TR201905768T4 - Kardiyovasküler, metabolik ve enflamatuar hastalık alanları ile ilişkili hastalıkların tedavisinde çoklu doymamış yağlı asitleri. - Google Patents

Kardiyovasküler, metabolik ve enflamatuar hastalık alanları ile ilişkili hastalıkların tedavisinde çoklu doymamış yağlı asitleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201905768T4
TR201905768T4 TR2019/05768T TR201905768T TR201905768T4 TR 201905768 T4 TR201905768 T4 TR 201905768T4 TR 2019/05768 T TR2019/05768 T TR 2019/05768T TR 201905768 T TR201905768 T TR 201905768T TR 201905768 T4 TR201905768 T4 TR 201905768T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
lipid compound
characteristic
compound
lipid
group
Prior art date
Application number
TR2019/05768T
Other languages
English (en)
Inventor
Hovland Ragnar
Kristin Holmeide Anne
Skjaeret Tore
Braendvang Morten
Original Assignee
Basf As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43050039&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201905768(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Basf As filed Critical Basf As
Publication of TR201905768T4 publication Critical patent/TR201905768T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C07C69/68—Lactic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Buluş, doğal olarak oluşan çoklu doymamış yağ asitlerine kıyasla gelişmiş biyolojik aktiviteye sahip olan lipit bileşikler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KARDIYOVASKULER, METABOLIK VE ENFLAMATUAR HASTALIK ALANLARI iLE ILISKILI HASTALIKLARIN TEDAVISINDE çOKLU DOYMAMIS YAGLI ASITLERI Teknik Alan Mevcut tarifname asagidaki genel formül (I)'e F`Iz R1-O-C:)-X R3 (l) ait Iipit bilesikleri ile ilgili olup, içerisinde R1 ifadesi, 1-6 çift baglara sahip bir qu-sz alkil grubu, bir Cio-sz alkenil grubudur ya da 1-6 'üçlü baglara sahip bir 010-022 alkinil grubudur; R2 ve R3 ifadeleri ayni ya da farklidir ve R2 ve R3 ifadelerinin her ikisinin de bir hidrojen atomu olamadigi sartiyla, bir hidrojen atomu, bir hidroksi grubu, bir alkil grubu, bir halojen atomu, bir alkoksi grubu, bir asiloksi grubu, bir asil grubu, bir alkenil grubu, bir alkinil grubu, bir aril grubu, bir alkiltiyo grubu, bir alkoksi karbonil grubu, bir karboksi grubu, bir alkils'ülfinil grubu, bir alkilsülfonil grubu, bir amino grubu ve bir alkilamino grubu arasindan seçilebilmektedir; ya da Birlikte R2 ve R3 ifadeleri, siklopropan, siklobütan, siklopentan ya da siklohekzan gibi bir sikloalkil grubunu olusturur; X ifadesi, bir karboksilik ester, bir karboksilik anhidrit, karboksamid, fosfolipit, monogliserit, digliserit ya da trigliserit gibi, bir karboksilik asit ya da bunlarin bir türevidir; ya da farmasötik olarak kabul edilen tuzu, solvati, bunlarin bu tür tuzunun solvatidir.
Bu tarifnamenin bazi bakis açilarinda içerisinde R2 ve R3 ifadeleri farklidir, formül (I)'e ait bilesikler, stereoizomerik formlar halinde var olabilirler.
Mevcut tarifname ayni zamanda formül (I)›e ait en azindan bir bilesigini içeren farmasotik kompozisyonlar ve Iipit kompozisyonlar ile ilgilidir. Buna ilaveten, mevcut tarifname, ilaç olarak kullanim için ya da kardiyovasküler, metabolik ve enflamatuar hastalik alanlari ile ilgili hastaliklarin tedavisi gibi, terapide kullanim için formül (I)'e ait bilesiklerini içerir.
Arka Plan Diyet çoklu doymamis yag asitleri (PUFA'Iar), örnegin plazma Iipit seviyelerinin düzenlenmesi, kardiyovasküler ve immün fonksiyonlar, insülin etkisi, n'oronal gelisme ve görsel fonksiyonun düzenlenmesi gibi, normal sagligi ve kronik hastaliklari etkileyen çesitli fizyolojik süreçler üzerinde etki eder.
In vivo olarak sinirli stabiliteleri ve biyolojik çesitliliginin eksikligi nedeniyle, PUFA'Iar, terapotik ajanlar olarak yaygin kullanima ulasamamistir. n-3 çoklu doymamis yag asitlerinin kimyasal modifikasyonlari, etkilerini degistirmek ya da arttirmak için birkaç arastirma grubu tarafindan gerçeklestirilmistir. Örnegin, (42, 72, 102, 132, 162, 192) -dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenoik asidin (DHA) hipolipidemik etkileri, (42, 72, 102, 132, 162, 192) -etil dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaenoat (DHA EE) oi-pozisyonunda bir ornatmasi eklenerek kuvvetlendirilir. (WO 2006/117664 sayili belge) Alfa- ornatilmis DHA türevleri ile tedavi edilen obez, yüksek yagla beslenen farelerin obezite ve glukoz intoleransini önledigi ve tersine çevirdigi bildirilmektedir. (Rossmeisl, M., ve dig., Obesity (Silver Spring) 15 Ocak 2009.) Birkaç arastirma grubu ß-konumu içinde bulunan oksijeni içeren doymamis yag asitlerini hazirlanmislardir (Flock, S. ve dig., Acta Chemica Scandinavica, (1999) 53: 436 ve Pitt, MJ, ve dig., Synthesis, (1997) 1240-42) sayili belge.
Genel formül (I) ile temsil edilen bir oi-ornatiklari ile ß-pozisyonunda bir oksijen atomunu birlestiren yeni bir yag asidi türevleri grubu gelistirilmistir. Bu yeni yag asitleri, bir dislipidemik fare modelinde Iipit seviyelerini dogal olarak olusan çoklu doymamis yag asitlerinden daha büyük oranda azaltir.
Sekillerin Tarifi Sekil 1: Mevcut tarifnamenin bir uygulamasinda uygulanmasi sonrasi APOE*3Leiden farelerinde kolesterol ve trigliserit seviyeleri ve OmacorTM.
Sekil 2: Mevcut tarifnamenin bir uygulamasinda uygulanmasi sonrasi APOE*3Leiden.CETP farelerinde kolesterol ve trigliserit seviyeleri ve fenofibrat.
Sekil 3: Mevcut tarifnamenin bir uygulamasinda uygulanmasi sonrasi APOE*3Leiden.CETP farelerinde HDL seviyeleri ve fenofibrat.
Ozet Mevcut bulusun bir amaci, dogal olarak olusan çoklu doymamis yag asitlerine kiyasla gelismis biyolojik aktiviteye sahip olan Iipit bilesikleri saglamaktir. Bu amaç, formülün bir Iipit bilesigi ile gerçeklestirilebilmekte olup içerisinde R2 ve R3 ifadeleri ayni ya da farklidir ve R2 ve R3 ifadelerinin her ikisinin de bir hidrojen atomu olamadigi sartiyla, bir hidrojen atomu ve bir alkil grubundan seçilmektedir; X ifadesi bir karboksilik asittir ya da bunlarin bir türevidir içerisinde türevi, bir karboksilik ester, bir karboksamid, bir monogliserit, bir digliserit, bir trigliserit ya da bir fosfolipittir; ya da bunlarin farmasotik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
En azindan bir uygulamada, alkil grubu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-bL'itiI, sek-bütil ve n- hekzil arasindan seçilebilir.
Bulusa ait en azindan bir uygulamada, bilesigin ornatiklar R2 ve R3 ifadelerinin biri hidrojendir ve diger biri bir alkil grubudur.
Bulusa ait baska bir uygulamada, bilesigin ornatiklar R2 ve R3 ifadeleri aynidir ya da farklidir ve bir alkil grubu arasindan seçilebilir. Ornegin, R2 ve R3 ifadeleri, metil, etil, n-propil ya da izopropil arasindan seçilebilir.
Mevcut bulus ayni zamanda bilesigin tuzlari ile ilgilidir. Bu tür tuzlar R2 R1_O_C_X R 3 Z' ile temsil edilmekte olup içerisinde X ifadesi COO" olmaktadir ve Z+ ifadesi, NH4*, örn. Li*, Na+ ya da K+ gibi bir metal iyonu, tert-b'util amonyum, (35,55,7s)-adamantan-1-amonyum, 1,3-dihidroksi-2- (hidroksimetil)propan-2- amonyum ya da bir protonlu aminopiridin ('orn., piridin-2-amonyum) gibi bir protonlu primer amin, dietilamonyum, 2,3,4,5,6-pentahidroksi-N-metilhekzan-1- amonyum, N-etilnaftalen-1- amonyum gibi bir protonlu sekonder amin, 4-metilmorf0lin- 4- iyum gibi bir protonlu tersiyer amin, amin0((4-amin0-4-karb0ksibütil)amino) metaniminiyum gibi bir protonlu guanidin ya da 1H-imidazoI-3-iyum gibi bir protonlu heterosikl olabilir, ya da 2.
R2 R1_O_(`3_X ZZ' R3 2 ile temsil etmekte olup içerisinde X = 000' olmaktadir ve Z2+ ifadesi, Mg2+ ya da Ca2+ olabilir ya da etan-1,2- diamonyum ya da piperazin- 1,4-diiyum gibi bir diprotonlu diamin olabilir ve içerisinde R1 ifadesi (52,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaen-1-il.
Bir baska temsil eden tuz R2 1'17 R1_O_C_X Z“` R 3 n olup, içerisinde X ifadesi COO' olmaktadir ve Zn+ ifadesi protonlu Çitosan olmaktadir: OH OH :km 0 0%“ HO O HO NH3* NH2 n m ve içerisinde R1 ifadesi, (52,811 1Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-il olmaktadir.
Bundan baska, mevcut bulus bilesikler ile ilgili olup içerisinde X ifadesi, bir fosfolipid formu halinde bir karboksilik asittir. Bu tür bilesikler, asagidaki formüller (II-IV) ile temsil edilmekte olup C; D '-1, '7 / %5 %23 R.
H_ R 5 (:1 :i-P_<'; l \. o '- (ii) Içerisinde W ifadesi sunlardir: ?FLANH :Hi/\ N+/ \ l › 2 J ya da, OH :sf OH HO OH OH ve o 0 OH R/ %0 R2 R2 T O=T_O\ 0- W (III) içerisinde W ifadesi sunlardir: PJJ\/\NH2 , :sdî/\N+/ \ i 0 OH :sf NH2 ya da, OH ?JJ OH HO OH OH ve R3 R2 HO O o/R' 0 T o:P_O | \ 0' W (IV) :6; NH2, ya da, OH :555 OH HO OH OH ve içerisinde R1 ifadesi, (52,811 1Z,14Z,17Z)- ikoza- 5,8,11,14,17- pentaen-1-il olmaktadir.
Içerisinde X ifadesinin, bir trigliserit, bir 1,2-digliserit, bir 1,3-digliserit, bir monogliserit ve 2- monogliserit formu halinde bir karboksilik asit oldugu bilesikler de ayni zamanda mevcut bulus içerisine dahil edilmistir. Bunlar, bundan sonra sirasiyla (V), (VI), (VII), (VIII) ve (IX) formülleriyle temsil edilmekte olup içerisinde R1 ifadesi, (52,82,11Z,14Z,1TZ)- ikoza- ,8,11,14,17- pentaen-1-il olmaktadir. '_ l-I i.! J `i , III ,- R 9./ X \:';`. "ii-`A/ i: .2; 3 #AY II\ ; IV) i`,i i F. R4. iiîi ~Z'› H- H.: "H- 1,4. . _// › iirni ::i ::ili R5_ R. of (VI) ` RA. Ü \ H- (viii 0 0 OH R/ 7* R2 R3 HO (viii) OH O 1/ 0 OH R1/ *ko R2 R3 (IX) Bilesikler, stereoizomerik formlar halinde mevcut olabilirler. Bulusun, bilesiklerin ve bunlarin karisimlarinin tüm optik izomerlerini kapsadigi anlasilacaktir. Bu nedenle, diastereomerler, rasematlar ve enantiomerler olarak mevcut olan bilesikler, mevcut bulusun kapsami dahilindedir.
Mevcut bulus ayni zamanda, bir ilaç olarak kullanilmak üzere yukarida tanimlandigi gibi en az bir Iipit bilesigi ile ilgilidir.
Yine ayrica bir uygulamada, mevcut bulus, opsiyonel olarak bir veya daha fazla farmas'otik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ya da eksipiyanlar ile birlikte yukarida tanimlandigi gibi en az bir bilesigi içeren farmasötik bir kompozisyon sunar.
