CA1099718A - Procede de preparation de nouveaux derives du naphtalene - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives du naphtaleneInfo
- Publication number
- CA1099718A CA1099718A CA278,251A CA278251A CA1099718A CA 1099718 A CA1099718 A CA 1099718A CA 278251 A CA278251 A CA 278251A CA 1099718 A CA1099718 A CA 1099718A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- piperazine
- methyl
- thiazolyl
- naphthyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- -1 N-monosubstituted piperazine Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiazole Chemical compound ClC1=NC=CS1 KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims 4
- STBYRSZXHDPASK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C)=CC=C21 STBYRSZXHDPASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
De nouveaux dérivés du naphtalène de formule I: (I) dans laquelle R1 est hydrogène, halogène, alkyle ou alcoxy chacun de C1 à C5; R2 et R3, identiques ou différents, sont hydrogène, alkyle de C1 a C5, ou phényle ou R2 et R3 ensemble représentent un radical -CH=CH-CH-CH-, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, sont préparés: soit en condensant un dérivé halogéné de formule II: (II) avec une pipérazine N-monosubstituée de formule III: (III) soit en condensant un dérivé halogéné de formule IV: (IV) avec une pipérazine de formule V: (V) soit en soumettant un mélange d'un aldéhyde de formule VI: (VI) et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule III, à une réduction alcoylante sous une pression d'hydrogène ? 5 atmosphères en présence de charbon palladié comme catalyseur, R1, R2 et R3 ayant dans les formules II à VI la même signification que dans la formule I et X représentant un atome de chlore ou de brome. Ces nouveaux dérivés sont utilisés comme médicaments notamment dans le traitement des troubles du système nerveux central, de la maladie de Parkinson et des troubles cardiovasculaires.
Description
l~g9q~8 La presente invention a pour objet le procede de preparation des derives du naphtalene de formule g~nerale I:
Rl ~ CH2 - N 3 ~ ~ R3 dans laquelle:
Rl represente un atome d'hydrogene, un atome d'halo-gene, tel que par exemple un atome de chlore, brome ou fluor, un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 a 5 atomes de ~ :
carbone, et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou differents, representent chacun un atome d'hydrogene, un radical alkyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, ou : ' R2 et R3 reunis ensemble representent un radical -CH-CH-CH=CH- de façon a former, avec le radical thiazolyle auquel ils sont lies, un radical benzothiazolyle.
Les derives de formule generale I sont nouveaux et ont ete prepares selon les methodes suivantes qui sont toutes incluses dans la présente invention.
La presente invention a donc pour objet le procede de preparation des derives de formule generale I, caracterise en ce que:
l'on condense un derive halogene de formule generale I I :
Rl~CH2 - X (II) dans laquelle Rl a la signification definie ci-dessus et X
represente un atome de chlore ou de brome, avec une piperazine N-mono-substituee de formule generale III:
10997~8 N l ~ R2 HN ~NI~sJ--R3 (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations de~inies prece-demment, ou l'on condense un derive halogene de formule generale IV:
X ~ ~ R3 (IV) dans laquelle R2, R3 et X ont les significations enoncees prec~demment, avec une piperazine de formule generale V:
~1 ~ CH2 ~ N 3 H (V) dans laquelle Rl a la signification definie precedemment.
Dans les deux cas, il est avantageux d'effectuer la condensation des derives halogenes II ou IV avec une pip~razine N-monosubstituee III ou V en solution dans un solvant polaire tel que par exemple un alcool comme le butanol ou l'alcool isoàmylique ou une amide aliphatique comme, par exemple la dimethylformamide, ou dans un solvant non-polaire tel qu'un hydrocarbure aromatique comme, par exemple, le xylene. Il est avantageux d'operer a une temperature comprise entre 115 et 160C en presence d'un accepteur de l'hydracide forme au cours de la reaction. Comme accepteurs on peut mentionner par exemple les sels alcalins de l'acide carbonique tels que par exemple les carbonates de sodium ou de potassium, et les bases organiques telles que par exemple la triethylamine. Si on le desire, il est ~galement possible de remplacer de tels sels ou bases par un exces de la piperazine N-monosubstituee III ou V, cet exces agissant comme accepteur de l'hydracide forme.
~9g~8 La presente invention concerne aussi le procede de preparation des derives de formule generale I, caracterise en ce que l'on soumet un melange d'un aldehyde de formule generale VI:
Rl ~ CH0 (VI) dans laquelle Rl a la signification precedemment definie, et d'une piperazine N-monosubstituee de formule g~nerale III
precedemment definie, a une reduction alcoylante, sous une pression d'hydrogene ~ 5 atmospheres, de preference sous une pression comprise entre 2 et 5 atmosphères, en pr~sence d'une faible quantite de palladium sur charbon comme catalyseur, dans un solvant convenable, tel que par exemple un alcool ayant jusqu'a 5 atomes de carbone ou l'acetate d'ethyle.
La mise en oeuvre la plus adequate d'un tel procede consiste a soumettre a l'hydrogenation sous une pression d'hydrogene comprise entre 2 et 5 atmospheres, un melange sen-siblement equimoleculaire des derives III et VI, en solution dans l'acetate d'ethyle, en presence de charbon palladie comme catalyseur a une temperature comprise entre 60 et 80C.
Les matières premieres utilisees pour ces procedes sont des produits connus ou sont preparees selon des methodes decrites dans la litterature pour preparer des composes ana-logues.
Les derives de formule generale I sont des bases faibles qui peuvent être transformees avec des acides, en sels d'addition acides.
La presente invention inclut la preparation des sels d'addition acides des derives de formule gen~rale I et plus particulierement des sels qui sont physiologiquement tolerables.
1~99718 Comme acides pouvant être utilises pour la formation de ces sels on peut citer par exemple, dans la serie minerale les acideschlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phospho-rique et dans la serie organique les acides acetique, propio-nique, maleïque, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, methane sulfonique et isethionique.
Les derives de formule generale I peuvent être puri-fies par des methodes physiques telles que distillation, cris-tallisation ou chromatographie ou par des methodes chimiques connues, par exemple, la formation de sels d'addition, cristal-lisation de ces derniers et decomposition par les agents alcalins.
Les derives de formule generale I et leurs sels phy-siologiquement tolerables possedent des proprietes pharmacolo-giques et therapeutiques interessantes, notamment des propri-etes stimulante du systeme nerveux central, anti-parkinsonienne et cardiovasculaire. Ils peuvent en consequence être utilises comme medicament notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles cardiovasculaires.
Leur toxicite est faible et leur DL50 determinee chez la souris par voie intraperitoneale est superieure a 200 mg/kg.
Les proprietes neuroleptiques ont ete mises en evi-dence par les modifications observees chez le rat et la souris sur la stereotypie, la motricite, l'excitation.
Chez la souris, la dose efficace moyenne est d'envi-ron 50 mg/kg par voie intraperitoneale. A cette dose, on observe une diminution de la motricite et du tonus.
La determination des scores d'excitation ou des stereotypies a ete effectuee d'apres la methode de Quinton et Halliwell (Nature 200, n 4902, p. 178 (1963).
On a observe qu'a la dose de 80 mg/kg, par voie i'718 intraperitoneale, on obtient des scores allant jusqu'a 266 en 3 heures.
La presente invention comprend egalement la prepara-tion des compositions pharmaceutiques contenant un derive de formule generale I ou un de ses sels physiologiquement compa-tibles, melange ou associe a un excipient pharmaceutique appro-prie, comme par exemple l'eau distillee, le glucose, lactose, amidon, talc, ethylcellulose, stearate de magnesium ou beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se presentent, par exemple, sous forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solutions et peuvent être adminis-trees par voie orale, rectale ou parenterale â la dose de 15 a 150 mg l a 5 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion etant determines dans un tube capillaire.
(naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine ~ CH2 - N 3 lère methode:
A une solution de 22.1 9 (0.1 mole) de bromomethyl-2 naphtalene dans 150 ml de dimethylformamide, on ajoute succes-sivement 10.7 9 (0.101 mole) de carbonate de potassium sec et 17.2 9 (0.101 mole) de (thiazolyl-2)-1 piperazine. On chauffe alors la suspension pendant 10 heures a 150C. On filtre ensuite le sel forme et evapore la d;methylformamide sous pression reduite. On obtient un residu brun cristallis~ qu'on lave à l'eau, puis filtre et essore. Les 29 9 de cristaux ainsi recueillis sont recristallises dans 150 ml d'ethanol.
A
971~3 On obtient finalement 20 9 de cristaux blanc creme de (naphtyl-
Rl ~ CH2 - N 3 ~ ~ R3 dans laquelle:
Rl represente un atome d'hydrogene, un atome d'halo-gene, tel que par exemple un atome de chlore, brome ou fluor, un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 a 5 atomes de ~ :
carbone, et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou differents, representent chacun un atome d'hydrogene, un radical alkyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, ou : ' R2 et R3 reunis ensemble representent un radical -CH-CH-CH=CH- de façon a former, avec le radical thiazolyle auquel ils sont lies, un radical benzothiazolyle.
Les derives de formule generale I sont nouveaux et ont ete prepares selon les methodes suivantes qui sont toutes incluses dans la présente invention.
La presente invention a donc pour objet le procede de preparation des derives de formule generale I, caracterise en ce que:
l'on condense un derive halogene de formule generale I I :
Rl~CH2 - X (II) dans laquelle Rl a la signification definie ci-dessus et X
represente un atome de chlore ou de brome, avec une piperazine N-mono-substituee de formule generale III:
10997~8 N l ~ R2 HN ~NI~sJ--R3 (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations de~inies prece-demment, ou l'on condense un derive halogene de formule generale IV:
X ~ ~ R3 (IV) dans laquelle R2, R3 et X ont les significations enoncees prec~demment, avec une piperazine de formule generale V:
~1 ~ CH2 ~ N 3 H (V) dans laquelle Rl a la signification definie precedemment.
Dans les deux cas, il est avantageux d'effectuer la condensation des derives halogenes II ou IV avec une pip~razine N-monosubstituee III ou V en solution dans un solvant polaire tel que par exemple un alcool comme le butanol ou l'alcool isoàmylique ou une amide aliphatique comme, par exemple la dimethylformamide, ou dans un solvant non-polaire tel qu'un hydrocarbure aromatique comme, par exemple, le xylene. Il est avantageux d'operer a une temperature comprise entre 115 et 160C en presence d'un accepteur de l'hydracide forme au cours de la reaction. Comme accepteurs on peut mentionner par exemple les sels alcalins de l'acide carbonique tels que par exemple les carbonates de sodium ou de potassium, et les bases organiques telles que par exemple la triethylamine. Si on le desire, il est ~galement possible de remplacer de tels sels ou bases par un exces de la piperazine N-monosubstituee III ou V, cet exces agissant comme accepteur de l'hydracide forme.
~9g~8 La presente invention concerne aussi le procede de preparation des derives de formule generale I, caracterise en ce que l'on soumet un melange d'un aldehyde de formule generale VI:
Rl ~ CH0 (VI) dans laquelle Rl a la signification precedemment definie, et d'une piperazine N-monosubstituee de formule g~nerale III
precedemment definie, a une reduction alcoylante, sous une pression d'hydrogene ~ 5 atmospheres, de preference sous une pression comprise entre 2 et 5 atmosphères, en pr~sence d'une faible quantite de palladium sur charbon comme catalyseur, dans un solvant convenable, tel que par exemple un alcool ayant jusqu'a 5 atomes de carbone ou l'acetate d'ethyle.
La mise en oeuvre la plus adequate d'un tel procede consiste a soumettre a l'hydrogenation sous une pression d'hydrogene comprise entre 2 et 5 atmospheres, un melange sen-siblement equimoleculaire des derives III et VI, en solution dans l'acetate d'ethyle, en presence de charbon palladie comme catalyseur a une temperature comprise entre 60 et 80C.
Les matières premieres utilisees pour ces procedes sont des produits connus ou sont preparees selon des methodes decrites dans la litterature pour preparer des composes ana-logues.
Les derives de formule generale I sont des bases faibles qui peuvent être transformees avec des acides, en sels d'addition acides.
La presente invention inclut la preparation des sels d'addition acides des derives de formule gen~rale I et plus particulierement des sels qui sont physiologiquement tolerables.
1~99718 Comme acides pouvant être utilises pour la formation de ces sels on peut citer par exemple, dans la serie minerale les acideschlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phospho-rique et dans la serie organique les acides acetique, propio-nique, maleïque, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, methane sulfonique et isethionique.
Les derives de formule generale I peuvent être puri-fies par des methodes physiques telles que distillation, cris-tallisation ou chromatographie ou par des methodes chimiques connues, par exemple, la formation de sels d'addition, cristal-lisation de ces derniers et decomposition par les agents alcalins.
Les derives de formule generale I et leurs sels phy-siologiquement tolerables possedent des proprietes pharmacolo-giques et therapeutiques interessantes, notamment des propri-etes stimulante du systeme nerveux central, anti-parkinsonienne et cardiovasculaire. Ils peuvent en consequence être utilises comme medicament notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles cardiovasculaires.
Leur toxicite est faible et leur DL50 determinee chez la souris par voie intraperitoneale est superieure a 200 mg/kg.
Les proprietes neuroleptiques ont ete mises en evi-dence par les modifications observees chez le rat et la souris sur la stereotypie, la motricite, l'excitation.
Chez la souris, la dose efficace moyenne est d'envi-ron 50 mg/kg par voie intraperitoneale. A cette dose, on observe une diminution de la motricite et du tonus.
La determination des scores d'excitation ou des stereotypies a ete effectuee d'apres la methode de Quinton et Halliwell (Nature 200, n 4902, p. 178 (1963).
On a observe qu'a la dose de 80 mg/kg, par voie i'718 intraperitoneale, on obtient des scores allant jusqu'a 266 en 3 heures.
La presente invention comprend egalement la prepara-tion des compositions pharmaceutiques contenant un derive de formule generale I ou un de ses sels physiologiquement compa-tibles, melange ou associe a un excipient pharmaceutique appro-prie, comme par exemple l'eau distillee, le glucose, lactose, amidon, talc, ethylcellulose, stearate de magnesium ou beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se presentent, par exemple, sous forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solutions et peuvent être adminis-trees par voie orale, rectale ou parenterale â la dose de 15 a 150 mg l a 5 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion etant determines dans un tube capillaire.
(naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine ~ CH2 - N 3 lère methode:
A une solution de 22.1 9 (0.1 mole) de bromomethyl-2 naphtalene dans 150 ml de dimethylformamide, on ajoute succes-sivement 10.7 9 (0.101 mole) de carbonate de potassium sec et 17.2 9 (0.101 mole) de (thiazolyl-2)-1 piperazine. On chauffe alors la suspension pendant 10 heures a 150C. On filtre ensuite le sel forme et evapore la d;methylformamide sous pression reduite. On obtient un residu brun cristallis~ qu'on lave à l'eau, puis filtre et essore. Les 29 9 de cristaux ainsi recueillis sont recristallises dans 150 ml d'ethanol.
A
971~3 On obtient finalement 20 9 de cristaux blanc creme de (naphtyl-
2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine fondant a 83-84C.
2ieme methode: -En operant comme dans la methode ci-dessus, a partir de 45.2 9 (0.2 mole) de (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et l2 9 (O.l mole) de chloro-2 thiazole dans l50 ml de dimethylforma-mide a l50C, on obtient l7 9 de (naphtyl-2 methyl)-l (thia-zolyl-2)-4 piperazine, sous forme de cristaux beige fondant a 83-84C.
3ieme methode:
Une solution de l5.6 9 (0.1 mole) de ~-naphtaldehyde ; et l6.9 9 (O.l mole) de (thiazolyl-2)-l piperazine dans l50 ml d'acetate d'ethyle est soumise a 1 ~ hydrogenation, sous 5 atmos-pheres d'hydrogene, en presence de 2 a 5 9 de charbon palladie contenant lO% de palladium, a une temperature de 50C. Lorsque la quantite theorique d'hydrogene a ete absorbee, on filtre le catalyseur et evapore le solvant sous pression reduite.
Le residu cristallin obtenu pesant 28 9 est recris-tallise dans l50 ml d'ethanol. On obtient finalement l8 9 de (naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, scus forme de cristaux beige fondant a 83-84C.
EXEMPLES 2 a ll Les derives suivants ont ete prepares selon les methodes decrites dans l'exemple l.
2) (naphtyl-2 methyl)-l (methyl-4 thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F.: 75-76C (ethanol anhydre), a partir de:
- bromomethyl-2 naphtalene et (methyl-4 thiazolyl-2)-l pipera-zine, ou ; - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et methyl-4 chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (m~thyl-4 thiazolyl-2)-l piperazine.
. ~ .
1~973~
2ieme methode: -En operant comme dans la methode ci-dessus, a partir de 45.2 9 (0.2 mole) de (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et l2 9 (O.l mole) de chloro-2 thiazole dans l50 ml de dimethylforma-mide a l50C, on obtient l7 9 de (naphtyl-2 methyl)-l (thia-zolyl-2)-4 piperazine, sous forme de cristaux beige fondant a 83-84C.
3ieme methode:
Une solution de l5.6 9 (0.1 mole) de ~-naphtaldehyde ; et l6.9 9 (O.l mole) de (thiazolyl-2)-l piperazine dans l50 ml d'acetate d'ethyle est soumise a 1 ~ hydrogenation, sous 5 atmos-pheres d'hydrogene, en presence de 2 a 5 9 de charbon palladie contenant lO% de palladium, a une temperature de 50C. Lorsque la quantite theorique d'hydrogene a ete absorbee, on filtre le catalyseur et evapore le solvant sous pression reduite.
Le residu cristallin obtenu pesant 28 9 est recris-tallise dans l50 ml d'ethanol. On obtient finalement l8 9 de (naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, scus forme de cristaux beige fondant a 83-84C.
EXEMPLES 2 a ll Les derives suivants ont ete prepares selon les methodes decrites dans l'exemple l.
2) (naphtyl-2 methyl)-l (methyl-4 thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F.: 75-76C (ethanol anhydre), a partir de:
- bromomethyl-2 naphtalene et (methyl-4 thiazolyl-2)-l pipera-zine, ou ; - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et methyl-4 chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (m~thyl-4 thiazolyl-2)-l piperazine.
. ~ .
1~973~
3) (naphtyl-2 methyl)-l (phenyl-4 thiazolyl-2)-4 piperazine, a partir de:
- bromomethyl-2 naphtalene et (phenyl-4 thiazolyl-2)-1 pip~ra-zine, ou - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et phenyl-4 chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (phenyl-4 thiazolyl-2)-1 piperazine.
- bromomethyl-2 naphtalene et (phenyl-4 thiazolyl-2)-1 pip~ra-zine, ou - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et phenyl-4 chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (phenyl-4 thiazolyl-2)-1 piperazine.
4) (naphtyl-2 methyl)-l (dimethyl-4,5 thiazolyl-2)-4 pipera-zine, à partir de:
- bromom~thyl-2 naphtalene et (dimethyl-4,5 thiazolyl-2)-1 -~
piperazine, ou - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et dimethyl-4,5 chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (dimethyl-4,5 thiazolyl-2)-1 piperazine.
- bromom~thyl-2 naphtalene et (dimethyl-4,5 thiazolyl-2)-1 -~
piperazine, ou - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et dimethyl-4,5 chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (dimethyl-4,5 thiazolyl-2)-1 piperazine.
5) (naphtyl-2 methyl)-l (benzothiazolyl-2)-4 piperazine a partir de:
-bromomethyl-2 naphtalene et (benzothiazolyl-2)-1 piperazine, ou - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et chloro-2 benzothiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (benzothiazolyl-2)-1 piperazine.
-bromomethyl-2 naphtalene et (benzothiazolyl-2)-1 piperazine, ou - (naphtyl-2 methyl)-l piperazine et chloro-2 benzothiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (benzothiazolyl-2)-1 piperazine.
6) (chloro-6 naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F.: 134-135C (ethanol) a partir de:
- chloro-6 chloromethyl-2 naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - (chloro-6 naphtyl-2 methyl)-1 pip~razine et chloro-2 thiazole, ou - chloro-6 ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
- chloro-6 chloromethyl-2 naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - (chloro-6 naphtyl-2 methyl)-1 pip~razine et chloro-2 thiazole, ou - chloro-6 ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
7) (methyl-6 naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F.: 104-106C (ethanol a 80%) a partir de:
- methyl-6 bromomethyl-2 naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou 1~99718 - (methyl-6 naphtyl-2 methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - methyl-6 ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
- methyl-6 bromomethyl-2 naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou 1~99718 - (methyl-6 naphtyl-2 methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - methyl-6 ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
8) (methoxy-6 naphtyl-2 methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F. 146-148C (ethanol anhydre), a partir de:
- methoxy-6 bromom~thyl-2 naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - -(methoxy-6 naphtyl-2 methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - methoxy-6 ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
- methoxy-6 bromom~thyl-2 naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - -(methoxy-6 naphtyl-2 methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - methoxy-6 ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
9) (chloro-7 naphtyl-l methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F. 139-140C (ethanol), a partir de:
- chloro-7 chloromethyl-l naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - (chloro-7 naphtyl-l methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - chloro-7 -naphtald~hyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
- chloro-7 chloromethyl-l naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - (chloro-7 naphtyl-l methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - chloro-7 -naphtald~hyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
10) (methyl-7 naphtyl-l methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F. 101-103C (ethanol a 80%) a partir de:
- methyl-7 chloromethyl-l naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - (methyl-7 naphtyl-l methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - methyl-7 -naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
- methyl-7 chloromethyl-l naphtalene et (thiazolyl-2)-1 pipera-zine, ou - (methyl-7 naphtyl-l methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - methyl-7 -naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
11) (naphtyl-l methyl)-l (thiazolyl-2)-4 piperazine, P.F.: 128-130C, ~ partir de:
- bromomethyl-l naphtalene et (thiazolyl-2)-1 piperazine, ou - (naphtyl-l methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
~ - 8 -
- bromomethyl-l naphtalene et (thiazolyl-2)-1 piperazine, ou - (naphtyl-l methyl)-l piperazine et chloro-2 thiazole, ou - ~-naphtaldehyde et (thiazolyl-2)-1 piperazine.
~ - 8 -
Claims (8)
1. Procédé de préparation des dérivés du naphtalène de formule générale I:
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo-gène, un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 et R3, qui sont identiques ou différents, repré-sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, caractérisé en ce que:
soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II:
(II) dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et X
représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule géné-rale III:
(III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations ci-dessus, soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale IV:
(IV) dans laquelle R2 et R3 ont les significatians énoncées précé-demment et X représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine de formule générale V:
(V) dans laquelle R1 a la signification définie précédemment, soit l'on soumet un mélange d'un aldéhyde de formule générale VI:
(VI) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III telle que définie ci-dessus, à une réduction alcoylante sous une pression d'hydrogène ? 5 atmospheres, en présence de charbon palladié comme catalyseur, et on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo-gène, un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 et R3, qui sont identiques ou différents, repré-sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, caractérisé en ce que:
soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II:
(II) dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et X
représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule géné-rale III:
(III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations ci-dessus, soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale IV:
(IV) dans laquelle R2 et R3 ont les significatians énoncées précé-demment et X représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine de formule générale V:
(V) dans laquelle R1 a la signification définie précédemment, soit l'on soumet un mélange d'un aldéhyde de formule générale VI:
(VI) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III telle que définie ci-dessus, à une réduction alcoylante sous une pression d'hydrogène ? 5 atmospheres, en présence de charbon palladié comme catalyseur, et on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides compatibles pour donner les sels d'addition acides correspondants.
2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (naphtyl-2 methyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipérazine, à partir de bromométhyl-2 naphtalène et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine, ou de (naphtyl-2 méthyl)-1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou de .beta.-naphtaldéhyde et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine.
3. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (naphtyl-1 méthyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipérazine, à partir de bromométhyl-1 naphtalène et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine, ou de (naphtyl-1 methyl)-1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou d'.alpha.-naphtaldéhyde et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine.
4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (méthyl-7 naphtyl-1 méthyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipérazine, à
partir de méthyl-7 chlorométhyl-1 naphtalène et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine, ou de (méthyl-7 naphtyl-1 méthyl)-1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou de méthyl-7 .alpha.-naphtaldéhyde et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine.
partir de méthyl-7 chlorométhyl-1 naphtalène et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine, ou de (méthyl-7 naphtyl-1 méthyl)-1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou de méthyl-7 .alpha.-naphtaldéhyde et de (thiazolyl-2)-1 pipérazine.
5. Les dérivés du naphtalène de formule generale I:
(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo-gène, un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 et R3, qui sont identiques ou différents, repré-sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, lorsque prepares selon un procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo-gène, un radical alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 et R3, qui sont identiques ou différents, repré-sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques compatibles, lorsque prepares selon un procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
6. La (naphtyl-2 methyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipéra-zine, lorsque préparéee selon un procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique éequivalent.
7. La (naphtyl-1 méthyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipéra-zine, lorsque préparée selon un procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
8. La (méthyl-7 naphtyl-1 méthyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipérazine, lorsque préparée selon un procédé de la revendica-tion 4 ou par un procédé chimique équivalent.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA278,251A CA1099718A (fr) | 1977-05-12 | 1977-05-12 | Procede de preparation de nouveaux derives du naphtalene |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA278,251A CA1099718A (fr) | 1977-05-12 | 1977-05-12 | Procede de preparation de nouveaux derives du naphtalene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1099718A true CA1099718A (fr) | 1981-04-21 |
Family
ID=4108647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA278,251A Expired CA1099718A (fr) | 1977-05-12 | 1977-05-12 | Procede de preparation de nouveaux derives du naphtalene |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1099718A (fr) |
-
1977
- 1977-05-12 CA CA278,251A patent/CA1099718A/fr not_active Expired
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0300908B1 (fr) | Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0350403A1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0332528A1 (fr) | Dérivés d'isoindolinone, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2639044A1 (fr) | Derives de la butynylamine | |
| CA1338494C (fr) | Derives de l'oxime du 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2662695A1 (fr) | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| EP0375510B1 (fr) | Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0084993B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1117944A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| FR2602771A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| EP0376850A1 (fr) | Dérivés du benzène, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0074873B1 (fr) | Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1034576A (fr) | Procedes de preparation de nouveaux derives de la piperazine | |
| CA1099718A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du naphtalene | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| FR2726271A1 (fr) | Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole | |
| EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2505655A1 (fr) | Medicaments constitues par de nouveaux aminoderives en position 1 du 1-(3',4'-methylenedioxyphenyl)propan-2-ol et leur procede de fabrication |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |