CA1092976A - Polyurethannes pour objets a usage medical - Google Patents
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Abstract
Polyuréthannes à groupes ammonium quaternaire héparinés pour la réalisation d'objet à propriétés anticoagulantes, et procédé de synthèse desdits polyuréthannes.
Description
~092976 La présente invention a pour objet de nouveaux po-lymères non thrombog~nes, présentant un effet retardateur vis ~ is de la ooagulatlon du sang. Ces polymères possèdent en outre des propriétés mécaniques et elastiques intéressantes qui permettent leur utilisation sous des formes et dans des applications variées. Ils servent en particulier à la fabri-cation d'objets ou articles qui peuvent ~tre maintenus au con-tact du sang, en retardant substantiellement la coagulation de celui-ci, par exempl~ de5 flacons de stockage, des poches à
sang,,des tubes, sondes, canules, cathéters, etc...
On a déja proposé (brevet des Eta-ts-Unis d'Am~rique n~ ~,766,104) des polymères non thrombogènes du type polyuré-thannes à base de polyesters. Un but de la pré'sente invention est de fournir des polymères non thrombogènes ayant une sta-bilité, et notamment une résistance à l'hydrolyse am~liorée.
Un autre but de l'invention est de fournir des po-lymères ayant de bonnes qualit~s non thrombogènes.
Il a maintenant ~té trouvé qu'on pouvait atteindre ces buts avec les polym~res selon l'invention qui sont des polyuréthannes caractérisés en ce qu'ils comportent une chaîne macromoléculaire comprenant des atomes d'azotes sous forme d'ammonium quaternaire auxquels sont liées des molécules d'héparine, ces atomes d'azote provenant de polymères cons-titués de q motifs r~currents de formule - A - NH - CO - O - B - O - CO - NH - (I) et de t motifs récurrents de formule - A - NH - CO - Z - Nll - (II) Ces motifs de formule (I) et (II) étant li~s les uns aux au-trcs, et les divers ~ymboles de ces motifs ayant les significations suivantes:
- A est un radical organique divalent constitué par l(~9Z976 - un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 3 à 10 atomes de carbone - ou un radical cycloalcoylène a~ant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle - ou un radical phénylène éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux alcoyle inférieurs contenant au plus 4 atomes de carbone - ou deux radicaux alcoylène ou cycloalcoylène ou phénylène reliés entre eux par un radical hydrocarboné divalent con-tenant de l à 4 atomes de carbone ou par un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote.
- B représente un radical organique divalent obtenu par éli-mination des groupements hydroxyles terminaux d'un macrodiol de formule:
_ ~
HO -(Bl-O) - R - ~ - R (O Bl)m -Bl-OH (III) R
dans laquelle:
~ - Bl représente un radical aliphatique linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone;
- R représente un radical alkylène de 1 à 4 atomes de carbone;
- Rl représente un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone pouvant comporter des groupements fonctionnels, par exemples ; tels que les groupements aldéhydes, acides carboxyliques ou acides sulfoniques;
- n, m et p étant des nombres entiers (ou fractionnaires dans la mesure ou (III) représente une formule moyenne) identiques ou différents tels que le poids moléculaires de B soit compris entre 300 et lO,000;
- q et t sont tels ~ue le polyuréthanne avant quaternisation des atomes d'azote a une viscosité spécifique, mesurée à
20~C ensolution à 2 g/l dans le diméthylformamide, : -2-lO~Zg76 supérieure à 0.05 et de préférence comprise entre 0.1 et 0.9, le rapport q/t étant compris entre 0.5 et 10.
- Z est une liaison simple ou un radical divalent choisi parmi les radicaux de formule - NH - NH - CO-, -NH - CH2 - CO - NH -- NH - CO -, - NR2 - D - NR3 - CO - et -O - M - O - CO - dans lesquelles - R2 et R3, identiques ou différents, sont des atomes d'hy-drogène ou des radicaux alcoyles inférieurs;
- D est une chaine hydrocarbonée renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, ou un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone ou un hétérocycle azoté à 5 ou 6 maillons renfermant 1 ou 2 atomes d'azote ou un ensemble de plusieurs chalnes à
cycle ou hétérocycle, chacun des chaines et cycles hydrocar-bonés étant saturé ou insaturé non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons rattaché par un atome d'azote, deux des cha;nes ou cycles pouvant être reliés entre eux par un groupement alcoylimino - M est un radical hydrocarboné aliphatique renfermant 2 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation : éthylénique, non substitue ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs, ininterrompu ou interrompu par un radical alcoylimino.
: Les polymères selon l'invention sont obtenus à partir d'un polyuréthanne comportant des atomes d'azote tertiaires dans des motifs de formule (I) ce polyuréthanne à atomes d'azote tertiaires étant soumis à un traitement de quaternisation puis d'héparination.
Le polyuréthanne de base est préparé à partir d'un macrodiol de formule HO-B-OH dans laquelle B répond à la formule III; selon le processus habituel on fait réagir ce macrodiol avec un diisocyanate pour avoir un macrodiisocyanate, qui est ensuite soumis à l'action d'un agent de couplage, pour former Z97~
le polyuréthanne.
Les macrodiols HO-B-O~I son-t préparés de préférence à partir d'un amino-diol de formule génerale ilO-R-N(R1)-X-OH
dans laquelle les radicaux ~ et R1 répondent aux définitions précitées. Pour cela on fait réagir cet amino-diol soit avec un époxyde eomme l'oxyde dlé-thylène ou l'oxyde de propylène, avee un éther cyclique de diol eomme le tétrahydrofuranne, ou avec un glycol comme l'éthylane glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, les propane diols, le butane diol, l'hexane diol, etc. Cette préparation des polyéthers est e~-fectuée dans les conditions usuellement employées. Les quan-tités d'amino-diol et d'époxyde ou de glycol mise en jeu sont ehoisies en fonction du taux en azote tertiaire que doit avoir le polymère recherché. En utilisant plusieurs époxydes et/ou diols on obtien-t des eopolyéthers suseeptibles également d'être utilisés dans l'invention.
~ e macrodiisoeyanate est préparé en faisant réagir un polyéther avec un diisoeyanate de formule O_C=~-A-~=C=O, A répondant à la définition donnée ei-avant, les quantités de maerodiol et de diisoeyanate ~tant ehoisies de sorte que le rap-port numérique fonctions isocyanates/fonctions hydroxyles soit supérieur à 1 et de préférence compris entre 1.5 et 3. Parmi les diisocyanates utilisables on peut citer: le diisocyanato-1,6 hexane, le diisoeyanato-2,4 toluène, le diisoeyanato-2,6 toluane, le méta-diisoeyanato-benz~ne, le bis(i~ocyana-to-4 cyclohexyl)-2,2 propane, le bis(isoeyanato-4 eyelohexyl)-méthane, le diisoeya-nato-1,5 pentane, le diisocyanato-1,4 cyelohexane et, avanta-geusement, le bis(isocyana-to-4 phényl)-méthane. On ne sort pas du cadre de l'invention en utilisant un mélange comprenant un ou plusieurs diisocyanates et en apportant jusqu'à 10 % des groupements isocyanate par un ou plusieurs composés qui con-tienrlent de 3 à 8 groupements isocyanate ... 109~g76 par molécule.
La réaction de préparation du macrodiisocyanate entre un polyéther et un di(ou poly) isocyanate est en genéral ef-fectuée à une température comprise entre 20 et 150~C ; elle peut se faire en masse ou en pre~ence d'un solvant inerte et anhydre tel que le toluène anhydre ou le diméthylformamide;
il est possible d'ajouter un catalyseur tel que ceux cités par J.H. SAUNDERS K.C. FRIS~H dans "Polyurethane Chemistry and ~echnology" part. 1, p. 165-170 (1962).
L'agent de couplage est un compo~é à hydrogènes ac-tifs connu pour l'allongement des cha~nes polyuréthannes par réaction avec les fonctions isocyanates de ces polymère~. Cet agent peut-être choisi dans de~ clas~es de composés chimiques très diverses. On utilise de préférence selon l'invention l'eau, l'hydra~ine, l'hydrazide amino-acétique, une diamine ou un diol.
Comme diol on peut utiliser un diol de ~ormule HO-M-OH où M a la signification donnée ci-avant.
