BRPI1015120B1 - Composto lipídico a-substituídos, derivados de ácidos graxos ss-oxo poli-insaturados, composição farmacêutica e lipídica e métodos para produzir composto lipídico e ácido 2-((5z,8z,11z, 14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanóico - Google Patents

Composto lipídico a-substituídos, derivados de ácidos graxos ss-oxo poli-insaturados, composição farmacêutica e lipídica e métodos para produzir composto lipídico e ácido 2-((5z,8z,11z, 14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanóico Download PDF

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Morten Braendvang
Tore Skjæret
Anne Kristin Holmeide
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Abstract

composto de lipídeo, composições farmacêutica e de lipídeo, métodos de produção de composto de lipídeo e para prevenir ou tratar doenças e usos de pelo menos um composto. a presente descrição refere-se a compostos de lipídeos da formula geral (i): r1-o-c(r2)(r3) -x (i) em que r1 é um grupo c10-c22 alquila, um grupo c10-c22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas ou um grupo c10-c22 alquinila tendo 1-6 ligações triplas; r2 e r3 são iguais ou diferentes e podem ser escolhidos a partir de diferentes substituintes; e x é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, tal como um éster carboxílico, um anidreto carboxílico, um fosfolipídeo, triglicerídeo ou uma carboxamida; ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável, solvato de tal sal ou um profármaco do mesmo. a presente descri¢ao também se refere às composições farmacêuticas e composições de lipídeo que compreendem pelo menos um composto de acordo com a presente descri¢ao e a tais compostos para uso como medicamentos ou para uso em terapia, em particular para o tratamento de doenças relacionadas com a área de doença cardiovascular, metabólica e inflamatória.

Description

[0001] Este Pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. 61/176.503, depositado em 8 de maio de2009, cujo teor é aqui incorporado por referência.
Campo Técnico
[0002] A presente descrição refere-se ao composto de lipídeo da fórmula geral (I):
Figure img0001
sendo que • R i é um grupo C10-C22 alquila,, um grupo C10-C22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas, ou um grupo C10-C22 alquinila tendo 1-6 ligações triplas; • R2 e R3 são iguais ou diferentes e podem ser escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um Petição 870210057692, de 25/06/2021, pág. 13/27 grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquilti- o, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfini- la, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino, com a condição de que R2 e R3 não possam ambos ser um átomo de hidrogênio; ou • R2 e R3 juntos formam um grupo cicloalquila, tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ou cicloexano; • X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, tal como um éster carboxílico, um anidreto carboxílico, carboxamida, fosfolipideo, monoglicerídeo, diglicerídeo ou triglice rí deo; ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável, solvato desse sal ou um profarmaco do mesmo.
[0003] Nas modalidades onde R2 e R3 são diferentes, os compostos da fórmula (1) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abranja todos os isômeros ópticos dos compostos da fórmula (1) e misturas dos mesmos.
[0004] A presente descrição também se refere às composições farmacêuticas e composições de lipídeo compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I). Além disso, a presente descrição inclui os compostos da fórmula (I) para uso como medicamentos ou para uso na terapia, tal como para o tratamento de doenças relacionadas com áreas de doença cardiovascular, metabólica e inflamatória.
Antecedentes
[0005] os ácidos graxos poliinsaturados dietéticos (PUFAs) têm efeitos em diversos processos fisiológicos impactando a saúde normal e doenças crônicas, tal como a regulação de niveis de lipídeo de plasma, funções cardiovasculares e imunes, ação de insulina, desenvolvimento neuronal e função visual.
[0006] Devido a sua estabilidade limitada in uivo e sua necessidade de especificidade biológica, PUFAs não obtiveram uso muito difundido como agentes terapêuticos. As modificações químicas dos n-3 ácidos graxos poliinsaturados foram realizadas por vários grupos de pesquisa para alterar ou aumentar seus efeitos.
[0007] Por exemplo, os efeitos hipolipidêmicos de ácido (4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanóico (DHA) foram potencializados introduzindo-se u substituinte na a-posição de (4Z.7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-etil docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato (DHA EE). (WO 2006/117664) É reportado que camundongos obesos, alimentados com alto teor de gordura tratados com derivados de DHA alfa-substituidos preveniram e reverteram a obesidade e a intolerância à glicose. (Rossmeisl, M. e outros, Obesity (Silver Spring) 2009 Jan 15.)
[0008] Vários grupos de pesquisa prepararam ácidos graxos insatura- dos com oxigênio incorporado na p-posição (Flock, S. e outros, Acta Chemica Scandinavicct, (1999) 53: 436 e Pitt, MJ e outros, Synthesis, (1997) 1240-42
[0009] Foi desenvolvido um novo grupo de derivados de ácido graxo combinando um átomo de oxigênio na p-posição com uns a- substituintes representados pela fórmula geral (I). Esses novos ácidos Í graxos reduzem os níveis de lipídeo em um modelo de camundongo dislipidêmico para uma extensão maios do que os ácidos graxos poliinsaturados de ocorrência natural.
Descrição das Figuras
[0010] Figura 1: Níveis de colesterol e triglicerídeo em camundongos APOE*3Leiden após a administração de uma modalidade da presente descrição e Omacor™.
[0011] Figura 2: Níveis de colesterol e triglicerídeo em camundongos APOE‘3Leiden.CETP após a administração de uma modalidade da presente descrição e fenofibrato.
[0012] Figura 3: Níveis de HDL em camundongos APOE 3Leiden. CETP após a administração de uma modalidade da presente descrição e feno fibra to.
Sumário
[0013] Um objetivo da presente descrição é fornecer o composto de lipídeos tendo atividade biológica melhorada comparada com ácidos graxos poliinsaturados de ocorrência natural. Este objetivo pode ser obtido por um composto de lipídeo da fórmula (I)
Figure img0002
[0014] Por exemplo, a presente descrição se refere aos compostos da fórmula (I), sendo que: • Ri é um grupo C-10-C22 alquila, um grupo C10-C22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas, ou um grupo C10-C22 alquinila tendo 1-6 TStij ligações triplas; hidrogênio; ou • R2 e R3 juntos podem formar um grupo cicloalquila, tal como ci- clopropano, ciclobutano, ciclopentano, or cicloexano; • X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, tal como, um éster carboxílico, um anidreto carboxílico, umaa carboxamida, um fosfolipídeo, ou um triglicerideo; ou um solvato, sal farmaceuticamente aceitável, solvato de tal sal ou um profármaco do mesmo.
[0015] Em pelo menos uma modalidade, o grupo alquila pode ser escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila e n-hexila. O grupo alquenila pode ser escolhido a partir de alila, 2-butenila e 3-hexenila. O grupo alquinila pode ser escolhido a partir de propargila, 2-butinila e 3-hexinila. O átomo de halogênio pode ser escolhido a partir de flúor, cloro, bromo e iodo. O grupo alcôxi pode ser escolhido a partir de metóxi, etõxi, propóxi, isopropóxi, sec-butóxi, fenóxi, benzilóxi, OCH2CF3 e OCH2CH2OCH3. O grupo acilóxi pode ser escolhido a partir de acetóxi, propionóxi e butiróxi. O grupo arila é um grupo fenila. O grupo alquiltio pode ser escolhido a partir de metiltio, etiltio, isopropiltio e feniltio. Oe grupo alcoxicarbonila pode ser escolhido a partir de metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila e butoxyicarbonila. O grupo alquilsulfinila pode ser escolhido a partir de metanossulfinila, etanossulfinila e isopropanossulfinila. O grupo alquilsulfonila pode ser escolhido a partir de metanossulfonila, etanos- sulfonila e isopropanossulfonila. O grupo alquilamino pode ser escolhido a partir de metilamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino. O grupo carboxilato pode ser escolhido a partir de carboxilato de etila, carboxilato de metila, carboxilato de n-propila, carboxilato de isopropila, carboxilato de n-butila, carboxilato de sec-butila e carboxilato de n- hexila. O grupo carboxamida pode ser escolhido a partir de carboxami- das, tais como carboxamida de N-metila, carboxamida de N,N-dimetila, carboxamida de N-etila e carboxamida de N,N-dietila.
[0016] Em pelo menos uma modalidade da invenção, um dos substitu- intes R2 e R3 do composto da fórmula (I) é hidrogénio e o outro é um escolhido a partir de um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogénio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquilti- o, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfini- la, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino.
[0017] Em outra modalidade da invenção, os substituintes Ra e R3 do ■ composto da fórmula (I) são iguais ou diferentes e podem ser escolhidos de um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogénio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxi-carbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino. Por exemplo, R2 e R3 podem ser escolhidos de metila, etila, n-propila, ou isopropila.
[0018] Quando derivado ou preparado de um ácido graxo poliinsatura- do, Ri é tipicamente um grupo C10-C22 alquenila com 3-6 ligações duplas, por exemplo, 3-6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z. Por exemplo, R, pode ser escolhido a partir de: • um Cis alquenila com 4 ligações duplas interrompidas por meti-leno na configuração Z, • um Cie alquenila com 3-5 ligações duplas, por exemplo, um Cu alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z, • um C20 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti-leno na configuração Z, ou • um C22 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por meti-leno na configuração Z.
