CA1065321A

CA1065321A - Benzodioxanes-1,4, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA1065321A
Application number: CA240,784A
Authority: CA
Inventors: Guy Raynaud; Yves Bailly; Claude Fauran; Guy Bourgery
Original assignee: Delelande Sa
Current assignee: Delelande Sa
Priority date: 1975-11-05
Filing date: 1975-12-01
Publication date: 1979-10-30
Also published as: SE7513235L; GB1486356A; FR2330390A2; NL7514416A; LU73931A1; ES443357A1; BE835828A; CH610322A5; IT1059875B; DE2552868A1; AU499442B2; AU8729875A; JPS5259167A; JPS5259166A; SU586840A3; SU645576A3

Abstract

La présente invention a pour objet de nouvelles benzodioxanes-1,4 répondant à la formule suivante: (I) dans laquelle: X représente un groupe méthyle ou un groupe styryle dont le noyau phényle est substitué le cas échéant par un radical hydroxy ou un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone, n est un entier égal à 2 ou 3, et R1 et R2 désignent chacun un radical alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridino. Ces composés sont notamment utiles dans le traitement des insuffisances circulatoires et de l'asthme.

Description

~06532~

La presente demande a pour objet des benzodioxanes-1,4 repondant à la formule suivante:
o (CH2)n N Rl O ~ ~ O~ (I) dans laquelle:
- X représente un groupe méthyle ou un groupe styryle dont le noyau phényle est substitué le cas echéant par un radical hydroxy ou un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone.
- n est un entier égal a 2 ou 3, et - Rl et R2 désignent chacun un radical alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointe-ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,un radical pipéridino.
Le procede selon liinvention consiste à condenser en milieu ac~tonique et en présence de carbonate de potassium, un composé carbonyle de formule II:
OH

C~3 C ~ ~ (II) o avec une chloroalkylamine de formule III:

~' -4~

iO653'~1 C~ - (CH2~n - N (III) R

~and laquelle n, R1 et R2 ont la m~me signification que dans la formule (I), puis, le cas échéant, à faire réagir en milieu méthanolique et en présence d'une baae ~orte, le produit de con-densation ainsi obtenu avec un aldéhyde benzo~que de formule (IV):

// ' R3 ~ -H (IV) dans laquelle R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone.
~es préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.
Exemple 1: Oxalate de ~-pipéridino éthoxy-5 acétyl-6 benzodio-xane-1,4.
Numéro de code: 74 0264 A une solution de 110 g (0,57 mole) d'hydroxy-5 acétyl-6 benzodioxane-1,4 dans 1200 ml d'acétone, on ajoute 250 g (1,8 mole) de carbonate de potassium, puis 125 g (0,85 mole) de ~-pipéridino chloréthane. On porte le melange à reflux pen-dant 18 heures, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et lave avec une solution de soude 1 ~, puis à l'eau. Aprss séchage et évaporation du solvant, on dis-sout l'huile obtemle (152g) dans l'acétone et ajoute une solution acétonique de 45 g d'acide oxalique. On filtre, lave le précipité

~0~53'~
obtenu à l'acé~one, puis à l'ether.
Point de fusion: 164C
Rendement: 64~o (126 g) Formule b~lte: C19H25N08 Analyse élémentaire:

~ 57,36 6,58 3,68 ~
~xemple 2: ~-pipéridino éthoxy-5 p.méthoxycinnamoyl-6 benzodio-xane-1,4 Numéro de code: 74 0369 A une solution de 2 g de sodium dans 400 ml de métha-nol, on ajoute 27,2 g (0,2 mole) d'anisaldéhyde, puis 61 g (0,2 mole) de ~-pipéridino éthoxy-5-acétyl-6 benzodioxane-1,4 obtenu à l'exemple 1. On laisse en contact 24 heures à tempé-rature ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et ~vapore. On obtient 31 g d'un produit huileux.
Rendement: 37%
~ormule brute: CzsHzg~05 Analyse élémentaire:

~rouve (~) ~

Spectre R~ dans CD Cl3 (60 MHz , déplacement dans l'échelle ~ , référence ~MS).