Comme exemples de diols, on peut citer l'éthanediol-1,2, les propanediols-1,2 et 1,~, les butanediols-1,2, -1,3 et -1,4, le pentanediol-1,5, l'hexanediol-1,6 le décanediol-1,10, le di-méthyl-2,2 propanediol-1,3, le diéthyl-2,2 propanediol-1,3, le butènediol.
On peut aussi choisir une diamine comme agent de couplage. Celle-ci a pour formule générale HR2 N-D-NR3H, R2, et D répondant aux définions précitées;cela peut-être une diamine primaire ou secondaire. Parmi de nombreuses amine~
on peut citer : l'éthylène diamine, le diamino-1,2 propane, le diamino-1,6 hexane, le9 phénylène diamines, le di~aminocyclo-~0 hexyl)méthane, le di(aminocyclohexyl)propane.
~a r~action de couplage s'effec-tue de préférence au ; sein d'un solvant consti-tué en tout ou partie par un solvant ~ -5-;~ -. .. .. . . .
polaire aprotique tel que le diméthyllormamide, le diméthylacé-tamide, le diméthylsulfoxyde ou l'oxyde de tris(diméthylamino) phosphine. Elle est effectuée ~ des températures pouvant varier de -20~C à lOG~C selon les réactifs mis en jeu.
On obtient ain~i des polymères dont la viscosité
spécifique mesurée ~ 20~C sur une solution à 2g/litre dans le diméthylformamide, est supérieure à 0.05 et de préférence comprise entre 0.1 et 0.9.
Ainsi qu~il a été dit les atomes d~a~ote tertiaire du polymère obtenu sont ensuite soumis à une quaternisation.
Co~me agents de quaternisation, on utilise générale-ment des agents monoquaternisant~q, telq que les esters d~acides minéraux, de préférence des halogénures et des sulfates d'al-coyle, de cycloalcoyle et d'aralcoyle. Les composés dans lesquels le radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle contient au plus 14 atomes de carbone conviennent particulièrement bien~
On peut citer notamment les chlorure~, bromures, iodures de méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle, les sulfates de diméthyle ou de diéthyle. Conviennent également les dérivés halogénés comportant d~autres fonctions chimiques, tels que le chloracétaldéhyde ou le bromacétaldéhyde, les esters et les sels d~acides halogénés.
On peut également utiliser des agents polyquater-nisants tels que les dérivés polyhalogénés d~alcanes, alcènes, cycloalcanes ou arylaloanes, notamment des dichlorures d'al-coylène, alcénylène, cycloalcoylène ou arylalcoylène, les polym~res organique3 polyhalog~nés ou de~s compo~és organo-siliciques polyhalogénés. Comme exemples de tels agents, on peut citer le dichloro-1,3 propane, le dibromo-~,3 propane, le dichloro-1,4 butane, le dibromo-1,4 butane, le diiodo-1,4 butane, le dichloro-1,4 butène-2, las bis(chlorométhyl)xylène, le bis(chlorométhyl)-1,3 tétraméthyl-1~1,3,3 disiloxane et des polyépichlorhydrines.
Bien entendu, il est possible de commencer la qua-ternisation avec un agent monoquaternisant et d'utiliser en-suite un agent polyquaternisant ou inversement.
Il est possible aussi d'effectuer une quaternisation partielle du polymère avec les agents précités, puis de traiter le polymère avec un agent quaternisant fonctionnalisé afin de modifier ses propriétés. On peut utiliser pour cela une lactone comme la butyrolactone ou une sultone, la propane t~ sultone par exemple. Par ces composés on introduit dans lepolymère des fonctions carboxyliques ou sulfoniquessusceptibles de modifier sa structure par réticulation ionique, ce qui a pour effet de modifier le8 propriétés élastiques et mécaniques du produit traité. Cette réticulation entraîne en particulier un modification de la capaoité de gonflement du polymère à
lleau et à diverses solutions ou solvan-ts. Il est possible ainsi d'obtenir à l'aide de ces agents un polymère d'une ca-paoité de gon~lement définie, en établissant expérimentalement le rapport des divers réactifs. ~e taux des groupements ammonium quaternaires dans le polymbre peut varier dans de larges limites, pouvant aller de 0.01 à 0.8 groupes par 100 g de polymère.
La quaternisation est généralement effectuée par mise en contact1 ~ une température comprise entre O ~C et 150 ~C
et de préférence entre 20 ~C et 110 ~C, de l'agent de qua-ternisation avec le polymère renfermant des atomes d'azote tertiaire, ~e dernier étant alors habituellement en solution.
Selon une variante de l'invention, on peut bien sûr effectuer la quaternisation avant la polycondensation; ainsi on peut quaterniser le macrodiol de formule (III) de manière à fixer un groupe R4 monovalent sur l'atome dlazote (la signification de R4 sera donnée ci-après mais sera ici de - lO9Z976 de préférence un radical alcoyle); ce macrodiol quaternisé
est soumis ensuite à réaction avec un diisocyanate puis le macrodiisocyanate obtenu réagit avec l'agent de couplage pour donner directement le polyuréthanne quaternisé non hépariné.
Le polyuréthanne, quaternisé mais non hépariné, qui participe à la constitution des polymères selon l'invention comprend donc t motifs de formule (II) et q motifs de formule IR4, X (I~) -A-NH-CO-O { (Bl-O)n-R - ~- R - (O Bl)m ~ 1 R
1 p dans laquelle les divers symboles ont les significations déjà
donnée et - R4 représente un radical organique mono ou polyvalent;
lorsque R4 est monovalent, il peut représenter un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, contenant de préEérence moins de 15 atomes de carbone; comme radicaux de ce type on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle; ces radicaux monovalents peuvent éventuellement comporter des groupes fonctionnels par exemple des groupes formyle; comme radlcaux de ce dernier type on peut citer le formylméthyle. Lorsque R4 est polyvalent, il peut représenter par exemple un radical alcoylène ou alcénylène, ou cycloalcoylène ou arylalcoylène.
Le radical R4, lors~u'il est polyvalent, relie différents atomes d'azote de diverses chaînes macromoléculaires; lorsque R4 est monovalent et porteur de groupes fonctionnels, ces groupes peuvent éventuellement réagir et donner naissance eux-mêmes à des réticulations supplémentaires.
- ~ est un anion; cet anion peut être remplacé par un anion selon les techniques habituelles de l~échange d'ions; parmi les anions les plus usuels on peut citer les ions halogénures (chlorure, bromure, iodure), les ions nitrate, sulfate,~0 sulfite, phosphates, sulfonates, hydroxyle.
109f,~7ti Il faut signaler que les motifs de formule (II) et (IV) sont reliés les uns aux autres de manière telle que le groupe extrême A de l'un est relié à un groupe extrême NH de l'autre et réciproquement. Il en est d'ailleurs ainsi, aussi pour les motifs de formule (I) et (II) qui se rattachent les uns aux autres selon la même règle.
La fixation d'héparine (ou heparination) sur les polymères à groupements ammonium quaternaire est réalisee par mise encontact du polymère (à l'état solide ou en solution) avec une solution renfermant de l'héparine. Cette héparination peut avoir lieu avant, pendant ou après la mise en forme du polymère; l'héparine peut être utilisée sous forme acide ou sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. Tou-tefois, on utilise le plus couramment l'héparine sous forme de sel de sodium qui est à la fois plus stable et plus dispo-nible commercialement. La solution d'héparine peut etre aqueuse ou hydroorganique.
Lorsqu'on réalise l'héparination avant la mise en forme du polymère, celui-ci se trouve généralemert sous forme de solution à laquelle on ajoute une solution d'héparine, les solvants des solutions d'héparine et de polymère étant mis-cibles entre eux. Selon les concentrations des solutions et les quantités mises en jeu par rapport au polymère, on peut fixer des quantités d'héparine allant par exemple de 0.1 à 30 parties en poids, et même plus, pour 100 parties de pclymère.
Lorsque le polymère selGn l'invention est destiné à subir de longs contacts avec le sang, on préfère fixer 1~ à 30 parties en poids d'héparine par rapport au polymère; lorsque le polymère selon l'invention est destiné à subir des contacts de faibles durées avec le sang, on préfère fixer 0.5 à 20 parties en poids d'héparine par rapport au polymère.