Tarifnamenin yeni Iipit bilesikleri ve kompozisyonlari, örn., çözücüler, seyrelticiler, baglayicilar, tatlandiricilar, aromalar, pH degistiriciler, viskozite degistiriciler, antioksidanlar, misir nisastasi, Iaktoz, glukoz, mikrokristalli selüloz, magnezyum stearat, polivinil pirrolidon, sitrik asit, tartarik asit, su, etanol, gliserol, sorbitol, polietilen glikol, propilen glikol, setilstearil alkol, karboksimetil selüloz ya da sert yag veya bunlarin uygun karisimlari gibi yagli maddeler gibi konvansiyonel eksipiyanlar kullanarak örn. tabletler, kaplanmis tabletler, kapsüller, tozlar, granüller, çözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyonlar, suruplar, emülsiyonlar ve Spreyler gibi geleneksel oral uygulama formlari halinde formüle edilebilir. Teknikte iyi bilinen, konvansiyonel formülasyon teknikleri, mevcut tarifnameye göre Iipit bilesiklerini formüle etmek için kullanilabilir.
Kompozisyonlar örnegin oral yoldan gibi konvansiyonel uygulama yollariyla uygulanabilir.
Oral yoldan uygulanabilir kompozisyonlarin kullanimi, brn. tabletler, kaplanmis tabletler, kapsüller ya da suruplar bu tarifnamenin kapsami dahilindedir. Ornegin, bazi uygulamalarda, kompozisyon bir jelatin kapsül, bir tablet ya da bir poset formunda olabilir.
Bulusa göre en az bir bilesigin uygun günlük bir dozaji, 1mg ila 3 9 arasinda degisebilir.
Ornegin, bazi uygulamalarda, günlük doz araliklari, 1 mg ila 10 9 arasinda, 50 mg ila 1 9 arasinda, 10 mg ila 2 9 arasinda, 50 mg ila 500 mg arasinda, 50 mg ila 200 mg arasinda, 100 mg ila 1 9 arasinda, 100 mg ila 500 mg arasinda ya da 100 mg ila 250 mg arasinda degisebilir.
Mevcut tarifnameye göre farmas'otik kompozisyon bir ilaç olarak kullanilabilir.
Mevcut tarifname ayni zamanda, bulusa göre en az bir Iipit bilesigi içeren Iipit kompozisyonlari ile de ilgilidir. Uygun olarak, Iipit kompozisyonu, bulusa ait en az bir bilesigin agirliginca en az % 60 ya da agirliginca en az % 80*nini içerebilir.
Lipit kompozisyonu ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir antioksidan, örn. tokoferol veya 3-BHA gibi içerebilir.
Ayrica, mevcut tarifname bir ilaç olarak kullanilmasina yönelik bir Iipit kompozisyonu ile ilgilidir. ilaveten, mevcut tarifname asagida bulunanlar halinde kullanilmasina yönelik bulusa göre bir Iipit kompozisyonun kullanimi ile ilgilidir: insan peroksizom proliferatör ile aktive edilmis reseptör (PPAR) oi, v ya da 6 izoformlarinin en azindan birinin aktivasyonu ya da modülasyonu, içerisinde bahsi geçen bilesik, örn., bir pan-agonist ya da modülatördür, inflamatuar bir durumun önlenmesi ya da tedavisi, romatoid artritin önlenmesi ya da tedavisi, inflamatuar barsak hastaliginin önlenmesi ya da tedavisi, metabolik sendromun önlenmesi ya da tedavisi, bir dislipidemik durumun, örn., hipertrigliseridemi (HTG) önlenmesi ve/ veya tedavisi, yükselmis trigliserit seviyelerinin, LDL kolesterol seviyelerinin ve/ veya VLDL kolesterol seviyelerinin önlenmesi ve/ veya tedavisi, obezitenin ya da asiri kilolu bir durumun tedavisi ve/ veya önlenmesi, vücut agirliginin azaltilmasi ve/ veya vücut agirliginin artmasini önlemek Için, yagli karaciger hastaliginin örn. alkolsüz yagli karaciger hastaligi (NAFLD), tedavisi ve/ veya önlenmesi, enflamatuar bir hastalik veya durumun tedavisi ve/ veya önlenmesi, aterosklerozun tedavisi ve/ veya önlenmesi, periferik insülin direncinin ve/ veya bir diyabetik durumun tedavisi ve/ veya önlenmesi, tip 2 diyabetin tedavisi ve/ veya önlenmesi, ya da plazma insülini, kan glukozu ve/ veya serum trigliseritlerinin azaltilmasi.
Mevcut tarifname ayni zamanda yukarida belirtilen durumlarin tedavisi için bulusa göre Iipit bilesikleri ile de ilgilidir.
Buna ilaveten, mevcut tarifname bulusa ait Iipit bilesiklerin üretilmesine yönelik metotlari kapsar. Ham madde örnegin; bir bitkisel, mikrobiyal ve/ veya deniz balik yagi gibi bir hayvan kaynagi kökenli olabilir. En az bir uygulamada, deniz yagi veya bir kril yagi kullanilir.
Detayli tarifname Mevcut bulus sahipleri, bulusa ait bilesiklerin, oldukça iyi farmasötik aktiviteye sahip oldugunu bulmuslardir.
Bir “farmasötik olarak etkili bir miktar", istenen farmakolojik ve/ veya terapötik etkilere yol açacak bir miktar, yani amaçlanan amacina ulasmak için etkili olan açiklanan ürünün bir miktari ile ilgilidir. Bireysel hasta ihtiyaçlari degisebilirken, açiklanan ürünün etkili miktarlari için optimal araliklarin belirlenmesi, bu teknigin uzmanligi dahilindedir. Genel olarak, bu bulusun açiklanan ürünüyle bir durumun tedavisi için dozaj rejimi, hastanin tipi, yasi, agirligi, cinsiyeti, diyeti ve tibbi durumu da dahil olmak üzere çesitli faktörlere göre seçilir.
"Farmasötik bir kompozisyon" ifadesi ile, mevcut tarifnameye göre, tibbi bir amaç için kullanilmaya uygun herhangi birform halinde bir lipit bilesigi anlamina gelir.
"Tedavi", insan ya da insan olmayan bir memeliye faydali olabilecek herhangi bir terapötik uygulamayi içerir. Hem insan hem de veterinerlik uygulamalari mevcut tarifnamenin kapsamindadir. Tedavi, mevcut bir durum ile ilgili olabilir yada profilaktik (koruyucu), örnegin önleyici olabilir.
Yag asitleri, bir ucunda (o) bir karboksil (COOH) grubuna ve (genellikle) diger (00) ucunda bir metil grubuna sahip olan düz Zincirli hidrokarbondur. Kimyada, karbon atomlarinin numaralandirilmasi oi ucundan baslar.
HOJLA/x/Ç_\/*\/~\/i-' . D .
H oi karbonu, fonksiyonel gruba baglanan karbon sonrasi ilk karbonu ifade eder ve ikinci karbon ß karbonudur.
Bunun içinde kullanildigi sekliyle, "metilen ile kesilmis çift baglar", metilen grubu (-CH2-) bir lipit bilesiginin bir karbon zincirinde iki çift bag arasina yerlestirildiginde bir durum ile ilgilidir.
W02009/056983 sayili belge, bir karbon üzerinde ornatilmis DH A monogliseritler ile ilgilidir.
Yani, karbon zincirinde okzo-ornatmasi yoktur. W02009/056983 sayili belgeye ait bilesiklerin, yüksek trigliserit seviyelerinin ve/ veya HDL olmayan kolesterol, LDL kolesterol ve VLDL kolesterol seviyelerinin tedavisinde ve/ veya önlenmesinde; bir hiperlipidemik durum; veya serum trigliseritlerinin azaltilmasi için kullanilmasi amaçlanmistir.
W02008/053340 sayili belge, ornatilmis bir Iipiti ve bir hipoglisemik ajani içeren bir kombinasyon ürünü ile ilgilidir. W02008/053340 sayili belgede bir ß-okzo ornatmasinin lipit bilesigi içerisine katilmasi hakkinda hiçbir sey bahsedilmemistir. W02008/053340 sayili belge, bu tür bir kombinasyon ürününün diyabetik kosullarin tedavisinde kullanilmasindan bahseden WO 2006/117668 sayili belge, oi karbon üzerinde bir metil grubu ile ornatilmis DHA türevleri ile ilgilidir. Yani, karbon zincirinde okzo-ornatmasi yoktur. WO 20061117668 sayili belgelere ait bilesiklerin, özellikle diabetes mellitus, tip 2 ve bunlarin ön-safhalarinin tedavisi için bir ilaç olarak kullanilmasi amaçlanmistir.
Granlund, L. ve dig., "Effects of structural changes of fatty asits on Iipid accumulation in adipocytes and primary hepatocytes", Biochimica et Biophysica Acta, cilt. 1687, (2005), syf. 23-30 sayili belge, konjuge edilmis Iinoleik asitlerin (CLA'lar), tetradetiltioasetik asitin (TTA), EPA'nin ve DHA'nin karbon üzerindeki bir metil grubu ile ornatilmis oldugu bir çalismayi rapor eder. Bu dokümanda bir ß-okzo ornatmasinin kullanilmasina iliskin hiçbir sey belirtilmemistir. t10, 012 CLA'nin, adipositlerde Iipit birikimini önlemede oldukça spesifik oldugu ve molekülde küçük yapisal degisikliklerin (trans/trans'a degisimi ya da bir d-metil grubunun kullanilmasi) bu etkiyi tamamen ortadan kaldirdigi ve adipogenik marker genlerinin ifade seviyesini kontrol seviyelerine dogru yukari düzenledigini bulmustur. Bundan baska, hem 09, t11 CLA, t10, 012 CLA, TTA, EPA hem de DHA için gözlenen artmis hepatik Iipit birikimi, moleküllere bir d-metil grubu eklendikten sonra normallestirilmistir. Birlikte ele alindiginda, veriler çesitli yag asitlerinin yüksek oranda özellesmis moleküller oldugunu ve küçük yapisal degisikliklerin adipositler ve hepatositlerdeki Iipit birikimini etkileme yollarini belirgin sekilde degistirdigini göstermektedir.
Larsen, L.N. ve dig., "Polyunsaturated thia- and okza-fatty asits: incorporation into cell-Iipids and their effects on arachidonic asit- and e ikozanoid synthesis" Biochimica et Bi0physica Acta, cilt. 1348, (1997), syf. 346-354 sayili belge, karbon zincirindeki ß pozisyonunda bir heteroatomlu (8 ya da O) EPA, DHA ve yag asidi türevlerini açiklar. d karbon üzerinde ornatmadan bahsedilmemistir. Dolayisiyla, talep edilen bilesiklerin, Larsen ve dig.kilerle karsilastirildiginda ayirt edici yapisal özelligi, yag asidi türevlerinin ß pozisyonundaki karbon atomunun d pozisyonda karbon atomu üzerinde ornatilamamistir. Bu belgede, EPA, DHA, C158CH2COOH (n-3), C15SCH2COOH (n-6), ve C1aSCH2COOH (n-3)'ün 80 pM yag asidi/türevi ile 24 saat inkübasyon sonrasi siçan hepatositlerinde fosfolipidlere ve triasilgliserol içine yaygin sekilde dahil edilirken, sadece çoklu doymamis 3-okza yag asitlerinin (C150CH2COOH, C1aSCH2COOH) izlerinin dahil edildigi gösterilmistir.
WO 96/11908 sayili belge, 18-25 arasinda karbonlari ve 1-6 arasinda çift baglari içeren bir çoklu doymamis yag asidi (PUFA) bilesigi ile ilgilidir ve içerisinde PUFA, ß okza, y okza, ß tiya ve y tiya olusan grup arasindan seçilen bir ya da iki ornatmalara ve ayrica muhtemelen hidroksil, hidroperoksi, peroksi, karboksimetil ornatmalardan olusan grup arasindan seçilen ya da bir amino aside bagli olan bir baska ornatmaya sahiptir. [3 okza ve d karbonu üzerinde bir ornatigi (-OH) içeren WO 96/11908 sayili belgede gösterilmis tek bilesik, Sekil 1u7daki birisidir. WO 96/11908 sayili belgelere ait bilesiklerin, antimalaryal ve/ veya nötrofil uyarici aktiviteye sahip oldugu ve bundan baska enflamasyonun tedavisinde faydali oldugu belirtilmektedir.