[0019] Além disso, Ri pode ser um grupo C10-C22 alquinila, por exemplo, um C16-C22 alquinila com 1-6 ligações triplas.
[0020] A presente descrição também se refere aos sais do composto da fórmula (I). Esses sais podem ser representados por
Figure img0003
sendo que X é COO- e Z* pode ser NH4*, um íon de metal tal como Li\ Na\ or K+, uma amina primária protonada tal como amónio de terc- butila, (3s,5s,7s)-adamantan- 1-amónio, l,3-diidróxi-2-(hidroximetil)pro- pan-2-amônio ou uma aminopiridina protonada (por exemplo, piridina- 2-amônio), uma amina secundária protonada tal como dietilamônio, 2,3,4,5,6-pentaidróxi-N-metilexan-l-amônio, N-etilnaftalen-1-amónio, uma amina terciária protonada tal como 4-metilmorfolin-4-io, uma guanidina protonada tal como amino((4-amino-4-carboxibutil)amino) metanimíneo ou um heterociclo protonado tal como lH-imidazol-3-io, ou por
Figure img0004
sendo que X = COO- e Z2+ pode ser Mg2+ ou Ca2+, ou uma diamina desprotonada tal como etano-1,2-diamônio ou piperazina-l,4-dio. Outro sal representativo é
Figure img0005
sendo que X é COO-, and Zn is protonated Chitosan:
Figure img0006
[0021] Além disso, a presente descrição refere-se aos compostos da fórmula (I), sendo que X é um ácido carboxílico na forma de um fosfoli- pídeo. Esses compostos podem ser representados pelas seguintes fórmulas (M-IV),
Figure img0007
sendo que W é:
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
[0022] Compostos da fórmula (I), sendo que X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo, um 1,2-diglicerídeo, um 1,3-diglicerídeo, um 1-monoglicerideo e um 2-monoglicerídeo, estão também incluídos na presente descrição. Esses são a seguir representados pelas fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX), respectivamente.
Figure img0013
[0023] Os compostos da fórmula (I) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange todos os isômeros ópticos dos compostos da fórmula (I) e misturas dos mesmos. Portanto, os compostos da fórmula (I) que existem como diastereóme- ros, racematos e enantiómeros estão incluídos no escopo da presente descrição.
[0024] A presente descrição também se refere a, pelo menos, um composto de lipídeo de acordo com a fórmula (I) para uso como um medicamento. *
[0025] Em outra modalidade, a presente descrição proporciona um suplemento alimentício, um aditivo alimentício ou uma preparação nutracêutica compreendendo um composto de lipídeo da fórmula (I).
[0026] Esse suplemento alimentício pode ser produzido para administração através de qualquer rotina de administração. Por exemplo, o suplemento alimentício pode ser administrado como um nutritivo líquido ou como uma bebida.
[0027] O suplemento alimentício pode estar na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina e a cápsula pode ser flavorizada.
[0028] Em ainda outra modalidade, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I), opcionalmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0029] As novas composições e compostos de lipídeo da descrição podem ser formuladas nas formas de administração oral convencional, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pó, grânulos, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, emulsões e sprays, utilizando excipientes convencionais, por exemplo, solventes, diluentes, aglutinantes, adoçantes, aromas, modificadores de pH, modificadores de viscosidade, antioxidantes, amido de milho, lactose, I glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, etanol, glicerol, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, álcool de cetilstearila, carboximetilce- lulose, ou substâncias graxas, tais como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos. As técnicas de formulação convencionais, bem conhecidas na técnica, podem ser utilizadas para formular os compostos de lipídeo de acordo com a presente descrição.
[0030] As composições podem ser administradas por rotinas de admi-nistração convencionais, por exemplo, oralmente. O uso de composi-ções oralmente administráveis, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, ou xaropes são incluídos no escopo desta descrição. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição pode estar na forma de uma cápsula de gelatina, um comprimido ou um sachê.
[0031] Uma dosagem diária adequada do pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 3 g. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose diária varia de cerca de 1 mg a cerca de 10 g, de cerca de 50 mg a cerca de 1 g, de cerca de 10 mg a cerca de 2 g, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg.
[0032] A composição farmacêutica de acordo com a presente descrição ' - - pode ser utilizada como um medicamento.
[0033] A presente descrição também se refere às composições de lipídeo compreendendo pelo menos um composto de lipídeo de acordo com a fórmula (I). Adequadamente, a composição líquida pode compreender pelo menos 60% em peso, ou pelo menos 80% em peso do pelo menos um composto da fórmula (1).
[0034] A composição de lipídeo pode também compreender um antioxi- dante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol ou 3-BHA.
[0035] Além disso, a presente descrição se refere a uma composição de lipídeo para uso como um medicamento.
[0036] Adicionalmente, a presente descrição se refere ao uso de um composto de lipídeo de acordo com a fórmula (I) para uso: • na ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas a, y ou δ de receptor ativado por proliferador de peroxissoma humano (PPAR), sendo que o referido composto, por exemplo, é um pan-agonista ou modulador, • na prevenção ou tratamento de uma condição inflamatória, • na prevenção ou tratamento de artrite reumatóide, prevenção ou tratamento de doença inflamatória do intesti- no, na prevenção ou tratamento de síndrome metabólica, • na prevenção e/ou tratamento de uma condição dislipidêmica, por exemplo, hipertrigliceridemia (HTG), • na prevenção e/ou tratamento de niveis elevados de triglicerí- deo, niveis de colesterol LDL e/ou níveis de colesterol VLDL, • no tratamento e/ou na prevenção de obesidade ou uma condi-ção de sobrepeso, • na redução de peso corporal e/ou para a prevenção de ganho de peso corporal, no tratamento e/ou na prevenção de uma fatty liver disease, por exemplo, doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), • no tratamento e/ou na prevenção de uma condição de doença inflamatória, • no tratamento e/ou na prevenção de aterosclerose, • no tratamento e/ou na prevenção de resistência à insulina periférica e/ou uma condição diabética, • no tratamento e/ou prevenção de diabete tipo 2, ou • na redução de insulina plasmàtica, glicose sanguínea e/ou tri- glicerídeos do soro.
[0037] A presente descrição também se refere aos compostos de lipídeo de acordo com a fórmula (I) para o tratamento das condições mencionadas acima e aos métodos para o tratamento e/ou prevenção das condições listadas acima, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade farmaceutica- mente eficaz de um composto de acordo com a fórmula (1).
[0038] Além disso, a presente descrição abrange métodos para a fabricação de compostos de lipídeo da fórmula (I). O material bruto pode, por exemplo, se originar de uma fonte vegetal, microbiana e/ou animal, tal como um óleo de peixe marinho. Em pelo menos uma modalidade, o óleo marinho ou um óleo de krill é utilizado.
Descrição Detalhada
[0039] Os presentes inventores descobriram que os compostos da fórmula (I) têm atividade farmacêutica notavelmente boa.
[0040] Como utilizado aqui, o termo “composto de lipídeo” refere-se a análogos de ácidos graxos derivados, por exemplo, de ácidos graxos saturados, monoãcidos graxos insaturados, ácidos graxos poliinsatura- dos e lipídeos compreendendo 1-6 ligações triplas. Deve ser entendido que “derivado de” inclui preparação dos compostos da fórmula (I) de ácidos graxos, tais como ácidos graxos saturados, monoácidos graxos insaturados, ácidos graxos poli-insaturados e lipídeos compreendendo 1-6 ligações triplas. Esses ácidos graxos podem ocorrer naturalmente ou serem sintéticos.
[0041] Uma “quantidade farmaceuticamente eficaz” se refere a uma quantidade que levará aos efeitos farmacológicos e/ou terapêuticos desejados, isto é, uma quantidade do produto descrito que é eficaz para obter seu propósito pretendido. Ao mesmo tempo em que as necessidades do paciente individuais podem variar, a determinação de faixas ideais para quantidades eficazes do produto descrito está dentro da experiência da técnica. Geralmente, o regime de dosagem para tratar uma condição com o produto descrito desta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente.
[0042] Por “uma composição farmacêutica” é entendido um composto de lipídeo de acordo com a presente descrição em qualquer forma adequada para ser utilizada para um propósito médico.
[0043] “Tratamento” inclui qualquer aplicação terapêutica que pode beneficiar um mamífero humano ou não humano. Ambos os tratamentos humano e veterinário estão dentro do escopo da presente descrição. O tratamento pode ser em relação a uma condição existente ou pode ser profiláctico, por exemplo, preventivo.
[0044] Os ácidos graxos são hidrocarbonetos de cadeia linear possuindo um grupo carboxila (COOH) em uma extremidade (a) e (geralmente) um grupo metila na outra (co) extremidade. Na química, a numeração dos átomos de carbono começa a partir da extremidade o.
Figure img0014
[0045] O carbono α se refere ao primeiro carbono após o carbono que se prende ao grupo funcional e o Segundo carbono é o carbono β. Como utilizada aqui, a expressão “ligações duplas interrompidas por metileno” se refere ao caso quando um grupo metileno (-CH2-) está localizado entre as duas ligações duplas em uma cadeia de carbono de um composto de lipídeo.
[0046] Mais particularmente, os inventores surpreendentemente descobriram que as seguintes categorias A-D de composto de lipídeo são particularmente preferíveis. Categoria A • derivado de ácidos graxos saturados Ri é um C10-C22 alquila Exemplo i: Ri = CH
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R3 R2 Categoria B derivado de monoácidos graxos insaturados Ri é um C-10-C22 alquenila tendo 1 ligação dupla Exemplo ii: Ri = Cis
Figure img0016
Exemplo iii: Ri = Ci4
Figure img0017
Categoria C: • derivado de ácidos graxos poliinsaturados • Ri é um C20 alquenila tendo 5 ligações duplas Exemplo iv: Ri = C20 com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z
Figure img0018
Categoria D: • derivado de ácidos graxos poliinsaturados • Ri é um C22 alquenila tendo 6 ligações duplas Exemplo v: Ri = C22 com 6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z
Figure img0019
Categoria E: • derivado de ácidos graxos poliinsaturados • Ri é um Cis alquenila tendo 3 ligações duplas Exemplo vi: Ri = Cis com 3 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z
Figure img0020
Categoria F: • derivado de ácidos graxos poliinsaturados • Ri é um C-15 alquenila tendo 4 ligações duplas Exemplo vii: Ri = Cis com 4 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z
Figure img0021
Categoria G: • derivado de ácidos graxos poliinsaturados • Ri é um Cie alquenila tendo 5 ligações duplas Exemplo viii: Ri = Cie com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configu- ração Z
Figure img0022
Categoria H: • X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo, diglicerí- deo, monoglicerídeo ou fosfolipídeo Exemplo ix: X = um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo
Figure img0023
Exemplo x: X = um ácido carboxílico na forma de um 2-monoglicerídeo
Figure img0024
Categoria I • X é um sal de carboxilato Exemplo xi:
Figure img0025
• n = 1 ou 2 Categoria J • derivados de lipídeo compreendendo 1 -6 ligações triplas • Ri é um C10-C22 alquinila Exemplo xii: Ri = Cu com 1 ligação tripla
Figure img0026
[0047] Os compostos das categorias A-J acima, onde R2 e R3 são diferentes, são capazes de existir nas formas estereoisoméricas, isto é, todos os isõmeros ópticos dos compostos e misturas dos mesmos são abrangidos. Portanto, os referidos compostos podem estar presente como diastereômeros, racematos e enantiômeros.
[0048] Os exemplos específicos de compostos de lipídeo preferidos de acordo com a presente descrição incluem: Categoria A:
Figure img0027
Ácido 2-(Tetradecilóxi)butanóico (1) Ri = C14H29, R2 = etila, R3 - H e X = COOH
Figure img0028
Ácido 2-etil-2-(tetradecilóxi)butanóicoo (2) Ri = Cj4H29, R2 = Ra = etiia e X = COOH
Figure img0029
Ácido 2-(tetradecilóxi)propanóico (3) Ri = C14H29, R2 = metila, R3 = H e X = COOH
Figure img0030
Ácido 2-metil-2-(tetradecilóxi)propanóico (4) Ri = C14H29, R2 = Ra = metila cX = COOH
Figure img0031
Ácido 2-metóxi-2-(tetradecilóxi)acético (5) Ri = C14H2C1, R2 = metóxi, Ra = H e X = COOH
Figure img0032
Ácido 2-etôxi-2-(tetradecilóxi)acético (6) Ri - C14H29, R2 = etóxi, R3 = H e X = COOH Categoria B:
Figure img0033
Ácido (Z)-2-(tetradec-6-en-l-ilóxi)butanóico (7) Ri - C14H27, R2 = etila, Ra = H e X = COOH
Figure img0034
Ácido (Z)-2-etil-2-(tetradec-6-en-l-ilóxi)butanóico (8) Ri = C14H27, R2 = R3 = etila e X = COOH
Figure img0035
Ácido (Z)-2-(tetradec-6-en-l-ilóxi)propanóico (9) Ri = CI4H27, R2 = metila, R3 = H e X = COOH
Figure img0036
Ácido (Z)-2-metil-2-(tetradec-6-en-l-ilóxi)propanóico (10) Ri = C14H27, R2 - R3 = metila e X = COOH
Figure img0037
Ácido (Z)-2-metóxi-2-(tetradec-6-en-l-ilóxi)acético (11) Ri = C14H27, R> = metóxi, R3 = H e X = COOH
Figure img0038
Ácido (Z)-2-etóxi-2-(tetradec-6-en-l-Uõxi)acético (12) Ri = C14H27, Ra = etóxi, Ra = H e X = COOH Categoria C:
Figure img0039
Ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-penten-1 - ilóxi)butanóico (13) Ri = C20H31, R2 = etila, R3 = H e X = COOH
Figure img0040
Ácido 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-penten-1- ilóxijbutanóico (14) Ri = C20H31, R2 = R3 = etila e X = COOH
Figure img0041
Ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)propa- nóico (15) Ri = C20H31, Ra = metila, R3 = H e X = COOH
Figure img0042
Ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pen. ten-1 -ilóxi)-2- metilpropanóico (16) Ri = C20H31, R2 = R3 = metila e X = COOH
Figure img0043
Ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-penten-1 -ilóxi)-2- metoxiacético (17) Ri = C20H31, R2 = metóxi, R3 = H e X = COOH
Figure img0044
Ácido 2-etóxi-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-penten-1 - ilóxi)acético (18) Ri = C20H31, R2 = etóxi, R3 = H e X = COOH Categoria D:
Figure img0045
Ácido 2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexen-1- ilóxi) butanóico (19) Ri = C22H33, R2 = etila, R3 = H e X = COOH
Figure img0046
Ácido 2- ((4Z, 7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa-4,7,10,13,16,19-hexen-1 - ilóxi)-2-etilbutanóico (20) Ri - C22H33, Ra — Rs = etila e X = COOH
Figure img0047
Ácido 2-((4Z,7Z, 1 OZ, 13Z, 16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexen-l- ilóxijpropanóico (21) Ri = C22H33, R2 = metila, R3 = H eX = COOH
Figure img0048
Ácido 2-((4Z,7Z, 1 OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexen-1 - ilóxi)-2-metilpropanóico (22) Ri = C22H33, R2 = R3 = metila e X = COOH
Figure img0049
ácido 2-((4Z,7Z, 1 OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexen-1- ilóxi)-2-metoxiacético (23) Ri = C22H33, R2 = metóxi, R3 = H e X = COOH
Figure img0050
Ácido 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexen-l- ilóxi)-2-etoxiacético (24) Ri = C22H33, Ra = etóxi, R3 = H e X = COOH Categoria E:
Figure img0051
Ácido 2-((9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-trien-1 -ilóxi)butanóico (25) Ri = C18H31, Ra = etila, R3 = H e X = COOH
Figure img0052
Ácido 2-etil-2-((9Z, 12Z, loZ)-octadeca-9,12,15-trien-1-ilóxi) butanoico (26) Ri = CisHai, R2 = R3 = etila e X = COOH
Figure img0053
Ácido 2-((9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-trien-1 -ilóxi)propanóico (27) Ri = CieHai, Ra = metila, R3 = H e X = COOH
Figure img0054
Ácido 2-metil-2-((9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-trien-1 -ilóxi)propanóico (28) Ri = CiβHai, R2 = Ra = metila e X = COOH
Figure img0055
Ácido 2-metóxi-2-((9Z, 12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trien-l-ilóxi)acético (29) Ri = CieHai, R2 = metóxi, R3 = H eX = COOH
Figure img0056
Ácido 2-ctóxi-2-((9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-trien-l-ilóxi)acético (30) Ri = C18H31, R2 = etóxi, R3 = H e X = COOH Categoria F:
Figure img0057
Ácido 2-((3Z,6Z,9Z,l 2Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-1 -ilóxi)butanóico (31) Ri = C15H23, R2 - etila, R3 = H e X = COOH
Figure img0058
Ácido 2-etil-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-1- ilóxi)butanóico (32) Ri = C15H23, R2 = R3 - etila e X = COOH
Figure img0059
Ácido 2-((3Z,6Z,9Z,I2Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-l-ilóxi)propanóico (33) Ri = C15H23, R2 = metila, R3 = H e X = COOH
Figure img0060
Ácido 2-metil-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-l-ilôxi) pro- panóico (34) Ri - C15H23, R2 - Rs - metila e X = COOH
Figure img0061
Ácido 2-metóxi-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-l-ilóxi) acético (35) Ri = C15H23, R2 = metóxi, R3 = H e X = COOH
Figure img0062
Ácido 2-etóxi-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-l-ilóxi) acético (36) Ri = C15H23, Ra = etóxi, R3 = H eX = COOH Categoria G:
Figure img0063
Ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-l-ilóxi)buta- nóico (37) Ri = C18H27, R2 = etila, R3 = H e X = COOH
Figure img0064
Ácido 2-etil-2-((3Zi6Z]9Zi 12Zil5Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen- 1-ilóxi) butanóico (38) Ri — CieH27, R2 = R3 = etila e X = COOH
Figure img0065
Ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen- l-ilóxi)pro- panoico (39) Ri = CI8H27, R2 = metila, Ra = H eX = COOH
Figure img0066
Ácido 2-metil-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1- ilóxi) propanóico (40) Ri = CISH27, R2 = R3 = metila e X = COOH
Figure img0067
Ácido 2-metóxi-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1 - ilóxi) acético (41) Ri = Ci8Hz7, Ra - metóxi, R3 = H eX = COOH
Figure img0068
Ácido 2-etóxi-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-1- ilóxi)acético (42) Ri - C18H27, Ra — etóxi, R3 = H e X = COOH Categoria H:
Figure img0069
Tris(2-((5Z,8Z,11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17-pentaen-l- ilóxijbutanoato) de propano-1,2,3-triila (43) Ri = C20H31, Ra = etila, Rs = H e X = um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo
Figure img0070
2-((5Z,8Z,l 1Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17-pentaen-l-il óxi) butanoato de l,3-diidróxipropan-2-ila (44) Ri = C20H31, R2 = etila, R3 = H e X = um ácido carboxílico na forma de um 2-monoglicerideo Categoria I:
Figure img0071
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- l-ilóxi)butanoato de sódio (45) Ri = CiβHai, R2 = etila, R3 = H, X = COO’ eZ* é Na+.
