CH622251A5 - - Google Patents
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Description
622 251
2
Claims (2)
1. Procédé pour la préparation de la N-dichloro-2,6-phényla-mino-2-pyrimidine de formule :
Cl
Cl caractérisé en ce qu'on fait réagir la dichloro-2,6-aniline sur la chloro-2-pyrimidine, en solution dans le diméthylformamide et en présence d'hydrure de sodium.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température n'excédant pas 40° C.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé particulièrement intéressant pour son action dans le domaine pharmaceutique. Ce nouveau composé est la N-dichloro-2,6-phénylamino-2-pyrimidine répondant à la formule:
Cl
H
Cl
Ce composé est intéressant en ce sens qu'il présente une activité analgésique qui a été mise en évidence, en particulier par les tests du syndrome douloureux à l'acide acétique (Köster) ou à la phénylbenzoquinone (Siegmund).
Ce composé est un produit cristallisé de couleur jaune répondant à la formule brute C10H7CI2N3 et présentant un point de fusion de 190°C (Tottoli). Il est soluble dans le chloroforme et le diméthylsulphoxyde à la température ambiante, mais insoluble dans l'eau, l'éthanol et le transcutol dans les mêmes conditions.
Le procédé selon l'invention pour préparer le composé précité est caractérisé en ce qu'on fait réagir la dichloro-2,6-aniline sur la chloro-2-pyrimidine, en solution dans le diméthylformamide et en présence d'hydrure de sodium. Cette réaction s'effectue de préférence à une température n'excédant pas 40° C, et selon le schéma suivant:
Cl
NH
Cl
Cl
Le procédé selon l'invention sera illustré par l'exemple qui suit:
Exemple:
Dans un réacteur de 21 équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 250 ml de diméthylformamide et 24,5 g (0,51 mol) d'hydrure de sodium. Le mélange est ensuite chauffé à 40-50° C, puis on ajoute ime solution contenant, dans 300 ml de diméthylformamide, 82,6 g (0,51 mol) de dichloro-2,6-aniline. On maintient l'agitation pendant l'A h, à la suite de quoi le mélange prend l'aspect d'une solution brune; cette solution est alors refroidie à 20° C et on lui ajoute lentement en 1 lA h une solution contenant, dans 200 ml de diméthylformamide, 59,5 g (0,51 mol) de chloro-2-pyrimidine. Au cours de cette addition, la température s'élève pour atteindre 35° C.
On maintient ensuite l'agitation pendant 12 h et on élimine le diméthylformamide par évaporation. Le résidu est alors traité 3 fois avec l'étheroxyde d'isopropyle, ce qui conduit à un produit pâteux qui est lavé à l'eau et recristallisé à l'aide de 300 ml d'acé-tonitrile. Après séparation et séchage, on obtient 61g (rendement 61%) d'un produit cristallisé jaunâtre fondant à 190°C et dont l'analyse montre la correspondance avec la formule C10H7CI2N3.
Différentes études ont été entreprises pour déterminer la toxicité, mettre en évidence l'action pharmacologique et l'action clinique; les résultats de ces différentes expérimentations sont indiqués ci-après.
Toxicité:
La toxicité orale a été déterminée sur la souris et le rat femelles. Sur la souris, la DL 50 est supérieure à 6,5 g/kg; sur le rat, elle est de 4,72 g/kg; le composé obtenu par le procédé selon l'invention présente donc une faible toxicité, ce qui a d'ailleurs été confirmé par une expérimentation subchronique par voie orale chez le rat.
Pharmacologie :
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention a été soumis à différents tests qui ont pu mettre en évidence une action analgésique marquée, en particulier le test de Koster (DE 50: 3 mg/kg per os) et le test de Siegmund (DE 50:4,5 mg/kg per os) ont montré qu'il s'agissait d'une action efficace du type périphérique et non centrale, ce qui est particulièrement avantageux sur le plan des effets secondaires (pas d'accoutumance).
Clinique:
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention a été expérimenté cliniquement sur 21 cas de douleurs d'origines variées comprenant en particulier 2 cancers, 6 fractures et 6 coxarthroses.
Sur ces 21 cas, on n'a noté aucun résultat pour l'un des cas, 1 résultat douteux, 12 résultats extrêmement favorables (atténuation extrêmement importante de la douleur) et 7 résultats excellents (disparition totale et très rapide de la douleur).
Tous les patients traités étaient des cas particulièrement rebelles ayant, au préalable, reçu d'autres médications analgésiques sans qu'aucune n'ait apporté de soulagement notable.
A titre de contrôle, l'expérimentation était conduite conjointement avec un placebo et on a pu remarquer que les patients temporairement traités au placebo ne présentaient aucun symptôme de diminution de la douleur, ce qui confirme que l'action du produit obtenu par le procédé selon l'invention est bien réelle.
Les patients soumis à cette expérimentation ont reçu 2 ou 3 fois par jour une gélule contenant 30 mg du produit selon l'invention pour une durée de traitement de 2 à 18 j selon les cas. Aucun phénomène significatif d'intolérance n'a pu être noté pendant la durée de cette expérimentation.
Posologie :
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention peut être présenté sous toutes formes thérapeutiques acceptables telles que : comprimés, gélules, suspension ou toute autre forme; plus particulièrement, on peut utiliser des gélules dont chaque unité contient de 10 à 100 mg de ce composé.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased | ||
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