Daha özel olarak, bulus sahipleri sasirtici bir sekilde asagidaki C, H ve I Iipit bilesigi kategorilerinin özellikle tercih edilebilir oldugunu bulmuslardir.
Kategori C: - çoklu doymamis yag asitlerinden türetilmis . R1 ifadesi, 5 çift baglara sahip olan bir 020 alkenil'dir Ornek iv: R1 = 020 Z konfigürasyonunda 5 metilen ile kesilmis çift bag ile birlikte R3 R2 Kategori H: - X ifadesi, trigliserit, digliserit, monogliserit veya fosfolipit formunda bir karboksilik asittir.
Ornek ix: X = trigliserit formunda bir karboksilik asit R1`R2 R3'o O o` 0 0551111 R2 R3 Ornekx: X = bir 2-m0nogliserid formunda bir karboksilik asit R2 R3 RhOWOîQH 0 OH Kategori l ~ X ifadesi bir karboksilat tuzudur Ornek xi: R R R1`02>QIFO` ZM O -n=1yada2 Burada R2 ve R3 ifadelerinin farkli oldugu yukarida C, H ve I kategorilerine ait bilesikler, stereoizomerik formlarda mevcut olabilir, yani bilesiklerin ve bunlarin karisimlarinin tüm optik izomerleri kapsam dahilindedir. Dolayisiyla, bahsi geçen bilesikler diastereomerler, rasematlar ve enantiyomerler olarak mevcut olabilir. Mevcut tarifnameye göre tercih edilen Iipit bilesiklerinin spesifik Ornekleri sunlari içerir: Kategori C: 2-((52,82,112,142,172)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1- -il0ksi)butanoik asit (13) R1: C20H31, R2- etil, R3_ - H ve X- COOH WQEOH 2-etiI-2-(5(Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza- 5 8,11 ,14,17-p-entaen 1- -iloksi)butan0ik asit (14) =C20H31. R2 - R3: etil ve X- COOH m *WH 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloksi)propanoik asit (15) R1: CzoH31, R2_ - metil, R3- - H ve X: COOH CXX_W0><«OH _ _ o 2-((52,82,112,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-il0ksi)-2- metilpropanoik asit (16) R1 = C20H31, R2 = R3 = metil ve X = COOH Kategori H: ” m @CV-“M“EVYW” _ _ U Ü \ m () Ü\./`\./\ /\ /\ propan-1,2,3-triil tris(2-((52,82, 11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1- iloksi)butanoat) (43) R1 = C20H31, R2 = etil, R3 = H ve X = bir trigliserit formu halinde bir karboksilik asit _ _ _ ('i (› (Nm _ _ 0 ()I[ 1,3-dihydroksipropan-2-iI2-((SZ,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1- iloksi)butanoat (44) R1 = C20H31, R2 = etil, R3 = H ve X = bir 2-m0nogliserit formu halinde bir karboksilik asit Kategori I: _ _ _ 0' T\ '1 ` o ` _ _ (I) sodyum 2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-iIoksi)butanoat (45) R1 = C20H31, R2 = etil, R3 = H, X = COO` ve Z+ ifadesi Na+ olmaktadir. m» potasyum 2-( ((52, 82,112,142,1-72) ikoza-5,8,11,14,17--pentaen 1- iloksi)butanoat (46).
R1: C20H31.R2= etil, R3: H, X- 000 ve2*ifadesiK*0lmaktadir :KAV-Mo& amonyum 2-((52,82,112,142,172)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1- -iloksi)butanoat (47) R1 = C20H31, R2=etil, R3: H, X: 000 ve 2+ifadesi NH4 olmaktadir.
CXIW jw ,. + tert- b'L'itiI- -amonyum 2-( 5(Z 82,112,142 172)- ikoza- 5, 8 11,14,17-pentaen- 1 -iloksi)butanoat (48).
=C20H31, R2- - etil, R3: H, X= COO ve 2+ ifadesi tert- bütil amonyumdur. 0” WE* 1,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil) propan-2-aminiyum 2-((52,82,112,142,172)- ikoza- ,8,11,14,17-pentaen-1-iloksi) butanoat (49).
=C20H31. R2- - etil, R3: H, X- 000 ve 2+ ifadesi 1, 3- dihidroksi- 2- (hidroksimetil) propan- 2- amonyumdur.
V_V_V_V_V_W\O 0' V_\/_\/_\/_\/_W\O O, 0 magnezyum 2-((52,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloksi)butan0at (50).
R1 = C20H31, R2 = etil, R3 = H, X = COO- ve Z2+ ifadesi Mg” olmaktadir.
\/=\/-\/-\/-\/-\/\/\O O` (V) kalsiyum 2-((52,82,11Z,14Z,172)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloksi) butanoat (51 ).
R1 = C20H31, R2 = etil, R3 = H, X = COO' ve 22* ifadesi Ca2+ olmaktadir.
Mevcut tarifnameye göre bilesiklerin spesifik uygulamalari asagidakileri içerir: Bunun icinde tarif edilen bilesikler icin qenel sentetik metotlar.
Genel formül (I)ie ait bilesikler, asagidaki genel prosedürler ile hazirlanabilir: Metot I: LG X Asama | 0 x Asama II 0 R1_OH + X _› R1/ X _ › R1/ (X) (XI) Metot II Asama III H 0 X Asama IV ,0 R1-OH _› R1-LG + 7( _› R1 R3 R2 R3 R2 (X) (xii) Metot III HO X Asamav 0 X R1-OH + X _› R1/ R3 R2 R3 R2 (X) (Xll) Metot I, II ve III'te açiklanan formül (X)"'e ait alkoller, dogrudan, Örnegin -10 °C ila 0 ° C arasinda Iityum alüminyum hidrit (LAH) ya da diisobültil alüminyum hidrit (DIBAL-H) benzeri bir indirgeyici ajan ile indirgenmesiyle alfa-Iinolenik asit, konjüge Iinoleik asit ya da eikosapentaenoik asit (EPA) gibi, örnegin dogal olarak olusan yag asitlerinin karboksilik esterlerinden hazirlanabilir. Alkoller, Holmeide ve dig. tarafindan tarif edildigi gibi EPA ve DHA gibi çoklu doymamis yag asitlerinin parçalanmasiyla da hazirlanabilir (J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2000) 2271.) Bu durumda, biri saflastirilmis EPA ya da DHA ile baslanabilir, ancak ayni zamanda EPA ve DHA içeren balik yagi ile de baslamak mümkündür.
Formül (XI) ve (XII) bilesikleri ticari olarak temin edilebilir, veya literatürde bilinirler veya teknikte bilinen standart islemler ile hazirlanirlar. Formül (Xl)ie ait bilesiklerinde mevcut bulunan ayrilma grubu (LG), örnegin mesilat, tosilat ya da bromin gibi uygun bir halojen olabilir. Diger ayrilan gruplar teknikte uzman kisi tarafindan anlasilacaktir.
Metot l kullanilarak, formül (X)'e ait alkoller, bir alkali metal hidroksit gibi bir baz mevcudiyetinde formül (XI)5e ait bir bilesik ile bir ornatma reaksiyonunda tepkimeye girebilir, örnegin, bir uygun çözücü sistem içinde NaOH. Uygun çözücü sistemleri, iki fazli bir toluen ve su karisimini içerir. Formül (Xl) 'e ait bilesikte mevcut bulunan R2 ve/ veya R3 ifadelerinin hidrojen oldugu durumlarda, bir alkilasyon asamasi, bu hidrojenin birini ya da her ikisini bir alkil grubuyla yer degistirmek için sekansa (Asama II) ilave edilebilir. Bu tür alkilasyon, Asama I'deki ürünün, örnegin brom veya iyot gibi bir halojen olan uygun bir ayrilma grubunu tasiyan bir alkil grubu ile ya da bu teknikte siradan uzman olan bir kimseye asikar olacak, uygun bir çözücü sistemde LDA gibi bir baz mevcudiyetinde diger ayrilan gruplarini tasiyan bir alkil grubu ile islenmesiyle gerçeklestirilebilir.
Metot Il kullanilarak, formül (X)'e ait alkoller, teknikte uzman kisilerce bilinen metotlar vasitasiyla, terminal hidroksi grubunun uygun bir ayrilma grubu (LG) içerisine dönüstürüldügü yerdeki bilesiklere fonksiyonel grup ara çevirimi kullanilarak dönüstürülebilir.
Uygun ayrilma gruplari, brom, mezilat ve tosilat ya da tenikte siradan uzmanliga sahip biri tarafindan asikar olabilecek digerlerini içerir. Bu bilesikler, uygun bir çözücü sistemde baz mevcudiyetinde uygun bir sekilde ornatilmis hidroksi asetik asit türevleri (formül XII'ye ait bilesikler) ile bir ornatma reaksiyonunda ayrica (asama IV) reaksiyona girebilir.
Metot III kullanarak formül (X)'e ait alkol, teknikte uzman kisilerce bilinen metotlar kullanilarak klasik ya da klasik olmayan Mitsunobu kosullari altinda uygun sekilde bir sekilde ornatilmis hidroksi asetik asit türevleri (formül Xll'ye ait bilesikler) ile reaksiyona girebilir.
Kullanilan asit türevleri karboksilik esterler oldugunda, serbest yag asitlerini elde etmek için hidroliz gerçeklestirilebilir. Bir metil ya da bir etil grubu gibi bir esterlestirici grup, örnegin bir alkali metal hidroksit, örnegin LiOH, NaOH ya da KOH gibi bir baz kullanilarak alkalin hidroliz ile ya da örnegin uygun bir çözücü sistemde LiCI gibi bir inorganik tuz ile birlikte örnegin Et3N gibi bir organik baz kullanilmasiyla ayrilabilir. Bir tert-bütil grubu, bir uygun çözücü sistemde trifloroasetik asit ya da formik asit gibi örnegin bir organik asit gibi bir asit ile isleme tabii tutulmasiyla ayrilabilir. Uygun çözücü sistemleri diklorometan içerir. Bir benzil grubu gibi bir arilnetilen grubu, örnegin, bir uygun çözücü sistemde karbon üzerinde paladiyum gibi bir katalizör üzerinde hidrojenasyonuyla ayrilabilir.
Formül (I)'e ait bir karboksilik asidinin tuzlanmasi uygun bir çözücü sistemde uygun bir bazla islenerek gerçeklestirilebilir. Çözücünün ayrilmasi ortaya çikan tuzu verecektir.
Formül (I)'e ait bilesiklerinin hazirlanmasi, metot I, II ya da Ill'e göre, stereoizomerlerin karisimlarina neden olabilir. Gerekirse, bu izomerler, teknikte uzman kisilerce bilinen metotlar yoluyla kiral çözme ajanlari ve/ veya kiral kolon kromatografisi yoluyla ayrilabilir.
Metot IV.
Içerisinde X ifadesinin bir fosfolipit formunda bir karboksilik asit türevi oldugu formül (I)'e ait bilesikler, asagidaki islemler dogrultusunda hazirlanabilir o o HDI o l - ` r ii` .`- ' L ' “- R.”O)\)\OF #› RK ;([km + ”0 0-9-0& i R ` R R, R , O GPC I . r R^_O>(L R.,` ::9-1t Sn-glisero-3-fosfokolin (GPC) 'nin yag asidi imidazolidleri gibi aktif bir yag asidi ile asilasyonu, fosfatidilkolin sentezinde standart bir prosedürdür. Genellikle çözücü olarak DMSO ile DMSO anyonu mevcudiyetinde gerçeklestirilir (Hermetter; Chemistry and Physics of Iipids, (1981) 28, 111.) Sn-GIycero-S-fosfokolin, bir kadmiyum (ll) eklentisi olarak, ilgili yag asidinin fosfatidilkolinini hazirlamak için DBU (1,8-diazabi-siklo [5.4.0] undek-7-en) mevcudiyetinde imidazolid aktiflestirilmis yag asidi ile de reaksiyona sokulabilir. (Uluslararasi basvuru numarasi PCT/GBZOOS/OO2582.) Enzimatik transfosfatidilasyon, fosfatidilkolin'in fosfatidiiletanolamin dönüsümünü etkileyebilir. (Wang ve digl, J. Am. Chem. 800., (1993) 115,10487) Fosfolipitler ayni zamanda fosfolipidlerin enzimatik esterlesmesi ve transesterifikasyonu ya da fosfolipidlerin enzimatik transfosfatidilasyonu ile de hazirlanabilirler. (Hosokawa, J.Am. Oil Chem.Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, (1994) 195.) Metot V Içerisinde X ifadesinin bir trigliserit formunda bir karboksilik asit türevi oldugu formül (I)›e ait bilesikler, asagidaki islemler dogrultusunda hazirlanabilir. Yag asidinin fazlasi, dimetilaminopiridin (DMAP) ve 2-(1H-benzotriazoI-1-il) -N,N,N',N'-tetrametil uronyum hekzaflofosfat (HBTU) kullanilarak gliserole baglanabilir.
