CA1054151A - Derives de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutiqueInfo
- Publication number
- CA1054151A CA1054151A CA239,824A CA239824A CA1054151A CA 1054151 A CA1054151 A CA 1054151A CA 239824 A CA239824 A CA 239824A CA 1054151 A CA1054151 A CA 1054151A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- radical
- cinnamoyl
- piperazine
- trimethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine répondant à la formule générale I :
(I) dans laquelle la symbole désigne :
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R1 re-présente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R2 représente un groupement diméthoxyphényl éthyle;
- soit un radical pipéridino, heptaméthylènimino ou tétrahydro-1,2, 3,4 isoquinoléino, et leurs sels d'addition non toxiques et phar-maceutiquement acceptables avec l'acide oxalique ou maléique.
Ces nouveaux dérivés ont montré en laboratoire, chez l'animal, d'intéressantes propriétés vasodilatatrices périphériques, coro-naires et cérébrales, ainsi que des propriétés antihypertensives.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine répondant à la formule générale I :
(I) dans laquelle la symbole désigne :
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R1 re-présente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R2 représente un groupement diméthoxyphényl éthyle;
- soit un radical pipéridino, heptaméthylènimino ou tétrahydro-1,2, 3,4 isoquinoléino, et leurs sels d'addition non toxiques et phar-maceutiquement acceptables avec l'acide oxalique ou maléique.
Ces nouveaux dérivés ont montré en laboratoire, chez l'animal, d'intéressantes propriétés vasodilatatrices périphériques, coro-naires et cérébrales, ainsi que des propriétés antihypertensives.
Description
105~51 La pr~sente invention a pour objet de nouveaux dériv~s de la N-~trim~thoxy-3,4,5 cinnamoyl) pip~razine a la formule générale I :
. CH30 CH30- ~ - CH = CH - C0-N ~ N - CH~ - C0 - N \ (I) .
dans laquelle le symbole -N designe:
R
.
.
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R reprcsente un groupement dim~thoxyphenyl éthyle;
- soit un radical piperidino, he~tamethylènimino ou . tétrahydro-1,2,3,4 isoquinol8ine.
: -- 1 --. ~ , - . . .
.. :
- .
5~
L'invention a aussi pou~ objet un ~roc~d~ d'obtention de ces nouveaux derives consistant ~ condenser la N-~tri~éthoxy-3,~,5 cinnamoyl) N'-tcarboxymethyl) pip~razine r~ondant à la formule II:
C~ O
CH O~\~CII Cll CO / \ 2 tII) Cl~
: .
. , .
~ 10 avec une amine secondaire de formule III :
~Rl H - N (III) R
:~ .
dans laquelle R et R ont la même signification que dans la ror-mule (I), à l'aide de chloroformiate de butyle de for~ule IV :
: . . O
~4 119 ~ O - C - Cl (IV
:^
Selon l'invention, on opère de prcference en présense de ' triéthylamine et en milieu tétrahydrofuranne.
~; 20 Selon l'invention, on peut aussi pr~-parer; le cas ech~ant, l'oxalate ou le maléate correspondant en salifiant la base ob.enue a l'aide d'acide oxalique ou maleique en milieu acetoni~ue ou ace-tate d'éthyle.
~; Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples ~- pour illustrer l'invention.
EXEMPLE 1 : Maléate de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-~pip~ri-dino carbonyl méthyl) piperazine ' Num~ro de code : 74 0479 A une solution de 0,15 mole de N-(tri~ethoxy-3,4,5 cinna-moyl~ N'-(carboxym~thyl) pipérazine dans 400 ml de t~trahydrofuranne i 30 anhydre, maintenue ~ -10 C~ on ajoute 0,16 mole de tri~thylamine et ,: -0,15 mole de chloroformiate de n-butyle. On ajoute ensuite la pip~-
. CH30 CH30- ~ - CH = CH - C0-N ~ N - CH~ - C0 - N \ (I) .
dans laquelle le symbole -N designe:
R
.
.
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R reprcsente un groupement dim~thoxyphenyl éthyle;
- soit un radical piperidino, he~tamethylènimino ou . tétrahydro-1,2,3,4 isoquinol8ine.
: -- 1 --. ~ , - . . .
.. :
- .
5~
L'invention a aussi pou~ objet un ~roc~d~ d'obtention de ces nouveaux derives consistant ~ condenser la N-~tri~éthoxy-3,~,5 cinnamoyl) N'-tcarboxymethyl) pip~razine r~ondant à la formule II:
C~ O
CH O~\~CII Cll CO / \ 2 tII) Cl~
: .
. , .
~ 10 avec une amine secondaire de formule III :
~Rl H - N (III) R
:~ .
dans laquelle R et R ont la même signification que dans la ror-mule (I), à l'aide de chloroformiate de butyle de for~ule IV :
: . . O
~4 119 ~ O - C - Cl (IV
:^
Selon l'invention, on opère de prcference en présense de ' triéthylamine et en milieu tétrahydrofuranne.
~; 20 Selon l'invention, on peut aussi pr~-parer; le cas ech~ant, l'oxalate ou le maléate correspondant en salifiant la base ob.enue a l'aide d'acide oxalique ou maleique en milieu acetoni~ue ou ace-tate d'éthyle.
~; Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples ~- pour illustrer l'invention.
