CH634544A5 - Derives d'amines et amidines de glycerols et propanediols et medicament les contenant. - Google Patents

Derives d'amines et amidines de glycerols et propanediols et medicament les contenant. Download PDF

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CH634544A5
CH634544A5 CH866378A CH866378A CH634544A5 CH 634544 A5 CH634544 A5 CH 634544A5 CH 866378 A CH866378 A CH 866378A CH 866378 A CH866378 A CH 866378A CH 634544 A5 CH634544 A5 CH 634544A5
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Allen Richard Kraska
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Description

L'invention concerne les nouveaux composés antiviraux de formules I à V, les nouvelles compositions pharmaceutiques contenant 20 une quantité à effet antiviral d'un composé de formules I à V comme ingrédient actif essentiel dans un support acceptable du point de vue pharmaceutique, ces composés nouveaux étant utilisés pour la prophylaxie d'une infection virale chez un mammifère, par administration d'une quantité, efficace pour prévenir cette infection virale, d'un 25 composé de l'une des formules I à V, et pour déclencher la production d'interféron chez un mammifère, par administration d'une quantité, efficace pour déclencher la production d'interféron, d'un composé de l'une des formules I à Y.
Les composés de la présente invention déploient leur activité anti-30 virale contre une grande variété de virus in vivo chez les mammifères et in vitro dans une culture de tissu de mammifère. Cette activité résulte, au moins dans une proportion notable, de l'aptitude desdits composés à déclencher la production d'interféron dans les cellules, c'est-à-dire d'interféron d'origine endogène.
35 On entend désigner par des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des sels qui ne sont pas toxiques aux doses administrées. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique que l'on peut utiliser comprennent des sels solubles et insolubles dans l'eau tels que chlorhydrate, bromhydrate, 40 phosphate, nitrate, sulfate, acétate, hexafluorophosphate, citrate, gluconate, benzoate, propionate, butyrate, sulfosalicylate, maléate, laurate, malate, fumarate, succhiate, Oxalate, tartrate, amsonate (4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate), pamoate (1,1 '-méthylènebis-2-hydroxy-3-naphtoate), stéarate, 3-hydroxy-2-naphtoate, p-toluène-45 sulfonate, méthanesulfonate, lactate et les sels du type suramine.
Un groupe apprécié de composés de formules I à V comprend les chlorhydrates des bases de formules I à Y.
On apprécie également les composés de formules I à V dans lesquels R! et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 50 à 18 atomes de carbone; normal est utilisé dans le sens de: à chaîne droite.
On apprécie également les composés de formules I à V dans lesquels Rj et R'2 représentent chacun un groupe alkyle normal en C14 à C18, contenant le même nombre d'atomes de carbone.
Les composés de formules I à V dans lesquels R! et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle sont également appréciés.
Un autre groupe apprécié de composés de l'invention comprend les groupes de formules I, II et V.
6o Les composés de formules I et II sont également appréciés lorsque m est égal à 1, n est égal à 0, p est égal à 0 et R3 est un atome d'hydrogène.
Un autre groupe de composés appréciés de formules I et II comprend les composés dans lesquels m est égal à 1, n est égal à 0, p est 65 égal à 0, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 4 atomes de carbone.
Un autre groupe apprécié de composés de formules I et II comprend les composés dans lesquels m est égal à 1, n est égal à 0, p est
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égal à 0, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe ortho-, méta- ou paraphénylènediméthylène.
Les composés suivants, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, sont particulièrement intéressants:
l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)glycérol,
1.2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-aminopropyl)glycérol,
1.3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(métaaminométhylbenzyl)glycérol, l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(métaaminométhylbenzyl)glycérol,
1.2-di-0-(n-tétradécyl)-3-0-(métaaminométhylbenzyl)glycérol,
1.3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(métaaminométhylphényl)glycérol, l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(paraaminométhylphényl)glycérol, l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(paraaminométhylphényl)glycérol, l,2-di-(n-hexadécyloxy)-3-(métaaminométhylbenzylamino)-
propane,
l,2-di-(n-hexadécyloxy)-3-aminométhylpropane, l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(métaamidinobenzyl)glycérol, l-[2,3-di-(n-octadécyloxy)propyl]-4-aminométhyl-4-phényl-pipéridine,
l-[2,3-di-(n-hexadécyloxy)propyl]-4-aminométhyl-4-phényl-pipéridine, et l-[2,3-di-(n-tétradécyloxy)propyl]-4-aminométhyl-4-phényl-pipéridine.
Les composés de formules I et II ci-dessus peuvent être préparés à partir de l,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol et de l,3-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol convenables, par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Par exemple:
a) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 3-propylène peuvent être préparés par condensation du composé de départ avec l'acrylonitrile en solution aqueuse dans des conditions très basiques pour former le dérivé
2-cyanéthylique qui est ensuite hydrogéné;
b) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-éthylène peuvent être préparés par réaction du dérivé 2-cyanéthylique du composé de départ avec l'acide formique dans des conditions très acides pour former le dérivé 2-carboxyéthylique qui est ensuite amené à réagir dans des conditions très acides avec l'acide hydrazoïque;
c) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 4-butylène peuvent être préparés par addition d'un radical allyle au composé de départ par réaction de ce composé avec un halogénure d'allyle dans des conditions très basiques, hydroboration du dérivé allylique, oxydation du composé intermédiaire résultant avec le peroxyde d'hydrogène en solution aqueuse basique pour former le dérivé 3-hydroxypropylique, réaction de ce dernier avec un chlorure de sulfonyle de formule RS02C1 (par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle) dans des conditions basiques pour former l'ester sulfonique correspondant (par exemple le tosylate), remplacement du groupe RS03 — par un groupe cyano par réaction avec le cyanure de sodium, puis réduction du dérivé 3-cyanopropylique résultant;
d) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-propylène peuvent être préparés en suivant le mode opératoire c jusqu'à l'étape d'oxydation au peroxyde d'hydrogène, en isolant le produit secondaire 2-hydroxypropylique d'oxydation, puis en soumettant le dérivé 2-hydroxypropylique au reste du mode opératoire c en utilisant l'azothydrure de sodium à la place du cyanure de sodium;
e) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-hydroxy-3-propylène peuvent être préparés par oxydation du dérivé allylique du composé de départ avec un acide percarboxylique (par exemple l'acide m-chloro-perbenzoïque) pour former le dérivé 2,3-époxypropylique, puis réaction de ce dernier avec l'azothydrure de sodium pour former le dérivé
3-azido-2-hydroxypropylique qui est ensuite réduit;
0 les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe phénylènediméthylène peuvent être préparés par réaction du composé de départ avec un halogénure de cyanobenzyle dans des conditions fortement basiques, puis réduction du dérivé cyanobenzylique résultant avec un hydrure tel que l'hy-drure de lithium et d'aluminium;
g) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un atome d'hydrogène, Y est un groupe de formule:
<ch2)q-
et q est un nombre entier égal à 1,2 ou 3 peuvent être préparés par réaction du composé de départ avec un chlorure de sulfonyle RSOzCl (par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle) dans des 15 conditions basiques pour former le sulfonate correspondant (par exemple le tosylate) du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol, en rëmplaçant le groupe RS03 — par un groupe cyano-phénoxy ou co-cyanalkylphénoxy par réaction avec, par exemple, le cyanophénolate de sodium, puis hydrogénation du dérivé cyano-20 phénylique ou cyanalkylphénylique résultant du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol de départ;
h) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un groupe alkyle normal et Y représente autre chose qu'un groupe:
OH
25 -CH2-CH-CH2-
OU
— CH2S/\*
oh i
ch-ch2-
35 peuvent être préparés par acylation du composé correspondant dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'acyle dans des conditions basiques, puis réduction du dérivé N-acylique correspondant;
i) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un groupe iso-40 propyle et Y représente autre chose qu'un groupe:
OH
'-CH2-CH-
ch2
ou
45
-ch-
Ì
oh ch-ch0—
peuvent être préparés par réaction du composé correspondant dans lequel R3 est un atome d'hydrogène avec l'acétone dans des conditions acides, puis hydrogénation de l'imine résultante (par exemple avec le borohydrure de sodium);
j) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est autre chose qu'un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-éthylène peuvent être préparés par oxydation du dérivé allylique du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol de départ par traitement successif en présence d'eau avec le tétroxyde d'osmium (ou le permanganate de potassium) et le periodate de sodium pour former le dérivé formyl-méthylique que l'on fait ensuite réagir avec l'amine R3NH2 dans des conditions acides, en hydrogénant ensuite le produit N-alkylidénique ou N-hydroxyalkylidénique;
k) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un groupe alkyle et Y est un groupe:
OH
-CH2-CH-CH2-
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peuvent être préparés par réaction du dérivé 2,3-époxypropylique du composé de départ avec l'amine R3NH2;
1) les composés dans lesquels p est égal à 1 peuvent être préparés par réaction d'un ester sulfonique (par exemple le tosylate) du di-O-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol convenable (préparé à partir du même composé de départ qu'en g) avec le cyanure de sodium, puis l'hydrogénation du dérivé cyano résultant du di-(n-alkyloxy ou n-alcényloxy supérieur)propane;
m) les composés dans lesquels m, n et p sont tous égaux à O peuvent être préparés comme en 1 en utilisant l'azothydrure de sodium à la place du cyanure de sodium;
n) les composés dans lesquels n est égal à 1 et Z est un groupe 3-propylène peuvent être préparés par condensation du composé correspondant dans lequel m, n et p sont tous égaux à O, avec l'acrylo-nitrile en solution aqueuse dans des conditions très basiques pour former le dérivé N-(2-cyanéthyle) aminé du di-(n-alkyloxy ou n-alcényloxy supérieur)propane qui est ensuite hydrogéné;
o) les composés dans lesquels n est égal à 1 et Z est un groupe phénylènediméthylène peuvent être préparés par réaction d'une xylylènediamine avec un ester sulfonique (par exemple le tosylate) du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol correspondant, et p) les composés dans lesquels m est égal à 1, R3 est un groupe alkyle et Y est un groupe de formule:
peuvent être préparés par réduction d'un dérivé cyanobenzylique du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol de départ en dérivé formylbenzylique, réduction de ce dernier en présence d'iodure de tri-méthylsulfonium en dérivé 1,2-époxyéthylbenzylique, puis réaction de ce dernier dérivé avec l'amine R3NH2.
L'homme de l'art se rendra aisément compte de ce que d'autres composés de formules I et II peuvent être préparés en utilisant des variantes évidentes des procédés de synthèse décrits ci-dessus.
Les composés de formules III et IV ci-dessus peuvent aussi être préparés à partir du l,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol et du l,3-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol correspondants par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, les composés dans lesquels W est un groupe phénylène peuvent être préparés en condensant un dérivé cyanophénylique du composé de départ avec l'éthanol ou l'éthanethiol dans un solvant inerte saturé de gaz chlorhydrique, tel que le dioxanne, pour former le chlorhydrate d'éthylbenzimidate ou d'éthylthiobenzimidate correspondant, l'opération étant suivie d'une substitution nucléophile avec de l'ammoniac et d'une élimination d'éthanol ou d'éthanethiol, opération que l'on conduit dans de l'éthanol saturé d'ammoniac. Les composés dans lesquels W est un groupe de formule:
peuvent être préparés de la même manière à partir d'un dérivé cyanobenzylique du composé de départ. Les composés dans lesquels W est un groupe alkylène peuvent être préparés de la même façon à partir du dérivé cyanalkylique inférieur convenable du composé de départ. Lorsque W est un groupe méthylène, ce dérivé peut être préparé par réaction du composé de départ avec le chloracétonitrile, le brom-acétonitrile ou l'iodacétonitrile.
Les composés de formule V ci-dessus peuvent être préparés à partir des l,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérols convenables par des procédés connus de l'homme de l'art. Par exemple, le dérivé tosylique du composé de départ peut être amené à réagir avec le chlorhydrate de 4-cyano-4-phénylpipéridine et le composé résultant est ensuite réduit.
Des sels d'addition d'acides des bases de formules I à V peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple par mélange de l'amine ou de l'amidine dans un solvant convenable avec l'acide désiré et séparation du sel par évaporation ou par précipitation après addition d'un non-solvant de ce sel. Des chlorhydrates sont faciles à préparer par passage de gaz chlorhydrique dans une solution de l'amine ou de l'amidine dans un solvant organique. Comme on peut le voir dans les exemples qui suivent, beaucoup des chlorhydrates ou dichlorhydrates de bases de formules I à V qui ont été isolés tendent à contenir une quantité notable d'eau. On ignore si cette eau emprisonnée que l'on observe est retenue par occlusion au hasard pendant la cristallisation ou correspond à la formation d'hydrates moléculaires vrais, ou résulte de quelque autre phénomène. En tout cas, les sels contenant de l'eau emprisonnée peuvent être formulés et administrés efficacement sans déshydratation préliminaire.
Les l,2-di-0-(n-alkyle supérieur)glycérols de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par M. Kates et collaborateurs dans «Biochemistry», 2,394 (1963). Les l,3-di-0-(n-alkyle supérieur)-glycérols de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par R. Damico et collaborateurs dans «J. Lipid. Res.», 8,63 (1967). Les 1,2- et l,3-di-0-(n-alcényle supérieur)glycérols de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par W. J. Bauman et H.K. Mangold dans «J. Org. Chem.», 31,498 (1966).
L'activité antivirale des composés de l'invention a été déterminée par deux méthodes indépendantes. Dans la première, le composé d'essai est administré à des souris par voie intrapéritonéale 18 à 24 h avant la mise à l'épreuve avec une dose mortelle du virus de l'encéphalomyocardite. Les informations de survie sont recueillies pendant les 10 d qui suivent la mise à l'épreuve et comparées avec les informations obtenues pour les animaux non protégés. La méthode dans laquelle le médicament est administré 18 à 24 h avant l'injection du virus et en un site nettement différent du site d'injection du virus est destinée à éliminer les effets locaux entre médicament et virus et à identifier uniquement les composés qui produisent une réponse antivirale systémique.
Dans la seconde méthode, des couches monocellulaires de polype nasal humain cultivées sur des plaques de microtitrage sont traitées avec le composé d'essai environ 18 h avant le traitement avec une dose mortelle du virus de la stomatite vésiculaire. Le composé d'essai est éliminé par lavage des couches monocellulaires avant le traitement à l'aide du virus. Le liquide de culture extrait des plaques après une période d'incubation faisant suite à la mise à l'épreuve est titré en vue de la détermination de la quantité de virus infectieux présente dans des plaques de microtitrage de fibroblastes de souris L-929. On effectue une comparaison avec les informations de production virale obtenues pour un liquide de culture extrait de cellules de polype non protégées.
En outre, de nombreux composés de la présente invention ont été testés en vue de déterminer leur aptitude à exalter l'activité antivirale connue de l'acide polyinosinique/polycytidylique. Enfin, certains des composés ont également été testés en vue de déterminer leur aptitude à produire de l'interféron en circulation chez des souris après administration parentérale, en utilisant la méthode décrite par W. W. Hoffman et collaborateurs dans « Antimicrobial Agents and Chemo-therapy», 5,498-501 (1973).
L'administration parentérale topique ou intranasale des aminés et amidines décrites ci-dessus à un mammifère avant l'exposition de celui-ci à un virus infectieux développe rapidement l'aptitude à résister au virus. De préférence, l'administration doit être effectuée environ 48 à environ 24 h avant l'exposition au virus, bien que ces valeurs puissent varier dans une certaine mesure avec l'espèce animale particulière et le virus infectieux particulier.
Lorsqu'on administre les composés de l'invention, on les utilise très facilement et de façon très économique sous une forme dispersée dans un véhicule convenable. Lorsqu'on indique que cette matière est dispersée, cela veut dire que les particules peuvent être de grandeur
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moléculaire et maintenues en solution vraie dans un solvant convenable, ou bien que les particules peuvent être de grandeur colloïdale et dispersées dans une phase liquide en formant une suspension ou une émulsion. Le terme dispersé signifie également que les particules peuvent être mélangées avec un support solide et réparties dans ce support de manière que le mélange se présente sous la forme d'une poudre. Ce terme englobe également des mélanges qui peuvent être utilisés en pulvérisations, par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions des agents de l'invention.
Lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale (sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale), les composés de l'invention sont utilisés en proportion d'environ 1 à environ 250 mg/kg de poids corporel. La plage appréciée va d'environ 5 à environ 100 mg/kg de poids corporel et la plage préférée va d'environ 5 à environ 50 mg/kg de poids corporel. Naturellement, la dose dépend du mammifère qui est traité et du composé d'amine ou d'amidine particulier qui est impliqué, et elle doit être déterminée par celui qui est responsable de son administration. Généralement, on administre d'abord des doses faibles qu'on élève progressivement jusqu'à ce que la dose optimale ait été déterminée pour le patient individuel que l'on traite.
Des véhicules qui conviennent pour l'injection parentérale peuvent être aqueux, tels que l'eau, une solution isotonique de sel ou de dextrose, la solution de Ringer, ou non aqueux, par exemple des huiles grasses d'origine végétale (graines de cotonnier, arachides, maïs, sésame) et d'autres véhicules non aqueux qui n'atténuent pas l'efficacité de la préparation et qui ne sont pas toxiques, compte tenu du volume ou de la proportion que l'on utilise (glycérol, éthanol, propylèneglycol, sorbitol). On peut en outre formuler avantageusement des compositions qui conviennent pour la préparation extem-poranée de solutions avant l'administration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple le propylèneglycol, le carbonate de diéthyle, le glycérol, le sorbitol.
Lorsque les composés de l'invention sont administrés par voie in-tranasale, on peut utiliser tout procédé commode pour faire entrer l'agent antiviral en contact avec les voies respiratoires du mammifère. Des méthodes convenables comprennent l'administration de la substance active sous la forme de gouttes intranasales ou naso-pharyngiennes ou par inhalation, le produit étant délivré à l'aide d'un nébuliseur ou sous la forme d'un aérosol. Ces méthodes d'administration revêtent une importance pratique parce qu'elles constituent un moyen aisé, sûr et efficace, de mettre en œuvre la présente invention. Pour l'administration intranasale de la substance active, habituellement dans un véhicule acceptable, une concentration de la substance active de 1,0 à 100 mg/ml est satisfaisante. Des concentrations dans la plage d'environ 30 à 50 mg/ml permettent l'administration d'un volume convenable de matière.
Pour l'administration topique, les agents antiviraux sont très commodément utilisés dans un véhicule acceptable qui facilite et limite l'application en permettant une meilleure absorption. Là aussi, des concentrations dans la plage d'environ 1,0 à environ 250 mg/ml donnent satisfaction. Généralement, dans les deux méthodes d'administration ci-dessus, on administre une dose comprise dans la plage d'environ 1,0 à environ 250 mg/kg de poids corporel et de préférence d'environ 5,0 à environ 50 mg/kg de poids corporel.
Les composés utilisés dans la présente invention peuvent être administrés seuls, c'est-à-dire sans autres substances médicinales, sous la forme de mélanges de plusieurs des composés décrits dans le présent mémoire, ou en association avec d'autres substances médicinales telles que des analgésiques, des anesthésiques, des antiseptiques, des décongestifs, des antibiotiques, des vaccins, des agents tampons et des sels minéraux, pour conférer les propriétés pharmacologiques désirables. De plus, on peut les administrer en association avec l'hyalu-ronidase pour éviter ou tout au moins minimiser une irritation locale et pour accroître la vitesse d'absorption du composé. Des taux d'hya-luronidase d'au moins environ 150 unités (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) sont efficaces à cette fin, bien qu'on puisse naturellement utiliser des taux plus forts ou plus faibles.
Parmi les composés de l'invention, ceux qui sont insolubles dans l'eau, y compris ceux dont la solubilité est faible et/ou qui se dissolvent difficilement dans l'eau, sont administrés, en vue de l'obtention des meilleurs résultats, en formulations, par exemple suspensions ou émulsions, qui permettent la formation de particules de diamètre inférieur à 20 n environ. Les diamètres de particules des formulations influencent manifestement leur activité biologique par une meilleure absorption des substances actives. Dans la formulation de ces matières, on utilise divers agents tensio-actifs et divers colloïdes protecteurs. Des agents tensio-actifs convenables sont les esters partiels d'acides gras courants tels que les acides laurique, oléique et stéari-que, avec des anhydrides d'hexitol dérivés du sorbitol, et les dérivés polyoxyéthyléniques de ces esters. De tels produits sont vendus sous les marques déposées respectives Span et Tween de la firme ICI United States Inc., Wilmington, Del. Des éthers cellulosiques, notamment l'éther méthylique de la cellulose (Methocel, de la firme Dow Chemical Co., Midland, Mich.) sont des colloïdes protecteurs très efficaces avantageux à utiliser dans des émulsions qui contiennent les composés de l'invention.
Les composés hydrosolubles décrits dans le présent mémoire sont administrés, en vue de l'obtention des meilleurs résultats, en solution aqueuse. Ils sont administrés normalement en solution saline tamponnée au phosphate. Les composés insolubles dans l'eau sont administrés en formulations du type décrit ci-dessus et dans diverses autres formulations, comme indiqué précédemment. Le diméthyl-sulfoxyde est utilisé comme véhicule convenable pour des composés insolubles dans l'eau. Une formulation représentative de ces composés s'obtient en émulsionnant 25 à 100 mg du médicament choisi par fusion et mélange avec des parties égales de Polysorbate 80 et de glycérine avec addition d'eau chaude (80° C) sous agitation énergique. On ajoute du chlorure de sodium en solution concentrée jusqu'à une concentration finale de 0,14 M et du phosphate de sodium (pH 7) jusqu'à une concentration finale de 0,01 M, de manière à obtenir par exemple la composition représentative suivante:
mg/ml
Substance active 50,0
Polysorbate 80 50,0
Glycérine 50,0
Phosphate monosodique hydraté 1,4
Chlorure de sodium 7,9
Eau 842,0
1001,3
Dans certains cas, par exemple lorsqu'il se forme des agglomérations de particules de la substance active, on soumet le mélange aux ultrasons pour le rendre homogène.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1 :
Chlorhydrate de l,3-di-I-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)glycérol A. 1,3-Di-O- (n-hexadécyl)-2-0- ( 2-cyanéthyl) glycérol
On chauffe à 50°C un mélange de 80 g (148 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)glycérol, 1,49 g (28,1 mmol) d'acrylonitrile et 1,21 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On ajoute lentement de l'hydroxyde de tétrabutylammonium (19,2 g d'une solution aqueuse à 40% en poids, 29,15 mmol), ce qui fait monter la température du mélange réactionnel exothermique à environ 80-90° C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 20 min sans aucun chauffage externe, puis il est refroidi à 20° C et additionné de 1,01 d'eau. On isole une substance solide, consistant en un mélange de l,3-di-0-(n-hexadécyl)glycérol n'ayant pas réagi et de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol cyanéthylé et on la traite de nouveau avec 1,49 g (28,1 mmol) d'acrylonitrile fraîchement préparé, 1,21 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et 29,15 mmol d'hydroxyde de tétrabutylammonium (19,2 g de solution aqueuse à 40% en poids) pendant 20 min sous agitation à 50e C, le traitement étant suivi d'un refroidis-
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sement et de l'addition de 1,01 d'eau. Le l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-cyanéthyl)glycérol obtenu sous la forme solide est filtré, lavé successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'acétonitrile et séché [82 g, rendement 93%, point de fusion 45-46° C, spectre infrarouge (CHC13) 2250 cm-1, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 53,92 (triplet, 2, NCCH2CH20-), 3,33-3,67 (multiplet, 9, -OCH[CH2OCH2C15H31]2), 2,62 (triplet, 2, NCCH2CH20- et 0,75-1,58 (multiplet, 62, protons aliphatiques)].
B. Composé du titre
Un mélange de 20,5 g (34,5 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-cyanéthyl)glycérol, 200 ml de tétrahydrofuranne, 10 ml d'éthanol et 3 g de nickel Raney (catalyseur) est saturé d'ammoniac gazeux à 0-5° C, puis hydrogéné (3,5 bar) dans un appareil d'hydrogénation de Parr pendant 3 h à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange, on lave le catalyseur avec 50 ml de tétrahydrofuranne et on évapore le filtrat total sous vide pour obtenir une huile. On répète cette opération trois fois de plus en renouvelant les corps réactionnels et le catalyseur, ce qui donne un total de 77 g d'huile. On dissout cette huile dans 500 ml d'éther et on lave la solution avec 500 ml d'une solution aqueuse à 2% en poids d'hydroxyde d'ammonium, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide. On dissout cette dernière dans 300 ml de méthanol et on sature la solution de gaz chlorhydrique, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide. Cette substance solide donne, par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, le produit dont le nom est indiqué en titre, avec des traces d'une impureté (63 g, rendement 72%, point de fusion 69-70°C); le produit est ensuite recristallisé deux fois dans 800 ml de mélange d'isopropanol et d'acétonitrile à 1:1 [47,5 g, rendement 54%, point de fusion 58-59° C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 83,84 (triplet 2, H2NCH2CH2CH20-), 3,55 (multiplet, 9 -OCH[CH2OCH2ClsH31]2), 3,24 (triplet, 2, H2NCH2CH2CH20-, 2,04 (multiplet, 2, H2NCH2CH2CH20-) et 0,90-1,32 (multiplet 62, protons aliphatiques
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,04 H 12,73 N2,21%
Trouvé: C 71,80 H 12,41 N2,30%
Exemples 2 à 7;
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare les composés indiqués ci-après en utilisant comme composé de départ le 1,3-ou le l,2-di-0-(n-alkyle supérieur)glycérol correspondant:
rj—o—ch2
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ch-0(ch2)3nh2
I
r2-o-ch2
ch2-0(ch2)3nh2
I
ri-o-ch
I
r,—o—ch
(I)
50
(ii)
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Exemple 8:
Chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-aminoéthyl)glycérol A. l,3-Di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-carboxyéthyl)glycérol
On agite pendant 16 h au reflux un mélange de 4,8 g (8,1 mmol) 60 de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-cyanéthyl)glycérol, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'acide formique, puis on le refroidit et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 200 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore 65 sous vide, ce qui donne 4,5 g de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-carboxyéthyl)glycérol sous la forme solide, que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange toluène/étha-
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noi) [3,5 g, rendement 71%, point de fusion 43-45°C, spectre infrarouge (CHC13) 1740 cm-1, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 3,93 (triplet, J=6Hz, 2, -OCH2CH2COOH) et 2,65 (triplet, J=6Hz, 2, -OCH2CH2COOH)].
B. Composé indiqué dans le titre
On dissout 3,5 g (5,7 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-carboxyéthyl)glycérol dans un mélange de 55 ml de benzène et de 5,89 g d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide hydrazoïque (6,34 ml de solution benzénique à 4,65% en poids, 6,0 mmol), et on agite le mélange résultant pendant 2 h à la température ambiante. L'analyse par Chromatographie sur couche mince montre que le composé 2-carboxyéthylique a réagi à environ 50%. On ajoute goutte à goutte une quantité supplémentaire d'acide hydrazoïque (6,34 ml de solution benzénique à 4,65% en poids), 6,0 mmol) et on agite le mélange réactionnel pendant encore 16 h à 40°C. L'analyse par Chromatographie sur couche mince montre à présent que la réaction est essentiellement terminée. On ajoute ensuite 50 ml d'eau et de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 2N et on extrait le mélange réactionnel à l'éther (trois fois 200 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, on les filtre,on les sature de gaz chlorhydrique et on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide. La substance solide est purifiée par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol) et recristallisée dans de l'acétate éthylique chaud [570 mg, rendement 16%, point de fusion 79-80° C, résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 8 3,95 (multiplet, 2, -OCH2CH2) et 3,22 (multiplet, 2, -OCH2CH2NH2)].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,62 H 12,67 N2,26%
Trouvé: C 70,90 H 12,19 N2,05%
Exemple 9:
Chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-éthylaminopropyl)-glycérol
A. 1,3-Di-O- ( n-hexadécyl) -2-0- ( 3-acétamidopropyl) glycérol
On ajoute 1,0 g (1,6 mmol) de chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)glycérol à un mélange de 830 mg (6,0 mmol) de carbonate de potassium et de 75 ml de benzène. On ajoute ensuite 150 mg (1,9 mmol) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange résultant pendant 1 h au reflux. On ajoute encore 150 mg (1,9 mol) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h au reflux. L'analyse par Chromatographie sur couche mince montre que la réaction est essentiellement terminée. Le mélange réactionnel est refroidi, additionné de 75 ml d'eau, et le mélange résultant est extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir le composé indiqué dans le titre [800 mg, rendement 79%, point de fusion 53-54°C; spectre infrarouge (CHC13)=3400 et 1670 cm-1 ; résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 1,97 (singulet 3, —NHCOCH3
B. Composé indiqué dans le titre
On dissout 700 mg (1,1 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-acétamidopropyl)glycérol dans 100 ml d'éther et on traite la solution avec 500 mg (13 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre, on les traite avec du gaz chlorhydrique et on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans de l'acétate éthylique chaud [470 mg, rendement 66%, point de fusion 61-62°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 1,47 (triplet, 3, -NHCH2CH3)].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,51 H 12,78 N2,ll%
Trouvé: C 72,47 H 12,56 N2,03%
Exemple 10:
Chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-isopropylamino-propyl) glycérol
On dissout 700 mg (1,1 mmol) de chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-.0-(3-aminopropyl)glycérol dans une solution de 1,05 ml d'acide acétique, 350 mg (4,3 mmol) d'acétate de sodium et 1,3 ml d'acétone. On ajoute 1,25 g (33 mmol) de borohydrure de sodium par petites portions jusqu'à ce que l'analyse par Chromatographie sur couche mince montre que le composé 3-aminopropylique a été consommé en totalité. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 20 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et 20 ml d'eau et il est extrait avec trois fois 40 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre, on les traite avec du gaz chlorhydrique, puis on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle chaud [210 mg, substance solide contenant environ 54 mol d'eau par mole du produit nommé, rendement 28%, point de fusion 72-73°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 1,42 (doublet, 6, -NHCH[CH3]2)].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,82 H 12,79 N2,04%
Trouvé: C 71,92 H 12,46 Nl,94%
Exemple 11:
Chlorhydrate de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0- (2-isopropylamino-éthyl) glycérol
A. 1,2-Di-O- ( n-hexadécyl) -3-0-allylglycérol
On ajoute à 60°C de l'hydrure de sodium (1,78 g d'une dispersion à 50% en poids dans l'huile minérale; 37 mmol) à une solution de 10 g (18,5 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)glycérol dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, et on agite la solution résultante pendant 20 min à 60° C. On ajoute ensuite goutte à goutte 4,47 g (37 mmol) de bromure d'allyle et on agite le mélange résultant pendant 3 h à 90° C, on le refroidit, on le dilue avec précaution par addition de 200 ml d'eau pour le désactiver et on l'extrait avec trois fois 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution au benzène) [10 g, rendement 93%, huile, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 5,66-6,16 (multiplet, 1, —OCH2Œ^=CH2), 5,25 (doublet de doublets, 2, —OCH2CH=CH2)et4,03 (doublet, 2, -OCH2CH = CH2)].
B. 1,2-Di-0-(n-hexadécyl)-3-0-formylméthylglycérol
On ajoute 90 g (0,354 mmol) de tétroxyde d'osmium à une solution de 4,5 g (7,75 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-allylglycérol dans 120 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau à 3:1 et on agite la solution résultante pendant 5 min à la température ambiante. On ajoute ensuite 9 g (42 mmol) de periodate de sodium et on agite la solution réactionnelle pendant 16 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On dilue ensuite cette solution avec 150 ml d'eau, et on l'extrait avec deux fois 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 150 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) [2,6 g, rendement 57%, substance solide cireuse, spectre infrarouge (CHC13) 1735 cm -1, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 9,38 (triplet, J= 1 Hz, 1, -OCH2CHO) et 4,07 (doublet, J= 1 Hz, 2, -OCH2CHO)].
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C. Composé indiqué dans le titre
On ajoute 0,1 g (1,6 mmol) de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 1,5 g (2,6 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-formylméthylglycérol et de 0,89 g (15 mmol) d'isopropylamine dans 50 ml d'un mélange de méthanol et de tétrahydrofuranne à 1:1 et on agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante. On ajuste ensuite le pH à 6 par addition d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 5N, on ajoute une quantité supplémentaire de cyanoborohydrure de sodium (0,1 g, 1,6 mmol), puis on agite le mélange réactionnel pendant encore 60 h à la température ambiante, on le filtre, on le traite avec 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec deux fois 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide huileuse qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et que l'on dissout dans du méthanol. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique et on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle [400 mg de substance solide contenant environ 'A mol d'eau par mole du produit dont le nom est indiqué en titre; rendement 23%, point de fusion 71-72°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 1,42 (doublet, J=6Hz, 6, -NHCH[CH3]2)].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,02 H 12,76 N2,10%
Trouvé: C 71,89 H 12,34 N2,09%
Exemple 12:
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-[2-(2-hydroxyéthyl-amino) éthyl]glycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on prépare le composé dont le nom est indiqué en titre par réaction de la 2-hydroxyéthylamine avec le l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-formylméthyl-glycérol [substance solide contenant environ Zi mol d'eau par mole du produit indiqué en titre, point de fusion 125-126° C].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 69,54 H 12,42 N2,07%
Trouvé: C 69,62 H 12,08 N2,29%
Exemple 13:
Chlorhydrate de I,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(4-aminobutyl)glycérol A. l,3-Di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-hydroxypropylglycérol
On ajoute 6,5 ml (68,5 mmol) de complexe de borane et de sulfure de méthyle (BMS) à 0-5°C à une solution de 10,82 g (18,6 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-allylglycéroI (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 11) dans 190 ml d'hexane, et on agite la solution résultante pendant 3 h à la température ambiante. On refroidit ensuite de nouveau la solution réactionnelle à 0-5° C et on y ajoute 17,3 ml d'éthanol goutte à goutte pour décomposer le BMS restant. La solution réactionnelle est ensuite traitée avec 13 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et 11 ml de solution aqueuse à 30% en poids d'eau oxygénée, puis le mélange est agité pendant 16 h au reflux, refroidi et versé dans de l'eau glacée contenant du bisulfite de sodium. La solution dans l'eau glacée est agitée jusqu'à ce qu'elle donne une réaction négative dans l'essai à l'amidon et à l'iodure pour la recherche des peroxydes, puis elle est extraite avec trois fois 200 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 200 ml d'eau, puis 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide. Le produit résultant est purifié par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) [5 g, rendement 45%, point de fusion 29°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 3,80 (triplet, J=5 Hz, 2, -OCH2CH2CH2OH) et 3,75 (triplet, J=5 Hz, 2, -OCH2CH2CH2OH)].
B. 1,3-Di-O- (n-hexadécyl) -2-0-[3- (p-tosyloxy)propyl]glycérol
On ajoute 8,0 g (13,4 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadêcyl)-2-0-(3-hydroxypropyl)glycérol à 10°C à une solution de 5,25 g (27,5 mmol) de chlorure de paratoluènesulfonyle et 10 ml de pyridine dans 200 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 60 h à la température ambiante. On ajoute ensuite 200 ml d'eau, on sépare la phase chlorométhylénique et la phase aqueuse et on extrait cette dernière avec deux fois 150 ml de chlorure de méthylène. On rassemble les trois phases chlorométhyléniques, on les lave avec deux fois 150 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide. Le tosylate résultant est purifié par Chromatographie sur gel de silice (élution au benzène) [3,0 g, rendement 30%, huile, spectre infrarouge (CHC13) 1130 et 1350 cm-1, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 7,53 (quadruplet, 4, protons du noyau phényle), 4,15 (triplet, 2, — S03CH2CH2CH20—), 3,63 (triplet, 2, —S03CH2CH2CH20—), 3,42 (multiplet, 9, -OCH[CH2OCH2C15H31]2), 2,45 (singulet, 3, Ar-CH3), 1,90 (multiplet, 2, —S03CH2CH2CH20—) et 0,90-1,50 (multiplet, 62, protons aliphatiques)].
C. 1,3-Di-O- (n-hexadécyl) -2-0- (3-cyanopropyl) glycérol
On dissout 3,0 g (4,0 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-[3-(p-tosyloxy)propyl]glycérol dans une solution de 0,5 g (10 mmol) de cyanure de sodium dans 50 ml de N,N-diméthylformamide et on agite la solution résultante pendant 16 h à 80° C, on la refroidit, on la dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec trois fois 75 ml d'acide chlorhydrique IN, trois fois 75 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 75 ml d'eau et 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide cireuse qu'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification [2,0 g, rendement 83%, spectre infrarouge (CHC13) 2250 cm-1].
D. Composé du titre
On ajoute 800 mg (21 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution de 2,0 g (3,3 mmol) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-cyanopropyl)glycérol dans 100 ml d'éther et on agite le mélange pendant 60 h à la température ambiante. On ajoute avec précaution une quantité suffisante d'eau pour désactiver le mélange réactionnel, puis on ajoute encore 100 ml d'eau. On agite le mélange résultant pendant encore 1 h à la température ambiante, puis on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec trois fois 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et qu'on dissout ensuite dans de l'éthanol. La solution est traitée au gaz chlorhydrique, puis évaporée sous vide en donnant une substance solide qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle [444 mg, rendement 21%, point de fusion 61,5-63,5°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 3,67 (triplet, 2, -OCH2CH2CH2CH2NH2), 3,55 (multiplet, 9, -OCH[CH2OCH2ClsH31]2), 3,10 (triplet, 2, -OCH2CH2CH2CH2NH2), 1,50-2,00 (multiplet, 4, —OCH2CH2CH2CH2NH2) et 0,80-1,50 (multiplet, 62, protons aliphatiques)].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,23 H 12,74 N2,16%
Trouvé: C 72,53 H 12,42 N2,10%
Exemple 14:
Chlorhydrate de 1,2-di-O-(n-hexadécyl) -3-0- (3-aminométhylbenzyl) -glycérol
A. l,2-Di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)glycérol
On ajoute de l'hydrure de sodium (1,056 g de dispersion à 50% en
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poids dans l'huile minérale, 22 mmol) à une solution de 9,73 g (18 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)glycêrol dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution résultante pendant 20 min à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute 4,0 g (20 mmol) de bromure de m-cyanobenzyle et on agite le mélange réac- s tionnel pendant environ 16 h à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 200 ml d'eau avec précaution et on extrait le mélange résultant avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les èva- io pore sous vide pour obtenir une huile (12 g) qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (en effectuant l'élution avec un mélange de benzène et d'hexane) [8,0 g, rendement 68%, huile, spectre infrarouge (CHCI3) 2230 cm-1.
15
B. Composé indiqué dans le titre
On ajoute lentement sous atmosphère d'azote une solution de 1,0 g (1,5 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glycérol dans 10 ml d'éther à une suspension de 0,057 g (1,5 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 40 ml d'éther et on agite le 20 mélange résultant pendant 1 h au reflux sous atmosphère d'azote,
puis on le refroidit. On ajoute avec précaution 50 ml d'eau et on extrait le mélange avec trois fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une 25 huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (en effectuant l'élution avec un mélange de benzène et d'éthanol), puis on les dissout dans l'acétate d'éthyle. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle [220 mg, 30 rendement 21 %, point de fusion 88-90°C].
Analyse élémentaire:
Calculé: C 74,14 H 11,87 N2,01%
Trouvé: C 74,35 H 11,54 N2,15% 35
Exemples 15 à 26:
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on prépare les composés ci-après en utilisant comme composés de départ le 1,3- ou le 1,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)glycérol correspondant 40 et le bromure de cyanobenzyle:
Exemple 27:
Chlorhydrate de 1,2-di-O-(n-hexadécyl)-3-0-(4-aminométhylphényl)-glycérol
A. l,2-Di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)glycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 13 (paragraphe B), on prépare le composé nommé par réaction du l,2-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol avec le chlorure de p-toluènesulfonyle. On effectue la purifi-
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12
cation par recristallisation dans l'acétate d'éthyle [point de fusion 53-55°C, spectre infrarouge (CHC13) 1360 et 1180 cm-1].
B. 1,2-Di-O-(n-hexadécylj -3-0- (4-cyanophényl) glycérol
On agite pendant 16 h au reflux un mélange de 1,4 g (2,0 mmol) 5 de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)glycérol, 0,5 g (3,5 mmol) de 4-cyanophénolate de sodium et 100 ml de xylène. Attendu que la réaction n'est pas encore terminée, on chasse le xylène par distillation et on le remplace par 100 ml de N,N-diméthylformamide, puis on agite la solution résultante pendant encore 16 h à 150° C. On refroidit m ensuite la solution réactionnelle, on la dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique 3N, 100 ml de solution aqueuse à 10% en poids de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution au benzène) [0,65 g, rendement 50%, point de fusion 53-55°C, spectre infrarouge (CHC13) 2210 cm-1].
C. Composé indiqué dans le titre
On ajoute 0,60 g (0,93 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(4-
cyanophényl)glycérol à une suspension de 0,3 g (7,9 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml d'éther et on agite le mélange résultant pendant 30 min à la température ambiante. On ajoute ensuite 25 ml d'eau avec précaution, on sépare la phase d'éther et la phase aqueuse et on extrait cette dernière avec trois fois 25 ml d'éther et 25 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les cinq extraits organiques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'éther. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide [0,41 g, rendement 64%, point de fusion 110-112° C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 4,02 (singulet, 2, -CH2NH2)].
15
Analyse élémentaire:
Calculé: C 73,91 H 11,81 N2,05% Trouvé: C 73,62 H 11,71 N2,14%
Exemples 28 à 30:
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27 (paragraphes B et C), on prépare les composés ci-après à partir du tosylate correspondant (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 27) et de cyano-phénolate de sodium:
(I)
(ii)
n° d'exemple
Formule
Position de substitution sur le noyau phénylè
Formule brute
P.F.
(°c)
Analyse élémentaire
Calculé (%)
Trouvé (%)
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n c
h n
28
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78-80
73,91
11,81
2,05
74,11
11,64
2,44
29
I
méta c42h79o3n-hci
120-122
73,91
11,81
2,05
73,94
11,37
2,04
30
II
méta c42h79o3n-hci
84-86
73,91
11,81
2,05
74,00
11,34
2,04
Exemple 31:
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-[4-(3-aminopropyl)-phényl]glycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on prépare le composé indiqué dans le titre en utilisant le 4-(2-cyanéthyl)phénolate de sodium à la place du 4-phénolate de sodium (point de fusion 153-155°C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 74,37 H 11,91 N 1,97%
Trouvé: C 74,13 H 11,44 N2,08%
Exemple 32:
Dichlorhydrate de l,2-di-(n-hexadécyloxy)-3-(3-aminométhylbenzyl-amino)propane
On ajoute 3,48 g (5,0 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)glycérol à une solution de 0,68 g (5,0 mmol) de m-xylylènedi-55 amine dans 20 ml de N-N-diméthylformamide. On agite le mélange résultant pendant 1 h à 90° C, puis on le verse dans 150 ml d'eau glacée, ce qui entraîne la formation de matière solide que l'on isole par filtration, qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange benzène/éthanol) et que l'on dissout ensuite dans 60 l'acétate d'éthyle. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle [0,29 g, rendement 8%, point de fusion 78-80° C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 4,24 (singulet, 2, Ar—CH2NH—) et 4,37 (singulet, 2, Ar—CH2NH2)].
65
Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,55 H 11,57 N3,83%
Trouvé: C 70,64 H 11,29 N3,62%
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Exemple 33:
Chlorhydrate de 1,2-di-O- (n-hexadécyl) -3-0- (3-isopropylamino-2-hydroxypropyl) glycérol
A. 1,2-Di-O- ( n-hexadécyl) -3-0- ( 2,3-époxypropyl) glycérol
On agite au reflux pendant 16 h une solution de 5,8 g (10,0 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-allylglycérol et de 1,86 g (10,8 mmol) d'acide m-chloroperbenzoïque dans 50 ml de benzène. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le traite avec 10 ml de solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium et 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 100 ml d'eau, puis 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile (4,9 g, rendement 82%, protons oléfiniques absents d'après l'analyse par résonance magnétique nucléaire) qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) (4,2 g, rendement 70%, huile qui se solidifie au repos).
B. Composé indiqué dans le titre
On chauffe une solution de 2,0 g (3,35 mmol) de l,2-di-0-(n-
hexadécyl)-3-0-(2,3-époxypropyl)glycérol dans 40 ml d'isopropyl-amine dans une bombe en acier inoxydable pendant 16 h à 100°C, on refroidit, on concentre sous vide et on dissout le concentré dans 100 ml d'éther. La solution dans l'éther est lavée avec 100 ml d'acide chlorhydrique IN, déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée, traitée au charbon de bois, filtrée de nouveau, puis refroidie par immersion du flacon dans un bain de neige carbonique et d'acétone, ce qui entraîne la formation d'un précipité. Ce dernier est isolé par fil-tration (1,3 g) et purifié par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) [720 mg, substance solide contenant environ 'A mol d'eau par mole du produit nommé, rendement 31%, point de fusion 55-57° C, résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 5 1,45 (doublet, 6, -NHCH[CH3]2).
Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,19 H 12,50 N2,00%
Trouvé: C 70,10 H 12,19 Nl,87%
Exemples 34 à 37:
En suivant le mode opératoire du paragraphe B de l'exemple 33, on prépare les composés ci-après par réaction du 2,3-époxyde correspondant (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 33) et de l'alkylamine correspondante:
n-hexadécyl—o—ch2 oh
I I
ch-o-ch2chch2nhr3
I
n-hexadécyl—o—ch2
oh
I
ch2-0-ch2chch2nhr3
I
n-hexadécyl—o—ch
I
n-hexadécyl—o—ch2
(I)
(ii)
n° d'exemple
Formule r3
Formule brute
P.F. (°C)
Analyse élémentaire
Calculé (%)
Trouvé (%)
c h
n c
h n
34
I
-ch2ch3
c40h83o4nhcl
53-54
68,97
12,44
2,01
69,35
12,08
1,94
35
I
—ch(ch3)2
c41h85o4nhci
67-68
71,10
12,52
2,02
70,54
12,18
2,05
36
I
-c(ch3)3
c42hs7o4n-hci
60-61
71,39
12,55
1,98
71,55
12,35
1,79
37
II
-c(ch3)3
c42h87o4n-hci- '/2h20
50-51
70,49
12,53
1,96
70,66
12,31
1,83
Exemple 38:
Chlorhydrate de 1,2-di-O- (n-hexadécyl)-3-0-(3-amino-2-hydroxy-propyl) glycérol
A. 1,2-Di-O- ( n-hexadécyl) -3-0- ( 3-azido-2-hydroxypropyl) glycérol
On ajoute d'une solution d'azothydrure de sodium (0,5 g 55
(7,7 mmol) dans 5 ml d'eau à une solution au reflux de 3,3 g (5,5 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(2,3-époxypropyl)glycérol dans 100 ml de 1,4-dioxanne et on agite la solution résultante au reflux pendant 16 h. Attendu que la réaction n'est pas encore terminée, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,5 g (7,7 mmol) d'azo- 60
thydrure de sodium et on agite le mélange réactionnel au reflux pendant encore 16 h. On refroidit ensuite la solution réactionnelle, on la concentre sous vide, on la dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 100 ml d'eau, on les déshydrate sur du 65 sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qui se solidifie au repos [2,2 g, rendement 62%,
spectre infrarouge (CHC13) 2105 cm- •].
B. Composé indiqué dans le titre
On ajoute 300 mg (7,9 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution de 2,2 g (3,4 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-azido-2-hydroxypropyl)glycérol dans 100 ml d'éther et on agite le mélange résultant pendant 1 h à la température ambiante. On ajoute 5 ml d'éthanol et 200 ml d'eau pour désactiver le mélange réactionnel, puis on extrait le mélange avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide. Le produit résultant est purifié par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol), puis transformé en chlorhydrate [800 mg, substance solide contenant environ 2 mol d'eau par mole du produit nommé, rendement 34%, point de fusion 149-150°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 4,00-4,35 (multiplet, 1, -OCH2CHOCHCH2NH2), 3,33-3,73 (multiplet, 11, C15H31CH2OCH2CH[OCH2C15H31]CH2OCH2 -), 3,03-3,25 (multiplet, 2, -OCH2CHOHCH2NH2) et 0,87-1,67 (multiplet, 62, protons aliphatiques)].
634544
14
Analyse élémentaire:
Calculé: C 66,48 H 12,33 N2,04%
Trouvé: C 66,68 H 11,85 N2,02%
Exemple 39:
I,3-Di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-amino-2-hydroxypropyl)glycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on prépare le composé nommé à partir de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2,3-époxy-propyl)glycérol (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 33) (base libre: point de fusion=61-63°C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 74,33 H 12,96 N2,28%
Trouvé: C 74,49 H 13,10 N2,12%
Exemple 40:
Chlorhydrate de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(2-aminopropyl)glycérol
A. 1,2-Di-O- ( n-hexadécyl) -3-0-[2- (p-tosyloxy )propyl]glycérol
En suivant le mode opératoire décrit dans les paragraphes A et B de l'exemple 13, on fait réagir le l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-allyl-glycérol avec le BMS et on transforme les composés 2-hydroxypropylique et 3-hydroxypropylique résultants en leurs tosylates correspondants. A ce stade, on ne tente pas de séparation; le mélange de tosylates est utilisé directement dans l'étape suivante:
B. 1,2-Di-O-(n-hexadécyl) -3-0- ( 2-azidopropyl) glycérol
Le mélange obtenu de tosylates (3,0 g, 4,0 mmol) est dissous dans 50 ml de N,N-diméthylacétamide et la solution est traitée avec une solution d'azothydrure de sodium (0,326 g, 5,0 mmol) dans 5 ml d'eau pendant 16 h à 90° C. La solution réactionnelle est ensuite refroidie, diluée avec 200 ml d'eau et extraite avec deux fois 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile [2 g, rendement 81 %, spectre infrarouge (CHC13) 2100 cm-1], qui consiste en un mélange des composés 2-azidopropylique et 3-azidopropylique, que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
C. Composé indiqué dans le titre
Le mélange obtenu d'azides (2 g, 3,2 mmol) est dissous dans 100 ml d'éther, la solution est traitée avec 0,4 g (10,5 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium et elle est maintenue sous agitation pendant 2 h à la température ambiante. On détruit l'hydrure en excès en ajoutant avec précaution 10 ml d'éthanol et 150 ml d'eau, puis on extrait le mélange avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 1,8 g d'une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et qu'on transforme ensuite en chlorhydrate par dissolution et traitement avec du gaz chlorhydrique. On fait recristalliser le sel dans de l'acétate d'éthyle (0,21 g, substance solide contenant environ lA mol d'eau par mole du produit nommé, rendement 10%, point de fusion 56-58°C
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,03 H 12,70 N2,18%
Trouvé: C71.ll H 12,91 N2,16%
Exemple 41 :
Chlorhydrate de 1,2-di-O-(n-octadécyl)-3-0-(2-aminopropyl)glycérol
En suivant le mode opératoire du paragraphe A de l'exemple 40, on prépare le l,2-di-0-(n-octadécyl)-3-0-(2-hydroxypropyl)glycérol à partir du l,2-di-0-(n-octadécyl)-3-0-allylglycérol. Le composé nommé est préparé à partir de l,2-di-0-(n-octadécyl)-3-0-(2-hydroxypropyl)glycérol en suivant le mode opératoire des paragraphes B et C de l'exemple 40 (substance solide contenant environ 1 mol d'eau par mole du produit nommé, point de fusion 65-67°C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,19 H 12,80 Nl,98%
Trouvé: C 71,12 H 12,52 N 1,92%
Exemple 42:
Chlorhydrate de l,2-di-(n-hexadécyloxy)-3-aminopropane
En suivant le mode opératoire du paragraphe B de l'exemple 40, on transforme le l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)glycérol en 1,2-di-(n-hexadécyloxy)-3-azidopropane. Ce composé intermédiaire est transformé en composé indiqué dans le titre par le mode opératoire décrit dans le paragraphe C de l'exemple 40 (point de fusion 78-80° C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,93 H 12,94 N2,43%
Trouvé: C 73,08 H 13,08 N2,65%
Exemple 43:
Chlorhydrate de l,3-di-(n-hexadécyloxy)-2-aminopropane
En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on prépare le composé nommé à partir du l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(p-tosyl)-glycérol (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 27) (point de fusion 58-60° C).
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,93 H 12,94 N2,43%
Trouvé: C 72,65 H 13,02 N2,59%
Exemple 44:
Chlorhydrate de 1,2-di- (n^hexadécyloxy) -4-aminobutane
En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on prépare le composé nommé en utilisant le cyanure de sodium à la place de l'azothydrure de sodium (point de fusion 86-87° C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 73,25 H 12,97 N2,37%
Trouvé: C 73,52 H 12,64 N2,50%
Exemple 45:
Dichlorhydrate de l,3-di-(n-hexadécyloxy)-2-(3-aminopropylamino)-propane
A. l,3-di-(n-hexadécyloxy)-2-(2-cyanéthylamino)propane
On chauffe à 60° C un mélange de 500 mg (0,93 mmol) de 1,3-di-(n-hexadécyloxy)-2-aminopropane, 75 ml d'acrylonitrile et 75 ml de solution aqueuse à 2% en poids d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite de l'hydroxyde de tétrabutylammonium (1 ml de solution aqueuse à 40% en poids) et on agite le mélange résultant pendant 15 min à 90° C. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, ce qui entraîne la précipitation d'une matière solide que l'on isole par filtra-tion; la Chromatographie sur couche mince montre que cette matière contient une grande quantité de composé de départ n'ayant pas réagi. En utilisant de l'acrylonitrile fraîchement préparé et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium dans chaque cycle, on traite la matière solide encore deux fois par le mode opératoire ci-dessus. Le produit solide du troisième cycle est purifié par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle) [200 mg, rendement 36% point de fusion 45-46° C, spectre infrarouge (CHC13) 2250 cm-1, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 8 3,07 (triplet, 2, -NHCH2CH2CN) et 2,53 (triplet, 2,
-NHCH2CH2CN)].
B. Composé indiqué dans le titre
On sature d'ammoniac gazeux un mélange de 200 mg (0,34 mmol)de l,3-di-(n-hexadécyloxy)-2-(2-cyanéthylamino)propane, 10 ml de tétrahydrofuranne, 20 ml d'éthanol et 0,2 g de nickel de Ra-ney (catalyseur), puis on l'hydrogène (3,5 bar) pendant environ 4 h à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange réactionnel et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
634 544
on l'évaporé sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle, d'éthanol et de méthanol) et que l'on dissout ensuite dans l'acétate d'éthyle. La solution est traitée au gaz chlorhydrique, ce qui entraîne la précipitation de matière solide [10 mg, substance solide contenant environ 2,5 mol d'eau par mole du produit nommé, rendement 4%, point de fusion 235-236°C).
Analyse élémentaire:
Calculé: C 63,65 H 12,51 N3,90%
Trouvé: C 63,60 H 11,84 N3,75%
Exemple 46:
Chlorhydrate de 1,2-di-O- (n-hexadécyl)-3-0-(4-amidinophényl)-glycérol
Une solution de 3,5 g (5,45 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(4-cyanophényl)glycérol, 10 ml d'éthanol et 100 ml de 1,4-dioxanne est saturée de gaz chlorhydrique à 0°C et amenée à réagir pendant 16 h à la température ambiante. La solution réactionnelle est ensuite évaporée sous vide en donnant une huile que l'on dissout dans 100 ml d'éthanol, et la solution résultante est saturée d'ammoniac gazeux, agitée pendant 3 h au reflux, diluée avec 150 ml d'eau, évaporée sous vide pour chasser la majeure partie de l'éthanol, puis extraite avec trois fois 150 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous vide en donnant une substance solide qui est purifiée par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange benzè-ne/éthanol), puis dissoute dans l'acétate d'éthyle. La solution est traitée avec du gaz chlorhydrique, puis évaporée sous vide en donnant une substance solide qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle [1,0 g, rendement 26%, point de fusion 220-222° C, spectre infrarouge (CHC13) 1670 cm ~1.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 72,53 H 11,45 N4,03%
Trouvé: C 72,67 H 11,38 N4,12%
Exemple 47:
Chlorhydrate de 1,2-di-O- (n-hexadécyl) -3-0- (3-amidinobenzyl j -glycérol
Le composé nommé est préparé à partir de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)glycérol en suivant le mode opératoire de l'exemple 46 [la substance solide contient environ 2 mol d'eau par mole de produit nommé, rendement 20%, point de fusion 155-157° C, spectre infrarouge (CHC13) 1670 cm -1.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 69,27 H 11,48 N3,76%
Trouvé: C 69,11 H 10,63 N3,83%
Exemple 48:
Chlorhydrate de 1,2-di-O-(n-hexadécyl)-3-0-[3-(l-hydroxy-2-tertio-
butylaminoéthyl) benzyljglycérol
A. l,2-Di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-formylbenzyl)glycérol
Une solution de 5,0 g (7,6 mmol) de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)glycérol et de 1,17 g (8,2 mmol) d'hydrure de diiso-butylaluminium dans 25 ml de benzène est agitée pendant 16 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est traité avec 4,22 ml de méthanol et 2,5 ml d'eau et il est agité pour décomposer l'hydrure n'ayant pas réagi, puis filtré et extrait avec trois fois 25 ml de benzène. Les extraits benzéniques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés sous vide en donnant une huile qui est purifiée par Chromatographie sur gel de silice (addition au benzène) [2,0 g, rendement 40%, huile, spectre infrarouge (CHC13) 1700 cm-1, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5 10,1 (singulet, 1, -ArCHO)].
B. 1,2-Di-O- ( n-hexadécyl)-3-0-[3-(1,2-époxyéthyl) benzyl]glycérol
Une suspension d'hydrure de sodium (3,23 g de suspension à 57% en poids dans l'huile ininérale, 67 mmol) dans 117 ml de diméthylsulfoxyde est chauffée sous une atmosphère d'azote à 70-75°C jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé (45 min). On ajoute 88 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange à 0-5e C. On ajoute ensuite par portions 13,67 g (67 mmol) d'iodure de triméthylsulfonium, puis on ajoute rapidement une solution de 7,0 g (10,6 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-formylbenzyl)glycérol dans 58 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité pendant 16 h à la température ambiante, versé dans 200 ml d'eau et extrait avec trois fois 180 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec deux fois 100 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile (7,0 g, rendement 98%) qui est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante.
C. Composé indiqué dans le titre
On chauffe un mélange de 30 ml de tertiobutylamine et de 2,0 g (3,0 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-[3-(l,2-époxyéthyl)benzyl]-glycérol pendant 9 h à 100° C dans une bombe en acier. On refroidit le mélange réactionnel, on chasse la tertiobutylamine par évapora-tion sous vide et on purifie l'huile résultante par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange benzène/éthanol), puis on la dissout. La solution est saturée de gaz chlorhydrique, puis évaporée sous vide en donnant une substance solide qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle [630 mg, substance solide contenant environ 1 mol d'eau par mole de produit nommé, rendement 27%, point de fusion 49-51°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5 1,47 (singulet, 9, -C[CH3]3).
Analyse élémentaire:
Calculé: C 71,99 H 11,83 Nl,75%
Trouvé: C 71,86 H 11,30 N 1,69%
Exemple 49:
Chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-[3-(l-hydroxy-2-tertio-butylaminoéthyl) benzyl]glycérol
En suivant le mode opératoire des paragraphes A et B de l'exemple 48, on transforme le l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-cyanobenzyl)-glycérol (préparé comme décrit dans le paragraphe A de l'exemple 14) en l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-[3-(l,2-époxyéthyl)benzyl]glycérol. Le composé indiqué dans le titre est préparé par réaction du composé époxy avec la tertiobutylamine comme décrit en C dans l'exemple 48 (substance solide contenant environ 1 mol d'eau par mole du produit nommé, point de fusion 43-45° C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C71.99 H 11,83 Nl,75%
Trouvé: C 72,06 H 11,43 Nl,71%
Exemple 50:
Chlorhydrate de 1,2-di-O- (n-hexadécyl) -3-0-[3- ( l-hydroxy-2-iso-propylaminoéthyl) benzyl]glycérol
En suivant le mode opératoire du paragraphe C de l'exemple 48, on prépare le composé nommé en utilisant l'isopropylamine à la place de la tertiobutylamine (la substance solide contenant environ % mol d'eau par mole de produit nommé, point de fusion 53-55'C.
Analyser élémentaire:
Calculé: C 72,17 H 11,79 Nl,79%
Trouvé: C 72,11 H 11,55 N 1,92%
Exemple 51:
Dichlorhydrate de l-[2,3-di(n-hexadécyloxy)propyl]-4-aminométhyl-4-phénylpipéridine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634544
16
A. l-[2,3-Di- (n-hexadëcyloxy)propyl]-4-cyano-4-phénylpipéridine
On agite pendant 16 h à 95-100°C un mélange de 6,96 g (10 mmol) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)glycérol, 2,23 g (10 mmol) de chlorhydrate de 4-cyano-4-phénylpipéridine, 2 ml de triéthylamine et 40 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le dilue avec 200 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir 6 g d'une huile qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) [huile, spectre infrarouge (CHC13) 2220 cm-1].
B. Composé indiqué dans le titre
On traite une solution de 2,5 g (3,6 mmol) de l-[2,3-di-(n-hexadécyloxy)propyl]-4-cyano-4-phénylpipéridine dans 100 ml d'éther avec 0,4 g (10,5 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium et on agite le mélange résultant pendant 4 h à la température ambiante. On traite le mélange réactionnel en y ajoutant 100 ml d'eau avec précaution et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par Chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange benzène/éthanol) et que l'on dissout ensuite. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle ( 1,1 g de substance solide contenant environ Y* mol d'eau par mole de produit nommé, rendement 40%, point de fusion 132-134°C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 70,60 H 11,53 N3,50%
Trouvé: C70.74 H 11,34 N3,40%
10
Exemples 52-54:
En suivant le mode opératoire de l'exemple 51, on prépare les composés ci-après à partir du l,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle)-3-0-(p-tosyl)glycérol correspondant (préparé comme indiqué en A dans 15 l'exemple 27):
r-o-chi r
r-0-ch
N° d'exemple
R
Formule brute
P.F.
(°C)
Analyse élémentaire
Calculé (%)
Trouvé (%)
C
H
N
C
H
N
52
n-tétradécyle
C43H80O2N2-2HCl
140-142
69,46
11,25
3,75
69,45
11,00
3,45
53
n-octadécyle
C51H9602N2-2HC1
115-117
71,95
11,60
3,29
71,67
11,19
3,38
54
n-octadéc-9-ényle
CSiH9202N2 ■ 2HC1
118-120
71,17
11,23
3,25
71,06
10,84
3,09
Exemple 56:
Chlorhydrate de 1,2-di-O- (n-hexadécyl) -3-0- (2-[di- (2-hydroxyéthyl-amino Jéthyl) glycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on prépare le composé nommé dans le titre par réaction du l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-formylméthylglycérol avec la di-(2-hydroxyéthyl)amine (substance solide contenant environ V* mol d'eau par mole de produit nommé, point de fusion 194-195° C.
Analyse élémentaire:
Calculé: C 69,06 H 12,20
Trouvé: C 69,12 H 11,76
Essais effectués.
(poids corporel 20-25 g) des injections intrapéritonéales de 0,5 ml renfermant des doses respectives de 1,5,5 et 15 mg du composé nommé, par kilo de poids corporel. Un quatrième groupe témoin de dix souris n'est pas soumis à ces injections. 18 à 24 h plus tard, on 45 met à l'épreuve les quatre groupes de souris par injection sous-cutanée de 0,2 ml de liquide contenant 20 fois la dose DLS0 (dose responsable de la mortalité à 50% des séries non protégées en 10 d du virus de l'encéphalomyocardite. Les données de survie sont notées pendant les 10 d suivants et le taux de survie (Sr) est calculé à partir 50 de ces données:
N 1,96% N 1,90%
Essai 57:
Activité in vivo du chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)glycérol contre le virus de l'encéphalomyocardite (EMC)
On effectue la formulation sous la forme d'une émulsion en faisant fondre et en mélangeant des particules égales du composé nommé, de Polysorbate 80 et de glycérine, puis en dispersant le mélange dans de l'eau chaude sous agitation énergique. La formulation est ensuite ajustée à des concentrations finales 0,14M en chlorure de sodium et 0,01M en phosphate de sodium, à un pH égal à 7. Des dilutions subséquentes sont effectuées avec une solution tampon (pH 7) de chlorure de sodium 0,14M et de phosphate de sodium 0,01M.
On administre à trois groupes de dix femelles de souris blanches
Dose du composé indiqué (mg/kg)
Sr (moyenne de sept essais)
15
61
5
45
1,5
24
L'activité antivirale est exprimée par le taux de survie (Sr) dans les groupes expérimentaux comparativement au témoin, au dixième jour après la mise à l'épreuve. Le taux Sr est défini par la formule suivante:
Sr =
Sx +
i= 1-10
q i = 1-10
100 + 100
i=l-l<f'
xioo
17
634 544
ou
Sr = taux de survie
Sx = pourcentage de survie après 10 d dans le groupe expérimental x; = nombre de survivants le i—ième jour dans le groupe expérimental ej = nombre de survivants le i—ième jour dans le groupe témoin
Essais 58-86:
En suivant le mode opératoire de l'essai 57, on détermine l'activité in vivo contre le virus EMC pour les composés indiqués ci-dessous.
N° d'essai
N° d'exemple de préparation du composé
Sr à la dose indiquée (mg/kg)
15
5
1,5
0,5
58
14
71
49
20
6
59
15
62
47
18
—
60
16
80
72
20
—
61
17
74
46
4
—
62
18
57
42
3
—
63
19
64
58
15
—
64
20
74
44
34
—
65
21
46
7
6
—
66
22
45
5
4
—
67
23
70
36
3
—
68
24
37
31
12
0
69
25
44
30
8
—
70
26
68
43
2
—
71
27
66
45
17
—
72
28
68
28
33
—
73
29
60
.63
16
—
74
30
53
34
16
7
75
31
56
35
20
6
76
32
63
41
31
—
77
42
33
26
26
—
78
43
30
30
7
—
79
44
51
20
7
—
80
46
32
3
0
—■
81
47
56
16
6
—
82
51
77
58
26
—
83
52
76
85
42
—
84
53
52
42
32
—
85
54
79
72
28
—
86
49
99
26
54
—
20
25
30
Essai 87:
Réduction du rendement viral sur des cellules de polype humain in vitro par l'action du chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl) glycérol
On prépare un milieu de croissance en ajoutant, à 100 ml de milieu essentiel minimal de Eagle, 2 ml de solution antibiotique/antimycosique concentrée au centième, 1 ml de solution de glutamine 200 mM, 1 ml de solution d'amino-acides non essentiels concentrée au centième, 1 ml de solution de pyruvate de sodium 100 mM et du sérum de fœtus de veau inactivé à la chaleur (10%). On ensemence chaque alvéole de plaques de microtitrage présentant 96 alvéoles avec environ 50000 cellules d'un polype nasal humain en suspension dans 0,2 ml de milieu de croissance. On fait ensuite incuber les plaques pendant 8 à 10 d à 37°C en atmosphère de C02 à 5% pour l'établissement de couches monocellulaires.
A la fin de la période de croissance cellulaire de 8 à 10 d, les couches monocellulaires confluentes formées sur les plaques sont lavées quatre fois avec une solution de sel tamponné au phosphate et, im55
médiatement après, elles sont traitées avec 0,2 ml par alvéole de milieu d'entretien contenant, respectivement, 10, 5,0,1,0,0,5,0,1 et 0 (ig/ml du composé nommé. Le milieu d'entretien est identique au milieu de croissance décrit ci-dessus, à la différence que la proportion de sérum de fœtus de veau y est de 2%. On fait incuber les plaques pendant encore 18 h à 37° C, puis on lave les couches monocellulaires quatre fois avec une solution de sel tamponné au phosphate pour éliminer le composé mentionné, on procède à la mise à l'épreuve avec une composition contenant environ 1000 fois la dose TCID50, c'est-à-dire la dose produisant un taux d'infection de 50% dans des cultures non protégées, du virus de la stomatite vésiculaire (VSV) pendant une période d'adsorption de 2 h (37° C), on les lave quatre fois avec la solution de sel tamponné au phosphate pour éliminer les particules virales non adsorbées et on introduit de nouveau 0,2 ml de milieu d'entretien dans chaque alvéole. On fait ensuite incuber les plaques pendant 7 h à 37° C et on récolte le liquide de culture de 5 à 8 repiquages cellulaires pour chaque plaque, on le conserve à l'état congelé dans des tubes à essai, puis on détermine par titrage la quantité de virus infectieux présente dans les plaques de microtitrage de fibroblastes de souris L-929. Les cultures de fibroblastes de souris L-929 sont évaluées au microscope et analysées environ 2 à 3 d plus tard, ce qui permet de déterminer les réductions suivantes de pourcentage du rendement viral (par rapport au témoin) pour les cinq concentrations du composé d'essai dont le nom a été indiqué:
Pourcentage de réduction du rendement viral Concentration (jig/ml) en composé nommé
10
5,0
1,0
0,5
0,1
94%
90%
84%
75%
<68%
Essais 88-121 :
En suivant le mode opératoire de l'essai 87, on a déterminé la réduction du rendement viral sur des cellules de polype humain in vitro pour les composés indiqués ci-après.
Pourcentage de réduction
N° d'exemple
du rendement viral"
N" d'essai de préparation
du composé
Concentration (|ig/ml)
10
5,0
1,0
0,5
0,1
88
6
+
+
ND
89
9
ND
±
—
—
ND
90
11
+
+
—
ND
ND
91
12
+
+
—
ND
ND
92
13
+
±
—
ND
ND
93
14
+
+
—
—
94
18
+
—
—
ND
NI)
95
19
+
+
—
—
—
96
20
+
±
—
—
—
97
22
+
±
—
—
—
98
23
+
±
—
—
—
99
28
+
+
—
—
100
30
+
+
—
ND
NI)
101
31
+
+
—
ND
ND
102
33
+
+
—
ND
ND
103
34
ND
+
—
ND
ND
104
35
+
±
—
ND
ND
105
36
+
—
—
ND
ND
106
37
+
+
—
ND
ND
107
38
+
+
—
—
ND
108
40
+
+
—
ND
ND
109
41
ND
+
—
ND
ND
110
42
+
+
—
—
ND
111
44
+
+
—
ND
ND
634544
18
Pourcentage de réduction
N° d'exemple
du rendement viral"
N° d'essai de préparation
du composé
Concentration (|ig/ml)
10
5,0
1,0
0,5
0,1
112
45
+
—
—
ND
ND
113
47
+
+
—
—
—
114
56
+
—
—
ND
ND
115
48
+
+
—
—
ND
116
49
—
—
—
—
ND
117
50
+
+
—
—
ND
118
51
+
±
—
—
ND
119
52
+
+
—,
—
ND
120
53
+
+
—
—
ND
121
54
+
—
—
—
ND
3 Le signe + correspond à une réduction de plus de 68% ;
le signe ± correspond à une réduction d'environ 68% ; le signe — correspond à une réduction de moins de 68% ; ND signifie non déterminé.
Essai 122:
Aptitude du chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-amino-propyl)glycérol à produire de l'interféron en circulation
On fait fondre un mélange de poids égaux du composé nommé, de Polysorbate 80 et de glycérol, puis on homogénéise le mélange dans du chlorure de sodium 0,14M chaud contenant du phosphate de sodium 0,01 M (pH 7) (PBS). L'émulsion huile-dans-eau résultante se 30 dissout aisément avec du PBS en vue de l'administration.
On injecte à des femelles de souris de race Swiss (poids corporel=20-25 g) (0,5 ml, voie intrapéritonéale) une quantité de l'émulsion diluée ci-dessus contenant 25 mg du composé nommé par kilo de poids corporel. 8,12,16 et 24 h après l'injection, on prélève 35 des échantillons de plasma de quatre souris et on les rassemble. On fait incuber des dilutions en série dans le milieu L-15 (Leibovitz) contenant 5% de sérum de foetus de veau dans des plaques de microtitrage pendant environ 16 h à 37°C sur des couches monocellulaires confiuentes de fibroblastes L-929 de souris. Les couches monocellulaires sont ensuite lavées avec un milieu dénué de protéines, mises à l'épreuve avec dix fois la dose TCID50, c'est-à-dire la dose provoquant un taux d'infection de 50% dans des cultures non protégées, du virus de la stomatite vésiculaire (VSV) pendant une période d'ad-sorption de 1 h à 37° C, on les lave, on les traite de nouveau avec le milieu L-15 contenant 5% de sérum de fœtus de veau, puis on les fait incuber une nouvelle fois pendant 48 h à 37° C. Les cultures L-929 sont ensuite évaluées au microscope pour déceler la cytopathologie virale et elles sont analysées en vue de la détermination du taux d'interféron dans le plasma, exprimé par l'inverse de la dilution plasmati-que conférant une protection à 50% des couches monocellulaires de L-929.
Un second essai fait suite au précédent, à la différence qu'on injecte aux souris 10 mg du composé nommé par kilo du poids corporel et que des échantillons de lavage péritonéal provenant de quatre souris sont recueillis 6,9,12,15 et 18 h après l'injection. On prélève les échantillons en dénudant la membrane péritonéale, en injectant 1 ml de solution équilibrée en sels de Hank contenant 100 unités de pénicilline par millilitre et 100 |ig de streptomycine/ml dans la cavité péritonéale, en massant brièvement l'abdomen, puis en aspirant la liqueur de lavage du péritoine.
Les résultats suivants ont été obtenus dans ces deux essais:
Source d'interféron
Taux d'interféron (unités/ml)
6
8
Temps 9
(h) ap 12
rès inj 15
action 16
18
20
Plasma Lavage péritonéal
<16
34
768
67 320
448
52
448
40
Essais 123 à 129:
En suivant le mode opératoire de l'essai 122, on a déterminé l'aptitude à la production d'interféron en circulation pour les composés énumérés ci-dessous.
d'essai
N° d'exemple de préparation du composé
Taux d'interféron (unités/ml)a
Taux d'interféron (unités/ml)b
1
8
'emps (h) ap 12
>rès injectio 16
n
20
6
Temps 9
(h) après in 12
jection 15
18
123
124
125
126
127
128
129
14
15
16 24 32 47 51
<20 20 <18 <20 38 <17 70e
23 71 138 28 33 19 100
75 54 217 60 45 45 120d
90 68 163 70 35 99 100e
<13 <18 <13 <13 <13 <16 <13
<13 <18 <13 <13 79 32 109
39 43 43 91 49 96 284
35 59 92 109 52 640 312
72 32 57 50 <13 512 224
a Source d'interféron = plasma.
b Source d'interféron = lavage péritonéal. c <20 unités/ml après 6 h; 70 unités/ml après 9 h. d 15 h.
« 18 h.
Essai 130:
Exaltation par le chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)glycérol de la résistance cellulaire, provoquée par l'acide polyinosiniquelpolycytidylique [poly(I:C)] à une infection virale
On prépare un milieu de croissance en ajoutant, à 100 ml de milieu essentiel minimal de Eagle, 2 ml de solution d'antibiotique et d'antimycosique concentrée au centième, 1 ml de solution de gluta-mine 200 mM et 5% de sérum de fœtus de veau inactivé à la chaleur.
<j° On met en suspension des fibroblastes L-929 de souris dans le milieu de croissance et on ensemence chaque alvéole de plaques de microtitrage présentant 96 alvéoles avec 0,2 ml de ladite suspension contenant 20000 à 30000 cellules. On fait incuber les plaques pendant 2 à 4 d à 37° C en atmosphère à 5% de C02 pour établir des couches 65 monocellulaires. On lave les plaques quatre fois avec une solution saline tamponnée au phosphate immédiatement avant le traitement.
On prépare la composition poly(I:C) à des concentrations de 5,0, 1,0,0,2 et 0,04 ng/ml dans le milieu décrit ci-dessus, moins le sérum
19
634544
de veau. On mélange 0,1 ml de chaque dilution selon une disposition en damier sur les couches monocellulaires de L-929 avec 0,1 ml de dilutions contenant 20,0,4,0,0,8,0,16 et 0,032 |ig du composé nommé par millilitre dudit milieu dénué de sérum. Les alvéoles témoins reçoivent le poly(I : C) seul ou le composé nommé seul. On fait incuber les plaques pendant 6 h à 37° C dans une atmosphère 5% de C02, on les lave quatre fois avec la solution de sel tamponné au phosphate et on place de nouveau 0,1 ml par alvéole de milieu de culture contenant 2% de sérum de fœtus de veau. Après une nouvelle période d'incubation d'une durée de 18 h, on observe les plaques pour évaluer la toxicité, puis on les met à l'épreuve avec 0,1 ml par alvéole d'une suspension de virus de la stomatite vésiculaire (VSV) contenant 10 à 30 fois la dose TCIDS0 (dose infectieuse de culture tissulaire provoquant un taux d'infection de 50%). On fait incuber les plaques pendant encore 3 à 4 d, puis on évalue à l'examen microscopique l'effet cytopathogé-nique (CPE). Les cellules protégées d'une infection virale sont dénues de CPE. La dose protectrice minimale (DPM) du poly(I : C) seul est notée et la quantité d'activité antivirale exaltée ou élevée par association avec le composé nommé est déterminée pour chaque taux de dilution du composé en question.
Exaltation de la résistance cellulaire provoquée par le poly( I: C) à l'infection virale
Concentration (ng/ml) du composé nommé
20,0
4,0
0,8
0,16
0,032
125 x
125 x
125 x
Sx
<5x
Remarque:
L'association du poly (I : C) avec le composé nommé produit le même effet antiviral que le facteur indiqué d'élévation de la concentration en poly(I:C).
Essais 131 à 162:
En suivant le mode opératoire de l'essai 130, on a déterminé l'exaltation de la résistance cellulaire provoquée par le poly(I :C) à l'infection virale pour les composés indiqués ci-dessous.
N° d'exemple
Exaltation par le poly(I : C)a
N° d'essai de préparation du composé
Concentration (|ig/ml)
20
4,0
0,8
131
6
+
+
_
132
7
+
+
__
133
14
+
+
±
134
15
+
+
±
135
16
+
+
±
136
17
+
+
±
137
18
+
+
±
138
19
+
+
±
139
20
+
+
±
140
21
+
±
—
141
22
—
—
—
142
23
+
+
±
143
24
+
+
±
144
25
+
+
—
145
26
+
—
—
146
27
+
+
—
147
28
+
+
—
148
29
+
+
—
149
30
+
+
±
150
31
+
+
—
151
32
+
+
±
152
40
+
+
±
153
41
+
+
—
154
42
+
+
+
155
43
+
+
+
156
44
+
+
±
157
46
+
+
±
158
47
+
+
±
159
51
+
+
±
160
52
+
+
—
161
53
+
+
±
162
54
±
-
,a Le signe + équivaut à une exaltation de plus de 5 x ; le signe + équivaut à une exaltation d'environ 5 x ; le signe — équivaut à une exaltation de moins de 5 x.
R

Claims (4)

634544
1. Composé thérapeutiquement actif répondant à l'une des formules suivantes:
r,-o-ch2 I
ch+0-yfcfnh-z^ch2)pnhr3 (i)
I
r2-o-ch2
dans lequel la liaison de gauche est attachée à l'oxygène; Z est un groupe alkylène en C2 à C+ dont les deux valences se trouvent sur les atomes différents de carbone; un groupe ortho-, méta- ou para-phénylènediméthylène; un groupe de formule:
"(CH2 ) q~
ch2 -f- o - yfof nh - z ^ ch2)pnhr3
I
Rj-O-CH
I
r2-o-ch2
r,-o-ch2 nh I I
ch-o-w-c=nh2 I
r2-o-ch2
NH
I
ch2-o-w-c=nh2 I
R.-O-CH I
r2-o-ch2
et ch2nh2
(ii)
cm)
dans laquelle q est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et le groupe - (CH2)q - est attaché au groupe - (CH2)pNHR3 ; ou un groupe de formule:
ch2-
dans lequel la portion OH
(IV)
(v)
r2-0-ch2
V /
ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, formules dans lesquelles:
Ri et R2 sont choisis elitre des groupes alkyle à chaîne droite ayant 12 à 20 atomes de carbone et des groupes alcényle à chaîne droite sans double liaison en position 2, ayant 12 à 20 atomes de carbone,
Y est un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, les deux valences se trouvant sur des atomes différents de carbone; un groupe
OH
I
—CH2 —CH—CH2—;
ou un groupe ortho-, méta- ou paraphénylènediméthylène; un groupe de formule:
(ch2)q-
dans laquelle q est un nombre entier égal à 1,2 ou 3, et la liaison de gauche est attachée à l'oxygène; ou un groupe:
-ch'
oh ch-ch2-
—CH—CH2 est liée au groupe —(CH2)pNHR3,
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C2 à C4 ou un groupe to-hydroxy(n-alkyle) ayant 2 à 4 atomes de carbone,
m, n et p sont égaux chacun à 0 ou 1, la somme de m, n et p étant égale à 0 ou 1, R3 étant un atome d'hydrogène lorsque m est égal à 0 et R3 représentant autre chose qu'un groupe oo-hydroxy(n-alkyle) lorsque m est égal à 1, et Y est un groupe
OH
I
-CH2-CH-CH2-,
W est un groupe alkylène ayant 1 à 4 atomes de carbone dont les deux valences se trouvent sur les atomes différents de carbone lorsque W est autre chose qu'un groupe méthylène; un groupe ortho-, méta- ou paraphénylène; ou un groupe de formule:
-ch
45 dans lequel la liaison de gauche est attachée à l'oxygène.
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que Rj et R2 sont chacun un groupe alkyle à chaîne droite ayant 14 à
18 atomes de carbone.
2
REVENDICATIONS
3
634544
groupe n-hexadécyle, m est égal à 1, n est égal à 0, p est égal à 0, R3 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe de formule:
OU
dans laquelle la liaison de gauche est attachée à l'oxygène.
9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule V dans laquelle R, et R2 sont chacun un groupe n-hexadécyle. 20
10. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité à effet antiviral d'un composé suivant la revendication 1 comme principal ingrédient actif, dans un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les infections virales qui attaquent les mammifères, y compris 30 l'homme, sont des maladies normalement contagieuses qui sont capables de causer de grandes souffrances à l'homme et de grandes pertes à l'économie. Malheureusement, les composés antiviraux sont beaucoup plus compliqués et difficiles à découvrir que ne le sont les agents antibactériens et antifongiques. Cela est dû en partie à l'étroite 35 similitude de structure des virus et à la grande ressemblance qui existe entre certains composants cellulaires essentiels tels que les acides ribonucléique et désoxyribonucléique. Néanmoins, la littérature contient de nombreuses descriptions d'agents antiviraux non viraux, c'est-à-dire de substances «qui peuvent produire un effet protecteur 40 ou thérapeutique au net avantage décelable de l'hôte infecté par le virus, ou toute matière qui peut notablement favoriser la formation d'anticorps, améliorer l'activité d'anticorps, améliorer la résistance non spécifique, accélérer la convalescence ou atténuer les symptômes» [Herrman et collaborateurs, «Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.», 45 103,625 (I960)]. La liste des agents antiviraux connus comprend,
pour n'en nommer que quelques-uns, l'interféron et des substances synthétiques telles que le chlorhydrate d'amantadine, les pyrimidines, les biguanides, la guanidine, les ptéridines et la méthisazone. En raison du nombre relativement réduit d'infections virales qui peuvent 50 être traitées avec chacun des agents antiviraux actuellement disponibles dans le commerce, des agents antiviraux synthétiques nouveaux sont toujours les bienvenus du fait qu'ils peuvent venir renforcer utilement l'arsenal dont dispose la technologie médicale.
Les cellules de mammifères élaborent, en réponse à une infection 55 virale, une substance qui leur permet de résister à la multiplication de divers virus. Les substances qui résistent aux virus ou qui interfèrent avec leur activité sont appelées des interférons. Les interférons sont des glycoprotéines qui peuvent différer par leurs propriétés physicochimiques, mais toutes ont les mêmes propriétés biologiques, à savoir 60 leur aptitude à inhiber une grande variété de virus sans relation les uns avec les autres, leur absence de toxicité ou d'autres effets nuisibles envers les cellules, et leur spécificité (Lockart, «Frontiers of Bio-logy», vol. 2, «Interferons», édité par Finter, W.B., Saunders Co., Philadelphie, 1966, pp. 19-20). 65
Aucun procédé économique et pratique n'a encore été mis au point pour la préparation d'interféron exogène pour l'usage clinique classique contre des infections à virus. Une autre voie a donc été suivie pour produire l'interféron, et consiste à administrer à l'animal à protéger ou à traiter une substance non virale qui stimule la production cellulaire d'interféron ou qui la déclenche. L'interféron produit de la sorte est considéré comme interféron d'origine endogène.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2738351 décrit des agents anesthésiques locaux qui sont des composés de formule générale:
R,-X-CH2
I
CH-Z-ALK-B
I
R2-Y-CH2
dans laquelle chacun des symboles Rj et R2 peut représenter un groupe alkyle, aralkyle, aryle, cycloalkyle, aryle à substituant nitro, aryle à substituant halogéno, aryle à substituant alkyle ou aryle à substituant alcoxy, chacune des variables X, Y et Z peut représenter de l'oxygène, du soufre ou un groupe sulfonyle, ALK désigne un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, et B peut être un groupe di(alkyle inférieur)amino, pipéri-dino, morpholino, pyrrolidino, (alkyle inférieur)pyrrolidino, N'-alkylpipérazino ou pipécolino. On trouve en outre dans ce brevet la description d'autres voies de synthèse (voir colonne 1,11. 57-70) qui mentionne des composés intermédiaires de la formule ci-dessus dans laquelle B est un groupe amino ou (alkyle inférieur)amino. Toutefois, aucun des composés énumérés en particulier dans la description de ce brevet ne porte de groupes alkyle Ru ou R2 supérieurs aux groupes n-pentyle. De plus, on ne trouve aucun de ces composés dans lesquels Ri et R2 ne représentent à la fois un groupe alkyle et X et Y ne représentent à la fois de l'oxygène.
Des composés insecticides et acaricides de formule:
R!-CH2
I
CH-(CH2)q-A R2-CH2
(dans laquelle Rj et R2 peuvent représenter chacun, entre autres, un groupe alkylthio inférieur; q est égal à 0-5; et A peut être, entre autres, un groupe 1-pipéridino ou di(alkyle inférieur)amino, sont décrits dans le brevet japonais N° J7-6042-177.
On vient de découvrir que certains nouveaux dérivés d'amines et d'amidines de di-0-(n-alkyle et n-alcényle supérieur)glycérols et -propanediols permettent de lutter contre des infections virales chez les mammifères. Les composés nouveaux de l'invention répondent aux formules:
Rj-0-CH2
I
ÇH+O-YfofNH-Z^CH^NHR,
r2-o-ch2
CH2fO-YfetNH-ZtijtCH2)pNHR3
R,-0-CH
I
r2-o-ch2
R,-0-CH2 NH
I I
ch-o-w-c=nh2
I
r2-o-ch2
NH
I
CH2-0-W-C=NH2
I
R,-0-CH
I
r2-o-ch2
(I)
(ii)
(III)
(IV)
634544
3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait
50 qu'il répond à l'une des formules I et II dans laquelle m est égal à 1, n est égal à 0, p est égal à 0 et R3 est un atome d'hydrogène.
4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que
Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 4 atomes de carbone.
55 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que
Y est un groupe métaphénylènediméthylène.
6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule I dans laquelle R! et R2 sont chacun un groupe n-hexadécyle, m est égal à 1, n est égal à 0, p est égal à 0, R3
60 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe n-propylène ou métaphénylènediméthylène.
7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule II dans laquelle Rt et R2 sont chacun un groupe n-hexadécyle, m est égal à 1, n est égal à 0, p est égal à 0, R3
65 est un atome d'hydrogène et Y est un groupe n-propylène ou métaphénylènediméthylène.
8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule I dans laquelle R, et R2 sont chacun un
4
ch2nh2
(et existent également sous la forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique), formules dans lesquelles :
R, et R2 sont choisis entre des groupes alkyle à chaîne droite ayant 12 à 20 atomes de carbone et des groupes alcényle à chaîne droite sans double liaison en position 1, ayant 12 à 20 atomes de carbone,
Y est un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, les deux valences se trouvant sur des atomes différents de carbone; un groupe:
OH
et R3 représentant autre chose qu'un groupe o)-hydroxy(n-alkyle) lorsque m est égal à 1 et Y est un groupe
OH
I
-ch2-ch-ch2-,
W est un groupe alkylène ayant 1 à 4 atomes de carbone dont les deux valences se trouvent sur des atomes différents de carbone lorsque W est autre chose qu'un groupe méthylène; un groupe ortho-, méta- ou paraphénylène ; ou un groupe de formule :
—CH2—CH—CH2 —;
ou un groupe ortho-, méta- ou paraphénylènediméthylène; un groupe de formule:
<ch2)g-
dans laquelle q est un nombre entier égal à 1,2 ou 3, et la liaison de gauche est attachée à l'oxygène; ou un groupe:
-ch dans lequel la liaison de gauche est attachée à l'oxygène; Z est un groupe alkylène en C2 à C4 dont les deux valences se trouvent sur des atomes différents de carbone; un groupe ortho-, méta- ou paraphénylènediméthylène; un groupe de formule:
V
(ch2)q-
dans laquelle q est un nombre entier égal à 1,2 ou 3 et le groupe —(CH2)q — est attaché au groupe — (CH2)pNHR3 ; et un groupe de formule:
-ch dans lequel la portion
OH
I
—CH—CH2 est liée au groupe —(CH2)pNHR3,
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C2 à C4 ou un groupe œ-hydroxy(n-alkyle) ayant 2 à 4 atomes de carbone,
m, n et p sont égaux chacun à 0 ou 1, la somme de m, n et p étant égale à 0 ou 1, R3 étant un atome d'hydrogène lorsque m est égal à 0
dans laquelle la liaison de gauche est attachée à l'oxygène.
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