CA1093077A

CA1093077A - Procede de preparation de nouvelles quinoleines substituees

Info

Publication number: CA1093077A
Application number: CA272,324A
Authority: CA
Inventors: Jean Meier; Andre Allais; Roger Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-22
Publication date: 1981-01-06
Also published as: DE2707854A1; BE851709A; JPS52102285A; FR2341313B1; GB1525549A; US4093724A; FR2341313A1; CH598256A5; DK75577A; NL7701864A

Abstract

: L'invention a pour objet un procédé de préparation des nouvelles quinoléines substituées de formule I : (I) dans laquelle X en position 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, et Y en position 2, 3 ou 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, ainsi que des sels d'addition de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Lesdites quinoléines possèdent une remarquable activité analgésique.

Description

., La présente invention a pour objet un pro-cede de préparation des nouvelles quinoléines substituees de formule I :
r ~ CO2(CH2)2-N ~ N ~ ~I) .~ 10 . dans laquelle X en position 6, 7 ou 8 represente un atome ,~ d'hydrogene, un atome d'halogène, un groupement trifluoro-methyle, et Y en position 2, 3 ou 4 represente un atome d'hydrogane, un atome d'halogene, un groupement trifluoro-méthyle, ainsi que des sels d'addition de ces composes avec les acides.

Lorsque X ou Y represente un atome d'halo-gene, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de brome ou de f~uor.

Le symbole n représente de préference les nombres 2 ou 3.
., : Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formes avec des acides mineraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, ou phosphorique, ou ' .. . .

,, ,' '- '' ' ' ' avec des acides organiques comme les acides carboxyliques tels que les acides acétique, benzoïque, tartrique, fumarique ou maléique, ou les acides sulfoniques, tels que les acides méthane- .
sulfonique ou paratoluène-sulfoniqueO
Parmi les composés obtenus par le procédé de l'invention, on peut citer ceux pour lesquels n représente le nombre 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiqu~m~nt acceptables, ceux pour lesquels X représente un groupement trifluorométhyle en position 7 ou 8, ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acce~t.~h].e.q,cel~x p~l~r lesquels X représente un atome de chlore en position 7 ou 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pha~m~ceuti~uement acceptables, ceux pour lesquels Y représente un groupement tri-fluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquem~n~. ~cc~t~bl e9~ ~t C~llX ~'?~ . Y r~nY~nt~
un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Lsinvention a notamment pour objet un procédé de prépara-tion :
- du 3-/8-(trifluorométhyl)4-quinolyl amin~ 2-thiophène carboxylate de 2-/4-/3-(trifluorométhyl)phény~/1-pipéraziny~J
éthyle, - du 3-~8-(trifluorométhyl)4-quinolyl amin~ 2-thiophène carboxylate de 2-/4-(4-chlorophényl)l-pipéraziny~/éthyle, - du 3-(7-chloro 4-quinolyl amino) 2-thioph~ne carboxylate de 2-/4-/3-(trifluorométhyl) phény~Jl-pipéraziny~Jéthyle, -et du 3-(8-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de

2-/4-~3-(trifluorométhyl)phény~/1-pipéraziny~/éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides.
30 - Les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables présentent d'in-téressantes propriétés pharmacolo~iques et notamment une activité

-109;~07~7 analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en thérapeutique.
Ainsi, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être em-ployés à titre de médicaments.
Ces médicaments peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou l'un au moins desdits sels.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en ; application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, les com-primés enrobés, les cachets, les capsules, les granulés, lesémulsions, les sirops, les suppositoires, les solutés et les suspensions injectables, les pommades, les crèmes et les gels.
Elles peuvent être préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à
des excipients habituellement employés dans ces compositi~ns pharmaceutiques , tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie utile varie en fonction de la voie d'admi-nistration et de l'effet thérapeutique recherché~ Elle peut, par .~ .

105~;~077 exemple, varier entre 50 mg et 2 g de principe actif par jour, chez l'adulte par voie orale.

Le procédé de préparation des nouvelles qui-noléines substituées de formule I, telle que définle précédem-ment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :

~ S

X CO~alc (II) dans laquelle X conserve sa signification précédente et alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, a l'action d'un alcool de formule III :

H(C~2~2 -N~__/ ~ (III) '' dans laquelle Y conserve sa signification précédente pour ob-tenir le composé de formule I correspondant que l'on transforme, le cas échéant, en sel d'addition par l.'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable.

La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III est effectuée de préférence en : pr~sence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure alcalin, un amidure ou un alcoolate alcalin, au sein d'un solvant organique a une température comprise entre 50 et 200C.

Les produits de formule II utilisés comme produits de départ sont des produits en général connus; ils peu-vent etre prépares, par exemple, selon le procede indique dansle brevet français No. 2.132.545.

,~ ~
., ~ , " "~

Le 3-(8-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de méthyle est un produit nouveau, dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les composés de formule III sont en général connus, ils peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet fran~ais 2,141.526.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Preparation du 3-(8-chloro 4-~uinolyl amino)2-thiophène carboxylate de méthyle ______ ____________ __ On introduit sous agitation 12 g de 4,8-dichloroquino-léine et 14 g de chlorhydrate de 2-méthoxy carbonyl 3-amino-thiophène dans une solution renfermant 100 cm3 d'isopropanol et 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On porte le mélange réactionnel ainsi obtenu au reflux. Il y a dissolution puis reprécipitation. On laisse revenir à la température ambiante, essore le précipité obtenu, le lave et le sèche. On obtient ainsi 18.3 g de produit que l'on dissout dans 100 cm3 d'isopropanol.
On ajoute à la solution ainsi obtenue 28 cm3 de triéthylamine.
On porte le mélange réactionnel à 80C pendant trois heures.
On glace le mélange réactionnel, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient ainsi 16.1 g de 3-(8-chloro 4-quinolyl amino) 2-thiophène carboxylate de méthyle fondant à
226C.
Exemple 1 :
Le 3-/8-(trifluorométhyl) 4-quinolyl amin~/2-thiophène carboxylate de 2-/4-/3-(trifluorométhyl)phény~/1-pipéraziny~/
éthyle et son dichlorhydrate.
a) Obtention de la base.
On introduit un mélange de 7 g de 3-/8-(trifluoro-méthyl) 4-quinolyl amin~/2-thiophène carboxylate de méthyle et 6.17 g de 4-~3-(trifluorométhyl)phény~ pipérazine éthanol dans ' 1~39;~077 50 cm3 de toluène anhydre. On porte au reflux pendant une heure en passant le toluane condensé sur une colonne remplie de sili-porite. On refroidit ~ 60C et ajoute 150 mg d'hydrure de sodium.
On agite et porte au reflux pendant seize heures. On distille le toluène, extrait à l'éther sulfurique, lave à l'eau et sèche. On recristallise dans le chlorure de méthylène et obtient 10.9 g de 3~/8-(trifluorométhyl) 4-quinolyl amin~J2-thiophène carboxylate de 2-~4-/3-(trifluorométhyl) phény ~ l-pipéraziny~Jéthyle.

b) Obtention du dichlorhydrate.
A la base précédemment obtenue on ajoute 15 cm3 d'éthanol et porte au reflux pour dissoudre. On ajoute 5.5 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 5.17 N et agite.
On ajoute 100 cm3 d'éther sulfurique, glace et filtre sous pres-sion réduite. On lave à l'éther, sèche et obtient 7.3 g de dichlorhydrate de 3-/8-(trifluorométhyl)4-quinolyl amin~J2-thiophène carboxylate de 2-/4-~3-(trifluorométhyl)phény ~1-pipéraziny~ éthyle.
F = 200C approximativement.
Analy5e : C28~26F6C12N42 Calculé : C% 50.38 ~/O 3.92 ~O 17.08 Cl% 10.62 ~% 8.39 S% 4.80 Trouvé : 50.7 4.1 16.9 10.6 8.1 4.7 Exem~le 2 :

3-/8-(trifluorométhyl)4-quinolyl amin ~ 2-thioph~ne carboxylate de 2-/4-(4-chlorophényl)l-pipéraziny~/éthyle.
On introduit un mélange de 7.04 g de 3-/8-(trifluoro-méthyl) 4-quinolyl amin~/2-thiophène carboxylate de méthyle et 5.5 g de 4-(4-chlorophényl)l-pipérazine ~thanol dans 50 cm3 de toluene anhydre. On porte au reflux pendant une heure et passe le toluène condens~ sur une colonne remplie de siliporite. On refroidit à 60C et ajoute 150 mg d'hydrure de sodium. On agite, porte au reflux pendant seize heures. On distille le toluène, extrait au chlorure de méthylène, lave et sèche~ On recristallise ~Og3~77 le produit dans l'éthanol à 95, glace, filtre sous pression réduite, lave à l'éthanol et sèche. On obtient 8.6 g de 3-/8-(trifluorométhyl) 4-quinolyl amin~ 2-thiophène carboxylate de -2-/4-(4-chlorophényl)l-pipéraziny~/éthyle F = 155C.
Analyse C27H24Cl F3N402 Calculé : C% 57.8 ~/O 4.31 ~/O 9.99 Cl% 6.32 ~/O 10.16 S% 5.72 Trouvé : 57.8 4.4 10.0 6.5 10.3 5.9 Exem~le 3 -Le 3-(7-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de 2-~4-,3-(trifluorométhyl)phény~/1-pipérazinylJéthyle et son dichlorhydrate.
a) Obtention du dichlorhYdrate.
On introduit un mélange de 6.37 g de 3-(7-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de méthyle et 6.17 g de 4-/3-(tri-fluorométhyl)phényl/l-pipérazine éthanol dans 50 cm3 de toluène anhydre. On porte au reflux pendant une heure et passe le toluène condensé sur une colonne remplie de siliporite. On refroidit à
60C et ajoute 150 mg d'hydrure de sodium. On agite et porte au reflux pendant seize heures. On distille le toluène, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On recristallise dans 20 ml d'éthanol, ajoute 9.5 cm3 d'ne solution éthanolique d'acide chlorhydrique 5.17 N et agite, On obtient le dichlorhy-drate que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et de chloroforme. On évapore à sec, glace et ajoute 2 cm3 d'une solu-; tion éthanolique d'acide chlorhydrique 5.17 N. On glace, filtre sous pression réduite, lave à l'éthanol et sèche. On obtient 9.9 g de dichlorhydrate de 3-(7-chloro 4-quinolyl amin~)2-thio-.
phène carboxylate de 2-/4-/3-(trifluorométhyl)phényl/1-pipéra-ziny~/éthyle F = 228C.
b) Obtention de la base.
.
On dissout le dichlorhydrate précédemment obtenu dans 100 cm3 d'eau et ajoute 3 cm3 d'ammoniaque concentrée. On agite à

:. ` .

~ 9;~77 température ambiante, filtre sous pression réduite, lave à
l'eau et sèche. On ohtient 6 g de 3-(7-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de 2-f4-~3-(trifluorométhyl)phény l-pipérazinyl7éthyle F: à partir de 80C.
Analyse: C27H24ClF3N4O2S
Calculé: C% 57,8 ~% 4.31 Cl~ 6.32 F~ 10.16 N~ 9.99 S% 5.71 Trouvé: 57.5 4.4 6.5 10.3 9.9 5.6 Exemple 4:
Le 3-(8-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de 2-~4-~3-(trifluorométhyl)phényl~l-pipéraziny ~éthyle et son dichlorhydrate.
a~ Obtention de la base.
On introduit un mélange de 6.37 g de 3-(8-chloro

4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de méthyle et 6.17 g de 4-~3-(trifluorométhyl)phényl~l-pipérazine éthanol dans 50 cm3 I de toluène anhydre. On porte au reflux pendant une heure et passe le toluène condensé sur une colonne remplie de siliporite.
On refroidit à 60C et ajoute 150 mg d'hydrure de sodium. On agite et porte au reflux pendant seize heures. On distille le toluène, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On obtient 11.6 g de 3-(8-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène carboxylate de 2-~4-~3-(tri~luorométhyl)phényl~l-pipérazinylJ éthyle.
b) Obtention du dichlorhydrate.
~' A labase précédemment obtenue on ajoute 20 cm3 d'éthanol, agite et porte au reflux pour dissoudre. On ajoute 9.5 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 5.17 N
et agite. On glace, filtre sous pression réduite, lave à
l'éthanol et sèche. On recristallise le dichlorhydrate dans un mélange de 200 cm3 d`éthanol et 2 cm3 d'une solution éthano-lique d'acide chlorhydrique 5.17 N. On obtient 9.2 g de dichlorhydrate de 3-(8-chloro 4-quinolyl amino)2-thiophène ~ ~ . A

. ' ' .

3~77 carboxylate de 2- 4-~3(trifluorométhyl)phényl~1-pipéraziny~7 éthyle. F = 245 C.
Analyse: C27H26C13F3N4O2S
Calculé: C% 51.15 H% 4.13 N% 8.83 Cl% 16.77 F~ 8.99 S% 5.05 Trouvé: 51.0 4.4 8.7 17.1 9.1 5.0 Etude ~harmacolo~ique des com~osés finals des exemples 1,2 et 3 ______ _________ __________ ____________________ ____________ Effet anal~ésique __________ ___ __ Le test employé est basé sur le fait signalé par R.
KOSTER et Coll., (Fed., Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On emploie une solution d'acide acétique à 0.6 % dans l'eau additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0.01 ml/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale ~' d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience.
Pour chaque dose, et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de cinq animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période ' d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'in~ection d'acide acétique.
Les résultats sont exprimés en DA50 ou dose qui permet . 30 d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux témoins.
On a trouvé:

_ g_ DA50 = 20 mg/kg pour le produit de l'exemple 1, DA50 = 15 mg/kg pour le produit de l'exemple 2, DA50 = 20 mg/kg pour le produit de l'exemple 3.

':' X

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation des nouvelles quinoléines substituées de formule I
(I) dans laquelle X en position 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluoro-méthyle, et Y en position 2, 3 ou 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement trifluoro-méthyle, ainsi que des sels d'addition de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :
(II) dans laquelle X conserve sa signification précédente et alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, a l'action d'un alcool de formule III :

(III) dans laquelle Y conserve sa signification précédente, pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceutiquement ac-ceptable pour en former le sel d'addition.

2. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'on prépare les composés tels que définis à la revendication 1 pour lesquels X représente un groupement trifluorométhyle en position 7 ou 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

3. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'on prépare les composés tels que définis à la revendication 1 pour lesquels X représente un atome de chlore en position 7 ou 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

4. Procédé selon la revendication ], carac-térisé en ce que l'on prépare les composés tels que définis à la revendication 1 pour lesquels Y représente un groupement trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

5. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'on prépare les composés tels que définis à la revendication 1, pour lesquels Y représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

6. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'on soumet le 3-[8-(trifluorométhyl)4-qui-nolyl amino] 2-thiophène carboxylate de méthyle à l'action du 4-(4-chlorophényl)1-pipérazine éthanol pour obtenir le 3-[8-(tri-fluorométhyl)4-quinolyl amino] 2-thiophène carboxylate de 2-[4-(4-chlorophenyl)l-pipérazinyl] éthyle.

7. Les nouvelles quinoléines substituées de formule I, telle que définie à la revendication 1, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac-ceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. Les nouvelles quinoléines substituées de formule I, telle que définie à la revendication 2, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. Les nouvelles quinoléines substituées de formule I, telle que définie à la revendication 3, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les nouvelles quinoléines substituées de formule I, telle que définie à la revendication 4, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les nouvelles quinoléines substituées de formule I, telle que définie à la revendication 5, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Le 3-[8-(trifluorométhyl)4-quinolyl amino] 2-thiophène carboxylate de 2-[4-(4-chlorophenyl)1-pipé-razinyl] éthyle, chaque fois qu'ils est obtenu par un procédé
selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques mani-festes.