Figure img0072
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,1 l,14,17-pentan-l-ilóxi)butanoato de potássio (46). Ri - CiβHai, R2 = etila, R3 = Hi X = COO- e Z+ é K+.
Figure img0073
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 -ilóxijbutanoato de amónio (47) Ri = C18H31, R2 = etila, R3 = H, X = COO' e Z* é NH<i+.
Figure img0074
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoato de terc-butil-amõnio (48). Ri = C18H31, R2 - etila, R3 - H, X = COO" e Z+ é amónio de terc-butila.
Figure img0075
2-((5Z,8Z,l 1Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi) butanoato de 1,3-diidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-amíneo (49). Ri = CiβHai, R2 = etila, R3 = H, X = COO e Z+ é l,3-diidróxi-2- (hidroxi- metil)propan-2-amónio.
Figure img0076
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11, 14,17-pentaen-1 -ilóxi)butanoato de magnésio (50). Ri = CisHai, R2 = etila, R3 = H, X = COO' e Z2+ é Mg2+.
Figure img0077
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 -ilóxi)butanoato de cálcio (51). Ri = C18H31, R2 = etila, R3 = H, X = COO- e Z2* é Ca2+
Figure img0078
Ácido 2-(tetradec- 12-inilóxi)butanóico (52) Ri = C14H25, Ra = etila, R3 = H e X = COOH
Figure img0079
Ácido 2-etil-2-(tetradec-12-in-l-ilóxi)butanóico (53) Ri = C14H25, Ra = R3 = etila eX = COOH
Figure img0080
Ácido 2-(tetradec-12-in-l-ilóxi)propanóico (54) Ri = C14H25, R2 - metila, R3 = H e X = COOH
Figure img0081
Ácido 2-metil-2-(tetradec-12-in~l-ilóxi)propanóico (55) Ri = C14H25, Ra = R3 - metila e X = COOH
Figure img0082
Ácido 2-metóxi-2-(tetradec- 12-inilóxi)acético (56) Ri = C14H25, Ra = metóxi, R3 = H e X = COOH
Figure img0083
Ácido 2-etóxi-21tetradec-12-in-1-i1ón)acético (57) Ri = CL4H2s, R2 = etÓxi, R3 = H e X = COOH
[0049] Modalidades específicas dos compostos de acordo com a presente descrição incluem as seguintes. Métodos Sintêticos Gerais Para os Compostos Aqui Descritos
[0050] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados pelos seguintes procedimentos gerais:
Figure img0084
Legenda da Figura - Método - Etapa
[0051] Os álcoois da fórmula (X) descrita no método I, II e III podem ser preparados diretamente dos ésteres carboxílicos, por exemplo, de ácidos graxos de ocorrência natural; por exemplo, ácido alfa-linolênico, ácido linoleico conjugado, ou ácido eicosapentenóico (EPA) por redução com um agente de redução como hidreto de alumínio de lítio (LAH) ou hidreto de alumínio de diisobultila (DIBAL-H) a -10°C a 0°C. Os álcoois podem ser preparados por degradação dos ácidos graxos poliinsaturados, tais como EPA e DHA, como descrito por Holmeide e outros (J.Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2000) 2271). Neste caso, alguém pode iniciar com EPA ou DHA purificado, porém, é também possível iniciar com óleo de peixe contendo EPA e DHA.
[0052] Os compostos da fórmula (XI) e (XII) são comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados por processos padrões conhecidos na técnica. O grupo de saida (LG) presente em compostos da fórmula (XI) pode, por exemplo, ser mesilato, tosilato ou um halogênio adequado, tal como bromo. Outros grupos de saída serão evidentes para o técnico versado.
[0053] Ao utilizar o método I, os álcoois da fórmula (X) podem reagir em uma reação de substituição com um composto da fórmula (XI) na presença de base tal como um hidróxido de metal de álcali, por exemplo, NaOH em um sistema solvente apropriado. Os sistemas solventes adequados incluem uma mistura de duas fases de tolueno e água. Naqueles casos onde R2 e/ou R3 presentes no composto da fórmula (XI) são hidrogênio, um etapa de alquilaçào pode ser adicionada à sequência (Etapa II) para substituir um ou ambos desses hidrogénios com um grupo alquila. Essa alquilaçào pode ser realizada tratando-se o produto da Etapa I com um grupo alquila transportando um grupo de saída adequado, por exemplo, um halogênio, tal como bromo ou iodo ou outros grupos de saída os quais serão evidentes para uma pessoa de experiência ordinária na técnica, na presença de base, tal como LDA em um sistema solvente apropriado.
[0054] Utilizando o método II, os álcoois da fórmula (X) podem ser convertidos utilizando interconversão de grupo funcional, por métodos familiares às pessoas versadas na técnica, para compostos onde o grupo hidróxi terminal foi transformado em um grupo de saída adequado (LG). Os grupos de saída adequados incluem bromo, mesilato e tosilato ou outros que serào evidentes para alguém de experiência ordinária na técnica. Esses compostos podem ser reagidos também (etapa IV) em uma reação de substituição com os derivados de ácido acético hidróxi apropriadamente substituídos (compostos da fórmula XII), na presença de base em um sistema solvente apropriado.
[0055] Utilizando o método III, o álcool da fórmula (X) pode reagir com os derivados de ácido acético hidróxi apropriadamente substituído (compostos da fórmula XII), sob condições de Mitsunobu clássicas ou não clássicas, utilizando os métodos familiares às pessoas versadas na técnica.
[0056] Se os derivados de ácido utilizados são ésteres carboxílicos, a hidrólise pode ser realizada para obter os ácidos graxos livres. Um grupo de esterificação tal como um grupo metila ou etila pode ser removido, por exemplo, por hidrólise alcalina utilizando uma base tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH ou utilizando-se uma base orgânica, por exemplo, EteN junto com um sal inorgânico, por exemplo, LiOH em um sistema solvente apropriado. Um grupo terc-butila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoracético ou ácido fórmico em um sistema solvente apropriado. Os sistemas solventes adequados incluem diclorometano. Um grupo arilmetileno tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenaçào em um catalisador tal como paládio em carbono em um sistema solvente apropriado.
[0057] A saliflcação de um ácido carboxílico da fórmula (I) pode ser realizada tratando-o com uma base adequada em um sistema solvente apropriado. A remoção do solvente produzirá o sal resultante.
[0058] A preparação de compostos da fórmula (I), de acordo com o método I, II ou III, pode resultar em misturas de estereoisõmeros. Se requerido, esses isômeros podem ser separados por meios de agentes de resolução quirais e/ou por cromatografia de coluna quiral atravésdos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Método IV
[0059] Os compostos da fórmula (I) sendo que X é um derivado de ácido carboxilico na forma de um fosfolipídeo podem ser preparados através dos seguintes processos.
Figure img0085
[0060] A acilação de sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) com um ácido graxo ativado, tal como imidazolidas de ácido graxo, é um procedimento padrão na síntese de fosfatidilcolina. É geralmente realizado na presença de ânion de DMSO com DMSO como solvente. (Hermetter; Chemistry and Physics of lipids, (1981) 28, 111.) Sn-Glicero-3-fosfocolina, como uma adução de cádmio (II) pode também ser reagido com o ácido graxo ativado de imidazolida na presença de DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno) para preparar a fosfatidilcolina do ácido graxo respectivo. (Pedido Internacional Número PCT/GB2003/002582.) A transfosfatidi- lação enzimática pode efetuar a transformação de fosfatidilcolina para fosfatidiletanolamina. (Wang e outros, J. Am. Chem. Soc, (1993) 115, 10487.)
[0061] Os fosfolipideos também podem ser preparados por transesterifi- cação e esterificação enzimática de fosfolipideos ou transfosfatidilação enzimática de fosfolipideos. (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, (1994) 195.) Método V
[0062] Os compostos da fórmula (I) sendo que X é um derivado de ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo podem ser preparados através dos seguintes processos. Os excessos do ácido graxo podem ser acoplados ao glicerol utilizando dimetilaminopiridina (DMAP) e 2-(l H- benzotriazol-l-ilJ-NjN^’jN'-tetrametiluronioexafluorfosfato (HBTU). Método VI
[0063] Os compostos da fórmula (I) sendo que X é um derivado de ácido carboxílico na forma de um diglicerideo podem ser preparados por reação do ácido graxo (2 equivalentes) com glicerol (1 equivalente) na presença de 1,3-dicicloexilcarbondiimida (DCC) e 4-dimetilaminopiridi- na (DMAP). Método VII
[0064] Os compostos da fórmula (I) sendo que X é um derivado de ácido carboxílico na forma de um monoglicerídeo podem ser preparados através dos seguintes processos.
Figure img0086
[0065] Acilação de 1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol com um ácido graxo utilizando DCC e DMAP em clorofórmio produz um monodienoilglicerol. A desproteção do grupo isopropilideno pode ser feita tratando-se o glicerol protegido com o ácido (HCI, ácido acético etc.). (O’Brian, J. Org. Chem,, (1996) 5914.)
[0066] Há vários métodos sintéticos para a preparação de monogliceri- deos com o ácido graxo na 2-posição. Um método utiliza a esterificação do ácido graxo com glicidol na presença de l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimidecloridrato (EDC) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para produzir um derivado de glicidila. O tratamento do derivado de glicidila com anidreto trifluoracético (TFAA) antes da trans-esterificação do monoglicerídeo é obtido (Parkkari e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006) 2437.)
Figure img0087
[0067] Outros métodos para a preparação de mono-, di- e triglicerideos de derivados de ácido graxo estão descritos no Pedido Internacional No. PCT/FR02/02831.
[0068] É possível utilizar processos enzimáticos (reações de lipase) para a transformação de um ácido graxo para um mono-, di-, tri-glicerídeo. Uma lipase 1,3-regioespecífica do fungo Mucor miehei pode ser utilizada para produzir triglicerideos ou diglicerídeos de ácidos graxos poliinsatu- rados e glicerol. Em diferentes lipase, a lipase de levedura não regioes- pecifica de Candida antártica é altamente eficiente na geração de triglicerideos de ácidos graxos poliinsaturados. (Haraldsson, Pharmazie, (2000) 3.) Preparação, caracterização e testes biológicos de derivados de ácido graxo específicos da fórmula (I) Exemplos
[0069] A descrição será, agora, também descrita pelos seguintes exemplos não limitantes, em que podem ser utilizadas as técnicas padrões conhecidas pelo químico versado e técnicas análogas àquelas descritas nesses exemplos quando apropriado. A menos que declarado de outro modo: • as evaporações foram realizadas por evaporação giratória em vácuo; • todas as reações foram realizadas à temperatura ambiente, tipicamente na faixa entre 18-25°C com solventes de grau de HPLC em condições anidros; • cromatografia de coluna foi realizada pelo procedimento instantâneo em sílica gel 40-63 μm (Merck) ou por um Armen Spotflash utilizando as colunas de sílica gel pré-embaladas “MiniVarioFlash”, “SuperVarioFlash”, “SuperVarioPrep” ou “EasyVarioPrep” (Merck); • as produções são determinadas para ilustração somente e não são necessariamente o máximo atingível; • os valores de desvio de ressonância magnética nuclear (NMR) foram registrados em um instrumento Bruker Avance DPX 200 ou 300 e as multiplicidades de pico são mostradas como segue: s, singleto; d, dupleto; dd, dobro dupleto; t, tripleto; q, quarteto; p, penteto; m, multipleto; br, amplo; • os espectros de massa foram registrados com um espectrômetro LC/MS. A separação foi realizada utilizando um módulo série Agilent 1100 em uma coluna de 2,1 x 150 mm Eclipse XDB-C18 com eluição de gradiente. Como eluente foram utilizados um gradiente de 5-95% de acetonitrila em tampões contendo 0,01% de ácido trifluoracético ou 0,005% de formato de sódio. Os espectros de massa foram registrados com um espectro de massa G 1956 A (eletrovaporização, 3000 V) mudando o modo de ionização positivo e negativo. Exemplo 1 Preparação de 2-((5Z,8Z, 11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 -ilóxi) butanoato de terc-butila:
Figure img0088
[0070] Cloreto de tetrabutilamônio (0,55 g, 1,98 mmol) foi adicionado a uma solução de (5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ol, (3,50 g, 12,1 mmol) em tolueno (35 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50% (pe- so/peso), 11,7 mL) foi adicionada sob agitação vigorosa em temperatura ambiente, seguido por 2-bromobutirato de t-butila (5,41 g, 24,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C e 2-bromobutirato de t-butila adicional foi adicionado após 1,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol), 3,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) e 4,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) e agitada durante 12 horas no total. Após resfriamento em temperatura ambiente, água gelada (25 mL) foi adicionada e as duas fases resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de NaOH (5%) e salmoura, secado (MgSO-fl, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (100:0 —> 95:5) como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 1,87 g (36% de produção) do composto título como um óleo. NMR (300 MHz, CDCI3): ô 0,85-1,10 (m, 6H), 1,35-1,54 (m, 11 H), 1,53-1,87 (m, 4H), 1,96-2,26 (m, 4H), 2,70-3,02 (m, 8H), 3,31 (dt, 1 H), 3,51-3,67 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 10H). Exemplo 2 Preparação de ácido 2-((5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-penta- enilóxi)butanóico:
Figure img0089
2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoato de terc-butila (19,6 g, 45,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e colocado sob nitrogênio. Ácido trifluoracético (50 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (NaaSO.}), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (90:10:1 —► 80:20:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 12,1 g (71% de produção) do composto título como um óleo. ’H-NMR (300 MHz, CDCh): ô 0,90-1,00 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,50 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,75 (t, 1 H), 5,30-5,50 (m, 10H); MS (eletro vaporização); 373.2 [M-Hf. Exemplo 3 Preparação de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z18Z,l lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17 -pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona e (4S.5R)-3-((R)- 2-((5Z,8Z, 11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4- me-til-5-feniloxazolidin-2-ona:
Figure img0090
[0071] DMAP (1,10 g, 8,90 mmol) e DCC (1,90 g, 9,30 mmol) foram adicionados a uma mistura de ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanóico (3,20 g, 8,50 mmol) em diclorometano seco (100 ml.) mantido a 0°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos. (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin- 2-ona (1,50 g, 8,50 mmol) foi adicionado e a mistura turva resultante foi agitada em temperatura ambiente durante cinco dias. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto contendo o produto desejado como uma de dois diastereômeros. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando 15% de acetato de etila em heptano como eluente. Os dois diastereômeros foram separados e as frações apropriadas foram concentradas. (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi) butanoil)-4-metil-5-feniIoxazolidin-2-ona eluiu primeiro e foi obtido em 1,1 g (40% de produção) como um óleo. (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,l 1Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazo -lidin-2-ona foi obtida em 0,95 g (34% de produção) como um óleo. (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 1 lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi) butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (El): ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, 3H), 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1 H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,87 (m, 8H), 3,39 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 4,85-4,92 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,75 (d, 1 H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H). (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-Ícosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi) butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E2): iH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1 H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 3,39 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 4,79 (pent, 1 H), 4,97 (dd, 1 H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,71 (d, 1 H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 3H). Exemplo 4 Preparação de ácido (S)-2-((5Z,8Z, 11Z114Z, 17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17- pentaenilóxi)butanóico:
Figure img0091
[0072] Peróxido de hidrogênio (35% em água, 0,75 mL, 8,54 mmol) e monoidrato de hidróxido de litio (0,18 g, 4,27 mmol) foi adicionado a uma solução de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,10 g, 2,13 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) e água (4 mL) mantido em 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em 0°C durante 30 minutos. 10% Na^SCb (aqj (30 mL) foi adicionado, o pH foi ajustado a ~2 com HC1 a 2M e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (30 mL). O extrato orgânico combinado foi secado (NasSCU), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (98:8 —> 1:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 0,48 g (60% de produção) do composto titulo como um óleo. iH-NMR (300 MHz, CDCb): δ 0,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,88 (t, 1 H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (eletro vaporização): 373,3 [M-H]-; [o]D +37° (c=0,104, etanol) Preparação de ácido (R)-2-((5Z,8Z,l 1Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17- pentaenilóxi)butanóico:
Figure img0092
[0073] Peróxido de hidrogénio (35% em água, 0,65 mL, 7,37 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,15 g, 3,69 mmol) foi adicionado a uma solução de (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z, 1 lZ,14Z,17Z)-icosa- 5,8,1 l,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0,95 g, 1,84 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) e água (4 mL) mantido em 0°C sob nitrogénio. A mistura de reação foi agitada em 0°C durante 30 minutos. 10% de NazSOataq) (30 mL) foi adicionado, o pH foi ajustado a ~2 com HC1 a 2M e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (30 mL). O extrato orgânico combinado foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (98:8 —♦ 50:50) como eluente. A concentração das frações apropriada proporcionou 0,19 g (29% de produção) do composto título como um óleo. *H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,88 (t, 1 H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (eletro vaporização): 373,3 [M-H]'; [a]p -31° (c=0,088, etanol) Exemplo 6 Preparação de 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi) propanoato de terc-butila:
Figure img0093
[0074] Uma mistura de (5Z,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen-l-ol, (1,00 g, 3,47 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,24 g, 0,87 mmol) e propionato de a-bromo de t-butila (3,62 g, 17,3 mmol) foi dissolvida em tolueno (36 mL) e colocada sob nitrogénio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 8 mL) foi adicionada lentamente sob agitação vigorosa e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante vinte horas. Água foi adicionada e a mistura extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (NasSCM, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, em silica gel utilizando 2% de acetato de etila em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 1,40 g (90% de produção) do composto título como um óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ 0,95 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,83 (m, 8H), 3,35 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,79 (q, 1 H), 5,32-5,44 (m, 10H). Exemplo 7 Preparação de ácido 2-((5Zj8Z,,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen ilóxi)propanóico:
Figure img0094
[0075] Ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado a uma solução de 2- ((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)propanoato (1,40 g, 3,36 mmol) em diclorometano (10 mL) mantido sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante três horas. Foi adicionado éter de dietila (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com água (30 mL), secada (NaaSO^) e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (95:5:0,25 —♦ 80:20:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 0,67 g de produto levemente impuro. Este material foi dissolvido em heptano (15 mL), lavado três vezes com água (5 mL), secado (NaaSO.»), filtrado e concentrado para proporcionar 0,50 g (41% de produção) do composto título como um óleo. !H-NMR (300 MHz, CDCLJ): δ 0,99 (t, 3H), 1,40-1,48 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (q, 1 H), 5,31-5,47 (m, 10H); MS (eletro vaporização): 359,2 [M-H]; Exemplo 8 Preparação de 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)- 2-metilpropanoato de tero-butila:
Figure img0095
[0076] Uma mistura de (5Z,8Z,11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,ll,14,17- pentaen-l-ol, (0,83 g, 3,14 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,24 g, 0,85 mmol) e isobutirato de a-bromo de t-butila (3,50 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 mL) e colocado sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 5 mL) foi adicionada lentamente sob agitação vigorosa em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 60°C e agitada durante seis horas. A mistura foi resfriada, adicionada água e extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (NaaSO.i), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando um gradiente de 5-10% de acetato de etila em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 0,60 g (44% de produção) do composto título como um óleo. MS (eletro vaporização): 453,3 [M+Na]+. pentaenilóxü- 2-metilpropanóico:
Figure img0096
[0077] ácido trifluoracético (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2- ((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8, 11,14,17-pentaenilóxi)-2- metilpropanoato de terc-butila (600 mg, 1,39 mmol) em diclorometano (20 mL) sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (NaaSO-i), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando uma mistura de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (80:20:1) como eluente. As frações apropriadas foram concentradas e o resíduo (135 mg) foi purificado novamente por cromatografia flash em sílica gel utilizando um gradiente de 5-10% de uma mistura de acetato de etila e ácido fórmico (95:5) em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 80 mg de produto levemente impuro. Este material foi dissolvido em heptano (5 mL), lavado duas vezes com água (5 mL), secado (Na2SC>4), filtrado e concentrado para proporcionar 40 mg (8% de produção) do composto título como um óleo. ‘H-NMR (300 MHz, CDCh): δ 0,99 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 8H), 3,46 (t, 2H), 5,29-5,44 (m, 10H); MS (eletro vaporização): 373,3 [M-H]- Exemplo 10 Preparação de ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenílôxi) butanóico:
Figure img0097
[0078] Uma mistura de (3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraen-l-ol (S. Flock, Acta Chemica Scandinavica, (1999) 53, 436-445) (0,22 g, 1,00 mmol), cloreto de amónio de tetrabutila (0,10 g, 0,33 mmol) e 2- bromobutirato de t-butila (1,11 g, 5,00 mmol) foi dissolvida em tolueno (10 ml) e colocada sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 4 ml) foi adicionada lentamente sob agitação vigorosa em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 5O°C e agitada durante duas horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. Após resfriamento em temperatura ambiente, a água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado (NaíSO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando 5% de acetato de etila em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 0,30 g do éster de t-butila como um óleo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e colocado sob nitrogénio. Ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (NaíSCh), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando uma mistura de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (80:20:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 0,18 g (59% de produção) do produto desejad como um óleo. ‘H-NMR (300 MHz, CDCh): δ 0,90-1,05 (m, 6H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,85 (t, 1 H), 5,25-5,60 (m, 8H). Exemplo 11 Preparação de ácido 2-((9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienilóxi) butanóico:
Figure img0098
[0079] Uma mistura de (9Z, 12Z.15Z)-octadeca-9,12,15-trien-l-ol (1,26 g, 4,76 mmol), cloreto de tetra-butil amõnio (0,36 g, 1,28 mmol) e 2- bromobutirato de t-butila (2,86 g, 12,82 mol) foi dissolvido em tolueno (15 mL) e colocado sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 6 mL) foi adicionada lentamente sob agitação vigorosa em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 60°C e agitada durante cinco horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com ãgua e salmoura, secado (NasSO-;), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando um gradiente de 2,5-5% de acetato de etila em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 1,36 g do éster de t-butila como um óleo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e colocado sob nitrogênio. O ácido trifluoracético (5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado (NaaSO.?), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando uma mistura de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (80:20:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas proporcionou 0,38 g (23% de produção) do produto desejado como um óleo. !H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,95-1,00 (m, 6H), 1,30-1,45 (m, 10H), 1,65 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,50 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,85 (t, 1 H), 5,30-5,50 (m, 6H); MS (eletro vaporização): 349,2 [M-H]’. Exemplo 12 -l-ilóxi)butanoato de terc-butila:
Figure img0099
[0080] 2-((5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17-pentaen-l-ilóxi)buta- noato de terc-butila (480 mg, 1,11 mmol) foi adicionado em gotas durante 30 minutos a uma solução de diisopropilamina de lítio (LDA) (2,0 M, 750 μL, 1,50 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL) mantido a - 70°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. lodeto de etila (312 mg, 2,00 mmol) foi adicionado em uma porção e uma mistura resultante foi aquecida em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi derramada em NH4CI (aq) saturado (50 mL) e extraída com heptano (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com salmoura (50 mL), HCL a 0,25 M (50 mL) e salmoura (50 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (100:0 —► 95:5) como eluente. Concentração das frações apropriadas proporcionou 343 mg (67% de produção) do composto título como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): Ô 0,84 (t, 6H), 0,99 (td, 3H), 1,35- 1,55 (m, 11 H), 1,54-1,69 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 4H), 1,99-2,24 (m, 4H), 2,74-2,99 (m, 8H), 3,31 (t, 2H)i 5,23-5,52 (m, 10H); MS (eletro vaporização): 401,3 [M-IJ- Exemplo 13 Preparação de ácido 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-
Figure img0100
[0081] Uma mistura de ácido fórmico (5 ml) e 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoato de treobutila (250 mg, 0,55 mmol) foi agitada vigorosamente sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 4,5 horas. O ácido fórmico foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (100:0 80:20) como eluente. Concentração das frações apropriadas proporcionou 163 mg (74% de produção) do composto titulo como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0,86 (t, 6H), 0,99 (t, 3H), 1,36 - 1,57 (m, 2H), 1,68 (dd, 2H), 1,73 - 1,98 (m, 4H), 2,11 (tt, 4H), 2,70 - 3,01 (m, 8H), 3,39 (t, 2H), 5,20 - 5,56 (m, 10H). MS (eletrovaporização): 481,4 [M+Na]+. Exemplo 14 Preparação de 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7>10,13,16,19- hexen-l-ilóxi)propanoato de terc-butila:
Figure img0101
[0082] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50 % (peso/peso), 6 ml) foi adicionada em porção a uma mistura de (5Z,8Z,11Z,14Z, 17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ol (2,01 g, 6,39 mmol), terc-butil-2- bromobutirato (2,85 g, 12,8 mmol) e bissulfato de tetrabutilamônio (0,65 g, 1,91 mmol) em tolueno (12 ml). A mistura de reação foi vigorosamente agitada em Na-atmosfera e aquecida a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante um total de 22 horas. Terc-butil-2- bromobutirato adicional (1,43 g, 6,39 mmol) e (1,44 g, 6,44 mmol) foi adicionado após l1/2 horas e 3 horas respectivamente. A mistura foi resfriada e adicionada água gelada (~50 ml) e heptano (50 ml), as fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia flash em sílica gel (30 g) eluindo com heptano- heptano/EtOAc (99:1) produziu 2,12 g do composto título como um líquido. NMR (300 MHz, CDCh) δ 0,94-1,04 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,68-1,85 (m, 4H), 1,93-2,20 (m, 4H), 2,80-2,86 (m, 10H), 3,28-3,36 (m, 1 H), 3,55-3,63 (m, 2H), 5,27-5,43 (m, 12H) Exemplo 15 Preparação de ácido 2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexen-l-ilóxi)butanóico:
Figure img0102
[0083] Uma mistura de 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13, 16,19-hexen-l-ilóxi) propanoato de terc-butila (2,09 g, 4,58 mmol) em HCOOH (9 ml) foi agitada a 40cC em N2-atmosfera durante 6 horas. A mistura de reação foi eluída com éter de dietila (100 mL), lavada com água (30 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada em pressão reduzida. A secagem instantânea em sílica gel (50 g) eluindo com tolueno- tolueno (85:15) produziu 1,44 g do composto título bruto. Cromatogra- fia flash em sílica gel (30 g) eluindo com heptano-heptano/(EtOAc w/5% de HCCOH) 98:2-95:5-80:20 produziu 1,07 g (58% de produção) do composto titulo como um líquido. NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,97 (t, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,64-1,91 (m, 4H), 2,00-2,23 (m, 4H), 2,78-2,87 (m, 10H), 3,42-3,66 (m, 2H), 3,85 (dd, 1 H), 5,26-5,46 (m, 12H). MS (eletro- vaporização) (neg): 399 (M-H)". Exemplo 16 Preparação de 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z) 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-l-
Figure img0103
[0084] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50 % (peso/peso), 6 ml.) foi adicionada em porção a uma mistura de (3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)- octadeca-3,6,9,12,15-pentaen-l-ol (1,66 g, 6,37 mmol), terc-butil-2- bromobutirato (2,86 g, 12,8 mmol) e bissulfato de tetrabutilamônio (0,65 g, 1,91 mmol) em tolueno (12 ml). A mistura de reação foi vigorosamente agitada em Na-atmosfera e aquecida a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante um total de 25 horas. Terc-butiI-2- bromobutirato adicional (1,43 g, 6,41 mmol) e (1,42 g, 6,38 mmol) foi adicionado após 1 Vi horas e 3 horas respectivamente. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e adicionada água (30 mL) e heptano (50 mL), as duas fases resultantes foram separadas e a fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em pressão reduzida. A cromatografia flash em sílica gel (30 g) eluindo com heptano- heptano/EtOAc (99:1 ) produziu 1,55 g do composto título como um líquido. NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,96 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,64-1,86 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,39 (dd, J = 12,1 , 6,7 Hz, 2H), 2,79-2,86 (m, 8H), 3,29-3,37 (m, 1 H), 3,57-3,66 (m, 2H), 5,27-5,49 (m, 10 H). Exemplo 17 Preparação de ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-3,6,9,12,15- pentaen-1 -ilóxi) butanóico:
Figure img0104
[0085] Uma mistura de 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-3,6,9,12,15- pentaen-l-ilóxi)butanoato de terc-butila (2,09 g, 4,58 mmol) em HCOOH (9 mL) foi agitada, a 40°C sob Na-atmosfera durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com éter de dime tila (100 mL), lavada com água (30 mL), secada (MgSCh), filtrada e evaporada em pressão reduzida. A secagem instantânea em sílica gel (50 g) eluindo com tolueno - tolue- no/EtOAc (85:15) produziu 1,44 g do composto titulo bruto. A cromatografia flash em sílica gel (30 g) eluindo com heptano - heptano/(EtOAc w/5% de HCCOH) 98:2-95:5-80:20 produziu 1,07 g (58% de produção) do composto titulo como um líquido. NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,97 (t, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,75-1,91 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 8H), 3,47-3,62 (m, 2H), 3,86 (dd, 1 H), 5,25-5,55 (m, 10H). MS (eletrovaporização) (neg): 345 (M-H)-. Teste Biológico Exemplo 18 Avaliação de Ativação de PPAR in vitro
[0086] Os ensaios foram realizados in vitro utilizando ensaios híbridos de um mamífero (M 1 H) compreendendo construções de domínio de ligação GAL4-DNA - fusão de PPAR-LBD em conjunção com 5xGAL4- sitios regulados por construções repórteres de Photinus pyralis luciferase em células HEK293 transitoriamente transfectadas.
[0087] As células foram transfectadas 4-6 horas e crescidas durante a noite antes que os compostos fossem adicionados. A incubação do composto foi 16-20 horas.
[0088] Renilla reniformis luciferase, regulada por um promotor constitutivo, foi incluída como controle interno para melhorar a precisão experimental.
[0089] Os compostos (A-C) e um controle positivo foram testados em seis diferentes concentrações em duplicata. Os controles positivos foram GW7647 (PPARα), GW501516 (PPARδ) e rosiglitazona (PPARy). A eficácia dos controles foi ajustada para 100%.
Figure img0105
[0090] Os resultados sao apresentados na Tabela 1. Tabela 1 Ativação de PPAR in vitro
Figure img0106
Exemplo 19 Avaliação dos efeitos em metabolismo de lipídeo m vivo em um modelo de camundongo dislipidémico (camundongos transgênicos APOE*3Leiden)
[0091] Este modelo animal provou ser representativo da situação humana com respeito aos niveis de lipoproteína plasmática e sua responsividade aos fármacos hipolipidêmicos, tais como estatinas e fíbratos e intervenção nutricional. Além disso, dependendo do nível de colesterol plasmático, os camundongos APOE*3Leiden desenvolveram lesões ateroscleróticas na aorta semelhantes àquelas encontradas em humanos com respeito à composição celular e características morfológicas e imunohistoquimicas.
[0092] Os camundongos APOE"3Leiden fêmeas foram colocados em uma dieta do tipo ocidental semi-sintética (WTD, 15% de manteiga de cacau, 40% de sacarose e 0,25% de colesterol; todos peso/peso). Com esta dieta o nível de colesterol plasmático alcançou níveis moderadamente elevados de aproximadamente 12-15 mmol/1. Após um período de execução de 4 semanas os camundongos foram subdivididos em grupos de 10 camundongos cada, pareados para colesterol plasmático, triglice- rídeos e peso corporal (t=0).
[0093] As substâncias de teste foram administradas oralmente como V mistura para a dieta do tipo ocidental. Para facilitar a mistura dos compostos, óleo de girassol foi adicionado a um volume de óleo total de 10 mL/kg de dieta.
[0094] Em t = 0 e 4 semanas de amostras de sangue foram tomadss após um jejum de 4 horas para medir os triglicerídeos e colesterol plasmático.
[0095] A substância de teste (A) foi testada em 0,3 mmol/kg corpó- reo/dia. A referência (ésteres de etila de ácido Omega-3, Omacor™, Lovaza™) foi testada em 3,3 mmol/kg corpóreo/d ia.
[0096] Os resultados são mostrados na Figura 1. Exemplo 20 Avaliação dos efeitos em metabolismo de lipídeo in vivo em um modelo de camundongo dislipidêmico (camundongos transgénicos APQE*3Leiden.CETP]
[0097] O camundongo transgênico APOE*3Leiden.CETP é um modelo onde a proteína de transferência de éster de colesterol humano foi introduzida ao camundongo transgênico APOE’3Leiden. Isso resulta em um perfil de lipoproteína mais semelhante ao humano. Este modelo é muito bem adequado para testar os efeitos dos fármacos em níveis de HDL plasmático e triglicerídeos.
[0098] Os camundongos APOE‘3Leiden.CETP fêmeas foram colocados em uma dieta do tipo ocidental modificada semissintética (0,15% de colesterol e 15% de gordura saturada, todos peso/peso). Com esta dieta o nível de colesterol plasmático alcança níveis moderadamente elevados de cerca de 13-15 mmol/1 e níveis de triglicerídeo de aproximadamente 3 mmol/1. Após um período de execução de 4 semanas os camundongos foram subdivididos em grupos de 6 camundongos cada, pareado principalmente para o colesterol plasmático, triglicerídeos e peso corpóreo e secundariamente para colesterol HDL (t=0).
[0099] As substâncias de teste foram administradas oralmente quando misturadas com a dieta do tipo ocidental. r
[00100] Em t = 0 e 4 semanas as amostras de sangue foram tomadas após um jejum de 4 horas para medir o colesterol plasmático, colesterol HDL e triglicerídeos.
[00101] A substância de teste (A) foi testada em 0,18 mmol/kg peso corpóreo/dia. A referência (Fenofibrato) foi testada em 10 mg/kg peso corpóreo/dia.
[00102] Os resultados são mostrados nas figuras 2 e 3. f* Exemplo 21 Avaliação dos efeitos em desenvolvimento de aterosclerose in vivo num modelo de camundongo (camundongos transgênicos APOE*3Leiden.CETP)
[00103] Este modelo animal provou ser representativo da situação humana com respeito aos níveis de lipoproteína plasmática e sua responsividade aos fármacos hipolipidêmicos (como estatinas, fibratos etc.) e intervenção nutricional. Os camundongos APOE*3Leiden.CETP desenvolvem lesões ateroscleróticas na aorta que se assemelham àquelas encontradas em humanos com respeito à composição celular e características morfológicas e imunohistoquímicas.
[00104] Os camundongos APOE‘3Leiden.CETP fêmas foram colocados em uma dieta do tipo ocidental (WTD) com 0,15% de colesterol e 15% de gordura saturada; resultando em niveis de colesterol plasmático de cerca de 13-15 mM. Pós um período de execução de 3 semanas no WTD, os camundongos foram subdivididos em 4 grupos de 15 camundongos, controle (nenhum tratamento), composto A, fenoflbrato e uma dieta com baixo teor de colesterol. Os grupos foram pareados para peso corpóreo, colesterol total plasmático (TC), colesterol HDL (HDL-C) e triglicerideos (TG) após 4 horas de jejum (t=0).
[00105] As substâncias de teste foram administradas oralmente quando misturadas com a dieta do tipo ocidental. Para facilitar a mistura dos compostos, óleo de girassol foi adicionado a um volume de óleo total de 10 mL/kg de dieta. O composto de teste (A) foi verificado inicialmente em 0,1 mmol/kg de peso corpóreo/dia e reduzido para 0,04 mmol/kg de peso corpóreo/dia em 4 semanas. A dose inicial foi com base em um estudo de descoberta de dose anterior para estabelecer a dosagem requerida que reduziria o colesterol VLDL/LDL em 25-30%.