EXEMPLE 1 : Maléate de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-~pip~ri-dino carbonyl méthyl) piperazine ' Num~ro de code : 74 0479 A une solution de 0,15 mole de N-(tri~ethoxy-3,4,5 cinna-moyl~ N'-(carboxym~thyl) pipérazine dans 400 ml de t~trahydrofuranne i 30 anhydre, maintenue ~ -10 C~ on ajoute 0,16 mole de tri~thylamine et ,: -0,15 mole de chloroformiate de n-butyle. On ajoute ensuite la pip~-
2 --r ., .
lOS~151 ;idinc ~0,30 mole) ct c~n lai.'i~(? rcv~nir à temprrature am~iante en
lOS~151 ;idinc ~0,30 mole) ct c~n lai.'i~(? rcv~nir à temprrature am~iante en
3 h~ur~s. On concentre le milieu, filtre et lave le r~r~cipité avec une solution de potasse à 5 96, puis on recristallise le coml~ose ob-tenu dans l'alcool isopropylique.
. Point de fusion: 172 C
. Rendement: 44 ~
Formule brute : C l~ N O
La base obtenue est salifiee en solution acétonique a l'aide d'acide maleique et le sel resultant est recristallisé dans 10 -l'alcool a 96 .
. Point de fusion: 178 C
Rendement : 79 %
. Formule brute: C El N O
. Analyse élémentaire:
¦ Calcul~ 59,22 ~ 6,81 ¦ ,,67 ¦ Trouvé (96) ¦ 59,06 ¦ 6,76 ¦ 7,78 .
EXE~lI'I,E 2: Oxalate de la N-(trimethoxy-3,4~5 cinnamoyl) N'-~hepta-:~.
:: méthylenimino carbonyl methyl) pip~razine Numéro de code: 74 0678 C~T O
CH O ~_ CH-CIT - CO - N ~a - Cll - CO - N (CEI ) 3~ 2 ~ 2 7 A une solution de 0,103 mole d'acide N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(carboxym~?thyl) pin-~razine dans 250 ml de tetrahydro-furanne, refroidie a -10 C, on ajoute 0,11 mole de tri--?thylamine, puis 0,103 mole de chloroformiate d~ butyle_ Apres un contact a -10 C pendant 45 minutes, on ajoute, `' ~' - ~ ' . :
.~ ' -. lO.j~151 ~ntr~ -10 eL ~C, 0,206 molc d'lle~-~tam-~thyl~ni~ine. On laisse réa-gir 4 heures et laisse rcvenir a temp~rature ambi~nte. ~n scpare par filtration lc pr~cipit~ form~ ct evapore le t~trahydrofuranne.
On traite le résidu d'~vaporation rar 150 ml d'unc solution aqueuse de potasse à 5 ~. On separe par filtration le ~r~cipit~ 3e N-(tri-m~thoxy~3,4,5 cinnamoyl) N'(hcptamethylènimino carbonyl m~thyl) pi-pérazine formé et on purifie par recristallisation dans 200 ml d'un m~lange alcool. isopropylique/ether isopropylique (10/90).
. Point de fusion : 116 C
. Rendement : 50 ~
. Formule brute : C ll N O
25 37 ~ 5 . Analyse ~lémentaire :
.. ~ .:. "'~`''' . : `'A.~ C ______H_____. j______~____ Calculé (~) 65,33 8,12 9,14 . Trouvé (%) 65,47 8,28 9,39 -la base obtenue est salifiee en solution ac~tate d'éthyle par la quantit~ stoechiometrique d'acide oxalique et le sel résul-.. ; tant est purifié par recristallisation dans l'éthanol.
. Point de fusion : 212 C
. Rendement : 92 %
. Formule brute : C H N O
. Analyse élementaire :.
. Calculé (%) 59,00 7,15 7,65 Trouv~ ~) 58,94 L 7,11 7,38 ~ .~
30EXEMPLE_ : N-(trimcthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-N'(t~tral~ydro-1,2,3,4 isoquinoleino carbonyl méthyl) piperazine
. Point de fusion: 172 C
. Rendement: 44 ~
Formule brute : C l~ N O
La base obtenue est salifiee en solution acétonique a l'aide d'acide maleique et le sel resultant est recristallisé dans 10 -l'alcool a 96 .
. Point de fusion: 178 C
Rendement : 79 %
. Formule brute: C El N O
. Analyse élémentaire:
¦ Calcul~ 59,22 ~ 6,81 ¦ ,,67 ¦ Trouvé (96) ¦ 59,06 ¦ 6,76 ¦ 7,78 .
EXE~lI'I,E 2: Oxalate de la N-(trimethoxy-3,4~5 cinnamoyl) N'-~hepta-:~.
:: méthylenimino carbonyl methyl) pip~razine Numéro de code: 74 0678 C~T O
CH O ~_ CH-CIT - CO - N ~a - Cll - CO - N (CEI ) 3~ 2 ~ 2 7 A une solution de 0,103 mole d'acide N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(carboxym~?thyl) pin-~razine dans 250 ml de tetrahydro-furanne, refroidie a -10 C, on ajoute 0,11 mole de tri--?thylamine, puis 0,103 mole de chloroformiate d~ butyle_ Apres un contact a -10 C pendant 45 minutes, on ajoute, `' ~' - ~ ' . :
.~ ' -. lO.j~151 ~ntr~ -10 eL ~C, 0,206 molc d'lle~-~tam-~thyl~ni~ine. On laisse réa-gir 4 heures et laisse rcvenir a temp~rature ambi~nte. ~n scpare par filtration lc pr~cipit~ form~ ct evapore le t~trahydrofuranne.
