CA1113481A - Procede d'obtention de nouvelles aryltrifluoroethylamines - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé d'obtention des aryl (trifluoroéthyl) amines de formule générale I: (I) dans laquelle: R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur; R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur; R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle; R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical cyclopropyle; A représente de l'oxygène, du soufre ou un radical imino; B représente -CH=CH-, de l'oxygène, du soufre ou le groupe dans lequel R5 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; n représente 0 ou 1; m représente 0, 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on condense une .alpha.-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule générale II: (II) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée soit avec un iso cyanate ou iso thiocyanate d'.omega.-halo-génoalcoyle puis cyclise par chauffage l'urée ou la thio-urée formée soit avec une S-méthyl iso thio-urée cyclique de formule générale V: (V) soit avec un thio cyanate de métal alcalin en présence d'un agent d'acylation pour former une acyl thio-urée de formule générale VI: (VI) que l'on saponifie, soumet la thio-urée formée à l'action d'un agent alcoylant puis condense la S-alcoyl iso thio-urée formée avec une alcoylène diamine. Les composes de formule générale I et leurs sels manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment des propriétés hypotensives. Les composés de l'invention n'entraînent que des effets neurologiques atténués et peuvent de ce fait être utilisés à des fins thérapeutiques comme médicament anti-hypertensif sans effets secondaires gênants, comme par exemple de la sédation ou une tendance à l'endormissement.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles aryl- ~
ethylamines substituees. Elle a plus particulièrement pour .
objet des arylmethylamines substituees par un ou plusieurs groupements polyfluoromethyles.
~ a presente invention a pour objet specifiquement un procede d'obtention des aryl (trifluoroéthyl) amines de formule générale I: R

Rl ~ ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (I) N R3 ~ :~
N ~ A
~(CH2 ) m :.
dans laquelle: ~ ;
Rl représente de l'hydrogène, un radical alcoxy infé-rieur, un atome d'halogene ou un radical alcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogene, un atome d'halogène, un -~
radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur;
R3 represente de l'hydrogène, un radical methyle ou -~
un radical ethyle;
R~ represente de l'hydrogène, un radical methyle, un `~
radical ethyle ou un radical cyclopropyle;
A represente de l'oxygène, du soufre ou un radical imino;
B represente -CH=CH-, de l'oxygène, du soufre ou le groupe / N-R5 dans lequel R5 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
n represente 0 ou 1;
m represente 0, 1 ou 2, caracterise en ce que l'on condense une ~-aryl (trifluoroethyl) amine de formule generale II:

Rl ~ r C - NH R3 (II~
( 2)n CF3 dans laquelle la definition des substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n demeure inchangee soit avec un lso cyanate ou iso thiocyanate d'~-halo- .
genoalcoyle de formule generale III: ~ :

A = C = N - (CH2)ml ~ CH2 Hal (III) .

dans laquelle Hal, est un atome de chlore, de brome ou d'iode .
A est de l'oxygene ou du soufre et m' est un nombre entier egal à 1, 2 ou 3 ..
~'~ pour former une ~-halogénoalcoyl urée ou thio-urée de formule , générale IV: .

l ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (IV) 7 - C - NH - (CH2)m~ - CH2 Hal j R A .:;
3 ;:::
dans laquelle la définition des substituants A, B, Rl, R2, R3, R4, Hal, n et m' demeure celle fournie precedemment ..
que l'on cyclise par chauffage en un compose de formule generale I': ~.-1 ~ C ~ ~ 2)n C 3 (I') ~\N
dans laquelle A est de l'oxygène ou du soufre ;
et les substituants B, Rl, R2, R3, R~, n et m gardent les significations antérieures - ,, : . ,: ,, .,. , .,,,, :

~ L~ ~

que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement-actif soit avec une S-methyl lso thio-uree cyclique de formule generale V: . ;

( 2)m CH3 - S ~\ ~ (V) dans laquelle m garde la signification anterieure pour obtenir un compose de formule generale I": :~

1 ~ C - (CF2)n - CF3 (I ) /HN- (CH2 ) m I ~N--que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement-actif soit avec un thio cyanate de metal alcalin en pre-sence d'un agent d'acylation pour former une acyl thio-uree de formule genérale VI:

1 ~ C - (CF2) - CF3 (VI) N - C - NH CO - Z ~ ~

dans laquelle la definition des substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n demeure inchangee et Z represente un radical alcoyle inferieur ou un radical benzenique non substitue ou substitué par un halogène ou un alcoxy inferieur puis saponifie le radical acyle en milieu alcalin - 4 - :

pour obtenir une thio-uree de formule génerale VII:

Rl C ~ (CF2)n ~ CF3 (VII) N - C - NH
I 1l 2 que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation pour obtenir une alcoyl iso thio-uree de formule generale VIII: -Rl ~ ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (VIII) ~NH
N - C ~
¦ S - R5 dans laquelle les substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n ; !:`;
sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle inférieur puis ,;
condense celle-ci avec une alcoylène diamine de formule gene- ;;
10 rale IX: .

2 ( 2)p 2 (IX) dans laquelle p est egal à 2, à 3 ou à 4 pour obtenir un compose de formule générale I"':

Rl ~ ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (I"') ¦ / NH - (CH2)p ¦ ~ N

dans laquelle la definition des substituants B, Rl, -R2, R3, R4, n et p demeure inchangée :
que l'on peut si nécessaire salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dédoubler en ses isomères : _ 5 _ :.~
optiques par salification au moyen d'un acide optiquement-actif.
Le procede selon l'invention peut encore etre defini par les modes d'execution suivants, actuellement preferes:
a) la condensation de l'amine de formule generale II ~ :
avec l'isocyanate ou l'isothiocyanate de formule generale III a :
lieu à une temperature de l'ordre de 0 à 10 dans un solvant .
inerte comme un ether lineaire ou cyclique;
; b) la cyclisation de la ~-halogenoalcoyl uree ou thio-uree de formule generale IV a lieu par chauffage à une la temperature comprise entre 50 et 150 de preference en milieu ; aqueux et en presence ou en l'absence d'un accepteur d'hydra-cide comme par exemple un carbonate de metal alcalin ou une trialcoylamine; -~
c) la condensation de l'amine de formule generale II
avec une S-methyl iso thio-uree-cyclique de formule generale V
est effectuée dans un solvant polaire comme la pyridine, le diméthyl formamide, le diméthylacétamide, ou l'hexamethyl phos-phorotriamide à une temperature comprise entre 80 et 120;
d) la S-methyl iso thio-uree est de préference sous forme salifiee et la condensation fournit un sel de composé de formule générale I";
e) le thiocyanate de métal alcalin est de préférence le thiocyanate d'ammonium;
f) l'agent d'acylation est de preference un chlorure d'acide et plus particulièrement le chlorure d'un acide alipha-tique inferieur, le chlorure de benzoyle ou le chlorure d'un acide benzoïque substitue;
g) la saponification de l'acyl thio-uree de formule generale VI est effectuee à l'aide d'un hydroxyde de metal 30~ alcalin comme par exemple la soude ou la potasse;
h) l'agent d'alcoylation est un halogénure d'alcoyle inferieur, un sulfate d'alcoyle inferieur ou un arylsulfonate .,~Zi ;3L~.L

d'alcoyle inferieur;
i) la condensation entre l'alcoyl iso thio-uree de :
formule generale VIII et l'alcoylène diamine de formule gene-rale IX est effectuee par chauffage dans un solvant à point d'ebullition elevee comme par exemple la pyridine, le butanol ou l'isopropanol. -L'invention a egalement pour objet un procede d'ob-tention des ~-aryl trifluoroethylamines de formule generale II:

