JPS6024128B2 - 医療用品向きポリウレタン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、凝血に対して抑制効果をもつ新規なトロンボ
ゲーン非形成重合体に関する。

該重合体は更に、このものを種々の形でしかも様々な応
用面に用いることを許容するところの価値ある機械的性
質および弾性を有する。特に、それは、凝血を実質上抑
制しながら血液との接触状態を保持することのできる例
えば貯蔵びん、血液パウチ（袋）、管、消息子、カニュ
ーレ、カテーテル等の物品を製造するのに用いられる。
ポリエステルを基村としたポリウレタンタイプのトロン
ボゲーン非形成重合体については既に提案されている（
米国特許第３７６６１０４号）。

而して、本発明の一つの目的は、安定性特に加水分解抵
抗性を改善せしめたトロンボゲーン非形成重合体を提供
することである。本発明の他の目的は、良好なトロンボ
ゲーン非形成能すなわち凝血形成に対して高い抑制効果
をもつ重合体を提供することである。

然るに、これらの目的は、第四アンモニウム基形の窒素
原子にへパリン分子を結合させた高分子鎖を含有するポ
リウレタンにして、該窒素原子が、式−Ａ−ＮＨ−ＣＯ
−○−Ｂ−○−ＣＯ−ＮＨ−（１）の反復単位ｑ個と式 −Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ−ＮＨ− （Ｄ）の反復
単泣ｔ個とからなる重合体より来ておりしかもこれらの
単位の式（１）および（０）が互いに結合していること
を特徴とする本発明に従ったポリウレタンである重合体
によって達成されうろことが発見された。

上の記載において種々の記号は次の意味を有する：Ａは
、３〜１０固の炭素原子を含有する直鎖若しくは枝分れ
鎖アルキレン基、５〜６個の環員炭素原子を有するシク
ロアルキレン基、又は１〜３個の低級アルキル基（多く
とも４個の炭素原子）で随意置換されるフェニレン基よ
りなる２価の有機基であるか或は、１〜４個の炭素原子
を含有する２価の炭化水素又は酸素、硫黄および窒素よ
り選ばれるへテロ原子によって互いに結合された２個の
アルキレン、シクロアルキレン又はフェニレン基である
。

Ｂは、式： 〔式中、 Ｂ，は２〜１２個の炭素原子を有する線状又は枝分れ脂
肪族基を表わし、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアル
キレン基を表わし、Ｒ，は、例えばアルデヒド基、カル
ボン酸基又はスルホン酸基の如き官能基を含有すること
のできる炭素原子１〜２の固のアルキル基を表わし、ｎ
，ｍおよびｐは、Ｂの分子量が３００〜１００００であ
るような同じか又は異なる整数（或は、（ｍ）が平均式
を表わす場合には端数である〕のマクロジオールから末
端ヒドロキシル基を除去することによって得られる２価
の有機基を表わす。

ｑおよびｔは、上記ポリウレタンが、窒素原子の四級化
前、被／そのジメチルホルムァミド溶液に関し２０００
で測定されるとき０．０５より高い好ましくは０．１〜
０．９の比粘度を有するような値であって、ｑ／ｔの比
は０．５〜１０である。

Ｚは単結合であるか或は、式： −ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、 −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、 一ＮＲ２一Ｄ一ＮＲ３一ＣＯ一および−○−Ｍ−Ｃ○〔
式中、同じか又は異なりうるＲ２およびＲ３は水素原子
又は低級アルキル基であり、Ｄは２〜１２個の炭素原子
を含有する炭化水素鎖、５〜６個の炭素原子を有する炭
化水素環、１〜２個の窒素原子を含有する環員５〜６個
の含窒素複素環、又はこれら炭化水素鎖、炭化水素環若
しくは複索環数個よりなる混成物であるか或はアルキル
ィミノ基で互いに結合された２個の炭化水素鎖又は環で
あることができ、しかもこれらの炭化水素鎖又は環は全
て、１〜２個の低級アルキル茎若しくは環員５〜６個の
含窒素複素環（窒素原子により結合されている）によっ
て置換され又は置換されていない飽和又は不飽和の基で
あり、Ｍは、２個の低級アルキル基又は、アルキルィミ
ノ基が介在し若し〈は介在しない２個の低級アルキル基
で置換され又は置換されていないエチレン性不飽和ない
し飽和せる炭素原子２〜１２個の線状又は枝分れ脂肪族
炭化水素基である〕の基から選ばれる２価の基である。

本発明に従った重合体は、式（１）の単位中に在る第三
窒素原子を含有するポリウレタンから得られる。

而して、この第三窒素原子をもつポリウレタンは四級化
処理に付され、次いでへパリン化処理に付される。ポリ
ウレタンのベースは、式ＨＯ−Ｂ−ＯＨ（式中Ｂは式町
に相当する）のマクロジオールから製造される。

このマクロジオールは通常の方法に従いジィソシアネー
トと反応してマクロジィソシアネートを生成し、次いで
該生成物はカップリング剤の作用に付されてポリウレタ
ンを形成する。マクロジオ−ルＨＯ−Ｂ−ＯＨは好まし
くは、一般式ＨＯ−Ｒ−Ｎ（Ｒ，）−Ｒ−ＯＨ（式中Ｒ
およびＲ，の基は既述の意味を有する）のアミノジオー
ルから製造される。

このために、該アミノジオールは、エチレンオキシド又
はプロピレンオキシドの如きェポキシド、テトラヒドロ
フランの如きジオールの環状エーテル、或はエチレング
リコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコ
ール、プロパンジオール、ブタンジオール、ヘキサンジ
オール等の如きグリコールと反応せしめられる。このポ
リェーテルの製造は、通常用いられる条件下で実施され
る。アミノジオールの量と用いられるェポキシド又はグ
リコールの量は、所望される重合体が有さねばならない
第三窒素の量に従って選定される。いくつかのェポキシ
ドおよび（又は）ジオールを用いることによって、コポ
リェーテルが得られ、而してこのものも亦本発明に用い
ることができる。マクロジィソシァネートは、ポリェー
テルと式○＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｎ＝Ｃ＝○（式中Ａは既述の
意味を有する）のジィソシアネートとを反応させること
によって製造されるが、マクロジオールとジイソシアネ
ートの量は、ヒドロキシル基に対するィソシアネート基
の比が１より高く好ましくは１．５〜３であるように選
定される。

用いることのできるジィソシアネートの例として次のも
のが挙げられうる：１，６−ジィソシアナトヘキサン、
２，４−ジイソシアナトトルエン、２，６−ジイソシア
ナトトルエン、ｍ−ジイソシアナトベンゼン、２．２−
ビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）プロパン、
ビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン、１
，５−ジイソシアナトベンタン、１，４ージイソシアナ
トシクロヘキサンおよび有利にはビスー（４−ィソシア
ナトフェニル）メタン。１種又は２種以上のジィソシア
ネートを含む混合物を用いることは本発明の範囲外にな
く、また、分子当り３〜８個のイソシアナト基を含む１
種又は２種以上の化合物によってィソシアネナト基を１
０％まで導入することも本発明の範囲外でない。

マクロジィソシアネートを製造するためのポリェーテル
とジ（又はポリ）ィソシアネートとの反応は一般に２０
〜１５０ｑ○の温度で行われる。

それはバルクで実施されるか或は、無水のトルェン又は
ジメチルホルムァミドの如き無水の不活性溶媒の存在で
実施される。また、Ｊ．日．サウンダーズ（Ｓａ皿ｄｅ
ｒｓ）およびＫ．Ｃ．にフリツシユ（Ｆｒｉｓｃｈ）が
「ポリウレタン・ケミストリー・アンド・テクノ ロ
ジ ー（Ｐｏｌ飢ｒｅｔｈａ肥 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａ地Ｔｅｃｈ皿ｌｏｇｙ）」、パート１、第１６５〜１
７０頁（１９６２）に挙げられているような触媒を加え
ることができる。カップリング剤は、ポリウレタン鎖を
長くすべくかかる重合体のィソシアナト基と反応する活
性水素をもった既知化合物である。

このカップリング剤は多種の範蟻の化合物から選ぶこと
ができる。本発明に従えば、水、ヒドラジン、アミノ酢
酸ヒドラシド、ジアミン又はジオールを用いることが好
ましい。用いられるジオールは式ＨＯ−Ｍ−ＯＨ（式中
Ｍは既述の意味を有する）のジオールであることができ
る。

ジオールの例として、１，２ーェタンジオール、１，２
一および１，３ープロパンジオール、１，２、１，３−
ジおよび１，４ープタンジオール、１，５−ペンタンジ
オール、１，６−へキサンジオール、１，１０ーデカン
ジオール、２，２−ジメチルー１，３−プロパンジオー
ル、２，２−ジエチル−１，３ープロバンジオール、な
らびにブテンジオールを挙げることができる。

また、ジアミンがカップリング剤として選定されうる。

このものは一般式ＨＲ３Ｎ一Ｄ−ＮＲＢＨ（式中Ｒ，、
Ｒ２およびＤは既述の意味を有する）を有し、第一ジア
ミンであっても第二ジアミンであってもよい。数あるア
ミンのうち、エチレンジアミン、１，２ージアミノプロ
パン、１，６ージアミノヘキサン、フエニレンジアミン
、ジ（アミノシクロヘキシル）メタンおよびジ（アミ／
シクロヘキシル）プロパンを挙げることができる。カッ
プリング反応は好ましくは、全部又は一部が、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド又はトリス（ジメチルアミノ）ホスフィンオキシ
ドの如き中性（ａｐｒｏｔｉｃ）犠牲溶媒よりなる溶媒
中で実施される。

この反応は、用いられる反応体によって−２０℃〜１０
０千０範囲で変動しうる温度で実施される。かくして、
重合体が得られるが、その比粘度は、滋／そのジメチル
ホルムアミド溶液について２０ｑＣで測定するとき０．
０５より高く好ましくは０．１〜０．９である。得られ
た重合体の第三窒素原子は次いで、既述の如く四級化に
付される。

用いられる四級化剤は一般に、無機酸のェステル好まし
くはアルキル、シクロアルキル又はアラールキルの硫酸
ェステルおよびハロゲン化物の如きモノ四級化剤である
。

特定するに、アルキル、シクロアルキル又はアラールキ
ル基が多くとも１４個の炭素原子を含有する化合物が適
している。特に、メチル、エチル、プロピル、シクロヘ
キシルおよびペンジルの塩化物、臭化物およびよう化物
、硫酸ジメチル又は硫酸ジェチルを挙げることができる
。また、クロルアセトアルデヒド又はプロムアセトァル
デヒドならびに、含ハロゲン酸のェステルおよび塩の如
き、他の官能基を有するハロゲン誘導体も適している。
また、アルカン、アルケン、シクロアルカン又はフリー
ルアルカンのポリハロゲン化誘導体特に、アルキレン、
アルケニレン、シクロアルキレン若しくはアリールアル
キレンのジクロリド、ポリハロゲン化有機重合体又はポ
リハロゲン化有機けし、素化合物の如きポリ四級化剤を
用いることができる。

かかるポリ四級化剤の例として、１，３−ジクロルプロ
パン、１，３−ジブロムプ。パン、１，４ージブロムプ
タン、１，４−ジヨードブタン、１，４ージクロルブタ
ー２ーエン、ビス（クロルメチル）−１，１，３，３ー
テトラメチルジシロキサンおよびポリエピクロルヒドリ
ンが挙げられうる。無論、四級化をモノ四級化剤で開始
しその後でポリ四級化剤を用いることができ、また逆に
ポリ四級化剤で開始しその後でモノ四級化剤を用いるこ
ともできる。

また、重合体を上記四級化剤で部分四級化した後、官能
基を有する別の四級化剤で処理して重合体の性質を変性
するようにすることができる。

このために、ブチロラクトン又はスルトン例えばプロパ
ンスルトンの如きラクトンを用いることができる。これ
らの化合物によって、カルボン酸基又はスルホン酸基が
重合体に導入され、而してこれらの基は、イオン架橋に
よって重合体の構造を変性することができる。該イオン
架橋は、彼処理物の弾性および機械的性質を変性する効
果を有する。特に、この架橋は、水および種々の溶液な
いし溶媒における重合体の膨三園容量を変化させる。か
くして、種々の反応体の比を実験的に確立することによ
り膨潤容量範囲を定められた重合体が、上記化合物の四
級化剤によって取得することができる。重合体に含有さ
れる第四アンモニウム基の量は広い範囲内で変化し得、
而して重合体１０雌当り０．０１〜０．８の基数範囲で
ありうる。‐−般に、四級化は、第三窒素原子を含有す
る通常溶液の重合体に四級化剤を０００〜１５０℃好ま
しくは２０℃〜１１０つ○の温度で接触させることによ
り実施される。また、重縮合前に四級化することができ
る。

すなわち、式（ｍ）のマクロジオールを四級化させてＲ
４（Ｒ４の定義は後で示すが、ここで、好ましくはＲ４
はアルキル基である）の１価基を窒素原子に結合させた
後、該四級化マクロジオールをジィソシアネートと反応
させて四級化マクロジィソシアネートを生成する。次い
で、このマク。ジィソシアネートは、カップリング剤と
反応せしめられて、四級化せるしかしへパリン化されて
ないポリウレタンを直接生成する。かくして、本発明に
従った重合体構造中に包含される、ヘパリン化されてい
ない四級化ポリウレタンは式（０）のｔ単位と式のｑ単
位を含む。

この式中、下に示す記号の外は既述の意味を有する。

Ｒ４は１価又は多価の有機基を表わす。

Ｒ４が１価のとき、それは、好ましくは１３固より少し
、炭素原子を含有するアルキル、シクロアルキル又はア
ラールキル基を表わしうる。この種の基として、メチル
、エチル、プロピル「シクロヘキシルおよびペンジル基
を挙げることができる。これらの１価基は、官能基例え
ばホルミル基を随意含有し得、而してこの種の基として
ホルミルメチルを挙げることができる。また、Ｒ４が多
価のとき、それは例えば、アルキレン、アルケニレン、
シクロアルキレン又はアラールキレン基を表わし得る。
Ｒ４が多価のとき、それは、異なる高分子鎖の異なる窒
素原子同士を結合する。Ｒ４が１価で且つ官能基を有す
るとき、該官能基は随意反応し得、追加の架橋をもたら
す。Ｘｅはアニオンである。

このアニオンは、通常のイオン交換技術に従って別のァ
ニオンと置き換えることができる。最も一般的なアニオ
ンの例としてハロゲン化物（塩化物、臭化物およびよう
化物）、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、りん酸塩、スルホ
ン酸塩およびヒドロキシルを挙げることができる。注意
すべきは、式（０）の単位と式（Ｗ）の単位が、一方の
末端基Ａを他の末端基ＮＨに結合させるような替様で或
は逆に一方の末端基ＮＨを他の末端基Ａに結合させるよ
うな態様で互いに結合されるということである。

式（１）の単位と式（Ｄ）の単位の場合も、同じように
して互いに結合される。第四のアンモニウム基を有する
重合体のへパリン化は、該重合体（固態又は溶液状態）
をへパリン含有溶液と接触させることによって実施され
る。

このへパリン化は、重合体の成形前か成形時又は成形後
に行うことができる。へパリンは酸の形又は、アルカリ
金属塩若しくはアルカリ士類金属塩の形で使用されうる
が、最も．一般的には、ナトリウム塩の形で用いられる
。このナトリウム塩はより安定であり、より入手しやす
い。へパリンの溶液は水溶液又は水−有機溶液でありう
る。重合体の成形前にへパリン化を行うとき、重合体は
一般に溶液の形をなしており、このものにへパリン溶液
が加えられる。而して、へパリン溶液の溶媒と重合体溶
液の溶媒は互いに混和性である。かかる溶液の濃度およ
び重合体に対する使用量によって、重合体１０碇部当り
例えば０．１〜３の重量部又はそれ以上の範囲にわたる
へパリン量を結合させることができる。本発明に従った
重合体を血液との長期接触に用いようとするとき、重合
体に対して１６〜３の重量部のへパリンを結合させるこ
とが好ましく、また本発明に従った重合体を血液との短
期間接触に用いようとするときは、重合体に対し０．５
〜２の重量部のへパリンを結合させることが好ましい。
また、ヘパリン処理は重合体の成形後に行うことができ
、而してそれは重合体の成形品をへパリン溶液に浸債す
るか或は成形品の表面にへパリン溶液を（例えは吹付な
いし塗装で）被覆することによって実施されうる。

この場合、ヘパリン溶液の濃度ならびに処理時間および
温度は広い範囲で変化しうるが、一般には、２０〜４０
０○の温度で、０．２〜５００ｇ／夕濃度の溶液を使っ
て作用することが好ましい。処理時間は、温度およびへ
パリン溶液の濃度によって１分〜４時間の範囲である。
数回連続被覆することは明らかである。本発明の重合体
は他の多官能重合体と結合することができる。

更に正確に云えば、本発明の重合体は、その遊離第四ア
ンモニウム部位にイオン結合しうるアニオン高分子電解
質と結合することができる。この結合は、本発明のポリ
ウレタンの或る性質を変性する目的を有し、特に、ポリ
ウレタンの膨渡容量を変性せしめてへパリンの拡散速度
を変えることができる。複雑な高分子電解質を形成する
ためのアニオン重合体およびカチオン重合体の結合につ
いてはベルギー国特許第７８５７４１号に記載されてい
る。而して、アニオン高分子電解質はこの特許に記載さ
れているものの中から選定することができ、またその製
造条件は同じベルギー国特許に説示されたものである。
特定するに、このベルギー国特許に挙げられた、複数個
のスルホン酸基を有するビニル重合体およびスルホン化
重合体特にスルホン化ポリスルホン類が適している。本
発明の重合体は良好な機械的性質および弾性を有する。

また、本重合体は、加水分解抵抗性および或る種の化学
試薬および溶剤に対する抵抗性を有するので、通常の方
法特にｙ−線又はエチルアルコールによって滅菌せねば
ならない外科用品の製造に価値あるものとなる。加えて
、本発明の重合体は凝血防止活性を有するので、それは
、血液との短期ないし長期接触を保持せねばならない製
品特に輸送用又は貯蔵用容器の素材を製造するのに用い
ることができる。これらの製品は、製品全体が本発明に
従った重合体よりなり得、或は表面被覆のみが本重合体
によって構成されうる。被覆はそれ自体厚いものもあれ
ば薄いものもある。かかる製品を製造するとき、本発明
に従った重合体は成形処理に付され又は被覆に用いられ
うる。この成形又は被覆には重合体の溶液か又は適当な
とき半溶融状態の重合体が用いられる。更に、本発明の
特定目的は、特に、高いへパリン含量を有する重合体円
特に重合体全体の中から取得することを可能にするとこ
ろの、重合体のへパリン化方法に在る。

第四アンモニウム基を有する重合体特に、例えば第四ア
ンモニウム基を含有するポリウレタンの如き親水性重合
体を全体的にへパリン化することは有機溶媒中で有利に
実施される。これら第四アンモニウム基を含有するポリ
ウレタンその他の重合体に対して、中性極性溶媒特にジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡＣ）等の溶液を用いることは（特に溶解度の故
に）有利である。しかしながら、ナトリウム塩形のへパ
リンはこのような溶媒に可溶でない。然るに、ここに、
重合体の中性極性溶媒溶液をへパリン化することを可能
にする方法が発見された。この方法は、ヘパリン化すな
わち彼処理重合体とへパリン（ナトリウム塩形）との接
触を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジヱチ
レングリコール（ＤＥＧ）よりなる群から選ばれる溶媒
と水との存在で行うことを特徴とする。以下、本明細書
で用いる「部」は重量部である。好ましくは、ヘパリン
１０碇部‘こつき水は５０〜１０００部であり、ＤＭＳ
Ｏ又はＤＥＧは５０〜１０００部である。無論、ヘパリ
ン化は、被処理重合体のための第三溶媒（特に中性極性
溶媒）例えばＤＭＦ、ＤＭＡＣ又はそれらの溶媒をかな
りの割合で含む混合物の存在で実施することができる。

好ましくは、ヘパリン１０慣熟こつき水は１００〜２０
０部でるり、ＤＭＳＯ又はＤＥＣは３００〜１００碇部
である。また、溶媒の種々の割合を選定することによっ
て、ヘパリン化の際均一な混合物が得られるようにする
。かくして、水の部数／ＤＭＳＯ又はＤＥＣの部数比を
１より小さくすることが好ましい。溶媒の存在下既述の
条件下でへパリンを彼処理重合体に接触させた後、ヘパ
リン化コロジオンすなわちへパリン化重合体を含有する
均一溶液が得られる。このへパリン化コロジオンは、該
へパリン化重合体を基材とする成形品の製造に或は被覆
に直接、有利に用いられる。流し込み又は被覆後蒸発又
は凝固を行ってへパリン化重合体が固態に転化するよう
にする。下記の例は本発明に従った重合体の製造を例示
する。

例１ ポリウレタンの製造 窒素入口および雛梓系を備えた７５００洲のオートクレ
ープに窒素雰囲気下Ｎ−エチルジェタノールアミン３３
３ｇ（２．５モル）と水酸化カリウム８．３衣を導入し
、完全に溶液となるまで９５ｏＣに加熱した。

冷却後、反応混合物を１３側の減圧下８０〜８〆０で加
熱して脱水した。次いで、温度を１１０〜１１ぞ０に上
げ、プロピレンオキシドを圧入し、圧力を４〜５バール
に保持した。８時間後に導入したブロピレンオキシドの
量は２４８０ｇ（４２．７５モル）であった。

反応混合物を更に２時間上記温度で保持した。次いで、
減圧蒸留によって、未反応のプロピレンオキシド（１２
０ｇ）を除去した。かくして得られたポリェーテルは０
．３６ミリ当量／ｇの第三窒素を含有した。ｐＨが６〜
７になるまで濃塩酸を徐々に加えることによって、この
ポリエステルを中和し、次いで該反応混合物を１３側Ｈ
ｇ（絶対圧）の減圧下８０午０で加熱することによって
脱水した。形成した塩化カルシウムは炉去した。かくし
て得られたポリェーテルは１０６５の分子量を有した。
８ぴ０に加熱した上記ポリェーテル９０雌に、ジー（４
一イソシアナトフエニル）メタン４２２．斑（１．６９
モル）を不活性ガスの雰囲気下で徐々に加え、雛梓下８
ぴ０の温度に４５分間保持した。

生成せるマクロジィソシアネートを冷却後７＆がのジメ
チルホルムアミド（他の「例」も含め全ての作業におい
て、この溶媒は予めモレキュラーシーブ上で蒸留してお
く）に溶かした。別に、アミノ酢酸ヒドラジド３７．腿
（０．４松モル）をジメチルホルムアミド１７４雌に溶
かしてなる溶液を、６０午○で加熱することによって用
意した。

冷却せるこのヒドラシド溶液に、先に用意したマクロジ
ィソシアネート溶液１０１５ｇを徐々に流し入れ、その
間（１時４５分の添加期間）損拝した。この混合物を、
ジメチルホルムアミド１８９０ｇの添加によって希釈し
た。このようにして得られたポリウレタンの溶液を、水
酸化ナトリウム１２礎を含む水２４ｋ９と氷８ｋｇの混
合物に激しくかき混ぜながら徐々に注ぎ入れて重合体を
析出させた。析出せる重合体を炉去し「 これを中性に
なるまで水洗し、４０００で減圧乾燥し、次いで五酸化
りん上周囲温度で乾燥して恒量にした。かくして、０．
５８３ミリ当量／ｇの第三窒素（酸滴定）を含有するポ
リウレタン粥滋を得た。へパリン被処理物の製造 ポリウレタン２５６ｇをジメチルホルムアミド１３４鶴
に溶かし、この溶液によう化メチル８酸を加えた。

該混合物を周囲温度で１５分間次いで４５〜４７０で９
時間３０分班拝した。冷却した後、これを水２５ｋ９と
氷７．５ｋｇの混合物に流し入れた。析出してきた重合
体を沢去後、水次いでメタノールで洗い、そして上述の
如く乾燥して恒量にした。酸滴定により測定した四級化
の程度は１００％であった。重合体は０．班３ミリ当量
／ｇの第四窒素を含有した。水６．３榊こナトリウム塩
形のへパリン３．６ｇを溶かしてなる溶液を用意し、こ
れにジメチルスルホキシド３１．＆戒を添加した。

この混合物を四級化ポリウレタン１礎のジメチルホルム
アミド（８被）溶液に徐々に流し入れ、該混合物を２時
間縄拝した。このようにして、１６．亀重量％のへパリ
ンを含有するポリウレタンの均一溶液が得られた。該溶
液をガラス坂上に（液膜の厚さ１側で）流延することに
よって、ポリウレタンフィルム４３５肌×２母柵）を製
造した。２０仇肋Ｈｇの減圧下５００ で２時間乾燥し
たところ、６０％の溶媒が除去されていた。

このフィルムを無水アルコールに浸して残留溶媒を取り
除き、次いで水飽和雰囲気中１０岬ｇの減圧下４００で
１時間処理した。次いで、水３そでゆすいでアルコール
を除くようにした。得られたフィルムは水中４０％の膨
三園を示した。このフィルム２０のを生理的溶液（９９
／夕のＮａＣそを含む水）１そでゆすいだ後、くえん酸
塩を含む大の血しよう２０のに浸した。へパリンは漸次
皿しよう中に遊離した。血しよう中に遊離せるへパリン
の量を時間の関数として観察した。その結果を下に示す
：Ｈ了ｒ章子】 ○ ３０つ了 １１１Ｊｆｌ三ｌ
ｊ ２１１Ｊｆｆ；１１４１１寸ｌｆ十ｊ遊離三へハリ
ｏ ｏ．９６ １．１５ １．２５
１．４ン、爪ｏ／そ例２ よう化メチルで四級化せるポリウレタンを先行例に従っ
て製造した。

０．５８３ミリ当量／ｇの第四窒素舎量を有する該ポリ
ウレタン３像をスルホン化ポリスルホン１．７礎と混合
した。

このものは、スルホン酸部位が１１１０ミリ当量／ｇと
いうイオン容量を有し、而してこの量は、１０％の第四
ンモニウム部位を中和するのを可能にする。その後、ジ
メチルホルムァミド１０７ｇを加え、該混合物を、溶解
するまで周囲温度でかさ混ぜた。別に、ヘパリン（ナト
リウム塩形）３．５鍵を水６．３泌こ溶かし、この溶液
をジメチルスルホキシド１．＆舟で希釈した。

該溶液を先の溶液に滴々加え、得られた混合物を放置し
た。例１に記載の条件下で、この溶液から３５ｃは×２
５肌大のフィルムを製造した。

得られた重合体の凝血防止活性をフオート（Ｆｏｕｒｔ
）方法に従って測定した。このために、２０ｃｍ×２０
ｃのフィルムを円錐形に折りたたんだ。次いで、この円
錐形を、サーモスタットで３７ｏ に制御した俗に２ノ
視室度渡ったガラスの円錐形に入れた。該円錐形のへパ
リン化ポリウレタンに、滋ノそのＮａＣそを含有する水
溶液２＆均を注ぎ入れ、３粉ふ後、これを静脈血２〆と
置き換えた。この静脈血は、ラビットに付して新たに実
施した穿刺法より得たものである。へパリン化フィルム
との１時間の接触後、血はいずれの場合も凝固しなかっ
たが、ガラス円錐形は接触した方は凝血時間が１２分で
あった。例３ 例１の方法に従った試験を行った。

ただし、３１．＆あのジメチルスルホンオキシドを２比
オのジエチレングリコールで置きかえてナトリウム塩形
のへパリン溶液を調製した。この重合体から製造したフ
ィルムは例１によるフィルムと同一の特性を有した。

例４ 窒素雰囲気を有し、縄拝系および還流冷却器を備えた１
ク容量の反応器に、分子量１５００のポリオキシエチレ
ングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ１５００の商品名で市
販されている）を袋入した。

溶融の後に、１００００および１側Ｈｇの条件下で反応
物を脱水した。大気圧に戻し、窒素下温度を８０００に
下げた。０．処のマロニトリルを加え、次いで１５分後
に１００ｇの４，４−ジイソシアナトジフエニルメタン
を加えた。

反応体の温度を８００Ｃに３時間保持した。得られたマ
クロジイソシアネートを冷却し、２５比がのジメチルホ
ルムアミドに溶かした。次いで、２３．７ｇのアミ／酢
酸ヒドラジドを２５０ｇのジメチルホルムアミドに溶か
してなる溶液を用意した。冷却せるこの溶液に、ヨーロ
ッパ特許出願第１２７０１号の例１に従って調製したマ
クロジイソシアネートの、ジメチルホルムアミド中６５
％溶液２技笹と本例の上記マクロジィソシアネートの、
ジメチルホルムァミド中６３％溶液５７鍵との混合物を
４時間にわたり注ぎ入れた。こうして得られたウレタン
共重合体を、６００ｇの塩化ナトリウムおよび１２０ｇ
の水酸化ナトリウムを含有する３０その水（５０ｏＣ）
中に、激しくかき混ぜながら徐々に注ぎ入れて重合体を
析出させた。これを脱水し、中性になるまで水洗して塩
素イオンを除き、４０００で減圧乾燥し、次いで無水り
ん酸上周囲温度で乾燥して陣量にした。このようにして
、０．１８９ミリ当量／ｇの第三窒素とポリウレタン１
０雌当り１１２４ミリ当量のオキシェチレンとを含むポ
リウレタン共重合体４６雌を得た。縄梓器付き５そ反応
器に、上記の如く製造したばかりのポリウレタン共重合
体３３雌と、３３００榊のァセトンとを導入した。

窒素雰囲気中で１９．７ｇの沃化メチルを袋入し、反応
器を閉じ、周囲温度で２凪時間燭拝した。重合体を炉別
し、アセトン次いでエーテルで洗練し、上記と同様に恒
量になるまで乾燥した。四級化率は１００％であった。
重合体は第四級アンモニウム０．１縄ミリ当量／ｇおよ
びポリウレタン１０雌当り１０９４ミリ当量のオキシェ
チレンを含んだ。ナトリウム塩形のへパリン３．礎を６
．３のの水に溶かしてなる溶液を用意し、２ルオのジェ
チレングリコールを加えた。

これを、ジメチルホルムアミド８彼に溶かした四級化ポ
リウレタン１舷に徐々に注ぎ入れ、２時間縄梓を続けた
。へパリン化ポリウレタンの均一なフィルムを得た。例
５ へパリンのカルシウム塩（ＣＨＯＡＹ）社より商品名「
ＨＥＰＡＲＩＮＥ−ＣＡＬＣＩＵＭ」の名で市販）１１
．１ｇ、２４．４塊の水に溶かした。

この溶液に３５．５ｇのジヱチレングリコールを加えた
。均一な無色透明の溶液を得た（溶液１）。０．１私ミ
リ当量／ｇの第四級アンモニウムを有するポリェーテル
ウレタン（上記例４のもの）１００ｇを２５ｏｏのジメ
チルホルムアミドに溶かした（溶液２）。

糟拝しながら、この溶液２に溶液１を３０分にわたって
加えた。ごくうすし、黄に着色せる均一なコロジオンを
得た。このコロジオンから３００山ｍのフィルムを流延
し、２０仇剛Ｈｇの減圧下７０ｑ０で２４時間乾燥した
。均一の透明な乾燥フィルムを得た。比較試験 例１，２，３および４において、水（すなわち、ジメチ
ルスルホキシド又はジヱチレングリコールでない）しか
含まないへパリン塩溶液を重合体のジメチルホルムァミ
ド溶液に導入したところ、間もなく沈澱が生じ、均一な
溶液は得られなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血液と接触させるべき医療用品向けポリウレタンの
   製造方法において、式 −Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｂ−Ｏ
   −ＣＯ−ＮＨ−（I）の反復単位ｑ個と式 −Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ−ＮＨ− （II）の反復単位ｔ
   個とからなる重合体の四級化によつて得られしかも鎖中
   に第四級アンモニウム基を、重合体１００ｇ当り０．０
   １〜０．８個含んでいる重合体にヘパリン溶液を作用さ
   せてヘパリン化を行なうことを特徴とする製造方法。 但し、前記式中各記号は次の意味を有するものである：
   Ａは、３〜１０個の炭素原子を含有する直鎖若しくは
   枝分れ鎖アルキレン基、５〜６個の環員炭素原子を有す
   るシクロアルキレン基、又は１〜３個の低級アルキル基
   （多くとも４個の炭素原子）で随意置換されるフエニレ
   ン基よりなる２価の有機基であるか或は、１〜４個の炭
   素原子を含有する２価の炭化水素又は酸素、硫黄および
   窒素より選ばれるヘテロ原子によつて互いに結合された
   ２個のアルキレン、シクロアルキレン又はフエニレン基
   である。 Ｂは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｂ＿１は２〜１２個の炭素原子を有する線状又は枝分
   れ脂肪族基を表わし、 Ｒは１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキレン基を表わし、 Ｒ＿１は、例えばアルデヒ
   ド基、カルボン酸基又はスルホン酸基の如き官能基を含
   有することのできる炭素原子１〜２０個のアルキル基を
   表わし、 ｎ，ｍおよびｐは、前記Ｂの分子量が３００
   〜１００００であるような同じか又は異なる整数（或は
   、（III）が平均式を表わす場合には端数）である〕の
   マクロジオールから末端ヒドロキシ基を除去することに
   よつて得られる２価の有機基を表わす。 ｑおよびｔは、前記ポリウレタンが、窒素原子の四級
   化前、２ｇ／ｌのジメチルホルムアミド溶液に関し２０
   ℃で測定されるとき０．０５より高い好ましくは０．１
   〜０．９の比粘度を有するような値であつて、ｑ／ｔの
   比は０．５〜１０である。 Ｚは単結合であるか或は、
   式： −ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、 −ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ＿２−
   Ｄ−ＮＲ＿３−ＣＯ−および−Ｏ−Ｍ−ＣＯ−〔式中、 同じか又は異なりうるＲ＿２およびＲ＿３は水素原子
   又は低級アルキル基であり、 Ｄは２〜１２個の炭素原
   子を含有する炭化水素鎖、５〜６個の炭素原子を有する
   炭化水素環、又は１〜２個の窒素原子を含有する環員５
   〜６個の含窒素複素環、又はこれら炭化水素鎖、炭化水
   素環若しくは複素環数個よりなる混成物であるか或は、
   アルキルイミノ基で互いに結合された２個の炭化水素鎖
   又は環であることができ、しかもこれらの炭化水素鎖又
   は環は全て、１〜２個の低級アルキル基若しくは環員５
   〜６個の含窒素複素環（窒素原子により結合されている
   ）によつて置換され又は置換されてない飽和又は不飽和
   の基であり、Ｍは、１〜２個の低級アルキル基又は、ア
   ルキルイミノ基が介在し若しくは介在しないジアルキル
   アミノ基で置換され又は置換されてないエチレン性不飽
   和ないし飽和せる炭素原子２〜１２個の線状又は枝分れ
   脂肪族炭化水素基である〕の基から選ばれる２価の基で
   ある。 ２ ヘパリン化される重合体が式（II）の反復単位ｔ個
   と式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿４は１価又は多価に有機基を表わす。 Ｒ＿４が１価のとき、それは、官能基を有し得且つ好ま
   しくは１５個より少い炭素原子を含有しうるアルキル、
   シクロアルキル又はアラールキル基好ましくはメチル、
   エチル、プロピル、シクロヘキシル、ベンジルおよびホ
   ルミルメチル基を表わすことができる。また、Ｒ＿４が
   多価のとき、それは例えば、アルキレン、アルケニレン
   、シクロアルキレン又はアラールキレン基を表わすこと
   ができ、更には異なる高分子鎖の異なる原子同士を結合
   しうる。 Ｘ■はアニオンである。このアニオンは、通
   常のイオン交換技術に従つて別のアニオンと置き換える
   ことができる。Ｘ■は好ましくは、ハロゲン化物（塩化
   物、臭化物又はよう化物）、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩
   、りん酸塩、スルホン酸塩およびヒドロキシル基の如き
   アニオンである〕の反復単位ｑ個とからなる、特許請求
   の範囲第１項記載の製造方法。 ３ ヘパリン化される重合体中のＺが −ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−である特
   許請求の範囲第１項又は２項記載の製造方法。 ４ ヘパリン化が、製品１００重量部当り０．１〜３０
   部のヘパリンを製品中に含ませるような条件で実施され
   る、特許請求の範囲第１項〜３項いずれか記載の製造方
   法。 ５ ヘパリン化が、製品１００重量部当り１６〜３０部
   のヘパリンを製品中に含ませるような条件で実施される
   、特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ６ 四級化がハロゲン化アルキルにより行なわれる、特
   許請求の範囲第１項〜５項いずれか記載の製造方法。 ７ 四級化が一部ハロゲン化アルキルで且つ一部スルト
   ンで行われる、特許請求の範囲第１項〜５項いずれか記
   載の製造方法。 ８ ヘパリン化が、中性極性溶媒中に溶解せる第四級ア
   ンモニウム基含有重合体に対し、水とジメチルスルホキ
   シド（ＤＭＳＯ）およびジエチレングリコール（ＤＥＧ
   ）よりなる群から選ばれる溶媒とに溶解せしめたアルカ
   リ塩又はアルカリ土類塩の形のヘパリンを用いて行われ
   る、特許請求の範囲第１項〜７項いずれか記載の製造方
   法。 ９ 第四級アンモニウム基含有重合体が、ジメチルホル
   ムアミドおよびジメチルアセトアミドから選ばれる溶媒
   に溶けている、特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １０ ヘパリン１００部につき５０〜１０００部の水お
   よび５０〜１０００部のジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
   Ｏ）又はジエチレングリコール（ＤＥＧ）が用いられ、
   しかも被処理重合体のための第三溶媒を存在させてもヘ
   パリン化を生じさせることが無論可能である、特許請求
   の範囲第８項又は９項記載の製造方法。１１ ヘパリン
   １００部につき１００〜２００部の水および３００〜１
   ０００部のＤＭＳＯ又はＤＥＧが用いられ且つ水の部数
   ／ＤＭＳＯ又はＤＥＧの部数比が１より小さい、特許請
   求の範囲第８項又は９項記載の製造方法。