On traite le résidu d'~vaporation rar 150 ml d'unc solution aqueuse de potasse à 5 ~. On separe par filtration le ~r~cipit~ 3e N-(tri-m~thoxy~3,4,5 cinnamoyl) N'(hcptamethylènimino carbonyl m~thyl) pi-pérazine formé et on purifie par recristallisation dans 200 ml d'un m~lange alcool. isopropylique/ether isopropylique (10/90).
. Point de fusion : 116 C
. Rendement : 50 ~
. Formule brute : C ll N O
25 37 ~ 5 . Analyse ~lémentaire :
.. ~ .:. "'~`''' . : `'A.~ C ______H_____. j______~____ Calculé (~) 65,33 8,12 9,14 . Trouvé (%) 65,47 8,28 9,39 -la base obtenue est salifiee en solution ac~tate d'éthyle par la quantit~ stoechiometrique d'acide oxalique et le sel résul-.. ; tant est purifié par recristallisation dans l'éthanol.
. Point de fusion : 212 C
. Rendement : 92 %
. Formule brute : C H N O
. Analyse élementaire :.
. Calculé (%) 59,00 7,15 7,65 Trouv~ ~) 58,94 L 7,11 7,38 ~ .~
30EXEMPLE_ : N-(trimcthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-N'(t~tral~ydro-1,2,3,4 isoquinoleino carbonyl méthyl) piperazine
4 _ .', , ~ - .
1(~ 5~
Num~ro cle code : 75 0001 Cll O- ~ ~ CII~C~ - CJ ~ N W - Cll - CO l~
i:
Le mode opératoire est identique a celui mis en oeuvre dans l'exemple 2, l'amine secondaire utilisee étant la tctrahydro-- 1,2,3,4 isoquinoléine.
La base obtenue est purifiee par recristallisation dans un m~lange alcool isopropylique/ether iso~ropylique (2/1).
. Point de fusion : 152 C
. Rendement : 30 %
~; . Formule brute : C H W O
:. 27 33 3 5 ~. . Analyse élémentaire : :
.
.~ . . ______C____ ~
Calculé ~%) 67,62 6,94 8,76 . Trouvé ~%) 67,51 6,82 8,73 EXEMPLE 4 : N-~triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'- ~ "-m~thyl N"-~dimé-thoxy-3,4 ph~nyl éthyl) aminocarhonyl methy~ ~ipcrazine.
Numéro de code : 75 0002 c~l ~/~C3~CH-CO- l~ N--Cl~ --CO-N--(C112)2~ ~ 3 :~ . Le mode op~ratoire est identique a cclui mis en ocuvre : dans l'exemple 2, l'amine secondaire utilisée étant la W-methyl : N-~diméthoxy-3,4 ~hcnyl cthyl) amine.
~ 3~ La base obtenue est ~urifi~e par recristallisl~tion d~ns :: la m~thyl~thylcct~ne. ~-.
:,.. ; . . : . .
lO5~Sl . Point cle fusiot~ 3~ C
. ~cndement : 40 %
. Formule brute : C ~1 N O
. Analyse ~l~mentaire :
F- C-- - ~ -- =
Calculé (~) 64,30 7,26 7,76 Trouvé (%) 64,36 7,13 7,76 Les dérivés de formule I ont éte étudiés chez l'ani~al de laboratoire et ont montr~ des proprietes vasodilatatrices periph~.ri-- ques, coronaires et cérébrales, ainsi que des propriétés antihyper-tensives.
1) Proprietes vasodilatat ices_peripheri~ues Administres par voie intra-artcrielle chez le chien anes-thesié à des doses ne modifiant pas la pression art~rielle, les ~e-: rives de formule I sont capables d'augmellter le dehit ;~e l'artere femorale au niv~au de laquelle est effectu~e l'injection (la mesure est effectuee au moyen d'un debitmètre electromaanctique place sur cette artere).
Ainsi, à la suite de l'adMinistration cle sno ~/};~/i.a ~des derives de numéros de code 74 0479, 74 0678, 75 0001 et 75 0002, on observe respectivement une au~mentation de 120 ~ (pendant 3 minu-tes), de 226 ~ (pendant 4,5 minutes), de 106-% (Pendant 7 minutes) et de lOS % (pendant 8 minutes) du débit de l'artere fémorale.
2) Propriétés vasodilatatrices coronaires Administrés chez le chien anesthesie ~ar injection intra-: veineuse unique, les dc,rives cle formule I sont capables d'au~.enter le débit de l'artère interventriculaire anterieure, la mesure ~tant effectuee à l'aidc d'un débitmetre electromaqn~ti(Jue place sur c~tteartère.
,. A titre d'excmples, les d~rives de numéros de co~e 74 0479, ,:.
~059~15~
.~ 06~, 75 0001 eL 75 0002, ~dmirlicitres rcsl-cctivement a la d~se de 4 mg/kg/i.v., de ~ mg/k~/i.v., de 4 mq/kg/i.v. et 4 rng/kq/i.v.
provoquent une au~mentation du d~bit de l'arterc interventriculaire ant~rieure de 190 ~ (pendant 40 minutes), de 148 ~ (pend~nt 8,3 mi-nutes), dc 45 ~ endant 19 minutes) ct de 100 ~ (pendant 19 minu- -tes) respectivement.
Par ailleurs, administr~s par perfusion intraveineuse, les dériv~s de formule I sont capables d'augmenter le débit et l'ox~génation du sinus veineux coronaire, le debit du sinus veine~x coronaire étant mesur~ volumétriquement a l'aide d'une sonde de -~ MO~AWITZ modifiée et la teneur en oxygène du sang veineux coronaire ~tant calculée a partir du taux de saturation de l'hcmoglobine, me-suré par h~moréflectometrie.
A titre d'exemples, le tableau I ci-dessous r~pertorie les résultats obtenus.
TA L AU I
Numéro de Dose administr~e I Augmentation du debit et de code du par perfusion l'oxyg~nation du sinus veineux dérivé intraveineuse coronaire et durée de l'effet testé (mg/kg) Débit ¦ Oxygénation 74 0678 12,7¦ 65 % 30 mn ¦ 162 ~ 60 mn 75 0001 2988 ~ 15 mn 142 ~ 60 mn 75 0002 20124 % 15 mn 214 % 60 mn 74 0479 17,550 % 15 mn 132 % 30 mn 3) Propriétés vasodilatatrices cé_~_rales Administrés chez le chat anesthesié par injection intra- -` veineuse unique, les dérivés de formule I sont capables d'auamenter l'irrigation sous-corticale mesurce selon une technique derivee de ; la méthode thermoconductim~trique de SEYL~Z.
Ainsi, les derivés de numéros de code 74 0479, 74 0678 et 75 0001, administrés à la dose de 8 mg/kg/i.v., provoquent une aug-mentation du d~bit sous-cortical de 58 ~ (pendant 47 minutes), de . - - -105~51 ~ ndant 5 minutes) ct dc 105 ~ (pen(lant 22 ~inu~cs) respcc-tivernent .
4) Proprict~s antihypertensives Le composé de num~ro de code 74 0479, administre à la dose de 100 mg/k~/p.o. chez le rat gr~n~tiquement hypertendu, est capable d'abaisser de 30 mmHg la pression artcrielle systolique de 60 % des animaux pendant une durec supérieure a 24 heures.
Par ailleurs, comme cela ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertorices dans le tableau II suivant et les doses pharmacologiquement actives citees ci-~essus, l'ecart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en théra-peutique des dérives de formule I.
TABLEAU II
'~: l Voie orale (souris) Voie intraveincuse (souris) ________________________ _____________ ________________ Numéro de Dose a~ni- Pourcentage ~osc Pourcentage code du nistrée de administrcede mortalité
dcrivé mortalite testé
~ (mg/k~) (~) ~mg/k~) (~) ,.:, _ ._ __ . ._____ 74 0678 _ _ 255 50 7S OOOl _ _ 580 50 Les propriétés pharmacologiques des composés selon l'in-vention ont été comparées aux propriétés du composé de numéro de code 67 350 utilisc en th~rapeutique humaine comme vasodilatateur et décrit dans le brevet n 883 286 appartenant a la Demanderesse.
Les r~sultats sont rcpertories dans lc t~bleau III ci-après.
.
: . .
.:: . .
_ ~ _ . . .
- .: - ~ ,.
i-- ~ ~r - -- - - - ' F!. . _ .... ~O ~t~, ~
.~ ~ ~) Cl O.C' O'' ~ (o ~ ~ O ~
t-- O c~ .- ~c) d ~
~C~u~ ~J + _, + _ I ~
. ~ _ _. ~ ___ ___ __ ___ ____ _____ ~ ~a~ ~ ~ _ Co ~c~ ~ O
C_ ~ H ~ ~O ~ c ~
+' O I r ~ _ _ ___ _ _ ___,_._...._ .. .. _ _____ ~ _ ____. _ --_ ~ ~a ~+ ~ ~ ~ ~
~D O ~ C~
o ~ h N _ ~ .
~ e _ _ _. __ _. _.____ cr a~ ~ ~,0~ ~
~ ~ o s:: o ~ ~,_ ~ h ~ c~l Ei ~ O ~o ~ O o ~ ~ ~
t- u~ b + ~_ + ~ I _, ._ ____ _ ____ ., _ . 0~ g ~ Lr~ X
~ O ~D O U~ $t- ~ oî .-H¦ ~D ~
H I _ 1- g g g ' o X O O C\l ~1 E~ ~I .
- ~1 - ~ __ h O I oo O ~ l - : .
. . .~
~ ........................ . . __.. ~
E (~ Lr~ _ ra I N O N l ,~
. . ~ d . tq ~_ ~ C O O . _ _, .