[00106] A dosagem de fenofibrato foi inicialmente 10 mg/kg de peso corpóreo/dia e foi reduzida para 4,2 mg/kg de peso corpóreo/dia (para reduções paralelas em VLDL/LDL induzido pelo composto A).
[00107] Em t = 0, 4, 8, 12 e 14 semanas as amostras de sangue foram tomadas após um jejum de 4 horas para medir o influxo de comida, colesterol plasmático total, colesterol HDL e triglicerídeos e perfis de lipoproteína. O desenvolvimento de aterosclerose na raiz aórtica (número da lesão, área de lesão total e gravidade da lesão) foi avaliado no final do estudo. »
[00108] A invenção não deve ser limitada aos exemplos e modalidades * mostrados.

Claims (54)

1. Composto lipídico caracterizado por ser da fórmula (I):
Figure img0107
em que R1 é um grupo alquenila C14-C22 tendo 3-6 ligações duplas; em que R2 e R3 são independentemente selecionados dentre um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4, com a condição de que R2 e R3 não sejam ambos um átomo de hidrogênio; X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as ligações duplas serem ligações duplas interrompidas de metileno na configuração Z.
3. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RI ser um grupo alquenila C14-C22 tendo pelo menos uma ligação dupla possuindo configuração Z, e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação de carbono-carbono a partir da extremidade ômega (w) da cadeia de carbono.
4. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RI ser escolhido a partir de um grupo alquenila C18, C20 ou C22 tendo 3, 4, 5 ou 6 ligações duplas.
5. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula geral:
Figure img0108
6. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser da fórmula geral:
Figure img0109
7. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser hidrogênio, R3 ser um grupo alquila Ci- C4 e X ser um ácido carboxílico.
8. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação i, caracterizado por o grupo alquila C1-C4 ser um grupo etila.
9. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação i, caracterizado por o composto ser:
Figure img0110
10. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser um ácido graxo ômega 3.
11. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal do composto de fórmula (I) ser escolhido partir de:
Figure img0111
em que X é COO-, e Z+ é escolhido a partir de Li+, Na+, K+, NH4+, uma amina primária protonada, uma aminopiridina protonada, uma amina secundária protonada, uma amina terciária protonada, uma guanidina protonada, ou um heterociclo protonado;
Figure img0112
em que X é COO-, e Z2+ é escolhido a partir de Mg2+, Ca2+ ou uma diamina desprotonada; ou
Figure img0113
em que X é COO- e Zn+ é quitosano protonado:
Figure img0114
12. Composto lipídico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R2 e R3 serem escolhidos independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4.
13. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o grupo alquila C1-C4 ser metila, etila ou propila.
14. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um de R2 e R3 ser um átomo de hidrogênio, e o outro de R2 e R3 ser um grupo alquila C1-C4.
15. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 e R3 serem um grupo alquila C1-C4.
16. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R2 ser metila e R3 ser etila.
17. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R2 e R3 serem iguais e serem escolhidos de entre metila ou etila.
18. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por Ri ser um grupo alquenila C14-C22 com pelo menos uma ligação dupla possuindo configuração Z e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação carbono-carbono da extremidade de ômega (w) da cadeia de carbono.
19. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo na forma de um éster, um monoglicerídeo, um 2- monoglicerídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo ou um fosfolipídeo.
20. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por X ser um derivado de ácido carboxílico na forma de um éster etílico.
21. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por R2 e R3 serem um grupo de etila e um átomo de hidrogênio e X ser um derivado de ácido carboxílico, sob a forma de um 2-monoglicerídeo.
22. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por X ser um ácido carboxílico.
23. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser na mistura de diastereômeros, enantiômeros ou na forma racêmica.
24. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser escolhido a partir de: (A) um composto lipídico derivado de ácidos graxos poliinsaturados, em que R1 é uma alquenila C20 possuindo 5 ligações duplas; (B) um composto lipídico derivado a partir de ácidos graxos poli-insaturados, em que R1 é uma alquenila C22 com 6 ligações duplas; (C) um composto lipídico derivado a partir de ácidos graxos poli-insaturados, em que R1 é uma alquenila C18 com 3 ligações duplas; (D) um composto lipídico derivado a partir de ácidos graxos poli-insaturados, em que R1 é uma alquenila C15 tendo 4 ligações duplas; (E) um composto lipídico derivado a partir de ácidos graxos poli-insaturados, em que R1 é uma alquenila C18 possuindo 5 ligações duplas; (F) um composto lipídico em que X é um ácido carboxílico sob a forma de um triglicerídeo; ou (G) um composto lipídico em que X é um sal de carboxilato.
25. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o composto estar presente sob a forma do seu enantiômero R no átomo de carbono ligado a -OR1, R2, R3 e X.
26. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o composto estar presente sob a forma de seu enantiômero S no átomo de carbono ligado a -OR1, R2, R3 e X.
27. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser:
Figure img0115
ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-Icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)butanóico;
Figure img0116
ácido (R)-2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)butanóico;
Figure img0117
ácido (S)-2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)butanóico;
Figure img0118
ácido 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)-2-metilpropanóico;
Figure img0119
ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12- tetraeniloxi)butanóico;
Figure img0120
ácido 2-((9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15- trieniloxi)butanóico;
Figure img0121
ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)butanóico, ou
Figure img0122
ácido 2-etil-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaeniloxi)butanóico.
28. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto lipídico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, e compreender ainda um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer combinação dos mesmos.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por compreender ainda um antioxidante farmaceuticamente aceitável, tal como tocoferol ou 3-BHA.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por ser formulada para administração oral.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por pelo menos um composto lipídico ser administrado em uma dose diária que varia de 1 mg a 3 g.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada por a dose diária variar de 50 mg a 1 g, de 50 mg a 500 mg, de 10 mg a 2 g, de 100 mg a 1 g, de 100 mg a 500 mg, ou de 100 mg a 250 mg.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por ser na forma de uma cápsula de gelatina, um comprimido ou um sachê.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por ser para utilização como medicamento.
35. Composição lipídica caracterizada por compreender pelo menos um composto lipídico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, e compreender ainda um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer combinação dos mesmos.
36. Composição lipídica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada por ser para utilização como medicamento.
37. Composto lipídico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado por ser para utilização como medicamento.
38. Método para produzir um composto lipídico, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender:
Figure img0123
a) reagir R1-OH com R3 R2 , em que LG é um grupo de saída; e b) isolar o composto lipídico.
39. Método para produzir composto lipídico, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o grupo de saída ser selecionado dentre um grupo mesilato, um grupo tosilato, um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio.
40. Método para produzir composto lipídico, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por compreender ainda etapas de proteção e desproteção.
41. Método para produzir composto lipídico, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por a etapa a) ser conduzida na presença de uma base.
42. Método para produzir composto lipídico, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por a base ser hidróxido de sódio.
43. Método para produzir composto lipídico, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por a etapa a) ser realizada em condições de Mitsonubo.
44. Método para produzir composto lipídico, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por R1-OH ser primeiro convertido para R-LG, em que LG é um grupo de saída.
45. Método para produzir ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanóico caracterizado por compreender: a) reagir (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-ol com o t-butil-2-bromobutirato; b) converter o éster que resulta da etapa a) em um ácido carboxílico; e c) isolar o referido ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi) butanóico.
46. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto lipídico de fórmula (I):
Figure img0124
em que R1 é um grupo alquenila C14-C22 com 3-6 ligações duplas; em que R2 e R3 são independentemente selecionados dentre um átomo de hidrogênio e um grupo alquila C1-C4, com a condição de que R2 e R3 não sejam ambos um átomo de hidrogênio; e X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um emulsionante, um modificador de viscosidade, um antioxidante, e uma substância graxa.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada por compreender um lipídeo escolhido de:
Figure img0125
ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)butanóico;
Figure img0126
ácido 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)-2-metilpropanóico;
Figure img0127
ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)butanóico,
Figure img0128
ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniloxi)-propanóico;
Figure img0129
metil 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- 1-iloxi)propanoato;
Figure img0130
metil 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-iloxi)butanoato;
Figure img0131
metil 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- 1-iloxi)-2-metilpropanoato;
Figure img0132
metil 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- 1-iloxi)butanoato;
Figure img0133
etil 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1- iloxi)butanoato;
Figure img0134
etil-2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-iloxi)butanoato;
Figure img0135
etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- 1-iloxi)-2-metilpropanoato; ou
Figure img0136
etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- 1-iloxi)butanoato.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizada por o antioxidante ser 3-BHA.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizada por a formulação estar na forma de uma emulsão.
50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizada por compreender ainda gelatina.
51. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de ácido carboxílico ser uma carboxamida.
52. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por a carboxamida ser escolhida a partir de N- metil-carboxamida, N,N-dimetil-carboxamida, N-etil-carboxamida e N,N-dietil-carboxamida.
53. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o composto ser:
Figure img0137
Figure img0138
em que X é um derivado de ácido carboxílico, que é uma carboxamida.
54. Composto lipídico, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por a carboxamida ser escolhida a partir de N- metil-carboxamida, N,N-dimetil-carboxamida, N-etil-carboxamida e N,N-dietil-carboxamida.
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