Metot VI Içerisinde X ifadesinin bir digliserit formunda bir karboksilik asit türevi oldugu formül (I))e ait bilesikler, yagli asidin (2 esdeger) gliserolle (1 esdeger) 1,3-disikloheksilkarbonbondiimid (DCC) ve 4-dimetilaminopiridin (DMAP) mevcudiyetinde reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir Metot VII Içerisinde X ifadesinin bir monogliserit formunda bir karboksilik asit türevi oldugu formül (I)'e ait bilesikler, asagidaki islemler dogrultusunda hazirlanabilir.
:K OH R1,O>(LkOH+ +go O>< _› _› OH R3 R2 R R 073932- -R1 0780249 0 1,2-O-isopropiliden-sn-gliserol 1,2-O-isopropiliden-sn -gliserol'ün, kloroform içerisinde DCC ve DMAP kullanilarak bir yag asidi ile asilasyonu, bir monodienill gliserol verir. Isopropiliden grubunun korumasinin kaldirilmasi, korumali gliserolün bir asidik (HCI, asetik asit vb.) ile isleme tabii tutulmasiyla yapilabilir. (OJBrian, J.Org.Chem., (1996) 5914.) 2-pozisy0nunda yag asidi ile monogliseritlerin hazirlanmasi için çesitli sentetik metotlar bulunmaktadir. Bir metot, bir glisidil türevi üretmek için 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etil karbodiimidehidroklorür (EDC) ve 4-dimetilamin0 piridin (DMAP) mevcudiyetinde yag asidinin glisidol ile esterlestirilmesini kullanir. Transesterifikasyondan öncesi trifloroasetik anhidrit (TFAA) ile glisidil türevinin isleme tabii tutulmasiyla monogliserit elde edilir (Parkkari ve dig., Bioorg. Med.Chem.Lett. (2006) 2437.) O RKO OH _> R1/ 0% ' R1/ o-C R3 R2 R3 R2 R3 R2 OCOCF3 (glisidil türevi) i i PiridiniMeOH Yag asidi türevlerinin m0n0-, di- ve trigliseritlerinin hazirlanmasina yönelik ayrica metotlar, WO 03/014073 sayili belgede açiklanmaktadir.
Ayni zamanda, bir yag asidinin bir mono, di, tri-gliseride dönüsümü için enzimatik islemler (lipaz reaksiyonlari) kullanmak da mümkündür. Mantar Mucor miehei'den 1,3-regiospesifik bir lipaz, çoklu doymamis yag asitlerinden ve gliserolden trigliseritler ya da digliseritleri üretmek için kullanilabilir. Farkli bir Iipaz, Candida antartica'nin regiospesifik olmayan maya lipazi, çoklu doymamis yag asitlerinden trigliseritlerin üretilmesinde oldukça etkilidir. (Haraldsson, Pharmazie, (2000) 3.) Formül (l)'e ait spesifik yag asidi türevlerinin hazirlanmasi, karakterizasvonu ve bivoloiik testleri Ornekler Tarifname simdi, uzman kimyagerin bildigi standart tekniklerin ve bu örneklerde tarif edilenlere benzer tekniklerin uygun oldugu durumlarda kullanilabildigi asagidaki örneklerle daha detayli olarak açiklanacaktir.
Aksi belirtilmedikçe: o buharlastirma rotatif buharlastirma ile vakumda gerçeklestirilir; 0 tüm reaksiyonlar oda sicakliginda, tipik olarak susuz kosullar altinda HPLC dereceli Çözücüler ile 18-25 °C araliginda gerçeklestirilir; o kolon kromatografisi, 40-63 um (Merck) silika jel üzerinde flas prosedürü ya da “MiniVarioFlash”, "SuperVarioFlash", "SuperVarioPrep" veya "Easy-VarioPrep" (Merck) ile önceden ambalajlanmis silika jel kolonlari kullanilarak bir Armen Spotflash ile gerçeklestirilir; o verimler sadece açiklama amaciyla verilmistir ve elde edilebilecek maksimum deger degildir; . nükleer manyetik rezonans (NMR) kayma degerleri bir Bruker Avance DPX 200 veya 300 cihazina kaydedilir ve pik katlari asagidaki gibi gösterilmistir: 3, tekli; d, çift; dd, çift çift; t, üçlü; q, dörtlü; p, pentet; m, multiplett; br, genis; . kütle spektrumlari bir LC/MS spektrometresi ile kaydedildi. Ayirma, gradyan elüsyonu ile bir Eclipse XDB-C18 2.1 x 150 mm kolonu üzerinde bir Agilent 1100 serisi modül kullanilarak gerçeklestirilmistir. Elüent olarak, % 0.01 trifloroasetik asit ya da % 0.005 sodyum format içeren tamponlarda % 5-95 bir asetonitril gradyani kullanilmistir. Kütle spektrumlari, pozitif ve negatif iyonizasyon modunu degistiren bir G 1956 A kütle spektrometresi (elektro püskürtme, 3000 V) ile kaydedildi.
Ornek 1: tert-b'ütil 2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloksi)butanoat prepa rasyonu: MJ** _ _ _ O Tetrabütilamonyum klorür (0.55 9, 1.98 mmol), nitrojen altinda ambiyant sicaklikta toluen (35 mL) içinde (5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza- 5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (3.50 9, 12.1 mmol) bir çözeltisine ilave edilir. Sodyum hidroksitin (% 50 (ag/ag), 11.7 mL) bir sulu çözeltisi, oda sicakliginda siddetli karistirilma altinda akabinde t-bütil 2-brom0bütirat (5.41 9, 24.3 mmol) ilave edilir. Elde edilen karisim 50“C*ye isitilir ve ilave t-bütil 2-brom0bütir at 1.5 saat (2.70 9, 12.1 mmol), 3.5 saat (2.70 9, 12.1 mmol) ve 4.5 saat (2.70 9, 12.1 mmol) sonrasi ilave edilir ve toplamda 12 saat karistirilir. Oda sicakligina sogutulmasinin ardindan, buzlu su (25 mL) ilave edilir ve elde edilen iki fazlar ayrilir. Organik faz, NaOH (% 5) ve tuzlu suyun bir karisimi ile yikanir, kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan ve etil asetatin (100:0 -› 95:5) oldukça yüksek polar karisimlari kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 1.87 9 (% 36 verim) baslikli bilesigi vermektedir. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.85- 1.10 (m, 6H), 1.35-1.54 (m, 11H), 1.53-1.87 (m, 4H), 1.96-226 (m, 4H), 270-302 (m, 8H), 3.31 (dt, 1H), 351-367 (m, 2H), 5.10-558 (m, 10H). Örnek 2: 2-((5Z,82,11Z,14Z,1 7Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi) bütanoik asit preparasyonu: _ _ _ OH O tert-bütil 2-((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloksi) butanoat (19.6 9, 45.5 mmol), diklorometan (200 mL) içinde çözünür ve nitrojen altinda yerlestirilir. Trifloroasetik asit (50 mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi bir saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Su ilave edilir ve sulu faz, diklorometan ile iki kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan, etil asetat ve formik asit (90:10:1 -› 80:20:1) oldukça yüksek polar karisimlari kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisine yönlendirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 12.1 9 (% 71 verim) baslikli bilesigi vermektedir. 1H-NMR (300 MHz, CDCIs): 6 090-100 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 280-290 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 530-550 (m, 1OH); MS (elektro püskürtme): 373.2 [M-H]'.
Ornek 3: (48,5R)-3-((S)-2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11, 14,17-pentaeniloksi) bütanoiI)-4- metil-5- fenilokzazolidin-Z-on ve (48,5R)-3-((R)-2-((52,8Z,11Z,14Z,172)- ikoza- ,8,11,14,17- pentaeniloksi) bütanoil)-4- metiI-5-fenilokzazolidin -2-on preparasyonu: DMAP (1.10 9, 8.90 mmol) ve DCC (1.90 9, 9.30 mmol), nitrojen altinda O°C'de tutulan kuru diklorometan (100 mL) içinde bir 2-((52,82, 112, 142, 172)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaeniloksi) bütanoik asit (3.20 9, 8.50 mmol) karisimina ilave edilir. Elde edilen karisim, dakika süreyle 0°C3de kari stirilir. (48,5R)-4-metil-5-fenil0kzazolidin-2-on (1.50 9, 8.50 mmol) ilave edilir ve elde edilen bulanik karisim bes gün süreyle ambiyant sicaklikta karistirilir. Karisim filtre edilir ve iki diastereomerlerin bir karisimi olarak istenilen ürün içerikli bir ham ürünü vermek üzere azalan basinç altinda konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan içinde % 15 etil asetat kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir.
Iki diastereomerler ayrilir ve uygun fraksiyonlar konsantre edilir. (48,5R)- 3-((S)-2- ((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaeniloksi) bütanoil)-4-metil-5-fenil 0kzazolidin-2-0n ilk sulandirilir ve bir yag olarak 1.1 9 (% 40 verim) içinde elde edilir. (48,5R)-3-((R)-2- ((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaenil0ksi) bütanoiI)-4-metil- - fenilokzazolidin-Z-on, bir yag olarak 095 g (% 34 verim) içinde elde edilir. (48,5R)-3-((S)- 2-((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi)bütanoil)-4-metil-5- fenilokzazolidin-Z- on (E1): 1H-NMR (300 MHz, cocia): 6 0.90 (d, 3H), 1.00 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 145-157 (m, 2H), 1.62- 1.76 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 205-215 (m, 4H), 2.87 (m, SH), 3.39 (m, 1H), 3.57 (m, 1i-i), 4.85-4.92 (m, 2H), 5.30-545 (m, 10H), 5.75 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 3H). (48,5R)-3-((R)-2-((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi)bütanoiI)-4-metiI-5- fenilokzazolidin-2- on (E2): 1H-NMR (300 MHz, CDCIa): 6 0.98 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.404,52 (m, 2H), 1.55- 1.75 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 205-215 (m, 4H), 2.84 (m, 8H), 3.39 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.79 (pent, 1H), 4.97 (dd, 1H), 530-545 (m, 10H), 5.71 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, 3H).
Ornek 4: (S)-2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi) bütanoik asit preparasyonu: Hidrojen peroksit (su içinde % 35, 0.75 mL, 8.54 mmol) ve Iityum hidroksit monohidrat (0.18 9, 4.27 mmol), nitrojen altinda O°Ode tutulan tetr ahidrofuran (12 mL) ve su (4 mL) içinde (48,5R)-3-((S)-2-((52,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi)bütanoil)-4-metil- -fenilokzazolidin-2-on (1.10 9, 2.13 mmol) bir çözeltisine ilave edilir. Reaksiyon karisimi, 30 dakika süreyle O°C'de kari stirilir. % 10 Na2803(sulu) (30 mL) ilave edilir, pH, 2M HCI ile ~2'ye ayarlanir ve karisim heptan (30 mL) ile iki kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan ve etil asetat (98:8 -› 1:1) oldukça yüksek polar karisimlari kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisine yönlendirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 0.48 9 (% 60 verim) baslikli bilesigi vermektedir. 1H-NMR (300 MHz, CDCIg): 6 090-100 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 280-290 (m, 8H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 535-545 (m, 10H); MS (elektro püskürtme): 373.3 [M-H]'; [01]:) +37° (c=0.104, etanol) Örnek 5: (R)-2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi)bütanoik asit preparasyonu: OH O .im/4 Hidrojen peroksit (su içinde % 35, 0.65 mL, 7.37 mmol) ve Iityum hidroksit monohidrat (0.15 9, 3.69 mmol), nitrojen altinda O“Ode tutulan tetr ahidrofuran (12 mL) ve su (4 mL) içinde (48,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z, 11Z, 142, 17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaenil0ksi)bütanoil)-4-metil- -fenilokzazolidin-2-on (0.95 9, 1.84 mmol) bir çözeltisine ilave edilir. Reaksiyon karisimi, 30 dakika süreyle OCide kari stirilir. % 10 Na2803 (sulu) (30 mL) ilave edilir, pH, 2M HCI ile ~2 ayarlanir ve karisim heptan (30 mL) ile iki kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan ve etil asetat (9828 -› 50:50) oldukça yüksek polar karisimlari kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisine yönlendirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 019 g (% 29 verim) baslikli bilesigi vermektedir. 1H-NMR (300 MHz, CDCIs): 6 090-100 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 280-290 (m, 8H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 535-545 (m, 1OH); MS (elektro püskürtme): 373.3 [M-H]'; [ab-31° (c=0.088, etanol) Ornek 6: tert-bütil 2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,1 7-pentaeniloksi) propanoat preparasyonu: Wojwoi/ _ _ O (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaen-1-ol, (1.00 9, 3.47 mmol), tetrabütil amonyum klorür (0.24 9, 0.87 mmol) ve t-bütil oi-bromo propiyonat (3.62 9, 17.3 mmol) bir karisimi toluen (36 mL) içinde çözünür ve nitrojen altinda yerlestirilir. Sodyum hidroksitin (% 50, 8 mL) bir çözeltisi yavasça siddetli karistirilma altinda ilave edilir ve elde edilen karisim yirmi saat süreyle ambiyant sicaklikta karistirilir. Su ilave edilir ve karisim eter ile üç kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt tuzlu su yikanir, kurutulur (Na:SO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan içinde % 2 etil asetat kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 1.40 9 (% 90 verim) baslikli bilesigi verir. 1H-NMR (300 MHz, cocig): 6 0.95 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.48 (8, 9H), 1.48-186 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.83 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.79 (q. 1H), 532-544 (m, 10H).