~O!~Z976 Il est également possible d'effectuer le traitement par l'héparine après la mise en forme du polymère. Cet trai-tement peut s'effectuer par immersion de l'objet dans une solution d'héparine, ou par enduction (par exemple pulvérisa-tion ou badigeonnage) de sa surface avec cet-te solution. Dans ce cas la concentration de la solution d'héparine ainsi que la durée e-t la température du traitement peuvent varier dans ~e larges limites; en général, on préfère opérer à une température comprise entre 20 et 40~C, avec une solution dont la concen-~o tration es-t de 0.2 à 500 g/litre. La durée du traitemen-t eRt en général comprise entre 1 minute et 4 heures suivant la tem-pérature et la concentration de la solution d'héparine. Il est évidemment possible d'effectuer plusieurs enductions suc cessives.
Les polymères de l'invention peuvent 8-tre associés avec d'autres polymères polyfonctionnels, plus précisément avec des poly~lectrolytes anioniques susceptibles de se lier ioniquement aux sites ammonium quaternaires libres. Cette association a pour but de modifier certaines propriétés des polyurethanrles de l'invention et en particulier elle permet de modifier leur capacit~ de gonflement e-t de pouvoir agir ainsi sur la vitesse de diffusion de l'héparine. Cette association de polymères anioniques et cationiques en vue de former des polyélectrolytes complexes a été décrite dans le brevet belge n~ 785,741 : les polyélectrolytes anioniques peuvent 8tre choi-sis parmi ceux cités dans ce brevet et les conditions de leur préparation sont celles décrites dans ce brevet. Les polymères vinyliques polysulfoniques e-t les polymères sulfonés, en par-ticulier les polysulfones sulfonées, citées dans ce brevet, con-viennent particulièrement.
~ es polymères de l'invention ont de bonnes propriétés mécaniques et élastiques; leur résistance à l'hydrolyse et à
'. ' ; . .
lO9Z976 certains agents chirniques et solvants, les rend intéressants pour la fabrication d'articles chirurgicaux devant être sté-rilisés parles procédés habituels, notamment au moyen de rayons gamma ou d'alcool éthylique. En raison de leur activité anti-coagulante à l'égard du sang, les polymères peuvent servir à
la fabrication d'objets devant être maintenus en contact plus ou moins prolongé avec le sang, en particulier les matériaux de transfert ou de stockage. Ces objets ou articles peuvent être constitués, dansla masse, de polymères selon l'invention ou bien ces polymères selon l'invention peuvent ne constituer qu'un revêtement de surface, ce revêtemen'c pouvant lui-même être plus ou moins épais. Lorsqu'on réalise de tels objets, les polymères selon l'invention peuvent être enduits ou moulés, cette enduction ou ce moulage mettant en oeuvre des solutions ou éventuellement des polymères dans un état semi-fondu.
Un objet particulier de l'invention réside encore dans un procédé d'héparination de polymère permettant, notamment, d'accéder à des polymères à haute teneur en héparine, spéciale-ment dans la masse. L'héparination dans la masse de polymères à groupements ammonium quaternaires et spécialement de polymères hydrophiles par exemple les polyuréthannes à groupements am-monium quaternaire se fait avantageusement dans un solvant organique. Pour ces polyuréthannes à groupements ammonium quaternaire ainsi que pour d'autres polymères on utilise avan-tageusement (notamment pour des raisons de solubilité) des ~ solutions dans des solvants polaires aprotiques, notamment le - diméthylformamide (DMF) ou le diméthylacetamide (DMAc) ou d'autres. Toutefois l'héparine sous forme de sel de sodium n'est pas soluble dans de tels solvants. Il a maintenant été
trouvé un procédé permettant d'hépariner les polymeres en solution dans des solvants polaires aprotiques. Ce procédé est caractérisé
en ce que l'héparination, c'est-à-dire la mise en cont~ct de ~ : :
l'h~parine (sou~ forme sel de sodium) avec le polym~re à
traiter, est effec-tuée en présence d'eau et d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le dim~thylsulfoxyde (DMSO) et le diéthylèneglycol (DEG). Dans ce qui suit, les indications de parties sont en poids. De préférence, pour 100 parties d'héparine, on utilise 50 ~ 1000 parties d'eau et 50 à 1000 parties de DMSO ou DEG, l'héparination pouvant bien entendu avoir lieu en présence d'un tiers solvant (polaire aprotique notamment) pour le polymère à traiter, par exemple le DMF ou DMAc ou des mélanges contenant unq proportion importante de ces solvants. De préférence pour 100 parties d'héparine, on utilise entre 100 et 200 parties d'eau et entre 300 et 1000 parties de DMSO ou DEG. On choisit également les dive~ses proportions de solvants de manière à avoir un mélange homogène lors de l'héparination. On préfére ainsi que le rapport en parties eau soit inférieur ~ 1.
DMSO ou DEG
Après mise en contact de l~héparine avec le polymère à traiter dans les solvants et conditions définies ci-avant on obtient un collodion héparin~, c~est-à-dire une solution homo-g~ne contenant le polymère hépariné, des solvants, et éventuel-lement de l'héparine. Le collodion hépariné est avantageusement utilisé directement pour des enductions ou pour la réalisation d'objets conformés à base de polymère hépariné. Après coulée ou enduction on procède à une évaporation ou une coagulation pour faire apparaitre le polymère hépariné à l'état solide.
~es exemples suivants illustrent la préparation des polym~res sclon l'invention sans toutefois vouloir la limiter.
EXEMPLE 1 - Préparation d~ Ull polyuréthanne.
Dans un autoclave de 7,500 cm3 muni d'une arrivée d'azote et d'un système d'agitation, on charge sous atmosphère d'azote 333 g (2.5 moles) de N. éthyl diéthanolamine et 8.32 1C)92976 g d'hydroxyde de potassium et cllauffe à 95~C jus~u'à dissolution complè-te. Apr~s refroidissement on déshydrate la masse réac-tionnelle en chauffant à 80 - 82~C sous vide de 13 ~m, puis on élève la -temp~rature à 110 - 112~C et injecte de l'oxyde de propylène, la pression étant maintenue entre 4 et 5 bars.
I,a quantité d'oxyde de propylène, in-troduite au bout de 8 heures est de 2,480 g (42.75 moles3 ; on maintient encore la masse r0actionnelle à cette température pendant 2 heures, puis élimine l'oxyde de propylène n'ayant pas réagi (120 g) par distillation SOU8 vide. Le polyéther ainsi obtenu contient 0.936 milliéqui-valents/gramme d'azote tertiaire. On neutralise ce polyéther par addition lente d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à
pH 6- 7, puis déshydrate la ma~se réactionnelle par chauffage à 80~C sous vide de 13 mm EIg (pression absolue) et sépare par ~iltration le chlorure de potassium formé. Le polyéther ainsi obtenu a un poids moléculaire de 1,065.
A 900 g de ce polyéther, porté à 80~C, on ajoute len-tement et sous atmosph~e de gaz inerte, 422,5 g (1.69 moles) de di-(isooyanato-4-phényl) méthane et maintient à cette tem-pérature sous agitation pendant 45 minutes. Le macrodiisocyanaterefroidi est dissout dans 750 cm3 de diméthylformamide (solvant pr~alablement distillé sur tamis moléculaires pour toutes les opérations des exemples).
On prépare ensuite une solution de 37.6 g (0.422 moles) d'hydrazide aminoacétique dans 1,740 g de diméthylformamide par chauffage à 50~C. Dans cette solution refroidie on coule lentement sous agitation, 1,015 g de la solution de macrodiiso-cyanate pr~c~de~ment préparée (durée de coulée 1 heure 45 minutes) et on dil~e par addition de 1,890 g de diméthylformamide. La ~~ solution de polyuréthanne ainsi obtenue est versée lentement et sous forte agitation dans un mélange de 8 kg de glace e-t 24 kg d'eau contenant 128 g d'hydroxyde de sodium, afin de pré-cipiter le polymère. Celui-ci est essoré, lavé à l'eau jusqu'à
neutralité, séché sous vide à 40~C, puis sur anhydride phos-phorique à température ambiante jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 682 g de polyuréthanne contenant 0.583 millié-quivalents/g d'azote tertiaire (dosage acidimétrique).
- Préparation du produit hépariné.
On dissout 256 g du polyuréthanne dans 1,344 g de di-méthylformamide et l'on ajoute à cette solution 85 g d'iodure de méthyle. Le mélange est agité 15 minutes à température ambiante puis 9 heures 30 minutes à 45 - 47~C. Après refroidis-sement on le coule dans un mélange de 7.5 kg de glace et 25 kg d'eau; on sépare le polymère précipité par filtration, le lave à l'eau puis au méthanol et sèche comme précédemment jusqu'à
poids constant. Le taux de quaternisation, déterminé par dosage acidimétrique est de 100 %. Le polymère contient 0.583 millié-quivalents d'azote quaternaire par gramme.
On prépare une solution de 3.6 g d'héparine, sous forme de SOIl sel de sodium, dans 6.3 cm3 d'eau et on ajoute 31.5 cm3 de diméthylsulfoxyde. On la coule lentement dans une solution de 18 g du polyuréthanne quaternisé dans 82 g de dimé-thylformamide et maintient sous agitation pendant 2 heures. On obtient ainsi une solution homogène de polyuréthanne contenant 16.6 ~ en poids d'héparine.
On prépare un film de ce polymère (35 cm x 25 cm) par coulée de la solution sur une plaque de verre (épaisseur du film ]iquide 1 mm). Après sèchage à 50~ sous pression réduite à
200 mmHg pendant deux heures, 60 ~ des solvants sont éliminés.
Ce film est immergé dans l'alcool absolu afin d'éliminer les solvants résiduels, puis traité pendant 1 heure à 40~ sous pression réduite à 100 mmHg en atmosphère saturée d'eau et enfin rincée avec 3 litres d'eau fin d'éliminer l'alcool. Le film obtenu présenteun gonflement dans l'eau de 40 ~. 20 cm2 de ce . .. , ............... . . , . ~ .
lO~g76 film sont rincés avec 1 litre de liquide physiologique (eau contenant 9 g/l de NaCl) puis immergés dans 20 cm3 de plasma citraté de sang de chien. L'héparine est progressivement li-bérée dans le plasma. En fonction du temps, on observe les teneurs suivantes en héparine libérée dans le pla~ma.
~emps o1/2 heure 1 heure 2 heures 4 heures ~léparine 00.96 1.15 1.25 1.4 libérée en mg/1 .
On prend 34 g du polyuréthanne quate~nisé par l'iodure de méthyle, préparé selon l'exemp~e précédent, le taux d'azote quaternaire étant de 0.583 milliéquivalents/g ; on mélange ce polymère avec 1.78 g d'~e polysulfone sulfonée ayant une ca-pacité ionique de 1,110 milléquivalents/g en sites sulfoniques, cette quantité permettant de neutraliser 10 % des sites am-monium quaternaires. On ajoute ensuite 107 g de diméthylfor-mamide et agite le mélange à temp~rature ambiante jusqu'à dis-solution.
D'autre part on dissout 3.58 g d1héparine (sous forme de son sel de sodium) dans 6.3 cm3 d'eau et dilue cette solution par 31.5 cm3 de diméthylsulfoxyde.
Cette solution est coulée goutte à goutte dans la solution précédente et abandonnée au repos.
Un film de 35 cm x 25 cm est préparé à partir de cette solution dans les conditions décrites dans l'exemple 1.
On mesure l'activité anticoagulante du polymere obtenu selon la méthode de FOUR~. Pour cela on plie un film de 20 cm x 20 cm en forme de cône ou cornet. Ce conc est ensuite p]ace lui m~me dans un cône de verre immergé aux 2/3 dans un bain thermostaté à 37~. 25 cm3 d'une solution aqueuse-à 9 g/l en NaCl sont ver~és dans le cône de polyuréthanne hépariné puis remplacés au bout de 30 minutes par 2 cm3 de sang veineux pro-venant d'une ponction fraiche effectuée sur un lapin; on mesure iO9~376 le temps nécessaire ~ une coagulation complète. Apr~s 1 heure de contact du film hépariné le sang n'a toujours pas coagulé
alors qu'au contact d~un c~ne en verre le temps de coagulation est de 12mn.
3o
sang,,des tubes, sondes, canules, cathéters, etc...
On a déja proposé (brevet des Eta-ts-Unis d'Am~rique n~ ~,766,104) des polymères non thrombogènes du type polyuré-thannes à base de polyesters. Un but de la pré'sente invention est de fournir des polymères non thrombogènes ayant une sta-bilité, et notamment une résistance à l'hydrolyse am~liorée.
Un autre but de l'invention est de fournir des po-lymères ayant de bonnes qualit~s non thrombogènes.
Il a maintenant ~té trouvé qu'on pouvait atteindre ces buts avec les polym~res selon l'invention qui sont des polyuréthannes caractérisés en ce qu'ils comportent une chaîne macromoléculaire comprenant des atomes d'azotes sous forme d'ammonium quaternaire auxquels sont liées des molécules d'héparine, ces atomes d'azote provenant de polymères cons-titués de q motifs r~currents de formule - A - NH - CO - O - B - O - CO - NH - (I) et de t motifs récurrents de formule - A - NH - CO - Z - Nll - (II) Ces motifs de formule (I) et (II) étant li~s les uns aux au-trcs, et les divers ~ymboles de ces motifs ayant les significations suivantes:
- A est un radical organique divalent constitué par l(~9Z976 - un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 3 à 10 atomes de carbone - ou un radical cycloalcoylène a~ant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle - ou un radical phénylène éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux alcoyle inférieurs contenant au plus 4 atomes de carbone - ou deux radicaux alcoylène ou cycloalcoylène ou phénylène reliés entre eux par un radical hydrocarboné divalent con-tenant de l à 4 atomes de carbone ou par un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote.
- B représente un radical organique divalent obtenu par éli-mination des groupements hydroxyles terminaux d'un macrodiol de formule:
_ ~
HO -(Bl-O) - R - ~ - R (O Bl)m -Bl-OH (III) R
dans laquelle:
~ - Bl représente un radical aliphatique linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone;
- R représente un radical alkylène de 1 à 4 atomes de carbone;
- Rl représente un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone pouvant comporter des groupements fonctionnels, par exemples ; tels que les groupements aldéhydes, acides carboxyliques ou acides sulfoniques;
- n, m et p étant des nombres entiers (ou fractionnaires dans la mesure ou (III) représente une formule moyenne) identiques ou différents tels que le poids moléculaires de B soit compris entre 300 et lO,000;
- q et t sont tels ~ue le polyuréthanne avant quaternisation des atomes d'azote a une viscosité spécifique, mesurée à
20~C ensolution à 2 g/l dans le diméthylformamide, : -2-lO~Zg76 supérieure à 0.05 et de préférence comprise entre 0.1 et 0.9, le rapport q/t étant compris entre 0.5 et 10.
- Z est une liaison simple ou un radical divalent choisi parmi les radicaux de formule - NH - NH - CO-, -NH - CH2 - CO - NH -- NH - CO -, - NR2 - D - NR3 - CO - et -O - M - O - CO - dans lesquelles - R2 et R3, identiques ou différents, sont des atomes d'hy-drogène ou des radicaux alcoyles inférieurs;
- D est une chaine hydrocarbonée renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, ou un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone ou un hétérocycle azoté à 5 ou 6 maillons renfermant 1 ou 2 atomes d'azote ou un ensemble de plusieurs chalnes à
cycle ou hétérocycle, chacun des chaines et cycles hydrocar-bonés étant saturé ou insaturé non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons rattaché par un atome d'azote, deux des cha;nes ou cycles pouvant être reliés entre eux par un groupement alcoylimino - M est un radical hydrocarboné aliphatique renfermant 2 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation : éthylénique, non substitue ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs, ininterrompu ou interrompu par un radical alcoylimino.
: Les polymères selon l'invention sont obtenus à partir d'un polyuréthanne comportant des atomes d'azote tertiaires dans des motifs de formule (I) ce polyuréthanne à atomes d'azote tertiaires étant soumis à un traitement de quaternisation puis d'héparination.
Le polyuréthanne de base est préparé à partir d'un macrodiol de formule HO-B-OH dans laquelle B répond à la formule III; selon le processus habituel on fait réagir ce macrodiol avec un diisocyanate pour avoir un macrodiisocyanate, qui est ensuite soumis à l'action d'un agent de couplage, pour former Z97~
le polyuréthanne.
Les macrodiols HO-B-O~I son-t préparés de préférence à partir d'un amino-diol de formule génerale ilO-R-N(R1)-X-OH
dans laquelle les radicaux ~ et R1 répondent aux définitions précitées. Pour cela on fait réagir cet amino-diol soit avec un époxyde eomme l'oxyde dlé-thylène ou l'oxyde de propylène, avee un éther cyclique de diol eomme le tétrahydrofuranne, ou avec un glycol comme l'éthylane glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, les propane diols, le butane diol, l'hexane diol, etc. Cette préparation des polyéthers est e~-fectuée dans les conditions usuellement employées. Les quan-tités d'amino-diol et d'époxyde ou de glycol mise en jeu sont ehoisies en fonction du taux en azote tertiaire que doit avoir le polymère recherché. En utilisant plusieurs époxydes et/ou diols on obtien-t des eopolyéthers suseeptibles également d'être utilisés dans l'invention.
~ e macrodiisoeyanate est préparé en faisant réagir un polyéther avec un diisoeyanate de formule O_C=~-A-~=C=O, A répondant à la définition donnée ei-avant, les quantités de maerodiol et de diisoeyanate ~tant ehoisies de sorte que le rap-port numérique fonctions isocyanates/fonctions hydroxyles soit supérieur à 1 et de préférence compris entre 1.5 et 3. Parmi les diisocyanates utilisables on peut citer: le diisocyanato-1,6 hexane, le diisoeyanato-2,4 toluène, le diisoeyanato-2,6 toluane, le méta-diisoeyanato-benz~ne, le bis(i~ocyana-to-4 cyclohexyl)-2,2 propane, le bis(isoeyanato-4 eyelohexyl)-méthane, le diisoeya-nato-1,5 pentane, le diisocyanato-1,4 cyelohexane et, avanta-geusement, le bis(isocyana-to-4 phényl)-méthane. On ne sort pas du cadre de l'invention en utilisant un mélange comprenant un ou plusieurs diisocyanates et en apportant jusqu'à 10 % des groupements isocyanate par un ou plusieurs composés qui con-tienrlent de 3 à 8 groupements isocyanate ... 109~g76 par molécule.
La réaction de préparation du macrodiisocyanate entre un polyéther et un di(ou poly) isocyanate est en genéral ef-fectuée à une température comprise entre 20 et 150~C ; elle peut se faire en masse ou en pre~ence d'un solvant inerte et anhydre tel que le toluène anhydre ou le diméthylformamide;
il est possible d'ajouter un catalyseur tel que ceux cités par J.H. SAUNDERS K.C. FRIS~H dans "Polyurethane Chemistry and ~echnology" part. 1, p. 165-170 (1962).
L'agent de couplage est un compo~é à hydrogènes ac-tifs connu pour l'allongement des cha~nes polyuréthannes par réaction avec les fonctions isocyanates de ces polymère~. Cet agent peut-être choisi dans de~ clas~es de composés chimiques très diverses. On utilise de préférence selon l'invention l'eau, l'hydra~ine, l'hydrazide amino-acétique, une diamine ou un diol.
Comme diol on peut utiliser un diol de ~ormule HO-M-OH où M a la signification donnée ci-avant.
Comme exemples de diols, on peut citer l'éthanediol-1,2, les propanediols-1,2 et 1,~, les butanediols-1,2, -1,3 et -1,4, le pentanediol-1,5, l'hexanediol-1,6 le décanediol-1,10, le di-méthyl-2,2 propanediol-1,3, le diéthyl-2,2 propanediol-1,3, le butènediol.
On peut aussi choisir une diamine comme agent de couplage. Celle-ci a pour formule générale HR2 N-D-NR3H, R2, et D répondant aux définions précitées;cela peut-être une diamine primaire ou secondaire. Parmi de nombreuses amine~
on peut citer : l'éthylène diamine, le diamino-1,2 propane, le diamino-1,6 hexane, le9 phénylène diamines, le di~aminocyclo-~0 hexyl)méthane, le di(aminocyclohexyl)propane.
~a r~action de couplage s'effec-tue de préférence au ; sein d'un solvant consti-tué en tout ou partie par un solvant ~ -5-;~ -. .. .. . . .
polaire aprotique tel que le diméthyllormamide, le diméthylacé-tamide, le diméthylsulfoxyde ou l'oxyde de tris(diméthylamino) phosphine. Elle est effectuée ~ des températures pouvant varier de -20~C à lOG~C selon les réactifs mis en jeu.
On obtient ain~i des polymères dont la viscosité
spécifique mesurée ~ 20~C sur une solution à 2g/litre dans le diméthylformamide, est supérieure à 0.05 et de préférence comprise entre 0.1 et 0.9.
Ainsi qu~il a été dit les atomes d~a~ote tertiaire du polymère obtenu sont ensuite soumis à une quaternisation.
Co~me agents de quaternisation, on utilise générale-ment des agents monoquaternisant~q, telq que les esters d~acides minéraux, de préférence des halogénures et des sulfates d'al-coyle, de cycloalcoyle et d'aralcoyle. Les composés dans lesquels le radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle contient au plus 14 atomes de carbone conviennent particulièrement bien~
On peut citer notamment les chlorure~, bromures, iodures de méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle, les sulfates de diméthyle ou de diéthyle. Conviennent également les dérivés halogénés comportant d~autres fonctions chimiques, tels que le chloracétaldéhyde ou le bromacétaldéhyde, les esters et les sels d~acides halogénés.
On peut également utiliser des agents polyquater-nisants tels que les dérivés polyhalogénés d~alcanes, alcènes, cycloalcanes ou arylaloanes, notamment des dichlorures d'al-coylène, alcénylène, cycloalcoylène ou arylalcoylène, les polym~res organique3 polyhalog~nés ou de~s compo~és organo-siliciques polyhalogénés. Comme exemples de tels agents, on peut citer le dichloro-1,3 propane, le dibromo-~,3 propane, le dichloro-1,4 butane, le dibromo-1,4 butane, le diiodo-1,4 butane, le dichloro-1,4 butène-2, las bis(chlorométhyl)xylène, le bis(chlorométhyl)-1,3 tétraméthyl-1~1,3,3 disiloxane et des polyépichlorhydrines.
Bien entendu, il est possible de commencer la qua-ternisation avec un agent monoquaternisant et d'utiliser en-suite un agent polyquaternisant ou inversement.
Il est possible aussi d'effectuer une quaternisation partielle du polymère avec les agents précités, puis de traiter le polymère avec un agent quaternisant fonctionnalisé afin de modifier ses propriétés. On peut utiliser pour cela une lactone comme la butyrolactone ou une sultone, la propane t~ sultone par exemple. Par ces composés on introduit dans lepolymère des fonctions carboxyliques ou sulfoniquessusceptibles de modifier sa structure par réticulation ionique, ce qui a pour effet de modifier le8 propriétés élastiques et mécaniques du produit traité. Cette réticulation entraîne en particulier un modification de la capaoité de gonflement du polymère à
lleau et à diverses solutions ou solvan-ts. Il est possible ainsi d'obtenir à l'aide de ces agents un polymère d'une ca-paoité de gon~lement définie, en établissant expérimentalement le rapport des divers réactifs. ~e taux des groupements ammonium quaternaires dans le polymbre peut varier dans de larges limites, pouvant aller de 0.01 à 0.8 groupes par 100 g de polymère.
La quaternisation est généralement effectuée par mise en contact1 ~ une température comprise entre O ~C et 150 ~C
et de préférence entre 20 ~C et 110 ~C, de l'agent de qua-ternisation avec le polymère renfermant des atomes d'azote tertiaire, ~e dernier étant alors habituellement en solution.
Selon une variante de l'invention, on peut bien sûr effectuer la quaternisation avant la polycondensation; ainsi on peut quaterniser le macrodiol de formule (III) de manière à fixer un groupe R4 monovalent sur l'atome dlazote (la signification de R4 sera donnée ci-après mais sera ici de - lO9Z976 de préférence un radical alcoyle); ce macrodiol quaternisé
est soumis ensuite à réaction avec un diisocyanate puis le macrodiisocyanate obtenu réagit avec l'agent de couplage pour donner directement le polyuréthanne quaternisé non hépariné.
Le polyuréthanne, quaternisé mais non hépariné, qui participe à la constitution des polymères selon l'invention comprend donc t motifs de formule (II) et q motifs de formule IR4, X (I~) -A-NH-CO-O { (Bl-O)n-R - ~- R - (O Bl)m ~ 1 R
1 p dans laquelle les divers symboles ont les significations déjà
donnée et - R4 représente un radical organique mono ou polyvalent;
lorsque R4 est monovalent, il peut représenter un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, contenant de préEérence moins de 15 atomes de carbone; comme radicaux de ce type on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle; ces radicaux monovalents peuvent éventuellement comporter des groupes fonctionnels par exemple des groupes formyle; comme radlcaux de ce dernier type on peut citer le formylméthyle. Lorsque R4 est polyvalent, il peut représenter par exemple un radical alcoylène ou alcénylène, ou cycloalcoylène ou arylalcoylène.
Le radical R4, lors~u'il est polyvalent, relie différents atomes d'azote de diverses chaînes macromoléculaires; lorsque R4 est monovalent et porteur de groupes fonctionnels, ces groupes peuvent éventuellement réagir et donner naissance eux-mêmes à des réticulations supplémentaires.
- ~ est un anion; cet anion peut être remplacé par un anion selon les techniques habituelles de l~échange d'ions; parmi les anions les plus usuels on peut citer les ions halogénures (chlorure, bromure, iodure), les ions nitrate, sulfate,~0 sulfite, phosphates, sulfonates, hydroxyle.
109f,~7ti Il faut signaler que les motifs de formule (II) et (IV) sont reliés les uns aux autres de manière telle que le groupe extrême A de l'un est relié à un groupe extrême NH de l'autre et réciproquement. Il en est d'ailleurs ainsi, aussi pour les motifs de formule (I) et (II) qui se rattachent les uns aux autres selon la même règle.
La fixation d'héparine (ou heparination) sur les polymères à groupements ammonium quaternaire est réalisee par mise encontact du polymère (à l'état solide ou en solution) avec une solution renfermant de l'héparine. Cette héparination peut avoir lieu avant, pendant ou après la mise en forme du polymère; l'héparine peut être utilisée sous forme acide ou sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. Tou-tefois, on utilise le plus couramment l'héparine sous forme de sel de sodium qui est à la fois plus stable et plus dispo-nible commercialement. La solution d'héparine peut etre aqueuse ou hydroorganique.
Lorsqu'on réalise l'héparination avant la mise en forme du polymère, celui-ci se trouve généralemert sous forme de solution à laquelle on ajoute une solution d'héparine, les solvants des solutions d'héparine et de polymère étant mis-cibles entre eux. Selon les concentrations des solutions et les quantités mises en jeu par rapport au polymère, on peut fixer des quantités d'héparine allant par exemple de 0.1 à 30 parties en poids, et même plus, pour 100 parties de pclymère.
Lorsque le polymère selGn l'invention est destiné à subir de longs contacts avec le sang, on préfère fixer 1~ à 30 parties en poids d'héparine par rapport au polymère; lorsque le polymère selon l'invention est destiné à subir des contacts de faibles durées avec le sang, on préfère fixer 0.5 à 20 parties en poids d'héparine par rapport au polymère.
~O!~Z976 Il est également possible d'effectuer le traitement par l'héparine après la mise en forme du polymère. Cet trai-tement peut s'effectuer par immersion de l'objet dans une solution d'héparine, ou par enduction (par exemple pulvérisa-tion ou badigeonnage) de sa surface avec cet-te solution. Dans ce cas la concentration de la solution d'héparine ainsi que la durée e-t la température du traitement peuvent varier dans ~e larges limites; en général, on préfère opérer à une température comprise entre 20 et 40~C, avec une solution dont la concen-~o tration es-t de 0.2 à 500 g/litre. La durée du traitemen-t eRt en général comprise entre 1 minute et 4 heures suivant la tem-pérature et la concentration de la solution d'héparine. Il est évidemment possible d'effectuer plusieurs enductions suc cessives.
Les polymères de l'invention peuvent 8-tre associés avec d'autres polymères polyfonctionnels, plus précisément avec des poly~lectrolytes anioniques susceptibles de se lier ioniquement aux sites ammonium quaternaires libres. Cette association a pour but de modifier certaines propriétés des polyurethanrles de l'invention et en particulier elle permet de modifier leur capacit~ de gonflement e-t de pouvoir agir ainsi sur la vitesse de diffusion de l'héparine. Cette association de polymères anioniques et cationiques en vue de former des polyélectrolytes complexes a été décrite dans le brevet belge n~ 785,741 : les polyélectrolytes anioniques peuvent 8tre choi-sis parmi ceux cités dans ce brevet et les conditions de leur préparation sont celles décrites dans ce brevet. Les polymères vinyliques polysulfoniques e-t les polymères sulfonés, en par-ticulier les polysulfones sulfonées, citées dans ce brevet, con-viennent particulièrement.
~ es polymères de l'invention ont de bonnes propriétés mécaniques et élastiques; leur résistance à l'hydrolyse et à
'. ' ; . .
lO9Z976 certains agents chirniques et solvants, les rend intéressants pour la fabrication d'articles chirurgicaux devant être sté-rilisés parles procédés habituels, notamment au moyen de rayons gamma ou d'alcool éthylique. En raison de leur activité anti-coagulante à l'égard du sang, les polymères peuvent servir à
la fabrication d'objets devant être maintenus en contact plus ou moins prolongé avec le sang, en particulier les matériaux de transfert ou de stockage. Ces objets ou articles peuvent être constitués, dansla masse, de polymères selon l'invention ou bien ces polymères selon l'invention peuvent ne constituer qu'un revêtement de surface, ce revêtemen'c pouvant lui-même être plus ou moins épais. Lorsqu'on réalise de tels objets, les polymères selon l'invention peuvent être enduits ou moulés, cette enduction ou ce moulage mettant en oeuvre des solutions ou éventuellement des polymères dans un état semi-fondu.
Un objet particulier de l'invention réside encore dans un procédé d'héparination de polymère permettant, notamment, d'accéder à des polymères à haute teneur en héparine, spéciale-ment dans la masse. L'héparination dans la masse de polymères à groupements ammonium quaternaires et spécialement de polymères hydrophiles par exemple les polyuréthannes à groupements am-monium quaternaire se fait avantageusement dans un solvant organique. Pour ces polyuréthannes à groupements ammonium quaternaire ainsi que pour d'autres polymères on utilise avan-tageusement (notamment pour des raisons de solubilité) des ~ solutions dans des solvants polaires aprotiques, notamment le - diméthylformamide (DMF) ou le diméthylacetamide (DMAc) ou d'autres. Toutefois l'héparine sous forme de sel de sodium n'est pas soluble dans de tels solvants. Il a maintenant été
trouvé un procédé permettant d'hépariner les polymeres en solution dans des solvants polaires aprotiques. Ce procédé est caractérisé
en ce que l'héparination, c'est-à-dire la mise en cont~ct de ~ : :
l'h~parine (sou~ forme sel de sodium) avec le polym~re à
traiter, est effec-tuée en présence d'eau et d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le dim~thylsulfoxyde (DMSO) et le diéthylèneglycol (DEG). Dans ce qui suit, les indications de parties sont en poids. De préférence, pour 100 parties d'héparine, on utilise 50 ~ 1000 parties d'eau et 50 à 1000 parties de DMSO ou DEG, l'héparination pouvant bien entendu avoir lieu en présence d'un tiers solvant (polaire aprotique notamment) pour le polymère à traiter, par exemple le DMF ou DMAc ou des mélanges contenant unq proportion importante de ces solvants. De préférence pour 100 parties d'héparine, on utilise entre 100 et 200 parties d'eau et entre 300 et 1000 parties de DMSO ou DEG. On choisit également les dive~ses proportions de solvants de manière à avoir un mélange homogène lors de l'héparination. On préfére ainsi que le rapport en parties eau soit inférieur ~ 1.
DMSO ou DEG
Après mise en contact de l~héparine avec le polymère à traiter dans les solvants et conditions définies ci-avant on obtient un collodion héparin~, c~est-à-dire une solution homo-g~ne contenant le polymère hépariné, des solvants, et éventuel-lement de l'héparine. Le collodion hépariné est avantageusement utilisé directement pour des enductions ou pour la réalisation d'objets conformés à base de polymère hépariné. Après coulée ou enduction on procède à une évaporation ou une coagulation pour faire apparaitre le polymère hépariné à l'état solide.
~es exemples suivants illustrent la préparation des polym~res sclon l'invention sans toutefois vouloir la limiter.
EXEMPLE 1 - Préparation d~ Ull polyuréthanne.
Dans un autoclave de 7,500 cm3 muni d'une arrivée d'azote et d'un système d'agitation, on charge sous atmosphère d'azote 333 g (2.5 moles) de N. éthyl diéthanolamine et 8.32 1C)92976 g d'hydroxyde de potassium et cllauffe à 95~C jus~u'à dissolution complè-te. Apr~s refroidissement on déshydrate la masse réac-tionnelle en chauffant à 80 - 82~C sous vide de 13 ~m, puis on élève la -temp~rature à 110 - 112~C et injecte de l'oxyde de propylène, la pression étant maintenue entre 4 et 5 bars.
I,a quantité d'oxyde de propylène, in-troduite au bout de 8 heures est de 2,480 g (42.75 moles3 ; on maintient encore la masse r0actionnelle à cette température pendant 2 heures, puis élimine l'oxyde de propylène n'ayant pas réagi (120 g) par distillation SOU8 vide. Le polyéther ainsi obtenu contient 0.936 milliéqui-valents/gramme d'azote tertiaire. On neutralise ce polyéther par addition lente d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à
pH 6- 7, puis déshydrate la ma~se réactionnelle par chauffage à 80~C sous vide de 13 mm EIg (pression absolue) et sépare par ~iltration le chlorure de potassium formé. Le polyéther ainsi obtenu a un poids moléculaire de 1,065.
A 900 g de ce polyéther, porté à 80~C, on ajoute len-tement et sous atmosph~e de gaz inerte, 422,5 g (1.69 moles) de di-(isooyanato-4-phényl) méthane et maintient à cette tem-pérature sous agitation pendant 45 minutes. Le macrodiisocyanaterefroidi est dissout dans 750 cm3 de diméthylformamide (solvant pr~alablement distillé sur tamis moléculaires pour toutes les opérations des exemples).
On prépare ensuite une solution de 37.6 g (0.422 moles) d'hydrazide aminoacétique dans 1,740 g de diméthylformamide par chauffage à 50~C. Dans cette solution refroidie on coule lentement sous agitation, 1,015 g de la solution de macrodiiso-cyanate pr~c~de~ment préparée (durée de coulée 1 heure 45 minutes) et on dil~e par addition de 1,890 g de diméthylformamide. La ~~ solution de polyuréthanne ainsi obtenue est versée lentement et sous forte agitation dans un mélange de 8 kg de glace e-t 24 kg d'eau contenant 128 g d'hydroxyde de sodium, afin de pré-cipiter le polymère. Celui-ci est essoré, lavé à l'eau jusqu'à
neutralité, séché sous vide à 40~C, puis sur anhydride phos-phorique à température ambiante jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 682 g de polyuréthanne contenant 0.583 millié-quivalents/g d'azote tertiaire (dosage acidimétrique).
- Préparation du produit hépariné.
On dissout 256 g du polyuréthanne dans 1,344 g de di-méthylformamide et l'on ajoute à cette solution 85 g d'iodure de méthyle. Le mélange est agité 15 minutes à température ambiante puis 9 heures 30 minutes à 45 - 47~C. Après refroidis-sement on le coule dans un mélange de 7.5 kg de glace et 25 kg d'eau; on sépare le polymère précipité par filtration, le lave à l'eau puis au méthanol et sèche comme précédemment jusqu'à
poids constant. Le taux de quaternisation, déterminé par dosage acidimétrique est de 100 %. Le polymère contient 0.583 millié-quivalents d'azote quaternaire par gramme.
On prépare une solution de 3.6 g d'héparine, sous forme de SOIl sel de sodium, dans 6.3 cm3 d'eau et on ajoute 31.5 cm3 de diméthylsulfoxyde. On la coule lentement dans une solution de 18 g du polyuréthanne quaternisé dans 82 g de dimé-thylformamide et maintient sous agitation pendant 2 heures. On obtient ainsi une solution homogène de polyuréthanne contenant 16.6 ~ en poids d'héparine.
On prépare un film de ce polymère (35 cm x 25 cm) par coulée de la solution sur une plaque de verre (épaisseur du film ]iquide 1 mm). Après sèchage à 50~ sous pression réduite à
200 mmHg pendant deux heures, 60 ~ des solvants sont éliminés.
Ce film est immergé dans l'alcool absolu afin d'éliminer les solvants résiduels, puis traité pendant 1 heure à 40~ sous pression réduite à 100 mmHg en atmosphère saturée d'eau et enfin rincée avec 3 litres d'eau fin d'éliminer l'alcool. Le film obtenu présenteun gonflement dans l'eau de 40 ~. 20 cm2 de ce . .. , ............... . . , . ~ .
lO~g76 film sont rincés avec 1 litre de liquide physiologique (eau contenant 9 g/l de NaCl) puis immergés dans 20 cm3 de plasma citraté de sang de chien. L'héparine est progressivement li-bérée dans le plasma. En fonction du temps, on observe les teneurs suivantes en héparine libérée dans le pla~ma.
~emps o1/2 heure 1 heure 2 heures 4 heures ~léparine 00.96 1.15 1.25 1.4 libérée en mg/1 .
On prend 34 g du polyuréthanne quate~nisé par l'iodure de méthyle, préparé selon l'exemp~e précédent, le taux d'azote quaternaire étant de 0.583 milliéquivalents/g ; on mélange ce polymère avec 1.78 g d'~e polysulfone sulfonée ayant une ca-pacité ionique de 1,110 milléquivalents/g en sites sulfoniques, cette quantité permettant de neutraliser 10 % des sites am-monium quaternaires. On ajoute ensuite 107 g de diméthylfor-mamide et agite le mélange à temp~rature ambiante jusqu'à dis-solution.
D'autre part on dissout 3.58 g d1héparine (sous forme de son sel de sodium) dans 6.3 cm3 d'eau et dilue cette solution par 31.5 cm3 de diméthylsulfoxyde.
Cette solution est coulée goutte à goutte dans la solution précédente et abandonnée au repos.
Un film de 35 cm x 25 cm est préparé à partir de cette solution dans les conditions décrites dans l'exemple 1.
On mesure l'activité anticoagulante du polymere obtenu selon la méthode de FOUR~. Pour cela on plie un film de 20 cm x 20 cm en forme de cône ou cornet. Ce conc est ensuite p]ace lui m~me dans un cône de verre immergé aux 2/3 dans un bain thermostaté à 37~. 25 cm3 d'une solution aqueuse-à 9 g/l en NaCl sont ver~és dans le cône de polyuréthanne hépariné puis remplacés au bout de 30 minutes par 2 cm3 de sang veineux pro-venant d'une ponction fraiche effectuée sur un lapin; on mesure iO9~376 le temps nécessaire ~ une coagulation complète. Apr~s 1 heure de contact du film hépariné le sang n'a toujours pas coagulé
alors qu'au contact d~un c~ne en verre le temps de coagulation est de 12mn.
3o
Claims (20)
1. Polyuréthannes, utilisables notamment pour la réalisation d'objets destinés à être en contact avec du sang, caractérisés en ce qu'ils comportent une chaîne macromoléculaire comprenant des atomes d'azotes sous forme d'ammonium quaternaire auxquels sont liées des molécules d'héparine, ces atomes d'azote provenant de polymères constitués de q motifs récurrents de formule - A - NH - CO - O - B - O - CO - NH - (I) et de t motifs récurrents de formule - A - NH - CO - Z - NH - (II) ces motifs de formule (I) et (II) étant liés les uns aux autres et les divers symboles de ces motifs ayant les significations suivantes:
- A est un radical organique divalent constitué par - un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 3 à 10 atomes de carbone - ou un radical cycloalcoylène ayant 5 à 6 atomes de carbone dans le cycle - ou un radical phénylène éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux alcoyle inférieurs contenant au plus 4 atomes de car-bone - ou deux radicaux alcoylène ou cycloalcoylène ou phénylène reliés entre eux par un radical hydrocarboné divalent con-tenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un hétéroactome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote;
- B représente un radical organique divalent obtenu par élimina-tion des groupements hydroxyles terminaux d'un macrodiol de for-mule:
(III) dans laquelle:
- B1 représente un radical aliphatique linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone;
- R représente un radical alkylène de 1 à 4 atomes de carbone;
- R1 représente un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone pouvant comporter des groupements fonctionnels du type groupements aldéhydes, acides carboxyliques et acides sulfoni-ques;
- n, m et p étant des nombres entiers, ou fractionnaires dans la mesure ou (III) représente une formule moyenne, identi-ques ou différents tels que le poids moléculaire de B soit compris entre 300 et 10,000;
- q et t sont tels que le polyuréthanne avant quaterni-sation des atomes d'azote a une viscosité spécifique, mesurée à 20°C en solution à 2 g/l dans le diméthylformamide, supé-rieure à 0.05, le rapport q/t étant compris entre 0.5 et 10;
- Z est une liaison simple ou un radical divalent choisi parmi les radicaux de formule - NH - NH - CO -, - NR2 - D - NR3 - CO - et - O - M -dans laquelles - R2 et R3, identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs;
- D est une chaîne hydrocarbonée renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, ou un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone ou un hétérocycle azoté à 5 ou 6 maillons renfermant 1 ou 2 atomes d'azote ou un ensemble de plusieurs chaînes à cycle ou hétérocycle, chacun des chaînes et cycles hydrocarbonés étant saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un hétérocycle azoté.
à 5 ou 6 chaînons rattaché par un atome d'azote, deux dés chaînes ou cycles pouvant être reliés entre eux par un grou-pement alcoylimino;
- M est un radical hydrocarboné aliphatique renfermant 2 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou à insatura-tion éthylénique, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un radical dialcoylamino ininterrompu ou interrompu par un radical alcoylimino.
- A est un radical organique divalent constitué par - un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 3 à 10 atomes de carbone - ou un radical cycloalcoylène ayant 5 à 6 atomes de carbone dans le cycle - ou un radical phénylène éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux alcoyle inférieurs contenant au plus 4 atomes de car-bone - ou deux radicaux alcoylène ou cycloalcoylène ou phénylène reliés entre eux par un radical hydrocarboné divalent con-tenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un hétéroactome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote;
- B représente un radical organique divalent obtenu par élimina-tion des groupements hydroxyles terminaux d'un macrodiol de for-mule:
(III) dans laquelle:
- B1 représente un radical aliphatique linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone;
- R représente un radical alkylène de 1 à 4 atomes de carbone;
- R1 représente un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone pouvant comporter des groupements fonctionnels du type groupements aldéhydes, acides carboxyliques et acides sulfoni-ques;
- n, m et p étant des nombres entiers, ou fractionnaires dans la mesure ou (III) représente une formule moyenne, identi-ques ou différents tels que le poids moléculaire de B soit compris entre 300 et 10,000;
- q et t sont tels que le polyuréthanne avant quaterni-sation des atomes d'azote a une viscosité spécifique, mesurée à 20°C en solution à 2 g/l dans le diméthylformamide, supé-rieure à 0.05, le rapport q/t étant compris entre 0.5 et 10;
- Z est une liaison simple ou un radical divalent choisi parmi les radicaux de formule - NH - NH - CO -, - NR2 - D - NR3 - CO - et - O - M -dans laquelles - R2 et R3, identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs;
- D est une chaîne hydrocarbonée renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, ou un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone ou un hétérocycle azoté à 5 ou 6 maillons renfermant 1 ou 2 atomes d'azote ou un ensemble de plusieurs chaînes à cycle ou hétérocycle, chacun des chaînes et cycles hydrocarbonés étant saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un hétérocycle azoté.
à 5 ou 6 chaînons rattaché par un atome d'azote, deux dés chaînes ou cycles pouvant être reliés entre eux par un grou-pement alcoylimino;
- M est un radical hydrocarboné aliphatique renfermant 2 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou à insatura-tion éthylénique, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un radical dialcoylamino ininterrompu ou interrompu par un radical alcoylimino.
2. Polyuréthannes selon la revendication 1, carac-térisés en ce que dans la formule III, q et t sont tels que le polyuréthanne avant quaternisation des atomes d'azote à une vis-cosité spécifique, mesurée à 20°C en solution à 2 g/l dans le diméthylformamide, comprise entre 0.1 et 0.9, le rapport q/t étant choisi entre 0.5 et 10.
3. Polyuréthanne sleon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il comprend t motifs de formule (II) et q motifs de formule (IV) dans laquelle - R4 représente un radical organique mono ou polyvalent;
lorsque R est monovalent, il peut représenter un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, pouvant comporter des groupes fonc-tionnels et contenant moins de 15 atomes de carbone, ces radicaux étant choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cy-clohexyle, benzyl, formylméthyle; lorsque R est polyvalent il peut représenter par exemple un radical alcoylène ou alcénylène ou cycloalcoylène ou arylalcoylène et il relie alors différents atomes de diverses chaînes macromoléculaires;
- X? est un anion; cet anion pouvant être remplacé par un autre anion selon les techniques habituelles de l'échange d'ions, et étant choisi parmi les halogénures, les nitrates, les sulfates les sulfites, les phosphates, les sulfonates, les hydroxyles.
en ce qu'il comprend t motifs de formule (II) et q motifs de formule (IV) dans laquelle - R4 représente un radical organique mono ou polyvalent;
lorsque R est monovalent, il peut représenter un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, pouvant comporter des groupes fonc-tionnels et contenant moins de 15 atomes de carbone, ces radicaux étant choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cy-clohexyle, benzyl, formylméthyle; lorsque R est polyvalent il peut représenter par exemple un radical alcoylène ou alcénylène ou cycloalcoylène ou arylalcoylène et il relie alors différents atomes de diverses chaînes macromoléculaires;
- X? est un anion; cet anion pouvant être remplacé par un autre anion selon les techniques habituelles de l'échange d'ions, et étant choisi parmi les halogénures, les nitrates, les sulfates les sulfites, les phosphates, les sulfonates, les hydroxyles.
4. Polyuréthanne selon la revendication 31 ca-ractérisé en ce que les halogénures sont choisis parmi les chlo-rures, les bromures et les iodures.
5. Polymères selon l'une des revendications 1, 2 ou 31 caractérisés en ce que Z est - NH - CH2 - CO - NH - NH -CO -.
6. Polymères selon la revendication 1, caracté-risés en ce qu'ils contiennent 0.1 à 30 parties en poids d'hépa-rine pour 100 parties de polymères.
7. Polymères selon la revendication 61 caracté-risés en ce qu'ils contiennent 16 à 30 parties en poids d'hépa-rine pour 100 parties de polymères.
8. Procédé de préparation des polymères selon la revendication 1, qui consiste à soumettre un polyuréthanne com-prenant des motifs de formule I et II à un traitement de qua-ternisation avec un halogénure d'alcoyle, puis à maintenir le po-lymère ainsi traité, au contact d'une solution d'héparine sous forme de sel alcalin.
9. Procédé selon la revendication 81 dans lequel la quaternisation des polyuréthannes est effectuée en partie avec un halogénure d'alcoyle et en partie avec une sultone.
10. Mélanges des polymères définis selon la re-vendication 1, avec des polyélectrolytes anioniques.
11. Mélanges de polymères définis selon la re-vendication 1 avec des polyélectrolytes comportant des fonc-tions acides sulfoniques.
12. Mélanges de polymères définis selon la re-vendication 1 avec des polysulfones sulfonées.
13. Objets destinés à être maintenus au contact du sang caractérisés en ce qu'ils sont constitués de polymères définis selon l'une des revendications 1 à 3.
14. Objets destinés à être maintenus au contact du sang caractérisés en ce qu'ils sont constitués de mélanges définis selon l'une des revendications 10 à 12.
15. Procédé permettant d'hépariner les polyuré-thannes à groupements ammonium quaternaire en solution dans des solvants polaires aprotiques caractérisé en ce que l'héparination est effectuée à l'aide d'héparine sous forme de sel de sodium en présence d'eau et d'un solvant choisi dans le groupe constitué
par le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le diéthylèneglycol (DEG).
par le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le diéthylèneglycol (DEG).
16. Procédé selon la revendication 15, caractéri-sé en ce que le polyuréthanne obtenu est un polymère défini selon la revendication 1.
17. Procédé selon la revendication 15, caracté-risé en ce que le polymère traité est utilisé en solution dans un solvant polaire aprotique.
18. Procédé selon la revendication 15, caracté-risé en ce que le solvant polaire aprotique est le DMF ou le DMAc.
19. Procédé selon la revendication 15, caracté-risé en ce que pour 100 parties d'héparine, on utilise 50 à 1000 parties d'eau et 50 à 1000 parties de diméthylsulfoxyde (DMSO) ou diéthylèneglycol (DEG) en présence d'un tiers solvant pour le polymère à traiter.
20. Procédé selon la revendication 19, caracté-risé en ce que pour 100 parties d'héparine, on utilise entre 100 et 200 parties d'eau et entre 300 et 1000 parties de DMSO et en ce que le rapport en parties est inférieur à 1.
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