R2 R .:

Rl ~ ~ C - NH R3 (II) (CF2)n - CF

dans laquelle:
Rl represente de l'hydrogène, un radical alcoxy infe-rieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inferieur;
R2 represente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un ~;
radical trifluoromethyle ou un radical alcoyle inferieur; : ~:
R3 represente de l'hydrogène, un radical methyle ou un radical ethyle; :
R4 represente de l'hydrogène, un radical methyle, ethyle ou cyclopropyle;
B represente -CH=CH-, de l'oxygène, du soufre ou le groupe ~ N-R5 dans lequel R5 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
n represente 0 ou 1;
m represente 0, 1 ou 2, .~ ~
caracterise en ce que l'on condense un carbure aromatique ~ .
substitue par un halogène de formule generale X:

R2\~_~
1~B~ (X) dans laquelle les substituants B, Rl et R2 sont : ' , 7 ~3~
.
defin.is comme precedemment et Hal represente du chlore ou du brome avec le magnésium ou le cadmium pour former un derive organo-metallique correspondant, fait reaclir celui-ci avec un acide trifluoro acetique de formule générale:

3 ( 2)n (XI) dans laquelle n est defini comme precedemment pour obtenir une aryl trifluoromethyl cetone de formule genérale XII: .
2\

1 ~ ~ CO ~ (CF2)n ~ CF3 (XII) 10 que l'on peut .`~
soit condenser avec une hydroxylamine O - substituee ou non, de formule générale XIII:
HN - OR (XIII) dans laquelle R6 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur pour former l'oxime de formule generale XIV:

1 ~ B ~ ICl ~ (CF2)n ~ CF3 (XIV) N ~ OR6 dans laquelle les substituants B, Rl, R2, R6 et n gardent les significations fournies precedemment que l'on reduit en ~-aryl (trifluoromethyl) amine de 20 formule`génerale II, pour laquelle R3 et R4 sont de l'hydrogène ~

2\ ~ :

1 ~ B ~ CIH - (CF2)n - CF3 a l'aide du sodium dans un alcanol ou a l'aide dlun hydrure mixte de metal alcalin ou à l'aide du diborane ~, ~ , .. . . .

3~

soit condenser avec un dérivé alcoyl métallique :,:
pour former le carbinol tertiaire de formule générale XV:

2 ~ OH :
1~B~ I (CF2)n ~ CF3 ~XV) dans laquelle les substituants Rl, R21 B et n sont définis comme précédemment et R4 est un radical méthyle, éthyle ou cyclopropyle :~
que l'on fait réagir avec un halogénure de cyanogene .:~
pour former l'isocyanate correspondant qui par hydrolyse en milieu alcalin conduit au carbamate correspondant, et trans-10 forme ce dernier en ~-aryl (trifluoroéthyl) amine substitué de ~ ``
formule générale II:

:2 ~ 4 Rl ~ ~ C - (CF 2)n ~ CF3 ( II) .

dans laquelle R4 est un radical méthyle, éthyle ou cyclopropyle et les substituants Rl, R2, n et B sont définis comme précédemment par hydrolyse acide.
On peut également signaler que les composés de départ - :~
de formule générale XII dans laquelle B représente un atome .. `-d'oxygène ou un atome de soufre peuvent être préparés par acylation directe de l'arène correspondant par l'anhydride ~F3 (CH2)n C ~ 2 en solution dans un solvant chloré comme par exemple le dichloréthane ou le trichloréthane.
L'invention s'étend aussi à un procédé dans lequel pour obtenir une ~-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule générale II pour laquelle R3 est un radical méthyle ou éthyle, on condense une ~-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule "1 :

3~
g genérale II pour laquelle R3 est de l'hydrogène avec le formol ou l~acétaldehyde puis reduit par hydrogenation catalytique ou par un hydrure mixte de metal alcalin la base de Schiff formee .
en derive N-methyle ou N-ethyle desire.
L'invention a aussi pour objet un procédé de prépa-ration des 2-aminooxazolines de formule génerale IA:

C ~ (CF2)n ~ CF3 N ~ O

dans laquelle les substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on condense une ~-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule générale II:

1 ~ C - NR R3 (II) (CF2)n - CF3 dans laquelle la definition des substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n demeure inchangee avec un lso cyanate d'~-halogénoéthyle de formule génerale III:

O 2 2 (III) dans laquelle Hal, est un atome de chlore, de brome ou d'iode pour former une ~-halogenoalcoyl uree de formule generale IV: R

~\ C - (CF2)n - CF3 (IV) N - C - NH - CH2 - CH2 Hal R3 O .

3~ ~ :
- 1 0 - ' :

dans laquelle la definition des substituants B, R~
R2, R3, R4, Hal et n demeure celle fournie précédemment, que l'on cyclise par chauffage en un composé de formule générale :¦ ;

A -Rl ~ ~ C - ~CF2) - CP3 `

R3 ~\

dans laquelle les substituants B, Rl, R2, R3, R4, n .1 et m gardent les significations antérieures que l'on peut, si ~:
.
nécessaire, salifier par addition d'un acide minéral ou orga- ~
, .~ .
nique ou d~doubler en ses isomères optiques par salification a ':
l'aide d'un acide optiquement-actif.
L'invention concerne aussi l'obtention des thiazoli-nes de formule generale IB sous forme racemique ou optiquement-active Pl ~ -C ~ (CP2)n ~ CP3 (I3) .
N - R3 .
/~ :

. ~
dans laquelle les substituants Rl, R2, R3/ R4, B et n sont definis comme precedemment caracterisé en ce que l'on condense une a-aryl (trifluoroethyl) amine de formule generale II
dans laquelle la definition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangee, avec un lso thiocyanate d'~-halogenoethyle de formule generale III:

: S = C = N - OEI2 - CH2 Hal (III) dans laquelle Hal, est un atome de chlore, de brome ` ,`
., .. ,, . ~

~ 3~
- 11 - ,:

ou d'iode pour former une ~-halogé~oalcoyl thio-urée de formule générale IV:

~\ C - (CF2)n - cr3 (IV) N - C - NH - CH2 - CH2 Hal dans laquelle la définition des substituants B, Rl, :
R2, R3, R4, Hal et n demeure celle fournie precedemment .:
que l'on cyclise par chauffage en un compose de formule generale I'B que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dedoubler en ses isomeres optiques par salification à l'aide d'un acide opti- :~
quement-actif.
L'invention comprend un procédé pour préparer les ;~
a-trifluoromethyl aryl 4,5,6-tetrahydro 1,3-oxazines de formule generale IC sous forme racemique ou optiquement-active R2 R }.

1 ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (IC
~ 3 N O
I,J `~:
dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont definis comme precédemment :.

caractérisé en ce que l'on condense une a-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule génerale II~

1 ~ ~ C - NH R3 (II) ( 2)n 3 dans laquelle la definition des substituants B, Rl, ".~;
.. ,.. . ... . . ,.... ~

. - 12 - ~ ~ ~,3~
- ~' R2, R3, R4 et n demeure inchangée avec un lso cyanate d'~-halogeno propyle de formule ~;
generale III: :

C ( 2)m' 2 (III) ;
dans laquelle Hal, est un atome de chlore, de brome ou d'iode et m' est un nombre entier egal à 2 pour former une .
~-halogenoalcoyl uree de formule generale IV:

2\ R

1 ~ ~ 0 ~ (CF2)n ~ CF3 (IV) N - C - NH ~ (CH2)m~ - CH2 Hal : R3 dans laquelle la definition des substituants B, Rl, R2, R3, R4, Hal, n et m' demeure celle fournie precédemment, -,~
que l'on cyclise par chauffage en un compose de formule géne-rale Ic:

1 ~ ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 ( C~

: N O
~J ', , dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont definis comme precedemment `
que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères opti-; ques par salification à l'aide d'un acide optiquement-actif.
L'invention s'étend à un procédé pour préparer les imidazolines de formule generale ID sous forme racemique ou optiquement-active . - 13 - ,~

;"

R ~ C - (CF~ n ~ CF3 N - R3 :
N NH
';' dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont définis comme precedemment caractérisé en ce que l'on condense une ~-aryl trifluoroéthyl-amine de formule générale II:
avec une S-méthyl lso thio-urée cyclique de formule générale V:
HN (CH2)m C~I3 - S ~\ ~ (V) .

dans laquelle m est égal à zéro pour obtenir un lQ composé de formule générale ID:

R2 .