~ u~ O ~ O a~
O N ~ O . ~ +
d N . . ~ R -_ 1 ~ ,:
. l "
. ,~:: O . . . . . ~a~
.: E~ ~ O 'r' -a P c~
+~ . . . . ~H
O- h P~ -- ,~ ,~ P. ~
~ ~ ~ . +' I P~
'.: ~ l I o I " ~ ~0v~ " I ~ r~ h ~,o-,l ~5 a) l X
,~ ~) o I ~ o Q) ~a) ~I h ~1 +' ~
h o R~,~ `~ O ~ a~ ~D
~ u~ a) +~ q Iu) bD h o a) ~ h a) E
l o t~ tl~ ~_~ r~l O ~ ~ ~ ~ ~ S-l ~ rt 11 n~ c) a +~ ~ ~1 ~r~~~ h ~ `~ a) bD
P ~ ~ .,~ O ~ h h a) ,D ~ h ~ ~ ~ +~ S~ P " N
~ J' C~ o +~ ~ o+~ ~ o ~ o c) h ,~ ,~ .~ ." ~ bD~ ~ .r~ t~5 h ,~ ~1 P ~ " u~
h ~ b~ X bn ~ +~ +~ P :5 h +~ ~ h ~ ~: ~ ~:
P.~ o o ,~ ~ ~ o c~ a) t~ ~ ~
1~ P~l ~~ ~ ~ q ~ h~_~c7 e ~ , +~ ~, I ¢ +~ rn L5~1 Il res~ort de ce t~le.-u que 1 5 conpo~,~s ,elon l'inventioll apportent un pro~lres technique par rapport au ~aso-dilatateur connu, pllis~u'ils s'en diferçncient:
- par une activit~ vasodilatatrice p~ripllériyue plus imnortante, mais plus breve;
- par une activite vasodilatatrice coronaire beaucoup plus marqu~e; et - par une activit~ antihypertensive ylus prolongec Les composes selon l'invention sont indiqu~s dans le traitement des insuffisances circulatoires péri~heriques, coro-naires et cérébrales et de l'hypertension.
Ils seront administr~s par voie orale sous forme de comprimés, dragees, g~lules contenant 20 a 200 m~ de principe actif ( 1 a 5 par jour), sous forme de gouttes contenant de 0,25 a 5 ~ de principe actif ( 5 a 50 ~outtes - 1 a 3 fois oar jour ), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 a 20Q mg dc principe actif ~1 a 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 20 a 150 mg de orincipe actif (1 à 3 par jour).
'. ' .:
~
1(~ 5~
Num~ro cle code : 75 0001 Cll O- ~ ~ CII~C~ - CJ ~ N W - Cll - CO l~
i:
Le mode opératoire est identique a celui mis en oeuvre dans l'exemple 2, l'amine secondaire utilisee étant la tctrahydro-- 1,2,3,4 isoquinoléine.
La base obtenue est purifiee par recristallisation dans un m~lange alcool isopropylique/ether iso~ropylique (2/1).
. Point de fusion : 152 C
. Rendement : 30 %
~; . Formule brute : C H W O
:. 27 33 3 5 ~. . Analyse élémentaire : :
.
.~ . . ______C____ ~
Calculé ~%) 67,62 6,94 8,76 . Trouvé ~%) 67,51 6,82 8,73 EXEMPLE 4 : N-~triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'- ~ "-m~thyl N"-~dimé-thoxy-3,4 ph~nyl éthyl) aminocarhonyl methy~ ~ipcrazine.
Numéro de code : 75 0002 c~l ~/~C3~CH-CO- l~ N--Cl~ --CO-N--(C112)2~ ~ 3 :~ . Le mode op~ratoire est identique a cclui mis en ocuvre : dans l'exemple 2, l'amine secondaire utilisée étant la W-methyl : N-~diméthoxy-3,4 ~hcnyl cthyl) amine.
~ 3~ La base obtenue est ~urifi~e par recristallisl~tion d~ns :: la m~thyl~thylcct~ne. ~-.
:,.. ; . . : . .
lO5~Sl . Point cle fusiot~ 3~ C
. ~cndement : 40 %
. Formule brute : C ~1 N O
. Analyse ~l~mentaire :
F- C-- - ~ -- =
Calculé (~) 64,30 7,26 7,76 Trouvé (%) 64,36 7,13 7,76 Les dérivés de formule I ont éte étudiés chez l'ani~al de laboratoire et ont montr~ des proprietes vasodilatatrices periph~.ri-- ques, coronaires et cérébrales, ainsi que des propriétés antihyper-tensives.
1) Proprietes vasodilatat ices_peripheri~ues Administres par voie intra-artcrielle chez le chien anes-thesié à des doses ne modifiant pas la pression art~rielle, les ~e-: rives de formule I sont capables d'augmellter le dehit ;~e l'artere femorale au niv~au de laquelle est effectu~e l'injection (la mesure est effectuee au moyen d'un debitmètre electromaanctique place sur cette artere).
Ainsi, à la suite de l'adMinistration cle sno ~/};~/i.a ~des derives de numéros de code 74 0479, 74 0678, 75 0001 et 75 0002, on observe respectivement une au~mentation de 120 ~ (pendant 3 minu-tes), de 226 ~ (pendant 4,5 minutes), de 106-% (Pendant 7 minutes) et de lOS % (pendant 8 minutes) du débit de l'artere fémorale.
2) Propriétés vasodilatatrices coronaires Administrés chez le chien anesthesie ~ar injection intra-: veineuse unique, les dc,rives cle formule I sont capables d'au~.enter le débit de l'artère interventriculaire anterieure, la mesure ~tant effectuee à l'aidc d'un débitmetre electromaqn~ti(Jue place sur c~tteartère.
,. A titre d'excmples, les d~rives de numéros de co~e 74 0479, ,:.
~059~15~
.~ 06~, 75 0001 eL 75 0002, ~dmirlicitres rcsl-cctivement a la d~se de 4 mg/kg/i.v., de ~ mg/k~/i.v., de 4 mq/kg/i.v. et 4 rng/kq/i.v.
provoquent une au~mentation du d~bit de l'arterc interventriculaire ant~rieure de 190 ~ (pendant 40 minutes), de 148 ~ (pend~nt 8,3 mi-nutes), dc 45 ~ endant 19 minutes) ct de 100 ~ (pendant 19 minu- -tes) respectivement.
Par ailleurs, administr~s par perfusion intraveineuse, les dériv~s de formule I sont capables d'augmenter le débit et l'ox~génation du sinus veineux coronaire, le debit du sinus veine~x coronaire étant mesur~ volumétriquement a l'aide d'une sonde de -~ MO~AWITZ modifiée et la teneur en oxygène du sang veineux coronaire ~tant calculée a partir du taux de saturation de l'hcmoglobine, me-suré par h~moréflectometrie.
A titre d'exemples, le tableau I ci-dessous r~pertorie les résultats obtenus.
TA L AU I
Numéro de Dose administr~e I Augmentation du debit et de code du par perfusion l'oxyg~nation du sinus veineux dérivé intraveineuse coronaire et durée de l'effet testé (mg/kg) Débit ¦ Oxygénation 74 0678 12,7¦ 65 % 30 mn ¦ 162 ~ 60 mn 75 0001 2988 ~ 15 mn 142 ~ 60 mn 75 0002 20124 % 15 mn 214 % 60 mn 74 0479 17,550 % 15 mn 132 % 30 mn 3) Propriétés vasodilatatrices cé_~_rales Administrés chez le chat anesthesié par injection intra- -` veineuse unique, les dérivés de formule I sont capables d'auamenter l'irrigation sous-corticale mesurce selon une technique derivee de ; la méthode thermoconductim~trique de SEYL~Z.
Ainsi, les derivés de numéros de code 74 0479, 74 0678 et 75 0001, administrés à la dose de 8 mg/kg/i.v., provoquent une aug-mentation du d~bit sous-cortical de 58 ~ (pendant 47 minutes), de . - - -105~51 ~ ndant 5 minutes) ct dc 105 ~ (pen(lant 22 ~inu~cs) respcc-tivernent .
4) Proprict~s antihypertensives Le composé de num~ro de code 74 0479, administre à la dose de 100 mg/k~/p.o. chez le rat gr~n~tiquement hypertendu, est capable d'abaisser de 30 mmHg la pression artcrielle systolique de 60 % des animaux pendant une durec supérieure a 24 heures.
Par ailleurs, comme cela ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertorices dans le tableau II suivant et les doses pharmacologiquement actives citees ci-~essus, l'ecart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en théra-peutique des dérives de formule I.
TABLEAU II
'~: l Voie orale (souris) Voie intraveincuse (souris) ________________________ _____________ ________________ Numéro de Dose a~ni- Pourcentage ~osc Pourcentage code du nistrée de administrcede mortalité
dcrivé mortalite testé
~ (mg/k~) (~) ~mg/k~) (~) ,.:, _ ._ __ . ._____ 74 0678 _ _ 255 50 7S OOOl _ _ 580 50 Les propriétés pharmacologiques des composés selon l'in-vention ont été comparées aux propriétés du composé de numéro de code 67 350 utilisc en th~rapeutique humaine comme vasodilatateur et décrit dans le brevet n 883 286 appartenant a la Demanderesse.
Les r~sultats sont rcpertories dans lc t~bleau III ci-après.
.
: . .
.:: . .
_ ~ _ . . .
- .: - ~ ,.
i-- ~ ~r - -- - - - ' F!. . _ .... ~O ~t~, ~
.~ ~ ~) Cl O.C' O'' ~ (o ~ ~ O ~
t-- O c~ .- ~c) d ~
~C~u~ ~J + _, + _ I ~
. ~ _ _. ~ ___ ___ __ ___ ____ _____ ~ ~a~ ~ ~ _ Co ~c~ ~ O
C_ ~ H ~ ~O ~ c ~
+' O I r ~ _ _ ___ _ _ ___,_._...._ .. .. _ _____ ~ _ ____. _ --_ ~ ~a ~+ ~ ~ ~ ~
~D O ~ C~
o ~ h N _ ~ .
~ e _ _ _. __ _. _.____ cr a~ ~ ~,0~ ~
~ ~ o s:: o ~ ~,_ ~ h ~ c~l Ei ~ O ~o ~ O o ~ ~ ~
t- u~ b + ~_ + ~ I _, ._ ____ _ ____ ., _ . 0~ g ~ Lr~ X
~ O ~D O U~ $t- ~ oî .-H¦ ~D ~
H I _ 1- g g g ' o X O O C\l ~1 E~ ~I .
- ~1 - ~ __ h O I oo O ~ l - : .
. . .~
~ ........................ . . __.. ~
E (~ Lr~ _ ra I N O N l ,~
. . ~ d . tq ~_ ~ C O O . _ _, .
~ u~ O ~ O a~
O N ~ O . ~ +
d N . . ~ R -_ 1 ~ ,:
. l "
. ,~:: O . . . . . ~a~
.: E~ ~ O 'r' -a P c~
+~ . . . . ~H
O- h P~ -- ,~ ,~ P. ~
~ ~ ~ . +' I P~
'.: ~ l I o I " ~ ~0v~ " I ~ r~ h ~,o-,l ~5 a) l X
,~ ~) o I ~ o Q) ~a) ~I h ~1 +' ~
h o R~,~ `~ O ~ a~ ~D
~ u~ a) +~ q Iu) bD h o a) ~ h a) E
l o t~ tl~ ~_~ r~l O ~ ~ ~ ~ ~ S-l ~ rt 11 n~ c) a +~ ~ ~1 ~r~~~ h ~ `~ a) bD
P ~ ~ .,~ O ~ h h a) ,D ~ h ~ ~ ~ +~ S~ P " N
~ J' C~ o +~ ~ o+~ ~ o ~ o c) h ,~ ,~ .~ ." ~ bD~ ~ .r~ t~5 h ,~ ~1 P ~ " u~
h ~ b~ X bn ~ +~ +~ P :5 h +~ ~ h ~ ~: ~ ~:
P.~ o o ,~ ~ ~ o c~ a) t~ ~ ~
1~ P~l ~~ ~ ~ q ~ h~_~c7 e ~ , +~ ~, I ¢ +~ rn L5~1 Il res~ort de ce t~le.-u que 1 5 conpo~,~s ,elon l'inventioll apportent un pro~lres technique par rapport au ~aso-dilatateur connu, pllis~u'ils s'en diferçncient:
- par une activit~ vasodilatatrice p~ripllériyue plus imnortante, mais plus breve;
- par une activite vasodilatatrice coronaire beaucoup plus marqu~e; et - par une activit~ antihypertensive ylus prolongec Les composes selon l'invention sont indiqu~s dans le traitement des insuffisances circulatoires péri~heriques, coro-naires et cérébrales et de l'hypertension.
Ils seront administr~s par voie orale sous forme de comprimés, dragees, g~lules contenant 20 a 200 m~ de principe actif ( 1 a 5 par jour), sous forme de gouttes contenant de 0,25 a 5 ~ de principe actif ( 5 a 50 ~outtes - 1 a 3 fois oar jour ), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 a 20Q mg dc principe actif ~1 a 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 20 a 150 mg de orincipe actif (1 à 3 par jour).
'. ' .:
~
Claims (4)
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine répondant à la formule générale I :
(I) dans laquelle le symbole - désigne:
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R1 représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R2 représente un groupement diméthoxy-phényl éthyle;
- soit un radical pipéridino, heptaméthylènimino-1,2,3,4 isoqui-noléino, et de leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceu-tiquement acceptables avec l'acide oxalique ou malèique, carac-térisé en ce que l'on condense la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(carboxyméthyl) pipérazine répondant à la formule II :
(II) vec une amine secondaire de formule III :
(III) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), à l'aide de chloroformiate de butyle de formule IV :
(IV) et en ce que l'on salifie le cas échéant, le produit obtenu de formule I par addition d'acide oxalique ou maléique.
(I) dans laquelle le symbole - désigne:
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R1 représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R2 représente un groupement diméthoxy-phényl éthyle;
- soit un radical pipéridino, heptaméthylènimino-1,2,3,4 isoqui-noléino, et de leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceu-tiquement acceptables avec l'acide oxalique ou malèique, carac-térisé en ce que l'on condense la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(carboxyméthyl) pipérazine répondant à la formule II :
(II) vec une amine secondaire de formule III :
(III) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), à l'aide de chloroformiate de butyle de formule IV :
(IV) et en ce que l'on salifie le cas échéant, le produit obtenu de formule I par addition d'acide oxalique ou maléique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère en présence de triéthylamine et milieu tétra-hydrofuranne.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine secondaire utilisée est la N-méthyl N-(diméthoxy-3, 4 phényl éthyl) amine et le composé de formule I est la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-[ N"-méthyl N"-(diméthoxy-3,4 phényl éthyl) aminocarbonyl méthyl] pipérazine.