M 2-((5Z,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi) propanoik asit preparasyonu: _ _ _ OJ\"/OH O Trifloroasetik asit (2 mL), nitrojen altinda diklorometan (10 mL) içinde 2- ((52,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi) propanoat (1.40 9, 3.36 mmol) bir çözeltisine ilave edilir ve reaksiyon karisimi, 'üç saat süreyle oda sicakliginda karistirilir. Dietil eter (50 mL) ilave edilir ve organik faz (30 mL) ile yikanir, kurutulur (N82804) ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan, etil asetat ve formik asit (95:5:025 H 80:20:1) oldukça yüksek polar karisimlari kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisine yönlendirilir.
Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu 0.67 9 biraz saf olmayan `ürünü verir. Bu materyal heptan (15 mL) içinde çözünür, su (5 mL) ile 'üç kere yikanir, kurutulur (Na2804), filtre edilir ve bir yag olarak 0.50 g (% 41 verim) baslikli bilesigi vermek üzere konsantre edilir. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3)I 6 0.99 (t, 3H), 1.40-1.48 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 280-260 (m, SH), 3.53 (m, 2H), 4.01 (q, 1H), 5.31547 (m, 10H): MS (elektro püskürtme): 359.2 [M-H]' Ornek 8: tert-b'ütil 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,172)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaeniIoksi)-2-metilpropanoat preparasyonu: @Va-VW Or _ _ O (52,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol, (0.83 9, 3.14 mmol), tetrab'ütil amonyum klorür (0.24 9, 0.85 mmol) ve t-b'L'itiI oi-bromo isobütirat (3.50 9, 15.7 mmol), toluen (15 mL) içinde çözünür ve nitrojen altinda yerlestirilir. Sodyum hidroksit (°/o 50, 5 mL) bir 5qu çözeltisi oda sicakliginda yavasça siddetli karistirilma altinda ilave edilir. Elde edilen karisim 60°C'ye isitilir ve alti saat süreyle kari stirilir. Karisim sogutulur, su ilave edilir ve eter ile 'üç kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt, tuzlu su yikanir, kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan içinde % 5-10 etil asetatin bir gradyani kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 0.60 9 (% 44 verim) baslikli bilesigi verir. MS (elektro püskürtme): 453.3 [M+Na]*.
Ornek 9: 2-((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaeniloksi)-2- metilpropanoik asit preparasyonu: _ _ _ OOHXK _ _ 0 Trifloroasetik asit (5 mL), nitrojen altinda diklorometan (20 mL) içinde tert-bütil 2- ((52,82,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaeniloksi)-2-metil propanoat (600 mg, 1.39 mmol) bir çözeltisine ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda iki saat süreyle karistirilir. Su ilave edilir ve sulu faz, diklorometan ile iki kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt tuzlu su ile yikanir, kurutulur (NazsO4), filtre edilir ve konsantre edilir.
Artik, elüent olarak heptan, etil asetat ve formik asit (80:20:1) bir karisim kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlar konsantre edilir ve artik (135 mg), elüent olarak heptan içinde etil asetat ve formik asitin (9515) % 5-10 bir karisimin gradyani kullanilarak silika jel 'üzerinde flas kromatografisi ile ayrica saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, 80 mg biraz saf olmayan ürünü verir. Bu materyal heptan (5 mL) içinde çözünür, su (5 mL) ile iki kere yikanir, kurutulur (N82804), filtre edilir ve bir yag olarak 40 mg (% 8 verim) baslikli bilesigi vermek üzere konsantre edilir. 1H-NMR (300 MHz, CDCIa): 6 0.99 (t, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 281-288 (m, 8H), 3.46 (t, 2H), 529-544 (m, 10H); MS (elektro püskürtme): 373.3 [M-H]" Ornek 10 (referans Ornek): 2-((3Z,62,92,12Z)- pentadeka-3,6,9,12- tetraeniloksi) bütanoik asit preparasyonu: (32,62,9Z,122)- pentadeka-3,6,9,12- tetraen-1-ol (S. Flock, Acta Chemica Scandinavica, (1999) 53, 436-445) (0.22 9, 1.00 mmol), tetrabütil amonyum klorür (0.10 9, 0.33 mmol) ve t- bütil 2- bromobütirat (1.11 9, 5.00 mmol) bir karisimi, toluen (10 ml) içinde çözünür ve nitrojen altinda yerlestirilir. Sodyum hidroksitin (% 50, 4 ml) sulu bir çözeltisi yavasça siddetli karistirilma altinda oda sicakliginda ilave edilir. Elde edilen karisim 50°C'ye isitilir ve iki saat süreyle karistirilir ve daha sonra ambiyant sicaklikta gece boyunca karistirilir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, su ilave edilir ve sulu faz eter ile 'üç kere ekstrakte edilir.
Kombine edilmis organik ekstrakt, su ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, el'i'ient olarak heptan içinde % 5 etil asetat kullanilarak silika jel 'üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 0.30 9 t-bütil ester verir. Artik, diklorometan (10 mL) içinde çözünür ve nitrojen altinda yerlestirilir. Trifloroasetik asit (2 mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir saat süreyle karistirilir. Su ilave edilir ve sulu faz, diklorometan ile iki kere ekstrakte edilir.
Kombine edilmis organik ekstrakt, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, el'üent olarak heptan, etil asetat ve formik asit (8022021) bir karisimi kullanilarak silika jel 'üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 0.18 9 (% 59 verim) istenilen ürünü verir. 1H-NMR (300 MHZ, CDCIs): 6 090-105 (m, 6H), 175-190 (m, 2H), 205-215 (m, 2H), 230-250 (m, 2H), 2.85 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.85 (t, 1H), 525-560 (m, 8H).
Ornek 11 (referans Ornek): 2-((9Z,122,152)- oktadeka-9,12,15- trieniloksi) b'utanoik asit preparasyonu: _ OH _ _ O (92,12Z,152)- 0ktadeka-9,12,15-trien-1-ol (1.26 9, 4.76 mmol), tetra-b'util amonyum klori'ir (0.36 9, 1.28 mmol) ve t-b'util 2-br0m0bütirat (2.86 9, 12.82 mol) bir karisimi toluen (15 mL) içinde çözünür ve nitrojen altinda yerlestirilir. Sodyum hidroksit (% 50, 6 mL) sulu bir çözeltisi oda sicakliginda yavasça siddetli karistirilma altinda ilave edilir. Elde edilen karisim 60“Ciye isitilir ve bes saat süreyle karistirilir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, su ilave edilir ve sulu faz, eter ile Uç kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt su ve tuzlu su ile yikanir, kurutulur (N82804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan içinde 2.5-5% etil asetatin bir gradyani kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 1.36 9 t-bütil ester verir.
Artik, diklorometan (20 mL) içinde çözün'ur ve nitrojen altinda yerlestirilir. Trifloroasetik asit (5 mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilir. Su ilave edilir ve sulu faz, diklorometan ile iki kere ekstrakte edilir. Kombine edilmis organik ekstrakt, tuzlu su ile yikanir, kurutulur (Na2804), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan, etil asetat ve formik asit (80:20:1) bir karisimi kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 0.38 9 (% 23 verim) istenilen ürünü verir. 1H-NMR (300 MHZ, CDCI3): ö 0.95-1.00 (m, 6H),1.30-1.45 (m, 10H), 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 530-550 (m, 6H); MS (elektro püskürtme): 349.2 [M-H]'.
Ornek 12: tert-bütil 2-etiI-2-((52,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaen-1-iloksi) butanoat preparasyonu: mýw tert-bütil 2-((52,8Z,11Z,14Z,172)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-il0ksi) butanoat (480 mg, 1.11 mmol), nitrojen altinda -70°C'de tutulan kuru tetrahidrofuran (10 mL) içinde Iityum diisopropilamin (LDA) (2.0 M, 750 mL, 1.50 mmol) bir çözeltisine 30 dakika üzerinde damlatilarak ilave edilir. Reaksiyon karisimi, 30 dakika süreyle karistirilir. Etil iyodür (312 mg, 2.00 mmol) bir porsiyon halinde ilave edilir ve elde edilen karisim 1 saat sirasinda ambiyant sicakliga isitilir. Reaksiyon karisimi, 17 saat süreyle ambiyant sicaklikta karistirilir. Karisim, doymus NH4CI (sulu) (50 mL) içerisine bosaltilir ve heptan (2 x 50 mL) ile çikartilir. Kombine edilmis organik fazlar, tuzlu su (50 mL), 025 M HCI (50 mL) ve tuzlu su (50 mL) ile basarili bir sekilde yikanir, kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Artik, elüent olarak heptan ve etil asetat (10010 -› 95:5) artan bir sekilde polar karisimlar kullanilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 343 mg (% 67 verim) baslikli bilesigi verir. 1H NMR (300 MHZ, CDCI3)I 6 0.84 (t, SH), 0.99 (td, 3H), 1.35-1.55 (m, 11H), 154-169 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 4H), 199-224 (m, 4H), 274-299 (m, 8H), 3.31 (t, 2H), 523-552 (m, 10H); MS (elektro püskürtme): 401.3 [M-1]' Ornek 13: 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17- pentaen-1-iloksi) b'ütanoik asit preparasyonu: Formik asit (5 ml) ve tert-bi'itil 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1- iloksi)butanoat (250 mg, 0.55 mmol) bir karisimi, siddetli bir sekilde nitrojen altinda oda sicakliginda 4.5 saat süreyle karistirilir. Formik asit vakum halinde çikartilir. Artik, el'üent olarak heptan ve etil asetat (100:0 -› 80:20) artan bir sekilde polar karisimlar kullanilarak silika jel 'üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilir. Uygun fraksiyonlarin konsantrasyonu, bir yag olarak 163 mg (% 74 verim) baslikli bilesigi verir. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.86 (t, 6H), 0.99 (t, 3H), 1.36 - 1.57 (m, 2H), 1.68 (dd, 2H), 1.73 - 1.98 (m, 4H), 2.11 (tt, 4H), 2.70 - 3.01 (m, 8H), 3.39 (t, 2H), 5.20 - 5.56 (m, 10H). MS (elektro püskürtme): 481.4 [M+Na]*.
Ornek 14 (referans Ornek): tart-bütil 2-((4Z,72,1OZ,1 32,1 6Z,19Z)- dokoza- 4,7,1 0,13,16,19- hekzaen-1-iloksi) propanoat preparasyonu: O _v_\/_\/\/°7Äo>< _/\_/\_/\ Sodyum hidroksit (% 50 (ag./ag.), 6 ml) bir sulu çözelti, toluen (12 ml) içinde (52,8Z,11Z,14Z,17Z)- ikoza-5,8,11,14,17-pentaen-1-0I (2.01 9, 6.39 mmol), tert-b'ütiI-Z- bromobütirat (2.85 9, 12.8 mmol) ve tetrabütil amonyum bisülfat (0.65 9, 1.91 mmol) bir karisimina porsiyonlar halinde ilave edilir. Reaksiyon karisimi, Nz-atmosfer altinda siddetli bir sekilde karistirilir ve SOUye isitilir. Reaksiyon karisimi, 22 saat bir toplam süreyle SOUde karistirilir. Ilave tert-bütil-Z- bromob'ütirat (1.43 9, 6.39 mmol) ve (1.44 9, 6.44 mmol), sirasiyla 1 1/2 saat ve 3 saat sonra ilave edilir. Karisim sogutulur ve buzlu-su (-50 ml) ve heptan (50 ml) ilave edilir, fazlar ayrilir ve organik faz azalan basinç altinda konsantre edilir.