R, ~ ~ - C ~ (CF2)n ~ CF3 ¦ HN~

R
3 :
que l'on peut, si nécessaire, salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou dédoubler en ses isomères ; optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement-actif.
L'invention comprend aussi un procédé d'obtention des tétrahydropyrimidines de formule générale IE sous forme racé-mique ou optiquement-active ~ - 14 - ~ ~ ~3~1 ~ 3 N NH ~:

dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II ~ ,~
avec une S-méthyl lso thio-urée cyclique de formule ~;
générale V: ~;

~HN (CH2)m ~.
CH3 - S ~\ ~ (V) dans laquelle m est égal à 1 pour former un composé
de formule générale IE que l'on peut si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou dédoubler par salification à l'aide d'un acide optiquement-actif.
~ L'invention s'étend en outre à l'obtention des composés de formule générale I"': :

R ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (I"') ¦ ~ NH - (CH2)p R3 N~

dans laquelle la définition des substituants Rl, R2, R3, R~ et n demeure inchangée et B représente un radical -CH=CH- et p représente 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule .
gén~rale II dans laquelle B repr~sente un radical -CH=CH-avec un thio cyanate de métal alcalin en présence :
'~:
~3 ' d'un agent d'acylation pour former une acyl thio-urée de formule générale VI:

~ (CF2)n ~ CF3 (VI) N - C - NH CO - Z

dans laquelle la définition des substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n demeure inchangee et 2 représente un radical alcoyle inférieur ou un ~.
radical benzénique, non substitué ou substitué par un halogène ~.
ou un alcoxy inférieur puis saponifie le radical acyle en milieu alcalin pour obtenir une thio-urée de formule générale VII:

1~4 ( 2)n 3 (VII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation pour obtenir une alcoyl iso thio-urée de formule générale VIII:

l C - (CP2)n ~ CF3 ~VIII) ~NH
N - C
¦ \ S - R5 dans laquelle les substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle inférieur puis condense celle-ci avec une alcoylène diamine de formule gené-rale IXo 2HN ( 2)p 2 (IX) - 16 ~

dans laquelle p est egal a 2 ou 3 pour obtenir un :
composé de formule génerale I"':

1 ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (I"') / NH - (CE2)p ¦ N~

dans laquelle la définition des substituants B, R
R2, R3, R4, n et p demeure inchangée que l'on peut si nécessaire salifier par addition .
d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomeres -optiques par salification au moyen d'un acide optiquement-actif.
L'invention concerne également les aryl (trifluoro-ethyl) amines de formule générale I:

Rl ~ ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (I) l,,( H 2 ) m dans laquelle:
Rl représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, ou un atome d'halogène;
R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R3 représente de l'hydrogène, un radical methyle ou un radical e-thyle;
R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radîcal ethyle;
A represente de l'oxygène ou du soufre; ;~
B represente -CH=CH-, de l'oxygène, du soufre, ou le .~ ' .

radical ~ N-R5;
n represente O ou l;
m represente 0, A ou 2 sous forme libre ou salifiee par un acide mineral ou organique, sous forme racemique ou op-tiquemen-t-active, chaque fois qu'elles sont obtenues par le procede qui consiste à condenser une amide de formule generale II avec un isocyanate ou un iso-thiocyanate d'~-halogenoalcoyle puis à cycliser la thio-uree ou l'uree halogenee en resultant.
L'invention concerne aussi les oxazolines de formule generale IA sous forme racemique ou optiquement-active R ~ ~ C - (C~'2) - CF3 ( A) N ~ O

dans laquelle les substituants B, Rl, R2, R3, R4 et n sont definis comme precedemment et specifiquement la dl a-tri- :
fluoromethyl 2- ~ furyl-2) methylamin ~ oxazoline la dl a-trifluoromethyl 2-(4-chlorobenzylamino) oxazoline :
la dl a-pentafluoroethyl 2-benzylamino oxazoline la a-trifluoromethyl 2-benzylamino oxazoline dextro- ~::
0 gyre la dl a-trifluoromethyl 2-(4-methoxybenzylamino) oxazoline la dl a-trifluoromethyl 2-benzylamino oxazoline la dl a-trifluoromethyl 2-(3-trifluoromethyl benzyl-amino) oxazoline la a-trifluoromethyl 2-benzylamino oxazoline isomère lévogyre ~ .

~3~.a la dl ~-trifluoromethyl 2- ~ thienyl-2) méthylamin oxazoline la dl N-méthyl ~-trifluorométhyl 2-benzylamino oxazoline chaque fois qu'elles sont obtenues selon ~m des procédés de l'invention.
L'invention comprend aussi les thiazolines de formule génerale IB sous forme racemique ou optiquement-active 2 ~ 4 Rl~ ~4 ~ (CF2)n ~ CF3 (IB) N ~ S ~-~

dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont definis comme precedemment et specifiquement la dl ~-tri-fluoromethyl 2-benzylamino thiazoline, chaque fois qu'elles sont obtenues selon un des procedes de l'invention.
L'invention comprend aussi les tetrahydro m.oxazines de formule genérale IC sous forme racémique ou optiquement- ,~
active 1 ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (IC) ;~
N - R
~ 3 dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont definis comme precedemment et specifiquement la dl 2-(~-trifluoromethyl benzylamino) 4,5,6-tetrahydro 1,3-oxazine, chaque fois qu'elles sont obtenues selon un des procedés de l'invention.

':

L'invention a egalement pour objet les imidazolines de formule generale ID sous forme racemique ou optiquement-active R

1 ~ C - (CF2)n -~ CF3 ( ) N ~

.
dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont definis comme precedemment et specifiquement la dl 2-; (a-trifluoromethylbenzylamino) imidazoline, chaque fois qu'elles sont obtenues selon un des procedes de l'invention.
L'invention a egalement pour objet les tetrahydro-pyrimidines de formule générale IE sous forme racémique ou optiquement-active ~ ;

1 ~ B ~ l (CF2)n ~ CF3 E

N NH

dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment et spécif.iquement la dl ~-tri-fluorométhyl 2-benzylamino 4,5 r 6-tétrahydro pyrimidine et son chlorhydrate, chaque fois qu'elles sont obtenues selon un des procédés de l'invention.
L'invention a également pour objet les composés de formule génerale I"':

.

., . .. ,~ . ,, . , : :. , , :

3~
- 20 - ~
,.. .

