b para dar compuestos de Fórmula XXXVIII. En la etapa c los compuestos de Fórmula XXXVIII pueden
15 tratarse con cloruro de 3-metilsulfanil-propionilo en presencia de una base, tal como N, N-dimetil amino-piridina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula XXXIX. En la etapa d los compuestos de Fórmula XXXVIII pueden tratarse con cloruro de 2-metil-3-metilsulfanil-propionilo en presencia de una base tal como N,N-dimetilamino-piridina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula XXXX.
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Esquema XX imagen22
En la etapa a del Esquema XXI, los compuestos de Fórmula XXXI pueden tratarse con una fuente electrófila de halógeno, tal como N-clorosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo para producir 5 compuestos de Fórmula XXXXII. El grupos Boc en compuestos de Fórmula XXXXII puede retirarse en condiciones ácidas, tal como ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano (DCM) como en la etapa b para dar compuestos de Fórmula XXXXIII. En la etapa c, los compuestos de Fórmula XXXXIII pueden tratarse con cloruro de 3-metilsulfanil-propionilo en presencia de una base tal como N,N-dimetil amino-piridina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula XXXXIV. En la etapa d,
10 los compuestos de Fórmula XXXXIII pueden tratarse con cloruro de 2-metil-3-metilsulfanil-propionilo en presencia de una base, tal como N,N-dimetilamino-piridina en un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano (DCE) para producir compuestos de Fórmula XXXXV.
Esquema XXI imagen23
15 Ejemplos
Los ejemplos son para los fines de la ilustración.
Los materiales de partida, reactivos y disolventes que se obtuvieron de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros como Sure/Seal™ se adquirieron de Aldrich y se usaron como se recibieron. Los puntos de fusión se obtuvieron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover Unimelt o un 20 sistema de punto de fusión automatizado OptiMelt de Stanford Research Systems y están sin corregir. Las
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moléculas se dan sus nombres conocidos, nombradas según programas de nomenclatura dentro de ISIS Draw, ChemDraw o ACD Name Pro. Si tales programas son incapaces de nombrar una molécula, la molécula se nombrara usando reglas de nomenclatura convencionales. Todas las RMN están en ppm (δ) y se registraron a 300, 400 o 600 MHz a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1: Preparación del éster metílico del ácido [(piridina-3-carbonil)-amino]-acético
Método A imagen24
Una suspensión enfriada con hielo de la sal hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo (5 gramos (g), 28 milimoles (mmol)) en dicloroetano (DCE, 150 mililitros (ml)) se trató con hidrocloruro del éster metílico de glicina (3,7 g, 29 mmol) en porciones, seguido de la adición gota a gota de trietilamina (Et3N, 15,6 ml, 0,111 moles (mol)) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó que llegará a temperatura ambiente en nitrógeno durante 14 horas (h), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio MgSO4) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir un sólido de color naranja (1,8 g, 33%). Los lavados acuosos de la mezcla de reacción en bruto se saturaron con cloruro sódico (NaCl), se extrajo con diclorometano (CH2Cl2) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir un sólido de color amarillo (1,6 g, 29%; rendimiento total 3,4 g, 62%): p.f. 66-68 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,84 (s a, 1H), 4,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); IENEM m/z 195 (M+1).
Método B
Una mezcla de ácido nicotínico (10 g, 81 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (17 g, 89 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (1,85 g, 8,1 mmol) y carbonato potásico (K2CO3, 44,9 g, 320 mmol) en cloroformo (CHCl3, 500 ml) se agitó mecánicamente a 40 ºC durante 1 h. Después se añadieron hidrocloruro del éster metílico de glicina (10,2 g, 81 mmol) y K2CO3 (11,2 g, 80 mmol) y se agitaron a 50 ºC durante 90 minutos (min). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2%/acetato de etilo) para dar el producto deseado en forma de una goma de color naranja que solidificó tras un periodo de reposo a temperatura ambiente (4,7 g, 30%): RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,84 (s a, 1H), 4,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H); ESIMS m/z 195 (M+1).
Ejemplo 2: Preparación del éster metílico del ácido 2-[(piridina-3-carbonil)-amino]-propiónico imagen25
Se añadieron secuencialmente la sal de hidrocloruro del éster metílico de (±)-alanina (35,2 g, 280 mmol) y Et3N (58,5 ml, 420 mmol) a una solución agitada de cloruro de nicotinoílo (19,8 g, 140 mmol) en acetonitrilo (800 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min y después a 80 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía salmuera y acetato de etilo. La mezcla bifásica se separó y la fase orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se trituró en acetato de etilo al 80%/hexanos durante una noche a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración sobre Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite de color pardo transparente (20 g, 69%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 6,92 (s a, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H); IENEM m/z 209 (M+1), m/z 207 (M-1).
Ejemplo 3: Preparación del éster metílico del ácido [(2-cloro-5-fluoropiridina-3-carbonil)-amino]-acético imagen26
A una solución de ácido 2-cloro-5-fluoro-nicotínico (21,9 g, 124 mmol) en DCE (300 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (21,5 ml, 249 mmol) y después una gota de N,N-dimetilformamida (DMF). Después de que disminuyera el burbujeo vigoroso (aprox. 5 min), la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 1 h. Los disolventes de reacción
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Ejemplo 4: Preparación del éster metílico del ácido [(5-fluoropiridina-3-carbonil)-amino]-acético imagen27
A una solución del éster metílico del ácido [(2-cloro-5-fluoropiridina-3-carbonil)-amino]-acético (4,65 g, 18,9 mmol) en metanol (200 ml) en un recipiente Parr, se le añadieron Et3N (3,15 ml, 22,6 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (1,5 g, Pd al 20% en peso, 60% de humedad). El recipiente se evacuó y después se puso en una atmósfera de hidrógeno (presión inicial de 0,29 Mpa). Después de 5 min la presión de hidrógeno era de 0,1 Mpa. El catalizador se retiró por filtración por succión sobre Celite® y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 al 100%/hexanos) proporcionó a sólido de color amarillo claro (3,83 g, 95%): p.f. 8082 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,00 (s a, 1H), 4,27 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); IENEM m/z213 (M+1).
Ejemplo 5: Preparación de N-metilcarbamoilmetil-nicotinamida imagen28
Una suspensión del éster metílico del ácido [(piridina-3-carbonil)-amino]-acético (1,5 g, 7,7 mmol) y metilamina (33% en peso en etanol absoluto, 3,86 ml, 38,6 mmol) en etanol (8 ml) se calentó a 55 ºC en un reactor Parr durante 6 h. La mezcla se enfrió y después se concentró a presión reducida para producir el producto en forma de unas placas iridiscentes de color beis (1,41 g, 94%): RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (c, J = 4,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 3H); IR (KBr) 3314, 1641 cm-1; IENEM m/z 194 (M+1).
Ejemplo 6: Preparación de N-(1-metilcarbamoil-etil)nicotinamida imagen29
A una solución del éster metílico del ácido 2-[(piridina-3-carbonil)-amino]-propiónico (10,4 g, 50 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió metilamina (24 g, solución al 33% en peso en etanol, 250 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 45 min. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo caliente y hexanos. Los cristales amarillos de este manera obtenidos se lavaron con acetato de etilo frío y se secaron para dar el producto deseado (5,2 g, 50%): RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) δ 9,05 (s a, 1H), 8,77-8,70 (m, 2H), 8,24 (m, 2H), 7,89 (s a, 1H), 7,50 (m, 1H), 2,59 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,4 Hz, 3H); IENEM m/z 208,1 (M+1), m/z 206,1 (M-1).
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Ejemplo 7: Preparación de 5-fluoro-N-metilcarbamoilmetil-nicotinamida imagen30
A una solución del éster metílico del ácido [(5-fluoropiridina-3-carbonil)-amino]-acético (2,96 g, 14,0 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió metilamina (1,5 g, solución al 33% en peso en etanol, 70 mmol). Esta solución transparente se puso inmediatamente después en un manto caliente a 55 ºC durante 10 min momento en el que el producto se retiró por precipitación de la solución. La mezcla se filtró al vacío y el precipitado se lavó con etanol. El filtrado se concentró y se recristalizó en etanol caliente. Este proceso se repitió de nuevo para dar un material mullido de color blanco (2,11 g, 72%): p.f. 201-202 ºC; RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) δ 9,10 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,95 (s a, 1H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 3H); IENEM m/z 212 (M+1), mlz 210 (M-1).
Ejemplo 8: Preparación de metil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-amina imagen31
Una suspensión de pentasulfuro de fósforo (1,73 g, 7,8 mmol) y N-metilcarbamoilinetil-nicotinamida (1 g, 5 mmol) en tolueno seco (10 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió piridina seca (4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 h, después se enfrió a temperatura ambiente y la fase orgánica se retiró. El residuo oscuro se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado caliente (Na2CO3, 40 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 1% en diclorometano) para producir un sólido amorfo de color pardo (0,22 g, 22%): p.f. 141-146 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 7,2, 3,3, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 5,5, 4,7, 0,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,97 (d, J = 5,0 Hz, 3H); IENEM mlz 192 (M+1).
Ejemplo 9: Preparación de metil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-amina imagen32
A un recipiente de microondas de 10 ml que contenía DCE (5 ml) se le añadió N-(1-metilcarbamoil-etil)nicotinamida (207 mg, 1,0 mmol) seguido de reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4difosfetano, 404 mg, 1,0 mmol) en una porción. La mezcla heterogénea se calentó en un microondas durante 5 min a 130 ºC. La mezcla de reacción se repartió entre CH2Cl2 y bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO3). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó una vez con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color naranja (141 mg, 68%): p.f. 84-87 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); IENEM m/z 206,4 (M+1),m/z 204,2 (M-1).
Ejemplo 10: Preparación de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-N-metil-acetamida (Compuesto 1) imagen33
A un tubo de microondas de 10 ml se le añadió 5-fluoro-N-metilcarbamoilmetil-nicotinamida (211 mg, 1,00 mmol), tamices moleculares 4 Å (100 mg, esferas) reactivo de Lawesson (404 mg, 1,00 mmol) y después tolueno (5 ml). El tubo se tapó y se calentó a 130 ºC durante 30 segundos por irradiación por microondas. La solución de color naranja resultante se diluyó con CH2Cl2 y se filtró para retirar los tamices. Esta solución se concentró al vacío hasta un semisólido. A este material en bruto se le añadió CH2Cl2 (2 ml) y anhídrido trifluoroacético (2 ml). El desprendimiento de gas se Gas se observó inmediatamente. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y pH 7,0 tampón. Las fases se separaron y el tampón se
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extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (282 mg, 92%): p.f. 168-170 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) mezcla de isómeros δ 8,98 y 8,95 (2 s a, 1H), 8,5 y 8,54 (m y d ap, J = 2,4 Hz, 1H), (dt, J = 9,0 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,75 y 3,47 (2 s, 3H); IENEM m/z 306 (M+1).
Los siguientes compuestos se fabricaron mediante los métodos en los ejemplos previos.
2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (Compuesto 2) imagen34
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) proporcionó el producto en forma de un sólido de color naranja (1,13 g, 65%): pf.154-158 ºC; IENEM m/z 306,4 (M+1).
N-(4-Etil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida (Compuesto 3) imagen35
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para producir una goma de color ámbar (0,98 g, 63%): IR (película delgada) 1717 cm-1; IENEM m/z 318,21 (M+3).
2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-(4-fenil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (Compuesto 4) imagen36
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para producir un sólido amorfo de color amarillo (0,17 g, 31%): IR (película delgada) 1674 cm-1; IENEM m/z 365,4 (M+2).
N-Etil-2,2,2-trifluoro-N-(4-fenil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (Compuesto 5) imagen37
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) para producir un sólido de color amarillo (0,89 g, 75%): p.f. 81-92 ºC; IR (KBr) 1713 cm-1; IENEM m/z 379,4 (M+2).
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Ejemplo 11: N-(4-Cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (Compuesto 6) imagen38
Una suspensión de 2,2,2-trifluoro-N-metil-N-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-acetamida (1,0 g, 3,5 mmol) y Nclorosuccinimida (0,557 g, 4,2 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calentó a 63 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con más N-clorosuccinimida (0,557 g, 4,2 mmol) y se calentó a 35 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (80 ml) y se lavó con agua (70 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron usando cromatografía de fase inversa. El producto eluyó con un gradiente de acetonitrilo en agua. El producto deseado se aisló en forma de una goma espesa de color pardo (0,337 g, 30%): RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 9,12 (a, 1H), 8,75 (a, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (a, 1H), 3,40 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz , CDCl3) δ -69,3; IENEM m/z 324,3 (M + 2); IR (película delgada) 1772 cm-1 . imagen39
Una solución de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida (0,337 g, 1 mmol) en metanol enfriado con hielo (18 ml) se trató con carbonato potásico (0,434 g, 3,1 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 20 min. Los sólidos se retiraron por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos proporcionó un sólido brillante de color amarillo (0,195 g, 82%): p.f. 79 ºC (desc.); RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 8,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,1, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 4,07 (m a, 1H), 3,03 (d, J = 5,3 Hz, 3H); IENEM m/z 228,23 (M+2); IR 1540 cm-1 .
Ejemplo 13: Preparación del éster etílico del ácido 2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico imagen40
A un tubo de microondas de 20 ml se le añadieron tionicotinamida (0,552 g, 4,0 mmol), etanol (15 ml) y éster etílico del ácido 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (1,75 g, 8 mmol). El tubo se tapó y se calentó en un microondas a 150 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió Et3N (1,7 ml, 12 mmol). El tubo se tapó y se calentó en un microondas a 130 ºC durante 1 min. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se evaporó y la mezcla de reacción en bruto se sometió directamente a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un aceite de color naranja que solidificó posteriormente (0,885 g, 73%): IR (KBr) 2988, 1737, 1712 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,21 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H); 8,77 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 11,8, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 4,45 (c, J = 14,3, 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H); IENEM m/z303 (M+1).
Ejemplo 14: Preparación del ácido 2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico imagen41
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A una solución del éster etílico del ácido 2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (13,9 g, 46 mmol, aprox. 85% puro) en metanol (150 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (volumen total de 75 ml, 140 mmol), y la mezcla se agitó durante 40 min. Después de la adición de HCl 2 N 2 N (70 ml, aprox. pH = 3) a la mezcla de reacción, se formó un precipitado. Después se añadió agua (300 ml) y la mezcla heterogénea se filtró a presión reducida. El precipitado se aclaró adicionalmente con agua y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (7,37 g, 58%): p.f. 209 ºC; RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) δ 9,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,4 (s a, 1H); IENEM m/z 276,2 (M+1).
Ejemplo 15: Preparación del éster terc-butílico del ácido (2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 7) imagen42
Al ácido 2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (6,33 g, 23,1 mmol) en tolueno/alcohol terc-butílico (100 ml de cada uno) se le añadió Et3N (3,21 ml, 23,1 mmol) y difenil fosforil azida (5 ml, 23,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después calentó a 95 ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (4,7 g, 59%): p.f. 145-147 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,0, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H); IENEM m/z 346,5 (M+1), m/z 344,2 (M-1).
Los siguientes compuestos se fabricaron mediante los métodos en los ejemplos previos.
Éster terc-butílico del ácido (4-metil-2-pirimidin-5-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 8) imagen43
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (0,25 g, 86%):
p.f. 155 ºC; IENEM m/z 292,83 (M+1).
Éster terc-butílico del ácido (4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 9) imagen44
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para producir un sólido de color amarillo (4,15 g, 61%): p.f. 146-148 ºC; IENEM m/z 292,5 (M+1).
Ejemplo 16: Preparación del éster terc-butílico del ácido metil-(2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5il)carbámico (Compuesto 10) imagen45
A una solución de éster terc-butílico del ácido (2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-carbámico (4,7 g, 13,6 mmol) en DMF (70 ml) a 0 ºC se le añadió hidruro sódico (NaH, 0,65 g, 16,3 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en una porción y la mezcla se agitó durante 50 min. Se añadió yodometano (0,89 ml, 14,3 mmol) en una porción, y
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después de 5 min la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5,5 h. Se añadieron agua y acetato de etilo, la mezcla bifásica resultante se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
5 sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un aceite de color naranja transparente (2,72 g, 56%); IR (KBr) 3428, 2981, 1728, 1561 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,9, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); IENEM m/z 360,6 (M+1).
Los siguientes compuestos se fabricaron mediante los métodos en los ejemplos previos.
10 Éster terc-butílico del ácido metil-(4-metil-2-pirimidin-5-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 11) imagen46
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para producir un sólido de color blanco (0,66 g, 75%): IENEM m/z 307,3 (M+1).
Éster terc-butílico del ácido etil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 12) imagen47
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía líquida de fase inversa de alta resolución (CH3CN/H2O) para producir un aceite de color naranja (0,16 g, 51%): IR (película delgada) 1709 cm-1; IENEM m/z 320,3 (M+1).
Éster terc-butílico del ácido isopropil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 13) imagen48
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía líquida de fase inversa de alta resolución (CH3CN/H2O) para producir un sólido de color castaño (0,15 g, 46%): p.f. 88-89 ºC; IENEM m/z 334,3 (M+1).
Éster terc-butílico del ácido isobutil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 14) imagen49
25 El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía líquida de fase inversa de alta resolución (CH3CN/H2O) para producir un sólido de color pardo (0,13 g, 37%): p.f. 87-88 ºC; IENEM m/z 348,3 (M+1).
Éster terc-butílico del ácido bencil-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (Compuesto 15) imagen50
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía de fase inversa líquida de alta resolución 30 (CH3CN/H2O) para producir un sólido de color pardo (0,25 g, 65%): p.f. 108-109 ºC; IENEM m/z 382,3 (M+1).
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Ejemplo 17: Preparación de metil-(2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-amina imagen51
A una solución de DCE (4 ml) se le añadieron éster terc-butílico del ácido metil-(2-piridin-3-il-4-trifluorometil-tiazol-5il)-carbámico (0,616 g, 1,7 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se volvió a disolver en DCE y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla bifásica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCE. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (0,357 g, 80%): p.f. 152-157 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,7 Hz, 1H), 4,83 (s a, 1H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H); IENEM m/z 260 (M+1), m/z 257,9 (M-1).
Ejemplo 18: Preparación de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico imagen52
A una solución de éster etílico del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3,0 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 50 ml) y agua (5 ml) se le añadió hidróxido de litio hidratado (1,0 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se hizo ácida a pH 1 con ácido clorhídrico 2 N (HCl) y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en forma de un sólido de color naranja (2,6 g, 98%): p.f. 152-155 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 2,74 (s, 3H); IENEM m/z 221 (M-1). imagen53
A una solución de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (5,0 g, 22,5 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió Et3N (2,28 g, 22,5 mmol) seguido de difenil fosforil azida (DPPA, 6,20 g, 22,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para proporcionar un sólido de color pardo (4,67 g, 84%): p.f. 86-89 ºC; IR (KBr) 2183, 1672 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 2,79 (s, 3H); IENEM m/z 221 ((M-N2)+2).
Ejemplo 20: Preparación del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-carbámico imagen54
Una solución de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carbonil-azida (3,0 g, 12,1 mmol) en tolueno (80 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante 2 h antes de que se añadiera alcohol terc-butílico (2 ml, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a reflujo durante 1 h, después se enfrió y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) proporcionó un sólido de color blanquecino (3,4 g, 95%): p.f. 114116 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 6,58 (s a, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); IENEM m/z 295 (M+2).
Ejemplo 21: Preparación del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-metil-carbámico imagen55
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A una solución del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-carbámico (2,93 g, 10 mmol) en DMF (50 ml) a 0 ºC, se le añadió NaH (480 mg, 12 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en una porción y la suspensión se agitó durante 1 h. Se añadió yodometano (0,65 ml, 10,5 mmol) en una porción, y después de 5 min la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla bifásica resultante se separó. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un aceite transparente (1,66 g, 54%): IR (KBr) 1688 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 2,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); IENEM m/z 309 (M+2).
Ejemplo 22: Preparación del éster terc-butílico del ácido [2-(6-cloropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-carbámico (Compuesto 16) imagen56
A una suspensión del ácido 6-cloro-3-piridina borónico (158 mg, 1,0 mmol) en tolueno (4 ml) se le añadió etanol absoluto (2 ml) seguido de una solución 2,0 M de K2CO3 (1,0 ml). A esta mezcla se le añadió éster terc-butílico del ácido (2-bromo-tiazol-5-il)-metil-carbámico (322 mg, 1,1 mmol) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La fase orgánica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para proporcionar un sólido de color blanquecino (270 mg, 83%): p.f. 167-170 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,88 (s a, 1H), 8,16 (dd J = 3,0, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,61 (s, 9H); IENEM m/z 326 (M+1).
El siguiente compuesto se fabricó según el procedimiento en el Ejemplo 22.
N-[2-(5-cloropiridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 17) imagen57
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0100%/hexanos) para proporcionar un aceite viscoso de color pardo (74 mg, 43%): IR (KBr) 3283, 2968, 2917, 1667, 1562 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H); IENEM m/z 342 (M+1).
Ejemplo 23: Preparación de [2-(6-cloropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-amina imagen58
A una solución del éster terc-butílico del ácido [2-(6-cloropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-carbámico (90 mg, 0,27 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0100%/hexanos) para proporcionar un aceite de color amarillo (50 mg, 80%): IR (KBr) 2924, 1591, 1498 cm-1; RMN 1H 300 MHz , CDCl3) δ 8,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 (dd J = 3,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,28 (s a, 1H), 3,05 (d, J = 8,0 Hz, 3H); IENEM m/z 226 (M+1).
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Al éster terc-butílico del ácido (4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (3,73 g, 12,8 mmol) en metanol (100 ml) a 0 ºC, se le añadió lentamente cloruro de acetilo (28 ml, 400 mmol). El matraz se taponó y se retiró del baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución heterogénea de color amarillo resultante se vertió lentamente en un embudo de decantación que contenía acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. Cuando se completó la adición, se añadió más NaHCO3 acuoso saturado hasta el pH=7. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar el amino-tiazol en forma de un sólido de color amarillo (1,66 g, 68%): p.f. 160-162 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 3,57 (s a, 2H), 2,32 (s, 3H); IENEM m/z 192 (M+1).
Ejemplo 25: Preparación de N-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-2-metil-3-metilsulfanil-propionamida imagen60
A una solución del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-carbámico (3,1 g, 10,57 mmol) en DCE (50 ml) se le añadió Et3N (3,7 ml, 26,4 mmol) seguido de cloruro de 2-metil-3-metilsulfanil-propionilo (2,42 g, 15,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCE, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (NH4Cl) y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 (30 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0100%/hexanos) para proporcionar a aceite transparente (2,68 g, 82%): IR (KBr) 3282, 2966, 2916, 1668 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,97 (s a, 1H), 4,17 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H); IENEM m/z 311 (M+2).
Ejemplo 26: Preparación de N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-2,2,N-trimetil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 18) imagen61
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-N-metilacetamida (244 mg, 0,80 mmol) en metanol (6 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (160 mg, 4 mmol, en 3 ml H2O) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. A esta solución se le añadió un tampón acuoso a pH 7,0 y acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. A este material en bruto se le añadieron DCE (5 ml), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 300 mg, 2,5 mmol) y después una solución del cloruro 2,2-dimetil-3metiltiopropionilo (250 mg, 1,5 mmol) en DCE (3,0 ml). Esta mezcla se calentó a 75 ºC y se agitó durante una noche. La mezcla heterogénea obtenida de esta manera se cargó directamente en una columna cromatográfica. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) proporcionó el producto en forma de un sólido de color rojo (161 mg, 59%): p.f. 98-102 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,95 (s ap, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,98 (dt ap, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 1,47 (s, 6H); IENEM m/z 340 (M+1).
Ejemplo 27: Preparación de N-metil-3-metilsulfanil-N-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-propionamida (Compuesto 19) imagen62
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Una solución de cloruro de 3-metilsulfanil-propionilo (120 mg, 0,9 mmol) en DCE (1 ml) se transfirió a una velocidad de gota a gota en una suspensión enfriada con hielo metil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-amina (114 mg, 0,6 mmol) en DCE (5 ml), y la mezcla se agitó durante 5 min antes de añadir una solución de DMAP (80 mg, 0,6 mmol) en DCE (1 ml). El baño de hielo se retiró después de 30 min, y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCE (70 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3:1 de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar un polvo de color amarillo fino (131 mg, 75%): p.f. 116-118 ºC; RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 9,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H); IENEM m/z 294 (M+1).
Ejemplo 28: N-[2-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-2,2-dimetil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 20) imagen63
A una solución del éster terc-butílico del ácido [2-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-carbámico (170 g, 0,55 mmol) en DCE (2,5 ml) se le añadió Et3N (0,19 ml, 1,37 mmol), seguido de cloruro de 2,2-dimetil-3-metilsulfanil-propionilo (140 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCE, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) proporcionó un aceite de color amarillo (142 mg, 76%): IR (KBr) 3284, 2969, 2918, 1668, 1562, 1498 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,89 (s a, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz 1H), 2,88 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,45 (s, 6H); IENEM m/z 340 (M+1).
La siguiente molécula, el Compuesto 21 y los Compuestos 22-65 y 67-71 en la Tabla 1 se fabricaron usando los procedimientos descritos anteriormente.
N-isobutiril-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-isobutiramida (Compuesto 21) imagen64
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0100%/hexanos) en forma de un aceite de color amarillo (150 mg, 90%): IR (KBr) 2974, 1721 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 3,24 (septuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 12H); IENEM m/z 332 (M+1).
Ejemplo 29: Preparación de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-1-metil-3-(2-metilsulfanil-etil)urea (Compuesto 72) imagen65
A una solución de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-amina (0,4 g, 1,91 mmol) en DCE (5 ml) a 0 ºC, se le añadió fosgeno (1,3 ml, 2,5 mmol, solución al 20% en peso en tolueno). Después de 5 min, se añadió DMAP (0,5 g, 4,1 mmol) en una porción y se retiró el baño de hielo. Después de otros 5 min, la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 20 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mitad de la solución se transfirió a un vial y a este se le añadieron 2-(metiltio)etanamina (0,183 g, 2,0 mmol) y DMAP (0,244 g, 2,0 mmol). La reacción se tapó y se calentó a 80 ºC durante una noche. La reacción se interrumpió tras la adición de acetato de etilo y HCl 0,1 N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó separadamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado
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en forma de un sólido de color blanquecino (0,253 g, 81%): p.f. 117-119 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,94 (s a, 1H), 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,53 (c, J = 11,8, 5,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,72 (t ap, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H); IENEM m/z 327,1 (M+H); m/z 325,0 (M-1).
La siguiente molécula, el Compuesto 73, se fabricó usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 29.
3-sec-Butil-1-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-1-metil-urea (Compuesto 73) imagen66
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para producir un sólido de color amarillo (0,07 g, 42%): p.f. 159-161 ºC; IENEM m/z 309 (M+1).
Ejemplo 30: Preparación de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-1,3-dimetil-3-(2-metilsulfanil-etil)urea (Compuesto 74) imagen67
A una solución de [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-1-metil-3-(2-metilsulfanil-etil)urea (173 mg, 0,53 mmol) en DMF (5 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió NaH (26 mg, 0,65 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 30 min. A esta se le añadió yodometano (47 µl, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de acetato de etilo y HCl 1 N. Las fases se separaron, y la fase de acetato de etilo se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (0,110 g, 61%): p.f. 68-69 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,54 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H); IENEM m/z 341,1 (M+1).
Ejemplo 31: Preparación del 2-metilsulfanil-etil éster del ácido [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metilcarbámico (Compuesto 75) imagen68
El cloruro de carbamoílo se formó como en el Ejemplo 29. Una solución de 0,72 mmol de cloruro de carbamoílo en DCE se le añadió a 2-(metiltio)etanol (0,092 g, 1,0 mmol) y DMAP (0,122 g, 1,0 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se interrumpió tras la adición de acetato de etilo y HCl 0,1 N. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color castaño (0,102 g, 65%): p.f. 115-117 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3,) δ 8,90 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,45 (s a, 1H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H); IENEM m/z 328,1 (M+1).
Los Compuestos 76-77 se fabricaron usando los procedimientos descritos anteriormente.
Éster etílico del ácido [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-carbámico (Compuesto 76) imagen69
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para producir un sólido de color blanquecino (0,067 g, 45%): p.f. 122-124 ºC; IENEM m/z 282,1 5
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(M+1).
5-Nitro-furan-2-ilmetil éster del ácido [2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-metil-carbámico (Compuesto 77) imagen70
El compuesto se aisló después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para producir un sólido de color pardo (0,025 g, 28%): p.f. 95-99 ºC; IENEM m/z 379,1 (M+1).
Ejemplo 32: Preparación de N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-tiazol-5-il]-3-metanosulfinil-N-metil-propionamida (Compuesto 78) imagen71
A N-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-N-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 30, 44 mg, 0,14 mmol) en ácido acético glacial (1,5 ml) se le añadió perborato sódico tetrahidratado (23 mg, 0,14 mmol), y la mezcla se calentó a 65 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un embudo de decantación que contenía NaHCO3 acuoso saturado resultante en un desprendimiento de gas. Cuando cesó el desprendimiento de gas, se añadió DCE y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCE, y todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 45%): p.f. 152-154 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 0,3H), 8,49 (s, 0,7H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 0,3H), 7,62 (s, 0,7H), 3,64 (s, 2,1H), 3,36 (s, 0,9H), 3,40-2,70 (m, 4H), 2,69 (s, 2,1H), 2,61 (s, 0,9H); IENEM m/z 328,1 (M+1), m/z 326,1 (M-1).
Los Compuestos 79-94 en la Tabla 1 se fabricaron usando los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplo 33: Preparación de 3-metanosulfonil-N-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-propionamida (Compuesto 95) imagen72
A N-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 19, 132 mg, 0,43 mmol) en ácido acético glacial (4,0 ml) se le añadió perborato sódico tetrahidratado (165 mg, 1,07 mmol) y la mezcla se calentó a 65 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un embudo de decantación que contenía NaHCO3 acuoso saturado resultante en un desprendimiento de gas. Cuando cesó el desprendimiento de gas, se añadió diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10%/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de un aceite de color blanco (77 mg, 65%): IR (KBr) 2927, 1675 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H); IENEM m/z340,2 (M+1).
Los Compuestos 96-101 se fabricaron usando los procedimientos descritos anteriormente.
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Ejemplo 34: Preparación del éster terc-butílico del ácido [4-metil-2-(5-metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-(2-metil-3metilsulfanil-propionil)-carbámico (Compuesto 156) imagen73
A una solución del éster terc-butílico del ácido [4-metil-2-(5-metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-carbámico (175 mg, 0,57 mmol) en dicloroetano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) seguido de cloruro de 2-metil-3metilsulfanil-propionilo (131 mg, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con dicloroetano, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar un aceite de color naranja (142 mg, 59%): IR (KBr) 1743, 1713 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,00 -3,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 13,2, 8,3 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 13,2, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H); IENEM m/z 422 (M+1).
Ejemplo 35: Preparación de 2-metil-N-14-metil-2-(5-metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 171) imagen74
A una solución del éster terc-butílico del ácido [4-metil-2-(5-metil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-(2-metil-3-metilsulfanilpropionil)-carbámico (117 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,6 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar a goma de color amarillo (75 mg, 85%): IR (KBr) 2973, 2920, 1711 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 2,91 -2,69 (m, 3H), 2,47 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,39 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 1,376 (d, J = 6,6 Hz, 3H); IENEM m/z 322 (M+1).
Ejemplo 36: Ácido [(2-metil-3-metilsulfanil-propionil)-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-amino]-metiléster benzoico (Compuesto 203) imagen75
A una solución de 2-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-(3-metilsulfanil-propionamida (200 mg, 0,65 mmol) en DMF (3,2 ml) se le añadió hidruro sódico (52 mg, 1,3 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió clorometil éster del ácido benzoico (221 mg, 1,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar a aceite de color amarillo claro (48 mg, 16%): IR (KBr) 1722, 1695 cm-1; RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 24,2, 9,4 Hz, 1H), 3,01 -2,82 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,05 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 3H); ESIMS m/z 442 (M+1).
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Ejemplo 37: Preparación del éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-carbámico (Compuesto 242) imagen76
A una solución del éster terc-butílico del ácido metil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (100 mg, 0,34 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (122 mg, 0,68 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (81 mg, 64%): p.f. 88-91 ºC; IR (KBr) 1715 cm-1 RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,28 -8,17 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); IENEM m/z 372 (M+2).
Ejemplo 38: Preparación de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-yodotiazol-5-il carbamato de terc-butilo (Compuesto 481) imagen77
A una solución de 2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (1,50 g, 5,08 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 0 ºC, se le añadió N-yodosuccinimida (2,40 g, 10,67 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 min y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se aclaró con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un sólido oscuro. Este sólido se pasó a través de un lecho de gel de sílice (100 g) eluyendo con éter al 10% en hexanos (600 ml) para dar 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-yodotiazol-5-ilcarbamato de tercbutilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,80 g, rendimiento del 84%): p.f. 148-149 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,87 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 9,0, 2,5, 1,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 1,57 (s, 9H). IENEM m/z 422,1 (M+1), 420,2 (M-1),
Ejemplo 39: Preparación de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-yodotiazol-5-il(metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 497) imagen78
A una solución de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-yodotiazol-5-ilcarbamato de terc-butilo (1,20 g, 2,85 mmol) en DMF (5,7 ml) a 0 ºC, se le añadió hidruro sódico (125 mg, 3,13 mmol, suspensión al 60% en aceite) y la mezcla se agitó a 0° C durante 10 min. A la mezcla de color amarillo se le añadió yodometano (0,49 g, 3,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min. El baño de agua enfriada con hielo se retiró y la mezcla se agitó durante una 1 hora más. La mezcla se acidificó con HCl ac. 0,1 N a pH neutro y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso (5 ml). La fase orgánica se separó y se aclaró con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo de color amarillo. Este residuo se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (6:4 hexano/acetato de etilo) para dar 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-yodotiazol-5-il(metil)carbamato de tercbutilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,13 g, 91%): p.f. 70-71 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDC13) δ 8,87 (s, 1H), 8,53 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); IENEM m/z 436,1 (M+1).
Ejemplo 40: Preparación de N-(4-ciano-2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-il)-N-metil-3-(metiltio)propanamida (Compuesto 495) imagen79
A una solución purgada con nitrógeno de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-yodotiazol-5-il(metil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,298 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió CuCN (288 mg, 3,22 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas a 5
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120 ºC durante 80 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa (15 ml) de etilendiamina (5% v/v), y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en un rotavapor al vacío para dar un sólido de color amarillo, 2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(metilamino)tiazol-4-carbonitrilo. El sólido se usó en la preparación de N-(4-ciano-2-(5-fluoropiridin-3-il)tiazol-5-il)-N-metil-3-(metiltio)propanamida. A una solución de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(metilamino)tiazol-4-carbonitrilo en bruto (200 mg, 0,83 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadieron K2CO3 (178 mg, 1,28 mmol) y cloruro de 3-(metiltio)propanoílo (130 mg, 0,94 mmol) seguido de dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un residuo de goma de color pardo. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 6:4) para dar N-(4-ciano-2-(5-fluoropiridin-3il)tiazol-5-il)-N-metil-3-(metiltio)propanamida en forma de un sólido de color amarillo pálido (164 mg, rendimiento del 57%): p.f. 97-98 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDC13) δ 8,98 (s a, 1H), 8,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,62, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H): IENEM m/z 337,2 (M+1).
Ejemplo 41: Preparación del éster terc-butílico del ácido [2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-vinil-tiazol-5-il]-metilcarbámico (Compuesto 363) imagen80

A una solución de éter terc-butílico del ácido [2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-bromo-tiazol-5-il]-metil-carbámico (100 mg, 0,257 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1,5 ml) se le añadió vinil tributil estaño (163 mg, 0,514 mmol). La solución se desgasificó antes de la adición de bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (9 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar un aceite de color amarillo (55 mg, 64%): IR (KBr) 1675 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,22 (dd, J = 14,0, 1,5 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); IENEM m/z 336 (M+1).
Ejemplo 42: Preparación de 2-bromo-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato de di(terc-butilo) imagen81
A una solución de tetrahidrofurano (THF) (200 ml) del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-tiazol-5-il)-carbámico (19,8 g, 70,9 mmol) a 0 ºC (baño enfriado con hielo) se le añadió NaH (3,12 g, 78 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en una porción. Se observó desprendimiento de gas. La reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió (Boc)2O (17,0 g, 78 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 5 minutos. El recipiente de reacción se retiró del baño de refrigeración y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos más. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo acetato de etilo (2 X). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 20 al 50%/hexanos) proporcionó el producto final en forma de un sólido de color blanco (25,0 g, rendimiento del 93%): p.f. 87-89 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 7,24 (s, 1H), 1,48 (s, 18H); IENEM m/z 379, 381 (M+1).
Ejemplo 43: Preparación de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato di(terc-butilo) (Compuesto 277) imagen82
A un matraz de fondo redondo de tres bocas se le añadió ácido fluoropiridin borónico (4,55 g, 32,3 mmol), etanol (54 ml) y una solución acuosa de K2CO3 (27 ml, 2,0 M, 53,8 mmol), seguido de 50 ml de tolueno. A esta mezcla se le añadió 2-bromo-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (10,2 g, 26,9 mmol). Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,2 g, 5,4 mmol) en una porción. El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a reflujo. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato
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de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y después se concentraron. Este sólido se trituró con acetato de etilo al 20%/hexanos. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (7,74 g, rendimiento del 73%): p.f. 94-96 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,91 (t ap, J = 1,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 9,2, 3,0, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,48 (s, 18H); IENEM m/z 396 (M+1).
Ejemplo 44: Preparación de 4-fluoro-2-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato de di(terc-butilo) imagen83
A una solución desgasificada de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (1,0 g, 2,53 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) y DMF (10 ml) se le añadió F-TEDA (SELECTFLUOR™) (1,8 g, 5,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la diana se extrajo con acetato de etilo (2 x). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para proporcionar un sólido de color beis (860 mg, 82%): p.f. 143-143 ºC;
RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,87 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,9, 2,7, 1,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 18H); IENEM m/z 414 (M+1).
Ejemplo 45: Preparación del éster terc-butílico del ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-tiazol-5-il]carbámico (Compuesto 353) imagen84
A una solución de 4-fluoro-2-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol-5-ilimidodicarbonato di(terc-butilo) (320 mg, 0,77 mmol) en DCM (7 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA) (0,7 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de inactivarse lentamente con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (DCM). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido (166 mg, 68%): p.f. 188-191 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 9,1, 2,6, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (s a, 1H), 1,55 (s, 9H); IENEM m/z 312 (M-1).
Ejemplo 46: Preparación de 2,3-dietil-1-metil-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-isotiourea (Compuesto 471) imagen85
Una solución de 3-etil-1-metil-1-(4-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)tiourea (70 mg, 0,239 mmol) y yodoetano (74,7 mg, 0,479 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a 80ºC durante 6 h en un tubo cerrado herméticamente. Después de la refrigeración el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para formar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (30 mg, 39%): RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,6 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 3,63 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,72 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,28-1,17 (m, 6H); IENEM m/z 321 (M+1).
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Ejemplo 47: Preparación de 3-ciclopropil-1-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-1-metil-tiourea (Compuesto 519) imagen86
Una solución de 2-(5-fluoropiridin-3-il)-N,4-dimetiltiazol-5-amina (200 mg, 0,896 mmol) e isotiocianatociclopropano (266 mg, 2,69 mmol) en dioxano (10 ml) se calentó a 100 ºC durante 24 h antes de que el disolvente se retirara a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (211 mg, 73%): p.f. 117-119 ºC; RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,91 (s a, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,57-0,48 (m, 2H); IENEM m/z 323 (M+1). imagen87
A una suspensión de tionicotinamida (30,0 g, 217,1 mmol) en EtOH (400 ml) a temperatura ambiente se le añadió bromopiruvato de etilo (90% técnico, 30,6 ml, 219 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2,5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó tras enfriarse se recogió mediante filtración al vacío. La torta se aclaró dos veces con hexanos. Este sólido se añadió a un embudo de decantación que contenía acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla bifásica se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color castaño (24,1 g, 47%): p.f. 73-75 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,19 (dd, J = 2,6, 1,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,41 (ddd, J = 7,9, 4,6, 1,0 Hz, 1H), 4,47 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H); IENEM m/z 236,1 (M+2).
Ejemplo 49: Preparación de 5-bromo-2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo imagen88
Una solución de tetrahidrofurano (15 ml) de 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (1,17 g, 5,0 mmol) se añadió a 78 ºC a una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (12 ml, 6 mmol, 0,5 M en tolueno) durante 2 min. Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 h y después se transfirió mediante una cánula en a -78 ºC en una solución de N-bromosuccinimida (1,35 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Esta mezcla se agitó durante 5 min y después el recipiente de reacción se retiró del baño de refrigeración y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se interrumpió vertiendo en una mezcla de éter y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (824 mg, 52%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H); IENEM m/z 315,0 (M+2).
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Ejemplo 50: Preparación de 5-amino-2-(piridin-3-il)tiazol4-carboxilato de etilo imagen89
A un matraz de fondo redondo que contenía 5-bromo-2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 7,98 mmol) en DMF (26,6 ml)/agua (13,3 ml) se le añadió cuidadosamente azida sódica (2,59 g, 39,9 mmol) y se agitó durante una noche a 75 ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua que se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se combinó y se lavó con hexanos/agua. Los extractos de acetato de etilo se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 al 75%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,6 g, 30%) RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,98 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,46 (c, 2H), 1,43 (t, 3H). IENEM m/z 251,1 (M+2).
Ejemplo 51: Preparación de 3-[ciano(metil)sulfonimidoil]-N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2metilpropanamida (Compuesto 163) imagen90
A una solución de N-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionamida (0,250 g, 0,76 mmol) en diclorometano (3,07 ml) a 0 ºC, se le añadió cianamida (0,064 g, 1,53 mmol) y yodobencenodiacetato (0,272 g, 0,84 mmol) y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 10%/acetato de etilo) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (0,220 g, 60%): p.f. 75-81 ºC; RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 9,85 (s, 1H), 8,94 -8,70 (m, 1H), 8,57 -8,34 (m, 1H), 8,07 -7,77 (m, 1H), , 3,69 -3,40 (m, 2H),, 3,22 -3,00 (m, 1H), 2,92 -2,77 (m, 3H), 2,50 (m, 3H), 1,49 (m, 3H); IENEM m/z 363,9 (M-2).
Ejemplo 52-A: Preparación de 3-[ciano(metil)sulfonimidoil]-N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazo1-5-il]-2metilpropanamida (Compuesto 164) imagen91
A una solución de mCPBA al 70% (0,13 g, 0,61 mmol) en EtOH (2 ml) a 0 ºC, se le añadió una solución de carbonato potásico (0,17 g, 1,23 mmol) en agua (2 ml) y se agitó durante 20 minutos después de que una solución de 3-[ciano(metil)sulfonimidoil]-N-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropanamida (0,15 g, 0,41 mmol) en EtOH (2 ml) se añadiera en una porción. La reacción se agitó durante 1 h a 0 ºC. El exceso de mCPBA se inactivó con Na2S2O3 al 10%y la reacción se concentró a sequedad. Al sólido de color blanco se le añadió diclorometano y la mezcla se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se recogió y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100% acetato de etilo) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (0,034 g, 22%): RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,93 -7,85 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 14,2, 9,3 Hz, 1H), 3,38 -3,25 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 14,2, 3,0 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 52-B: Preparación de 2-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-3-metilsulfanil-tiopropionamida (Compuesto 180) imagen92
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A un recipiente de reacción de microondas se le añadió 2-metil-N-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)3-metilsulfanilpropionamida (0,10 g, 0,32 mmol) en dioxano y reactivo de Lawesson (0,19 g, 0,48 mmol). El recipiente se tapó y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 1 min a 130 ºC, con un sensor de IR externo de temperatura controlado desde el lateral. La reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un semisólido de color amarillo (0,019 g, 18%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,9 (m, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,5 (d, 3H); IENEM m/z 324,12 (M+1).
Ejemplo 53: Preparación de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-etil-2-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 316). imagen93
A una solución de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etilamina (800 mg, 3,33 mmol) en dicloroetano (30 ml) se le añadió ácido 2-metil-3-metilsulfanil-propiónico (preparado según la referencia bibliográfica J Org. Chem. 1996, 51, 10261029) (894 mg, 6,66 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (814 mg, 6,66 mmol) seguido de trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol). A esta se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,92 g, 9,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar un sólido de color beis (715 mg, 60%): p.f. 79-81 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 -8,13 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (s a, 1H), 3,69 (s a, 1H), 2,80 (s a, 2H), 2,47 (s a, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,21 (c, J = 7,3 Hz, 6H); IENEM m/z 356 (M+1). imagen94
Se puso 4-cloro-2-(piridin-3-il)tiazol (1,00 g, 5,09 mmol) en un matraz seco y se añadió H2SO4 concentrado (2,50 g, 25,4 mmol). Los contenidos se enfriaron a 0 ºC y se añadió lentamente HNO3 fumante (641 mg, 10,17 mmol). La mezcla se agitó a 40 ºC durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. Los contenidos se añadieron lentamente a una solución acuosa saturada enfriada con hielo de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X50 ml) y los extractos se combinaron, se aclaró con salmuera y se concentró al vacío para dar 4-cloro-5-nitro-2-(piridin-3il)tiazol en forma de un sólido de color melocotón (985 mg, rendimiento del 80%): p.f. 110-112 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) 9,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H)), 8,27 (ddd, J = 7,3, 4,2, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H); EIEM m/z 241 ([M+H])+. imagen95
A una solución de 4-cloro-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol (500 mg, 2,07 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió en una porción tiometóxido sódico sólido (145 mg, 2,07 mmol). La mezcla de color rojo anaranjado se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se aclaró con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo. Este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 4-(metiltio)-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol (358 mg, 68%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H); EIEM m/z 253.
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Ejemplo 56: Preparación de 3-(metiltio)-N-(4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)propanamida (Compuesto 589) imagen96
A una solución purgada con nitrógeno de 4-(metiltio)-5-nitro-2-(piridin-3-il)tiazol (253 mg, 1 mmol) en acetato de etilo (50 ml) en una botella Parr se le añadieron ácido acético glacial (601 mg, 10 mmol), seguido de Pd sobre carbono (35 mg, 10% (peso)). Se añadió hidrógeno y la mezcla se agitó en un agitador Parr durante 2 horas y se filtró a través de un lecho de Celite®. El filtrado se concentró al vacío para dar 4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se puso a alto vacío para retirar el ácido acético residual. Este material en bruto se encontró que era puro al 95% por CG-EM. El 4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina en bruto se usó sin purificación adicional para preparar 3-(metiltio)-N-(4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)propanamida. A una solución de 4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina (100 mg, 0,45 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadieron dimetilaminopiridina (137 mg, 1,12 mmol) seguido de cloruro de 3-(metiltio)propanoílo (68 mg, 0,49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se aclaró con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo. Este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno-metanol) para dar 3-(metiltio)-N-(4-(metiltio)-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)propanamida en forma de un sólido de color amarillo (32 mg, 22%): p.f. 72-74 ºC, RMN 1H (300 MHz , DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,08 (m, 1H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 5,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,07 (s, 3H); IENEM m/z 326,1(M+1), 324,1 (M-1).
Ejemplo 57: Preparación de la [2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-tiazol-5-il]-metil-amida del ácido 1-(2-metilpentanoil)-piperidina-3-carboxílico (Compuesto 582) imagen97
Una solución de N-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metiltiazol-5-il)-N-metilpiperidina-3-carboxamida (250 mg, 0,75 mmol), DMAP (91 mg, 0,75 mmol), carbonato potásico (310 mg, 2,243 mmol) y cloruro de 2-metilpentanoílo (201 mg, 1,495 mmol) en DCE (10 ml) se calentó a 80 ºC durante 6 h. Los contenidos enfriados se diluyeron con agua:diclorometano (1:1, 20 ml) y la fase orgánica se recogió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo del 0 al 100%/agua) para formar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (207 mg, 64%): RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,66-2,48 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 4H), 1,08-1,01 (m, 3H), 0,97-0,86 (m, 3H); IENEM m/z 433 (M+1).
Ejemplo 58: Preparación del éster terc-butílico del ácido (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etil-carbámico (Compuesto 304) imagen98
A una suspensión del ácido 3-piridina borónico (1,5 g, 12,2 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió etanol absoluto (25 ml) seguido de una solución 2,0 M de K2CO3 (12,5 ml). A esta mezcla se le añadió éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-cloro-tiazol-5-il)-etil-carbámico (4,2 g, 12,2 mmol) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (708 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La fase orgánica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar a aceite de color rojo (3,3 g, 79%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J =4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 3,68 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); IENEM m/z 340 (M+1).
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Ejemplo 59: Preparación del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-4-cloro-tiazol-5-il)-metil-carbámico imagen99
A una solución del éster terc-butílico del ácido (2-bromo-tiazol-5-il)-etil-carbámico (4,0 g, 13 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (3,48 g, 26 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color gris (4,2 g, 95%): IR (KBr) 1738 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 3,61 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H). imagen100
A una solución de ácido 2,4-dicloro-tiazol-5-carboxílico (1,98 g, 10 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió Et3N (1,01 g, 10 mmol) seguido de difenil fosforil azida (2,75 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo (1,82 g, 82%): RMN 13C (75 MHz , CDCl3) δ 163,33, 156,83, 143,94, 124,02.
Ejemplo 61: Preparación del éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-tiazol-5-il)-carbámico imagen101
A un matraz de fondo redondo de 250 ml rellenado con N2 se le añadió 2,4-dicloro-tiazol-5-carbonil-azida (1,82 g, 12,1 mmol) y tolueno (55 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 h antes de que se añadiera alcohol tercbutílico (1,21 g ml, 16,3 mmol). Después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h, se enfrió y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) dio el producto en forma de un sólido de color blanco (2,06 g, 94%): p.f. 111-112 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 62: Preparación del éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-tiazol-5-il)-(3-metilsulfanil-propionil)carbámico imagen102
A una solución del éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-tiazol-5-il)-carbámico (1,0 g, 3,7 mmol) en dicloroetano (20 ml) en agitación a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (935 mg, 9,25 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metilsulfanil-propionilo (776 mg, 5,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min antes de que se añadiera DMAP (45 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó a 75 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con H2O (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,11 g, 81%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 3,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); IENEM m/z 371,2 (M+1).
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Ejemplo 63: Preparación de N-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-3-metilsulfanil-propionamida imagen103
A una solución del éster terc-butílico del ácido (2,4-dicloro-tiazol-5-il)-(3-metilsulfanil-propionil)-carbámico (1,10 g, 2,97 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3,4 g, 2,2 ml, 30 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, antes de que se inactivara lentamente con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 20 ml de DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (612 mg, 76%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H); IENEM m/z 271,0 (M+1).
Ejemplo 64: Preparación de N-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-N-metil-3-metilsulfanil-propionamida imagen104
A una solución de N-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-3-metilsulfanil-propionamida (596 mg, 2,2 mmol) en DMF (11 ml) en agitación at 25 ºC, se le añadió K2CO3 (365 mg, 2,64 mmol) y yodometano (375 mg, 1,2 mmol), la solución se agitó a 25 ºC durante 20 h. La solución se diluyó con 50 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un aceite transparente (273 mg, 44%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 3,23 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H); IENEM m/z 285,1 (M+1).
Ejemplo 65: Preparación de N-[4-cloro-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-N-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 453) imagen105
A una solución de N-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-N-metil-3-metilsulfanil-propionamida (273 mg, 0,96 mmol) en tolueno (4 ml) se le añadieron 6-fluoropiridin-3-borónico (162 mg, 1,15 mmol) y Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,048 mmol), seguido de 1 ml de una solución 2 M de K2CO3 y 2 ml de EtOH. La solución se desoxigenó mediante tres ciclos de descarga en vacío en atmósfera de nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 110 ºC durante 8 horas. Se añadió H2O (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro (131 mg, 75%): RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 -8,21 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 1685; IENEM m/z 346,2 (M+1).
Ejemplo 66: Preparación del éster terc-butílico del ácido (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-carbámico (Compuesto 228) imagen106
A una solución del éster terc-butílico del ácido metil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (3,0 g, 10,29 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (2,75 g, 20,58 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (2,10 g, 62%): p.f. 119-122 ºC; IR (KBr) 1718 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,22 -8,16 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); IENEM m/z 326 (M+1).
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Ejemplo 67: Preparación de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-amina imagen107
A una solución del éster terc-butílico del ácido (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metil-carbámico (0,072 g, 0,22 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió tiofenol (34 µl, 0,33 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (1 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar un sólido brillante de color amarillo (0,048 g, 98%): p.f. 79 ºC; IR (KBr) 1540 cm-1; RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 8,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,1, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 4,07 (m a, 1H), 3,03 (d, J = 5,3 Hz, 3H); IENEM m/z 226 (M+1).
Ejemplo 68: Preparación de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 66) imagen108
A una solución de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metilamina (49 mg, 0,21 mmol) en dicloroetano (2 ml) se le añadió N,N-dimetilaminopiridina (39 mg, 0,32 mmol) seguido de cloruro de 3-metilsulfanil-propionilo (45 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar una goma de color amarillo pálido (52 mg, 73%): IR (KBr) 1682 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,73 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,28 -8,14 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H); IENEM m/z 328 (M+1).
Ejemplo 69: Preparación de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-2,N-dimetil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 227) imagen109
A una solución de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metilamina (200 mg, 0,88 mmol) en dicloroetano (2 ml) se le añadió piridina (83 mg, 1,05 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmol) seguido de cloruro 2-metil-3metilsulfanil-propionilo (160 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar a sólido de color amarillo claro (250 mg, 84%): p.f. 70-73 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,28 -8,15 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,99 -2,72 (m, 2H), 2,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,31 -1,14 (m, 3H); IENEM m/z 342 (M+1).
Ejemplo 70: Preparación del éster terc-butílico del ácido (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etil-carbámico (Compuesto 304) imagen110
A una solución del éster terc-butílico del ácido etil-(2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-carbámico (3,0 g, 9,82 mmol) en acetonitrilo (58 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (2,62 g, 19,64 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar a aceite de color rojo (2,24 g, 67%):
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RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 3,68 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 340 (M+1).
Ejemplo 71: Preparación de hidrocloruro de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etil-amina imagen111
En un matraz de tres bocas de 1 l equipado con una sonda de temperatura J-KEM type-T, un agitador superior y entrada de nitrógeno se añadió éster terc-butílico del ácido (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etil-carbámico (63,5 g, 187 mmol) y 1,4-dioxano (125 ml). A la solución se le añadió HCl 4 M/dioxano (100 ml, 400 mmol). La mezcla exotérmica fue de 31 ºC a 49 ºC durante 10 segundos y lentamente se volvió de una solución de color caoba a una solución de color negro verdoso. Después de 10 minutos, la reacción se volvió a enfriar a 25 ºC. Después de 30 min, comenzó a formarse un precipitado de color amarillo verdoso en la mezcla de reacción. La conversión de reacción fue del 31% después de 10 min, del 32% después de 1,5 horas y del 67% después de 16 horas. Se añadió HCl 4 M /dioxano adicional (75 ml, 300 mmol) (nota: esta vez exotérmica) y la reacción se agitó a 23 ºC durante 1,5 horas (ningún cambio en el progreso de la reacción por análisis HPLC). La reacción se calentó a 40 ºC durante 4 horas lo que condujo a completarse la conversión. La reacción se dejó enfriar a 25 ºC y se añadió éter (200 ml). La suspensión de color amarillo verdoso se agitó durante 30 min y el sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con éter (2 x 50 ml). Esto dio una torta de filtró de color amarillo verdoso que se dejó en reposo el aire durante 16 horas. Esto dio 67,99 g (131%) de una torta húmeda de color amarillo verdoso que se comprobó que tenía una pureza >99% por HPLC a 254 nm. La muestra se puso en un horno de vacío (55 ºC, 74 mmHg al vacío, 4 horas). Esto dio 53,96 g (rendimiento cuantitativo) de un sólido de color verde: p.f. 180-182 C; RMN 1H (400 MHz , DMSOd6) δ 9,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 8,3, 5,5, 0,6 Hz, 1H), 3,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 (dt, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H), 1,24 (dd, J = 9,2, 5,1 Hz, 3H); IENEM m/z 240 (M+1).
Ejemplo 72: Preparación de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-etil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 313) imagen112
A una solución de hidrocloruro de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etilamina (275 mg, 1,0 mmol) en dicloroetano (2 ml) se le añadió N,N-dimetilaminopiridina (305 mg, 2,5 mmol) seguido de cloruro de 3-metilsulfanil-propionilo (180 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar un aceite de color amarillo (298 mg, 87%): IR (KBr) 1680 cm-1; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,73 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,28 -8,14 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 3,77 (s a, 2H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IENEM m/z 342 (M+1).
Ejemplo 73: Preparación de N-(4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-N-etil-2-metil-3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 316) imagen113
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con una sonda de temperatura J-KEM type-T, un agitador superior, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno, se añadieron hidrocloruro de (4-cloro-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-etilamina (20,0 g, 72,4 mmol sólido de color verde) y diclorometano (150 ml). A esta suspensión se le añadió piridina (14,32 g, 181 mmol, 2,5 equiv.) (en porciones durante 1 min para formar una solución negra verdosa oscura). A esta solución se le añadió DMAP (4,4 g, 36 mmol) seguido de cloruro de 2-metil-3-metiltiopropanoílo (16,5 g, 108,6 mmol), que se añadió en porciones durante 1 minuto. La reacción exotérmica fue de 20 ºC a 31 ºC durante la adición del cloruro de ácido. La reacción se calentó a 35 ºC durante 10 horas, después se enfrió a 25 ºC durante 14 h. A la mezcla de reacción de color pardo oscuro se le añadió diclorometano (200 ml) y la solución se transfirió a un embudo de decantación de 500 ml. La solución se lavó con agua (100 ml) y las fases se separaron. Las fases acuosas de color pardo se extrajeron con diclorometano (50 ml) y los extractos combinados de diclorometano de
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color pardo oscuro, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron de manera rotatoria. Esto dio 30,49 g (74% puro por HPLC a 254 nm) de un aceite en bruto de color negro. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 100%/hexanos) para proporcionar un sólido de color beis (23,2 g, 89%): p.f. 79-81 ºC; RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 9,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 -8,13 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (s a, 1H), 3,69 (s a, 1H), 2,80 (s a, 2H), 2:47 (s a, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,21 (c, J = 7,3 Hz, 6H); IENEM m/z 356 (M+1). imagen114
A una suspensión del ácido piridin-3-ilborónico (3,87 g, 31,5 mmol) en tolueno (120 ml) se le añadió 2,4-diclorotiazol (4,62 g, 30 mmol) seguido de etanol (60 ml) y una solución 2,0 M de K2CO3 (30,0 ml, 60,0 mmol). La solución se desgasificó aplicando vacío y después purgando con nitrógeno (3 times). A la mezcla de reacción se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,733 g, 1,500 mmol) y el matraz se calentó a 95 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (4,6 g, 74%): p.f. 84-86 ºC; IR (KBr) 3092 cm-1; RMN 1H (400 MHz , CDCl3) δ 9,16 -9,13 (m, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H). imagen115
El Ejemplo 75 puede prepararse como se demostró en la bibliografía (referencia Musker, W. K.; et al. J. Org. Chem. 1996, 51, 1026-1029). Se añadió metanotiolato sódico (1,0 g, 14 mmol, 2,0 equiv.) a una solución en agitación de ácido 3-cloro-2,2-dimetilpropanoico (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 equiv.) en N,N-dimetilformamida (3,7 ml) a 0 ºC. La suspensión de color pardo resultante se dejó calentar a 23 ºC y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y se lavó con éter dietílico (3 x 75 ml). La fase acuosa se acidificó a pH≈1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico), se filtraron por gravedad y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro (1,2 g, rendimiento en bruto del 99%). RMN 1H (300 MHz , CDCl3) δ 2,76 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,30 (s, 6H). imagen116
El Ejemplo 76 se fabricó usando los procedimientos descritos en J.Chem Soc Perkin 1, 1992, 10, 1215-21). imagen117
El Ejemplo 77 se fabricó usando los procedimientos descritos en Synthetic Comm.,1985, 15 (7), 623-32. 5
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El Ejemplo 78 se fabricó usando los procedimientos descritos en Heterocycles, 2007, 74, 397-409. Ejemplo 79: Preparación del ácido 2-metil-3-metilsulfanil-butírico imagen119
El Ejemplo 79 se fabricó usando los procedimientos descritos en J.Chem Soc Perkin 1, 1992, 10, 1215-21.
Ejemplo 80: Preparación del ácido (1S,2S)-2-(metiltio)ciclopropanocarboxílico imagen120
El Ejemplo 80 se fabricó usando los procedimientos descritos en Synthetic Comm., 2003, 33 (5); 801-807. Los siguientes compuestos se fabricaron según los Esquemas I a XXI anteriores. Los siguientes compuestos se fabricaron según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas a, b, e, i y j
seguido del Esquema VII anterior: 138,174.
Los siguientes compuestos se fabricaron según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas a, b, e, i y j anteriores: 120. El Compuesto 476 se preparó según el Esquema XVIII. El Compuesto 502 se preparó a partir del Compuesto 481 según el Esquema IX (etapa c) y el Esquema V (Etapa a),
respectivamente.
El Compuesto 494 se preparó a partir del Compuesto 481 según el Esquema IX (etapa c) y Esquema VIII (etapa a), respectivamente. El Compuesto 503 se preparó a partir del Compuesto 277 según el Esquema VIII (etapas b y c), Esquema IX (etapa
a, c) y Esquema III (etapas f) y Esquema V (etapa a), respectivamente.
El Compuesto 451 se preparó como se describe en el Esquema VII del Compuesto 421. El Compuesto 459 se preparó como se describe en el Esquema VII del Compuesto 451. El siguiente compuesto se fabricó según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, y h seguido del
Esquema XIV etapas a y b:472.
Los siguientes compuestos se fabricaron según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, y h seguido del Esquema XIV etapa a: 449, 386, 398, 450, 511, 512. Los siguientes compuestos se fabricaron según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, i, j, y k,
Esquema XVI etapa a, y Esquema VIII etapa b después a, respectivamente: 583, 584, y 586.
El siguiente compuesto se fabricó según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, i, j,y k seguido del Esquema XVI etapa a: 580. El siguiente compuesto se fabricó según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, i, j,y k,
Esquema XVI etapa a, y Esquema VIII etapa b, respectivamente: 581.
El siguiente compuesto se fabricó según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, i, j,y k, Esquema XVI etapa a, Esquema VIII etapa b, y Esquema XIV etapa a, respectivamente: 585. El siguiente compuesto se fabricó según los procedimientos mostrados en el Esquema I etapas c, e, i, j,y k,
Esquema XVI etapa a, Esquema VIII etapa b, y Esquema II etapa d, respectivamente: 587.
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El siguiente compuesto se fabricó según los procedimientos mostrados en el Esquema II etapas a, b, c: 309. Los Compuestos 473, 500, 508, 509, 513, 515, 551 se fabricaron según el Esquema III (etapa b, c) y Esquema IV. Los Compuestos 469, 470, 474, 475, 501, 510, 514, 558 se fabricaron según el Esquema III (etapa b, c), Esquema
IV y Esquema VII.
Los Compuestos 527, 528, 529, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 547, 548, 550, 554, 555, 556, 557, 561, 562, 563, 564, 570, 571, 574, 575, 576, 577, 578, 579 se fabricaron según el Esquema III (etapa b, c, d, e, f) y Esquema XVI. El Compuesto 549 se fabricó según el Esquema III (etapa b, c, d, e, f), Esquema XVI y Esquema VII (etapa a). Los Compuestos 139-142, 252 se fabricaron según los Esquemas I y V. Los Compuestos 143-148 se fabricaron según los Esquemas I, V, y VII. Los Compuestos 133-136 se fabricaron según los Esquemas II y V. Los Compuestos 251 y 265 se fabricaron según el Esquema III. El Compuesto 296 se fabricó según los Esquemas III y V. El Compuesto 317 se fabricó según los Esquemas III y X. El Compuesto 318 se fabricó según los Esquemas III y IX. Los Compuestos 149-151, 160, 241, 243-245, y 267 se fabricaron según el Esquema III. Los Compuestos 193, 209-210, 221-224, 226, 231, 233, 236, 237, 240, 253, 254, 255, 262-264, 266, 274, 275, 278,
279, 298, 299, 305, 308, 525, 530-532, 535, 539 y 546 se fabricaron según los Esquemas III y V.
Los Compuestos 137, 153-155, 158-159, 161, 169-170, 172, 175, 176, 196, 197, 204-205 y 207 se fabricaron según los Esquemas III y VIII. El Compuesto 452 se fabricó según los Esquemas III y IX. Los Compuestos 297, 352, 422 y 478 se fabricaron según los Esquemas III y X. Los Compuestos 186, 187, 194, 206, 208, 232, 268, 276, 280-283, 290-295, 310-312, 326, 327, 329, 330-347, 350,
351, 355, 365, 533, 534, 536 y 573 se fabricaron según los Esquemas III y XVI. Los Compuestos 152, 162, 173, 183-185, 188, 189, 195 y 200 se fabricaron según los Esquemas III, IV y V. Los Compuestos 225, 229, 230, 234, 235, 238, 239, 246, 247, 249, 250, 256-261, 269-273, 288, 289, 306, 307, 314,
315, 348, 349, 559 y 560 se fabricaron según los Esquemas III, V y VII. El Compuesto 211 se fabricó según los Esquemas III, V y VIII. El Compuesto 328 se fabricó según los Esquemas III, IX y XVI. Los Compuestos 303, 366 y 423 se fabricaron según los Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d)y
Esquema II (etapa d).
El Compuesto 364 se fabricó según los Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d) y Esquema VIII (etapa a y b). Los Compuestos 384, 385, 424, 425, 441 y 456 se fabricaron según los Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa
a-d), Esquema II (etapa d y e) y Esquema V.
Los Compuestos 354, 457, 458, 480,498, 499 y 505 se fabricaron según los Esquemas III (etapa a-e), Esquema IX (etapa a), Esquema III (etapa f) y Esquema V. Los Compuestos 504, 506, 507 y 526 se fabricaron según los Esquemas III (etapa a-e), Esquema IX (etapa a),
Esquema III (etapa f), Esquema V y Esquema VII.
Los Compuestos 392, 393, 427, 454 y 455 se fabricaron según los Esquemas III (etapa a-c), Esquema X (etapa a-d), Esquema II (etapa d y e), Esquema V y Esquema VII. El Compuesto 477 y 496 se fabricaron según los Esquemas III (etapa a-e), Esquema V. Los Compuestos 356, 426, y 460-468 se prepararon según el Esquema II (etapas c-e) y Esquema XVI.
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Los Compuestos 357, 518, 567 y 568 se prepararon según el Esquema II (etapas c y d).
Los Compuestos 358-362, 367-374, 381, 382, 383, 387 -390, 394, 396, 397, 420-421 y 428-440 se prepararon
según el Esquema XVI.
Los Compuestos 167 y 168 se prepararon según los Esquemas III, V y XI.
El Compuesto 165 se fabricó según el Esquema III.
Los Compuestos 166, 190, 300 y 446-448 se prepararon según los Esquemas III y V.
Los Compuestos 178, 179, 181, 182, 191, 192, 198 y 199 se prepararon según los Esquemas III y VI.
Los Compuestos 212-220, 248, 319, 324, 405, 409, 411, 413, 401, 415, 442-445, 487, 516, 517, 538, 552, 553, 566,
569, 588 se prepararon según los Esquemas III y XVI. Los Compuestos 284, 301, 302, 375-378, 379, 380, 482-486, 491-493 se prepararon según el Esquema II. Los Compuestos 285, 287 520-524, 537, 565 se prepararon según los Esquemas III, XVI y VII. El Compuesto 286 se preparó según los Esquemas II y V. Los Compuestos 320-323, 400, 402-404, 407, 410 y 412 se prepararon según los Esquemas II y XVI. El Compuesto 395 se preparó según los Esquemas XII y XVI. Los Compuestos 399, 406, 408, 414, 416-418 se prepararon según los Esquemas II, III y XVI. El Compuesto 489 se preparó según los Esquemas III, XVI y VIII. Los Compuestos 201 y 202 se prepararon según el Esquema II. El Compuesto 177 se preparó según los Esquemas III y VI. El Compuesto 325 se preparó según los Esquemas II y VI. El Compuesto 488 se preparó según los Esquemas III y XVI. El Compuesto 490 se preparó según los Esquemas III, XVI, y VIII.
ENSAYO CON INSECTICIDAS
Los compuestos se ensayaron contra el áfido del algodón, el áfido verde del melocotonero y la mosca blanca de la batata, usando los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos y reflejados en la Tabla 2.
En cada caso de la Tabla 2, la escala de clasificación es de la siguiente manera a 200 ppm.
% de control (o Mortalidad)
Clasificación
80-100
A
Menos de 80
B
Sin ensayar
C


Ejemplo 81: Ensayo con insecticida para el áfido verde del melocotonero (Myzus persicae) en una prueba depulverización foliar.
Como sustrato de ensayo se usaron plántulas de col, cultivadas en macetas de 7,62 cm (3 pulgadas), con 2-3 hojas verdaderas pequeñas (3-5 cm). Las plántulas se infestaron con 20-50 áfidos verdes del melocotonero (adulto áptero y ninfa) un día antes de la aplicación del producto químico. En cada tratamiento se usaron cuatro macetas con plántulas individuales. Los compuestos (2 mg) se disolvieron en 2 ml de disolvente acetona/metanol (1:1), formando soluciones madre de 1000 ppm. Las soluciones madre se diluyeron 5X con Tween 20 al 0,025% en H2O para obtener una solución de ensayo a 200 ppm. Se usó un pulverizador manual Devilbiss para pulverizar una solución a ambos lados de las hojas de col hasta escorrentía. Las plantas de referencia (comprobación del disolvente) se pulverizaron solo con el diluyente. Las plantas tratadas se mantuvieron en una sala de espera durante tres días a aproximadamente 25 ºC y a una humedad relativa (HR) del 40% antes de la graduación. La evaluación se realizó contando el número de áfidos vivos por planta con un microscopio. La actividad insecticida se midió usando la
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fórmula de corrección de Abbott como se presenta en la Tabla 2: (véase col. "MYZUPE").
% de control corregido = 100 * (X – Y) / X
en la que X = n.º de áfidos vivos en plantas de comprobación del disolvente
Y = n.º de áfidos vivos en plantas tratadas
Ejemplo 82: Ensayo con insecticida para el áfido del algodón (Aphis gossypii) en una prueba de pulverización foliar.
Plántulas de calabaza o de algodón con hojas de cotiledón completamente expandidas se recortaron a un cotiledón por planta y se infestaron con el áfido del algodón (adulto áptero y ninfa) un día antes de la aplicación del producto químico. Cada planta se examinó antes de la aplicación del producto químico para garantizar una infestación uniforme (aprox. 30-70 áfidos por planta). Los compuestos (2 mg) se disolvieron en 2 ml de disolvente acetona/metanol (1:1), formando soluciones madre de 1000 ppm. Las soluciones madre se diluyeron 5X con Tween 20 al 0,025% en H2O para obtener una solución a 200 ppm. Para aplicar las soluciones pulverizadas hasta escorrentía, a ambos lados de las hojas de cotiledón de calabaza, se usó un pulverizador de tipo aspirador manual Devilbiss. Se usaron cuatro plantas (4 copias) para cada concentración de cada compuesto. Las plantas de referencia (comprobación del disolvente) se pulverizaron solo con el diluyente. Las plantas tratadas se mantuvieron en una sala de espera durante tres días a aproximadamente 25 ºC y a una HR del 40% antes de registrar el número de áfidos vivos en cada planta. La actividad insecticida se midió mediante el % de control corregido usando la fórmula de corrección de Abbott y se presenta en la Tabla 2 (véase col. "APHIGO").
% de control corregido = 100 * (X – Y) / X
en la que X = n.º de áfidos vivos en las plantas de comprobación del disolvente
Y = n.º de áfidos vivos en las plantas tratadas
Ejemplo 83: Ensayo con insecticida para la oruga de la mosca blanca de la batata (Bemisia tabaci) en una prueba de pulverización foliar
Como sustrato de ensayo se usaron plantas de algodón cultivadas en macetas de 7,62 cm (3 pulgadas), con 1 hoja verdadera pequeña (3-5 cm). Las plantas se colocaron en una sala con adultos de mosca blanca. Se dejó que los adultos depositaran huevos durante 2-3 días. Después de un periodo de puesta de 2-3 días, las plantas de llevaron de la sala con adultos de mosca blanca. Se hicieron volar los adultos de las hojas usando un pulverizador manual Devilviss 0,16 MPa (23 psi). Las plantas con infestación de huevos (100-300 huevos por planta) se colocaron en una sala de espera durante 5-6 días a 27,78 ºC (82 ºF) y a una HR de 50% para que se desarrollen la eclosión de los huevos y la etapa de oruga. Se usaron cuatro plantas de algodón para cada tratamiento. Los compuestos (2 mg) se disolvieron en 1 ml de disolvente de acetona, formando soluciones madre de 2000 ppm. Las soluciones madre se diluyeron 10X con Tween 20 al 0,025% en H2O para obtener una solución de ensayo a 200 ppm. Se usó un pulverizador manual Devilbiss para pulverizar una solución a ambos lados de la hoja de algodón hasta escorrentía. Las plantas de referencia (comprobación de disolvente) se pulverizaron solo con el diluyente. Las plantas tratadas se mantuvieron en una sala de espera durante 8-9 días a aproximadamente 27,78 ºC (82 ºF) y a una HR del 50% antes de la graduación. La evaluación se realizó contando el número de ninfas vivas por plantas con un microscopio. La actividad insecticida se midió usando la fórmula de corrección de Abbott y se presenta en la Tabla 2 (véase col. "BEMITA"):
% de control corregido = 100 * (X – Y) / X
en la que X = n.º de ninfas vivas en las plantas de comprobación del disolvente
Y = n.º de ninfas vivas en las plantas tratadas
SALES DE ADICIÓN DE ÁCIDOS, DERIVADOS DE SALES, SOLVATOS, DERIVADOS DE ÉSTER,POLIMORFOS, ISOTOPOS Y RADIONÚCLIDOS ACEPTABLES DESDE EL PUNTO DE VISTA PESTICIDA
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden formularse en sales de adición de ácidos aceptables desde el punto de vista pesticida. Mediante un ejemplo no limitante, una función amina puede formar sales con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico, bencenosulfónico, metanolsulfónico, etanosulfónico, hidroximetanosulfónico e hidroxietanosulfónico. Adicionalmente, mediante un ejemplo no limitante, una función ácido puede formar sales incluyendo aquellas derivadas de metales alcalinos o alcalino térreos y aquellos derivados de amoniaco y aminas. Los ejemplos de cationes preferidos incluyen cationes de sodio, potasio, magnesio y amoniaco.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden formularse en derivados de sal. Mediante un ejemplo no limitante, un derivado de sal puede prepararse poniendo en contacto una base libre
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con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. Una base libre puede regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso diluido (NaOH), carbonato potásico, amoniaco y bicarbonato sódico. Como ejemplo, en muchos casos, un pesticida tal como 2,4-D, se hace más hidrosoluble convirtiéndolo en su sal de dimetilamina.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden formularse en complejos estables con un disolvente, de tal manera que el complejo permanece intacto después de retirar el disolvente que no forma complejos. Estos complejos a menudo se denominan "solvatos". Sin embargo, es particularmente conveniente formar hidratos estables con agua como el disolvente.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden prepararse como diversos polimorfos cristalinos. El polimorfismo es importante en el desarrollo de productos agroquímicos, dado que diferentes polimorfos cristalinos o estructuras de la misma molécula pueden tener propiedades físicas y comportamientos biológicos enormemente diferentes.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden prepararse con diferentes isotipos. Son de particular importancia las moléculas que tienen 2H (conocido también como deuterio) en lugar de 1H.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden prepararse con diferentes radionúclidos. De particular importancia son las moléculas que tienen 14C.
ESTEROISÓMEROS
Las moléculas de Fórmula I pueden existir como uno o más esteroisómeros. Por tanto, pueden producirse determinadas moléculas como mezclas racémicas. Los expertos en la técnica apreciarán que un estereoisómero puede ser más activo que otros estereoisómeros. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos sintéticos selectivos conocidos, mediante procedimientos sintéticos convencionales usando materiales de partida resueltos, o mediante procedimientos de resolución convencionales.
INSECTICIDAS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional, o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes insecticidas -1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprid, acetión, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrilo, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarb, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfano, amiditión, aminocarb, amitón, oxalato de amitón, amitraz, anabasina, atidatión, azadiractina, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, azotoato, hexafluorosilicato de bario, bartrina, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistriflurón, borax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromocicleno, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etilo, bufencarb, buprofecina, butacarb, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenito cálcico, polisulfuro cálcico, camfeclor, carbanolato, carbarilo, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotión, carbosulfan, cartap, clorhidrato de cartap, clorantraniliprol, clorbicicleno, clordano, clordecona, clordimeform, clorhidrato de clordimeform, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurona, clormefos, cloroformo, cloropicrina, clorofoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, coumafos, coumitoato, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefión, demefión-O, demefión-S, demetón, demetón-metilo, demetón-O, demetón-O-metil, demetón-S, demetón-S-metil, demetón-S-metilsulfón, diafentiurón, dialifos, tierra de diatomeas, diazinón, dicaptón, diclorfentión, diclorvos, dicresil, dicrotofos, diciclanil, dieldrina, diflubenzurón, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetán, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilán, dinex, dinex-diclexin, dinoprop, dinosam, dinotefurano, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxatión, disulfotón, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOCamonio, DNOC-potásico, DNOC-sódico, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfán, endotión, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepalétrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etiona, etiprol, etoato-metilo, etoprofos, formato de etilo, DDD de etilo, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrina, fenitrotiona, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotiona, fentiona, fentiona-etilo, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flubendiamida (adicionalmente isómeros resueltos de los mismos), flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurón, flufenprox, fluvalinato, fonofos, formetanato, clorhidrato de formetanato, formotiona, formparanato, clorhidrato de formparanato, fosmetilán, fospirato, fostietán, fufenozida, furatiocarb, furetrina, gamma-cihalotrina, gamma-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptacloro, heptenofos, heterofos, hexaflumurona, HHDN, hidrametilnón, cianuro de hidrógeno, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarb, yodometano, IPSP, isazofos, isobenzán, isocarbofos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxatión, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, kelevan, kinopreno, lambda-cihalotrina, arseniato de plomo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenurona, litidationa, malationa, malonobeno, mazidox, mecarbam, mecarfona, menazona, meperflutrina, mefosfolano, cloruro mercurioso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos,
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metamidofos, metidatión, metiocarb, metocrotofos, metomil, metopreno, metotrina, metoxiclor, metoxifenozida, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metilcloroformo, cloruro de metileno, metoflutrin, metolcarb, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina-oxima, mipafox, mirex, molosultap, monocrotofos, monomehipo, monosultap, morfotión, moxidectina, naftalofos, naled, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novalurón, noviflumurón, ometoato, oxamil, oxidemetón-metilo, oxideprofos, oxidisulfotona, para-diclorobenceno, parationa, parationa-metilo, penflurón, pentaclorofenol, permetrina, fenkaptona, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolano, fosmet, fosnicloro, fosfamidón, fosfina, foxima-metilo, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, arsenito potásico, tiocianato potásico, pp’-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, proflutrina, promacilo, promecarb, propafos, propetamfos, propoxur, protidatión, protiofos, protoato, protrifenbute, pimetrozina, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabeno, piridalilo, piridafentiona, pirifluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metilo, quinotión, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadilla, escradano, selamectina, silafluofeno, gel de sílice, arsenito sódico, fluoruro sódico, hexafluorosilicato sódico, tiocianato sódico, sofamida, espinetoram, espinosad, espiromesifeno, espirotetramat, sulcofurona, sulcofurona sódico, sulfluramida, sulfotep, sulfoxaflor, fluoruro de sulfurilo, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teralletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, teta-cipermetrina, tiacloprid, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodicarb, tiofanox, tiometón, tiosultap, tiosultap-disódico, tiosultap-monosódico, turingiensina, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfón, triclormetafos-3, tricloronat, trifenofos, triflumurón, trimetacarb, tripreno, vamidotión, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrina, zolaprofos (en conjunto, éstos normalmente denominados insecticidas se definen como el "Grupo Insecticida").
ACARICIDAS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional, o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes acaricidas – acequinocilo, amidoflumet, óxido arsenoso, azobenceno, azociclotina, benomil, benoxafos, benzoximato, benzoato de bencilo, bifenazato, binapacrilo, bromopropilato, quinometionato, clorbensida, clorfenetol, clorfensón, clorfensulfido, clorobenzilato, cloromebuform, clorometiurón, cloropropilato, clofentezina, cienopirafeno, ciflumetofeno, cihexatina, diclofluanid, dicofol, dienoclor, diflovidazina, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinoctón, dinopentón, dinosulfón, dinoterbón, difenil sulfona, disulfiram, dofenapina, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenotiocarb, fenpiroximato, fensón, fentrifanilo, fluacripirim, fluazurón, flubenzimina, fluenetil, flumetrín, fluorbensida, hexitiazox, mesulfén, MNAF, nikkomicinas, proclonol, propargita, quintiofos, espirodiclofeno, sulfiram, azufre, tetradifón, tetranactina, tetrasul y tioquinox (en su conjunto, estos normalmente denominados acaricidas se definen como el "Grupo Acaricida").
NEMATICIDAS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes nematicidas – 1,3,-dicloropropeno, benclotiaz, dazomet, dazomet sódico, DBCP, DCIP, diamidafos, fluensulfona, fostiazato, furfural, imiciafos, isamidofos, isazofos, metam, metam-amonio, metam-potásico, metamsódico, fosfocarb y tionazina (en conjunto, estos normalmente denominados nematicidas se definen como el "Grupo Nematicida").
FUNGICIDAS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes fungicidas -(3-etoxipropil) mercurio bromuro, cloruro de 2-metoxietilmercurio, 2-fenilfenol, sulfato de 8hidroxiquinolina, 8-fenilmercurioxiquinolina, acibenzolar, acibenzolar-S-metilo, acipetacs, acipetacs-cuproso, acipetacs de cinc, aldimorf, alcohol alílico, ametoctradina, amisulbrom, ampropilfos, anilazina, aureofungina, azaconazol, azitiram, azoxistrobina, polisulfuro de bario, benalaxil, benalaxil-M, benodanil, benomil, benquinox, bentalurón, bentiavalicarb, isopropil bentiavalicarb, cloruro de benzalconio, benzamacril, benzamacril-isobutilo, benzamorf, ácido benzohidroxámico, betoxazina, binapacril, bifenilo, bitertanol, bitionol, bixafeno, blasticidina-S, mezcla de Bordeaux, boscalida, bromuconazol, bupirimato, mezcla de Burgundy, butiobato, butilamina, polisulfuro cálcico, captafol, captan, carbamorf, carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, mezcla de Cheshunt, chinometionat, clobentiazona, cloraniformetán, cloranilo, clorfenazol, clorodinitronaftaleno, cloroneb, cloropicrina, clorotalonil, clorquinox, clozolinato, climbazol, clotrimazol, acetato de cobre, carbonato de cobre, basic, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, oxicloruro de cobre, silicato de cobre, sulfato de cobre, cinc de cobre, cromato, cresol, cufraneb, cuprobam, óxido cuproso, ciazofamid, ciclafuramid, cicloheximida, ciflufenamid, cimoxanil, cipendazol, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, dazomet-sódico, DBCP, debacarb, decafentina, ácido deshidroacético, diclofluanid, diclona, diclorofeno, diclozolina, diclobutrazol, diclocimet, diclomezina, diclomezina-sódica, diclorán, dietofencarb, dietil pirocarbonato, difenoconazol, diflumetorim, dimetirimol, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobutón, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinoctón, dinopentón, dinosulfón, dinoterbón, difenilamina, dipiritión, disulfiram, ditalimfos, ditianón, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potásico, DNOC-sódico, dodemorf, acetato
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de dodemorf, benzoato de dodemorf, dodicina, dodicina sódica, dodina, drazoxolón, edifenfos, epoxiconazol, etaconazol, etem, etaboxam, etirimol, etoxiquina, metilmercurio, 2,3-dihidroxipropil mercaptida, acetato de etilmercurio, bromuro de etilmercuo, cloruro de etilmercurio, fosfato de etilmercurio, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenaminosulf, fenapanil, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenitropán, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, fentina, cloruro de fentina, hidróxido de fentín, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorf, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluotrimazol, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, formaldehído, fosetilo, fosetilaluminio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furfural, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, guazatina, halacrinato, hexaclorobenceno, hexaclorobutadieno, hexaconazol, hexiltiofos, hidrargafen, himexazol, imazalil, nitrato de imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, trialbesilato de iminoctadina, iodometano, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopirazam, isotianil, isovalediona, kasugamicina, metil kresoxim, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, mebenil, mecarbinzid, mepanipirim, mepronil, meptildinocap, cloruro de mercurio, óxido de mercurio, cloruro mercuroso, metalaxil, metalaxil-M, metam, metam-amonio, metam-potásico, metam-sódico, metazoxolón, metconazol, metasulfocarb, metfuroxam, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, benzoato de metilmercurio, diciandiamida de metilmercurio, pentaclorofenóxido de metilmercurio, metiram, metominostrobina, metrafenona, metsulfovax, milneb, miclobutanilo, miclozolina, N-(etilmercurio)-p-toluenosulfonanilida, nabam, natamicina, nitrostireno, nitrotal-isopropilo, nuarimol, OCH, octilinona, ofurace, orisastrobina, oxadixil, oxina de cobre, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurón, penflufeno, pentaclorofenol, pentiopirad, fenilmercuriurea, acetato de fenilmercurio, cloruro de fenilmercurio, derivado de fenilmercurio de pirocatecol, nitrato de fenilmercurio, salicilato de fenilmercurio, fosdifén, ftalida, picoxistrobina, piperalina, policarbamato, polioxinas, polioxorim, polioxorim-cinc, azida potásica, polisulfuro potásico, tiocianato potásico, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protiocarb, clorhidrato de protiocarb, protioconazol, piracarbolida, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos, piribencarb, piridinitrilo, pirifenox, pirimetanilo, piriofenona, piroquilón, piroxiclor, piroxifur, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol, quinoxifeno, quintozeno, rabenzazol, salicilanilida, sedaxano, siltiofam, simeconazol, azida sódica, ortofenilfenóxido sódico, pentaclorofenóxido sódico, polisulfuro sódico, espiroxamina, estreptomicina, azufre, sultropen, TCMTB, tebuconazol, tebufloquina, tecloftalam, tecnazeno, tecoram, tetraconazol, tiabendazol, tiadifluor, ticiofen, tifluzamida, tioclorfenfim, tiomersal, tiofanato, metil tiofanato, tioquinox, tiram, tiadinil, tioximid, tolclofosmetil, tolilfluanida, acetato de tolilmercurio, triadimefón, triadimenol, triamifos, triarimol, triazbutil, triazoxida, óxido de tributiltina, triclamida, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, uniconazol, uniconazol-P, validamicina, valifenalato, vinclozolina, zarilamid, naftenato de cinc, zineb, ziram, zoxamida (en conjunto, estos normalmente denominados fungicidas se definen como el "Grupo de Fungicidas").
HERBICIDAS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden también usarse en combinación (tal como en una mezcla composicional o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más de los siguientes herbicidas -2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-dimetilamonio, 2,3,6-TBA-sódico, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-butoxipropilo, 2,4,5-T-2-etilhexilo, 2,4,5-T-3-butoxipropilo, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-butometilo, 2,4,5-T-butotilo, 2,4,5-T-butilo, 2,4,5-Tisobutilo, 2,4,5-T-isoctilo, 2,4,5-T-isopropilo, 2,4,5-T-metilo, 2,4,5-T-pentilo, 2,4,5-T-sódico, 2,4,5-T-trietilamonio, 2,4,5-T-trolamina, 2,4-D, 2,4-D-2-butoxipropilo, 2,4-D-2-etilhexilo, 2,4-D-3-butoxipropilo, 2,4-D-amonio, 2,4-DB, 2,4DB-butilo, 2,4-DB-dimetilamonio, 2,4-DB-isoctilo, 2,4-DB-potásico, 2,4-DB-sódico, 2,4-D-butotilo, 2,4-D-butilo, 2,4-Ddietilamonio, 2,4-D-dimetilamonio, 2,4-D-diolamina, 2,4-D-dodecilamonio, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-etilo, 2,4-Dheptilamonio, 2,4-D-isobutilo, 2,4-D-isoctilo, 2,4-D-isopropilo, 2,4-D-isopropilamonio, 2,4-D-litio, 2,4-D-meptilo, 2,4-Dmetilo, 2,4-D-octilo, 2,4-D-pentilo, 2,4-D-potásico, 2,4-D-propilo, 2,4-D-sódico, 2,4-D-tefurilo, 2,4-D-tetradecilamonio, 2,4-D-trietilamonio, 2,4-D-tris(2-hidroxipropil)amonio, 2,4-D-trolamina, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, acetoclor, acifluorfén, acifluorfén-metilo, acifluorfén-sódico, aclonifén, acroleína, alaclor, alidoclor, aloxidim, aloxidim-sódico, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrina, amibuzín, amicarbazona, amidosulfurón, aminociclopiraclor, aminociclopiraclor-metilo, aminociclopiraclor-potásico, aminopiralid, aminopiralid-potásico, aminopiralid-tris(2-hidroxipropil)amonio, amiprofos-metilo, amitrol, sulfamato sódico, anilofos, anisurón, asulam, asulam-potásico, asulam-sódico, atratón, atrazina, azafenidina, azimsulfurón, aziprotrina, barbán, BCPC, beflubutamida, benazolina, benazolina-dimetilamonio, benazolina-etilo, benazolina-potásico, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurón, bensulfurón-metilo, bensulida, bentazona, bentazona-sódica, benzadox, benzadox-amonio, benzfendizona, benzipram, benzobiciclón, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benzoilprop-etilo, benztiazurón, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bilanafos-sódico, bispiribac, bispiribac-sódico, borax, bromacilo, bromacil-litio, bromacil-sódico, bromobonil, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinil, butirato de bromoxinil, heptanoato de bromoxinil, octanoato de bromoxinil, bromoxinil-potásico, brompirazón, butaclor, butafenacil, butamifos, butenaclor, butidazol, butiurón, butralina, butroxidim, buturón, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato cálcico, cianamida cálcico, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazol, carfentrazona, carfentrazona-etilo, CDEA, CEPC, clometoxifeno, clorambén, clorambén-amonio, clorambén-diolamina, clorambén-metilo, clorambénmetilamonio, clorambén-sódico, cloranocrilo, clorazifop, clorazifop-propargilo, clorazina, clorbromurón, clorbufam, cloreturón, clorfenac, clorfenac-sódico, clorfenprop, clorfenprop-metilo, clorflurazol, clorflurenol, clorflurenol-metilo, cloridazón, clorimurón, clorimurón-etilo, clornitrofeno, cloropón, clorotolurón, cloroxurón, cloroxinil, clorprocarb, clorprofam, clorsulfurón, clortal, clortal-dimetilo, clortal-monometilo, clortiamid, cinidón-etilo, cinmetilina, cinosulfurón, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop, clodinafop-propargilo, clofop, clofop-isobutilo, clomazón, clomeprop,
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cloprop, cloproxidim, clopiralid, clopiralid-metilo, clopiralid-olamina, clopiralid-potásico, clopiralid-tris(2hidroxipropil)amonio, cloransulam, cloransulam-metilo, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurón, cianamida, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclosulfamurón, cicloxidim, ciclurón, cihalofop, cihalofop-butilo, ciperquat, cloruro de ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimurón, dalapón, dalapon-cálcico, dalapón-magnesio, dalapón-sódico, dazomet, dazomet-sódico, delaclor, desmedifam, desmetrina, di-alato, dicamba, dicambadimetilamonio, dicamba-diolanima, dicamba-isopropilamonio, dicamba-metilo, dicamba-olamina, dicamba-potásico, dicamba-sódico, dicamba-trolamina, diclobenil, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-2-etilhexilo, diclorpropbutotilo, diclorprop-dimetilamonio, diclorprop-etilamonio, diclorprop-isoctilo, diclorprop-metilo, diclorprop-P, diclorprop-P-dimetilamonio, diclorprop-potásico, diclorprop-sódico, diclofop, diclofop-metilo, diclosulam, dietamquat, dicloruro de dietamquat, dietatilo, dietatilo-etilo, difenopenteno, difenopentén-etilo, difenoxurón, difenzoquat, metilsulfato de difenzoquat, diflufenicán, diflufenzopir, diflufenzopir-sódico, dimefurón, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazón, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, acetato de dinoseb, dinoseb-amonio, dinoseb-diolamina, dinoseb-sódico, dinoseb-trolamina, dinoterb, acetato de dinoterb, difacinona-sódica, difenamid, dipropetrina, diquat, dibromuro de diquat, disul, disul-sódico, ditiopir, diurón, DMPA, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potásico, DNOC sódico, DSMA, EBEP, eglinazina, etil eglinazina, endotal, endotal-diamonio, endotal-dipotasio, endotal-disodio, epronaz, EPTC, erbón, esprocarb, etalfluralín, etametsulfurón, etametsulfurón-metilo, etidimurón, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etil etoxifeno, etoxisulfurón, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoprop-3-butoxipropilo, fenopropbutometilo, fenoprop-butotilo, fenoprop-butilo, fenoprop-isoctilo, fenoprop-metilo, fenoprop-potásico, fenoxaprop, fenoxaprop-etilo, fenoxaprop-P, fenoxaprop-P-etilo, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentiaprop-etilo, fentrazamida, fenurón, fenurón TCA, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-isopropilo, flamprop-M, flamprop-metilo, flamprop-M-isopropilo, flamprop-M-metilo, flazasulfurón, florasulam, fluazifop, fluazifop-butilo, fluazifop-metilo, fluazifop-P, fluazifop-P-butilo, fluazolato, flucarbazona, flucarbazona-sódica, flucetosulfurona, flucloralín, flufenacet, flufenicán, flufenpir, flufenpir-etilo, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumiclorac-pentilo, flumioxazina, flumipropina, fluometurón, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoroglicofeno-etilo, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurón, flupoxam, flupropacil, flupropanato, flupropanato-sódico, flupirsulfurón, flupirsulfurón-metil-sódico, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, fluroxipir-butometilo, fluroxipir-metilo, flurtamona, flutiacet, flutiacet-metilo, fomesafén, fomesafén-sódico, foramsulfurón, fosamina, fosamina-amonio, furiloxifeno, glufosinato, glufosinato-amonio, glufosinato-P, glufosinato-Pamonio, glufosinato-P-sódico, glifosato, glifosato-diamonio, glifosato-dimetilamonio, glifosato-isopropilamonio, glifosato-monoamonio, glifosato-potásico, glifosato-sesquisódico, glifosato-trimesio, halosafeno, halosulfurón, halosulfurón-metilo, haloxidina, haloxifop, haloxifop-etotilo, haloxifop-metilo, haloxifop-P, haloxifop-P-etotilo, haloxifop-P-metilo, haloxifop-sódico, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazametabenzmetilo, imazamox, imazamox-amonio, imazapic, imazapic-amonio, imazapir, imazapir-isopropilamonio, imazaquín, imazaquín-amonio, imazaquín-metilo, imazaquín-sódico, imazetapir, imazetapir-amonio, imazosulfurón, indanofán, indaziflam, yodobonil, yodometano, yodosulfurón, yodosulfurón-metil-sódico, ioxinil, ioxinil octanoato, ioxinil-litio, ioxinil-sódico, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocilo, isometiozina, isonorurón, isopolinato, isopropalina, isoproturón, isourón, isoxabén, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofeno, lenacil, linurón, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-2-etilhexilo, MCPA-butotilo, MCPA-butilo, MCPA-dimetilamonio, MCPAdiolamina, MCPA-etilo, MCPA-isobutilo, MCPA-isoctilo, MCPA-isopropilo, MCPA-metilo, MCPA-olamina, MCPApotásico, MCPA-sódico, MCPA-tioetilo, MCPA-trolamina, MCPB, MCPB-etilo, MCPB-metilo, MCPB-sódico, mecoprop, mecoprop-2-etilhexilo, mecoprop-dimetilamonio, mecoprop-diolamina, mecoprop-etadilo, mecopropisoctilo, mecoprop-metilo, mecoprop-P, mecoprop-P-dimetilamonio, mecoprop-P-isobutilo, mecoprop-potásico, mecoprop-P-potásico, mecoprop-sódico, mecoprop-trolamina, medinoterb, acetato de medinoterb, mefenacet, mefluidida, mefluidida-diolamina, mefluidida-potásica, mesoprazina, mesosulfurón, mesosulfurón-metilo, mesotriona, metam, metam-amonio, metamifop, metamitrón, metam-potásico, metam-sódico, metazaclor, metazosulfurón, metflurazón, metabenztiazurón, metalpropalina, metazol, metiobencarb, metiozolina, metiurón, metometón, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimrón, metobenzurón, metolaclor, metosulam, metoxurón, metribuzín, metsulfurón, metsulfurón-metilo, molinato, monalida, monisourón, ácido monocloroacético, monolinurón, monurón, monurón TCA, morfamquat, dicloruro de morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, naptalam-sódico, neburón, nicosulfurón, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazón, norurón, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamurón, orizalina, oxadiargil, oxadiazón, oxapirazón, oxapirazón-dimolamina, oxapirazón-sódico, oxasulfurón, oxaziclomefona, oxifluorfén, paraflurón, paraquat, dicloruro de paraquat, paraquat dimetilsulfato, pebulato, ácido pelargónico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamid, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurón, acetato de fenilmercurio, picloram, picloram-2-etilhexilo, picloram-isoctilo, picloram-metilo, picloram-olamina, piclorampotásico, picloram-trietilamonio, picloram-tris(2-hidroxipropil)amonio, picolinafeno, pinoxaden, piperofos, arsenito potásico, azida potásica, cianato potásico, pretilaclor, primisulfurón, primisulfurón-metilo, prociazina, prodiame, profluazol, profluralina, profoxidim, proglinazina, proglinazina-etilo, prometón, prometrina, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propoxicarbazona-sódica, propirisulfurón, propizamida, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurón, proxán, proxán-sódico, prinaclor, pidanón, piraclonilo, piraflufeno, piraflufeno-etilo, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurón, pirazosulfurón-etilo, pirazoxifeno, piribenzoxima, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalid, piriminobac, piriminobac-metilo, pirimisulfán, piritiobac, piritiobacsódico, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamid, quizalofop, quizalofop-etilo, quizalofop-P, quizalofop-P-etilo, quizalofop-P-tefurilo, rodetanilo, rimsulfurón, saflufenacilo, sebutilazina, secbumetón, setoxidim, sidurón, simazina, simetón, simetrina, SMA, S-metolaclor, arsenito sódico, azida sódica, clorato sódico, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurón, sulfometurón-metilo, sulfosulfurón, ácido sulfúrico,
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sulglicapina, swep, TCA, TCA-amonio, TCA-cálcico, TCA-etadil, TCA-magnesio, TCA-sódico, tebutam, tebutiurón, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarb, terbuclor, terbumetón, terbutilazina, terbutrina, tetraflurón, tenilclor, tiazaflurón, tiazopir, tidiazimin, tidiazurón, tiencarbazona, tiencarbazona-metilo, tifensulfurón, tifensulfurónmetilo, tiobencarb, tiocarbazil, tioclorim, topramezona, tralkoxidim, tri-alato, triasulfurón, triaziflam, tribenurón, tribenurón-metilo, tricamba, triclopir, triclopir-butotilo, triclopir-etilo, triclopir-trietilamonio, tridifano, trietazina, trifloxisulfurón, trifloxisulfurón-sódico, trifluralina, triflusulfurón, triflusulfurón-metilo, trifop, trifop-metilo, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturón, tripropindan, tritac, tritosulfurón, vernolato, xilaclor (en conjunto, estos normalmente denominados herbicidas se definen como el "Grupo Herbicida").
BIOPESTICIDAS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional o una aplicación simultánea o secuencial) con uno o más biopesticidas. El término "biopesticida" se usa para agentes biológicos microbianos para el control de plagas que se aplican de una manera similar a la de los pesticidas químicos. Normalmente éstos son bacterianos, pero también hay ejemplos de agentes de control fúngicos, que incluyen Trichoderma spp. y Ampelomyces quisqualis (un agente de control para el oídio de las uvas). La especie Bacillus subtilis se usa para controlar plantas patógenas. Las malas hierbas y los roedores también se controlan con agentes microbianos. Un ejemplo bien conocido de insecticida es Bacillus thuringiensis, una enfermedad bacteriana de Lepidoptera, Coleoptera y Diptera. Debido a su escaso efecto sobre otros organismos, se considera más respetuoso con el medio ambiente que los pesticidas sintéticos. Los insecticidas biológicos incluyen productos basados en:
1.
hongos entomopatógenos (p. ej. Metarhizium anisopliae);
2.
nematodos entomopatógenos (p. ej. Steinernema feltiae); y
3.
virus entomopatógenos (p. ej. Cydia pomonella granulovirus).

Otros ejemplos de organismos entomopatógenos incluyen, pero no se limitan a, baculovirus, bacterias y otros organismos procariotas, hongos, protozoos y Microsproridia. Los insecticidas biológicamente derivados incluyen, pero no se limitan a, rotenona, veratridina, así como toxinas microbianas; variedades de plantas resistentes o tolerantes a insectos; y organismos modificados mediante tecnología de ADN recombinante para producir insecticidas o para transferir una propiedad resistente a insectos al organismo modificado genéticamente. Se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse con uno o más biopesticidas en el área de los tratamientos de semilla y de mejoradores del suelo. The Manual of Biocontrol Agents proporciona una revisión de los productos insecticidas biológicos disponibles (y otros productos de control basados en biología). Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (anteriormente The Biopesticide Manual) 3ª Ed. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey RU.
Otros compuestos activos
Se describe en el presente documento que las moléculas de Fórmula I también puede usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional o una aplicación simultánea o secuancial) con uno o más de los siguientes:
1.
3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona;
2.
3-(4-cloro-2,4-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-4-hidroxi-8-oxa-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona;
3.
4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]metilamino]-2(5H)-furanona;
4.
4-[[(6-cloro-3-piridinil)metil]ciclopropilanmino]-2(5H)-furanona;
5.
3-cloro-N2-[(1S)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]-N1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1,2-benceno-dicarboxamida;
6.
2-ciano-N-etil-4-fluoro-3-metoxi-benenosulfonamida;
7.
2-ciano-N-etil-3-metoxi-bencenosulfonamida;
8.
2-ciano-3-difluorometoxi-N-etil-4-fluoro-bencenosulfonamida;
9.
2-ciano-3-fluorometoxi-N-etil-bencenosulfonamida;
10.
2-ciano-6-fluoro-3-metoxi-N,N-dimetil-bencenosulfonamida;
11.
2-ciano-N-etil-6-fluoro-3-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida;
12.
2-ciano-3-difluorometoxi-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
13.
3-(difluorometil)-N-[2-(3,3-dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;

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14.
N-etil-2,2-dimetilpropionamida-2-(2,6-dicloro-α,α,α-trifluoro-p-tolil) hidrazona;
15.
N-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropano-carboxamida-2-(2,6-dicloro-α,α,α-trifluoro-p-tolil) hidrazona nicotina;
16.
S-metil tiocarbonato de O-{(E-)-[2-(4-cloro-fenilo)-2-ciano-1-(2-trifluorometilfenil)-vinil]};
17.
(E)-N1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetil)]-N2-ciano-N1-metilacetamidina;
18.
1-(6-cloropiridin-3-ilmetil)-7-metil-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ol;
19.
mesilato de 4-[4-clorofenil-(2-butilidino-hidrazono)metil)]fenilo; y
20.
N-Etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropanocarboxamida-2-(2,6-dicloro-alfa, alfa, alfa-trifluoro-p-tolil)hidrazona.

Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden usarse en combinación (tal como, en una mezcla composicional o una aplicación simultánea o secuencia) con uno o más compuestos de los siguientes grupos: algicidas, antialimentarios, avicidas, bactericidas, repelentes de aves, quimioesterilizantes, protectores contra herbicidas, atrayentes de insectos, repelentes de insectos, repelentes de mamífero, alteradores del apareamiento, moluscicidas, activadores de plantas, reguladores del crecimiento de las plantas, rodenticidas y/o virucidas (en conjunto estos grupos nombrados comúnmente se definen como el "GrupoAl"). Debe señalarse que los compuestos que se encuentran dentro del Grupo Al, Grupo Insecticida, Grupo Fungicida, Grupo Herbicida, Grupo Acaricida o Grupo Nematicida podrían estar en más de un grupo, debido a las múltiples actividades que el compuesto tiene. Para más información consúltese el "COMPENDIUM OF PESTICIDE COMMON NAMES" situado en la http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. Consúltese también el "THE PESTICIDE MANUAL" 14ª Edición, editado por C D S Tomlin, copyright 2006 por British Crop Production Council, o sus ediciones anteriores o más recientes.
MEZCLAS SINÉRGICAS Y SINÉRGICOS
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse con los compuestos en el Grupo Insecticida para formar mezclas sinérgicas en las que el modo de acción de tales compuestos, en comparación con el modo de acción de las moléculas de Fórmula I, son iguales, similares o diferentes. Los ejemplos de modos de acción incluyen, pero no se limitan a: inhibidor de acetilcolinesterasa, modulador del canal de sodio, inhibidor de la biosíntesis de quitina, antagonista del canal de cloro regulado por GABA; agonista del canal de cloro regulado por GABA y glutamato; agonista de receptor de acetilcolina; inhibidor de MET I; inhibidor de ATPasa estimulado por Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; alterador de la membrana del intestino medio; alterador de la fosforilación oxidativa y receptor de rianodina (RyRs). De forma adicional, las moléculas de Fórmula I pueden usarse con compuestos en el Grupo Fungicida, Grupo Acaricida, Grupo Herbicida o Grupo Nematicida para formar mezclas sinérgicas.
Adicionalmente, también se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse con otros compuestos activos, tales como los compuestos con el encabezado de "OTROS COMPUESTOS ACTIVOS", algicidas, avicidas, bactericidas, moluscicidas, rodenticidas, virucidas, protectores contra herbicidas, adyuvantes y/o tensioactivos para formar mezclas sinérgicas. En general, se describe que las proporciones de pesos de las moléculas de Fórmula I en una mezcla sinérgica con otro compuesto son de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, y más preferiblemente de aproximadamente 3:1, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 1:1. Adicionalmente, los siguientes compuestos se conocen como sinérgicos y se describe que pueden usarse con las moléculas descritas en la Fórmula I: piperonil butóxido, piprotal, propil isoma, sesamex, sesamolina, sulfóxido y tribufos (en conjunto estos sinérgicos se definen como el "Grupo de Sinérgicos").
FORMULACIONES
Raramente un pesticida es adecuado para la aplicación en su forma pura. Habitualmente es necesario añadir otras sustancias de manera que el pesticida pueda usarse a la concentración necesaria y en una forma apropiada, facilitando su aplicación, manipulación, transporte, almacenamiento y la actividad pesticida máxima. Por tanto, los pesticidas se formulan, por ejemplo, en cebos, emulsiones concentradas, polvos finos, concentrados emulsionables, fumigantes, geles, gránulos, microencapsulaciones, tratamientos para semillas, concentrados en suspensión, suspoemulsiones, comprimidos, líquidos solubles en agua, gránulos dispersables en agua o fluidos secos, polvos humectables y soluciones de volumen ultra bajo. Para información adicional sobre los tipos de formulación véase "Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System" Technical Monograph n.°2, 5ª Edición por CropLife International (2002).
Los pesticidas se aplican más a menudo como suspensiones acuosas o emulsiones preparadas a partir de formulaciones concentradas de tales pesticidas. Dichas formulaciones solubles en agua, suspendibles en agua o emulsionables son sólidos, habitualmente conocidos como polvos humectables, o gránulos dispersables en agua, o líquidos habitualmente conocidos como concentrados emulsionables, o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, que pueden compactarse para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla íntima
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del pesticida, un transportador y tensioactivos. La concentración del pesticida es habitualmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90% en peso. El transportador habitualmente se selecciona entre las arcillas de atalpulgita, arcillas de montmorillonita, las tierras diatomeas, o los silicatos purificados. Los tensioactivos eficaces, que comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% del polvo humectable, se encuentran entre las ligninas sulfonatadas, naftalenosulfonatos condensados, naftalenosulfonatos, alquilbencensulfonatos, alquil sulfatos y tensioactivos no iónicos tales como aductos de óxido de etileno de alquil fenoles.
Los concentrados emulsionables de pesticidas comprenden una concentración conveniente de un pesticida, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gramos por litro de líquido disuelto en un transportador que es un disolvente miscible en agua o una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y emulsionantes. Los disolventes orgánicos útiles incluyen aromáticos, especialmente xilenos y fracciones de petróleo, especialmente las fracciones de petróleo de alto punto de ebullición naftalénicas y olefínicas, tales como nafta aromática pesada. También pueden usarse otros disolventes orgánicos, tales como los disolventes terpénicos que incluyen derivados de rosina, cetonas alifáticas, tales como ciclohexanona, y alcoholes complejos tales como 2-etoxietanol. Los emulsionantes adecuados para concentrados emulsionables se seleccionan de tensioactivos convencionales aniónicos y no iónicos.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de pesticidas insolubles en agua dispersos en un transportador acuoso a una concentración en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso. Las suspensiones se preparan moliendo finamente el pesticida y mezclándolo intensamente en un transportador comprendido de agua y tensioactivos. También pueden añadirse, para aumentar la densidad y viscosidad del transportador acuoso, ingredientes tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales. A menudo es más eficaz moler y mezclar el pesticida al mismo tiempo preparando la mezcla acuosa y homogeneizándola en un implemento tal como un molino de arena, un molino de bolas o un homogeneizador de tipo pistón.
Los pesticidas también pueden aplicarse como composiciones granulares que son particularmente útiles para aplicaciones en el suelo. Las composiciones granulares habitualmente contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso del pesticida, dispersado en un transportador que comprende arcilla o una sustancia similar. Dichas composiciones habitualmente se preparan disolviendo el pesticida en un disolvente adecuado y aplicándolo a un transportador granular que se formó previamente al tamaño de partícula apropiado en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 mm. Dichas composiciones también pueden formularse preparando una masa o una pasta del transportador y el compuesto, y aplastando y secando para obtener el tamaño de partícula granular deseado.
Los polvos finos que contienen un pesticida se preparan mezclando íntimamente el pesticida en forma de polvo con un transportador agrícola adecuado en polvo fino, tal como arcilla de caolín, roca volcánica molida y similares. Los polvos finos pueden adecuadamente contener de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% del pesticida. Ellos pueden aplicarse como un recubrimiento de semillas o como una aplicación foliar con una máquina de soplar polvo fino.
Es igualmente práctico aplicar un pesticida en forma de una solución en un disolvente orgánico apropiado, habitualmente aceite de petróleo, tal como aceites pulverizados, los que se usan ampliamente en la química agrícola.
Los pesticidas también pueden aplicarse en la forma de una composición en aerosol. En tales composiciones el pesticida se disuelve o se dispersa en un transportador, que es una mezcla de propulsor generador de presión. La composición de aerosol se envasa en un recipiente a partir del cual se dispensa la mezcla a través de una válvula atomizadora.
Los cebos pesticidas se forman cuando el pesticida se mezcla con alimento o con un atrayente, o con ambas cosas. Cuando los organismos dañinos comen el cebo también consumen el pesticida. Los cebos pueden presentarse en forma de gránulos, geles, polvos fluidos, líquidos o sólidos. Éstos pueden usarse en refugios de plagas.
Los fumigantes son pesticidas que tienen una presión de vapor relativamente alta y por tanto pueden existir como un gas en concentraciones suficientes para destruir las plagas en el suelo o en espacios cerrados. La toxicidad del fumigante es proporcional a su concentración y al tiempo de exposición. Se caracterizan por una buena capacidad para la difusión y actúan penetrando en el sistema respiratorio del organismo dañino, o se absorbe a través de la cutícula del organismo dañino. Los fumigantes se aplican para controlar plagas de productos almacenados en láminas a prueba de gas, en habitaciones o en construcciones selladas a gas, o en cámaras especiales.
Los pesticidas pueden microencapsularse suspendiendo las partículas o gotitas de pesticida en polímeros plásticos de diversos tipos. Alterando la química del polímero o cambiando factores en el procesamiento, las microcápsulas pueden formarse de diversos tamaños, solubilidad, grosor de pared y grados de penetrabilidad. Estos factores gobiernan la velocidad a la cual el ingrediente activo de dentro se libera, lo que a su vez, afecta al rendimiento residual, a la velocidad de acción y al olor del producto.
Los concentrados de solución oleosa se preparan disolviendo el pesticida en un disolvente que mantendrá al
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pesticida en solución. Las soluciones oleosas de un pesticida habitualmente proporcionan una eliminación y destrucción más rápida de las plagas que otras formulaciones, debido a que los propios disolventes tienen acción pesticida y a la disolución del recubrimiento ceroso del tegumento, que aumenta la velocidad de la captación del pesticida. Otras ventajas de las soluciones oleosas incluyen una mejor estabilidad de almacenamiento, mejor penetración de las grietas, y una mejor adhesión a superficies grasientas.
Con la presente memoria descriptiva se describe una emulsión de aceite en agua, en donde la emulsión comprende glóbulos oleaginosos, proporcionándose cada uno con un recubrimiento de cristal líquido laminar, y se dispersan en una fase acuosa, en donde cada glóbulo oleaginoso comprende al menos un compuesto que es activo desde el punto de vista agrícola y que individualmente está recubierto con una capa monolamelar u oligolamelar que comprende: (1) al menos un agente tensioactivo lipófilo no iónico, (2) al menos un agente tensioactivo hidrófilo no iónico y (3) al menos un agente tensioactivo iónico, en donde los glóbulos tienen un tamaño medio de partícula de menos de 800 nanómetros. Información adicional sobre las emulsiones de aceite en agua mencionadas anteriormente se describen en la publicación de patente de Estados Unidos 20070027034 publicada el 1 de febrero de 2007, que tiene el número de serie de solicitud de patente 11/495.228. Para facilitar el uso, esta descripción recibirá el nombre de "EAEA".
Para información adicional consúltese "Insect Pest Management" 2ª Edición por D. Dent, copyright CAB International (2000). Adicionalmente, para más información detallada consúltese "Handbook of Pest Control -The Behavior, Life History, and Control of Household Pests" por Arnold Mallis, 9ª Edición, copyright 2004 por GIE Media Inc.
OTROS COMPONENTES DE LA FORMULACIÓN
En general, con la presente memoria descriptiva, cuando las moléculas descritas en la Fórmula I se usan en una formulación, tal formulación puede contener también otros componentes. Estos componentes incluyen, pero no se limitan a (ésta es una lista no exhaustiva y no mutuamente exclusiva) humectantes, dispersantes, adhesivos, penetrantes, tampones, agentes secuestrantes, agentes reductores de la deriva, agentes de compatibilidad, agentes antiespumantes, agentes limpiadores y emulsionantes. Algunos compuestos se describen a continuación.
Un agente humectante es una sustancia que cuando se añade a un líquido aumenta el poder de esparcido o penetración del líquido reduciendo la tensión interfacial entre el líquido y la superficie sobre la que se dispersa. Los agentes humectantes se usan en formulaciones agroquímicas para dos funciones principales: durante el procesamiento y fabricación para aumentar la tasa de humectación de polvos en agua para preparar concentrados para líquidos solubles o concentrados de suspensión; y durante la mezcla de un producto con agua en un tanque pulverizador para reducir el tiempo de humectación de polvos humectables y para mejorar la penetración del agua en gránulos dispersables en agua. Los ejemplos de agentes humectantes usados en polvos humectables, concentrado de suspensión, y formulaciones de gránulos dispersables en agua son: lauril sulfato sódico, sulfosuccinato dioctilo sódico, alquil fenol etoxilatos; y etoxilatos de alcohol alifático.
Un agente dispersante es una sustancia que se adsorbe sobre la superficie de las partículas, y ayuda a conservar el estado de dispersión de las partículas e impide que se reagreguen. Los agentes dispersantes se añaden a las formulaciones agroquímicas para facilitar la dispersión y suspensión durante la fabricación, y para garantizar que laspartículas se redispersen en agua en un tanque pulverizador. Éstas se usan ampliamente en polvos humectables, concentrados de suspensión y gránulos dispersables en agua. Los tensioactivos que se usan como agentes dispersantes tienen la capacidad de adsorberse fuertemente sobre la superficie de una partícula y proporcionar una barrera cargada o estérica para la reagregación de las partículas. Los tensioactivos más normalmente usados son aniónicos, no iónicos o mezclas de los dos tipos. Para formulaciones de polvo humectables, los agentes dispersantes más comunes son lignosulfonatos sódicos. Para concentrados de suspensión, se obtienen unas adsorción y estabilización muy buenas usando polielectrolitos, tales como condensados de formaldehído sulfonato naftaleno sódico. También se usan ésteres de tristirilfenol etoxilato fosfato. No iónicos tales como condensados de óxido de alquilariletileno y copolímeros de bloque de EO-PO, algunas veces se combinan con aniónicos como agentes dispersantes para concentrados de suspensión. En los últimos años, se han desarrollado como agentes dispersantes, nuevos tipos de tensioactivos poliméricos de muy alto peso molecular. Éstos tienen "estructuras" hidrófobas muy largas y un gran número de cadenas de óxido de etileno que forman el "diente" de un tensioactivo "en peine". Estos polímeros de alto peso molecular pueden dar una muy buena estabilidad a largo plazo a los concentrados de suspensión porque las estructuras hidrófobas tienen muchos puntos de anclaje sobre las superficies de las partículas. Los ejemplos de agentes dispersantes usados en formulaciones agroquímicas son: lignosulfonatos sódicos; condensados de formaldehído sulfonato naftaleno sódico; ésteres de tristirilfenol etoxilato fosfato; etoxilatos de alcohol alifático; etoxilatos de alquilo; copolímeros de bloque EO-PO; y copolímeros de injerto.
Un agente emulsionante es una sustancia que estabiliza una suspensión de gotitas de una fase líquida en otra fase líquida. Sin el agente emulsionante los dos líquidos se separarían en dos fases líquidas inmiscibles. Las mezclas emulsionantes más normalmente usadas contienen alquilfenol o alcohol alifático con doce o más unidades de óxido de etileno y la sal cálcica soluble en aceite del ácido dodecilbencenosulfónico. Un intervalo de valores de equilibrio hidrófilo-lipófilo ("EHL") de 8 a 18, normalmente proporcionará buenas emulsiones estables. La estabilidad de la emulsión puede mejorarse algunas veces mediante la adición de una pequeña cantidad de un tensioactivo de copolímero de bloque EO-PO.
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Un agente solubilizante es un tensioactivo que formará micelas en agua a concentraciones por encima de la concentración micelar crítica. Las micelas son después capaces de disolver o solubilizar materiales insolubles en agua dentro de la parte hidrófoba de la micela. Los tipos de tensioactivos normalmente usados para la solubilización son no iónicos, monooleatos de sorbitán, etoxilatos de monooleato de sorbitán y ésteres de metil oleato.
Algunas veces los tensioactivos se usan, bien solos o con otros aditivos, tales como aceites minerales o vegetales como adyuvantes para mezclas de tanque de pulverización para mejorar el rendimiento biológico del pesticida en la diana. Los tipos de tensioactivos que se usan para la biopotenciación dependen en general de la naturaleza y del modo de acción del pesticida. Sin embargo, a menudo son no iónicos, tales como: alquil etoxilatos; etoxilatos de alcohol alifático lineal, etoxilatos de amina alifática.
Un transportador o diluyente en una formulación agrícola es una material añadido al pesticida para dar un producto de la fuerza necesaria. Los transportadores son habitualmente materiales con altas capacidades de absorción, mientras que los diluyentes son habitualmente materiales con bajas capacidades de absorción. Los transportadores y diluyentes se usan en la formulación de polvos finos, polvos humectables, gránulos y gránulos dispersables en agua.
Los disolventes orgánicos se usan principalmente en la formulación de concentrados emulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspoemulsiones y formulaciones de volumen ultra bajo, y en menor medida, de formulaciones granulares. Algunas veces se usan mezclas de disolventes. El primero de los grupos principales de los disolventes son aceites parafínicos alifáticos tales como queroseno o parafinas refinadas. El segundo grupo principal (y el más común) comprende los disolventes aromáticos tales como xileno y fracciones de mayor peso molecular de disolventes aromáticos de C9 y C10. Los hidrocarburos clorados son útiles como codisolventes para evitar la cristalización de los pesticidas cuando la formulación se emulsiona en agua. Algunas veces los alcoholes se usan codisolventes para aumentar el poder del disolvente. Otros disolventes pueden incluir aceites vegetales, aceites de semillas y ésteres de aceites vegetales y de semillas.
Los espesantes o agentes gelificantes se usan de forma principal en la formulación de concentrados de suspensión, emulsiones y suspoemulsiones para modificar la reología o las propiedades de flujo del líquido y para evitar la separación y sedimentación de las partículas o gotitas dispersadas. Los agentes espesantes, gelificantes y antisedimentación generalmente se encuentran en dos categorías, concretamente, particulados insolubles en agua y polímeros solubles en agua. Es posible producir formulaciones de concentrados de suspensión usando arcillas y sílices. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero no se limitan a, montmorillonita, bentonita, silicato de aluminio de magnesio y atapulgita. Los polisacáridos solubles en agua se han usado como agentes espesantesgelificantes durante muchos años. Los tipos de polisacáridos más normalmente usados son extractos naturales de semillas y algas, o son derivados sintéticos de celulosa. Los ejemplos de estos tipos de materiales incluyen, pero no se limitan a, goma de guar; goma de algarrobo; carragenano; alginatos; metilcelulosa; carboximetil celulosa sódica (CMCS); hidroxietil celulosa (HEC). Otros tipos de agentes anti-sedimentación se basan en almidones modificados, poliacrilatos, alcohol polivinílico y óxido de polietileno. Otro buen agente anti-sedimentación es la goma de xantano.
Los microorganismos pueden provocar la descomposición de productos formulados. Por lo tanto, para eliminar o reducir su efecto se usan los agentes conservantes. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a: ácido propiónico y su sal sódica; ácido sórbico y sus sales sódicas y potásicas; ácido benzoico y su sal sódica; sal sódica de ácido p-hidroxibenzoico; metil p-hidroxibenzoato; y 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT).
La presencia de tensioactivos a menudo provoca que las formulaciones basadas en agua formen espuma durante las operaciones de mezclado en la producción y en la aplicación a través de un tanque de pulverización. Para reducir la tendencia a la formación de espuma, a menudo se añaden agentes antiespumantes durante la fase de producción o antes del llenado en frascos. En general, hay dos tipos de agentes antiespumantes, concretamente siliconas y no siliconas. Las siliconas son habitualmente emulsiones acuosas de dimetil polisiloxano, mientras que los agentes antiespumantes no silicona son aceites insolubles en agua, tales como octanol y nonanol, o sílice. En ambos casos, la función del agente anti-espumante es desplazar el tensioactivo de la interfaz de agua-aire.
Los agentes "verdes" (p. ej., adyuvantes, tensioactivos, disolventes) pueden reducir la huella ambiental global de las formulaciones de protección de cultivos. Los agentes verdes son biodegradables y generalmente proceden de fuentes naturales y/o sostenibles, p. ej., fuentes vegetales y animales. Son ejemplos específicos: aceites vegetales, aceites de semillas y ésteres de los mismos, también poliglucósidos alquil alcoxilados.
Para información adicional, véase "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" editado por D.A. Knowles, copyright 1998 por Kluwer Academic Publishers. Véase también "Insecticides in Agriculture and Environment – Retrospects and Prospects" por A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, y R. Perry, copyright 1998 por Springer-Verlag.
PLAGAS
En general, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas, p. ej. escarabajos, tijeretas, cucarachas, moscas, áfidos, cochinillas, moscas blancas, saltahojas, hormigas, avispas, termitas, polillas, mariposas, piojos, saltamontes, langostas, grillos, pulgas, trips, pececillos de plata, ácaros, garrapatas, nematodos y sínfilos.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas de los Fila Nematoda y/o Arthropoda.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas de los Subfila, Chelicerata, Myriapoda y/o Hexapoda.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas de las Clases de Arachnida, Symphyla, y/o Insecta.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Anoplura. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp., y Polyplax spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus y Pthirus pubis.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Coleoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp.,Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp.,Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus. spp., y Tribolium spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile, y Zabrus tenebrioides.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Dermaptera.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Blattaria. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis, y Supella longipalpa.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Diptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cachliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbiaspp., Tabanus spp., y Tipula spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana, y Stomoxys calcitrans.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Hemiptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. y Unaspis spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttura, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes picea, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutilonenus, Unaspis yanonensis, y Zulia entrerriana.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Hymenoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp., y Xylocopa spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni, y Tapinoma sessile.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Isoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes. spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp., y Zootermopsis spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis, y Reticulitermes virginicus.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Lepidoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., e Yponomeuta spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealello, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae, y Zeuzera pyrina.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Mallophaga. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp., y Trichodectes spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae, y Trichodectes canis.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Orthoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a,
Melanoplus spp., y Pterophylla spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria, y Scudderia furcata.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Siphonaptera. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, y Pulex irritans.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Tyshanoptera. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp., y Thrips spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis, y Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Thysanura. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Lepisma spp. y Thermobia spp.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Acarina. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp., y Tetranychus spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineous, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae, y Varroa destructor.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Orden Symphyla. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Scutigerella immaculata.
Adicionalmente, con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de plagas del Filo Nematoda. Una lista no exhaustiva de géneros particulares incluye, pero no se limita a, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., y Radopholus spp. Una lista no exhaustiva de especies particulares incluye, pero no se limita a, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis, y Rotylenchulus reniformis.
Para información adicional consúltese el "HANDBOOK OF PEST CONTROL -THE BEHAVIOR, LIFE HISTORY, AND CONTROL OF HOUSEHOLD PESTS" de Arnold Mallis, 9ª Edición, copyright 2004 por GIE Media Inc.
APLICACIONES
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I generalmente pueden usarse en cantidades de aproximadamente 0,01 gramos por hectárea a aproximadamente .5000 gramos por hectárea para proporcionar control. Generalmente se prefieren cantidades de aproximadamente 0,1 gramos por hectárea a aproximadamente 500 gramos por hectárea, y son generalmente más preferidas cantidades de aproximadamente 1 gramo por hectárea a aproximadamente 50 gramos por hectárea.
Con la presente memoria descriptiva se describe que el área al cual se aplica una molécula de Fórmula I puede ser cualquier área en la que habita (o quizás habita, o por la que pasa) una plaga, por ejemplo: donde crecen cultivos, árboles, frutos, cereales, especies forrajeras, vides, césped y plantas ornamentales; donde residen animales domésticos; las superficies interiores o exteriores de edificios (tales como lugares donde se almacenan granos), los materiales de construcción usados en edificios (tal como madera impregnada) y el suelo alrededor de edificios. Adicionalmente se describe que las áreas de cultivo particulares para usar una molécula de Fórmula I incluyen áreas donde están creciendo manzanas, maíz, girasoles, algodón, soja, canola, trigo, arroz, sorgo, cebada, avena, patatas, naranjas, alfalfa, lechuga, fresas, tomates, pimientos, crucíferas, peras, tabaco, almendras, remolacha, judías y otros cultivos valiosos, vayan a plantarse sus semillas. Adicionalmente se describe que cuando crecen diversas plantas también es ventajoso usar sulfato de aluminio con una molécula de Fórmula I.
El control de plagas generalmente significa que las poblaciones de plagas, la actividad de plagas, o ambas cosas, se reducen en un área. Esto puede suceder cuando: las poblaciones de plagas se repelen de un área; cuando se incapacitan las plagas en o alrededor de un área; o se exterminan las plagas, total o parcialmente, en o alrededor de un área. Por supuesto, puede producirse una combinación de estos resultados. En general, las poblaciones de plagas, la actividad o ambas cosas se reducen, deseablemente, más del cincuenta por ciento, preferiblemente más del 90 por ciento. Generalmente, el área no es un área de ser humano o está en un ser humano; en consecuencia, generalmente el lugar no es un área de ser humano.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse en mezclas, aplicarse simultánea o secuencialmente, en solitario o con otros compuestos para potenciar el vigor de la planta (p. ej., para desarrollar un sistema radicular mejor, para resistir mejor condiciones de crecimiento en estrés). Dichos otros compuestos son, por ejemplo, compuestos que modulan a los receptores de etileno vegetales, más notablemente 1-metilciclopropeno (conocido también como 1-MCP).
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden aplicarse a las partes foliares y de fructificación de las plantas para el control de plagas. Las moléculas se pondrán en contacto directo con la plaga, o la plaga consumirá el pesticida cuando coma hojas, masa de frutos, o extraiga la savia, que contiene el pesticida. Adicionalmente, se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden aplicarse al suelo, y cuando se aplican de esta manera, pueden controlarse las plagas que se alimentan de las raíces y de los tallos. Las raíces pueden absorber una molécula y tomarla en las partes foliares de la planta para controlar por encima del terreno las plagas masticadoras y las que se alimentan de savia.
Generalmente, con los cebos, estos se colocan en el suelo donde, por ejemplo, las termitas se pueden poner en contacto con el cebo y/o este atraer a las termitas. Los cebos también pueden aplicarse a una superficie de un edificio (superficie horizontal, vertical o inclinada) donde, por ejemplo, las hormigas, termitas, cucarachas y moscas pueden ponerse en contacto con el cebo, y/o este atraerlas. Los cebos pueden comprender una molécula de Fórmula I.
Con la presente memoria descriptiva se describe que las moléculas de Fórmula I pueden encapsularse en el interior,
o colocarse en la superficie de una cápsula. El tamaño de las cápsulas puede variar de un tamaño nanométrico (aproximadamente 100-900 nanómetros de diámetro) a un tamaño micrométrico (aproximadamente 10-900 micrómetros de diámetro).
Debido a la exclusiva capacidad de los huevos de algunas plagas para resistir determinados pesticidas, puede ser deseable realizar aplicaciones repetidas de las moléculas de Fórmula I para controlar las larvas recién emergidas.
Se describe que el movimiento sistémico de los pesticidas en las plantas puede utilizarse para el control de plagas en una parte de la plaga aplicando (por ejemplo mediante pulverización de un área) las moléculas de Fórmula I a una parte diferente de la planta. Por ejemplo, se puede conseguir el control de insectos que se alimentan de hojas por riego por goteo o por aplicación en el surco, tratando el suelo por medio, por ejemplo, del remojo del suelo antes
o después de plantar, o mediante el tratamiento de las semillas de una planta antes del plantado.
El tratamiento de las semillas puede aplicarse a todos los tipos de semillas, incluyendo aquellas de las que germinarán plantas modificadas genéticamente para expresar rasgos especializados. Los ejemplos representativos incluyen aquellas que expresan proteínas tóxicas para plagas de invertebrados, tales como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, aquellas que expresan resistencia a herbicidas, tales como una semilla "Roundup Ready"
o aquellas con genes ajenos "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicida, potenciación de la nutrición, resistencia a la sequía o cualquier otro rasgo beneficioso. Además, tales tratamientos de semilla con las moléculas de Fórmula I pueden adicionalmente potenciar la capacidad de una planta para resistir mejor condiciones de crecimiento en estrés. Esto da como resultado una planta más sana, más vigorosa, que puede conducir a unos mayores rendimientos en el momento de la cosecha. Generalmente, se espera que aproximadamente 1 gramo de las moléculas de Fórmula a aproximadamente 500 gramos por 100.000 semillas proporcione buenos beneficios, cantidades de aproximadamente 10 gramos a aproximadamente 100 gramos por 100.000 semillas se espera que proporcione mejores beneficios, y cantidades de aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 75 gramos por

100.000 semillas se espera que proporcione beneficios incluso mejores.
Adicionalmente se describe que debería ser fácilmente evidente que las moléculas de Fórmula I puedan usarse sobre, en o alrededor de plantas genéticamente modificadas para expresar rasgos especializados, tales como Bacillus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, o aquellas que expresan resistencia a herbicidas, o aquellas con genes ajenos "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicidas, potenciación de la nutrición, o cualquier otro rasgo beneficioso.
Se describe que las moléculas de Fórmula I pueden usarse para el control de endoparásitos y ectoparásitos en el sector de la medicina veterinaria o en el campo del cuidado animal que no sea del ser humano. Las moléculas de Fórmula I se aplican, tal como mediante administración oral, en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos, mediante aplicación dérmica en forma de, por ejemplo, inmersión, pulverización, vertido, aplicación puntual y espolvoreado, y mediante administración parenteral en la forma de, por ejemplo, una inyección.
Adicionalmente se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden emplearse de forma ventajosa en el cuidado del ganado, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, pollos, y gansos. Adicionalmente, se describe que también pueden emplearse de forma ventajosa en animales de compañía, tales como, caballos, perros y gatos. Las plagas particulares a controlar serían pulgas y garrapatas, que son molestas para tales animales. Las formulaciones adecuadas se administran a los animales por vía oral con el agua de la bebida o con el alimento. Las dosificaciones y formulaciones que son adecuadas dependen de las especies.
Adicionalmente se describe que las moléculas de Fórmula I también pueden emplearse en métodos terapéuticos para la atención de la salud de seres humanos. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, la administración oral en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, gránulos y por aplicación dérmica.
Antes de que un pesticida pueda usarse o comercializarse, tal pesticida se somete a largos procesos de evaluación
5 realizados por diversas autoridades gubernamentales (locales, regionales, estatales, nacionales e internacionales). Las autoridades reguladoras especifican los requerimientos de datos voluminosos, y deben dirigirse a través de la generación y envío de datos por la persona que registra el producto, o mediante un tercero en nombre del registrante del producto, a menudo usando un ordenador con una conexión a la red informática mundial. Estas autoridades gubernamentales revisan después tales datos y, si se concluye una determinación de seguridad,
10 proporcionan al posible usuario o comerciante la aprobación del registro del producto. Después de eso, en esa localidad donde se concede y financia el registro del producto, tal usuario o comerciante puede usar o vender tal pesticida.
Los títulos en este documento son solo para conveniencia y no deben usarse para interpretar cualquier parte de los mismos.
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
22
sólido de color amarillo pálido 162-163 234,0 (M+1)
23
sólido de color amarillo pálido 102-105 276,2 (M+1)
24
sólido de color amarillo pálido 113-114 262,2 (M+1)
25
sólido de color amarillo pálido 126-128 302,0 (M+1)
26
sólido de color amarillo pálido 173-175 297,0 (M+1)
27
sólido de color amarillo pálido 127-129 306,2 (M+1) imagen121
28
sólido de color amarillo claro 98-100 307,9 (M+1)
29
sólido de color blanco 92-94 322,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
30
sólido de color blanco 111-114 312,1 (M+1)
31
sólido de color naranja 75-77 326,1 (M+1)
32
sólido de color blanco 156-158 279,9 (M+1)
33
sólido de color castaño 153-155 293,8 (M+1)
34
sólido de color blanco 83-88 336,2 (M+1)
35
aceite transparente 2918, 1674, 1553 308,2 (M+1)
36
aceite de color amarillo claro 2973, 2917, 1675, 1554 322,2 (M+1)
37
aceite de color naranja transparente 2917, 2934, 1676, 1554 275,9 (M+1)
38
aceite incoloro 1679 326,2 (M+1)
39
aceite incoloro 1663 354,3 (M+1)
40
aceite de color amarillo 1676 340,2 (M+1)
41
sólido de color amarillo 123 294,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
42
aceite de color amarillo 1697 336,2 (M+1)
43
aceite de color amarillo 1686 362 (M+1)
44
aceite de color amarillo 1688 376 (M+1)
45
aceite incoloro transparente 1663 390,4 (M+1)
46
aceite de color amarillo transparente 1694 332,3 (M+3)
47
goma de color amarillo 1678 324,4 (M+3)
48
goma de color amarillo 291,59 (M+2)
49
goma de color amarillo 1656, 1684 352,3 (M+2)
50
goma de color amarillo 1676 336,0 (M+1)
51
aceite de color amarillo 1679 310,5 (M+2)
52
aceite de color amarillo anaranjado 1676 324,5 (M+2)
53
sólido de color amarillo 123-125 338,6 (M+2)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
54
sólido de color blanco 108-109 378,5 (M+2)
55
sólido de color amarillo 136-139 1668, 1573 291,9 (M1)
56
sólido de color naranja 132-136 308,2 (M+1)
57
aceite de color naranja 1671, 1560 322,2 (M+1)
58
sólido de color amarillo 159-162 261,9 (M+1)
59
goma de color beis 1686, 1715 338,4 (M+3)
60
goma de color amarillo 1674 350,3 (M+1)
61
goma de color naranja goma 1675 384,3 (M+1)
62
goma de color pardo 1672 397,13 (M+)
63
goma de color dorado 1713, 1676 353,66 (M+2)
64
sólido de color amarillo 86-88 1711 265,98 (M-1) imagen122
65
goma de color amarillo verdoso 1677 369,1 (M+)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
66
goma de color beis 1682 320,29 (M+1)
67
goma de color pardo 1674 383,11 (M+)
68
sólido de color pardo claro 104-108 1623 356,1 (M+1)
69
sólido de color amarillo claro 155-159 1643 296,1 (M+1)
70
sólido de color beis 160-164 328,1 (M+1)
71
sólido de color blanco 182-186 280,1 (M+1)
79
sólido de color castaño 135-140 324,1 (M+1)
80
sólido de color blanco 118-122 338,1 (M+1)
81
sólido de color verde oscuro 68-70 342,1 (M+1)
82
sólido de color amarillo 202-203 343,1 (M+1)
83
sólido de color amarillo 95-99 357,1 (M+1)
84
sólido de color blanco 153-155 344,1 (M+1) imagen123
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
85
sólido de color amarillo 155-159 356,2 (M+1)
86
aceite incoloro 1677 355,8 (M+1)
87
aceite de color amarillo 1674 338,2 (M+1)
88
aceite de color amarillo 1684 378,2 (M+1)
89
aceite de color amarillo 1682 392,3 (M+1)
90
aceite de color blanco 1674 324,2 (M+1)
91
jarabe de color amarillo 1675 342,2 (M+1)
92
sólido de color blanco 160-163 323,9 (M+1)
93
sólido de color amarillo 171-173 307,8 (M+1)
94
espuma de color amarillo 55-60 338,5 (M+1)
96
aceite incoloro 1676 360,3 (M+1)
97
aceite lechoso de color blanco 1648 368,3 (M+1) imagen124
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
98
sólido de color blanco 105-109 372,2 (M+1)
99
sólido de color blanco 175-180 340,2 (M+1)
100
sólido de color blanco 222-224 326,1 (M+1)
101
sólido de color amarillo 134-136 354,4 (M+1)
120
goma espesa de color beis 1720 332,0 (M+3)
133
sólido de color blanco 131-133 346,1 (M1)
134
aceite de color naranja 1556 360,1 (M1)
135
aceite de color naranja 1555 374,2 (M1)
136
sólido de color blanco 130-131 314,2 (M1)
137
aceite viscoso de color amarillo 3258, 2971, 2918, 1710 338,2 (M+1) imagen125
138
goma de color amarillo 1674 349,51 (M+2)
139
aceite de color naranja 1558 340,5 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
140
sólido de color amarillo 155-159 280,4 (M+1)
141
sólido de color naranja amarillento 110-113 323,9 (M1)
142
sólido de color blanco 126-130 309,9 (M1)
143
sólido de color blanco 160-163 353,9 (M1)
144
sólido de color blanco 157-167 369,9 (M1)
145
sólido de color blanco 194-198 342,1 (M+1)
146
sólido de color blanco 187-189 358,1 (M+1) imagen126
147
sólido de color blanco 181-184 325,9 (M1)
148
sólido de color blanco 230-232 341,9 (M1)
149
sólido de color amarillo claro 154-157 326,2 (M+1)
150
sólido de color amarillo oscuro 135-138 304,2 (M1)
151
sólido de color naranja 171-174 317,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
152
goma de color amarillo 1713 456,1 (M+1)
153
sólido de color amarillo claro 82-85 442,1 (M+1)
154
aceite de color amarillo 1744, 1714 426,2 (M+1)
155
aceite de color amarillo 1743, 1725 480,2 (M+1)
156
aceite de color naranja 1743, 1713 422,2 (M+1)
157
goma de color naranja 1744, 1711 486,2 (M+1)
158
sólido de color blanco 125-128 433,2 (M+1)
159
sólido de color blanquecino 143-146 325,8 (M+1)
160
sólido de color naranja 124-128 364,5 (M+1)
161
sólido de color blanco 168-172 387,1 (M+1)
162
aceite de color amarillo claro 1722 350,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
163
sólido de color amarillo claro 75-81 365,93 (M+1)
164
sólido de color amarillo claro
165
semisólido de color blanco 1714,54 324,43 (M+1)
166
aceite de color amarillo 1671,41 432,5 (M+1)
167
aceite transparente 508,36 (M+1)
168
aceite transparente 397,4 (M+2) imagen127
169
sólido de color amarillo claro 142-146 342,1 (M+1)
170
goma de color naranja oscuro 3214, 2979. 2919, 1712 379,9 (M+1) imagen128
171
goma de color amarillo 2973, 2920 322,5 (M+1) imagen129
172
sólido de color amarillo 127-131 333,1 (M+1)
173
aceite de color naranja oscuro 1715 424,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
174
goma de color amarillo 1681 343,74 (M-2)
175
sólido de color beis 136-140 322,5 (M+1)
176
aceite de color amarillo oscuro 1743, 1713 438,5 (M+1)
177
sólido de color amarillo 115-119 324,5 (M+2)
178
sólido de color castaño 145-146 324,5 (M+1)
179
aceite de color amarillo 1648,92 309,4 (M+1)
180
semisólido de color amarillo 2972, 2918 324,12 (M+1)
181
sólido de color blanco 123-126 311,89 (M+2)
182
semisólido de color amarillo claro 1711,82 437,8 (M+1)
183
aceite de color naranja oscuro 1720 377,9 (M+1)
184
aceite de color naranja 1712 350,5 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
185
aceite de color amarillo 1721 414,1 (M+1)
186
sólido de color amarillo claro 180-182 235,1 (M+1)
187
sólido de color amarillo claro 166-169 362,9 (M+1)
188
aceite de color amarillo claro 1713 442,1 (M+1)
189
aceite de color naranja 1723 423,2 (M+1)
190
aceite de color amarillo 451,4 (M+1)
191
sólido de color amarillo 140-143 347,9 (M+1) imagen130
192
aceite de color amarillo 1712,68 321,4 (M+1)
193
sólido de color amarillo 127-130 249,1 (M+1)
194
semisólido de color naranja 1708, 1679 377,1 (M+1)
195
aceite de color naranja claro 1707 439,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
196
aceite de color naranja claro 1684 351,9 (M+1)
197
sólido suave de color claro 151-153 306,5 (M+1)
198
aceite de color amarillo 1711,53 331,99 (M+1)
199
sólido de color amarillo 120-123 322,5 (M+1)
200
aceite de color amarillo 1719 396,2 (M+1)
201
sólido de color blanco 137-139 324,1 (M1)
202
sólido de color blanco 159-160 248,1 (M1)
203
aceite de color amarillo claro 1721, 1694 442,1 (M+1)
204
aceite de color naranja 1710 362,0 (M+1)
205
sólido de color beis 68-70 346,5 (M+1)
206
aceite de color amarillo 1671 320,1 (M+1)
207
aceite de color amarillo 1740, 1694 409,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
208
sólido de color amarillo 165-167 247,1 (M+1)
209
sólido de color amarillo 144-147 296,1 (M+1)
210
aceite de color amarillo 1671 336,2 (M+1)
211
semisólido de color naranja 1695 259,9 (M+1)
212
sólido de color blanco 73-80 354,2 (M+1)
213
aceite de color amarillo 1670,97 340,2 (M+1)
214
semisólido de color amarillo 1661,6 338,1
215
aceite de color amarillo 1673,26 354,2 (M+1)
216
sólido de color blanco 88-90 338,1 (M+1)
217
sólido de color blanquecino 123-126 340,2 (M+1)
218
sólido de color blanquecino 130-133 326,1 (M+1)
219
sólido de color amarillo 209-213 324,1 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
220
sólido de color amarillo oscuro 206-212 324,1 (M+1)
221
aceite de color amarillo 1671 398,2 (M+1)
222
aceite de color amarillo 1699 350,2 (M+1) imagen131
223
goma espesa de color amarillo 1672 364,2 (M+1)
224
aceite de color amarillo 3039, 2975, 2938, 1635 334,1 (M+1)
225
sólido de color amarillo pálido 147-149 349,9 (M+1)
226
sólido de color naranja 76-79 352,2 (M+1)
227
aceite de color amarillo 1681 342,2 (M+1)
228
sólido de color amarillo 119-122 326,2 (M+1)
229
sólido de color amarillo 170-174 368,2 (M+1) imagen132
230
goma transparente 1678 358,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
231
aceite transparente 1686 296,2 (M+1)
232
aceite de color amarillo pálido 1746, 1679 334,3 (M+1)
233
aceite de color amarillo pálido 1676 290,2 (M+1)
234
aceite transparente 1660 352,2 (M+1)
235
aceite de color amarillo pálido 1668 368,3 (M+1)
236
aceite de color amarillo pálido 1675 322,2 (M+1)
237
aceite de color rojo oscuro 1650 350,3 (M+1)
238
sólido de color blanco 89-92 1672 338,3 (M+1) imagen133
239
aceite transparente 1674 354,2 (M+1)
240
aceite de color rojo oscuro 1675 354,3 (M+1)
241
sólido de color castaño 104-107 326,1 (M+1)
242
sólido de color blanco 88-91 372,1 (M+2)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
243
sólido de color amarillo 148-151 1682 310,2 (M+1)
244
sólido de color beis 124-126 397,9 (M+1)
245
sólido de color rosa claro 89-92 323,8 (M+1)
246
aceite viscoso transparente 1684 362,5 (M+1)
247
aceite de color amarillo claro 1680 377,3 (M+1)
248
aceite transparente 1684,18 342,1 (M+1)
249
aceite transparente 1641 387,9 (M+1)
250
aceite transparente 1646 382,9 (M+1)
251
sólido de color blanco 74-76 386,2 (M+2)
252
aceite transparente 1715 320,3 (M+1)
253
sólido de color naranja 1678 308,6 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
254
aceite de color rojo transparente 1675 341,6 (M+1)
255
aceite de color rojo 1653 368,6 (M+1)
256
aceite de color amarillo pálido 1673 356,2 (M+1) imagen134
257
aceite de color amarillo pálido 1675 372,2 (M+1)
258
aceite de color amarillo 1670 370,2 (M+1)
259
sólido transparente 148,7-156,9 1676 386,2 (M+1)
260
amarillo claro 1645 384,2 (M+1)
261
aceite transparente 1648 400,2 (M+1)
262
aceite de color amarillo 1684 360,2 (M+1)
263
sólido de color amarillo claro 123-125 314,2 (M+1)
264
sólido de color amarillo claro 103-106 356,2 (M+1)
265
sólido de color rosa 98-99 398,3 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
266
aceite de color amarillo 1698 346,2 (M+1)
267
aceite de color rojo oscuro 1718 358,2 (M+1)
268
sólido de color amarillo 151-155 352,2 (M+1) imagen135
269
goma transparente goma transparente 1653 372,2 (M+1)
270
goma de color amarillo claro 1680 376,2 (M+1)
271
sólido de color blanco 151-154 1686 392,2 (M+1)
272
sólido de color beis 123-126 362,2 (M+1)
273
goma de color amarillo 1684 378,1 (M+1)
274
aceite de color rojo 1684 360,2 (M+1)
275
aceite de color rojo 1685 328,2 (M+1)
276
aceite de color naranja 1713, 1692 363,3 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
277
sólido de color blanquecino 94-96 396,3 (M+1)
278
aceite de color rojo 1660 388,2 (M+1)
279
aceite de color naranja 1681 374,2 (M+1)
280
goma transparente 1709, 1672 453,4 (M+1)
281
aceite de color amarillo 1710, 1678 437,3 (M+1)
282
goma de color amarillo 3773 (M+1)
283
aceite de color amarillo pálido 1710, 1677
284
aceite de color amarillo 1729,59 334,3 (M+1)
285
aceite transparente 1675,42 356,2 (M+1)
286
aceite transparente 1674,32 350,3 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
287
aceite transparente 1677,01 356,2 (M+1)
288
goma de color naranja 1682 376,2 (M+1)
289
goma incolora 1687 390,2 (M+1)
290
aceite de color amarillo pálido 1711, 1678 499,4 (M+1)
291
goma de color amarillo 1707, 1675 568,5 (M+1)
292
aceite de color amarillo 1695 403,3 (M+1) imagen136
293
aceite de color rojo 1712, 1674 497,4 (M+1)
294
goma transparente 1684 391,3 (M+1)
295
aceite transparente 1671 291,3 (M+1)
296
sólido de color amarillo 79-81 402,2 (M+2)
297
sólido de color blanco 164-166 376,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
298
sólido de color blanco 160-163 378,1 (M+2)
299
goma de color amarillo 3163, 3057, 2919, 1679 391,9 (M+2)
300
aceite de color amarillo 354,3 (M+1)
301
aceite de color amarillo 1714,5 338,3 (M+1)
302
aceite 1713,23 336,3 (M+1)
303
aceite de color amarillo pálido 1720 403,2 (M+1)
304
aceite de color rojo 1718 340,3 (M+1)
305
aceite de color rojo 1679 342,2 (M+1) imagen137
306
sólido de color blanco 172-175 408,1 (M+2)
307
sólido de color beis 185-188 424 (M+2)
308
sólido de color beis 78-81 326,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
309
sólido cristalizado de color amarillo pálido 160-161 310,1 (M+1)
310
aceite de color amarillo 1712, 1680 484,4 (M+1)
311
aceite transparente 1711, 1692 405,4 (M+1)
312
aceite de color amarillo pálido 1711, 1679 391,4 (M+1)
313
aceite de color rojo 1680 342,2 (M+1),
314
aceite de color naranja 1680 358,3 (M+1)
315
aceite de color amarillo 1681 374,3 (M+1)
316
aceite de color naranja 79-81 356,3 (M+1)
317
sólido de color blanquecino 154-156 476,2 (M+2)
318
sólido de color castaño 108-110 390,2 (M+2) imagen138
319
aceite de color amarillo 1676,65 354,3 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
320
aceite de color parduzco 1673,91 398,3 (M+1)
321
aceite de color parduzco 1674,03 3843 (M+1)
322
aceite de color amarillo 1675,46 336,3 (M+1)
323
aceite de color amarillo 1676,25 350,6 (M+1)
324
aceite de color pardo 1681,22 356,2 (M+1)
325
sólido de color amarillo 106-111 308,3 (M+1)
326
2979, 2938, 1718, 1670 344,2 (M+1)
327
1718, 1675 358,3 (M+1)
328
1678 378,2 (M+1)
329
3197, 3917, 1665 384,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
330
1669 398,3 (M+1)
331
1677 418,2 (M+1)
332
3247, 2985, 1697 357,3 (M+1)
333
1678 391,2 (M+1)
334
3448, 1748 306,2 (M+1)
335
1743, 1692 320,3 (M+1)
336
1742, 1699 340,2 (M+1) imagen139
337
3209, 2976, 1682, 1661 375,3 (M+1)
338
1701 389,3 (M+1)
339
1669 409,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
340
3346, 1669 303,2 (M+1)
341
1658 337,1 (M+1)
342
3389, 1667 287,2 (M+1)
343
1665 301,2 (M+1)
344
3167, 2937, 1641 303,2 (M+1)
345
1654 317,2 (M+1) imagen140
346
1659 337,1 (M+1)
347
3173, 2975, 1658, 1637 344,2 (M+1) imagen141
348
aceite de color amarillo 1679 372,2 (M+1)
349
sólido de color blanco 152-154 388,2 (M+1)
350
aceite de color amarillo 1668, 1643 358,2 (M+1)
351
aceite de color amarillo pálido 1669, 1640 378,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
352
sólido de color blanquecino 125-128 430,2 (M+1)
353
sólido de color amarillo pálido 188-191 258,1 (M+1)
354
aceite de color rojo 1682 406,1 (M+1)
355
sólido de color amarillo pálido 219-222 300,3 (M+1)
356
sólido de color blanco 72-76 333 (M+2) imagen142
357
aceite de color castaño 394 (M+1)
358
aceite de color pardo 1673 308 (M+1)
359
sólido de color castaño 135-138 1665 294 (M+1)
360
sólido pegajoso de color castaño 1673 308 (M+1) imagen143
361
sólido de color castaño 97-104 1663 328 (M+1)
363
aceite de color amarillo pálido 1685 336,3 (M+1) imagen144
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
364
goma de color amarillo 3258, 3072, 2977, 2919, 1682 346,2 (M+1) imagen145
365
aceite de color amarillo 1655 317,2 (M+1)
366
sólido de color amarillo 81-84 328,2 (M+1) imagen146
367
aceite de color amarillo 1672 294,4 (M+1)
368
aceite de color pardo 1677 322 (M+1)
369
sólido de color castaño 111-114 1661 316 (M+2)
370
sólido de color castaño 68-71 1667 328,2 (M+1)
371
aceite de color pardo 1684 344 (M+2) imagen147
372
sólido de color amarillo claro 164-167 1674 282,4 (M+2)
373
sólido de color amarillo 157-158 1668 294 (M+1)
374
sólido de color amarillo 110-112 1642 308 (M+1)
375
sólido de color amarillo 163-167 319,3 (M+2)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
376
sólido de color amarillo claro 88-94 306,3 (M+1)
377
sólido de color amarillo 108-110 292 (M+1)
378
sólido de color amarillo 133-137 332,3 (M+1) imagen148
379
sólido de color amarillo 131-134 131-134 294,2 (M+1)
380
sólido de color amarillo 170-178 318,2 (M+1)
381
sólido mullido de color amarillo 158-159 376,2, 378,2
382
aceite de color amarillo pálido 412,2
383
sólido de color óxido 121-124 349,2 imagen149
384
aceite de color naranja 1684 331,4 (M+1)
385
aceite de color amarillo 1683 345,5 (M+1)
386
sólido de color blanco 163-164 307,3
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
387
sólido de color amarillo pálido 129-130 315,3, 314,3
388
sólido de color amarillo pálido 190-194 395,4, 393,4
389
sólido de color blanquecino 214-215 435
390
sólido de color blanquecino 185-186 468,08
391
sólido de color amarillo 150-151 290,12
392
sólido de color blanco 113-116 346,1 (M+1) imagen150
393
pale goma de color amarillo 1682 381,9 (M+1)
394
vidrio de color naranja 1675 429,3
395
sólido de color blanco 93-101 366,1 (M+1)
396
sólido de color blanquecino 97-98 331
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
397
aceite de color castaño 1663 391,06
398
sólido de color blanco 53-54 374,04
399
1653,05 286,2 (M+1)
400
1658,56 300,2 (M+1)
401
1668,99 320,2 (M+1)
402
1657,88 372,3 (M+1)
403
1664,94 392,2 (M+1)
404
1662,35 342,3 (M+1)
405
1673,28 362,2 (M+1)
406
1665 311,3 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
407
1674 345,2 (M+1)
408
1660,22 346,2 (M+1)
409
1713,63 380,2 (M+1)
410
1668,86 387,3 (M+1)
411
1676,13 407,3 (M+1)
412
1668,23 359,3 (M+1)
413
1,675,32 379,3 (M+1)
414
1648 345,3 (M+1)
415
324,2 (M+1)
416
1668,03 288,3 (M+1) imagen151
417
1672,2 274,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
418
1672,45 288,3 (M+1)
420
vidrio de color castaño 1695 451,2
421
sólido de color blanquecino 153-154 332, 330
422
sólido de color beis 114-117 378,3 (M+1)
423
aceite de color amarillo 1718 342,3 (M+1)
424
goma de color naranja 1684 312,3 (M+1)
425
aceite de color amarillo 1684 344,2 (M+1)
426
aceite de color castaño 348 (M+1)
427
aceite de color amarillo 1676 360,2
428
1708 438 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
429
1652 385 (M+1)
430
1689 399 (M+1)
431
1695 419 (M+1)
432
1691 311 (M+1)
433
1686 355 (M+1) imagen152
434
1696 375 (M+1), 377 (M+3) imagen153
435
1683 429 (M+1),
436
1688 443 (M+1)
437
1695 463 (M+1)
438
1670 373 (M+1)
439
1702 426 (M+2)
440
1692 445 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
441
aceite de color naranja 1686 392,1 (M+2)
442
aceite de color amarillo 1675,84
443
sólido de color blanco 1673,55 375,84 (M+2)
444
sólido de color blanco 1673,04 375,8 (M+2) imagen154
445
aceite de color naranja 1677,42 357,87 (M+1)
446
aceite transparente 1683,62 375,8 (M+2)
447
aceite transparente 1685,07 387,9 ((M+1)
448
aceite transparente 1675,15 372,06 (M+1)
449
sólido de color naranja 137-140
450
sólido de color pardo 361,98
451
sólido mullido de color blanco 184-185 348, 346
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
452
aceite de color naranja 1717 384,1 (M+2)
453
aceite 1685 346,2 (M+1)
454
sólido de color blanco 170-173 408 (M+1)
455
sólido de color blanquecino 198-201 424,1 (M+1)
456
aceite de color amarillo 1682 358,3 (M+1)
457
aceite de color naranja 1683 356,2 (M+2)
458
aceite de color amarillo 1683 388,2 (M+2)
459
sólido de color blanco 239-240 364, 362
460
aceite de color castaño 1713 350 (M+1) imagen155
461
aceite de color castaño 383 (M+2)
462
aceite de color castaño 347 (M+2)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
463
aceite de color castaño 347 (M+2)
464
aceite de color pardo 406 (M+1)
465
aceite de color castaño 366 (M+1)
466
aceite de color amarillo claro 1674 362 (M+2)
467
aceite de color castaño 1677 400 (M+2)
468
aceite de color castaño 1674 362 (M+1)
469
aceite de color amarillo claro 1684 362,1 (M+1) imagen156
470
sólido de color blanco 42-46 1672 378,1 (M+1)
471
aceite transparente 321,8 (M+1) imagen157
472
aceite de color naranja 349,5 (M+1)
473
aceite de color amarillo 1683 394,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
474
sólido de color amarillo claro 30-35 1682 410,1 (M+1)
475
sólido de color blanco 55-61 1683 426 (M+1)
476
sólido de color amarillo claro 119-120 1723,48 344,53 (M+1) imagen158
477
sólido de color rojizo pardo 65-67 306,1 (M+1)
478
sólido de color amarillo oscuro 184-186 296,2 (M+1) imagen159
480
aceite de color naranja 1682 402,1 (M+2)
481
sólido sucio de color amarillo 148-149 422,1 (M+1), 420,2 (M1),
482
aceite de color amarillo 1715,43 320,3 (M+1)
483
aceite de color amarillo 1719,48 306,3 (M+1)
484
aceite de color amarillo 1716,41 322,2 (M+1)
485
aceite de color amarillo 1719,95 308,2 (M+1)
486
aceite de color amarillo 1737,4 332,2 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
487
sólido de color pardo 120-125 328,1 (M+1)
488
sólido de color castaño 113-115 342,2 (M+1)
489
semisólido de color amarillo 1678,14 356,1 (M+1)
490
aceite de color amarillo 1683,6 370,1 (M+1)
491
sólido de color amarillo 65-69 334,2 (M+1)
492
aceite de color amarillo 1731,07 360,4 (M+1)
493
aceite de color amarillo 1715,81 346,2 (M+1)
494
sólido de color amarillo 105-106 423,2 (M+1), 422,1 (M1); imagen160
495
sólido de color amarillo 219-220 323,1 (M+1), 322,1 (M1);
496
aceite de color pardo 444,2 (M+1)
497
sólido de color amarillo 70-71 436,1 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
498
aceite de color naranja 1683 374 (M+2)
499
aceite de color naranja oscuro 1684 388 (M+2)
500
aceite de color amarillo claro 1686 362,1 (M+1)
501
aceite incoloro 1684 378 (M+1)
502
sólido de color amarillo 231-232 275,1 (M+1), 273,1 (M1)
503
sólido de color amarillo 97-98 336,1 (M+1)+;
504
espuma de color amarillo 1681 404 (M+2)
505
aceite de color rojo 1681 388 (M+2)
506
aceite de color amarillo 1682 390 (M+2)
507
espuma de color blanco 1683 406 (M+2)
508
aceite de color rojo 1684, 2,237 353,0 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
509
aceite de color amarillo claro 1674 329,1 (M+1)
510
sólido de color blanco 137-140 1684 345,1 (M+1)
511
sólido pegajoso de color naranja pardo 1513 377, 375 imagen161
512
aceite de color pardo 1521 457, 455
513
aceite de color amarillo claro 1648 358,1 (M+1)
514
sólido amorfo de color blanco 1683 374,1 (M+1)
515
sólido de color blanquecino 74-76 1648 346,1 (M+1)
516
aceite de color naranja 1682,18 356,1 (M+1)
517
aceite de color amarillo 1681,17 340,1 (M+1)
518
aceite de color castaño 1724 377 (M+2)
519
sólido de color amarillo 117-119 323,4 (M+1)
520
aceite de color amarillo claro 1683,5 358,1 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
521
aceite de color amarillo claro 1683,77 372,1 (M+1)
522
1679 372,1 (M+1)
523
aceite de color amarillo claro 1678,82 356,1 (M+1)
524
aceite de color amarillo claro 1681,3 372,1 (M+1)
525
aceite espeso transparente 1682 354,1 (M+1) imagen162
526
sólido de color amarillo pálido 121-125 1678 338 (M+1)
527
aceite de color amarillo claro 1660 350,1 (M+1)
528
aceite de color amarillo claro 1683 364,1 (M+1)
529
sólido de color blanco 82-86 1660 351,1 (M+1)
530
aceite de color amarillo 1686 324,1 (M+1)
531
aceite de color pardo 1684 324,1 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
533
aceite de color naranja 1688 282,1 (M+1)
534
aceite de color naranja 1671 322,1 (M+1)
535
aceite de color pardo 1675 294,1 (M+1)
536
sólido de color amarillo 144-146 392 (M+1)
537
aceite de color amarillo claro 1679,81 386,1 (M+1)
538
aceite transparente 1679,94 370,1 (M+1) imagen163
540
aceite de color amarillo 1683 406,1 (M+1)
541
sólido de color blanco 102-105 1674 405,2 (M+1)
542
sólido amorfo de color amarillo 1668 335,1 (M+1)
543
sólido amorfo de color amarillo 1669 392,1 (M+1)
544
aceite de color amarillo claro 1675 359,1 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
545
aceite de color amarillo claro 1657 394,1 (M+1)
546
sólido de color pardo 2977 326 (M+1)
547
sólido de color blanco 110-111 1675 415,9 (M+1)
548
sólido de color amarillo claro 102-103 1674 432,8 (M+1)
549
aceite incoloro 2925 1650 409,9 (M+1)
550
aceite de color pardo 1681 363,9 (M+1) imagen164
551
sólido de color blanco 92-94 1681 375,9 (M+1)
552
aceite de color amarillo 1675,25 431,9 (M+1)
553
aceite transparente 1682,96 321,9 (M+1)
554
aceite de color amarillo claro 1645 349,8 (M+1)
555
aceite de color amarillo claro 1660 365,0 (M+1)
556
aceite de color amarillo claro 1668 365,9 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
557
aceite de color rojo 1683 405,9 (M+1)
558
sólido de color blanco 132-135 1684 391,9 (M+1).
559
aceite de color amarillo pálido 1674 386 (M+1)
560
aceite de color amarillo pálido 1675 402 (M+1)
561
aceite de color pardo oscuro 1684 392,9 (M+1)
562
aceite de color pardo oscuro 2926 1681 358,9 (M+1)
563
aceite de color amarillo claro 1683 379,9 (M+1)
564
sólido de color blanco 172-174 1674 413,8 (M+1)
565
aceite de color amarillo 1673,19 388,0 (M+2)
566
aceite de color amarillo 1669,72 307,98 (M+1)
567
sólido de color castaño 63-68 367,6 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
568
aceite transparente 398 (M+1)
569
aceite transparente 1675,09 307,98 (M+1)
570
sólido de color amarillo 118-120 1658 335,1 (M+1) imagen165
571
aceite incoloro 1669 345,1 (M+1)
573
aceite de color amarillo 1656 334,0 (M+1)
574
aceite de color pardo oscuro 1669 345,5 (M+1)
575
aceite de color amarillo 1684 394,0 (M+2)
576
aceite de color amarillo 1658 336,0 (M+2)
577
sólido de color blanco 115-117 1672 418,0 (M+2)
578
aceite de color amarillo 1659 404,1 (M+1)
579
sólido de color amarillo 46-49 1653 425,5 (M+1)
TABLA 1
Número de compuesto
Apariencia pf (ºC) IR EM (IENEM m/z) ESTRUCTURA MOLECULAR
580
sólido de color amarillo 51-60 435,5 (M+1)
581
aceite de color amarillo 334,5 (M+1)
582
aceite transparente 433,5 (M+1)
583
aceite transparente 407,4 (M+1)
584
aceite transparente 445,4 (M+1)
585
sólido de color blanquecino 190-192 434,5 (M+1)
586
aceite de color amarillo 407,4 (M+1)
587
semisólido de color naranja 391,5 (M+1) imagen166
588
1681,88 328,05 (M+1)
589
sólido de color amarillo 72-74 326,1 (M+1), 324,1 (M1)
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
B
C A
B
C
B
B
C
B
B
C
B
C
C
C
B
C
B
B
C
B
A
C C
A
C
A
B
C A
B
C C
A
C
A
A
C
A
B
C A
A
C
A
B
C A
A
C
A
A
C
A
A
B B
A
C
A
A
C
A
B
C
B
A
C B
A
C
A
A
C B
B
C
B
A
C B
A
C
A
A
C
A
A
C B
A
C
A
A
C
A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
33
B C A
34
A C A
35
A C A
36
A C A
37
A C A
38
A C A
39
A C A
40
A C A
41
A C A
42
A C A
43
A C A
44
A C A
45
B C A
46
B C B
47
A C A
48
A C A
49
B C A
50
A C A
51
A C A
52
B C A
53
B C A
54
A C A
55
A C A
56
A C A
57
A C A
58
A C A
59
B C A
60
B C B
61
B C B
62
B C B
63
B C B
64
B C B
65
B C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
66
A C A
67
B C B
68
A C A
69
B C A
70
B C B
71
A C C
72
A C B
73
A C A
74
A C A
75
A C B
76
A C A
77
A C B
78
A C B
79
A C B
80
A C A
81
A C A
82
A C B
83
A C A
84
A C C
85
A C A
86
A C A
87
A C A
88
A C A
89
B C A
90
A C A
91
A C A
92
A C B
93
A C B
94
A C B
95
A C A
96
A C A
97
A C A
98
A C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
99
A C A
100
A C B
101
A C A
120
C C C
133
A C B
134
A C B
135
A C B
136
A C B
137
B C B
138
A C A
139
A C A
140
A C B
141
A C A
142
A C B
143
A C B
144
A C B
145
A C B
146
A C B
147
A C B
148
A C B
149
B C B
150
A C B
151
B C B
152
B C B
153
B C A
151
B C B
155
B C B
156
A C B
157
B C B
158
B C B
159
A C A
160
B C B
161
B C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
162
A C A
163
A C B
164
A C B
165
A C A
166
A C A
167
B C A
168
A C A
169
B C A
170
B C B
171
A C B
172
A C A
173
A C A
174
A C A
175
B C B
176
B C B
177
A C B
178
A C B
179
A C A
180
A C A
181
A C B
182
A C B
183
A C A
184
A C A
185
A C A
186
B C B
187
A C B
188
A C A
189
A C A
190
A C A
191
A C B
192
A C A
193
A C A
194
A C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
195
A C A
196
A C A
197
A C B
198
A C A
199
A C A
200
A C A
201
B C B
202
B C B
203
A C A
204
A C B
205
A C A
206
A C A
207
A C A
208
B C B
209
A C B
210
A A A
211
A C A
212
A C A
213
A C A
214
A C A
215
A C A
216
A C A
217
A C B
218
A A A
219
A C B
220
A C A
221
A C B
222
A C B
223
A C A
224
A C A
225
A C A
226
A A A
227
A A A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
228
A A A
229
A A B
230
A A A
231
A C A
232
B C A
233
A A A
234
A A A
235
A A A
236
A C A
237
A C A
238
A C A
239
A C A
240
A A A
241
A A A
242
A B A
243
A A A
244
B B B
245
A A A
246
A C A
247
A A A
248
A C A
249
A B A
250
A B B
251
B C A
252
A C A
253
A A A
254
A A A
255
A A A
256
A C A
257
A C A
258
A C A
259
A C A
260
A C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
261
A C A
262
A A A
263
A C A
264
A C A
265
A C B
266
A C A
267
A C A
268
A C A
269
A C A
270
A B A
271
A C A
272
A A A
273
A C A
274
A A A
275
A C A
276
A C B
277
A C A
278
A C A
279
A A A
280
B C B
281
B C B
282
A C A
283
B C B
284
A C A
285
A C A
286
A C A
287
A C A
288
A A A
289
A A A
290
B C B
291
B C B
292
B C A
293
A C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
294
B C B
295
B C A
296
A C A
297
B C B
298
A C B
299
A C A
300
A C B
301
A C A
302
B C A
303
B C A
304
A C A
305
A C A
306
A C B
307
A C B
308
A C A
309
B C B
310
B C C
311
A C C
312
A C A
313
A C A
314
A C A
315
A C A
316
A C B
317
A C B
318
A C B
319
A C A
320
A C B
321
A C B
322
A C B
323
A C B
324
A C B
325
A C A
326
B C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
327
B C B
328
B C B
329
B C B
330
B C B
331
B C A
332
A C B
333
A C B
334
A C B
335
A C A
336
A C A
337
B C A
338
C C A
339
B C A
340
A C B
341
B C B
342
B C B
343
A C B
344
B C B
345
A C A
346
B C A
347
B C B
348
A C A
349
A C A
350
B C B
351
B C B
352
A C B
353
B C A
354
A C A
355
A C B
356
A C A
357
A C A
358
A C A
359
A C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
360
A C B
361
A C B
363
B C A
364
A C A
365
A C B
366
A C A
367
A C B
368
A C A
369
A C A
370
A C A
371
A C A
372
A C A
373
A C A
374
A C A
375
B C B
376
A C A
377
B C A
378
A C A
379
A C B
380
B C B
381
B C B
382
B C B
383
B C A
384
A C A
385
A C B
386
A C A
387
B C A
388
A C A
389
B C B
390
B C A
391
A C A
392
A C A
393
A C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
394
A C A
395
B C B
396
A C A
397
A C A
398
B C A
399
A C A
400
C C C
401
A C A
402
A C A
403
A C B
404
A C B
405
A C B
406
A C B
407
A C B
408
A C A
409
A C A
410
A C A
411
A C A
412
A C A
413
A C B
414
A C A
415
A C A
416
A C A
417
A C A
418
A C A
420
B C A
421
A C B
422
A C B
423
B C A
424
A C A
425
A C A
426
A C A
427
A C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
428
B C B
429
A C B
430
A C B
431
A C B
432
B C B
433
A C A
434
A C A
435
B C B
436
B C B
437
B C B
438
A C B
439
B C B
440
B C B
441
A C A
442
A C A
443
A C A
444
A C A
445
A C A
446
A C A
447
A C A
448
A C A
449
A C A
450
A C A
451
A C B
452
A C A
453
A C A
454
A C A
455
A C A
456
A C B
457
A C A
458
A C A
459
A C B
460
B C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
461
A C B
462
A C B
463
B C B
464
A C B
465
A C B
466
A C B
467
A C B
468
A C B
469
A C B
470
A C B
471
A C B
472
A C B
473
C C B
474
B C B
475
B C B
476
A C B
477
C C C
478
A C B
480
A C A
481
B C B
482
A C A
483
B C A
484
B C A
485
A C A
486
A C B
487
A C A
488
A C A
489
A C A
490
A C B
491
A C A
492
B C A
493
A C A
494
B C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
495
B C B
496
A C B
497
A C A
498
A C A
499
A C B
500
A C A
501
A C A
502
B C B
503
B C B
504
A C A
505
A C A
506
A C B
507
A C A
508
B C A
509
A C A
510
A C A
511
A C B
512
B C A
513
B C B
514
B C B
515
B C B
516
A C B
517
A C B
518
A C B
519
A C B
520
A C B
521
A C B
522
A C B
523
A C B
524
A C A
525
C C C
526
A C A
527
B C A
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
528
B C A
529
A C B
530
A C A
531
A C A
533
A C A
534
B C A
535
B C A
536
B C B
537
A C B
538
A C A
540
A C A
541
A C B
542
A C A
543
A C A
544
A C B
545
A C B
546
A C A
547
A C A
548
A C A
549
A C A
550
B C A
551
B C B
552
A C B
553
B C A
554
B C B
555
A C B
556
A C B
557
B C B
558
B C B
559
A C A
560
A C A
561
A C B
562
A C B
TABLA 2: Resultados biológicos
Número de compuesto
MYZUPE 200 ppm APHIGO 200 ppm BEMITA 200 ppm
563
A C B
564
B C B
565
A C A
566
A C A
567
A C B
568
B C B
569
A C A
570
A C B
571
A C B
573
B C B
574
A C B
575
A C B
576
A C B
577
A C B
578
A C A
579
A C B
580
B C A
581
B C B
582
A C A
583
A C A
584
B C B
585
A C B
586
A C A
587
A C A
588
A C A
589
B C B

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso que comprende hacer reaccionar la molécula XVIIb (donde R4 es H) para formar la molécula XXV (donde R4 es H), después, hacer reaccionar la molécula XXV con XIXc para formar la molécula XXVI (donde R4 es H), después, hacer reaccionar la molécula XXVI para formar la molécula XXVII
    imagen1
    en donde:
    (a) X es No CR8;
    10 sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
    en donde cada dicho R1, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi
    15 C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
    (c) R2 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin
    20 sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
    en donde cada dicho R2, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi
    25 C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
    (d) R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin
    30 sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
    en donde cada dicho R3, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi
    35 C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede opcionalmente sustituirse con R9);
    130
    (e) R8 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9,
    5 S(O)nOR9 o R9S(O)nR9,
    en donde cada dicho R8, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, OR9, S(O)nOR9, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20, (cada uno de los cuales puede estar sustituido, puede
    10 opcionalmente sustituirse con R9);
    (f)
    R9 (cada uno independientemente) es H, CN, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido
    o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alqueniloxi C2-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, sustituido o sin sustituir C3-C10cicloalquenilo, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, heterociclilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, S(O)nalquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2,
    15 en donde cada dicho R9, que está sustituido, tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquiloxi C1-C6, haloalqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, halocicloalquenilo C3-C10, Oalquilo C1-C6, Ohaloalquilo C1-C6, S(O)nalquilo C1-C6, S(O)nOalquilo C1-C6, arilo C6-C20 o heterociclilo C1-C20;
    (g) n es 0, 1 o 2;
    20 (h) X1 es (cada uno independientemente) 0 o S;
    y R4 en XXVII se limita a F, Cl, Br o I.
    131
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