Heptan- heptan/EtOAc (99:1) ile sulandirilan silika jel (30 g) `üzerinde flas kromatografisi, bir sivi olarak 2.12 9 baslikli bilesigi verir. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 094-104 (m, 6H), 1.47 (3, 9H), 168-185 (m, 4H), 193-220 (m, 4H), 280-286 (m, 10H), 328-336 (m, 1H), 3.55- 3.63 (m, 2H), 5.27543 (m, 12H) Ornek 15 (referans Ornek): 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,1 62,19Z)- dokoza-4,7,10,13,16,19- hekzaen-1-iloksi) bütanoik asit preparasyonu: <\/\/\/\/° o,, /\/\/\ HCOOH (9 ml) içinde tert-bütil 2-((4Z,72,10Z,13Z,162,192)- dokoza-4,7,10,13,16,19- hekzaen-1-il0ksi) propanoat (2.09 9, 4.58 mmol) bir karisimi, 6 saat süreyle N2-atmosfer altinda 40°C'de kari stirilir. Reaksiyon karisimi, dietil eter (100 mL) ile seyreltilir, su (30 mL) ile yikanir, kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve azalan basinç altinda buharlastirilir. Toluen - toluen (85:15) ile silika jel üzerinde (50 g) kuru-flas 1.44 9 ham baslikli bilesigi verir. Heptan - heptan/(EtOAc ag./% 5 HCCOH) 9822-9558020 ile sulandirilan silika jel (30 g) üzerinde flas kromatografisi, bir sivi olarak 1.07 9 (% 58 verim) baslikli bilesigi verir. 1H NMR (200 MHZ, CDCI3) 6 0.97 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 164-191 (m, 4H), 200-223 (m, 4H), 278-287 (m, 1OH), 342-366 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H), 526-546 (m, 12H). MS (elektro püskürtme) (neg): 399 (M- H)-.
Ornek 16 (referans Ornek): tert-b'ütil 2-((3Z,62,9Z,12Z,152)- oktadeka-3,6,9,12,15- pentaen-1-iloksi) butanoat preparasyonu: Sodyum hidroksit (% 50 (ag/ag), 6 mL) bir sulu çözeltisi, toluen (12 ml) içinde (3Z,GZ,92,122,15Z)- oktadeka-3,6,9,12,15- pentaen-1-ol (1.66 9, 6.37 mmol), tert-bütiI-2- bromobütirat (2.86 9, 12.8 mmol) ve tetrabütil amonyum bisülfat (0.65 9, 1.91 mmol) bir karisimina porsiyonlar halinde ilave edilir. Reaksiyon karisimi, Nz-atmosfer altinda siddetli bir sekilde karistirilir ve 50“Ciye isitilir. Reaksiyon karisimi, toplam 25 saat süreyle 50“C'de karistirilir. Ilave tert-bütil-2- bromobütirat (1.43 9, 6.41 mmol) ve (1.42 9, 6.38 mmol) sirayla 1 1/2 saat ve 3 saat süre sonra ilave edilir. Karisim oda sicakligina sogutulur ve su (30 mL) ve heptan (50 mL) ilave edilir, elde edilen iki fazlar ayrilir ve organik faz kurutulur (Na2804), filtre edilir ve azalan basinç altinda buharlastirilir. Heptan- heptan/EtOAc (99:1) ile sulandirilan silika jel (30 g) üzerinde flas kromatografisi, bir sivi olarak 1.55 9 baslikli bilesigi verir. 1H NMR (300 MHz, CDCIa) 5 0.96 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 1.48 (5, 9H), 164-186 (m, 2H), 203-212 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 2H), 279-286 (m, 8H), 329-337 (m, 1H), 357-366 (m, 2H), 527-549 (m, 10 H).
Ornek 17 (referans Ornek): 2-((3Z,62,9Z,12Z,15Z)- oktadeka-3,6,9,12,15- pentaen-1-iloksi) bütanoik asit preparasyonu: _ _ O HCOOH (9 mL) içinde tert-bütil 2-((3Z,62,9Z,12Z,152)-0ktadeka-3,6,9,12,15-pentaen-1- iloksi)butanoat (2.09 9, 4.58 mmol) bir karisimi, 6 saat süreyle Nz-atmosfer altinda 40°C'de karistirilir. Reaksiyon karisimi, dietil eter (100 mL) ile seyreltilir, su (30 mL) ile yikanir, kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve azalan basinç altinda buharlastirilir. Toluen - toluen/ EtOAc (85:15) ile sulandirilan silika jel (50 g) üzerinde kuru-flas, 1.44 9 ham baslikli bilesigi verir.
Heptan - heptan/(EtOAc ag./% 5 HCCOH) 98:2-95:5-80:20 ile sulandirilan silika jel (30 g) üzerinde flas kromatografisi, bir sivi olarak 1.07 9 (% 58 verim) verir. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 6 0.97 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.75-1.91 (m, 2H), 200-215 (m, 2H), 235-248 (m, 2H), 278-287 (m, 8H), 347-362 (m, 2H), 3.86 (dd, 1H), 525-555 (m, 10H). MS (elektro püskürtme) (neg): 345 (M-H)'.
Biyoloiik test Ornek 18: PPAR aktivasyonunun in vitro olarak degerlendirilmesi Deneyler, 5 x GAL4 bölgeleriyle yürütülen Photinus pyralis Iusiferaz haberci yapilar ile birlikte geçici olarak transfekte edilmis HEK293 hücrelerinde birlikte yapilan GAL4-DNA baglama etki alani-PPAR-LBD füzyon yapilarini içeren memeli-bir-hibrid analizleri (M1H) kullanarak in vitro seklinde gerçeklestirildi.
Hücreler 4-6 saat transfekte edilmis ve bilesikler ilave edilmeden 'önce gece boyunca büyütülmüstür. Bilesik inkübasyonu, 16-20 saattir.
Yapici bir destekleyici tarafindan yürütülen Renilla reniformis Iusiferaz, deney dogrulugunu arttirmak için iç kontrol olarak dahil edilir.
Bilesikler (A-C) ve pozitif kontrol alti farkli konsantrasyonlarda tekrarlanarak test edilir. Pozitif kontroller GW7647 (PPARo), GW501516 (PPARö) ve rosiglitazon (PPARy) olmaktadir.
Kontrollerin etkinligi % 100 olarak ayarlanmistir.
Sonuçlar Tablo 1'de temsil edilir.
Tablo 1: PPAR aktivasyonu In vitro olarak.
PPARa PPARÖ PPARV ECso ECso Bilesik Verimlilik Verimlilik Verimlilik Pos. ctr. 0:45 %100 0:333 %100 22 nM %100 A 307 nM% 82 inaktif inaktif 896 % 22 B 405 nM% 86 inaktif inaktif ::A4 % 27 c 167 nM% 54 inaktif inaktif 515 %25 Ornek 19: Dislipidemik fare modelinde (APOE * 3Leiden transgenik fareler) in vivo olarak lipid metabolizmasi üzerindeki etkilerin degerlendirilmesi Bu hayvan modelinin, plazma Iipoprotein düzeyleri ve statinler ve fibratlar gibi hipolipidemik ilaçlara karsi duyarliligi ve beslenme müdahalesi bakimindan insani durumu temsil ettigi kanitlanmistir. Ilave olarak, plazma kolesterol seviyesine bagli olarak, APOE*3Leiden fareleri, hücresel kompozisyon ve morfolojik ve immüno histokimyasal özellikler bakimindan insanlarda bulunanlara benzeyen aortta aterosklerotik lezyonlar gelistirir.
Disi APOE*3Leiden fareleri, yari sentetik Bati tipi bir diyete (WTD, % 15 kakao yagi, % 40 sukroz ve % 0,25 kolesterol; hepsi ag./ag.) konmustur. Bu diyet ile plazma kolesterol seviyesi yaklasik olarak 12-15 mmoI/I hafif yükselmis seviyelere ulasmistir. 4 haftalik bir çalisma periyodundan sonra, fareler, her biri 10 fareden olusan alt gruplara b'olünür, plazma kolesterolü, trigliseritler ve vücut agirligi için eslestirilir (t = 0).
Test maddeleri, Bati tipi diyete ilave olarak oral yoldan uygulanir. Bilesiklerin karismasini kolaylastirmak için ayçiçek yagi, 10 mL/kg diyet toplam yag hacmine ilave edilir. t = 0 ve 4. haftalarda, plazma kolesterolünü ve trigliseritleri ölçmek için 4 saat sonra kan örnekleri alinir.
Test maddesi (A), 0.3 mmol/kg bw/gün test edilir. Referans (Omega-3 asit etil esterleri, Omacor TM, Lovaza TM) 3.3 mmol / kg b ag./gün olarak test edilir.
Sonuçlar, Sekil 1'de gösterilmistir.
Ornek 20: Dislipidemik fare modelinde in vivo olarak lipid metabolizmasi üzerindeki etkilerin degerlendirilmesi (APOE * 3Leiden.CETP transgenik fareler) APOE * 3Leiden.CETP transgenik fare, insan kolesterol ester transfer proteininin APOE * 3Leiden transgenik fareye sokuldugu bir modeldir. Bu daha insan benzeri bir Iipoprotein profili ile sonuçlanir. Bu model, ilaçlarin plazma HDL ve trigliserit düzeyleri üzerindeki etkilerini test etmek için çok uygundur.
Disi APOE * 3Leiden.CETP fareleri, yari sentetik modifiye edilmis Western tipi bir diyete (% 0.15 kolesterol,% 10 ve % 15 doymus yag, hepsi ag./ag.) konulur. Bu diyette plazma kolesterol seviyesi, yaklasik 13-15 mmoI/I orta derecede yükselmis seviyelere ve yaklasik 3 mmol / I trigliserit seviyelerine ulasir. 4 haftalik bir çalisma periyodundan sonra fareler, her biri 6 fareden olusan gruplara bölünür, birincil olarak plazma kolesterolü, trigliseritler ve vücut agirligi için eslestirilir ve ikincil olarak HDL-kolesterol için eslestirilir (t = 0).
Test maddeleri, Bati tipi diyete ilave olarak oral yoldan uygulanir.
T = 0 ve 4. haftalarda, plazma kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliseritleri ölçmek için 4 saat sonra kan örnekleri alinir.
Test maddesi (A), 0.18 mmoI/kg b ag. /gün olarak test edilir. Referans (Fenofibrate), 10 mg / kg bag. /gün test edilir.
Sonuçlar, Sekil 2 ve 3'te gösterilmistir.
Ornek 21: Fare modelinde in vivo olarak ateroskleroz gelisimi üzerine etkilerin degerlendirilmesi (APOE * 3Leiden.CETP transjenik fareler) Bu hayvan modelinin, plazma Iipoprotein düzeyleri ve hipolipidemik ilaçlara (statinler, fibratlar vb. gibi) ve besinsel müdahaleye karsi insani durumu temsil ettigi kanitlanmistir.
APOE*3Leiden.CETP fareleri, hücresel bilesime, morfolojik ve immüno histokimyasal özelliklere göre insanlarda bulunanlara benzeyen aortta aterosklerotik lezyonlar gelistirir.
Disi APOE* 3Leiden.CETP fareleri, % 0.15 kolesterol ve % 15 doymus yag içeren bir Bati tipi diyet (WTD) konulur; yaklasik 13-15 mM olan plazma kolesterolü ile sonuçlanir. WTD üzerinde 3 haftalik bir çalisma periyodundan sonra, fareler 15 fareden olusan 4 gruba, kontrol (tedavi yok), bilesik A, fenofibrat ve düsük kolesterol diyetine bölünmüstür. Gruplar 4 saat aç birakilmadan sonra vücut agirligi, plazma total kolesterol (TC), HDL kolesterol (HDL- C) ve trigliseritler (TG) için eslestirildi.
Test maddeleri, Bati tipi diyete ilave olarak oral yoldan uygulanir. Bilesiklerin karismasini kolaylastirmak için ayçiçek yagi 10 mL / kg diyet toplam yag hacmine ilave edilir. Test bilesigi (A) baslangiçta 0.1 mmol / kg b ag./ gün olarak test edildi ve 4 haftada 0.04 mmol /kg b ag. /g'un'e d'usür'ul'ur. Ilk doz, VLDL / LDL kolesterolün'u % 25-30 azaltacak sekilde gerekli dozu belirlemek için önceki bir doz bulma çalismasina dayanmaktadir.