RlR2~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (I"') ~:

C~NH - (CH2)p ~ ~
¦ ~N~

dans laquelle la définition des substituants Rl, R2, R3, R4 et n demeure inchangée, B représente un radical -CH=CH-et p représente 2 ou 3 sous forme racémique ou optiquement-active et spécifiquement ~
- la 2-(~-phényl trifluoroéthylamino) imidazoline - ' - la 2- ~ -trifluorométhyl(benzylamino ~ tétrahydro-pyrimidine et son chlorhydrate ~: .
chaque fois qulils sont obtenus selon un des procédés de 10 l'invention. -L'invention a encore pour objet à titre de moyens :.
: pour l'obtention des composés de formule générale r, les compo-sés intermédiaires suivants:
1) les oximes de formule générale XIV:

R2 " . .
1 ~ O ~ ICl ~ (CF2)n ~ CF3 (XIV) 2) les aryl (trifluoroéthyl) amines de formule génerale II sous forme racémique ou optiquement-active - ;

R2 R~
Rl ~ ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (II) : dans laquelle la définition des substituants Rl, R2, ~ ;.
R3, R4, B et n demeure celle fournie précédemment 3) les halogéno alcoyl urées et thio-urées cle '`
formule générale IV: .

= C - (CF2)n - CF3 (IV) N - C - NH ~ (CH2)m' CH2 dans laquelle la definition des substituants Rl, R2, R3, R4, B et n demeure inchangée;
A est de l'oxygène ou du souEre;
et m' est un nombre entier variant de 1 à 3

4) les n-acyl thio-urees de formule generale VI:

1 ~ C ~ (CF2)n ~ CF3 (VI) N - C - NH-CO Z .

dans laquelle la definition des substituants Rl, R2, R3, R4, B et n demeure inchangee;
et Z represente un radical alcoyle inferieur, un radical benzénique ou un radical benzenique substitue par un halogène ou un alcoxy inferieur

5) les th o-urees de formule generale VII:

~n~ I ~ (CF2)n ~ CF3 (VII) N - C - NH
I ll 2 dans laquelle la signification des substituants demeure celle fournie precedemment

6) les alcoyl iso thio-urees de formule generale VIII:

~.

R _ ~ ~ C ~ (CF2)n - CF3 (VIII) Nl - ICl - SR5 :

- 2lA - ~ $ ~3~

dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, B et n gardent les significations antérieures;
et R5 représent~ un radical alcoyle inférieur.
Selon la signification du substituant B le cycle qui l'inclut pourra être un cycle benzénique, thiophénique, fura-nique ou pyrrolique.
Ces cycles peuvent être substitués par un ou deux substituants tels qu'un méthyle, un trifluorométhyle, un `~
méthoxy et/ou un chlore -Pour autant que l'invention est concernée le terme "alcoyle inférieur" désigne une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substituée par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy ou un diéthyl-amino. Des exemples d'alcoxy inférieur peuvent etre un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un sec butyloxy, un néo pentyloxy, un terbutyloxy, un n-hexyloxy, un ~-éthoxy ~-éthoxy ; et un ~-diéthylamino éthoxy.
Le terme "halogène" désigne de préférence un fluor ou i un chlore. Il peut également désigner de l'iode ou du brome.
Les composés de formule générale I peuvent etre aisé-ment salifiés par un acide minéral ou organique comme par exem-ple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique; l'acide formique, l'acide acétique, l'acide n-di propyl acétique, l'acide tar-trique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide itaconique, l'acide benzoïque, l'acide thiazole 5-carboxylique, l'acide nipecotique, l'acide glucose-l-phosphorique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide iséthionique ou l'acide benzène sulfonique.
Le dédoublement des composés de formule générale I
peut s'effectuer au stade final par salification à l'aide d'un acide optiquement-actif comme un acide carboxylique te:L que ~1 , l'acide d-tartrique, l'acide d ~N-diméthyl tartramique, l'acide camphorique, l'acide abiétique, l'acide d--cétogulonique, l'acide ascorbique ou l'acide l-menthoxy acétique ; un acide sul~onique comme l'acide d-camphosulfonique ou un acide phosphorique comme l'acide d-glucose l-phosphorique, l'acide d-glucose 1,6-diphos-phorique ou un acide bis naphtyl phosphorique optiquement-actif.

Il est également possible d'effectuer ce dédoublement ~ un stade plus précoce et notamment au stade des halogéno alcoyl Urées ou Thio urées de formule générale IV ou au stade des aryl (trifluoroéthyl) amines de formule générale II. Le dédoublement sur ces composés intermédiaires est effectué par les memes réac-tifs que le dedoublement des composés de formule générale I.

Les composés de formule générale I et leurs sels mani-festent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment des propriétés hypotensives. Les composés de l'invention n'entraî-nent que des effets neurologiques atténués et peuvent de ce fait être utilisés à des fins thérapeutiques comme médicament anti-hy-pertensif sans effets secondaires gênants, comme par exemple de la sedation ou une tendance à l'endormissement.

Les composés de formule I sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques renrermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique,en association avec un excipient inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-trées par voie parentérale, buccale, sublinguale, percutanée ou rectale sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de dragées, d'émulsion ou de solutions buvables, de gouttes, de solutés ou suspensions injectables, de solutions dans un solvant polaire pour usage percutané, de comprimés su-blinguaux ou de suppositoires.

Les compositions pha~maceuti~ues sont obtenues selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. Parmi les excipients utilisables on pourra citer plus particulièrement le talc, les amidons, les amidons modifiés ou hydrolysés, le stéarate de ` ~ - 23 -magnésium, le lactose, le carbonate de calcium ou la caséine formolée pour les comprimes, l'eau distillee ou le serum physiologique pour les solutions ou suspensions injectab:Les, l'huile d'olive et l'alcool benzylique comme solvant pour les preparations à usage percutane et le beurre de cacao ou les stearates de poly~thylène glycol pour les suppositoires.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. ;
EXEMPLE 1 ~
:
~-phenyl 2-(trifluoroethylamino) imidazoline Stade A
N-(~-phenyl trifluoroethyl) N'-benzoyl thio-uree On dissout 8 g 2 de thiocyanate d'ammonium dans 54 ml d'acétone et on refroidit la solution formée dans un bain d'eau froide. On maintient la température en dessous de 20 et ajoute progressivement 11.5 ml de chlorure de benzoyle dissout dans 10.5 ml d'acetone. On laisse ensuite la temperature monter vers 30 et porte au reflux du solvant pendant 10 mn.
On coule ensuite en une heure 17.5 g de ~-phenyl trifluoro-ethylamine en solution dans 110 ml d'acetone tout en maintenantle reflux du solvant.
On chauffe encore l h 30 au reflux puis laisse refroidir et évapore l'acétone. Le résidu sec est repris par 250 ml d'eau. On epuise la solution aqueuse avec 3 fois 200 ml ;
d'ether. Les phases etherees sont reunies, lavees à l'eau jusqu'à l'absence d'ions chlore dans les eaux de lavage, filtrees et sechées sur sulfate de sodium. Le solvant est - ensuite évapore sous vide et on recueille 34 g l de produit brut. Après recristallisation de l'hexane on obtient la N-(~-phenyltrifluoroethyl~ N'-benzoyl thio-uree fondant a 55-60.

