CA1094107A

CA1094107A - Procede d'obtention de benzhydrols substitues

Info

Publication number: CA1094107A
Application number: CA270,264A
Authority: CA
Inventors: Michel Vincent
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1976-01-14
Filing date: 1977-01-11
Publication date: 1981-01-20
Also published as: IN143959B; NL7700351A; SU895281A3; OA05539A; ES454932A1; CH618154A5; JPS52116445A; FR2338237B1; AR218239A1; FR2338237A1; PL195312A1

Abstract

L'invention concerne un procédé d'obtention de benzhydrols non substitués ou substitués sur l'un ou les deux noyaux benzéniques. Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de phénylmagnésium avec un formiate d'alcoyle inférieur dans un solvant oxygéné. Les benzhydrols obtenus par ce procédé sont des intermédiaires utiles en vue de l'obtention de principes actifs pharmaceutiques.

Description

~9~107 La pr~sente invention a pour objet un nouveau procede d'obtention de benzhydrols substitués. Elle a plus particu-lierement pour objet un nouveau procede d'obtention de benzhy-drols substitues sur l'un ou l'autre des noyaux benzeniques.
Il se trouve que l'obtention soit de benzophenones substituees soit des benzhydrols substitues s'avere difficile ou s'effectue avec un rendement faible lorsque les substituants portes par les cycles benzeniques sont volumineux ou nombreux. ' L'encombrement sterique ou la moindre reactivite de la molecule rend l'une ou l'autre etape difficile. C'est ainsi que la reaction de Friedel-Craft ne peut s'appliquer a des hydroxy-benzophenones substituees en une ou plusieurs des positions

2, 2', 6 ou 6'. En outre, dans une telle reaction de condensa-tion, la presence de substituants methoxyles limite les possi-bilites de cette methode par suite de la formation de melanges de derives partiellement demethoxyles, de xanthones et de depsides, ainsi que decrit par AFZAL (J. Chem. Soc. 1969 (c) 1721).
De même, la reaction photo chimique de Fries appli-quee à des benzoates de phenyle tres substitues, fournit un rendement tres faible en benzophenone ou s'accompagne d'un retournement d'un des noyaux phenyle au cours du rearrangement.
De ce fait, la synthese des diarylacetonitriles ou des acides diarylacetiques s'est souvent effectuee en ayant recours a des voies detournees, plus longues ou plus complexes, comme par exemple, la condensation des composes aromatiques avec le tetrachloroethane, selon la methode de Friedel-Craft.
Le derive trichlore ainsi forme s'hydrolyse difficilement en acide.
Pour toutes ces raisons, l'obtention aisee de benzhy-drols substitues constituait une necessite industrielle et '~

1~4~

posait un problème qui n'avait pas ete resolu d'une manière pratique et satisfaisante jusqu'à present.
La presente invention a specifiquement pour objet un procede d'obtention des benzhydrols de formule generale I:

1 X ~ (A)n dans laquelle Xl et X2, identiques ou differents, representent de l'hydrogène, un radical alcoyle inferieur, un radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, A represente un atome de fluor, un alcoyle inferieur, un alcoxy inferieur, un radical trifluoromethyle ou un radical trifluoromethoxy, et n est un nombre entier variant de O ~ 3, caracterise en ce que l'on condense un halogenure d'aryl magnesium de formule generale II:

(A)n ~ Xl II
Mg-Hal dans laquelle les substituants Xl, X2, A et n sont definis comme ci-dessus, et Hal represente du chlore, du brome ou de l'iode, avec un formiate d'alcoyle inferieur de formule generale III:
H - COOR III

R etant un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiee, pour obtenir le benzhydrol desire de formule generale I.
L'invention a notamment pour objet l'obtention de tetramethylbenzhydrols conformes à la formule generale I:

~ CH3 CH ~

(A)n ~ CH ~ (A)n dans laquelle A et n sont definis comme précedemment, caracterise en ce que l'on forme un magnesien d'un l-bromo 2,6-dimethyl benz~ne de formule generale IV:
~ CH3 (A) ~ Br IV

dans laquelle A et n sont definis comme precedemment, - dans un ether aliphatique lineaire ou un ether cyclique ou un melange de ces solvants, et condense le bromure de xylyl magnesium ainsi prepare avec le formiate d'ethyle pour obtenir un tétramethylbenzhydrol de formule génerale V:
~ CH3 CH3 ~

: (A) ~ CH ~ (A)n V

dans laquelle les substituants A et n gardent les significations anterieures.
Ce procede qui presente donc le grand avantage de : pouvoir être execute en une seule etape peut encore se definir par les modes d'execution suivants actuellement preferes:
- - le d~rive magnesien est forme a partir d'un derive halogéne dans un solvant oxygene comme par exemple un ether aliphatique ~ lineaire, un ether cyclique, un dialcoylsulfoxyde, ou un alcoyl : 20 phosphoramide.
. . .
- le derive magnesien est de preference un chlorure ou un bromure.

~0~4107 - le formiate d'alcoyle inferieur est de preference le formiate de methyle ou le formiate d'ethyle.
- la condensation est effectuee a une temperature comprise entre 30 et 100 et de preference entre 35 et 70.
- la condensation est effectuee en utilisant 2 moles de magnesien par mole de formiate d'alcoyle inferieur.
- la condensation est effectuee en un laps de temps compris entre une heure et six heures, de preference deux à quatre heures.
Les benzhydrols de formule generales II peuvent ensuite être condenses avec la chlorhydrine du glycerol pour former un ether de benzhydryle dont le cycle oxirane est ensuite ouvert par chauffage avec une amine primaire ou secon-daire selon le procedé decrit dans le brevet fransais No.
2,161,011.
Les benzhydrols de formule genérale II peuvent egale-ment être transformes en esters alcoyl ou aryl sulfoniques par action d'un chlorure d'acide alcoyl sulfonique comme par exem-ple le chlorure d'acide methane sulfonique ou le chlorure d'acide butane sulfonique; ou par action d'un chlorure d'acide aryl sulfonique comme l'acide benzene sulfonique, l'acide p.
toluène sulfonique ou un acide naphtalene sulfonique.
Ils peuvent egalement être transformes en derives halogenes par action d'un agent de chloration ou de bromation comme par exemple, un acide halohydrique sec, un halogenure de phosphore, un halogeno alcoylamide, un halogenobenzamique ou l'oxychlorure de phosphore pour former un diaryl halogeno-methane de formule generale:

--` 109~107 (A)n ~ CH- ~ (A)n X2 Hal X2 Ceux-ci peuvent ensuite être convertis en nitriles puis hydrolyses en acide diarylacetiques ainsi qu'il a ete montre dans la demande de brevet français publi~ sous le No.
2,221,144 au nom de la societe demanderesse.
L'invention a egalement pour objet les benzhydrols de formule generale I:

(A)n ~ IH ~ (A)n dans laquelle Xl et X2, identiques ou différents, representent de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, A represente un atome de fluor, un alcoyle inferieur, un alcoxy inferieur, un radical trifluoromethyle ou un radical trifluoromethoxy, et n est un nombre entier variant de O a 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procedé decrit ci-dessus ou un de ses equivalents chimiques evidents.
L'invention concerne egalement les tetramethylbenzhy-drols conformes à la formule generale I:

(A)n ~ CH ~ (A)n dans laquelle A et n sont definis comme precedemment, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procede qui consiste 3 condenser un bromure de xylyl magnesium avec le formiate d'ethyle, ou un de ses equivalents chimiques evidents.

~ ~ ~ 4 ~ ~ 7 L'invention concerne encore le 2,6-2',6'-tetramethyl-benzhydrol, chaque fois qu'il est obtenu par le procede qui consiste a condenser le bromure de 2,6-dimethylbenzene avec le formiate d'ethyle, ou un de ses equivalents chimiques evidents.
L'exemple suivant illustre l'invention. Il ne la limite en aucune facon.

2,6-2',6'-tetramethyl benzhydrol Dans un ballon a quatre tubulures pourvu d'une arri-vee d'azote et d'une agitation mecanique, on introduit 50 9 de magnesium en tournures et 250 ml d'un melange a volumes egaux d'ether et de tetrahydrofuran puis 4 g de 2,6-dimathyl l-bromo-benzene et un petit cristal d'iode. On chauffe a l'endroit de l'admission pour assurer le demarrage de la reaction, puis on coule goutte a goutte 366 g de 2,6-dimethyl l-bromobenzene en solution dans 500 ml du melange ether-tetrahydrofuran de maniere à maintenir un reflux du solvant. La coulee demande au moins 2h 30 et le reflux est ensuite maintenu pendant lh 30.
On ajoute ulterieurement au melange gris-noir une solution de 74 g de formiate d'ethyle dans 250 ml du melange ether-tetrahydrofuran tout en maintenant le reflux. L'addition dure lh 30 environ. On maintient ensuite le chauffaye au reflux pendant lh 30. On laisse revenir a temperature ambiante le melange reactionnel que l'on coule dans un melange de glace pilee et d'acide sulfurique concentre. Apres agitation pendant une heure, on ajoute 500 ml d'ether. On decante la phase etheree. La phase aqueuse est epuisee à deux reprises par de l'ether. L'ensemble des phases etherees est lave a l'eau, puis avec une solution saturee de bicarbonate de sodium puis a l'eau jusqu'a ce que les eaux de lavage soient neutres.
La solution etheree est sechee sur sulfate de 109'i~07 magn~sium, filtree et evaporée a sec sous p~ession reduite. On obtient ainsi un résidu microcristallin de couleur cr~me pesant 230 9. On reprend le r~sidu avec 750 ml de cyclohexane bouil-lant. Le 2,6-2',6'-t~tramethyl benzhydrol pr~cipite par refroidissement. On maintient une heure en glaciere puis separe les cristaux par filtration. On les lave avec un peu de cyclohexane glace puis les seche sous vide phosphorique.
Le rendement final est de 205 g3 soit 85% de la theorie.
Le 2,6-2',6'-tetramethyl benzhydrol fond a 132 puis a 139-140.
Titre en hydroxyle par acetylation phosphorique:
100.0 - 100.4%.
Le 2,6-dimethyl l-bromobenzene est obtenu à partir de l'orthoxylidine par diazotation puis decomposition du sel de diazonium par le bromure cuivreux.
De la même maniere, au depart de l-bromo ou de 1-chlorGmesitylene, on obtient le (2,4,6-2',4',6'-hexaméthyl) benzhydrol.
Au depart de 2-bromo 5-methoxy 1,3-dimethyl benzene, obtenu lui-meme a partir du 2-amino 5-methoxy 1,3-dimethyl benzene (Bamberger, Ber. 36 2039), on obtient le 2,6-2',6'-tetramethyl 5-5'-dimethoxy benzhydrol.
Applications des benzhydrols selon l'invention Conversion en derive chlore On charge dans un reacteur 1000 g de 2,6-2',6'-tetramethyl benzhydrol et 11 1 05 de benzene. On fait passer dans cette suspension un courant de gaz chlorhydrique jusqu'a saturation sans que la temperature du milieu depasse 30.
Apres saturation, on laisse decanter la solution legerement rosee ainsi formee. On separe l'eau qui s'est formee et la solution benzenique est evaporee sous pression reduite.
Le residu sec est seche sous vide. Il pese 1045 g soit 97% de la theorie. Le 2,6-2',6'-tetramethyldiphenyl chloromethane fond à 93C.
PREPARATION DU:
dl 3- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane Stade A
Preparation du ~- ~2,6-2',6'-tetraméthyl) diphényl7 aceto-nitrile On met en suspension dans 40 ml d'acetonitrile, 2g85 de cyanure d'argent et 399 de (2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) chloromethane et porte le melange reactionnel au reflux sous agitation pendant 12 heures. Apres refroidissement à la tempe-rature ordinaire, on filtre le précipite de chlorure d'argent que l'on rince a l'acétonitrile a plus;eurs reprises. Les filtrats reunis sont concentres a sec. Le residu de ~- ~,6-2',6'-tetramethyldiphenyl7 acetonitrile est recristallise dans 25 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 298 de produit pur fondant a 128. Le rendement est de 72%.
Stade B
Preparation de l'acide ~- ~2,6-2',6'-tetramethyl) diphenyl7 acetique On prepare une suspension de 1295 de ~-(tétraméthyl diphényl) acétonitrile préparé au stade A dans un mélange de 120 ml de diéthylène glycol et 120 ml d'une solution aqueuse de potasse à 50%~ On porte le mélange au reflux jusqu'a cessation du d~gagement d'ammoniac. Le mélange refroidi est filtré, amene a 1500 ml par addition d'eau puis acidifie franchement par de l'acide chlorhydrique concentre. L'acide ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique precipite. On le remet en solution dans 250 ml d'ether, on filtre un leger insoluble et concentre à sec. On recueille ainsi l'acide ~-(2,6-2',6'-~Og4107 tetramethyl diphenyl) acetique avec un rendement de 82%. Le produit pur fond a 179-180. .
Stade C
dl 3- ~2,6-2',6'-tétramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl-amino 2-hydroxy propane On met 6g7 d'acide ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique obtenu au stade B en suspension dans 60 ml de benzene puis ajoute sous agitation a la temperature ordinaire une solu-tion de 6 9 de chlorure de thionyle dans 20 ml de benzene. On porte ensuite le melange reactionnel au reflux jusqu'a cessa-tion de degagement d'acide chlorhydrique.
On evapore ensuite sous vide l'exces de chlorure de thionyle et le benzene. On isole ainsi 791 d'un residu cris-tallin constitue par le chlorure de l'acide ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique. On l'utilise sans autre puri-fication pour l'etape suivante du procede.
Le chlorure d'acide brut est dissout dans 25 ml d'ether. On ajoute ensuite a cette solution sous agitation et tout en maintenant la temperature du milieu a 0 une solution de 1.84 9 de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane dans 100 ml d'ether et 194 de triethylamine. On laisse alors revenir a temperature ordinaire et maintient l'agitation pendant 12 heures. Au bout de ce temps, on ajoute 60 ml de soude 2 N sous agitation. Apres 30 minutes de contact, on decante la phase etheree, on la lave a l'eau, la seche, la filtre et la distille a sec.
On recueille 597 de 3- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane. On le recristallise dans un melange cyclohexane-benzene. Le produit pur,obtenu avec un rendement de 41% par rapport a l'acide tetramethyl diphenyl acetique mis en oeuvre, fond a 163-164.

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un procédé d'obtention des benzhydrols de formule générale I:

I

dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, A représente un alcoxy inférieur, et n est un nombre entier variant de 0 à 1, caractérisé en ce que l'on condense un halogénure d'aryl magnésium de formule générale II:

II

dans laquelle les substituants X1, X2, A et n sont définis comme précédemment, et Hal représente du chlore, du brome ou de l'iode, avec un formiate d'alcoyle inférieur de formule générale III:
H - COOR III
(dans laquelle R est un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) pour obtenir le benzhydrol désiré de formule générale I.

2. Un procédé d'obtention des benzhydrols selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme le magnésien d'un 1-bromo 2,6-diméthyl benzène répondant à la formule géné-rale IV:

IV
dans laquelle les substituants A et n ont les signi-fications fournies antérieurement, dans un éther aliphatique linéaire ou un éther cyclique ou dans un mélange de ces solvants, et condense le bromure de xylyl magnésium ainsi formé avec le formiate d'éthyle pour obtenir un tétraméthylbenzhydrol de formule générale V:

V

dans laquelle les substituants A et n gardent les significations antérieures.

3. Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 pour préparer le 2,6-2',6'-tétraméthyl benzhydrol qui consiste en ce que l'on condense le bromure de 2,6-diméthylphényl-magnésium avec le formiate d'éthyle et obtient le 2,6-2',6'-tétraméthylbenzhydrol.

4. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2, caractérisé en ce que le dérivé magnésien est forme dans un solvant oxygéné.

5. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2, caractérisé en ce que le dérivé magnésien est de préférence un chlorure ou un bromure.

6. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2, caractérisé en ce que le formiate d'alcoyle infé-rieur de formule générale III est de préférence le formiate de méthyle ou le formiate d'éthyle.

7. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2, caractérisé en ce que la condensation entre le magnésien et le formiate d'alcoyle inférieur est effectuée dans le milieu de formation du magnésien.

8. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2, caractérisé en ce que la condensation est effectuée à une température comprise entre 30 et 100° et pendant une durée comprise entre une et six heures.

9. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-dication 2, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en utilisant au moins deux moles de magnésien pour une mole de formiate d'alcoyle inférieur.