4. Les dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine répondant à la formule générale I :
(I) dans laquelle le symbole désigne:
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R1 représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R2 représente un groupement diméthoxy-phényl éthyle;
- soit un radical pipéridino, heptaméthylènimino ou tétrahydro-1, 2,3,4 isoquinoléino, et leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec l'acide oxalique ou maléique, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle le symbole désigne:
- soit un groupement amino tertiaire dans lequel le radical R1 représente un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone et le radical R2 représente un groupement diméthoxy-phényl éthyle;
- soit un radical pipéridino, heptaméthylènimino ou tétrahydro-1, 2,3,4 isoquinoléino, et leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec l'acide oxalique ou maléique, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7438203A FR2291754A2 (fr) | 1974-11-20 | 1974-11-20 | Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, son procede de preparation et son application en therapeutique |
| FR7529782A FR2325372A2 (fr) | 1975-09-29 | 1975-09-29 | Nouveaux derives de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinaamoyl) piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1054151A true CA1054151A (fr) | 1979-05-08 |
Family
ID=26218609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA239,824A Expired CA1054151A (fr) | 1974-11-20 | 1975-11-17 | Derives de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4029650A (fr) |
| JP (1) | JPS609506B2 (fr) |
| AU (1) | AU503778B2 (fr) |
| CA (1) | CA1054151A (fr) |
| CH (1) | CH580091A5 (fr) |
| DE (1) | DE2550851C2 (fr) |
| ES (1) | ES442845A2 (fr) |
| GB (1) | GB1473262A (fr) |
| IT (1) | IT1055691B (fr) |
| LU (1) | LU73671A1 (fr) |
| NL (1) | NL7513538A (fr) |
| SE (1) | SE417515B (fr) |
| SU (1) | SU592357A3 (fr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2387971A1 (fr) * | 1977-04-19 | 1978-11-17 | Delalande Sa | Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GR71991B (fr) * | 1980-01-21 | 1983-08-26 | Delalande Sa | |
| JPS5888370A (ja) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法 |
| FR2522325B1 (fr) * | 1982-02-26 | 1985-08-09 | Delalande Sa | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2552762B1 (fr) * | 1983-09-30 | 1986-07-25 | Delalande Sa | Nouveaux amides piperaziniques et homopiperaziniques derives de l'acide 3,4-dioxymethylene cinnamique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS6172773A (ja) * | 1984-09-17 | 1986-04-14 | Terumo Corp | ピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 |
| JPS6332603U (fr) * | 1986-08-18 | 1988-03-02 | ||
| JPS6428906U (fr) * | 1987-08-08 | 1989-02-21 | ||
| IL92011A0 (en) * | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| US5164388A (en) * | 1988-10-19 | 1992-11-17 | Abbott Laboratories | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| US5541622A (en) * | 1990-07-24 | 1996-07-30 | Incontrol Solutions, Inc. | Miniature isometric joystick |
| US6432957B1 (en) * | 2001-06-29 | 2002-08-13 | Kowa Co., Ltd. | Piperazine derivative |
| AU2003284402A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor |
| CN101906085B (zh) * | 2009-06-04 | 2013-12-11 | 天津药物研究院 | 治疗心脑血管疾病的化合物、组合物、制备方法及用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
| GB1218591A (en) * | 1968-04-03 | 1971-01-06 | Delalande Sa | Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation |
| US3753984A (en) * | 1971-05-26 | 1973-08-21 | Delalande Sa | Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics |
-
1975
- 1975-10-28 GB GB4428375A patent/GB1473262A/en not_active Expired
- 1975-10-29 LU LU73671A patent/LU73671A1/xx unknown
- 1975-10-31 CH CH1411175A patent/CH580091A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-12 DE DE2550851A patent/DE2550851C2/de not_active Expired
- 1975-11-14 AU AU86658/75A patent/AU503778B2/en not_active Expired
- 1975-11-14 JP JP50136403A patent/JPS609506B2/ja not_active Expired
- 1975-11-17 CA CA239,824A patent/CA1054151A/fr not_active Expired
- 1975-11-19 NL NL7513538A patent/NL7513538A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-19 SE SE7513011A patent/SE417515B/xx unknown
- 1975-11-19 IT IT69852/75A patent/IT1055691B/it active
- 1975-11-20 SU SU752190956A patent/SU592357A3/ru active
- 1975-11-20 US US05/633,932 patent/US4029650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-20 ES ES442845A patent/ES442845A2/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH580091A5 (fr) | 1976-09-30 |
| ES442845A2 (es) | 1977-05-16 |
| NL7513538A (nl) | 1976-05-24 |
| AU8665875A (en) | 1977-05-19 |
| JPS51101988A (en) | 1976-09-08 |
| SE417515B (sv) | 1981-03-23 |
| GB1473262A (en) | 1977-05-11 |
| SE7513011L (sv) | 1976-05-21 |
| DE2550851C2 (de) | 1982-11-11 |
| SU592357A3 (ru) | 1978-02-05 |
| LU73671A1 (fr) | 1976-08-19 |
| IT1055691B (it) | 1982-01-11 |
| US4029650A (en) | 1977-06-14 |
| JPS609506B2 (ja) | 1985-03-11 |
| AU503778B2 (en) | 1979-09-20 |
| DE2550851A1 (de) | 1976-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860001761B1 (ko) | 광학활성 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| FR2487829A2 (fr) | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| EP0371876A1 (fr) | Composés isoxazoles et isoxazolines à activité anticonvulsivante, procédé de préparation et compositions thérapeutiques les contenant | |
| CH634544A5 (fr) | Derives d'amines et amidines de glycerols et propanediols et medicament les contenant. | |
| FR2513250A1 (fr) | Nouvelles cyclobutene-3,4-diones substituees | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2522325A1 (fr) | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2500825A1 (fr) | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0306375A1 (fr) | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4029650A (en) | Novel derivatives of N-(3,4,5-trimethoxy cinnamoyl)piperazine and the process for preparing them | |
| EP0360685B1 (fr) | "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant" | |
| FR2463765A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire | |
| US4145422A (en) | Aminomethylene oxindoles | |
| EP0259206B1 (fr) | Dérivés de la dihydro-1,4 pyridine leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0037344B1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| EP0026989B1 (fr) | Dérivés de nitrosourée, procédé pour leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1076117A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant | |
| EP0061406B1 (fr) | Dérivés d'acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique | |
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| LU81745A1 (fr) | N-(1-methyl-2-pyrrolidinyl methyl)-2,3-dimethoxy 5-methyl-sulfamoyl benzamide et ses derives,leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire | |
| FR2681320A1 (fr) | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2508032A1 (fr) | Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| FR2502619A1 (fr) | Derives de la 1(2h)-isoquinolone et leurs utilisations therapeutiques notamment dans le traitement des ulceres |