5tade B
N-(~-phenyltrifluoroethyl) thio-uree : "~' ' , ,', ,: ~ '' , ' ' ' ' ~ 3L~

Dans un ballon on charge successivement 31 g de N-(~-phenyltrifluoroéthyl) N'~benzoyl thio-uree, 175 ml d'ethanol et 27 ml de soude N. On laisse sous agitation à temperature ordi-naire pendant 36 h. On evapore ensuite l'éthanol sous pression reduite et obtient ainsi un residu huileux jaune que l'on extrait deux fois avec 100 ml d'éther. Les phases etherees sont lavees à l'eau jusqu'à neutralite, sechees, filtrees et évaporées à sec.
On recueille ainsi 20 g 3 de produit brut dont on amorce la cristallisation par trituration dans l'heptane.
La N-~a-phényl trifluoroéthyl) thio-urée fond entre 90 et 105 puis après une nouvelle cristallisation d'un melange cyclohexane-benzène entre 115 e-t 125. (Rendement 14 g 9 soit 72% de la théorie).
Stade C
N-(~-phényl trifluoroéthyl) S-méthyl iso thio-urée On dissout 14 g 5 de N-(~-phényl trifluoroéthyl) thio-urée dans 270 ml d'acetone puis porte au reflux. On ajoute ensuite une solution de 17 g 6 d'iodure de methyle dans

7 ml 75 d'acétone tout en maintenant le reflux du solvant. On maintient le reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide pour obtenir 25 g d'un résidu huileux dont on amorce la cristallisation par grattage dans le benzène. Le produit ainsi obtenu fond à 138-144. Une nouvelle cristallisation du benzène fournit 18 g 5 (soit un rendement de 80%) de N-(~-phényl trifluoro~thyl) S-méthyl iso thio-uree sous forme d'iodhydrate fondant à 142-144.
Le traitement des liqueurs-mères permet de récupérer un second jet pesant 3 g 8.

Stade D
2-(~-phényl trifluoroéthylamino) imidazoline On dissout 0 g 88 d'éthylène diamine dans 1 ml ~3~

d'ethanol et on ajoute cette solution dans une solution de 6 g 6 d'iodhydrate de N-(~-phenyl trifluoroethyl) S-methyl iso thio-urée dans un mélange d'alcool éthylique et d'alcool iso amylique. On chauffe au reflux jusqu'à disparution du preci- ;
pite et cessation du degagement d'ammoniac et de methyl mer-captan. On laisse ainsi au reflux pendant 6 h. puis laisse revenir la solution à temperature ordinaire. On laisse reposer une nuit en glacière puis évapore le solvant. On amorce la cristallisation par grattage. On entraîne les cristaux par -quelques ml d'éther iso propylique et obtient 6 g 9 de 2~
phényl trifluoroethylamino) imidazoline brute. On purifie le produit par dissolution dans 15 ml d'acetate d'ethyle, filtra-tion de l'insoluble puis evaporation du filtrat~ Après sépara-tion du résidu et séchage à 50 sous vide on obtient 3 g 4 de produit pur fondant à 180-190. Une nouvelle cristallisation de l'eau fournit après glaçage puis séchage 3 g 1 de 2-(~-phényl trifluoroéthylamino) imidazoline sous forme d'iodhy-drate, soit un rendement de 49%, fondant à 188-190.
L'iodhydrate est ensuite converti en base par addi-20 tion d'une solution de soude normale. On obtient ainsi 1 g 8 ~ -de 2-(~-phényl trifluoroéthylamino) imidazoline F - 178-182 après recristallisation de l'acétonitrile et glaçage. Le produit se sublime par chauffage prolongé.
Le produit est soluble dans la quantité juste calcu- ;~
lée d'acide chlorhydrique N/10 donnant naissance par évapora-tion au chlorhydrate.
Analyse de la base Cll H12 F3 N3 C H N%
Calculé 54.31 4.98 17.27 30 Trouvé 54.54 5.37 17.21 2- ~-(trifluoromethyl benzylamino ~ tetrahydropyrimidlne et son chlorhydrate ~1 En opérant comme à l'exemple 1 au départ de 6 g 6 d'iodhydrate de N-(~-phényl trifluoroethyL) S-méthyl iso thio-urée dans 70 ml d'alcool iso amylique et I g 3 de diamino propane en solution dans 23 ml d'alcool i'30 amylique on obtient 3 g 9 (soit 58% de la théorie) d'iodhydrate de 2~ ~-phényl (trifluoroéthylamino ~ tétrahydropyrimidine fondant après re-cristallisation de l'acétate d'éthyle puis de l'eau à 196-202.
L'iodhydrate est ensuite converti en base par addi-tion de soude normale. La base est ensuite reprise par du chlorure de méthylène et additionnée d'une solu-tion éthanolique d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Après évaporation à sec le résidu huileux est repris à l'acétate d'éthyle d'où il cristal-lise. On purifie à nouveau le chlorhydrate par cristallisation de l'isopropanol. Le produit pur fond à 206-210.
n y 12 143 3' C H N Cl%
Calculé 49.07 5.16 14.29 12.07 Trouvé 48.89 5.24 14.20 12.03 EXEMPLE 3 ;~
dl 2- ~-(trifluorométhyl benzylamino ~ oxazoline Stade A
On prépare une solution de 7 g 4 de dl-(~-phényl trifluoroéthyl) amine dans 40 ml d'éther et on y ajoute en refroidissant entre 0 et -5 une solution de 4 g 3 d'isocyanate de ~-chloroethyle dans 25 ml d'éther en 30 mn. On laisse sous agitation pendant 24 h à température ambiante. On sépare ensuite le précipité par filtration, le lave à l'éther puis le sèche. On recueille ainsi 7 g 9 de N-(~-phényl trifluoroéthyl) N'-(~-chloroéthyl) Urée soit un rendement de 67%. Le produit 30 obtenu fond à 127-132.
Stade B
On met en suspension dans 60 ml d'eau 7 g 6 de N-(~-phenyl trifluoroethyl) N'~ chloroethyl) Uree obtenue au stade A. On ajoute 4.3 ml de triethylamine et on porte le melange au reflux sous agitation pendant 90 mn. On laisse refroidir à
temperature ordinaire puis separe le precipite que l'on essore, lave à l'eau jusqu'à neutralite des eaux de lavage puis sèche sous vide. On obtient 6 g 3 de 2- ~-(trifluoromethyl benzyl-amino ~ oxazoline soit un rendement de 95%. Pour l'analyse le produit est recristallise de l'isopropanol (rendement 73%). Un specimen analytique fond à 162-168 (avec sublimation).
10 AnalySe Cll Hll F3 N2 C H N%
Calcule54.10 4.54 11.47 Trouve53.98 4.55 11.34 Le produit de depart ~-phenyl 2,2,2-trifluoroethyl- ~
amine est obtenu selon le procede decrit par R.A. Shepart J. ~ ~.
org. Chem. 32 (1967) 3197.

-(trifluoromethyl) (3-trifluoromethyl benzylamino ~ oxazoline Stade A
(3-trifluoromethyl phenyl) trifluoromethyl cetoxime On dissout dans 250 ml d'un melange de pyridine et d'ethanol 7 g 8 de chlorhydrate d'hydroxylamine et 7 g de (m.
trifluoromethyl phenyl) trifluoromethyl cetone. On porte au reflux pendant 16 heures puis laisse refroidir et dilue avec 100 ml d'eau. L'oxime qui precipite est filtree, essoree, lavee à l'eau à plusieurs reprises et sechee sous vide. Le rendement est de 42% de la theorie. La (3-trifluorométhyl phenyl) trifluoromethyl cetoxime fond à 63-65.
Le produit de depart la (m~trifluoromethyl phenyl) 3Q trifluoromethyl cetone est obtenue selon le procede decrit par R. Fuks et G.J. Pork J. org. Chem. 22 993 (1957).

. . ,; .

~,, , ' :

Stade B
dl a-(3-trifluorométhyl phényl) (trifluoroéthyl) amine On met en suspension 2 g 5 de (3-trifluorométhyl phényl) trifluorométhyl cétoxime obtenue au stade A dans 40 ml d'éther isopropylique. On ajoute 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium puis porte le mélange au reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement on décompose l'excès de réactif par addi-tion ménagée d'une solution aqueuse d'acide tartrique. On alcalinise ensuite le mélange par addition de soude et s~pare la phase éthérée par décantation. La phase aqueuse est à
nouveau épuisée à l'éther isopropylique. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche puis évapore à sec le solvant sous pression réduite.
Le résidu huileux est purifié par distillation frac- ;
tionnée. On recueille ainsi la dl a-(3-trifluorométhyl phényl) ~trifluoroéthyl) amine avec un rendement de 72%. Le produit distille à 82-83 sous 15 mm Hg n D3 = 1,4250.
Stade C

N- ~-(3-trifluorométhyl phényl) trifluoroéthy ~ N'-(~-chloro- ;
éthyl) Urée En opérant selon le mode opératoire du stade A de `~
l'exemple 3 on obtient avec un rendement quantitatif la N-~-(3-trifluorométhyl phényl) trifluoroéthy ~ N'-(~-chloro-éthyl) Urée fondant à 124-128.
Stade D

` dl 2- ~-trifluorométhyl (3-trifluorométhyl benzylamino oxazoline En op~rant selon le mode opératoire du stade B de l'exemple 3 au départ de la dl N- ~ -(3-trifluorométhyl phényl) trifluoroéthy ~ N'-(~-chloroéthyl~ Urée on obtient la dl 2-~-trifluorométhyl (3-trifluorométhyl benzylamino ~ oxazoline fondant a 129-132.

AnalySe C12 Hlo F6 N2 ~i .

~ ~3~
- 29 =

C H N~
Calcule 46.16 3.23 8.96 Trouve 46.45 3.48 8.85 dl 2-(~-trifluoromethyl benzylamino) 4,5,6-tetrahydro 1,3- ;~
oxazlne Stade A ~
dl N- ~-phenyl (trifluoroethyl ~ N'-(~-chloropropyl) Uree ; ~;
En operant selon le mode opératoire du stade A de l'exemple 3 au départ de la dl ~-phenyl (trifluoroéthyl) amine et de l'isocyanate de ~-chloropropyle on obtient avec un rende-ment quantitatif la dl N- ~ -phényl (trifluoroéthyl ~ N'-(~-chloropropyl) Urée que l'on utilise sans autre purification pour le stade suivant de la synthèse. `-Stade B
:
dl 2- ~ -trifluorométhyl benæylamin ~ 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxazine .
En opérant selon le mode opératoire du stade B de l'exemple 3 on obtient avec un rendement de 30% la dl 2- ~-tri-20 fluorométhyl benzylamin ~ 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxazine qui Eond a 113-115 apres recristallisation de l'éther isopropylique.
AnalySe C12 H13 F3 N2 C H N%
Calculé 55.81 5.01 10.85 Trouvé 55.32 5.29 10.65 EXEMPLE 6 ;
dl 2- ~-trifluoromethyl benzylamin ~ thiazoline On met en solution dans 75 ml de diméthyl formamide 7 g 1 de dl ~-phényl (trifluoroéthyl) amine et 26 g d'iodhy-drate de 2-méthylthio thiazoline. On porte au r~flux pendant une heure puis laisse revenir à température ordinaire. On dilue le mélange réactionnel avec un volume égal d'éther iso-propylique. On amorce la cristallisation de l'iodhydrate par ~ ~ ~ 3L~

grattage puis laisse une nuit en ~lacière.
On recueille par filtration l'iodhydrate de 2- --phenyl (trifluoroethyl) amin ~ thiazoline que l'on essore, rince avec quelques ml d'ether isopropylique puis seche sous vide.
L'iodhydrate est ensuite mis en solution dans l'eau puis transforme en base par addiiion de carbonate de soude jusqu'à franche alcalinite. On epuise la solution aqueuse à
trois reprises avec de l'ether isopropylique, reunit les solu-tions etherees, les lave à l'eau, les sèche, les filtre, puisles evapore à sec.
On recueille ainsi la dl 2- ~ trifluorométhyl benzyl-amin ~ thiazoline qui après recristallisation de l'acétonitrile fond à 165-168.

C H N S%
Calcule 50.75 4.26 10.77 12.32 Trouve 50.60 4.37 10.83 12.75 dl 2- ~ -trifluorométhyl (4-methoxy benzylamino ~ oxazoline En operant selon le mode opératoire de l'exemple 4 on obtient au depart de la (4-methoxyphényl) trifluoromethyl cetone decrite par R. Fuchs (loc~ cit.) les composes suivants: -a) (4-methoxyphenyl) trifluoromethyl cetoxime F = 99-105 (rendement 75%) b) ~-(4-methoxyphenyl) (trifluoroethyl) amine racemique (rendement 60%) Ebl~ = 122-124 n D5 = 1,4805 son chlorhydrate fond a 208 (sublimation) c) N- ~-(4-methoxyphenyl) trifluoroethy ~ N'-I~-chloroethyl) Uree racemique (rendement quantitatif) F = 118-124 d) 2- ~ -trifluoromethyl (4-méthoxy benzylamino 3~

oxazoline racémique fondant à 149-155 (isopropanol).
AnalySe C12 H13 F3 N2 2 C H N%
Calcule 52.56 4.79 10.21 Trouve 52.54 4.98 10.06 dl 2- ~ -pentafluoroethyl benzylamin ~ oxazoline En operant selon le mode opératoire de l'exemple 4 on obtient au depart de la pentafluoropropiophénone d~crite par 10 K.T. Duhart J. of Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2268, les composés suivants:
a) pentafluoropropiophénone oxime F = 53 et 70 (rendement 75%) b) (~-phényl pentafluoropropyl) amine racémique Ebl8 = 82-90 (rendement 70%) le chlorhydrate d'~-phényl (pentafluoropropyl) amine fond à

c) dl N- ~ -phenyl (pentafluoropropyl ~ N'-(~-chloro-ethyl) Uree F = 78-82 (rendement 100%) d) dl 2- ~-pentafluoroethyl benzylamin ~ oxazoline ;
fondant à 181-183 (isopropanol).
AnalySe C12 Hl1 F5 N2 C H N%
Calcule 48.99 3.77 9.52 TrGuve 49.09 4.01 9.49 dl 2- ~ -trifluoromethyl (4-chlorobenzyl) amin ~ oxazoline En operant selon le mode op~ratoire de l'exemple 4 on obtient au depart de la (4-chlorophenyl) trifluoromethyl cetone decrite par R. Fuchs (loc. cit.) les composés suivants:
a) (4-chlorophényl) trifluoromethyl cetoxime F = 68-72 (rendement 85%) .~ .

b) dl ~-~(4-chlorophényl) trifluoroéthy ~ amine Eblg = 104-107 F = 29-34 son chlorhydrate fond à 182-189 c) dl N- ~-(4-chlorophényl) trifluoroethy ~ N'-(~-chloroethyl) Uree F = 142-145 (rendement 75%) d) dl 2- ~-trifluoromethyl (4-chlorobenzyl) amin oxazoline F = 158-163.
Analyse Cll Hlo Cl F3 N2 C H N Cl%
10 Calculé 47.41 3.62 10.05 12.72 Trouve 47.26 3.61 9.87 12.81 2-~ -trifluoromethyl (furyl-2) méthylamin ~ oxazoline En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 4 on obtient au départ de la (furyl-2) trifluorométhyl cétone décrite par S. Clémenti Ric. Sci. 37 (1967) 418 les composés suivants:
a) la (furyl-2) trifluorométhyl cétoxime F = 103-106 b) la dl ~-(furyl-2) (trifluoroéthyl) amine Eb20 = 64-68 n2D0 = 1,4175 son chlorhydrate fond à 139-145 c) la dl N- ~-(furyl-2)trifluoroéthy ~ N'-(~-chloro-éthyl) Urée fondant à 107-113 (rendement 80%) d) la dl 2- ~ -trifluoromethyl (furyl-2) methylamin oxazoline fondant à 112-119 (sublimation) après recristallisa-tion de l'éther isopropylique. ;
Analyse Cg H9 F3 N2 4 C H N%
30 Calcule 46.15 3.87 11.96 Trouve 46.10 3.94 11.81 la dl 2- ~-trifluoromethyl (furyl-2) me-thylamin ~ oxazoline est . . ~
~ !

p~

soluble dans la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique donnant naissance au chlorhydrate dl 2- ~-trifluoromethyl (thienyl-2) methylamin ~ oxazoline Stade A
~ -~Thienyl-2) trifluoromethyl O-methyl cetoxime:en operant comme au stade A de l'exemple 4 au depart de 1'~-thienyl trifluoromethyl cetone et du chlorhydrate de O-methyl-hydroxylamine on obtient la (thienyl-2) trifluoromethyl 10 O-méthyl cetoxime Eb20 = 78-82 n D = 1,492 la ~-thiényl trifluoromethyl cetone est obtenue selon le procede decrit par S. Clementi Ric. Sci. 37 (1967) 418.
Stade B
.
dl a-(Thienyl-2) tri~luoroethylamine La réduction par le diborane en solution dans l'ether fournit la dl ~-(thienyl-Z) trifluoroéthylamine avec un rende-ment de 85% Eb20 = 79-81 n D = 1,6320 son chlorhydrate fond à 160-162 (sublimation) Stade C
dl N- ~-(thienyl-2) trifluoroethy ~ N~ -chloroethyl) Uree On obtient ce compose au depart de la ~-~thienyl-2) tri~luoroethyl amine selon le mode operatoire de l'exemple 3 stade A. Le rendement est de 70%. Le produit est utilise tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade D
dl 2- ~ -trifluorométhyl (thienyl-2~ methyl amin ~ oxazoline.
On obtient ce compose au depart de la dl N-~-(thienyl-2) trifluoroethy ~ N'-(~-chloroethyl) Uree selon le mode operatoire de l'exemple 3 stade B.
La dl 2- ~-trifluoromethyl thienyl-2) methylamin ~
oxazoline fond à 138-145 après recristallisation de l'ether.
Analyse Cg Hg F3 N2 OS = 250-24 C H N S%
Calcule 43.20 3.63 :Ll.20 12.82 ; Trouvé 43.12 3.77 :ll.17 13.02 i 2- ~-trifluorométhyl benzylamin ~ oxazoline levogyre ;~
Stade A ;
a-phényl trifluoroethylamine lévogyre . .
On dissout dans 185 ml d'eau 45 g d'acide d-tartrique et on coule progressivement en 6 heures 52 g 5 de dl a-phényl ` 10 trifluoroéthylamine dans cette solution tout en maintenant une forte agitation. On laisse ensuite reposer le mélange pendant une nuit. On sépare le précipité de d-tartrate par filtration et le sèche, après essorage, à 50 sous vide. On obtient ainsi 51 g de d-tartrate fondant à 115 puis 132. Deux recristalli-sations de l'eau élèvent les points de fusion à 118-134. -La purete optique du d-tartrate déterminée en chroma- `
tographie par couche mince à l'aide du Réactif de Mosher, ~;
indique un degre de purete de l'ordre de 96.5~; le pouvoir rotatoire du d-tartrate est:
~ ~ 578 = ~ 7 1 (c = 5% MeOH) ~ ~ 2365 = ~ 41.5 (c = 5% MeOH) ~-le d-tartrate est converti en base par addition de soude et ; extraction à l'ether. On obtient après evaporation du solvant 10 g 7 de a-phenyl trifluoroethylamine levogyre Ebl4 = 72-74 (le rendement est de 86%)

8 = ~ 22.1 (c = 1% MeOH) ~ ~ 365 = ~ 65.5 (c = 1% MeOH) ~;
la a-phenyl trifluoroethylamine levogyre cristallise à une temperature inferieure à 30. ;~
30 Stade B !
N- ~-phenyl (trifluoroethyl ~ N'-(~-chloroethyl) Urée levogyre ,`
, En operant selon le mode operatoire de l'exemple 3 stade A on obtient avec un rendement quantitatif la N- ~ -phényl (trifluoroethyl ~ N~ -chloroethyl) Uree lévogyre fondant a 149-151 son pouvoir rotatoire est:
839 = ~ 38l ~ ~ 365 = ~ 141 Stade C
2- ~-trifluorométhyl benzylamin ~ oxazoline lévogyre En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 3 stade B on obtient la 2- ~-trifluorométhyl benzylamin ~ oxazo-line fondant à 125-133 (sublim.) après recristallisation de l'isopropanol. Son pouvoir rotatoire est:
r~ 589 = ~ 874 (c = 1% éthanol) ~ ~ 365 = ~ 335 (c = 1% éthanol) Analyse Cll Hll F3 N2 C H N%
Calculé 54.10 4.54 11.47 Trouvé 54.36 4.87 11.39 La 2- ~-trifluorométhyl benzylamin ~ oxazoline lévo-gyre est soluble dans l'acide chlorhydrique normal. Par évapo-ration du solvant on obtient le chlorhydrate de 2- ~-trifluoro-methyl benzylamin ~ oxazoline levogyre.

2- ~ -trifluoromethyl benzylamin ~ oxazoline dextrogyre Des eaux mères du d-tartrate de ~-phenyl trifluoro-ethylamine levogyre on separe le d-tartrate de l'isomère dextrogyre que l'on convertit en ~-phenyl trifluoroethylamine dextrogyre Ebl5 = 74-75 ~ ~ 5589 = + 235 (c = 1% methanol) ~ ~ 3635 = + 698 (c = 1% methanol) celle-ci fournit la N- ~-phenyl (trifluoroethyl ~ N'-(~-chloro-.......

éthyl) Urée dextrogyre avec un rendement de 83.5% F = 148-151 ~;
839 = ~ 382 2635 = ~ 1417 Cette derniere est cyclisée à chaud en présence de triéthylamine en 2- ~-trifluorométhyl benzylamin ~ oxazoline dextrogyre fondant à 127-132 après recristallisation de l'iso-propanol 589 = ~ 876 (c = 1% éthanol) ;

~ ~ 365 = ~ 3358 (c = 1% éthanol) -AnalySe Cll Hll F3 2 C H N% -~
Calculé 54.10 4.54 11.47 Trouvé 53.94 4.84 11.45 dl ~-trifluorométhyl 2- ~N-méthylpyrrolyl-2) méthylamin oxazoline Stade A
; (N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhyl cétone On introduit dans un réacteur sous pression 81 g de 20 N-methylpyrrole, 241 g d'anhydride trifluoroacétique et 350 ml de dichloroéthane. On maintient la solution pendant 12 heures à une température de l'ordre de 100.
On laisse refroidir puis évapore le solvant sous `
pression réduite. On reprend le résidu très coloré par l'éther, filtre l'insoluble puis évapore à sec le filtrat. Le résidu huileux obtenu pèse 198 g. Il est purifié par distilla-tion fractionnée sous pression réduite. On isole 127 g d'une fraction distillant à 69-71 sous 15 mmHg soit un rendement de 72%
La (N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhyl cétone est un liquide n D = 1,4572 ~3~

