FR2549832A1 - Nouveaux derives de coumarine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE :R EST UN HALOGENE OU UN HYDROCARBURE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE;R, R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT UN HYDROGENE OU UN GROUPE HYDROCARBONE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, OU R ET R PRIS ENSEMBLE PEUVENT REPRESENTER UN HETEROGROUPE COMPRENANT UN OU PLUSIEURS HETEROATOMES;R ET R QUI PEUVENT ETRE IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT CHACUN UN GROUPE HYDROCARBONE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, OU R ET R FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE ALKYLENE OU UN HETEROGROUPE COMPRENANT UN OU PLUSIEURS HETEROATOMES; ETR EST L'HYDROGENE, UN GROUPE HYDROCARBONE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, L'HALOGENE OU UN GROUPE HYDROXY LIBRE OU PROTEGE;OU UN DE LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE. CES COMPOSES ONT POUR OBJET DES APPLICATIONS ANTITUMORALES, ANTIMETASTATIQUES ET ANTIAGREGANTES PLAQUETTAIRES.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE COUMARINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION,

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET METHODES D'UTILISATION

La présente invention concerne des nouveaux dérivés basiques de coumarine, leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et les méthodes pour leur utilisation. Les composés selon la présente invention correspondent à la formule générale suivante (I):

R R

R.

N-E R,

R O

dans laquelle: Ri R 2, R 5, R 6 et R 7 représentent des groupes hydrocarbyles ou l'hydrogène; et, R 1, R 3 et R 4 représentent des groupes hydrocarbylres et dans lesquels R 1 peut aussi représenter un halogène et R 5 représenter aussi un

halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé.

Les groupes hydrocarbyles peuvent aussi être substitués par diverses fonctions telles que des groupes hydroxyles, amino ou carbonyles et ils 25 peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des

hétéro-atomes tels que oxygène, soufre ou azote.

Ces composés présentent des propriétés antiagrégantes et quelques

uns d'entre eux déploient aussi une activité antitumorale et antimétastasique.

Les composés selon l'invention sont préparés par des modes opératoires qui sont déjà connus en eux-mêmes, par exemple en faisant réagir, grâce à une réaction de Mannich, les dérivés de la coumarine correspondant à la formule (II): R

H \R

I (II)

HO R, avec l'aldéhyde formique et une amine secondaire HN= et, si on le souhaite, en introduisant un groupe hydrocarbyle R 2 dans un composé

résultant possédant un hydroxyle phénolique libre en position 7.

La présente invention concerne des nouveaux dérivés basiques de la coumarine et, en particulier, les composés correspondant à la formule 15 générale (I): Rs R ú

N-C I< R.

R 20 (I)

R, dans laquelle: R 2, R 5, R 6 et R 7 représentent chacun des groupes hydrocarbyles non substitués ou substitués dont la chaîne d'atome de carbone peut être interrompue par des hétéro-atomes ou l'hydrogène; R 1, R 3 et R 4 individuellement et R 3 et R 4 ensemble, représentent des groupes hydrocarbyles non substitués ou substitués qui peuvent être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéro-atomes, et R 1 peut aussi représenter un halogène et R 5 peut représenter un halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé, et concerne également leurs sels, des procédés pour la préparation de ces nouveaux composés et de leurs sels, des compositions pharmaceutiques 35 les contenant et des méthodes pour l'utilisation des composés et de

leurs sels.

Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs actifs de l'agrégation des plaquettes Ils peuvent donc être utilisés à des fins d'expériences, de diagnostic ou de thérapeutie dans les médecines vétérinaires ou humaines et spécialement être utilisés en tant que médicaments antithrombotiques L'un des groupes des composés de la présente invention présente aussi une action antitumorale et antimétas5 tasique et il peut être utilisé à cette fin sur des animaux pour des expérimentations et en médecine, par exemple sur des patients ayant un

cancer du poumon.

L'un des objets de la présente invention est de procurer divers

modes opératoires de préparation pour les nouveaux dérivés de la couma10 rine selon l'invention.

Un autre objet de la présente invention est de procurer des méthodes pour l'utilisation comme agents thérapeutiques des nouveaux

dérivés de la coumarine.

Un autre objet de la présente invention est de procurer des compositions pharmaceutiques qui contiennent en tant qu'ingrédient actif

au moins l'un des nouveaux composés de la coumarine.

Ces objets et avantages et d'autres encore de la présente invention apparaîtront aux spécialistes à partir de la considération de la

description et des revendications qui lui sont liées.

Les groupes hydrocarbyles de la formule (I) sont des groupes aliphatiques, araliphatiques ou alicycliques et R 6 et R 7 peuvent aussi représenter des groupes hydrocarbyles aromatiques Ces groupes peuvent être non substitués ou substitués, saturés ou insaturés et ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro25 atomes tels qu'oxygène, soufre ou azote Parmi les groupes aliphatiques ainsi définis, on doit noter les groupes alkyles possédant de préférence de 1 à 7 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone Les groupes hydrocarbures insaturés peuvent être des groupes alkényles ou des groupes polyinsaturés tels que des groupes alkyldiényles, alkyltrié30 nyles et analogues, possédant de i à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone Parmi les groupes aliphatiques insaturés, sont particulièrement dignes d'être mentionnés les groupes alkényles possédant de 2 à 4 atomes de carbone Tous ces groupes peuvent former des chaînes linéaires ou ramifiées Parmi les groupes alicycliques tels 35 que décrits ci-dessus, on doit mentionner particulièrement ceux possédant un cycle simple saturé, c'est-à-dire les groupes cycloalkyles monocycliques et spécialement ceux possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle et, plus particulièrement de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle On peut utiliser les groupes insaturés alycliques possédant de 3 à 7, et de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle Ces groupes peuvent posseder une ou plusieurs doubles liaisons dans leur cycle, tels que les groupes cyclo-alkényles comportant une double liaison. Parmi les groupes alkyles non substitués, il faut mentionner les groupes préférés suivants: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle Les groupes alkényles non substitués préférés 10 comprennent: vinyle, allyle, propényle, isobutényle, 2-butényle et 2-pentényle Les groupes cycloalkyles comprennent à titre d'exemple:

cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

Les groupes cycloalkényles non substitués convenables comprennent le cyclopentényle et le cyclohexényle Les groupes aliphatiques hydrocar15 byles, comme les groupes alkyles mentionnés ci-dessus, peuvent cependant être également substitués par des groupes hydrocarbyles aromatiques, notamment par exemple par le phényl qui peut être à son tour substitué

par diverses fonctions, par exemple par 1 à 3 atomes d'halogènes (notamment le chlore et/ou le brome) ou par des groupes alkyles possédant de 1 20 à 4 atomes de carbone, tels que le méthyle.

Les groupes alicycliques comprennent les groupes cycloalkyles et cycloalkényles tels que ceux mentionnés ci-dessus, possédant de 3 à 7 et notamment entre 5 et 7 atomes de carbone dans le cycle, substitués par exemple par de 1 à 3 groupes alkyles possédant par exemple de 1 à 7, et 25 notamment de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle et/ou isopropyle Les groupes hydrocarbures aromatiques directement liés au cycle de la coumarine, tels que les groupe R 6 et R 7, sont généralement des groupes phényls qui peuvent être substitues par exemple par une à trois fonctions, notamment par des atomes de chlore et/ou de brome ou 30 par des groupes alkyles possédant de I à 4 atomes, notamment des groupes méthyles. Les groupes hydrocarbyles et notamment les groupes aliphatiques et alicycliques tels que ceux déjà mentionnés, peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro-atomes, notamment par 35 un hétéro-atome, tel que par exemple en particulier par l'oxygène, le soufre ou l'azote et ils peuvent être substitués par des fonctions, de préférence une ou deux, par exemple par des halogènes, des fonctions alcooliques libres ou protégées, des groupes carbonyles libres ou protégés, des groupes carboxyliques libres ou protégés, ou des groupas

amines libres ou substitués.

Les halogènes sont spécialement représentés par fluor, chlore et brome Parmi les fonctions alcooliques protégées, doivent obtenir une mention spéciale les groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés. Les groupes éthérifiants peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, notamment à des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de i à 4 atomes de carbone ou à des radicaux cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le 10 cycle, tels que les groupes suivants: méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle et cyclohexyle Les groupes hydroxyles estérifiés peuvent être dérivés d'acides organiques ou minéraux, par exemple d'acide des séries aliphatique, araliphatique, aromatique ou alicyclique, possédant de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple par des acides 15 aliphatiques possédant de 1 à 7 atomes de carbone, tels que acide formique, acide acétique, acide propionique, acides butyriques, acide triméthylacétique, acide caproique, acide succinique, acide phénylacétique, acide benzoïque, acides triméthoxybenzo Tques et acides chlorobenzoiques Les groupes esters peuvent aussi être dérivés d'acides sulfoniques organiques, notamment d'acide alkylsulfonique contenant de 1 à 7 atomes de carbone, tel que l'acide méthanesulfonique, ou d'acides arylsulfoniques, tels que ceux contenant seulement un cycle aromatique, tels que l'acide paratoluènesulfonique Les groupes esters dérivés des acides minéraux comprennent par exemple l'acide sulfurique, les acides 25 phosphoriques et les hydracides tels que l'acide chlorhydrique ou

l'acide bromhydrique.

Parmi les fonctions carbonyles protégées, il faut mentionner les groupes cétals, notamment les groupes cétals cycliques tels que ceux dérivés de l'éthylèneglycol ou du propylèneglycol Parmi les fonctions 30 carboxyliques protégées, il faut mentionner spécialement les esters et les amides Les groupes estérifiants peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, particulièrement les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de i à 4 atomes de carbone, ou les groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le

cycle tels que méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle.

Les groupes amides peuvent être le groupe amido libre -CONH 2 ou un amide substitué sur l'atome d'azote tel que les groupes dérivés des groupes amines cités ci-dessus à titre d'exemple Le groupe amine peut être libre ou substitué par des groupes hydrocarbyles, les groupes substituants étant par exemple ceux mentionnés ci-dessus, notamment les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de I à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, ou des groupes cyclo5 alkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle Les groupes amines peuvent être dérivés d'amines secondaires ou primaires, c'est-à-dire un ou deux des groupes substituants

hydrocarbyles peuvent être présents Ainsi, par exemple, le groupe amine 10 peut être le groupe -NH 2 ou un groupe méthylamine, éthylamine, propylamine ou diméthylamine.

Ces groupes amines peuvent à leur tour être substitués dans leurs restes hydrocarbyles par d'autres groupes fonctionnels tels qu'un groupe hydroxyle libre ou protégé et le groupe amine libre ou substitué, ces 15 groupes étant de préférence ceux mentionnés juste ci-dessus Les fonctions mentionnées ci-dessus peuvent se trouver dans une position quelconque de la chaine des atomes de carbone des groupes hydrocarbyles, telle que par exemple en position alpha, béta ou gamma par rapport au cycle de la coumarine Par exemple, un groupe alkyle tel que R 1, R 6 ou 20 R 7 peut être spécialement un groupe -CO-R dans lequel R est un groupe hydrocarbyle non substitué par exemple, tel qu'un groupe acyle, -CO-CH 3, -C 0-C 2 H 5, -CO-C 3 H 7, etc Spécifiquement donc: R 1 peut représenter un groupe hydrocarbyle tel que défini ou un

halogène tel que fluor, chlore ou brome.

R 2 peut être un atome d'hydrogène ou l'un des groupes hydrocarbyles définis ci-dessus.

R 3 et R 4 peuvent, considérés séparément, représenter l'un des

groupes hydrocarbyles définis auparavant.

Les groupes R 3 et R 4 peuvent aussi représenter ensemble un groupe 30 hydrocarbyle aliphatique bivalent lié à l'azote par deux valences partant de deux atomes de carbone différents (groupes alkylènes) Les groupes alkylènes (ou alkyléniques) possèdent habituellement de 2 à 7, et notamment de 2 à 5 atomes de carbone, et ils peuvent contenir des doubles liaisons et représenter une chaîne linéaire ou ramifiée Des 35 groupes alkylènes peuvent comprendre par exemple des groupes éthyléniques, triméthyléniques, tétraméthyléniques, 2-méthyltriméthyléniques, pentaméthyléniques, hexaméthyléniques, et des groupes dérivés de ceux-ci par substitution avec un ou plus d'un groupe méthyle ou éthyle Ces

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groupes hydrocarbyles peuvent être ou ne pas être substitués par des fonctions comme dans le cas mentionné précédemment, des groupes hydrocarbyles monovalents et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéro-atomes tels que oxygène, soufre ou azote (-N-H) en particulier Chaque fois que R 3 et R 4 représentent en commun un groupe alkylène, ils forment avec l'atome d'azote des systèmes hétérocycliques mononitrés, c'est-à-dire des groupes nitrocycloalkyles et lorsque le groupe alkylène représenté par R 3 et R 4 est interrompu par un hétéro-atome, des groupes hétéro-nitrocycloalkyles se forment Parmi 10 les groupes nitrocycloalkyles, ceux qui suivent sont dignes d'être mentionnés spécialement: pyrrolidino, pipéridino, 3-hydroxypipéridino, 4hydroxypipéridino Parmi les hétéro-atomes bivalents ou polyvalents interrompant la chaîne d'atomes de carbone des groupes alkyléniques R 3, R 4, il faut spécialement mentionner les suivants: oxygène, soufre, azote 15 ou le groupe -N-H qui peut être substitué par un groupe hydrocarbyle aliphatique, notamment un groupe alkyle possédant de 1 à 7, et notamment de 1 à 4, atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle qui, à leur tour, peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou protégés tels que ceux déjà men20 tionnés et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de

carbone par des hétéro-atomes tels que ceux déjà mentionnés ci-dessus.

Parmi les groupes hétéro-nitrocycloalkyles, les groupes suivants

sont dignes d'une mention spéciale: les cycles morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N-éthylpipérazino et N-hydroxyéthylpipérazino.

Le groupe R 5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que décrit auparavant pour R 1 ou l'un des groupes hydrocarbyles également tels que décrits aurapavant, ou un groupe hydroxyle libre ou protégé Un groupe hydroxyle protégé signifie un groupe éthérifié ou estérifié tel que défini ci-dessus Les groupes éthérifiants sont notamment les groupes alkyles en C 1 à C 7, de préférence en C 1 à C 4, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, et des groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels

que les groupes cyclopentyle et cyclohexyle.

Les radicaux R 6 et R 7 représentent chacun des atomes d'hydrogène 35 ou l'un des groupes hydrocarbyles définis auparavant par R 1 ou l'un des

groupes hydrocarbyles aromatiques également décrits ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on préfère ceux dans lesquels: R 1 représente un groupe hydrocarbyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou un halogène; R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe carboxylique libre ou un groupe carboxylique estérifié par un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone; R 3 et R 4 représentent tous les deux des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et R 3 et R 4 forment ensemble un groupe alkylène possédant de 2 à 7 atomes de carbone qui peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe -NH15 ou -N-R dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de i à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de i à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifiés 20 par un acide aliphatique organique possédant de 1 à 7 atomes de carbone; R 5 représente un hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié par un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence i à 4 atomes de carbone; R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle possédant de I à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent interrompus dans la chaine d'atomes de carbone par un atome d'azote ou par un groupe -NH ou par le groupe -NRdans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomnies de carbone, ou estérifiés par un acide organique aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone Les groupes hydroxyles peuvent également être substitués par un phényl ou un phénylalkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de I à 4 atomes de carbone dans sa partie aliphatique et, dans ces groupes, le phényl peut également être substitué par 1 à 3 groupes méthyles ou

par 1 ou 3 atomes de chlore ou de brome.

Parmi les produits mentionnés ici, il est digne de noter ceux dans lesquels R 1 représente un groupe hydrocarbyle insaturé, notamment un groupe alkényle possédant de 2 à 7 atomes de carbone, tel que les groupes vinyle, allyle, 2-butényle et isobutényle et dans lesquels R 3 et R 4 sont des groupes hydrocarbyles, notamment des groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de i à 4 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 constituent en même temps que l'atome d'azote un groupe pipérazinyle qui peut être substitué dans la position N' par un groupe alkyle possédant 10 de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être substitué terminalement par un hydroxyle libre estérifié par un alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide organique aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone Ou encore, R 3 et R 4 représentent ensemble avec l'atome d'azote, le groupe morpholino ou thiomorpholino, ou les groupes 15 pyrrolidino ou pipéridino qui peuvent être substitués sur le carbone par un groupe hydroxyle libre ou éthérifié par un alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide aliphatique possédant de

1 à 7 atomes de carbone.

Parmi les composés spécifiques selon la présente invention, on 20 énumère les suivants à titre d'exemple: 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy8-allylcoumarine; 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine; 4-méthyl-6-l{ 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl}mniéthyll7-hydroxy8-allylcoumarine; ester éthylique de l'acide { 4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-8allylcoumarine-7-yl}-oxyacétique; 4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine; ester éthylique de l'acide 2-{ 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8allylcoumarine-7-yl}oxy-2méthylpropionique; 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine; 4-phényl-6-{l 4-( 2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyllméthyl}-7hydroxy-8allylcoumarine; 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8allylcoumarine; ester éthylique de l'acide { 4-phényl-6-( 4morpholinylméthyl)-835 allylcoumarine-7-yl}oxyacétique; ester éthylique de l'acide 2-{ 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8allylcoumarine-7-yl}oxy2-mnéthylpropionique; 4-méthyl-6-( 1-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine; 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine; 4-méthyl-6-( 1-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; À 4-méthyl6-{( 4-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allyl5 coumarine; 4méthyl-6-{( 3-hydroxy-1-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine; 3( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7hydroxy-8chlorocoumarine; ester éthylique de l'acide { 3-( 2-diéthylaminoêthyl)-4méthyl-6( 4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxyacétique; 3-( 3diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8-allyloxy-8chlorocoumarine; ester éthylique de l'acide 2-13-( 2-diéthylaminoéthyl)-4méthyl15 6-( 4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxy-2méthylpropionique; 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8chlorocoumarine; À 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8chlorocoumarine; 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8chlorocoumarine; 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-720 méthoxy-8-chlorocoumarine; 4-méthyl-7-hydroxy-6diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; 4,8-diméthyl-6diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine;

À 4,8-diméthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine; 25 4-phényl-6diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Les composés de formule (I) peuvent être salifiés par des méthodes connues en elles-mêmes et ces sels sont également un objet de la présente invention Parmi ces sels, ceux obtenus par addition d'acides sont particulièrement importants Ils sont obtenus de façon classique par 30 traitement avec des acides convenables Des acides thérapeutiquement acceptables tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfhydrique, les acides phosphoriques, méthanesulfonique, malique, tartrique et succinique conviennent particulièrement Les acides non thérapeutiques peuvent cependant être également utilisés, ceux obtenant les sels qui peuvent être utilisés pour la purification des produits tels que l'acide picrique ou l'acide picrolonique Les composés de formule (I) dans lesquels R 1 représente un hydrogène (identifiable en tant que composé de formule IA) peuvent être transformés en sels de métal ou de base organique par salification d'un groupe phénolique en position 7 avec ses bases Ces sels sont également un objet de la présente invention et ils peuvent être utilisés à la place des sels d'addition d'acides ou des 5 composés libres à des fins pharmaceutiques ou médicales Les sels de métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium et de potassium, aussi

bien que le sel d'ammonium, sont dignes d'une mention spéciale.

Les composés de formule (I) et leurs sels sont actifs dans la prévention de l'agrégation des plaquettes Par exemple, ces composés 10 manifestent cette activité in vitro à des concentrations entre 10 Y/ml

et 1 000 y/ml, comme le montre les expériences suivantes.

Expérience A L'agrégation est évaluée à l'aide d'un agrégomètre ELVI 840 selon

la méthode de Born (Nature 194, 927, 1962).

Des lapins de Nouvelle Zélande sont anesthésiés avec un mélange de chloralose et d'uréthane ( 40 mg/kg + 500 mg/kg), la carotide est équipée d'une canule et l'on prélève 40 ml de sang et l'on y ajoute immédiatement 3,8 % de citrate de sodium Deux centrifugations séparées sont effectuées (à 1 000 tr/mn et à 6 000 tr/mn-), on obtient ainsi un PRP (plasma riche en plaquettes) et un PPP (plasma pauvre en plaquettes); le premier est dilué avec le second en vue d'obtenir une concentration en plaquettes de 300 000 par mm 3 (le comptage est effectué dans un appareil de Buerker) Les composés ayant une activité antiagrégante des plaquettes selon la présente invention sont ajoutés aux concentrations 25 désirées et l'on incube pendant 30 minutes à 37 C avec les agents agrégants L'agrégation des plaquettes est stimulée en ajoutant de l'ADP

à une concentration de 20 pg/mnil.

Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de l'hyperagrégation des plaquettes induite par I'ADP ajouté au PRP en 30 concentration de 20 pg/ml Les résultats indiqués sur le tableau 1 se réfèrent aux tests effectués avec 100 Y/ml du composé unique Les divers composés représentés par les nombres de la première colonne sont identifiés par les nombres de la seconde colonne qui se réfèrent aux exemples

décrits ci-dessous dans la présente description. 35

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TABLEAU 1

Activité antiagrégante des plaquettes Inhibition de l'hyperagrégation des Composés plaquettes induites par l'ADP ( 20 mg/ml) à une concentration de 100 y/ml du composé actif exprimé en % 19 (ex 1) 40 25 (ex 2) 19 26 (ex 3) 23 27 (ex 4) 32 28 (ex 5) 54 29 (ex 6) 19 44 (ex 7) 20 49 (ex 8) 25 (ex 9) 25 51 (ex 10) 37 52 (ex 11) 22 58 (ex 17) 25 62 (ex 18) 23 67 (ex 19) 18 68 (ex 20) 41 69 (ex 21) 29 76 (ex 22) 27 102 (ex 23) 12 (ex 24) 28 117 (ex 12) 44 121 (ex 13) 51 124 (ex 14) 38 (ex 26) 29 132 (ex 25) 13 188 (ex 27) 19 (ex 15) 21 201 (ex 16) 32 Divers produits selon l'invention correspondant à la formule (I) tels que la 4-méthyl-6diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine et ses sels, par exemple le chlorhydrate (composé 19) et la 4-méthyl-6{l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1pipérazinyllméthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine et ses sels, tel que le chlorhydrate (composé 26) présentent aussi une activité antitumorale et antimétastasique telle que le montrent les expériences pharmacologiques réalisées in vivo sur les souris Cette activité peut se constater par exemple après administration de doses comprises entre 0,2 mg/kg et 10 mg/kg par la voie orale, tel que l'illustrent les expériences suivantes. Expérience B 1 x 105 cellules de cancer 3 LL (cancer du poumon de Lewis) sont implantées par injection intramusculaire dans les pattes de souris mâles 10 de souche C 57 B 1/6 J pesant environ 20 à 22 g Cette opération est effectuée comme décrit dans la littérature (Poggi A et coll, Cancer Res. 37, 272-277, 1977) La croissance de la tumeur est observée jusqu'au ème jour après la transplantation Ce jour là, les animaux sont

sacrifiés et la tumeur primaire et les poumons sont enlevés en vue 15 d'évaluer la croissance de la tumeur primaire et le nombre de métastases Le traitement pharmacologique par voie orale commence deux jours avant la transplantation de la tumeur et il continue jusqu'au sacrifice.

Les substances sont dissoutes dans l'eau du robinet et elles sont

changées toutes les 24 heures.

Dans une expérience séparée, on vérifie l'activité anticoagulante des composés sur la même souche de souris, aux mêmes doses que celles

utilisées pour l'évaluation de l'activité antimétastasique.

L'effet sur la coagulation est mesuré par un thrombotest sur du

sang capillaire prélevé dans la cavité rétro-orbitale (Owren, P A et 25 coll, Lancet ii, 754-758, 1959).

Le tableau 2 reproduit les résultats obtenus avec les deux dérivés de coumarine 19 et 26, mentionnés auparavant, par comparaison avec la Warfarine, composé antitumoral et antimétastasique bien connu qui est également un dérivé de la coumarine L'activité antimétastasique de la 30 Warfarine est décrite dans de nombreux documents à la fois expérimentalement (Zacharski, L R et coll, Cander 44, 732-741, 1979 et Poggi A. et coll, Lancet i 163-164, 1978) et cliniquement (Zacharski, L R et coll, J Am Med Assoc 245, 831-835, 1981) Certes, la Warfarine présente un effet antimétastasique sur le "cancer du poumon de Lewis", 35 qui se produit en même temps chez les souris de souche C 47 B 1/6 J, occasionnant une métastase spontanée dans les poumons après implantationintramusculaire des cellules tumorales Cet effet se mesure par le nombre de métastases (Zacharski L R et coll, Cancer 44, 732-741, 1979

14 2549832

et Poggi A et coll, Lancet i 163-164, 1978).

Cliniquement parlant, le traitement par la Warfarine en association avec des méthodes classiques telles que la chimiothérapie et la radiothérapie prolongent le temps de survie des patients présentant un cancer du poumon Cependant, dans la thérapie antitumorale, la Warfarine présente le désavantage de manifester une forte activité anticoagulante et il semble que ce mécanisme d'action antitumorale est principalement lié avec cette activité (Donati M B et coll, Brit J Haematol 44,

173-182, 1980).

L'effet anticoagulant mesuré par le "thrombotest", l'effet antitumoral mesuré par la décroissance du poids de la tumeur primaire et l'effet métastatique indiqué en tant que nombre de métastases présentes dans les poumons sont indiqués sur le tableau 2 Tandis que les effets antitumoraux et antimétastasiques de la Warfarine et des deux nouveaux 15 produits selon la présente invention sont sensiblement égaux, l'effet anticoagulant intense est absent dans les deux nouveaux produits selon la présente invention Ceci est non seulement un résultat complètement inattendu mais représente également un avantage très important des

nouveaux dérivés de la coumarine selon la présente invention en vue de 20 leur utilisation comme agents antitumoraux et antimétastasique.

TABLEAU 2

Activité antimétastasique de la coumarine dans les dérivés comparés à la Warfarine. Doses Composés lère admi 2 ème admi Thrombotest Poids de la Nombre de nistration nistration tumeur métastases mg/kg mg/kg primaire (mg) Contrôles 1,5 0,3 31,4 1,7 9 087 386 21,8 4,9 Warfarine 180 6 274 690 12,4 0,9 19 (ex 1) 1,5 0,3 29,3 1,7 6 731 533 11,4 3,3 26 (ex 3) 2,1 0,5 33,4 1,2 6 789 349 9,8 2,8 Les composés qui sont l'objet de la présente invention ont une toxicité faible, comme ceci peut se démontrer par des études de toxicité aiguë par voie orale dans deux espèces animales: 254983 2Expérience C Toxicité aiguë chez le rat Des groupes de rats Dawley Sprague (mâle + femelle) sont traités avec des doses progressives allant de 0,125 g/kg de poids du corps à 10 g/kg de poids du corps des composés mentionnés ci-dessus en solution aqueuse Les composés sont administrés oralement par intubation La mort subséquente peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe

quel moment jusqu'à 14 jours après le traitement.

La dose léthale 50 (LD 50), c'est-à-dire la dose qui cause la mort 10 de 50 % des animaux est évaluée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J Pharmacol Ex Ther 96, 99-113, 1949) La LD 50 déterminée pour les deux composés sous examen indique une toxicité faible comme ceci se voit

sur le tableau 3.

TABLEAU 3

Toxicité aiguë chez le rat des composés examinés administrés par la voie orale en solution aqueuse Composé 19 (ex 1) LD 50 2 g/kg de poids du corps Composé 26 (ex 3) LD 50 3,16 g/kg de poids du corps Expérience D Toxicité aiguë chez la souris Des groupes de souris Swiss (mâle + femelle) sont traités avec des doses progressives, allant de 0,125 g/kg à 5 g/kg de poids du corps avec les composés 19 et 26 Les composés sont administrés oralement par

intubation et dissous dans l'eau.

La mort qui s'ensuit peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'à 14 jours après le traitement La dose léthale 50 (LD 50), c'est-à-dire la dose qui cause la mort de 50 % des

animaux, est évaluée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J.

Pharmacol Ex Ther 96, 99-113, 1949).

Le tableau 4 montre que les composés sont plus toxiques chez la souris que chez le rat Ceci est cependant un fait connu que des résultats différents sont obtenus d'un point de vue toxicologique selon

l'espèce animale considérée.

TABLEAU 4

Toxicité aiguë chez la souris des composés examinés après administration par voie orale en solution aqueuse Composé 19 (ex 1) LD 50 1,21 g/kg de poids du corps Composé 26 (ex 3) LD 50 1,95 g/kg de poids du corps

16 2549832

Les dérivés de coumarine de formules I et IA et leurs sels, selon la présente invention, peuvent être utilisés comme médicaments antiagrégants plaquettaires à des fins thérapeutiques et/ou prophylactiques Les dosages varient selon la condition, l'âge et l'état du patient Généra5 lement, il est conseillé une dose journalière par voie orale d'environ 20 à 500 mg pour un mammifère pesant environ 70 kg Les composés selon l'invention, ayant une action antitumorale et antimétastasique peuvent être utilisés principalement pour le traitement des tumeurs-de diverses origines. Le mode opératoire pour la préparation des composés de formule I selon la présente invention est le suivant: A Les dérivés de coumarine correspondant à la formule II: Rs R,

H R 7

(z I) HO dans laquelle: R, R 1, R 5, R 6 et R 7 ont la même signification que pour la formule I, sont, soumis à une réaction de Mannich avec l'amine secondaire HNR 3 R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même signification que pour 25 le composé I; ou, B On expose à une réaction de Claisen ou Fries, un composé de formule III: Rs R R&-R Rt L (III) R 10 o

R, 0 'I

H dans laquelle: R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 ont la même signification que pour les composés de formule I, et R 1 signifie un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué transférable en position 8; ou C Au moyen d'une réaction de Friedel-Crafts, on introduit un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué R 1, tel que défini pour la formule I, ou on introduit un atome d'halogène R 1 par halogénation telle que définie pour la formule' I dans un composé de formule IV: Rs R RR

R 20 O NC (IV)

O 0,

Rs 0// H dans laquelle: R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 ont la même signification que pour les 15 composés de formule I; et R 2 peut aussi signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et R 5 peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé; ou D On convertit le groupe aldéhyde en position 6 présent dans un composé de formule V:

H R R

O=C R

R 20 O

Ri R, dans laquelle: R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 ont la même signification que pour les composés de formule I par une alkylation réductrice, dans le groupe R 4 R 3 N-CH 2 dans lequel R 3 et R 4 ont la même signification que pour les composés de formule I, et R 2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène, et R 5 peut représenter un groupe hydroxyle tempo35 rairement protégé; ou E On convertit un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié ou un réactif X présent dans un composé de formule VI: Rs R.

X-CH R,

R, O O

R. dans laquelle: R 1, R 2, R 5 et R 7 ont la même signification que pour les composés 10 de formule I et R 2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et R 5 peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé, dans le groupe R 4 R 3 N dans lequel R 3 et R 4 ont la même signification que pour les composés de formule I; ou F On convertit le groupe -NHZ en un composé de formule VII:

R 5 R

ts 20 R,

220 ( VII)

R 20 O

dans laquelle: R, R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 ont la même signification que pour les 25 composés de formule I; et Z représente un hydrogène ou l'un d'entre les groupes R 3 et R 4 ayant la même signification que pour la formule I; et R 2 peut aussi signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par l'hydrogène et R 5 peut représenter un groupe 30 hydroxyle temporairement protégé dans le groupe -NR 3 R 4; ou G On condense par une réaction de Pechmann un composé de formule VIII: R. RI lH H R,

19 2549832

dans laquelle: R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même-signification que pour les composés de formule I, et R 2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et R 5 peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé avec un composé de formule IX: R,6 co (IX)

CH=R 7

COOR

dans laquelle: R 6 et R 7 ont la même signification que pour les composés de formule I et R représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle; ou H On condense par une réaction de Perkin, un composé de formule X: R,

R N-IH=

'\ (X)

20 OH

OH dans laquelle: R, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les mêmes signfications que pour les 25 composés de formule I et R 2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par l'hydrogène et R 5 peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé avec un composé de formule XI:

CH 2-R 7

COOR (XI)

dans laquelle: R 7 a la même signification que pour les composés de formule I; et R représente hydrogène ou un groupe hydrocarbyle; 35 et si on le désire, on introduit un groupe hydrocarbyle R 2 tel que défini pour la formule I dans un composé obtenu par l'un quelconque des modes opératoires ci-dessus qui a une structure dans laquelle R 2 représente l'hydrogène (composé de formule IA) et/ou,

2549832

soit avant, soit en même temps que cette introduction, on libère un ou plusieurs groupes fonctionnels des groupes modifiés fonctionnellement correspondants et/ou on modifie fonctionnellement les groupes fonctionnels libres et/ou on interconvertit les groupes fonctionnels libres entre eux mêmes et/ou on-modifie fonctionnellement et/on on transforme un produit obtenu de formule

I ou IA en l'un de ses sels.

Dans le mode opératoire A mentionné ci-dessus, la réaction de Mannich peut être conduite de façon connue L'aldéhyde formique peut être utilisé en tant que tel ou il peut être formé in situ, par exemple en utilisant des agents qui donnent naissance au formaldéhyde, tels que les aldéhydes polymérisés ou condensés, par exemple le paraformaldéhyde ou l'hexaméthylènetétramine Tous les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Mannich peuvent être utilisés. 15 Les solvants qui conviennent le mieux sont les alcools aliphatiques, tels que ceux comportant de i à 5 atomes de carbone, ou les acides carboxyliques aliphatiques, tels que ceux comportant de 2 à 4 atomes de

carbone En particulier, on emploie de façon convenable l'alcool éthylique ou l'acide acétique, soit en tant que tel, soit contenant de 20 l'eau.

L'amine HNR 3 R 4 peut être utilisée sous sa forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, tel que le chlorhydrate ou le sulfate Les amines secondaires convenant particulièrement pour la préparation des composés (I) sont: diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, morpholine, 25 pipéridine, 3-hydroxypipéridine, 4-hydroxypipéridine, N-éthylpipérazine et N-hydroxyéthylpipérazine La condensation selon la méthode de Mannich se fait généralement à une température comprise entre environ 20 et

C, et de préférence entre environ 50 et 90 C.

Dans le mode opératoire B, le radical R 1 mentionné ci-dessus dans 30 les composés de formule III peut être par exemple un groupe hydrocarbyle aliphatique insaturé, notamment un groupe alkényle comportant une double liaison en position béta ou en position galma, tel qu'un groupe allylique qui est transféré en position 8 par application d'une réaction de Claisen mise en oeuvre par une méthode qui est bien connue en soi Par 35 exemple, le composé de départ est chauffé à une température convenable, par exemple entre 130 et 230 C, avec ou sans solvant Une base aromatique tertiaire telle que la diméthylaniline ou la diéthylaniline peut

être utilisée comme solvant.

R 1 peut cependant représenter également un groupe hydrocarbylesubstitué, par exemple un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, propionyle, butyryle, etc Dans ce cas, une réaction de Fries est utilisée pour le transfert du groupe R 1 en position 8 et ceci est effectué par la méthode connue, par exemple en présence de catalyseurs convenables tels que le chlorure d'aluminium dans un solvant, celui-ci pouvant être par exemple le disulfure de carbone ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre la température ambiante et le

point d'ébullition du solvant.

Dans le mode opératoire C mentionné ci-dessus, sont obtenus quelques composés de formule I dans lesquels R 1 peut représenter un groupe hydrocarbyle aliphatique, araliphatique ou alicyclique substitué ou non sustitué, introduit en position 8 par application d'une réaction

de Friedel-Crafts par la méthode connue.

Par exemple, un dérivé convenable contenant le groupe R 1 est chauffé et lié à un halogéne ou à un oxhydryle (halogénure, alcool) avec le composé IV à une température convenable, par exemple entre 50 et

C, en présence d'un solvant et d'un catalyseur.

Les hydrocarbures tels que l'éther de pétrole, les acides alipha20 tiques tels que l'acide acétique, les halogénures ou les sulfures organiques tels que le disulfure de carbone, peuvent être utilisés comme solvants et les acides de Lewis, tels que le trifluorure de bore, chlorure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure ferrique ou acide

sulfurique sont utilisés comme catalyseurs.

Dans le mode opératoire C, R 1 peut également représenter un atome de chlore ou un atome de brome Dans ce cas, une réaction d'halogénation

est utilisée pour l'introduction de l'atome de chlore ou de brome par des moyens connus en soi pour l'halogénation des composés aromatiques.

Par exemple, un composé IV est traité avec du chlore ou du brome et avec 30 un de leurs dérivés en présence d'un solvant et éventuellement également

d'un catalyseur à une température convenable.

Dans le mode opératoire D mentionné ci-dessus, la réaction d'alkylation réductrice peut être effectuée d'une façon connue en soi Un R 4 aldéhyde V est porté en réaction avec l'amine 'NH en présence d'un R 3 agent réducteur convenable On utilise habituellement la réaction de Leukart auquel cas, l'agent réducteur est l'acide formique, le formamide ou le formiate de méthyle La réaction est effectuée dans un solvant convenable, tel que l'agent réducteur lui-même, à une température

comprise entre 30 et 100 C.

Dans le mode opératoire D mentionné ci-dessus, la conversion d'un 5 groupe hydroxyle fonctionnellement modifié X dans le groupe -NR 3 R 4 est obtenue par réaction du composé de formule VI avec l'amine NHR 3 R 4 dans un solvant convenable selon une méthode connue en soi Un composé basique convenable peut être ajouté au mélange réactionnel, par exemple

une base minérale telle que carbonate de sodium ou de potassium ou des 10 bases organiques tertiaires telles que la pyridine.

Les solvants qui conviennent le mieux pour la réaction d'alkylation sont les alcools aliphatiques et les cetones aliphatiques comportant entre 1 et 5 atomes de carbone Un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié et réactif est spécialement un groupe hydroxyle estérifié 15 avec un hydracide tel que les acides chlorhydrique, hydrobromhydrique ou iodhydrique, et dans ce sens, X représente chlore, brome ou iode, ou un acide sulfonique organique tel qu'un acide alkylsulfonique comportant

entre 1 et 7 atomes de carbone, par exemple l'acide méthylsulfonique ou l'acide éthylsulfonique ou un acide arylsulfonique monocyclique tel que 20 l'acide paratoluènesulfonique ou benzènesulfonique.

Dans le mode opératoire F mentionné ci-dessus, l'un des groupes R 3 et R 4 ou les deux, tels que definis pour la formule I et pris individuellement et non ensemble, sont introduits dans le groupe -NHZ du composé de formule VII dans laquelle R représente respectivement l'un 25 des groupes mentionnés ci-dessus ou l'hydrogène, en vue d'obtenir le composé de formule I, par exemple par une réaction d'alkylation ou d'alkylation réductrice, selon des méthodes connues La réaction d'alkylation peut être mise en oeuvre en utilisant comme-agent d'alkylation un halogénure de formule R 3-Y ou R 4-Y dans laquelle Y signifie chlore, brome 30 ou iode Lorsque l'on utilise des composés de départ avec le groupe -CH 2-NH 2 en position 6, il est possible d'introduire deux groupes R 3 ou R 4 identiques en utilisant un excès d'agent d'alkylation Avec la dose correcte de cet agent, il est possible d'introduire juste un sel des groupes R 3 ou R 4 et il est possible de poursuivre l'alkylation des composés ainsi obtenus, telle que décrit ci- dessus, en obtenant ainsi, si on le désire, des composés avec les deux groupes R 3 et R 4 différents l'un de l'autre Les composés des deux groupes identiques R 3 et R 4 peuvent être avantageusement obtenus par alkylation réductrice Des

23 2549832

aldéhydes avec le même nombre d'atomes de carbone et les mêmes substitutions présentes dans les groupes R 3 ou R 4 peuvent être utilisés comme

agents d'alkylation.

Dans le mode opératoire G mentionné ci-dessus, -la réaction de Pechmann peut être mise en oeuvre d'une façon connue en soi Le composé phénolique correspondant à la formule VIII est porté en réaction avec le groupe carbonyle de formule IX dans lequel le groupe R correspond à un hydrogène ou à un alkyle, de préférence comportant entre 1 et 4 atomes de carbone La réaction est mise en oeuvre en utilisant les agents de 10 condensation habituels pour la réaction de Pechmann tels que l'acide sulfurique, chlorhydrique et polysulfurique, l'oxychlorure de phosphore,

le chlorure d'aluminium et le chlorure de zinc.

La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise entre O et 80 C Dans quelques cas, on peut conseiller d'uti15 liser ces solvants qui sont recommandés ou décrits dans la littérature

pour la réaction de Pechmann.

Dans le mode opératoire H mentionné ci-dessus, la réaction de Perkin peut être mise en oeuvre d'une façon connue en soi Le composé aldéhyde de formule X est mis en réaction avec le composé de formule XI 20 dans laquelle le groupe R correspond à un hydrogène ou un alkyle comportant de préférence entre 1 et 4 atomes de carbone La réaction est mise en oeuvre en utilisant des agents de condensation et les solvants

recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Perkin.

La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise 25 entre 50 et 110 C.

L'introduction éventuelle d'un groupe hydrocarbyle R 2 dans les composés de formule IA obtenus selon l'un quelconque des modes opératoires mentionnés ci-dessus peut s'effectuer au moyen d'une réaction d'éthérification en utilisant un agent d'éthérification dérivé de l'hydroxyalcool R 2 Ces agents d'éthérification sont par exemple des agents d'alkylation R 2 X dans lesquels R 2 signifie un groupe hydrocarbyle tel que déjà décrit pour la formule I, et X représente un groupe dérivé dela modification fonctionnelle de l'hydroxyle, ou plus précisément, d'un éther tel qu'un ester d'hydracide (et de ce fait un halogène) ou 35 d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, sulfureux ou silicique, ou d'acides organiques sulfoniques tels que les acides sulfoniques dérivés des hydrocarbures aliphatiques inférieurs comportant entre i et 7 atomes de carbone, par exemple l'acide méthanesulfonique ou les acides Cr L op W Cx

24 &

sulfoniques dérivés des hydrocarbures aromatiques, spécialement les hydrocarbures monocycliques tels que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide benzènesulfonique X peut donc représenter généralement un atome d'halogène, en particulier le chlore, le brome ou l'iode ou un radical alkyle ou arylsulfonyloxy tel que le groupe méthyle ou éthylsulfonyloxy ou benzène ou paratoluènesulfonyloxy. La réaction d'estérification mentionnée ci-dessus, représentée par le schéma qui suit, peut être effectuée de façon connue en soi Le composé R 2 X est porté en réaction avec les composés de formule IA ou éventuellement aussi avec leurs sels phénoliques dans un solvant convenable Rs Pl Rs Ri R& H R, 'NlRs R,

R

HO R 2 X O

R, Ibis R, I Un composé basique convenable doit être ajouté au mélange réactionnel, par exemple une base organique telle que des hydrates ou les sels basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que carbonate de sodium ou de potassium ou des bases organiques tertiaires telles que

pyridine, quinoline, collidine ou base de Huenig.

Les solvants les plus convenables pour la réaction d'alkylation décrite auparavant sont les alcools aliphatiques tels que ceux possédant entre 1 et 5 atomes de carbone, les cétones aliphatiques ou les solvants

aprotiques; on peut employer en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, le diméthylsulfoxyde et le sulfolane.

Dans quelques uns des modes opératoires des composés selon l'invention, R 2 peut représenter un groupe protecteur de l'hydroxyle substituable par un hydrogène, c'est-à-dire, un hydroxyle en position 7 peut être provisoirement protégé pendant les réactions des modes opératoires respectifs et finalement libéré Cette protection provisoire du groupe 35 hydroxyle peut avoir lieu-par modification fonctionnelle telle que décrite dans la littérature, spécialement par estérification ou éthérification Parmi les esters, il-est digne de mentionner ceux préparés avec des acides aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques possédant entre 1 et 15 atomes de carbone, tels que ceux mentionnés auparavantet également avec des acides qui donnent des esters facilement saponifiables par exemple, les acides aliphatiques inférieurs halogénés tels que l'acide trichloro ou trifluoroacétique Ces groupes esters peuvent alors être saponifiés pour donner le groupe hydroxyle par des méthodes bien connues telles que l'hydrolyse alcaline ou éventuellement acide Parmi les éthers, ceux des alcools aliphatiques inférieurs tertiaires tels que l'alcool tertiobutylique, qui peuvent être hydrolysés dans des conditions acides, peuvent être utilisés On peut aussi préparer des esters 10 d'alcools aliphatiques tels que l'alcool benzyle ou nitrobenzylique et ensuite les séparer par réduction d'une façon connue en soi Les mêmes groupes protecteurs peuvent également servir pour protéger peut être provisoirement un groupe hydroxyle R 5 qui est ensuite libéré de la même façon D'une façon connue indépendamment, les radicaux présents dans les 15 substituants hydrocarbyles sous la forme protégée peuvent également être libérés, c'est-à-dire fonctionnellement modifiés lorsque les groupes protecteurs sont facilement éliminés Vice versa, des fonctions libres peuvent, si cela convient, être transformées en leurs dérivés fonctionnels La transformation d'un groupe fonctionnel, libre ou modifié, en un 20 autre groupe fonctionnel, objet du mode opératoire de préparation

générale, peut s'effectuer selon des méthodes décrites dans la littérature.

Les composés obtenus selon les modes opératoires mentionnés ci-dessus peuvent être isolés du mélange réactionnel de façon connue, 25 par exemple par extraction avec des solvants organiques tels que des hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le chlorure de méthylène, chloroforme, dichloroéthane ou des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc. Avant d'isoler les produits réactionnels, ceux- ci peuvent être convertis en leurs sels qui peuvent alors être purifiés A partir de ces sels, il est possible d'obtenir les produits réactionnels de façon connue, par exemple en ajoutant une base telle qu'un hydrate d'un métal

alcalin ou un composé d'ammonium ou avec un échangeur-d'ions convenable.

Les composés de départ à utiliser dans les modes opératoires 35 mentionnés ci-dessus sont bien connus comme le sont les méthodes par lesquelles ils sont préparés Par exemple, les composés II utilisés pour préparer les dérivés I et IA selon le mode opératoire A peuvent être préparés à partir des dérivés de la résorcine de formule:

HO OH

R, dans laquelle: R 1 et R 5 ont la signification donnée pour la formule I par condensation avec les esters d'acides bétacarbonyles ou à partir de la 10 coumarine ou des composés coumariniques exempts de l'un quelconque

des substituants désirés dans lesquels ceux-ci sont introduits.

Les composés de départ pour les modes opératoires B, C, D, E, F sont généralement obtenus par des méthodes qui sont les mêmes que les modes opératoires G et H mentionnés ci-dessus, tandis que les produits de 15 départ dans ces modes opératoires peuvent être obtenus à partir des résorcines ou des fluoroglycines, éventuellement substitués ou fonctionnellement modifiés par des réactions connues, telles que par introduction du groupe -CH 2-NR 3 R 4 par une réaction de Mannich semblable à celle utilisée pour le mode opératoire A Si les composés de départ 20 résorciniques ou coumariniques contiennent des fonctions carbonyles réactives telles que des fonctions cétoniques en particulier, il est conseillé ou nécessaire de les protéger avant les diverses réactions

telles que la réaction de condensation du type Mannich.

La protection des fonctions carbonyles est par exemple effectuée 25 par l'une des méthodes connues telles que par action d'un éthylène

glycol dans des conditions anhydres en présence de catalyseurs acides.

Une fois que la condensation de Mannich a été obtenue, les fonctions carbonyles peuvent être régénérées par hydrolyse dans un solvant acide aqueux. Les dérivés de coumarine de formule I (et donc aussi de formule IA) selon la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments dans des préparations pharmaceutiques destinés à l'administration à l'homme ou aux animaux par voies intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique, par injection ou par infusion intraveineuses Ces prépa35 rations peuvent donc être formulées sous la forme de solutions des composés actifs ou de poudres lyophilisées des composés actifs à mélanger avec un ou plusieurs excipients ou diluants qui sont acceptables d'un point de vue pharmaceutique et convenables pour les moyens mentionnés cidessus d'administration et avec une osmolarité compatible avec

les liquides physiologiques.

En outre, les composés thérapeutiques de formule I (et donc aussi de formule IA) selon la présente invention peuvent se trouver sous forme solide ou semi-solide et ils peuvent être administrés par la voie orale ou la voie rectale, sous la forme de comprimés, de pillules, de dragées revêtues de sucre, de gélules ou cachets gélatineux, de suppositoires, de capsules de gélatine molle mélangées avec des excipients pharmaceuti10 quement acceptables et convenant à cet usage ou sous la forme de crèmes, de baumes ou de pulvérisations pour usage local tel que topique Les préparations selon la présente invention contiennent généralement entre 0, 01 et 10 % en poids du composant actif pour les solutions, les pulvérisations, les baumes et les crèmes et entre 1 et 100 %, de préférence 15 entre 5 et 50 % en poids de composant actif pour les préparations sous forme solide Le dosage à administrer dépend de l'ordonnance, de l'effet

désiré et de la voie d'administration choisie.

Les préparations présentées dans les exemples 29 et 30 peuvent être administrées directement à des animaux ou à des patients humains 20 par l'une des voies décrites Les exemples 29 et 30 indiquent quelques compositions pharmaceutiques possibles pouvant être préparées pour le

traitement de pathologie des tumeurs ou de la pathologie de l'hyperagrégation des plaquettes.

Les compositions pharmaceutiques représentées dans l'exemple 29 25 sont préparées en utilisant un double récipient de verre Le premier contient la substance active sous la forme d'une poudre lyophilisée en même tempsqu'un excipient pharmaceutiquement acceptable Le second récipient est rempli de la quantité désirée de solvant On ne mélange qu'extemporanément le contenu des deux flacons juste avant administra30 tion et la substance active, sous forme d'une poudre lyophilisée est rapidement dissoute pour produire une solution injectable La forme galénique ou pharmaceutique préférée dans la présente invention est celle qui consiste en un récipient contenant la-substance active sous la

forme de poudre lyophilisée car il s'est avéré que la substance active 35 était plus stable sous une forme pulvérulente sèche qu'en solution.

L'exemple 30 montre des préparations pharmaceutiques à utiliser par voie orale dans les pathologies tumorales ou dans les pathologies liées à l'hyperagrégation des plaquettes Les préparations peuvent être

également formulées sous une forme gastrorésistante.

La présente invention inclut également des modifications des modes opératoires mentionnés ci-dessus par exemple lorsque les modes opératoi res sont interrompus à un certain moment ou lorsqu'un composé intermédiaire est utilisé pour commencer, ce après quoi les stades ultérieurs sont mis en oeuvre ou lorsque les produits de départ sont formés in situ Les exemples suivants illustrent abondamment les produits, les modes bpératoires de préparation et les préparations pharmaceutiques selon la présente invention mais ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs A moins que cela ne soit noté autrement, les pourcen10 tages indiqués ici et dans toute la présente demande sont indiqués en

poids et les températures sont indiquées en degré Celsius.

EXEMPLE 1

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl coumarine 30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 24,3 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33 % et , 5 g de paraformaldéhyde Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite à l'acide chlorhydrique i N La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est extraite à l'acétate d'éthyle L'extrait d'acétate d'éthyle est séché sur sulfate de sodium anhydre et après filtration, il est concentré à un petit volume On réalise la précipitation du chlorhydrate cristallin par 25 addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et il est

cristallisé dans l'éthanol Lorsque les cristaux ont été filtrés et séchés, on obient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl7-hydroxy-8allylcoumarine Point de fusion 216 , Rf 0,46 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau 30 ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 2

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy8allylcoumarine 32,4 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 35 300 m d'éthanol, 13 g de morpholine et 4,5 g de paraformaldéhyde Le mélange est chauffé à 60 C pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et le mélange est alors extrait avec du chlorure de méthylène La solution organique est extsaite 3 fois avec-de l'acide chlorhydrique IN et la couche acide aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux à 32 %; il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée Le précipité est séché sous 5 vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé

dans l'éthanol Apres filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcouma10 rine.

Point de fusion 234 , Rf 0,78 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 3

Dichlorhydrate de 4-méthyl-6-{l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyllméthyl}7-hydroxy-8-allylcoumarine 21,6 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 250 ml d'éthanol, 16,9 g de 1-( 2-hydroxyéthyl) pipérazine et 11,2 g de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % Le mélange est chauffé à 70 C 20 pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène La solution organique est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN et la couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de soude et extraite avec du toluène La solution toluénique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est alors éliminé sous vide Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et on obtient la formation de chlorhydrate cristallin en ajoutant de l'acide chlorhydrique gazeux Le mélange est séparé et il est cristallisé avec de l'éthanol à 95 %; après filtration et séchage des

cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-méthyl-6-{l 4-( 2hydroxyéthyl)-1-pipérazinyllméthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

* Point de fusion 201 , Rf 0,52 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 + 35 0,5)}.

EXEMPLE 4

Ester éthylique de l'acide { 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)8allylcoumarine-7-yl}oxyacétique

16 g de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma5 rine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,25 g d'hydrure de sodium.

Le mélange est chauffé progressivement à 60 C tout en étant agité continuellement; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et à cette solution, maintenue à la température ambiante, on ajoute 9,8 g 10 de chloroacétate d'éthyle; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau La solution toluénique est réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et on cristallise ensuite dans l'éthanol; après 15 filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-(èthoxycarbonylméthoxy)-8allylcoumarine Point de fusion 176 , Rf 0,85 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)} . 20 EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7allyloxy-8allylcoumarine 16 g de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7hydroxy-8-allylcoumarine sont traités comme dans le cas de l'exemple 4 jusqu'à la précipita25 tion du chlorhydrate On utilise 6,1 g de bromure d'allyle à la place du chloroacétate d'éthyle Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol Après filtration et séchage, on obtient les cristaux de

chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 4-morpholinyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 203 , Rf 0,76 {chromatographie en couche mince (silice) 30 chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 6

Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide 2-{ 4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique

9,5 g de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 0,8 g d'hydrure de sodium.

le mélange est progressivement chauffé à 60 C tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide.

Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute , 9 g d'a-bromoisobutyrate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 60 C Après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluene et le mélange organique est lavé avec de l'eau La solution toluénique est réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de

l'acide 2-{ 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy10 2-méthylpropionique.

Point de fusion 171 , Rf 0,79 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 7

Chlorhydrate de 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy8allylcoumarine g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec ml d'éthanol aqueux à 80 %, 6,3 g de morpholine et 6,2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % On utilise le même mode opératoire que 20 dans le cas de l'exemple i jusqu'à la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et

séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 208 , Rf 0,87 {chromatographie en couche mince (silice) 25 chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 8

Dichlorhydrate de 4-phényl-6-{l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyllméthyl}7-hydroxy-8-allylcoumarine 15 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec ml d'éthanol, 7 g de 1-( 2-hydroxyéthyl)pipérazine et 4,6 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant agité de façon constante L'éthanol est alors évaporé sous vide Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique 1 N La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme une suspension qui est alors filtrée Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate

32 2549832

d'éthyle; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et il est cristallisé avec de l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-phényl-6-{E 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipé5 razinyll-méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine Point de fusion 250 , Rf 0, 74 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 9

Chlorhydrate de 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-810 allylcoumarine

g de 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium.

Le mélange est chauffé progressivement à 60 C tout en étant constamment agité Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. 15 Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 6,4 g de bromure d'allyle; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du carbonate de sodium et on extrait ensuite avec du 20 chlorure de méthylène La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé sous vide après filtration Le résidu est recueilli avec du toluène et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est recueilli et il est ensuite cristallisé dans 25 l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le

chlorhydrate de 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8allylcoumarine.

Point de fusion 208 , Rf 0,87 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 + 30 0,5)}.

EXEMPLE 10

Ester éthylique du chlornydrate de l'acide { 4-phényl-6-( 4morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxyacétique On mélange 24 g de 4phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-835 allylcoumarine avec 300 ml de toluène et 1,6 g d'hydrure de sodium Le mélange est chauffé progressivement à 60 tout en étant constamment

agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide.

Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 8 g de chloroacétate d'éthyle à la solution qui est maintenue à unetempérature de 60 C; après 24 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium Il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée Le précipité est séché sous vide et il est ensuite recueilli avec du toluène On obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le

précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol; après 10 filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide { 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8allylcoumarine-7-yl}oxyacétique.

Point de fusion 108 , Rf 0,88 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 + 15 0,5)}.

EXEMPLE 11

Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide 2-{ 4-phényl-6-( 4morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique g de 4phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma20 rine sont mélangés avec 300 ml de toluene et 1,35 g d'hydrure de sodium,

le mélange est progressivement chauffé à 60 C tout en étant constamment agité Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide.

Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 11,7 g de

a-bromoisobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue 25 à une température de 60 C.

Apres 72 heures, 300 ml de toluène sont ajoutés au mélange organique qui est alors lavé avec de l'eau La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspen30 sion qui est ensuite filtrée Le précipité est séché sous vide et il est ensuite recueilli avec du toluène; on obtient la précipitation du chlorhydrate alcalin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le

précipité est séparé et cristallisé avec une solution éthanolique par addition d'acétate d'éthyle; après filtration et séchage des cristaux, 35 on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-{ 4-phényl6( 4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique.

Point de fusion 191 , Rf 0,83 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 12

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 1-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8al lylcoumarine g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol absolu, 8,3 g de pyrrolidine et 3,4 g de paraformaldéhyde Le mode opératoire est alors le même que dans l'exemple i jusqu'à

la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 1-pyrrolidinyl10 méthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 116 , Rf 0,62 {chromatographie en couche mince (silice)

chlorofornme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 13

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl15 coumarine g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 8,9 g de diéthylamine et 3,9 g de paraformaldéhyde Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant maintenu sous agitation constante; l'éthanol est élors évaporé sous vide Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique i N La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est ensuite éliminé sous vide Le résidu est rassemblé avec de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé avec de l'isopropanof; après filtration et

séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de la 4-méthyl-6-dié30 thylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine.

Point de fusion 188 , Rf 0,72 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 14

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 1-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-835 allylcoumarine g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 nil d'éthanol, 9,9 g de pipéridine et 3,4 g de paraformaldéhyde Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant maintenu constamment agité L'éthanol est évaporé sous vide, ce après quoi le mode opératoire est le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 1-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine. Point de fusion 234 , Rf 0,84 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 15

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-{( 4-hydroxy-1- pipéridinyl)méthyl}-7hydroxy-8allylcoumarine g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14,1 g de 4-hydroxypipéridine et 4,2 g de paraformal15 déhyde Le mode opératoire est ensuite le même que dans l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol; apres filtration et séchage des

cristaux, on obtient le chlorhydrate 4-méthyl-6-{( 4-hydroxy-1pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 252 , Rf 0,55 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 16

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-{< 3-hydroxy-1-pipéridinyl)méthyl}-7hydroxy-8allylcoumarine 30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14,1 g de 3-hydroxypipéridine et 4,2 g de paraformaldéhyde Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante L'éthanol est évaporé sous vide et le mode opératoire est le même que dans l'exemple 13 jusqu'à la formation du chlorhydrate Le précipité est séparé et ensuite cristallisé de sa solution d'éthanol par addition d'acétate d'éthyle Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de

4-méthyl-6-{( 3-hydroxy-1-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 184 , Rf 0,46 {chromatographie en couche mince (silice) 35 chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol ( 70 + 30 + 5)J}.

EXEMPLE 17

Dichlorhydrate de 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine 6,19 g de 3-( 2diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocou5 marine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol, 3,5 g de morpholine et 1,7 g de solution aqueuse de formaldêhyde à 35 % Le mélange est traité à

reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu en agitation constante.

L'éthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle Une suspension se forme ainsi et on la filtre ensuite; la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique i N La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthyléne La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et après filtration, le solvant est éliminé sous vide Le résidu 15 est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et cristallisé dans de l'éthanol à 95 %; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de

3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy20 8chlorocoumarine.

Point de fusion 174 , Rf 0,56 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde ammonium à 32 % ( 130 + 325 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 18

Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide { 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxyacétique 18 g de 3-( 3-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)7-hydroxy-8chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 12,2 g 30 de carbonate de potassium et 5,4 g de chloroacétate d'éthyle; le mélange est progressivement porté au point d'ébullition tout en étant maintenu dans une agitation constante et il est ensuite traité à reflux pendant 24 heures Le solvant est ensuite évaporé sous vide Le résidu est recueilli avec 300 ml de toluène et le mélange est traité avec de l'eau. 35 La couche toluénique est séparée et ensuite extraite avec de l'acide chlorhydrique 1 N; la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspension qui est ensuite filtrée Le précipité est séché sous vide et ensuite recueilli avec du

37 2549832

toluène; on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition

d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide { 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8chlorocoumarine-7-yl}oxyacétique. Point de fusion 182 , Rf 0,62 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 19

Chlorhydrate de 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthy l)-7-alyl oxy-8-chlorocoumarine 16 g de 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl6-( 4-morpholinylmnéthyl)7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 10,8 g de carbonate de sodium et 4,8 g de bromure d'allyle Le mode opératoire 15 est alors le même que pour l'exemple 18 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé et cristallisé de sa solution éthanolique par addition d'éther éthylique; après filtration et séchage

des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 3-( 2-diéthylaminoéthyl)4méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 150 , Rf 0,35 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 20

Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide 2-{ 3-( 2-diéthylaminoéthyl)4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxy-225 méthylpropionique 16 g de 3-( 2-diéthylaminoéthyl>-4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec-300 ml de toluène et 1 g d'hydrure de sodium Le mélange est chauffé progressivement à une température de 60 C tout en étant maintenu dans une agitation constante; 30 après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 7,6 g de a-bromoisobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue à la température ambiante Apres 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau La solution toluénique 35 est extraite avec de l'acide chlorhydrique 1 N et la solution aqueuse acide, après avoir été alcalinisée par du carbonate de sodium, est extraite avec du chlorure de méthylène La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est alors éliminé sous vide Le résidu est recueilli avec du toluène et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; apres filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2- { 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-8chlorocoumarine-7-yl}oxy-2méthylpropionique. Point de fusion 148 , Rf 0, 51 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}. 10 EXEMPLE 21 Chlorhydrate de 4-méthyl6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8chlorocoumarine g de 4-méthyl-7hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 16,5 g de morpholine et 8 g de solution aqueuse de 15 formaldéhyde à 35 % Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante, et après 12 heures, on obtient une suspension qui est ensuite filtrée Le précipité est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution organique est

extraite avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10 %; la solution 20 organique est alors extraite ( 3 fois) avec de l'acide chlorhydrique IN.

La couche chlorhydrique aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium Il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité-avec de l'acétate d'éthyle; la précipitation du chlorhydrate cristallin est obtenu par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est alors séparé et cristallisé dans le méthanol Apres filtration et séchage des cristaux,

on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7hydroxy8-chlorocoumarine.

Point de fusion 227 , Rf 0,80 {chromatographie en couche mince (silice) 30 chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 22

Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylamninométhyl-7-hydroxy-8chlorocoumarine 21 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 35 180 ml d'éthanol, 20 ml de chloroforme, 9,5 g de diéthylamine et 11,2 g de solution aqueuse de formaldehyde à 35 % Le mélange est traité à reflux pendant 20 heures tout en étant entre temps maintenu dans une agitation constante L'éthanol et le chloroforme sont évaporés sous

39 2549832

vide Le résidu est solubilisé dans le mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle-méthanol ( 7 + 3 + 1) et la solution est utilisée pour une séparation chromatographique sur silice avec élution par le même mélange de solvants On obtient ainsi la 4-méthyl-6- diéthylaminoéthyl5 7-hydroxy-8-chlorocoumarine Elle est alors traitée avec de l'acétate d'éthyle et ensuite par addition d'acide chlorhydrique gazeux se forme le chlorhydrate cristallin Le précipité est séparé et cristallisé dans l'acétate d'éthyle Apres filtration et séchage des cristaux, on obtient

le chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminoéthyl-7-hydroxy-8-chlorocou10 marine.

Point de fusion 202 , Rf 0,67 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 23

Chlorhydrate de 4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-815 chlorocoumarine 9 de 4-phényl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 12,1 g de morpholine et 4,2 g de paraformaldéhydeLe mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment agité Il est porté à la température ambiante et après 12 heures, on 20 obtient une suspension qui est alors filtrée Le précipité est dissous dans l'acide chlorhydrique IN et la solution est extraite ( 3 fois) avec du chlorure de méthyléne L'évaporation du solvant produit une solution de chlorure de méthylène à partir de laquelle on obtient un résidu de chlorure Le précipité est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; après 25 filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de

4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 225 , Rf 0,79 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32 % ( 130 + 25 + 2,8 +

0,5)}.

EXEMPLE 24

Dichlorhydrate de 3-{ 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-méthoxy-8-chlorocoumarine 24,5 g de 3-( 2diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène 35 et 1,6 g d'hydrate de sodium; le mélange est chauffé progressivement à C tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 7,5 g de sulfate de diméthyle à la

- 40 2549832

solution qui est maintenue à la température de 80 C; après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau.

La solution dans le toluène est extraite avec de l'acide chlorhydrique 1 N et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée Le

précipité est séché sous vide et recueilli avec du toluene; le chlorhydrate cristallin se forme par addition d'acide chlorhydrique gazeux.

Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol.

Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate 10 de 3-( 2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-méthoxy8chlorocoumarine.

Point de fusion 1810, Rf 0,41 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 25

Chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthylaminométhyl-7hydroxy-8chlorocoumarine g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec ml d'éthanol, 38,2 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33 % et 8,5 g de paraformaldéhyde Le mélange est traité à reflux pendant 72 heures tout en étant constamment agité L'éthanol est évaporé sous vide Le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'acétate d'éthyle Apres filtration et séchage des

cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthyl25 aminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.

Point de fusion 238 , Rf 0,27 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 26

Chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy30 coumarine g de 4,8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 50 ml de chloroforme, 27,1 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33 % et 6 g de paraformaldéhyde Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant constamment agité L'éthanol et le 35 chloroforme sont évaporés sous vide Le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 13 jusqu'à la formation du chlorhydrate Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol à 95 %; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydratede 4,8-diméthyl-6diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine. Point de fusion 250 , Rf 0,77 {chromatographie en couche mince (silice)

chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 27

Chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine g de 4,8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol aqueux à 85 %, 13,8 g de mnorpholine et 4,8 g de paraformaldé10 hyde Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment agité; il est alors porté à une température de 5 C et après

12 heures, on obtient une suspension qui est alors filtrée Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle.

La précipitation du chlorhydrate cristallin s'obtient par addition d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol Après filtration et séchage des cristaux, on

obtient le chlorhydrate de 4,8-diméthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7hydroxycoumarine.

Point de fusion 238 , Rf 0,84 {chromatographie en couche mince (silice) 20 chloroforme-méthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}.

EXEMPLE 28

Chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine 18 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 250 ml d'éthanol, 23,4 g de solution aqueuse de diméthylamine à 18,5 % et ,6 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant constamment agité L'éthanol est évaporé sous vide, le mode opératoire est alors le'même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate Le précipité est séparé 30 et cristallisé dans l'éthanol à 95 % Après filtration et séchage des

cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthylaminométhyl7hydroxy-8-allylcoumarine.

Point de fusion 199 , Rf 0,82 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-miéthanol-acide acétique-eau ( 25 + 15 + 4 + 2)}. 35 EXEMPLE 29 Exemples de compositions pharmaceutiques injectables (les composés

actifs peuvent être identifiés d'après le tableau i de la description

générale).

42 2549832

Préparation n 1 Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse. Comnosition:

15 20 25 30

a un flacon lyophilisé contient: composé 19 (ex 1). mannitol b une fiole de solvant contient: chlorure de sodium eau distillée apyrogène Préparation n 2 Préparation ayant une activité antiagrégante pl forme d'une solution aqueuse. Composition: a un flacon lyophilisé contient: composé 121 (ex 13) mannitol b une fiole de 5 ml de-solvant contient: chlorure de sodium eau distillée apyrogène Préparation n 3 Préparation ayant une activité antitumorale et sous la forme d'une solution aqueuse. Composition: a une fiole lyophilisée contient: composé 26 (ex 3) mannitol b une fiole de 3 ml de solvant contient: chlorure de sodium. eau distillée apyrogène Préparation n 4 Préparation ayant une activité antiagrégante p mg 10 mg 18 mg 2 ml laquettaire sous la mg 30 mg 45 mg ml antimétastasique mg 30 mg 27 mg 3 ml laquettaire sous la forme d'une solution aqueuse. 35 Composition: a une fiole lyophilisée contient: composé I 17 (ex 12). mannitol mg 25 mg b une fiole de 5 ml de solvant contient: chlorure de sodium. eau distillée apyrogène mg 5 ml

EXEMPLE 30

Exemples de compositions pharmaceutiques par voie orale (les

composés peuvent être identifiés à partir du tableau 1 de la description

générale). Préparation n 1

Préparation ayant une activité antitumorale et antiagrégante 10 plaquettaire sous forme de comprimés.

Composition: Chaque comprilnmé contient: composé 19 (ex 1) cellulose microcristalline 15 lactose amidon stéarate de magnésium Préparation n 2 Préparation ayant une activité antiagrégante p' 20 forme de dragées revêtues de sucre Composition: Chaque dragée contient: composé 124 (ex 14) carboxyméthylcellulose 25 amidon gomme laque saccharose colorant Préparation n 3 Préparation ayant une activité antitumorale et

sous la forme de gélules ou cachets gélatineux.

Composition: Chaque gélule ou cachet gélatineux contient: mg 150 mg 20 mg 10 mg 5 mg laquettaire sous la mg 150 mg 15 mg 10 mg 35 mg 0,5 mg antimétastasique mg 100 mg 5 mg composé 26 (ex 3). lactose. vernis résistant au suc gastrique

44 2549832

Préparation N O 4 Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous

forme de capsules.

Composition: Chaque capsule de gélatine molle contient: composé 28 (ex 5) 50 mg huile végétale 200 mg cire d'abeille 20 mg gélatine 150 mg glycérine 50 mg colorant 3 mg L'invention étant ainsi décrite, il est évident qu'elle peut être soumise à de nombreuses variations Ces variations ne doivent pas être

considérées comme s'écartant de l'esprit de la portée de l'invention et 15 toutes modifications doivent être comprises dans la portée des revendications qui vont suivre.

2549832 45

Claims (46)

REVENDICATIONS

1. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I): Rs R Rp

, N-C R

R/ R O Yt A O " (I)

R 10 /O 10

R. dans laquelle: R 1 est un halogène ou un radical hydrocarboné, substitué ou non substitué; R 2, R 6 et R 7, identiques ou différents, sont un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné substitué ou non substitué, ou encore R 6 et R 7 forment ensemble un hétérogroupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes; R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe 20 hydrocarboné substitué ou non substitué ou encore R 3 et R 4 forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes; et R 5 est l'hydrogène ou un radical hydrocarboné substitué ou non substitué, un halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé; 25 ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, lequel procédé consiste à soumettre un dérivé de coumarine de formule (II):

R, R

HO O

R. dans laquelle: R 1, R 2, R 6 et R 7 sont tels que définis ci-dessus dans la formule (I), à une réaction de Mannich avec une amine secondaire HNR 3 R 4 dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), et à

convertir éventuellement le produit obtenu en un de ses sels.

2. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à soumettre à une réaction de Claisen ou de Fries un composé de formule (III): Ri R,

R N-EH

RR

I (III)

1 H dans laquelle: R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis cidessus dans la formule (I); et R 1 représente un radical hydrocarboné substitué ou non substitué;

et éventuellement à convertir le produit obtenu en un de ses sels.

3. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que 20 défini dans la revendication 1, qui consiste, pour y introduire le groupe R 1, à soumettre à une réaction de Friedel-Crafts un composé de formule (IV):

R S R,

R XNH' (IV)R

R,O

H

dans cette formule R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I); et à éventuellement convertir le produit

obtenu en un de ses sels.

4. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que 35 défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe -CH 2-NR 3 R 4 l'aldéhyde, présent en position 6, du composé de formule (V):

47 2549832

H R 5 R

O=C R,

(V)

O

R, dans laquelle R 1, R 2, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis cidessus 10 dans la formule (I); par une réaction d'alkylation réductive dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), R 2 peut également consister en un groupe protecteur pour l'hydroxyle, et R 5 pouvant représenter un groupe hydroxyle protecteur,

et à éventuellement convertir le produit résultant en un de ses sels.

5. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe -NR 3 R 4 un groupe X réactif ou un hydroxyle dont la fonction a été modifiée, présent dans un composé de formule (VI): 20 Rs Ri X-lH, I

X-CH < J (V'I)

R,0

R dans laquelle: R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis ci-dessus pour les 30 composés de formule (I); et R 2 et R 5 peuvent également représenter un groupe protecteur de l'hydroxyle;

et à éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.

6. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe 35 -NR 3 R 4 le groupe -NHZ d'un composé de formule (VII):

R -R,

I R, (VII) R, dans laquelle: R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I); et Z représente un hydrogène ou un des groupes R 3 ou R 4; et R 2 ou R 5 peut également consister en un groupe protecteur de 15 l'hydroxyle;

et à éventuellement convertir le produit résultant en un de ses sels.

7. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à condenser par la réaction de Pechmann un composé de formule (VIII): R, R. %N, R,

(VIII)

AH RI dans laquelle: R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis cidessus pour les compo30 sés de formule (I); et R 2 et R 5 peuvent également consister en un groupe protecteur de l'hydroxyle, avec un composé de formule (IX):

R 6-C(=O)-CH-R 7 (IX)

COOR dans laquelle: R 6 et R 7 sont tels que définis ci-dessus pour les composés (I); et

R représente de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné.

?> 1 L Q 9 RZ 9

49 /

8. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à condenser par une réaction de Perkin un composé de formule (X): R 3

RH

R C=O

s N-CH I (X)

R OH

dans laquelle: R, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis cidessus pour les composés de formule (I); et R 2 et R 5 peuvent également consister en un 15 groupe protecteur de l'hydroxyle, avec un composé de formule (XI):

CH 2-R 7

COOR (XI)

dans laquelle: R 7 est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I); et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné;

et à éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.

9. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel ladite réaction de Mannich est effectuée en présence d'une solution de para25 formaldehyde dans l'éthanol ou l'acide acétique et d'une amine HNR 3 R 4

sous forme libre, à une température comprise entre 50 et 90 C.

10. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel lorsque R 2 représente de l'hydrogène, R 2 peut être converti en un groupe hydrocarboné par une alkylation ultérieure à l'aide d'un composé de formule R 2 X 30 dans laquelle R 2 est un groupe hydrocarboné tel que défini dans la formule (I) et X représente un halogène ou un groupe hydrocarboné estérifié par un acide choisi dans le groupe comprenant: les acides

sulfurique, sulfureux et silicique, ou avec un acide aliphatique sulfonique comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou avec un acide aromatique 35 sulfonique monocyclique.

11. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la

réaction d'alkylation est effectuée dans un solvant aprotique en présence d'un composé basique.

?q 5 QR 83 2

12. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'alkylation est effectuée en présence d'un sel de métal alcalin d'un composé de formule (I) dans laquelle R 2 est de l'hydrogène, en faisant emploi de diméthylsulfoxyde en tant que solvant, à une temperature proche de la température ambiante.

13. Un composé présentant la formule: Rs R t R' j

R 20 O/Y\

R,2 dans laquelle: Ri R 1 est un halogène ou un hydrocarbure substitué ou non substitué; R 2, R 6 et R 7, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, ou R 6 et R 7 pris ensemble peuvent représenter un hétérogroupe comprenant un ou 20 plusieurs hétéroatomes; R 3 et R 4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, ou R 3 et R 4 forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comprenant un ou plusieurs hétéroatomes; et R 5 est l'hydrogène, un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, l'halogène ou un groupe hydroxy libre ou protegé;

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

14. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le

groupe hydrocarboné est un radical aliphatique, araliphatique ou alicy30 clique.

15. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R 6

et R 7 sont des groupes hydrocarbonés aromatiques.

16. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que

les groupes hydrocarbonés sont des croupes aliphatiques comprenant 1 à 35 7 atomes de carbone.

17. Un composé selon la revendication 16, caractérisé en les groupes hydrocarbonés aliphatiques comprennent de 1 à 4 atomes de carbone.

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18. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des radicaux alkyles non substitués ou

alkényles non substitués.

19. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que 5 les hydrocarbonés sont des groupes monocycliques non subsituéscomprenant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau.

20. Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés monocycliques comprennent 5 à 7 atomes de

carbone dans leur noyau.

21 Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que

les groupes hydrocarbonés monocycliques sont saturés.

22. Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique comprend une double liaison dans son noyau.

23 Un composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le

radical alkyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle.

24. Un composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le

radical alkényle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux 20 vinyle, allyle, propényle, isobutényle, 2-butényle et 2-pentênyle.

25. Un composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique est choisi dans le groupe comprenant les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

26 Un composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que le

groupe hydrocarboné monocyclique est le cyclohexényle ou le cyclopentényle.

27. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des groupes araliphatiques comprenant 1 à 30 7 atomes de carbone dans leur partie aliphatique et comprenant un groupe phényl, ce groupe phényl étant non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyles

comprenant 1 à 4 atomes de carbone, le chlore et le brome.

28. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les radicaux hydrocarbonés sont des groupes monocycliques comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau et ces groupes étant substitués par

1 ou 3 groupes alkyles comprenant chacun 1 à 4 atomes de carbone.

29. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les hétérogroupes comportent des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre

dans leur noyau.

30. Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont substitués par un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux libres ou protégés suivants: hydroxyle, carbonyle, carboxyle ou amine ainsi que les atomes d'halogène.

31. Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le 10 groupe hydroxyle protecteur est un groupe hydroxyle éthérifié par un résidu alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, ou un résidu cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe hydroxyle estérifié par un acide organique aliphatique, aromatique, araliphatique ou alicyclique comprenant 1 à 15 atomes de carbone, ou encore estérifié par un acide alkylsulfonique comprenant 1 à 7 atomes de carbone, un acide arylsulfonique monocyclique, l'acide sulfurique,

l'acide phosphorique ou un hydracide.

32. Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le groupe carbonyle protecteur est un groupe cétalique cyclique dérivant de 20 l'éthylèneglycol ou propylèneglycol, et en ce que ledit groupe carboxyle protégé est un groupe carboxyle éthérifié par un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou par un radical cycloalkyle comprenant 3

à 7 atomes de carbone dans son noyau.

33. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R 3 25 et R 4 forment ensemble un groupe alkylène comprenant 2 à 7 atomes de carbone.

34. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R 3

et R 4 forment ensemble un groupe azacycloalkyle.

35. Un composé selon la revendication 34, caractérisé en ce que le 30 groupe azacycloalkyle est un groupe pyrrolidino, pipéridino, 3hydroxypipéridino ou 4-hydroxypipéridino.

36. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R 3 et R 4 forment ensemble un radical choisi dans le groupe comprenant les

radicaux morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N-éthylpipérazino et 35 N-hydroxyéthylpipérazino.

37. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R 5 est l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe hydroxyle éthérifié par un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou par un

cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans son noyau.

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38. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que: R 1 est un halogène, un groupe hydrocarboné comprenant 1 à 7 atomes de carbone; R 2 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné comprenant 1 à 7 atomes 5 de carbone éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle estérifié par un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone; R 3 et R 4 représentent chacun un groupe alkyle comprenant i à 7 atomes de carbone ou R 3 et R 4 forment ensemble un radical alkylène comprenant 2 à 7 atomes de carbone ou un groupe hétéro comprenant un hétéroatome consistant en azote, oxygène ou soufre; R 5 est l'hydrogène, un groupe hydroxyle libre, ou un groupe hydroxyle éthérifié par un alcool aliphatique comprenant 1 à 7 atomes de carbone; R 6 et R 7 représentent chacune un hydrogène ou un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, ou R 6 et R 7 forment ensemble

un hétérocycle comprenant en tant qu'hétéroatome un atome d'azote.

39. Un composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que R 1 est un radical alkényle comprenant 2 à 7 atomes de carbone et R 3 et R 4 20 sont des radicaux alkyles comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou R 3 et R 4 forment ensemble un radical pipérazinyle, morpholino, thiomorpholino,

pyrrolidino ou pipéridino.

40. Un composé selon la revendication 39, caractérisé en R 1 est un

vinyle, allyle, 2-butényle ou isobutényle.

41 Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il

consiste en la 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

42. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il

consiste en la 4-méthyl-6-l{ 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl}méthyll30 7-hydroxy-8-allylcoumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

43. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il appartient au groupe comprenant: 4-méthyl-6-( 4-mrorpholinylméthyl)-7hydroxy-8-allylcoumarine; 35 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy8-allylcoumarine; À 4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8allylcoumarine; 4-phényl-6-{l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyllméthyl}-7hydroxy-8-allylcoumarine;

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4-phényl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumarine;. 4-méthyl6-( 1-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; 4-méthyl-6diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine; 4-méthyl-6-( 1pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; 4-méthyl-6-{( 4-hydroxy-1pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allyl-coumarine; 4-méthyl-6-{( 3-hydroxy1-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcou-marine; 3-( 2diéthylaminoéthiyl)-4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-hydro10 -xy-8chlorocoumarine; 3-( 2-diéthylaminoêthyl)-4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-8-allyl-oxy-8-chlorocoumarine; 4-méthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; 4-méthyl-6diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; 4-phényl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; 3-( 2-diéthylaminoéthyl)4-méthyl-6-( 4-morpholinylméthyl)-7-métho-xy-8-chlorocoumarine; 4-méthyl7-hydroxy-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocou-marine; 4,8diméthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine; 4,8-diméthyl-6-( 4morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine; et 4-phényl-6-diméthylaminométhyl7-hydroxy-8-allylcoumarine,

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

44. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace au 25 point de vue antithrombotique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini dans la revendication 13, ainsi qu'un diluant ou

support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

45. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du piont de vue antitumorale ou antimétastasique d'un composé de 30 formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini dans la revendication 13, et d'un support, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

46. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace de 4méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine ou de 35 4-méthyl6-{l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyllméthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ainsi que

d'un support véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.