CA1108158A - N-(1'allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5- sulfamoyl benzamide - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte a la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide. Ce composé est utile pour le traitement du syndrome neurovégétatif de la ménopause naturelle ou chirurgicale.

Description

~ ``` 11(~81~;8 La presente invention se rapporte a une nouvelle composition pharmaceutique comprenant le N-(l'-allyl 2'-pyrrol-idylmethyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide en association avec un excipient pharmaceutique. ~a composition pharmaceu-tique de la presente invention est particulièrement effective pour le traitement du syndrome psycho neuro-vegetatif de la menopause naturelle ou chirurgicale.
Le compose efficace de la presente invention, soit le N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dim~thoxy 5-sulfamoyl 10 benzamide est compris dans la formule generale des composes -formant l'objet du brevet canadien 801,043, delivré le 10 decembre, 1968, quoique ce compose n'y est pas decrit ou devoile specifiquement. Les composes englob~s par le brevet ` canadien 801,043 sont decrits comme ayant des proprietes anti-emetiques.
Il est donc tout-a-fait surprenant que le N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dim~thoxy 5-sulfamoyl benzamide de la pr~sente invention possede des proprietes uniques qui le , rendent particulièrement efficace pour le traitement du syndrome psycho neuro-vegetatif de la menopause naturelle ou chirùrgicale.
La composition de la presente invention peut se pre-senter sous forme de gelule, de comprime ou solute injectable ou solute buvable, la gelule et l'injection etant les formes preferees. Le dosage quotidien peut varier de 100 a 600 mg.
La structure du compose efficace de la presente -`
invention correspond a la suivante:

.

~1~8~i8 C0 - NH - CH2 ~
~OCH3 IH2-CH=CH2 H2N02Sl~ocH3 et peut être obtenu par la reaction d'un compose de la formule suivante: ~
COX ~.-~ OCH3 H2N02S~OCH3 ~.

dans laquelle X est hydroxyle, halogene ou un residu organique, avec la l-allyl 2-aminomethylpyrrolidine ou ses derives reac-tifs.
Dans le compose de depart, le residu organique comprend les groupes qui sont capables de former des derives 10 reactifs d'acide. Ceux-ci peuvent être des esters d'alkyle ~ :
inferieur tels que methylique, ethylique, propylique, butyli-que, methylique, ethylique, propylique, butylique, isobutyli-- que, pentylique, isopentylique; des esters d'acide reactifs tels que l'ester methoxymethylique, l'ester cyanomethylique, des esters aromatiques substitues ou non, des N-hydroxyimide esters; des azides d'acide; des hydrazides d'acide; des anhydrides symetriquesi des anhydrides mixtes tels que, par exemple, ceux formes à partir des esters de l'acide carbonique :
et des esters haloformiques; des azolides tels que triazolides, tetrazolides et special.ement imidazolides, des ~-trihaloaceto-phenones substituees; des ~-oxobenzeneacetonitriles substitues;
des benzamides substitues sur le noyau, ou autres equivalents, ou le compose de formule generale: :

~ J.QB~

H2N02S ~ COO C=CH-CO-NH-C2H5 OCH3 ~

(forme à partir de l'acide 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoique et d'un sel d'isoxazolium).
Selon le procede, l'amine peut réagir sous forme d'un de ses derives reactifs. A titre d'exemple, on peut citer les produits de reaction de l'amine avec les chlorures de phos-phore, l'oxychlorure de phosphore, les dialkyl, diaryl, ortho- -phenylene chlorophosphites, les alkyl ou aryl dichlorophos-phites, ou l'isothiocyanate de la l-allyl 2-aminomethylpyrrol-idine ou les N-(l-allyl 2-pyrrolidylmethyl) sulfamides syme-triques ou non, ou la N,N'bis-(l-allyl 2-pyrrolidylmethyl) uree, ou la N-(l-allyl 2-pyrrolidylmethyl) ènamine, ou tout autre equivalent.
Les derives reactifs cites ci-dessus peuvent r~agir avec l'acide 'in situ' ou apres isolation preliminaire. L'in- ~`
vention cependant n'est pas limitee aux derives reactifs ci-dessus decrits.
En ou~re, il est egalement possible d'effectuer la reaction de l'acide libre et de l'amine libre en presence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tetrachlorure de silicium, l'anhydride phosphorique ou un carbodiimide comme le dicyclohexyl carbodiimide, ou les alkoxyacetylane comme le methoxy ou l'ethoxyacetylane.
La reaction d'amidification peut ~tre effectuee en presence ou en l'absence de solvant.
Les systemes utilises comme solvants, inertes vis-a-vis de la reaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzene, toluène, dioxanne, chloroforme, :

dimethyl-ether du diethylèneglycol. ~1 est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employee comme matiere premiere. Il peut être preferable de chauffer le melange reactionnel pendant l'amidification, par exemple -jusqu'au point d'ebullition des solvants cites ci-dessus.
Le compose obtenu selon le proc~de de l'invention peut reagir si necessaire avec des acides mineraux ou organi-ques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhy-drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide ac~tique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide m~thane-sulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide.
~ 1 peut ~galement r~agir, si necessaire, avec des halogenures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire.
Afin d'illustrer les caracteristiques techniques de la presente invention, quelques exemples de realisation vont être decrits, etant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limi-tatifs quant a leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un refrigerant, ont ete introduits 7.8 9 (0.03 mole) d'acide 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoique, 200 ml de tetrahydrofuranne et 7.3 g (0.045 mole) de carbonyl-di;midazole.
Le melange a ete agite trente minutes à temperature ordinaire, puis 6.7 g (0.048 mole) de l-allyl 2-aminomethyl-pyrrolidine ont ete ajoutes. Le melange a ete laisse sous agitation cinq heures à 20C, puis le solvant a ete evapore - sous vide et le residu traite par 150 ml d'eau. Les cristaux ont ete laves, sechês.
6.9 g de N~ allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus. (Rdt:60% -F:113-114C).

Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermometre, d'une ampoule a brome~ ont ete introduits 10.15 g (0.04 mole) de 3'-sulfonate de N-ethyl 5-phenyl isoxazolium, 100 m1 d'acetonitrile et, par portions a 0C, le melange cons-titue par 10.4 9 (0.04 mole) d'acide 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoique, 4.1 9 (0.04 mole) de triethylamine et 80 ml d'aceto-nitrile.
Le melange a ete laisse 1 heure a 0C puis 2 heures a temperature ambiante, 11.2 g (0.08 mole) de l-allyl 2-amino-methylpyrrolidine ont ete ajoutés goutte à goutte à 20C et le melange a ete maintenu sous agitation S temperature ambiante pendant 3 heures. Les cristaux form~s ont ete filtres, laves a l'eau et seches aS l'etuve aS 50C. Apres recristallisation dans l'acetate d'ethyle, 9.3 9 de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylm~thyl)

2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus (Rdt:61% -F:117-118C), Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermometre ont ete verses 55 9 (0.2 mole) de 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoate de methyle et 275 ml de glycol; la disso-lution a ete obtenue vers 85C puis le melange a ete refroidi à
50C, 36 9 de l-allyl 2-aminomethylpyrrolidine ont ete ajoutes et le melange reactionnel a ete chauffe aS 50C jusqu'a ce -~
qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilue.
Apres la fin de la reaction, 1 litre d'eau a ete ajoute et le melange a ete extrait au chlorure de methylene.
Apres evaporation du solvant le solide obtenu a ete essore, lave a l'eau et recristallise dans l'alcool a 50%. 50.5 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus (Rdt:66% - F:108-110C).

; N'-oxyde de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide Dans un ballon de 500 ml muni d'un thermometre et ~-d'un agitateur, ont ete introduits 200 ml d'acetone et 28 g de l-allyl 2-aminomethylpyrrolidine et sous agitation, en mainte-nant la temperature entre 10 et 15C, 50 g de chlorure de 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoyle. Le melange a ete maintenu sous agitation pendant 1 heure a - 10C, puis 10 ml d'ethanol chlor-i' hydrique (a 30 9/lOO ml) ont ete ajoutes. Apres arrêt de l'agitation, l'acetone a et~ decantee et 100 ml d'ethanol absolu ont ete ajoutes. Le melange a ete laisse au repos pendant 1 heure; les cristaux obtenus ont ete filtrés, lavês avec 20 ml d'ethanol absolu, puis seches a 50C.
56.3 9 de chlorhydrate de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidyl-methyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus ' (Rdt:75%) et ont ete dissous dans 170 ml d'eau. Le melange a ete chauffe vers 40C et 600 g d'acticarbone 3 S ont ete ajoutes. Le m~lange a ete maintenu sous agitation pendant 10 ' minutes, puis apras filtration 110 ml d'ethanol ont ete -I ajoutes. La solution a ete traitee par 25 ml d'ammoniaque d:0.89).
Le solide forme par refroidissement a 10C a ete filtre, lave a l'eau et seche en ~tuve ~ 50C. Apres recris-tallisation dans l'ethanol absolu, 45 9 de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide (Rdt:65.6% - F:112-114.5C) ont ete obtenus.

: . ' ' '' S~

Le benzamide obtenu a ete verse sous agitation dans 150 ml d'~thanol absolu puis 25 ml d'eau oxygenee a 110 volumes ont ete ajoutes. Le melange a ete chauffe à 30C pendant 20 heures, puis l g de bioxyde de manganèse a ete ajoute par fractions en refroidissant. Le melange a ete maintenu 30 minutes sous agitation et apres addition de 4 9 d'acticarbone

3 S, a ete filtre.
Apres addition de 250 ml d'acetone, le compose a cristallise a temperature ambiante. Apres recristallisation dans l'eau, 27.5 9 de N'-oxyde de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidyl-methyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus (Rdt:59% - F:170C avec decomposition).

Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermometre et d'une ampoule ~ brome, ont ~te introduits 7.2 9 de 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoate de succinimide, 50 ml de dimethylformamide et goutte a goutte 3.7 9 de l-allyl 2-amino-methylpyrrolidine. La temperature du m~lange a augmente pour atteindre 36C a la fin de l'introduction de l'amine. Apres 1 heure de reaction, le solvant a ete evapore sous vide et le residu a ete dissous a chaud dans 50 ml d'acide chlorhydrique normal. La solution a ete rendue alcaline par 12 ml de lessive de soude a 33%. Les cristaux obtenus par refroidissement ont ete filtres, laves a l'eau et sech~s en etuve a 50C. Apres recristallisation dans l'ethanol absolu, 4.4 g de N-(l'-allyl 2-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ~te obtenus (Rdt:57.4% - F:128C).

Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un thermometre et d'une ampoule a brome, ont ete introduits 20.3 9 de 2.3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoate de phthalimide, llO ml de :' ' , , ~ : . ' ', . ': ' ; :

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dimethylformamide et goutte à goutte 9.1 g de l-allyl 2-amino-methylpyrrolidine. Apres 1 heure de reaction, le solvant a ete evapore sous vide et le residu a ete dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique normal a la temperature d'ebullition. La solution a ete filtree à chaud. Le filtrat a ete rendu alcalin par de l'ammoniaque à 23% (pH : 9-10). Les cristaux apparus au refroidissement ont ete filtres, laves à l'eau et seches en etuve 3 50C. Après recristallisation dans l'ethanol absolu, 13.3 9 de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-10 sulfamoyl benzamide ont ete obtenus (Rdt:69.4% - F:128C).

Bromomethylate de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un refrigerant, ont ete introduits 30 9 d'ester cyanomethylique de l'acide 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoique, 140 ml de xylene et 28 9 de 1-allyl 2-aminomethyl-pyrrolidine. Le melange a ate chauffe 15 minutes a la tempera-ture de reflux; après refroidissement à la temperature ambiante la phase organique a et~ extraite avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique a 20%. Le produit precipite par addition d'ammoniaque a 23~ a 1a phase aqueuse a ete filtre, lave a :
l'eau et seche en etuve a 50C. Après recristallisation dans l'acetate d'ethyle, 27.9 9 de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus (Rdt:72.8~
- F:117-118C).
Le benzamide a ete dissous dans 110 ml d'acetone.
Après refroidissement a 15C, une solution de 7.5 9 de bromure de methyle dans 20 ml d'acetone a ete ajout~e. Le melange a ete laisse au repos à temperature ambiante. Les cristaux form~s ont ~te essores, laves à l'acetone et seches à 50C, puis redissous à chaud dans 20 ml de methanol, traites par du ~ 3`~
"

noir vegetal et filtres.
Les cristaux formes apres addition d'acétone ont ete essores, lav~s a l'acetone, seches en etuve a 50C.
20 9 de bromomethylate de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidyl-methyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide ont ete obtenus (Rdt:57.3% - F:125C).

N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide dextrogyre Dans un ballon de 2 litres ont ete introduits 135 9 de 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoate de methyle et 670 ml ~ d'ethylene glycol. La dissolution a etê obtenue vers 85C, ; puis le melange a ete refroidi vers 55C.
82.5 9 de l-allyl 2-aminomethyl pyrrolidine dextro-gyre ont ete ajoutes et le melange reactionnel a éte chauffe à
50C jusqu'a ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilue.
Apres la fin de la reaction 3.5 litres d'eau ont ete ajoutes et le melange a ete extrait au chlorure de methylene.
Apres evaporation du solvant, le solide forme a ete essore, lave a l'eau, recristallise dans l'alcool absolu, et sech~ a 128 9 de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide dextrogyre ont ete obtenus (Rdt:68% - F:144-145C) (~) 20 ~63 (solution a 5% dimethyl-formamide).

N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide levogyre Dans un ballon de 2 litres ont ete introduits 135 9 de 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzoate de methyle et 675 ml d'ethylene glycol. La dissolution a ete obtenue vers 85C, g .. . . .
. .

~1 puis le melange a eté refroidi vers 55C.
83 g de l-allyl 2-am;nomethyl pyrrolidine levogyre ont ete ajoutes et le mel~nge reactionnel a ete chauffe 3 50C
jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'ac;de chlorhydrique dilue.
Après la fin de la reaction 3.5 litres d'eau ont ete ajoutes et le melange a ete extrait au chlorure de methylene.
Apr~s evaporation du solvant, le solide forme a ete essore, lave a l'eau, recristallise dans l'alcool absolu, et seche a 40C.
120 9 de N~ allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide levogyre ont ete obtenus tRdt:64% - F:144-145C) (~) D0 -628 (solution a 5% dimethyl-formamide).
Les exemples suivants concernent des preparations galeniques elaborees d'une maniere classique, en utilisant le compose de l'invention. -Gelules 20 N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide 100.00 mg lactose 60.00 mg fecule 29.00 mg cellulose microcristalline 46.00 mg laurylsulfate de sodium 1.00 mg methylcellulose 1500 1.00 mg talc 6.40 mg stearate de magnesium pour une gelule6.60 .f EXEMPLE ll Solute injectable N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide 100 mg Ether isopropylique du propylène glycolq.s.p. 2 ml ~olute injectable ;~
N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide lO0 mg 10Triethylene glycol q.s.p. 2 ml Solute injectable N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide 100 mg Propylene glycol q.s.p. 2 ml Le compose de l'invention existe sous cinq formes allotropiques qui ont ete caracterisees par leur spectre infra-rouge et leur point de fusion:

Forme cristalline Point de fusion 20 c~ 1l7 - 1l8C :
102 a 114C
128.5 - 129.5C
112.5- 115C
f g6.5- 99C
(les points de fusion ont ete mesures sur un appareil BUCHI
SMP-20, la montee en temperature ~tant programmee a 1C/mn et la temperature de prechauffage ~ 100-105C).
Le benzamide de la presente invention possède de remarquables proprietes pharmacologiques dans le domaine endo-30 crinien, que la tres faible toxicite du produit permetd'exploiter.

.
. .

La toxicjte aiguë du benzamide de l'invention a ete etudiee chez la souris Swiss par voie parenterale et par voie orale, et chez le rat Wistar par voie orale. Les doses ; lethales 50 chez la souris sont rassemblees dans le tableau suivant:

DL 50 Souris Voie intraveineuse124-129 mg/kg Voie intrapéritoneale320 mg/kg Voie sous-cutanee465-518 mg/kg Voie orale 1 300 mg/kg Chez le rat, la faible toxicite du produit n'a pas permis de determiner la DL 50, la dose de 4 g/kg qui constitue la posologie maximale administrable, per os, aux animaux, s'etant montree inferieure a la DL 100. On peut cependant dire que la DL O est voisine de 1.5 g/kg.
La toxicite semi-chronique du benzamide de l'inven-tion a ete etudiee chez le rat Wistar et chez le chien Beagle par voie orale pendant quatre semaines.
Chez le rat, le compose de l'invention a ete admi-nistre aux doses de 0.5, 1 et 2 g~kg/24 h. Il s'est revele peu ou pas toxique jusqu'a 1 g/kg/24 h.
Chez le chien Beagle, un traitement aux doses de 50 et 100 mg/kg/24 h. a ete bien supporte.
Ces resultats prouvent que la toxicite du compose de l'invention est remarquablement faible.
Le benzamide de l'invention est par ailleurs prati-quement depourvu d'activite cataleptique. Le benzamide a ete administre par voie sous-cutanee a des rats mâles. Le critere de l'etat cataleptique a ete l'immobilite pendant trente secondes de l'animal dont les membres anterieurs sont ecartes et disposes aYec pr~caution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable.
L'activite cataleptique a ete mesuree au maximum de l'effet, c'est-~-dire 5 a 6 heures apres l'administration du produit. Il a ete trouve qu'une dose aussi elevee que 200 mg/kg par voie sous-cutanee ne rend que 30% des animaux cata-leptiques au bout de 6 heures.
Cette propriete permet en clinique l'usage du benzam;de de l'invention avec une bonne tolêrance vis-a-vis du systeme extrapyramidal.
Les essais pratiques chez plusieurs especes animales avec le compos~ de l'invention ont attire l'attention sur des -proprietes susceptibles d'applications th~rapeutiques dans la sphere endocrino-genitale.
On a procede a des experimentations chez la femelle du Rat et du Hamster. Les modifications provoquees par le -compose de l'invention au niveau de l'ovaire et de la cytologie vaginale ont pu faire presager d'un point d'impact situe au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
L'administration du compose de l'invention en injec-tions sous-cutanees aux doses de 3.5 et 10 mg/kg chez la femelle du rat et du hamster provoque le maintien des corps jaunes de l'ovaire. Les corps jaunes ainsi maintenus secretent des quantites accrues de progesterone.
Chez la ratte, sous l'action de la progesterone, alors que l'uterus est peu modifie, le cycle vaginal se bloque en dioestrus. L'epithelium vaginal est prismatique, ce qui traduit la pr~dominance de la progesterone sur les oestrogenes.
Chez la ratte et le hamster, on note un developpement des glandes mammaires avec des signes d'activite secretoire : pour les plus fortes doses. La ratte apparaft plus sensible que le hamster.
~- L'interêt suscite par les experimentations pratiquees chez les animaux de laboratoire s'est vu tres largement justi-fie lors des essais en clinique humaine du compose de l'inven-tion.
Près de 300 observations permettent d'etablir la ; tolerance et les principales indications du compose de l'inven-tion en clinique.
10Sur 286 malades, la tolerance clinique et biologique a ete excellente. Les effets secondaires (congestion mammaire, galactorrhee, somnolence...) representent moins de 8% des cas.
Une vingtaine de traitements prolonges (100-200 mg/24 h) dont plus de la moitie durant plus de 6 mois confir-ment la bonne tolerance a long terme.
Vingt malades ont reçu des doses de 300 a 600 mg/i.
pendant 7 a 8 mois. En aucun cas, les effets secondaires n'ont oblige a arrêter la th~rapeutique.
Des essais preliminaires ont permis d'etablir l'inte-rêt du compose de l'invention dans le syndrome psycho neuro-vegetatif de la menopause, particulierement les bouffees de chaleur, le prurit vulvaire et les troubles troph;ques vaginaux contemporains de cette periode de la vie genitale de la femme (84% des cas traites).
,Une etude en double aveugle contre placebo de l'action du compose de l'invention sur les troubles psycho neuro-vegetatifs de la menopause a permis, avec seulement 40 observations, de prouver, par une difference tres signifi-cative, la superiorite du compose de l'invention sur le placebo (la probabilite pour que cette superiorite soit dûe au hasard etant comprise entre 1/100 et 1/1000).

;B
~ . :

A titre d'exemple, on peut citer le cas d'une ma1ade de 51 ans presentant des troubles neuro-vegetatifs importants de la menopause naturelle, avec crises sudorales et bouffees de chaleur (30 a 40 par jour). La malade a ete traitee par le produit de l'invention, a la dose de 100 mg par jour. Des le debut du traitement, en deux iours, une tres nette diminution des bouffees et des crises sudorales a ete observee (8 par jour). Ces ph~nomenes ont disparu en 8 jours de traitement.
La tolerance a ete parfaite et aucun effet secondaire n'a ete observe.
Une malade de 53 ans presentait un syndrome neuro-vegetatif menopausique avec bouffees de chaleur, survenu a la suite d'une hysterectomie pour enorme fibrome, avec hemorragie ~ -et annexites bilaterales.
Traitee par le compose de l'invention a la dose de 100 mg par jour, le resultat obtenu a ete excellent en 8 jours de traitement. La tolerance a ete parfaite. Aucun effet secondaire n'a ete observe.
Une malade de 45 ans presentait des troubles neuro-vegetatifs importants de la menopause naturelle avec bouffeesde chaleur et cephalees. La malade a ete traitee par le produit de l'invention a la dose de 100 mg par jour pendant 20 jours.
La disparition totale des bouff~es de chaleur a ete observee en 8 jours de traitement. La tol~rance a ete parfaite et le resultat du traitement excellent.
Le tableau ci-dessous resume les resultats par indi-cation obtenus avec le compose de l'invention sur 243 obser-vations.

8 1 ~ 8 RESULTATS Pourcentages INDICATION
Nb de cas T.B.et B. Moy.et nuls T.B. et B. -_ ._ ; chaleur21l l56 55 73.9 vaire 32 27 - 84%

Ainsi, d'après cette etude et cet ensemble de resul-tats, il apparaft que le compose de l'invention possede des proprietes tout a fait remarquables, puisque dans le traitement du syndrome psycho neuro-vegetatif de la m~nopause naturelle ou chirurgicale, sur plus de 200 observations colligees son effi-cacite est excellente ou bonne dans 74% des cas de bouffees de chaleur, le prurit vulvaire est elimine dans 84% des cas, une am~lioration du psychisme est notee parallelement.
Enfin l'acceptabilite parfaite du traitement, faci-litee par son administration orale et son excellente tolerance generale est apparue comme un garant supplementaire de son succes, aucun arrêt intempestif d~ l la lassitude des patientes ou a l'emergence d'effets secondaires gênants n'etant venu en interrompre le cours.
Enfin la fidelite et la reproductibilite de ces actions sont apparues d'autant plus originales que la structure du compose de l'invention est fondamentalement differente de celle des steroides oestrogenes ou des oestrogenes de synthese connus. Le compose de l'invention pourra donc être utilise sans crainte des contre-indications relatives aux risques de cancers reconnues aux oestrogenes et corps ~ action oestro-genique.

Claims (8)

Les réalisation de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendique, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl) 2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-allyl 2-amino-méthylpyrrolidine ou ses dérivés réactifs avec un compose de la formule générale:

dans laquelle X est hydroxyle, halogène ou un résidu organique.

2. Procédé pour la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoïque avec la 1-allyl 2-aminométhylpyrroli-dine.

3. Procédé pour la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoate de methyle avec la 1-allyl 2-aminométhyl-pyrrolidine.

4. Procédé pour la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-allyl 2-amino-méthylpyrrolidine avec le chlorure de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoyle.

5. Procédé pour la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoate de succinimide avec la 1-allyl 2-amino-méthylpyrrolidine.

6. Procédé pour la préparation de la N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, caracterise en ce que l'on fait réagir le 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoate de phthalimide avec la 1-allyl 2-amino-méthylpyrrolidine.

7. La N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, lorsque préparée par le procédé de la revendication 1, 2 ou 3 ou par un procédé
chimique équivalent.

8. La N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, lorsque préparée par le procédé de la revendication 4, 5 ou 6 ou par un procédé
chimique équivalent.