Fenofibrat dozu baslangiçta 10 mg/kg b ag./günd'ur ve 4,2 mg/kg b ag./g'un'e d'üs'üri'JI'i'Jr (bilesik A tarafindan indüklenen VLDL / LDL'deki paralel indirgeme). t = 0, 4, 8, 12 ve 14. haftalarda, gida alimini, toplam plazma kolesterolünü, HDL kolesterolün'u ve trigliseritleri ve Iipoprotein profillerini ölçmek için 4 saat sonra hizli kan örnekleri alinir. Çalisma sonunda aort kökünde ateroskleroz gelisimi (lezyon sayisi, toplam lezyon alani ve lezyon siddeti) degerlendirilir.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Asagidaki formüle ait bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde R2 ve R3 ifadeleri ayni ya da farklidir ve R2 ve R3 ifadelerinin her ikisinin de bir hidrojen atomu olmamasi sartiyla, bir hidrojen atomu ve bir alkil grubundan seçilmektedir; X ifadesi bir karboksilik asittir ya da bunlarin bir türevi olup, içerisinde türevi, bir karboksilik ester, bir karboksamid, bir monogliserit, bir digliserit, bir trigliserit ya da bir fosfolipittir; ya da bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Istem 1'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde alkil grubunun, R2 ve R3 ifadelerinin tanimlanmasinda, metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, sek-bütil ve n-hekzil arasindan seçilmesidir. Istem 1'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde R2 ifadesinin hidrojen olmasidir, R3 ifadesinin bir alkil grubu ve X ifadesinin bir karboksilik asit olmasidir. istem 37e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde alkil grubunun bir etil grubu olmasidir. Istem 1 ya da 3'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; asagidaki formüle ait olmasidir. Istem 5ie göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde bilesigin kendi R enantiomer formu halinde mevcut olmasidir. istem 5'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde bilesigin kendi S enantiomer formu halinde mevcut olmasidir. Onceki istemlerin herhangi birine göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde bilesigin › .if arasindan seçilmekte olup içerisinde X ifadesi COO-olmaktadir ve Z+ ifadesi, Li+, Na*, K2 NH4*, protonlu primer amin, bir protonlu aminopiridin, bir protonlu sekonder amin, bir protonlu tersiyer amin, bir protonlu guanidin ya da bir protonlu heterosikl arasindan seçilmektedir; 5 3 arasindan seçilmekte olup içerisinde X ifadesi COO- olmaktadir ve Z2+ ifadesi, Mg?, Ca2+ ya da bir dipprotonlu diamin arasindan seçilmektedir; ya da 9. Istemler 1 -3 ve 8'e göre bir lipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde alkil grubunun metil, etil ya da propil olmasidir. 10. istem 1re göre bir lipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde R2 ve R3 ifadeleri ayni ya da 15 farklidir ve metil ya da etil arasindan seçilmektedir. 11. Onceki istemlerin herhangi birine göre bir lipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde X ifadesinin, bir karboksilik asit ya da bir ester, bir mono-gliserit, bir 2-m0no- gliserit, bir digliserit, bir trigliserit ya da bir fosfolipid formunda bunlarin bir türevi olmasidir. Istem 11'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde X ifadesinin, bir etil ester formunda bir karboksilik asit türevi olmasidir. Istem 11'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde R2 ve R3 ifadelerinin bir etil grubu ve bir hidrojen olmasidir ve X ifadesinin bir 2- mono-gliserit formunda bir karboksilik asit türevi olmasidir. Istem 11'e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde X ifadesinin bir karboksilik asit olmasidir. Istemler 1 - 5 ya da 8 - 14 arasinda herhangi birine göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; diastereomerler, enantiomerlerin bir karisimi halinde ya da rasemik formu halinde olmasidir. Istem 1!e göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde bilesik asagidakilerden seçilmektedir: (F) bir Iipit bilesigi, içerisinde X ifadesi, bir trigliserit formu halinde bir katrboksilik asidin bir türevi olmaktadir; ya da (G) bir Iipit bilesigi, içerisinde X ifadesi, X ifadesi bir karboksilat tuzu olmaktadir. Istem 11ie göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde bilesigin, (- enantiomer formu halinde mevcut olmasidir. enantiomer formu halinde mevcut olmasidir. Istem 1'e göre Iipit bilesigi olup, özelligi; içerisinde bilesigin: wwxw-«Wü' tm 5% fix 20. Bir farmas'otik kompozisyon olup, özelligi; istemler 5 - 7 arasinda herhangi birine göre en az bir Iipit bilesigi ve farmas'otik olarak kabul edilen tasiyici, eksipiyan ya da seyreltici ya da bunlarin herhangi kombinasyonunu içermesidir. 21. Istem 20'ye göre farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi; ayrica farmasötik olarak kabul edilen bir antioksidani içermesidir. 22. Istem 20 ya da 21=e göre farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi; oral tatbik için formüle edilmesidir. 23. Istemler 20 - 22 arasinda herhangi birine göre farmas'otik bir kompozisyon olup, özelligi; iltihaplanma, iltihapli bagirsak hastaligi (IBD), romatoid artrit, ateroskleroz, diyabet, periferal insülin direnci, dislipidemi ya da karisik dislipidemi önlenmesi ya da tedavisinde kullanilmasina yönelik metabolik sendrom; kolesterolü düsürmek için; HDL kolesterolü yükseltmek için; ya da Agirlik düsürülmesi için kullanilmasina yönelik olup içerisinde en az bir Iipit bilesigi 1 mg ila 3 g arasinda degisen günlük bir dozda uygulanmasidir. 24. Istem 23ie göre kullanilmasina yönelik bir farmasötik kompozisyon olup, özelligi; mg arasindan seçilmesidir. Istemler 20-22 arasinda herhangi birine göre farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi; bir jelatin kapsül, bir tablet ya da bir tek dozluk paket formunda olmasidir. Istemler 20-22 arasinda herhangi birine göre farmasötik bir kompozisyon olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanilmasina yönelik olmasidir. Bir Iipit kompozisyon olup, özelligi; istemler 1-19 arasinda herhangi birine göre en az bir Iipit bilesigi içermesidir. Istem 273ye göre bir lipit kompozisyon olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanilmasina yönelik olmasidir. Istemler 5 - 7 arasinda herhangi birine göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; bir ilaç olarak kullanilmasina yönelik olmasidir. Istemler 5 - 7 arasinda herhangi birine göre bir Iipit bilesigi olup, özelligi; iltihaplanma, iltihapli bagirsak hastaligi (IBD), romatoid artrit, ateroskleroz, diyabet, periferal insülin direnci, dislipidemi veya karisik dislipidemi ya da metabolik sendromun önlenmesinde veya tedavisinde kullanim için; kolesterolün düsürmek için; HDL kolesterolü yükseltmek için; ya da kilo düsürülmesi agirlik için kullanilmasina yönelik olmasidir. Istem 1fe göre bir Iipit bilesigin üretimi için bir metot olup, özelligi; R3 R7 . . içerisinde LG'nin bir ayrilma grubu olmasi; ve b) Iipit bilesiginin izole edilmesini içermesidir. Istem 31ie göre bir metot olup, özelligi; içerisinde ayrilma grubunun, bir mezilat grubu, bir tosilat grubu, bir hidroksi grubu ya da bir halojen atomu arasindan seçilmesidir. Istem 31›e göre bir metot olup, özelligi; ayrica korunma ve korunmadan ayrilma asamalarini içermesidir. Istem 31'e göre bir metot olup, özelligi; içerisinde asama a)!nin bir baz mevcudiyetinde yürütülmesidir. Istem 31'e göre bir metot olup, özelligi; içerisinde asama a)'nin Mitsunobu kosullari altinda yürütülmesidir. istem 31,e göre bir metot olup, özelligi; tepkimeye sokulmasini; b) bir karboksilik asit içerisine asama a) “dan elde edilen esterin dönüstürülmesini; ve asidin izole edilmesini içermesidir.
TR2019/05768T 2009-05-08 2010-05-07 Kardiyovasküler, metabolik ve enflamatuar hastalık alanları ile ilişkili hastalıkların tedavisinde çoklu doymamış yağlı asitleri. TR201905768T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17650309P 2009-05-08 2009-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201905768T4 true TR201905768T4 (tr) 2019-05-21

Family

ID=43050039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/05768T TR201905768T4 (tr) 2009-05-08 2010-05-07 Kardiyovasküler, metabolik ve enflamatuar hastalık alanları ile ilişkili hastalıkların tedavisinde çoklu doymamış yağlı asitleri.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8735436B2 (tr)
EP (1) EP2427415B1 (tr)
JP (2) JP5843755B2 (tr)
KR (1) KR101783817B1 (tr)
CN (1) CN102459142B (tr)
AR (2) AR078507A1 (tr)
AU (1) AU2010244136B2 (tr)
BR (1) BRPI1015120B8 (tr)
CA (1) CA2760877C (tr)
CL (1) CL2011002745A1 (tr)
CO (1) CO6430454A2 (tr)
DK (1) DK2427415T3 (tr)
EA (1) EA021177B1 (tr)
ES (1) ES2726765T3 (tr)
HR (1) HRP20190732T1 (tr)
IL (1) IL216171A (tr)
MA (1) MA33341B1 (tr)
MX (2) MX2011011614A (tr)
MY (1) MY165292A (tr)
NZ (2) NZ618734A (tr)
PH (1) PH12015500930B1 (tr)
PL (1) PL2427415T3 (tr)
PT (1) PT2427415T (tr)
SG (1) SG175401A1 (tr)
TR (1) TR201905768T4 (tr)
TW (1) TWI558395B (tr)
UA (1) UA109528C2 (tr)
WO (1) WO2010128401A1 (tr)
ZA (2) ZA201108163B (tr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5620272B2 (ja) 2007-11-09 2014-11-05 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ ＮｏｒｇｅＡＳ 化粧品において，食品サプリメントとして，または医薬品として用いるための脂質化合物
NZ588603A (en) 2008-03-26 2012-03-30 Oramed Ltd Methods and compositions for oral administration of a protein of up to 100000 Daltaons, a first protease inhibitor and a second protease inhibitor wherein said protease inhibitors inhibit trypsin
EP2147910A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
SG175401A1 (en) 2009-05-08 2011-12-29 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
AU2009354456B2 (en) 2009-10-30 2014-05-08 Tharos Ltd Solvent-free process for obtaining phospholipids and neutral enriched krill oils
GB201014633D0 (en) * 2010-09-02 2010-10-13 Avexxin As Rheumatoid arthritis treatment
MY170076A (en) * 2010-11-05 2019-07-03 Pronova Biopharma Norge As Methods of treatment using lipid compounds
WO2014083528A2 (en) * 2012-12-02 2014-06-05 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases and lipid disorders
CN104902921A (zh) 2013-01-03 2015-09-09 奥拉姆德有限公司 用于治疗nafld、肝性脂肪变性及其后遗症的方法和组合物
WO2014132134A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Pronova Biopharma Norge As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
PL2961727T3 (pl) * 2013-02-28 2017-06-30 Pronova Biopharma Norge As Sposób wytwarzania kwasu 2-((5Z,8Z, 11Z,14Z,17Z)-ejkoza-5,8,11,14,17-pentaenyloksy)butanowego
GB201409363D0 (en) 2014-05-27 2014-07-09 Avexxin As Skin cancer treatment
JP7341916B2 (ja) * 2015-04-01 2023-09-11 ビーエーエスエフ エーエス アポｃ３を低下させるためのチアオキソ化合物の使用
US20180110747A1 (en) * 2015-04-01 2018-04-26 Pronova Biopharma Norge As Use of thia oxo compounds for lowering apo c3
BR112017023164A2 (en) 2015-04-28 2018-07-24 Pronova Biopharma Norge As and method of preventing and / or treating non-alcoholic steatohepatitis in an individual in need thereof
GB201521085D0 (en) * 2015-11-30 2016-01-13 Biozep As Use
GB201604316D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
EP3515422A1 (en) 2016-09-21 2019-07-31 Avexxin AS Pharmaceutical composition
KR102569052B1 (ko) 2017-05-16 2023-08-22 어빌리티 파마슈티컬스 에스.엘. 암의 치료를 위한 약제학적 조합물
AU2018354090B2 (en) * 2017-10-23 2024-10-24 Epitracker, Inc. Fatty acid analogs and their use in the treatment of conditions related to metabolic syndrome
HRP20241643T1 (hr) 2017-12-06 2025-02-14 Basf As Derivati masnih kiselina za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa
EP3793560A4 (en) * 2018-05-16 2022-03-23 Epitracker, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF AGING-RELATED CONDITIONS
AU2019274431B2 (en) 2018-05-23 2025-03-13 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to the quality of aging and longevity
JP7508447B2 (ja) * 2018-05-23 2024-07-01 ノースシー セラピューティクス ベスローテン フェンノートシャップ 血糖制御を改善し、炎症性腸疾患を処置するための構造修飾脂肪酸
MA53188A1 (fr) * 2018-10-11 2021-12-31 Basf As Composés aromatiques et leurs utilisations pharmaceutiques
EP3908374A4 (en) 2019-01-09 2022-12-28 Epitracker, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
WO2020180814A1 (en) 2019-03-04 2020-09-10 Epitracker, Inc. Fatty acid analogs and their use in the treatment of cognitive impairment, behavioral conditions, and chronic pain
CA3148780A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Bent PFAFFENROT Heteroaryl-substituted pyrazolo-pyridine protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
AU2021207236A1 (en) 2020-01-15 2022-08-11 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as MKK4 inhibitors for treating liver diseases
WO2022137125A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Northsea Therapeutics B.V. Combination therapies comprising oxygen-containing structurally enhanced fatty acids for treatment of non-alcoholic steatohepatitis
EP4426130A1 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Epitracker, Inc. Pentadecanoylcarnitine for treatment of conditions related to the quality of aging and longevity

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909554A (en) 1956-07-23 1959-10-20 Monsanto Chemicals Process for the manufacture of (alkylmercapto) alkyl sulfates
GB1038723A (tr) 1962-03-26
US4040781A (en) 1974-06-06 1977-08-09 Lever Brothers Company Novel 2-(alkylsulfinyl)ethyl sulfates and compositions employing same
US4032564A (en) * 1974-09-09 1977-06-28 Zoecon Corporation Esters of cyclopropylalkanols
GB1523276A (en) 1974-09-20 1978-08-31 Lafon Labor Sulphur-containing amino compounds
US4009211A (en) 1975-07-29 1977-02-22 Gulf Research & Development Company Beta,beta-dialkylethylmercaptoethoxylate as new compounds
US4209410A (en) 1976-04-28 1980-06-24 Phillips Petroleum Company Lubricants
DE2861974D1 (en) 1977-11-11 1982-09-16 Ciba Geigy Ag Pyridine dicarboxylic acid derivatives, their mixtures with metallic stabilisers and their use in stabilising chlorine-containing thermoplasts
JPS5570841A (en) 1978-11-24 1980-05-28 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Forming method of dye image
US4368190A (en) 1980-04-17 1983-01-11 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation
US4444766A (en) 1980-10-21 1984-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions
US4411808A (en) 1982-08-04 1983-10-25 Exxon Research & Engineering Co. Multifunctional additive for power transmission shift fluids
JPS6176438A (ja) * 1984-09-20 1986-04-18 Canon Inc 乳酸誘導体
US4775223A (en) * 1984-09-20 1988-10-04 Canon Kabushiki Kaisha Lactic acid derivative, liquid crystal composition containing same and liquid crystal device
CA2010000A1 (en) 1989-04-07 1990-10-07 Paul B. Merkel Photographic recording material containing a cyan dye-forming coupler
JPH0451149A (ja) 1990-06-19 1992-02-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2663928B1 (fr) 1990-06-27 1994-04-08 Norsolor Nouveaux composes acryliques soufres, un procede pour leur preparation et leur application a la synthese de nouveaux polymeres.
EP0487809A1 (en) 1990-11-28 1992-06-03 Monsanto Europe S.A./N.V. Rubber compositions having improved processability and improved rubber-vulcanisate properties
JPH0543529A (ja) 1991-08-10 1993-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd アルカンアミドアンモニウム化合物
JP2755279B2 (ja) 1992-03-19 1998-05-20 三井化学株式会社 熱可塑性樹脂組成物およびその成形体
JP2793458B2 (ja) 1992-03-19 1998-09-03 三井化学株式会社 コネクター用ポリアミド系樹脂組成物およびコネクター
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
JP3110918B2 (ja) 1993-06-18 2000-11-20 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5523430A (en) * 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
GB2290789B (en) 1994-07-01 1998-09-16 Ciba Geigy Ag Titanium and zirconium complexes of carboxylic acids as corrosion inhibitors
DE69524639T2 (de) 1994-10-13 2002-08-08 Peptech Ltd., North Ryde Modifizierte mehrfach ungesättigte fettsäuren
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2000508645A (ja) * 1996-04-12 2000-07-11 ペプテック リミテッド ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法
US6060515A (en) 1997-01-24 2000-05-09 The Regents Of The University Of California Treatment of skin conditions by use of PPARα activators
WO1998032444A1 (en) * 1997-01-24 1998-07-30 The Regents Of The University Of California USE OF FXR, PPARα AND LXRα ACTIVATORS TO RESTORE BARRIER FUNCTION, PROMOTE EPIDERMAL DIFFERENTIATION AND INHIBIT PROLIFERATION
AU4806497A (en) * 1997-10-01 1999-04-23 Procter & Gamble Company, The Glyoxylic compound comprising one or more active ingredient
JPH11180929A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Asahi Glass Co Ltd エステル誘導体
WO1999058120A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Rolf Berge USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS
FR2786187B1 (fr) 1998-11-19 2001-11-09 Univ Paris Curie Composes du type 2-acylamino-2-deoxy-glucono-1,5-lactone, procede d'obtention, compositions les comportant et utilisations
FR2792312B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-08 Oreal Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation
EP1183074A1 (en) 1999-06-01 2002-03-06 University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
NO328803B1 (no) 2000-03-03 2010-05-18 Thia Medica Nye fettsyreanaloger
HUP0302397A3 (en) * 2000-05-26 2007-02-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
FR2828487B1 (fr) 2001-08-09 2005-05-27 Genfit S A Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations
AU2002361850A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes
GB2383355A (en) 2001-12-22 2003-06-25 Schlumberger Holdings An aqueous viscoelastic fluid containing hydrophobically modified polymer and viscoelastic surfactant
MXPA04007382A (es) 2002-01-31 2004-10-11 Tfl Ledertechnik Gmbh Composiciones y su uso para impartir repelencia al agua a cuero o pieles, textiles y otros materiales fibrosos.
WO2003105769A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 New York University Synthetic c-glycolipid and its use for treating cancer infectious diseases and autoimmune diseases
FR2845991B1 (fr) 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
EP1600438A4 (en) 2003-02-28 2007-05-02 Kaneka Corp METHODS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS COMPRISING SUBSTITUENTS IN POSITION 2
DE10326303A1 (de) 2003-06-11 2004-12-30 Celares Gmbh Reagenzien zur Modifikation von Biopharmazeutika, deren Herstellung und Anwendung
CA2554735A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
JP4563114B2 (ja) 2004-08-30 2010-10-13 出光興産株式会社 潤滑剤用添加剤
WO2006109491A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Yamaguchi University 波力エネルギー変換装置
CN101213281B (zh) * 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
JP2008540394A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ 脂肪酸組成物、即ち、ｄｈａ誘導体の医薬としての使用
US20070167529A1 (en) 2006-01-17 2007-07-19 Walton Rebecca A Antimicrobial compositions for treating fabrics and surfaces
US8987329B2 (en) 2006-04-12 2015-03-24 Conopco, Inc. Oral composition comprising a polyunsaturated fatty acid and salicylic acid for obtaining an antiinflammatory effect in skin
EP1849449A1 (en) 2006-04-26 2007-10-31 3M Innovative Properties Company Filler containing composition and process for production and use thereof
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CN101489544A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 海玛奎斯特医药公司 治疗血液病的方法
KR101438177B1 (ko) * 2006-11-01 2014-09-05 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 페록시솜 증식자-활성화 수용체의 활성자 또는 조절자인 알파-치환된 오메가-3 지질
WO2008053340A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pronova Biopharma Norge As A combination product comprising at least one lipid substituted in the alpha position and at least one hypoglycemic agent
CN101225064A (zh) 2007-01-19 2008-07-23 上海汇瑞生物科技有限公司 一种制备β-硫杂-α-烷基脂肪酸的新方法
DE102007017179A1 (de) * 2007-04-12 2008-10-23 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von Alkylpolyglykolcarbonsäuren und Polyglykoldicarbonsäuren mittels Direktoxidation
EP2205074A4 (en) * 2007-10-04 2013-07-31 Harvard College MOENOMYCIN ANALOGUE, SYNTHESIS PROCESS AND USE
EP2217558A1 (en) 2007-10-31 2010-08-18 Pronova Biopharma Norge AS New dha derivatives and their use as medicaments
JP5620272B2 (ja) 2007-11-09 2014-11-05 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ ＮｏｒｇｅＡＳ 化粧品において，食品サプリメントとして，または医薬品として用いるための脂質化合物
WO2009149496A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
FR2933006B1 (fr) 2008-06-27 2010-08-20 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation soufre a groupement carboxyle et methode pour limiter la degradation d'une solution absorbante
EP2315740B1 (en) 2008-07-08 2017-10-25 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid acetylated salicylates and their uses
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
SG175401A1 (en) 2009-05-08 2011-12-29 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
CA2772618C (en) 2009-09-01 2018-08-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
JP2013517322A (ja) 2010-01-20 2013-05-16 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス サリチレート脂肪酸誘導体
MY170076A (en) 2010-11-05 2019-07-03 Pronova Biopharma Norge As Methods of treatment using lipid compounds
WO2012115695A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Bis-fatty acid conjugates and their uses
WO2013016531A2 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Purdue Research Foundation Compounds and methods for use in treating neoplasia and cancer

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500930A1 (en) 2016-10-17
AU2010244136A1 (en) 2011-11-17
EA201171371A1 (ru) 2012-05-30
UA109528C2 (uk) 2015-09-10
IL216171A0 (en) 2012-01-31
NZ618734A (en) 2015-01-30
TWI558395B (zh) 2016-11-21
MY165292A (en) 2018-03-21
EP2427415A1 (en) 2012-03-14
MA33341B1 (fr) 2012-06-01
JP2016026146A (ja) 2016-02-12
KR101783817B1 (ko) 2017-10-23
NZ596386A (en) 2014-01-31
BRPI1015120B1 (pt) 2021-09-14
CA2760877A1 (en) 2010-11-11
CO6430454A2 (es) 2012-04-30
PT2427415T (pt) 2019-05-31
BRPI1015120A2 (pt) 2019-04-09
JP5843755B2 (ja) 2016-01-13
ZA201303962B (en) 2014-02-26
MX2011011614A (es) 2011-11-18
WO2010128401A9 (en) 2011-12-08
EP2427415A4 (en) 2015-07-22
PL2427415T3 (pl) 2019-09-30
TW201106946A (en) 2011-03-01
SG175401A1 (en) 2011-12-29
US8735436B2 (en) 2014-05-27
PH12015500930B1 (en) 2019-10-25
ES2726765T3 (es) 2019-10-09
DK2427415T3 (da) 2019-06-11
KR20120016263A (ko) 2012-02-23
AR109789A2 (es) 2019-01-23
BRPI1015120B8 (pt) 2022-02-15
CN102459142B (zh) 2017-08-08
US20120122940A1 (en) 2012-05-17
EP2427415B1 (en) 2019-03-20
JP2012526094A (ja) 2012-10-25
IL216171A (en) 2015-03-31
CL2011002745A1 (es) 2012-07-27
US20140221439A1 (en) 2014-08-07
AU2010244136B2 (en) 2016-05-12
HRP20190732T1 (hr) 2019-06-14
CA2760877C (en) 2020-09-08
WO2010128401A1 (en) 2010-11-11
MX366137B (es) 2019-06-28
CN102459142A (zh) 2012-05-16
AR078507A1 (es) 2011-11-16
EA021177B1 (ru) 2015-04-30
ZA201108163B (en) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201905768T4 (tr) Kardiyovasküler, metabolik ve enflamatuar hastalık alanları ile ilişkili hastalıkların tedavisinde çoklu doymamış yağlı asitleri.
US7550613B2 (en) Compounds
RU2509071C2 (ru) Новые липидные соединения
ES2618604T3 (es) Métodos de tratamiento usando compuestos lipídicos
US20100240616A1 (en) Novel lipid compounds
US20100267828A1 (en) dha derivatives and their use as medicaments
EP2248798A1 (en) Novel lipid compounds
AU2013205154A1 (en) Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
RU2507193C2 (ru) Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)
HK1170722B (en) Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
HK1170722A (en) Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas