CA1054599A - Derives de l'oxathiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole' leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de l'oxathiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole' leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
Nouveaux dérivés de l'oxathiinno [1,4][2,3-c] pyrrole de formule générale (I), dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, substitués le cas échéant par un ou deux atomes ou radicaux choisis parai les atomes d'halogène, et les radicaux alcoyle, alcoyloxyle et nitro et R représente un radical alcoyle ou alcényle, leurs sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement ac-ceptables avec les acides et leur préparation. Ces nouveaux déri-vés peuvent être utilisés comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes.
Nouveaux dérivés de l'oxathiinno [1,4][2,3-c] pyrrole de formule générale (I), dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, substitués le cas échéant par un ou deux atomes ou radicaux choisis parai les atomes d'halogène, et les radicaux alcoyle, alcoyloxyle et nitro et R représente un radical alcoyle ou alcényle, leurs sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement ac-ceptables avec les acides et leur préparation. Ces nouveaux déri-vés peuvent être utilisés comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes.
Description
~054599 La presente invention converne les nouveaux dérivés de l'oxathiinno ~ ,~ ~,~-c7 pyrrole de formule genérale:
N - A
O C0-N `N - R
leurs sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différent~, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à
4 atomes de carbones, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient ' 20 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et le symbole R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les produits de ~ormule générale (I) peuvent être préparés par l'un des procédés suivants:
1 - par action d'une chlorocarbonylpipérazine de formule générale:
' Cl C0 - N\~ N - R (II) .
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'oxathiino ~ ,47 /~,3-c7 pyrrole de formule générale: .
A '~
o ' .
o 11 ( ~ N - A (III) OH
dans laquelle A est défini comme précédemment.
10 ~a réaction peut être effectuée soit en fai~ant réagir un produit de formule générale (II) sur un sel alcalin éventuelle- s ment préparé in situ d'un produit de formule générale (III) en opérant dans un ~olvant organique anhydre tel que le tétrahydro-furanne ou la diméthylformamide à une température inférieure à
60C environ, ~oit en faisant réagir un sel du produit de formule générale (II), de préférence le chlorhydrate, sur un produit de formule générale (III) en présence d'un agent de condensation tel que la pyridine et éventuellement en présence d'une ba~e organique j:~
~:j forte telle qu'une amine tertiaire, et plus particulièrement la triéthylamine et en opérant à une température comprise entre 20C
.. environ et la température de reflux du mélange réactionn01. i`
~e dérivé de l'oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7pyrrole de for- ;
mule générale (III) peut être préparé par réduc~on partielle d'une ,l imide de formule générale: ::
.. . .
(IV) .~ .
d~ls laquelle A cst défini comme p~ccedemment.
Géncralement la r~action 91 effectue au moyen d'u~ boro-hydrure alcalin dans un solvant organique tel que le méthanol.
~ 'imide de formule générale (IV) peut être obtenue par - action d'une amine de for~ule générale:
H2N - A (V) dans laquelle A est défini comme précédemment, ~ur l'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3.
Généralement la réaction s'effectue à des températures comprises entre ;60 et 240C dans un solvant organique tel que l'éthanol, l'oxyde de phényle, l'acide acétique, le diméthylforma-mide ou l'acétonitrile, et éventuellement en présence d'un agent $
de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou à des tem-pératures comprises entre 50 et 80C dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'hyd-roxy~uccinimide et de dicyclohexylcarbodiimide.
~ 'anhydride de l'acide dihydro-5~6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par P. ten HAKEN, J. Het. Chem. l, 1211 (1970).
N - A
O C0-N `N - R
leurs sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différent~, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à
4 atomes de carbones, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient ' 20 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et le symbole R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les produits de ~ormule générale (I) peuvent être préparés par l'un des procédés suivants:
1 - par action d'une chlorocarbonylpipérazine de formule générale:
' Cl C0 - N\~ N - R (II) .
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'oxathiino ~ ,47 /~,3-c7 pyrrole de formule générale: .
A '~
o ' .
o 11 ( ~ N - A (III) OH
dans laquelle A est défini comme précédemment.
10 ~a réaction peut être effectuée soit en fai~ant réagir un produit de formule générale (II) sur un sel alcalin éventuelle- s ment préparé in situ d'un produit de formule générale (III) en opérant dans un ~olvant organique anhydre tel que le tétrahydro-furanne ou la diméthylformamide à une température inférieure à
60C environ, ~oit en faisant réagir un sel du produit de formule générale (II), de préférence le chlorhydrate, sur un produit de formule générale (III) en présence d'un agent de condensation tel que la pyridine et éventuellement en présence d'une ba~e organique j:~
~:j forte telle qu'une amine tertiaire, et plus particulièrement la triéthylamine et en opérant à une température comprise entre 20C
.. environ et la température de reflux du mélange réactionn01. i`
~e dérivé de l'oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7pyrrole de for- ;
mule générale (III) peut être préparé par réduc~on partielle d'une ,l imide de formule générale: ::
.. . .
(IV) .~ .
d~ls laquelle A cst défini comme p~ccedemment.
Géncralement la r~action 91 effectue au moyen d'u~ boro-hydrure alcalin dans un solvant organique tel que le méthanol.
~ 'imide de formule générale (IV) peut être obtenue par - action d'une amine de for~ule générale:
H2N - A (V) dans laquelle A est défini comme précédemment, ~ur l'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3.
Généralement la réaction s'effectue à des températures comprises entre ;60 et 240C dans un solvant organique tel que l'éthanol, l'oxyde de phényle, l'acide acétique, le diméthylforma-mide ou l'acétonitrile, et éventuellement en présence d'un agent $
de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou à des tem-pératures comprises entre 50 et 80C dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'hyd-roxy~uccinimide et de dicyclohexylcarbodiimide.
~ 'anhydride de l'acide dihydro-5~6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par P. ten HAKEN, J. Het. Chem. l, 1211 (1970).
2 - par action d'une pipérazine de formule générale:
.
I ~ - R (rI) . .
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale:
o 1l ( ~ N - A (VII) ~
O-CO-OAr ;~ .
... . . . . .. . .
dans laquelle A est défini comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro.
~a réaction 8 1 effectue generalement dans un solvant organîque, tel que l'acétonitrile ou e diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 50C.