10~:;53'~

CH3 ~ ~ CX=CX~

~ système A-B (7,72 et 7,37 pp~) ~ système A'~B' (7,58 et 6,9 ppm) Q singulet (3,78 ppm) système A-B (7,25 et 6,7 ppm) singulet (4,3 ppm) triplet (4,15 ppm) triplet (2,60 ppm).
4 protons en a de l'azote: multiplet (2,4 ppm) 6 protons restants: multiplet (1,4 ppm) Exemple 3: chlorhydrate de ~-pipéridino propoxy-5 p. hydro~y-cinnamoyl-8 benzodioxane-1,4 ~uméro de code: 75 0408 A une solution de 31,9 g (0,1 mole) de y-pipéridino prOpOxy-5 acétyl-8 benzodioxane-1,4 préparé conformément à
l'exemple 1 et de 11,6 g (0,095 mole) de hydroxy benzaldéhyde dans 250 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 72 g de soude (1,8 mole) dans 70 ml d'eau. On laisse agiter 5 heures à température ordinaire, puis acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5 ~ et extrait au chloroforme. Après séchage, on évapore puis recristallise le résidu dans 400 ml d'alcool à 96 et une seconde fois dans 350 ml de méthanol.
. Point de ~usion: 216 C
Rendement: 13 % (6 g~
~ormule brute: C25H30Cl N05 ._ 4 _ lO~
Analyse élémerltaire:

C H I - -..
Calculé (%) 65,28 6,67 3,05 Trouvé (%) 65,02 6,70 2,96 __ Il est à noter que dans le cas où R3 désigne un grou-pement allcoxy comportant au plus trois atomes de carbone, la base forte mise en oeuvre dans l'étape consistant à faire réagir l'aldëhyde benzo~que de formule (IV) avec le composé résultant de la condensation du composé carbonylé de formule (II) avec la chloroalkylamine de formule (III), est constituée par le méthy-late de sodium alors qu'elle est constituée par la soude aqv.euse 4N quand R3 représente un radical hydroxy.
~ es composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon les modes opératoires décrits ci-dessus.

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E~i t-- .' I ~_ t`- ~`_ _7 . _ 10653Z~

~ es compo~és de formule (I) ont été testés chez l'ani-mal de labora-toire et ont montré de~ proprietés vasodilatatrices, antibronchoconstrictrices, hypotensives et spasmolytiques.
1/ Propriétes va~odilatatrices Adminlstrés par voie intra-artérielle à des doses ne modifiant pas la pression artérielle, les composés de formule (I) augmentent le débit de l'artère fémorale du chien anesthésié, la mesure étant effectuée à l'aide d'un débit-mètre électromagnéti-que placé au niveau de cette artère.
~es résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau II suivant:
~EAU II

_ Action sur le débit fémoral ~uméro de code Dose administrée des composés testés ~g/kg/i.a.) ~ffet (%) Durée (mn) 740 264 200 150 4 .

750 282 12,5 150 1 750 251 12,5 200 . .

2/ Propriétés antibronchoconstrictrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchocorstrition provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine ou d'histamine et évaluée selon la méthode de Konzett.
Ainsi, lladministration de 2 et 2,5 mg/kg/i.~. du com-posé de numéro de code 740 369, permet l'inhibition de 50 % de ` 10~53;~1~
la bronchoconstriction provoque~ paI` 11 ill;jeCtiOIl .i.lltraVeineUSe d'histam.ine et d'acétylcholine respeotivement.

3/ Pxopriétés hypotensive~
Admini~txés par voie intraveineuse c~lez le rat anesthé-sié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle.
Ainsi, l'administration de 2 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 740 161 provoque, chez le rat anesthésié, une réduction de la pression arterielle de l'ordre de 30 % pendant une durée de 30 minutes.

4/ Proprietes .spasmolytiques Introduits dans le milieu de survie, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à l'action contracturante dv. chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat, cette activité
étant appréciée en prenant la papavérine pour étalon.
A titre d'exemple, le composé de numéro de code 740 137 présente une activ.ité spasmolytique équivalente ~ celle de la papavérine.
Par ailleurs, comme cela ressort des résultats précé-dents et de ceux consignés dans le tableau III ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique.

10653Zl ~AB~F~IJ III
____ .
_ __ . _ Dose léthale 50 (mg/kg) Numéro de code (souris) du compose testé . ~ .
voie orale voie intraveineuse ._._. ~__~__ 750 303 ~ 2 000 40 . .
750 304 1 350 22,5 750 409 1 000 _ .
750 408 ~ 2 000 29 740 264 650 45 .
10.750 240 400 80 750 59~ 625 50 750 251 800 _ 740 161 ~ 2 000 . 24 740 137 . 950 19 - ~es composés selon l'invention sont utilisés danæ le traitement des insuffisances circulatoire~ et de l'asthme.
Ils seront par exemple administrés par voie orale sous forme de comprimés, gélules, dragée~, oontenant 10 à 100 mg de principe actlf ( 1 à 3 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 30 gouttes), par voie parenté-rale sous forme d'ampoules injectables contenant 1 à 70 mg de principe actif ( 1 à 3 Ear jour ) et par voie rectale sous foxme de suppositoires contenant 5 à 25 mg de principe actif (1 à 3 par jour).

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de composés de formule (I):

(I) dans laquelle:
- X représente un groupe méthyle ou un groupe styryle dont le noyau phényle est substitué le cas échéant par un radical hydroxy ou un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone;
- n est un entier égal à 2 ou 3; et - R1 et R2 désignent chacun un radical alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pipéridino ainsi que de leurs sels non toxiques pharmacologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser en milieu acétonique et en présence de carbonate de potassium, un composé
carbonylé de formule (II):

(II) avec une chloroalkylamine de formule (III):

(III) dans laquelle n, R1 et R2 ont la même signification que précédem-ment, à faire réagir, le cas échéant, en milieu méthanolique et en présence d'une base forte, le produit de condensation ainsi obtenu avec un aldéhyde benzo?que de formule (IV):

(IV) dans laquelle R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de car-bone, et, enfin, à salidifier le cas échéant le composé de formule (I) obtenu.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite base forte est constituée par le méthylate de sodium quand R3 représente un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone et par la soude aqueuse 4N quand R3 représente un radical hydroxy.

3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la chaîne X - ? - est fixée en position 6 sur le groupe-ment benzodioxane-1,4, X étant un groupe choisi parmi les sui-vants: méthyle, p.méthoxy styryle n étant égal à 2 et NR1R2 étant un radical pipéridino.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la chaîne X - ? - est fixée en position 8 sur le groupe-ment benzodioxane-1,4.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que n est égal à 2, X désigne un groupe méthyle et -NR1R2 est un radical choisi parmi les suivants: pipéridino, diméthylamino, diéthylamino.

6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que n est égal à 3, X désigne un groupe méthyle et -NR1R2 est un radical choisi parmi les suivants: diméthylamino, pipéridino.

7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que n est égal à 2, X désigne un groupe p.méthoxystyryle, -NR1R2 représentant un radical pipéridine.

8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que n est égal à 2, X désigne un groupe p.hydroxystyryle et -NR1R2 est un radical choisi parmi les suivants: diméthylamino, diéthylamino, pipéridino.

9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que n est égal à 3, X désigne un groupe p.hydroxystyryle et -NR1R2 est un radical diméthylamino.

10. Les composés de formule (I) (I) dans laquelle:
- X représente un groupe méthyle ou un groupe styryle dont le noyau phényle est substitué le cas échéant par un radical hydroxy ou un groupement alkoxy comportant au plus trois atomes de carbone;
- n est un entier égal à 2 ou 3; et - R1 et R2 désignent chacun un radical alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pipéridino, ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les composes de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle la chaîne est fixée en position 6 sur le groupement benzodioxane-1,4, X étant un groupe choisi parmi les suivants: méthyle, p.methoxystyryle, n étant égal à 2 et NR1R2 étant un radical pipéridino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle la chaîne est fixée en position 8 sur le groupement benzodioxane-1,4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle la chaîne est fixée en position 8 sur le groupement benzodioxane-1,4, n est égal a 2, X désigne un groupe méthyle et -NR1R2 est un radical choisi parmi les suivants: pipéridino, diméthylamino, diéthylamino chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle la chaîne est fixée en position 8 sur le groupement benzodioxane-1,4, n est égal à 3, X
désigne un groupe méthyle et -NR1R2 est un radical choisi parmi les suivants: diméthylamino, pipéridino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle la chaîne est fixée en position 8 sur le groupement benzodioxane-1,4, n est égal à 2, X
désigne un groupe p.méthoxystyryle, -NR1R2 représentant un radi-cal pipéridino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Les composes de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle la chaîne est fixée en position 8 sur le groupement benzodioxane-1,4, n est égal à
2, X désigne un groupe p.hydroxystyryle et -NR1R2 est un radical choisi parmi les suivants: diméthylamino, diéthylamino, pipéridi-no, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle la chaîne est fixée en position 8 sur le groupement benzodioxane-1,4, n est égal à 3 X désigne un groupe p-hydroxystyryle et -NR1R2 est un radical diméthylamino, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.