~e carbonate mixte de formule générale (VII) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale:
Cl - C0 - 0 - Ar (VIII) danQ laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'oxathiinno ~ ,47 ~,3- ~ pyrrole de formule générale (III).
~es nouveaux produits de formule générale (I) peuvent t 8tre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci pUi9 décomposition en milieu alcalin; dans ces opérations, la nature de anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable).
~es sels d'addition peuvent 8tre obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés;
comme solvants organiqués on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; le sel formé préci-pite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé
par filtration ou décantation.
~es nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques inté-ressantes. Ils se sont montrés particulièrement acti~s comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à
des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants:
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de . .
Tedeschi et coll. ~ . Pharmacol., 125, 28 (1959)7 - convulsion au penté-trazol selon une technique voisine de celle de Ever~tt et Richards ~. Phar~acol., 81, 402 (1g44)7 - électrochoc supramaximal selo~ la technique de Swinyard et coll.
/~. Pharmacol., 106, 319 (1952~7.
- mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de ~ Barzaghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973).
Chez la souris, par voie orale, leur D~50 est voisine de 900 mg/kg ou supérieure à cette valeur.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'ëtat de sels pharmaceuti-quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses dlutilis~tion~
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement accep-tables peuvent être cités des sels d'ac:ides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphta-linates, méthylène bis-~-oxynaphtoates)ou des dérivés de substitu-tion de ces acides.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule gé-nérale (I) dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyl-2, pyridazinyl-3, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2, éventuellement substitue par un atome d'halogène, un radical méthyle, méthoxy ou nitro et R représente un radical méthyle ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Sont plus spécialement actifs les produits de formule géné-rale (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 substitué par un atome de chlore ou un radi-cal méthyle ou méthoxy et R représente un radical méthyle ou allyle, et tout particulièrement les:
-(méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipéra3inyl-1) carbo-nyloxy-5 ~-7 tét~ahydro-~3,6,75H-~xA~L~nno~,47/~,3-c7pyrrole, - .. . ..
-(chloro-7 quinolyl-2)-6 (methyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 ~,3-c7 pyrrole, -(chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L1,47 L~,3-c7 pyrrole, - (méthyl-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /r,47 L~,3-c7 pyrrole, - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,~7 ~,3-c7 pyrrole, - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (allyl-4 pipérazinyl-1) carbo-nyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47~,3-~7 pyrrole.
~ es exemples suivants,dQnnés à titre non limitati~
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
E~cemple 1 A une suspension de 5,12 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 ` pyrrole et de 10,7 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 90 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 10,1 cm3 de triéthylamine puis 45 CD13 de pyridine. ~e mélange réaction-20 nel est ensuite chauffé à une température voisine de 50C pendant 2 heures 15 minutes. Après refroidissement, la solution obtenue est versée dans un mélange de 500 cm3 d~eau et de 100 cm3 de .
chlorure de méthylène. ~a couohe aqueuse est décantée et lavée par 2 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. I~es couches organi-ques sont réunies, lavées par décantation avec 2 fois 100 cm3 d~eau, 1 fois 100 cm3 de soude normale, 2 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées à
.:
- sec sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 60 cm3 d'acétronitrile on obtient 4,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 /~,3-c7 pyrrole fondant à 193C.
~e (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2
.
I ~ - R (rI) . .
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale:
o 1l ( ~ N - A (VII) ~
O-CO-OAr ;~ .
... . . . . .. . .
dans laquelle A est défini comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro.
~a réaction 8 1 effectue generalement dans un solvant organîque, tel que l'acétonitrile ou e diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 50C.
~e carbonate mixte de formule générale (VII) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale:
Cl - C0 - 0 - Ar (VIII) danQ laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'oxathiinno ~ ,47 ~,3- ~ pyrrole de formule générale (III).
~es nouveaux produits de formule générale (I) peuvent t 8tre éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci pUi9 décomposition en milieu alcalin; dans ces opérations, la nature de anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable).
~es sels d'addition peuvent 8tre obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés;
comme solvants organiqués on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; le sel formé préci-pite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé
par filtration ou décantation.
~es nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques inté-ressantes. Ils se sont montrés particulièrement acti~s comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à
des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants:
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de . .
Tedeschi et coll. ~ . Pharmacol., 125, 28 (1959)7 - convulsion au penté-trazol selon une technique voisine de celle de Ever~tt et Richards ~. Phar~acol., 81, 402 (1g44)7 - électrochoc supramaximal selo~ la technique de Swinyard et coll.
/~. Pharmacol., 106, 319 (1952~7.
- mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de ~ Barzaghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973).
Chez la souris, par voie orale, leur D~50 est voisine de 900 mg/kg ou supérieure à cette valeur.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'ëtat de sels pharmaceuti-quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses dlutilis~tion~
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement accep-tables peuvent être cités des sels d'ac:ides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphta-linates, méthylène bis-~-oxynaphtoates)ou des dérivés de substitu-tion de ces acides.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule gé-nérale (I) dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyl-2, pyridazinyl-3, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2, éventuellement substitue par un atome d'halogène, un radical méthyle, méthoxy ou nitro et R représente un radical méthyle ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Sont plus spécialement actifs les produits de formule géné-rale (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 substitué par un atome de chlore ou un radi-cal méthyle ou méthoxy et R représente un radical méthyle ou allyle, et tout particulièrement les:
-(méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipéra3inyl-1) carbo-nyloxy-5 ~-7 tét~ahydro-~3,6,75H-~xA~L~nno~,47/~,3-c7pyrrole, - .. . ..
-(chloro-7 quinolyl-2)-6 (methyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 ~,3-c7 pyrrole, -(chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L1,47 L~,3-c7 pyrrole, - (méthyl-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /r,47 L~,3-c7 pyrrole, - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,~7 ~,3-c7 pyrrole, - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (allyl-4 pipérazinyl-1) carbo-nyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47~,3-~7 pyrrole.
~ es exemples suivants,dQnnés à titre non limitati~
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
E~cemple 1 A une suspension de 5,12 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 ` pyrrole et de 10,7 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 90 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 10,1 cm3 de triéthylamine puis 45 CD13 de pyridine. ~e mélange réaction-20 nel est ensuite chauffé à une température voisine de 50C pendant 2 heures 15 minutes. Après refroidissement, la solution obtenue est versée dans un mélange de 500 cm3 d~eau et de 100 cm3 de .
chlorure de méthylène. ~a couohe aqueuse est décantée et lavée par 2 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. I~es couches organi-ques sont réunies, lavées par décantation avec 2 fois 100 cm3 d~eau, 1 fois 100 cm3 de soude normale, 2 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées à
.:
- sec sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 60 cm3 d'acétronitrile on obtient 4,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 /~,3-c7 pyrrole fondant à 193C.
~e (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2
3,6,7 5H-oxathiinno /1,47 L~,3-c7pyrrole peut ~tre préparé en ajoutant 1,24 g de borohydrure de potassi~ à une suspension de 6,5 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,~ r,3-c7 pyrrole dans 40 cm3 de méthanol. ~e mé-lange réactionnel s'échauffe jusqu'à une température voisine de 35C. Après 10 minutes, la suspensicn obtenue est refroidie puis versée dans 300 c~3 d'eau. ~e produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 3 fois 30 cm3 d'eau puis 2 fois 10 cm3 de méthanol. Après séchage, on obtient 5,5 g de (chloro-5 pyridyl-2) -6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-~
pyrrole fondant à 202C.
~ e (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 r,3-c7 pyrrole peut etre préparé en chauf~ant à une température voisine de 200C, pendant 1 heure 10 minutes, une suspension de 5,2 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxa-thiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 et de 3,88 g d'amino-2 chloro-5 pyxidine dans 25 cm3 d'oxyde de phényle et 0,5 cm3 d'acide acétique.
~ Après refroidissement à une température voisine de 70C, on ajoute ; à la solution obtenue 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après refroi-dissement, le résidu solide qui est apparu est séparé par filtra-tion et lavé avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après sé-chage, on obtient 7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-~ pyrrole ~ondant ~ 152C.
~'amino-2 chloro-5 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par F. FRIEDRICH et coll., Pharmazie, 19 (10), 677 (1964).
~'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicar-boxglique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par P. ten - HAKEN, J. Xét. Chem., 7, 1211 (1970).
Exemple 2 -En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,25 g d'hydro~y-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ , ~ ~,3-~ pyrrole et de 10,5 g de chlorhy-drate de chlorocarbonyl~ thyl-4 pipérazine en suspension dians un mélange de 7,~ g de triéthylamine, 42,5 cm3 de pyridine anhydre et 50 cm~ de chlorure de méthylène, on obtient, après recristalli- ~ -sation dans l'acétonitrile, 2,4 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1 J8 -~
yl-2)-6 (methyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-~ pyrrole fondant à 258C.
~ 'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ ,3-c7 pyrrole peut atre préparé par action de 0,68 g de borohydrure de potassium sur 4,23 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3, 6,7 5H-oxathiinno ~,47 r ,3-c7 pyrrole dans 45 cm3 de méthianol.
On obtient 4,25 g d'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 ' oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 ~ ,3-c7 pyrrole fon-dant à 222C.
~ e (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 /~,3-c7 pyrrole peut être prépa-;- ré par action de 2,3 g d'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 sur ;
~ 2,26 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiine-1,4 dicarbony-~ . . .
lique-2,3 dans 25 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 170C. On obtient 2,73 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole , fondant à 255C.
~'iamino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée ~; par action de 21 g de méthylate de sodium sur 15 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 dans 450 cm3 de méthanol ~ reflux. On .
obtient ainsi 12,34 g d'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 fondant à 154C. ;
Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,47 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 té-trahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ ,3-c7 pyrrole et de 11 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine en suspension dans un mélange de 8,1 g de triéthylamine, 45 cm3 de pyridine anhydre et 55 cm3 de chlorure de méthylène, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,3 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 (methyl-4 pipéra-zinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 /~,3-c7 pyrrole fondant à 228C
~ e (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole peut être préparé par action de 0,72 g de borohydrure de potassium sur 4,6 g de (chloro-7 quinolyl-2)_6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ,47 ~ ,3-~ pyrrole dans 50 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 4,47 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ .3-~ pyrrole fondant à 270C.
~e (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~, ~ ~ ,3-c7 pyrrole peut être préparé par ac~ion de 3,78 g d'amino-2 chloro-7 quinoléine sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 40 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 180C. On obtient ainsi 4,6 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole fondant à 218C.
~'amino-2 chloro-7 quinoléine peut être préparée en chauffant dans un autoclave, à 125C pendant 25 heures, un mélange ; de 36,7 g de dichloro-2,7 quinoléine et de 700 cm3 d'ammoniaque ! 16 N. Après refroidissement, un produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 120 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient , 34 g d'un produit fondant vers 115-120C. Par recristallisation dans 150 cm3 de benzène, on obtient 10 g d'amlno-2 chloro-7 quino-;; léine fondant à 175C.
~a dichloro-2,7 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par R. E. ~UTZ et coll., J. Am. Chem. Soc., 68, 1322 (1946).
Exemple 4 -A une suspension de 2,9 g d'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-~
~ .
,,...... . , ., .. .. . , :
-6 oxo-l tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ .3-~ pyrrole et de 6,6 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéraæine dans 55 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 6,2 cm3 de triéthylamine puis 27,5 cm3 de pyridine anhydre. ~e mélange réactionnel est ensuite chauffé à refl~x pendant 6 heures.
Après refroidissement, on y ajoute 150 cm3 d'eau et 50 cm3 de chlorure de méthylène. ~a phase aqueuse est décantée et lavée avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. ~es phases organiques sont réunies et lavées par décantation successivement avec 2 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 de soude normale puis 2 fois 50 cm3 d'eau.
Apras séchage sur sulfate de sodium et traitement au noir decolo-rant, la phase organique est évaporée à sec sous pression réduite.
Par recristallisation du résidu dans 40 cm3 d'acétonitrile, on obtient 2,8 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 /~,3-c7 pyrrole fondant à 183C.
~'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl 2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-~ pyrrole peut être préparé par action de 0,94 g de borohydrure de potassium sur 4,6 gde(méthyl-5 ~ ;
pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L~,47 ,3-c7 pyrrole dans 35 cm3 de méthanol à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 3,1 g d'hydroxy-5(méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L~,47 ~ ,3-c7 pyrrole fon-dant à 183C.
;l ~e (méthyl-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 L2,3- ~ pyrrole peut être préparé par action de 2,16 g d'amino-2 méthyl-5 pyridine sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiine-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 1 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 200C. On obtient ai-nsi 2,5 g de ~méthyl~5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-~ pyrrole fondant à 155C.
'~
:
~. . . .....
Exemple 5 -.
En opcrant comme a l'exemple 4, mais à pa~tir de 3 g de (chloro-7 naphtyridine~1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H~oxathiinno ~ ,47 ~,3-c7pyrrole et de 5,33 g de chlorhy-drate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéraæine dans 45 cm3 de chlo-rure de méthylène, en présence de 5 cm3 de triéthylamine et de 22 cm3 de pyridine, on obtient 2,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-c7 pyrrole fondant à 308C avec décomposition.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 ~ ,3- ~ pyrrole peut 8tre préparé par action de 0,54 g de borohydrure de potassium sur 3,59 g de (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-~ pyrrole dans 30 cm3 de méthanol, à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 3,06 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3, `
6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 r ,3-~ pyrrole fondant à 277C.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-o~athiinno ~,47 r,3-c7 pyrrole peut être préparé
en chauffant à une température voi~ine de 60C une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,~ dicarboxy-lique-2,3 avec 2,86gde N-hydroxy succinimide dans 100 cm3 de dimé-thylformamide anhydre. Après 18 heures de chauffage, on ajoute au mélange réactionnel 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et 8 g de dicyclohexylcarbodiimide. ~e mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 75C penda~t 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 1 cm3 d'eau au mélange réactionnel puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 100 cm3 dé chlorure de méthylène. Au filtrat organique on ajoute alors 100 cm3 d'eau et le produit qui s'insolubilise est séparé
par filtration puis lavé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène.
- : . ~ . . - -Après séchage, on obtient 4,4 g de (chloro-7 ~aphtyridine-1,8 yl-23-6 dioxo-5~7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,~ ~,3-pyrrole fondant à 264C.
~'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 peut atre préparée selon la méthode décrite par S. CARBO~II et coll., Ga~z. Chem.
Ital. 96, 1456 (1966).
Exemple 6 -En opérant comme ~ l'exemple 4 mais à partir de 3,54 g d'hydroxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7pyrrole et de 7,2 g de chlorhydrate de ~-chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 6,75 cm3 de triéthylamine et de 30 cm3 de pyridine anhydxe, on obtient 3 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole ~ondant ~ 230C.
~'hydroxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3, -6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole peut ~etre préparé par ac-tion de 1,08 g de borohydrure de potassium sur 5,86 g de (nitro-5 -pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~, 47 ~ 20 t~,3-c7 pyrrole dans 80 cm3 de méthanol à une température voisine ; de 30C. On obtient ainsi 4,8 g d'hydroxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5E-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole fon-dant à 272C. ;
~e (nitro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 . . .
5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole peut être préparé par action de 2,78 g d'amino-2 nitro-5 pyridine sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne~ dicarboxylique-2,3 dans 15 cm3 ~;~
d'oxyde de phényle à une température voisine de 200C. On obtient ~ -ainsi 3,9 g de (nitro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 r,3-c7 pyrrole fondant à 226C.
~'amino-2 nitro-5 pyridine peut etre préparée par la méthode décrite par D.J. CO~ S, J. Chem. Soc. (1963) 1337.
- ' ';
_ 12 -Excmple 7 -En opér~t comme à l'exemple 4 mais à partir de 3,53 g d'hydroxy-5 (nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxa-thiinnoLr,~7r,3-~7 pyrrole et de 7,2 g de chlorhydrate de chlo-rocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 60 cm3 de chlorure de méthy-lène en présence de 6,75 cm3 de triéthylamine et de 30 cm3 de pyridine anhydre on obtient 2,9 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L~,47 L~,3-~7pyrrole fondant à 170C.
~'hydroxy-5(nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 r,3-c7 pyrrole peut etre préparé par action de 1,19 g de borohydrure de potassium sur 6,42 g de (nitro-3 phényl)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c/
pyrrole dans 88 cm3 de méthanol à une température voisine de 30C.
On obtient ainsi 6 g d'hydroxy-5 (nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 L~,3-c7 pyrrole Iondant à 110C
pUi9 à 222C.
~e (nitro-3 phényl)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /'r,47 /~,3-c7 pyrrole peut être préparé par actio~ de 2,76 g de nitro-3 aniline sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 15 cm3 d'oxyde de phényle une température voisine de 200C. On obtient ainsi 3,7 g de (nitro-3 phényl)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 pyrrole Iondant à 166C.
Exem~le 8 -En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 5 g d'h;ydroxy-5 (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Ll,47 L~-3-~7 pyrrole et de 13,2 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 69 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 13,7 cm3 de triéthylamine et de 50 cm3 de pyridine anhydre, on obtient 3,28 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloYy-5 (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 ., - , .
~ . . . . . .
. . . .
~ 054599 5II-oxathii~no ~,47 ~,3-c7pyrrole fondant à 263C avec decomposi-tion.
~ 'hydroxy-5 (naphtyrldine-1,~ yl-2)-6 oxo 7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /T,47 ~,3-~ pyrrole peu-t ~tre préparé par action de 0,79 g de borohydrure de pot;assium sur 4,49 g de (naphty-ridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole dans 50 cm3 de méthanol à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 3 g d'hydroxy-5 (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ 73-c7 p~rrole ~ondant à 162C.
~ e (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3, 6,7 5H-oxathiinno ~,47 r ,3-~ pyrrole peut être préparé en chauf-fant à une température voisine de 60C une solution de 6,88 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique- -2,3 avec 5,72 g de N-hydroxysuccinimide dans 200 cm3 de diméthyl-formamide anhydre. Après 20 heures de chauffage on ajoute au mélange réactionnel 5,8 g d'amino-2 naphtyridine-1,8 et 24,72 g de dicyclohexylcarbodiimide. ~e mélange réactionnel est ensuite -chauffé à une température voisine de 75C pendant 27 heures. Après refroidissement un insoluble est séparé par filtration et lavé par
pyrrole fondant à 202C.
~ e (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 r,3-c7 pyrrole peut etre préparé en chauf~ant à une température voisine de 200C, pendant 1 heure 10 minutes, une suspension de 5,2 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxa-thiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 et de 3,88 g d'amino-2 chloro-5 pyxidine dans 25 cm3 d'oxyde de phényle et 0,5 cm3 d'acide acétique.
~ Après refroidissement à une température voisine de 70C, on ajoute ; à la solution obtenue 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après refroi-dissement, le résidu solide qui est apparu est séparé par filtra-tion et lavé avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après sé-chage, on obtient 7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-~ pyrrole ~ondant ~ 152C.
~'amino-2 chloro-5 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par F. FRIEDRICH et coll., Pharmazie, 19 (10), 677 (1964).
~'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicar-boxglique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par P. ten - HAKEN, J. Xét. Chem., 7, 1211 (1970).
Exemple 2 -En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,25 g d'hydro~y-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ , ~ ~,3-~ pyrrole et de 10,5 g de chlorhy-drate de chlorocarbonyl~ thyl-4 pipérazine en suspension dians un mélange de 7,~ g de triéthylamine, 42,5 cm3 de pyridine anhydre et 50 cm~ de chlorure de méthylène, on obtient, après recristalli- ~ -sation dans l'acétonitrile, 2,4 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1 J8 -~
yl-2)-6 (methyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-~ pyrrole fondant à 258C.
~ 'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ ,3-c7 pyrrole peut atre préparé par action de 0,68 g de borohydrure de potassium sur 4,23 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3, 6,7 5H-oxathiinno ~,47 r ,3-c7 pyrrole dans 45 cm3 de méthianol.
On obtient 4,25 g d'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 ' oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 ~ ,3-c7 pyrrole fon-dant à 222C.
~ e (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 /~,3-c7 pyrrole peut être prépa-;- ré par action de 2,3 g d'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 sur ;
~ 2,26 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiine-1,4 dicarbony-~ . . .
lique-2,3 dans 25 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 170C. On obtient 2,73 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole , fondant à 255C.
~'iamino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée ~; par action de 21 g de méthylate de sodium sur 15 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 dans 450 cm3 de méthanol ~ reflux. On .
obtient ainsi 12,34 g d'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 fondant à 154C. ;
Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,47 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 té-trahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ ,3-c7 pyrrole et de 11 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine en suspension dans un mélange de 8,1 g de triéthylamine, 45 cm3 de pyridine anhydre et 55 cm3 de chlorure de méthylène, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,3 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 (methyl-4 pipéra-zinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 /~,3-c7 pyrrole fondant à 228C
~ e (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole peut être préparé par action de 0,72 g de borohydrure de potassium sur 4,6 g de (chloro-7 quinolyl-2)_6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ,47 ~ ,3-~ pyrrole dans 50 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 4,47 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ .3-~ pyrrole fondant à 270C.
~e (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~, ~ ~ ,3-c7 pyrrole peut être préparé par ac~ion de 3,78 g d'amino-2 chloro-7 quinoléine sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 40 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 180C. On obtient ainsi 4,6 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole fondant à 218C.
~'amino-2 chloro-7 quinoléine peut être préparée en chauffant dans un autoclave, à 125C pendant 25 heures, un mélange ; de 36,7 g de dichloro-2,7 quinoléine et de 700 cm3 d'ammoniaque ! 16 N. Après refroidissement, un produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 120 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient , 34 g d'un produit fondant vers 115-120C. Par recristallisation dans 150 cm3 de benzène, on obtient 10 g d'amlno-2 chloro-7 quino-;; léine fondant à 175C.
~a dichloro-2,7 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par R. E. ~UTZ et coll., J. Am. Chem. Soc., 68, 1322 (1946).
Exemple 4 -A une suspension de 2,9 g d'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-~
~ .
,,...... . , ., .. .. . , :
-6 oxo-l tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ .3-~ pyrrole et de 6,6 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéraæine dans 55 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 6,2 cm3 de triéthylamine puis 27,5 cm3 de pyridine anhydre. ~e mélange réactionnel est ensuite chauffé à refl~x pendant 6 heures.
Après refroidissement, on y ajoute 150 cm3 d'eau et 50 cm3 de chlorure de méthylène. ~a phase aqueuse est décantée et lavée avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. ~es phases organiques sont réunies et lavées par décantation successivement avec 2 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 de soude normale puis 2 fois 50 cm3 d'eau.
Apras séchage sur sulfate de sodium et traitement au noir decolo-rant, la phase organique est évaporée à sec sous pression réduite.
Par recristallisation du résidu dans 40 cm3 d'acétonitrile, on obtient 2,8 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 /~,3-c7 pyrrole fondant à 183C.
~'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl 2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-~ pyrrole peut être préparé par action de 0,94 g de borohydrure de potassium sur 4,6 gde(méthyl-5 ~ ;
pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L~,47 ,3-c7 pyrrole dans 35 cm3 de méthanol à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 3,1 g d'hydroxy-5(méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L~,47 ~ ,3-c7 pyrrole fon-dant à 183C.
;l ~e (méthyl-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 L2,3- ~ pyrrole peut être préparé par action de 2,16 g d'amino-2 méthyl-5 pyridine sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiine-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 1 cm3 d'oxyde de phényle à une température voisine de 200C. On obtient ai-nsi 2,5 g de ~méthyl~5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-~ pyrrole fondant à 155C.
'~
:
~. . . .....
Exemple 5 -.
En opcrant comme a l'exemple 4, mais à pa~tir de 3 g de (chloro-7 naphtyridine~1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H~oxathiinno ~ ,47 ~,3-c7pyrrole et de 5,33 g de chlorhy-drate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéraæine dans 45 cm3 de chlo-rure de méthylène, en présence de 5 cm3 de triéthylamine et de 22 cm3 de pyridine, on obtient 2,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~,3-c7 pyrrole fondant à 308C avec décomposition.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 ~ ,3- ~ pyrrole peut 8tre préparé par action de 0,54 g de borohydrure de potassium sur 3,59 g de (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-~ pyrrole dans 30 cm3 de méthanol, à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 3,06 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3, `
6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 r ,3-~ pyrrole fondant à 277C.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-o~athiinno ~,47 r,3-c7 pyrrole peut être préparé
en chauffant à une température voi~ine de 60C une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,~ dicarboxy-lique-2,3 avec 2,86gde N-hydroxy succinimide dans 100 cm3 de dimé-thylformamide anhydre. Après 18 heures de chauffage, on ajoute au mélange réactionnel 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et 8 g de dicyclohexylcarbodiimide. ~e mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 75C penda~t 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 1 cm3 d'eau au mélange réactionnel puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 100 cm3 dé chlorure de méthylène. Au filtrat organique on ajoute alors 100 cm3 d'eau et le produit qui s'insolubilise est séparé
par filtration puis lavé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène.
- : . ~ . . - -Après séchage, on obtient 4,4 g de (chloro-7 ~aphtyridine-1,8 yl-23-6 dioxo-5~7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,~ ~,3-pyrrole fondant à 264C.
~'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 peut atre préparée selon la méthode décrite par S. CARBO~II et coll., Ga~z. Chem.
Ital. 96, 1456 (1966).
Exemple 6 -En opérant comme ~ l'exemple 4 mais à partir de 3,54 g d'hydroxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7pyrrole et de 7,2 g de chlorhydrate de ~-chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 6,75 cm3 de triéthylamine et de 30 cm3 de pyridine anhydxe, on obtient 3 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole ~ondant ~ 230C.
~'hydroxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3, -6,7 5H-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole peut ~etre préparé par ac-tion de 1,08 g de borohydrure de potassium sur 5,86 g de (nitro-5 -pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~, 47 ~ 20 t~,3-c7 pyrrole dans 80 cm3 de méthanol à une température voisine ; de 30C. On obtient ainsi 4,8 g d'hydroxy-5 (nitro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5E-oxathiinno ~ ,47 ~ ,3-c7 pyrrole fon-dant à 272C. ;
~e (nitro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 . . .
5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole peut être préparé par action de 2,78 g d'amino-2 nitro-5 pyridine sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne~ dicarboxylique-2,3 dans 15 cm3 ~;~
d'oxyde de phényle à une température voisine de 200C. On obtient ~ -ainsi 3,9 g de (nitro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 r,3-c7 pyrrole fondant à 226C.
~'amino-2 nitro-5 pyridine peut etre préparée par la méthode décrite par D.J. CO~ S, J. Chem. Soc. (1963) 1337.
- ' ';
_ 12 -Excmple 7 -En opér~t comme à l'exemple 4 mais à partir de 3,53 g d'hydroxy-5 (nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxa-thiinnoLr,~7r,3-~7 pyrrole et de 7,2 g de chlorhydrate de chlo-rocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 60 cm3 de chlorure de méthy-lène en présence de 6,75 cm3 de triéthylamine et de 30 cm3 de pyridine anhydre on obtient 2,9 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno L~,47 L~,3-~7pyrrole fondant à 170C.
~'hydroxy-5(nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 r,3-c7 pyrrole peut etre préparé par action de 1,19 g de borohydrure de potassium sur 6,42 g de (nitro-3 phényl)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c/
pyrrole dans 88 cm3 de méthanol à une température voisine de 30C.
On obtient ainsi 6 g d'hydroxy-5 (nitro-3 phényl)-6 oxo-7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 L~,3-c7 pyrrole Iondant à 110C
pUi9 à 222C.
~e (nitro-3 phényl)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /'r,47 /~,3-c7 pyrrole peut être préparé par actio~ de 2,76 g de nitro-3 aniline sur 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 15 cm3 d'oxyde de phényle une température voisine de 200C. On obtient ainsi 3,7 g de (nitro-3 phényl)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 pyrrole Iondant à 166C.
Exem~le 8 -En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 5 g d'h;ydroxy-5 (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Ll,47 L~-3-~7 pyrrole et de 13,2 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 69 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 13,7 cm3 de triéthylamine et de 50 cm3 de pyridine anhydre, on obtient 3,28 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloYy-5 (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 ., - , .
~ . . . . . .
. . . .
~ 054599 5II-oxathii~no ~,47 ~,3-c7pyrrole fondant à 263C avec decomposi-tion.
~ 'hydroxy-5 (naphtyrldine-1,~ yl-2)-6 oxo 7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /T,47 ~,3-~ pyrrole peu-t ~tre préparé par action de 0,79 g de borohydrure de pot;assium sur 4,49 g de (naphty-ridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole dans 50 cm3 de méthanol à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 3 g d'hydroxy-5 (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~ 73-c7 p~rrole ~ondant à 162C.
~ e (naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3, 6,7 5H-oxathiinno ~,47 r ,3-~ pyrrole peut être préparé en chauf-fant à une température voisine de 60C une solution de 6,88 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique- -2,3 avec 5,72 g de N-hydroxysuccinimide dans 200 cm3 de diméthyl-formamide anhydre. Après 20 heures de chauffage on ajoute au mélange réactionnel 5,8 g d'amino-2 naphtyridine-1,8 et 24,72 g de dicyclohexylcarbodiimide. ~e mélange réactionnel est ensuite -chauffé à une température voisine de 75C pendant 27 heures. Après refroidissement un insoluble est séparé par filtration et lavé par
4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute alors 700 cm3 d'oxyde d'isopropyle au filtrat organique et le produit qui pré- -cipite est séparé par filtration pUi9 lavé avec 2 ~ois 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 11 g de (naphty-ridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ,47 ~ ,3-c7 pyrrole fondant ~ 200C puis 227C.
~ 'amino-2 naphtyridine-1,8 peut être préparée par la méthode décrite par W. W. PAUD~ER et T. J. KRESS, J. Org. Chem., 33, 1384 (1968).
Exemple_9 -En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 2,44 g d'hydroxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 té-trahydro-2,3,6,7 .
- ~4 -~., .. . ............. . - . ~. - - - ~.
.;.:- - .
5H-oxathiinno Lr,47 /2,3-c7pyrrole et de 6,05 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 m~thyl-4 pipcrazine dans 50 CL~3 de chlo~ure de méthylène, en présence de 7,1 cm3 de triethylamine et de 24,5 cm3 de pyridine anhydre on obtient 2,32 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 r,3-c7 pyrrole fondant à 194C.
~ 'hydroxy-5 (mé-thoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 r,3-c7pyrrole peut être préparé
par action de 1,05 g de borohydrure de potassium sur 6,2 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiin-no Lr,47 ~,3-c7 pyrrole dans 63 cm3 de méthanol à une température voisine de 25C. On obtient ainsi 2,44 g d~hydroxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-~7 pyrrole îondant à 165C.
~ e ~méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 pyrrole peut être préparé en chauf~ant ~ une température voiæine de 60~ une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2, 3 avec 2,86 g de N-hydroxysuccinimide dans 100 cm3 de diméthylforma-20 mide anhydre. Après 19 heures de chauffage on ajoute au mélangeréactiormel 3,52 g d'amino-3 méthoxy-6 pyridazine et 12,36 g de dicyclohexylcarbodiimide. ~e mélange réactio~nel e~t en~uite chauffé à une température voisine de 75O pendant 8 heures. Aprè~
refroidissement un insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 25 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat organique on ajoute alors 300 cm3 de chlorur¢ de méthylène. Cette solution est ;~
ensuite lavée 4 fois par décalltation avec 200 cm3 d'eau, pui~ la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et amenée à
~iccité. ~e résidu obtenu est repris par 300 cm3 d'oxyde d' i90-30 propyle et l'insoluble est séparé par filtration. Après séchageon obtient 6J3 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 51~-oxathiinno L~-47 L~,3-c7 pyrrole fordant à 157C.
~'a;nino-3 méthoxy-6 pyridazine peut être préparée par la méthode decrite par J. H. C~RK et coll., J. Am. Chem. Soc.,80, ~80 (1~58).
Exemple 10 -En opérant comme à l'exemple 4 mai~ ~ partir de 3,5 g d'hydroxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~-3-~7 pyrrole et de 8,15 g de chlor- ;
hydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 70 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 9,5 cm3 de triéthylamine et -10 de 35 cm3 de pyridine anhydre on obtient 1,30 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 ~,3-c7 pyrrole fondant à 258C. ~- ~
I.'hydroxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 - -tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 L~,3-~7 pyrrole peut être préparé par action de 0,69 g de borohydrure de potassium sur 4,7 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 -5H-oxathiinno /1,47 r,3-c7pyrrole dans 50 cm3 de méthanol à une ;
` température voisine de 25a. On obtient ainsi 3,6 g d'hydroxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 ~,3-c7pyrrole ~ondant à 260C.
~e (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~1,47 ~,3-c7 pyrrole peut être prépa-ré en opérant comme à l'exemple 9 mais à partir d'une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicar-boxylique-2,3 et de 2,86 g de N-hydroxysuccinimide dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre ~ laquelle on ajoute 3,18 g d'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 et 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On obtient ainsi 4,2 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 pyrrole fondant à 233C avec décomposition.
~'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée _ 16 -~........ . . . .
par la methode décrite par E. V. BRO~, J. Org. Chem.,30, 1607 (1965).
xemple 11 -A une suspension de 4,56 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 tétrahydro-2,~,6,7 5H-oxathi-inno ~,47 ~,3-c7 pyrrole dans 25 c~3 d~acétonitrile, on ajoute - 6,3 g a ~ allyl-1 pipérazine~
~ e mélange reactionnel s'échauffe jusqu'à une tempéra-ture voisine de 25C. Après 29 heures, on y ajoute 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration ~ -puis lavé avec 2 fois 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 3,1gd'(allyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6j7 5H-oxathiinno ; ~,47 ~ ,3-c7 pyrrole fondant à 254C.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycar-bonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole peut etre préparé en ajoutant 9,4 g de chloroformiæte de phényle une solution de 6?71 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3j6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole dans 70 cm3 de pyridine. ~e mélange réactionnel est ensui-te chauffé à une température voisine de 50C pendant 1 heure 15 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 10C
on y ajoute 400 cm3 d'eau. ~e produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 30 cm3 d'acétoni-trile, puis 1 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 7,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxy-; carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 - pyrrole fondant à 270C.
~'allyl-1 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par IKEDA YOSHIAKI et coll., Yakugaku Zasshi~89(5) 669 (1969).
' '
~ 'amino-2 naphtyridine-1,8 peut être préparée par la méthode décrite par W. W. PAUD~ER et T. J. KRESS, J. Org. Chem., 33, 1384 (1968).
Exemple_9 -En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 2,44 g d'hydroxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 té-trahydro-2,3,6,7 .
- ~4 -~., .. . ............. . - . ~. - - - ~.
.;.:- - .
5H-oxathiinno Lr,47 /2,3-c7pyrrole et de 6,05 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 m~thyl-4 pipcrazine dans 50 CL~3 de chlo~ure de méthylène, en présence de 7,1 cm3 de triethylamine et de 24,5 cm3 de pyridine anhydre on obtient 2,32 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 r,3-c7 pyrrole fondant à 194C.
~ 'hydroxy-5 (mé-thoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /~,47 r,3-c7pyrrole peut être préparé
par action de 1,05 g de borohydrure de potassium sur 6,2 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiin-no Lr,47 ~,3-c7 pyrrole dans 63 cm3 de méthanol à une température voisine de 25C. On obtient ainsi 2,44 g d~hydroxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-~7 pyrrole îondant à 165C.
~ e ~méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 pyrrole peut être préparé en chauf~ant ~ une température voiæine de 60~ une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2, 3 avec 2,86 g de N-hydroxysuccinimide dans 100 cm3 de diméthylforma-20 mide anhydre. Après 19 heures de chauffage on ajoute au mélangeréactiormel 3,52 g d'amino-3 méthoxy-6 pyridazine et 12,36 g de dicyclohexylcarbodiimide. ~e mélange réactio~nel e~t en~uite chauffé à une température voisine de 75O pendant 8 heures. Aprè~
refroidissement un insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 25 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat organique on ajoute alors 300 cm3 de chlorur¢ de méthylène. Cette solution est ;~
ensuite lavée 4 fois par décalltation avec 200 cm3 d'eau, pui~ la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et amenée à
~iccité. ~e résidu obtenu est repris par 300 cm3 d'oxyde d' i90-30 propyle et l'insoluble est séparé par filtration. Après séchageon obtient 6J3 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 51~-oxathiinno L~-47 L~,3-c7 pyrrole fordant à 157C.
~'a;nino-3 méthoxy-6 pyridazine peut être préparée par la méthode decrite par J. H. C~RK et coll., J. Am. Chem. Soc.,80, ~80 (1~58).
Exemple 10 -En opérant comme à l'exemple 4 mai~ ~ partir de 3,5 g d'hydroxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~-3-~7 pyrrole et de 8,15 g de chlor- ;
hydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 70 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 9,5 cm3 de triéthylamine et -10 de 35 cm3 de pyridine anhydre on obtient 1,30 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 ~,3-c7 pyrrole fondant à 258C. ~- ~
I.'hydroxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 - -tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 L~,3-~7 pyrrole peut être préparé par action de 0,69 g de borohydrure de potassium sur 4,7 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 -5H-oxathiinno /1,47 r,3-c7pyrrole dans 50 cm3 de méthanol à une ;
` température voisine de 25a. On obtient ainsi 3,6 g d'hydroxy-5 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Lr,47 ~,3-c7pyrrole ~ondant à 260C.
~e (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~1,47 ~,3-c7 pyrrole peut être prépa-ré en opérant comme à l'exemple 9 mais à partir d'une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicar-boxylique-2,3 et de 2,86 g de N-hydroxysuccinimide dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre ~ laquelle on ajoute 3,18 g d'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 et 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On obtient ainsi 4,2 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 L~,3-c7 pyrrole fondant à 233C avec décomposition.
~'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée _ 16 -~........ . . . .
par la methode décrite par E. V. BRO~, J. Org. Chem.,30, 1607 (1965).
xemple 11 -A une suspension de 4,56 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 tétrahydro-2,~,6,7 5H-oxathi-inno ~,47 ~,3-c7 pyrrole dans 25 c~3 d~acétonitrile, on ajoute - 6,3 g a ~ allyl-1 pipérazine~
~ e mélange reactionnel s'échauffe jusqu'à une tempéra-ture voisine de 25C. Après 29 heures, on y ajoute 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration ~ -puis lavé avec 2 fois 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 3,1gd'(allyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6j7 5H-oxathiinno ; ~,47 ~ ,3-c7 pyrrole fondant à 254C.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycar-bonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole peut etre préparé en ajoutant 9,4 g de chloroformiæte de phényle une solution de 6?71 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3j6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 pyrrole dans 70 cm3 de pyridine. ~e mélange réactionnel est ensui-te chauffé à une température voisine de 50C pendant 1 heure 15 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 10C
on y ajoute 400 cm3 d'eau. ~e produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 30 cm3 d'acétoni-trile, puis 1 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 7,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxy-; carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~,47 ~,3-c7 - pyrrole fondant à 270C.
~'allyl-1 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par IKEDA YOSHIAKI et coll., Yakugaku Zasshi~89(5) 669 (1969).
' '
Claims (16)
1. Procédé de préparation d'un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole répondant à la formule générale:
dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, ces radicaux étant substitués le cas échéant par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et le symbole R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ainsi que ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonyl-pipérazine de formule générale :
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale:
dans laquelle A est défini comme précédemment, puis transforme le cas échéant le produit obtenu en sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable avec un acide, ou en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule générale:
dans laquelle R est défini comme précédemment sur un carbonate mixte de formule générale:
dans laquelle A est défini comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, puis transforme le cas échéant le produit obtenu en un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable avec un acide.
dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, ces radicaux étant substitués le cas échéant par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et le symbole R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ainsi que ses sels d'addition non toxiques pharmaceutiquement acceptables avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonyl-pipérazine de formule générale :
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale:
dans laquelle A est défini comme précédemment, puis transforme le cas échéant le produit obtenu en sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable avec un acide, ou en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule générale:
dans laquelle R est défini comme précédemment sur un carbonate mixte de formule générale:
dans laquelle A est défini comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, puis transforme le cas échéant le produit obtenu en un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable avec un acide.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonylpipérazine définie comme dans la revendication 1, sur un sel alcalin éventuellement préparé
in situ, d'un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole défini comme dans la revendication 1 en opérant dans un solvant organique puis transforme le cas échéant le produit obtenu en sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable avec un acide.
in situ, d'un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole défini comme dans la revendication 1 en opérant dans un solvant organique puis transforme le cas échéant le produit obtenu en sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable avec un acide.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'une chlorocarbonylpipérazine définie comme dans la revendication 1 sur un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole défini comme dans la revendication 1, en présence de pyridine et éventuellement en présence d'une base organique tertiaire, puis transforme le cas échéant le produit obtenu en un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement accep-table avec un acide.
4. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) car-bonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole sur la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéra-zine.
pyrrole, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole sur la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéra-zine.
5. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (chloro-7 quinolyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole sur la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine.
pyrrole sur la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine.
6. Un dérivé de l'oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et le symbole R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels d'addi-tion non toxiques pharmaceutiquement acceptables avec les acides, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle-2, pyridazinyle-3, quinolyle-2 ou naphtyridinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et le symbole R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels d'addi-tion non toxiques pharmaceutiquement acceptables avec les acides, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Le (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, lorsque préparé par le procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Le (chloro-7 quinolyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4]
[2,3-c] pyrrole, lorsque préparé par le procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
[2,3-c] pyrrole, lorsque préparé par le procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole, caractérisé en ce que l'on fait réagir le (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole sur le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéra-zine en présence d'une base organique tertiaire.
pyrrole sur le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéra-zine en présence d'une base organique tertiaire.
10. Le (chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
pyrrole, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (méthyl-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole sur le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéra-zine en présence d'une base organique tertiaire.
pyrrole sur le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéra-zine en présence d'une base organique tertiaire.
12. Le (methyl-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4]
[2,3-c] pyrrole, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
[2,3-c] pyrrole, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Procédé selon la revendication 1 de préparation du (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole, caractérisé en ce que l'on fait réagir le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole sur le chlorhydrate de chloro-carbonyl-1 méthyl-4 pipérazine en présence d'une base organique tertiaire.
pyrrole, caractérisé en ce que l'on fait réagir le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole sur le chlorhydrate de chloro-carbonyl-1 méthyl-4 pipérazine en présence d'une base organique tertiaire.
14. Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Procédé selon la revendication 1 de préparation du (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (allyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole, caractérisé en ce que l'on fait réagir le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole sur la allyl-1 pipé-razine.
pyrrole, caractérisé en ce que l'on fait réagir le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 tétrahydro-2, 3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole sur la allyl-1 pipé-razine.
16. Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (allyl-4 pipe-razinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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