Spectre IR : compatible avec la structure proposee bande carbonyle à 1670 cm 1 presence bandes attribuées à CF3 Spectre RMN : compatible avec lc~ structure proposée 2 protons du cycle à 7.3 ppm 1 proton du cycle à 6.4 ppm 3 protons du méthyle singulet à 4.0 ppm Le produit est homogène en CPV ;~
Stade B
10 (N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhyl cétoxime En utilisant le mode opératoire de l'exemple 4 stade A au départ de la (N-methylpyrrolyl-2) trifluorométhylcétone on obtient l'oxime correspondant avec un rendement de 45%
F = 69-71 ~sublim.).
Analyse C7 H7 F3 N2 = 192-15 C H N%
Calculé 43.76 3.76 14.58 Trouve 43.72 3.76 14.36 Stade C
0 dl ~N-methylpyrrolyl-2) methy ~ ~-trifluoromethyl amine En utilisant le mode operatoire de l'exemple 4 stade B on obtient au depart de 11 g d'oxime, 3 g d'amine pure dis-tillant à 84-90 sous 18 mmHg. Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate F = 150 puis 168 (déc.).
AnalySe ClH+C7 Hg N2 F3 = 214-65 C H N Cl%
Calculé 39.34 4.72 13.11 16.60 Trouve 39.33 4.82 13.01 16.45 Stade D

dl N- ~-~N-methylpyrrolyl-2) trifluoroethy ~ N'-3-chloroethyl Urée En utilisant le mode operatoire du stade A de l'exem-ple 3 on obtient au depart de 3 g 45 de chlorhydrate de dl - 36B ~

~N-methylpyrrolyl-2) methy ~ ~-trifluoromethylamine 1.7 g de ~-chloroethyl Uree en deux jets fondant à 131-136 Spectre IR : compatible avec la structure proposee presence d'une fonction Uree (ba:ndes N~ à 3300 et 3360 cm 1; bandes carbonyle à 1640 cm 1 et 1570 cm 1) Stade E

dl ~-trifluorométhyl 2- ~N-méthylpyrrolyl-2) méthylamin oxazoline En utilisant le mode operatoire du stade B de l'ex-emple 3 on obtient l'oxazoline pure avec un rendement de 37~.

.. , . :

Elle fond à 156-167 avec une tendance ~ la sublimation Ce composé est soluble dans l'acide chlorhydrique `
décinormal Analyse 10 H12 F3 ON3 = 2~4,01 ~.
; C H N~ ~
Calculé 48.58 4.89 16.99 ~ `
Trouvé 48.51 4.94 16.78 Spectre IR : compatible pour structure proposée ; bandes NH a 3300 et 2500cm 1 bande C=N a 1700cm 1 `

dl a-trifluorométhyl 2-(N-méthyl benzylamino) oxazoline Stade A
dl N-méthoxycarbonyl a-trifluorométhyl benzylamine Dans un ballon a trois tubulures on introduit succes-sivement 35g de ~-phényl trifluoroéthylamine, 20g2 de triéthyl-amine, 200ml de tétrahydrofuran et une solution de l9g de chloro-formiate de méthyle dans 40ml de tétrahydrofuran sous refroidis-sement a 5-10. On maintient en contact a cette température pendant une heure puis on laisse revenir à température ambiante.
On filtre le précipité apparu puis évapore ~ sec le filtrat. On obtient ainsi 45g3 d'un résidu huileux que l'on recristallise de l'isopropanol.
La N-méthoxy carbonyl ~-trifluorométhyl benzylamine fond a 90-94 Spectre IR : compatible avec la structure proposée _1 bande NH a 3300cm ~
bande carbonyle a 1680cm 1 Stade B
dl N-méthyl ~-trifluorométhyl benzylamine Dans un ballon a trois tubulures on introduit d'abord 9g5 d'aluminohydrure de lithium en solution dans 100ml de tétra- ;
hydrofuran puis lentement une solution de 23g3 de l'urothane obtenu au stade A dans 100ml de tétrahydrofuran. On porte au reflux du solvant et on maintient le chauffage pendant 6 heures.

4 ~
i' ., '~
Apres refroidissement on détruit l'exces de reactif `
par addition d'une solution diluée de soude, puis d'eau. On sépare le précipité parLiltration, on rince le filtre avec quelques ml de tétrahydrofuran que l'on joint au filtrat. On évapore le filtrat a sec et on obtient 14g de produit brut.
Le produit brut est repris par 30ml de chlorure de méthylene et la solution limpide est extraite à plusieurs repri-ses par l'acide chlorhydrique a 20%. Les solutions acides sont réunies puis alcalinisées par addition de soude~ Il se sépare un produit huileux que l'on extrait ~ l'éther. La phase éthérée est séparée, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée a sec.
On recueille ainsi 8g4 de N-méthyl a-trifluorométhyl benzylamine sous forme d'un liquide distillant a 68-70 sous 12mmHg - n 2D2 = 1,4560 Analyse : Cg Hlo NF3 = 189,2 ;

C H N%
Calculé 57.13 5.33 7~40 Trouvé .57.02 5.37 7.02 Spectre IR : absence de bande carbonyle Stade C
dl N-~N-méthyl (a-phényl trifluoroéthyl)~ N'-(~ chloroéthyl) !~
Urée En utilisant le mode opératoire du stade A de l'exem-ple 4 on obtient 9g2 de la ~-chloroéthyl Urée fondant a 70-80 Analyse C12 H14 N2 Cl F3 = 275,47 C H N Cl%
Calculé 48.90 4.79 9.51 12.04 Trouvé 48.36 4.92 9.65 11.98 Stade D
dl N-méthyl 2-(a-trifluorométhyl benzylamino) oxazoline On met en suspension 8g4 de dl rN-méthyl(a-phényl 3Q trifluoroéthyl)~ N'-~-chloroéthyl Urée obtenue au stade précé-dent dans 77ml d'eau. On ajoute 7ml de triéthylamine puis on porte le mélange au reflux pendant 2h30. On laisse refroidir au bain de glace. Un produit huileux decante que l'on extrait à 4 reprises au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont réunies puis épuisées à l'acide chlorhydrique normal. Les solutions aqueuses sont ensuite alcalinisées par addition d'ammoniaque. La suspension formée est laissée une nuit au refrigerateur. On épuise l'insoluble au chlorure de méthylene, separe les solutions méthyléniques qu'on lave a lieau jusqu'a disparition de l'ion chlore, puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et evapore a sec sous vide.
On recueille ainsi 6gl d'un produit huileux. Le pro-duit est puriie par reprise dans leminimum d'éther ; on ~iltre l'insoluble puis évapore à sec le filtrat pour obtenir 4g7 d'un produit huileux soluble dans la plupart des solvants organiques et dans une solution décinormale d'acide chlorhydrique.
La dl N-méthyl 2(a-trifluorométhyl benzylamino) oxazoline est un liquide Spectre IR : compatible avec la structure bande C=N a 1650cm 1 absence de bande carbonyle Spectre RMN : compatible avec la structure 5 protons aromatiques a 7,4 ppm 1 " -C~- quadruplet a 5,9 ppm 2 " methylene CH2-O- a 4,3 ppm 2 " methylene CH2-N= a 3,8 ppm 3 " methyle CH3-N singulet a 2,8 ppm dl a-trifluoromethyl 2-~ (pyrrolyl-2) methylamino~ oxazoline En utilisant le mode operatoire de l'exemple XIV au depart du pyrrole on obtient successivement - la (pyrrolyl-2) trifluoromethyl cetone - la O-methyl (pyrrolyl-2) trifluoromethyl cetoxime - la dl a-trifluoromethyl (pyrrolyl-2) méthylamine - la dl N-ra-trifluorométhyl (pyrrolyl-2) méthyl~
N'-(~-chloroethyl) Uree - la dla-trifluorométhyl 2-[(pyrrolyl-2) méthylamino]
oxazoline F=125-132 apres recristallisation de l'ether. Le produit est soluble dans l'acide chlorhydrique decinormal en quantite stoechiometrique.

- ~o - ~:

AnalyseCg Hlo F3 N30 = 233.19 "~

C H N% -Calcule 46.35 4.33 18.03 Trouve 46.33 4.46 17.82 Comprimes renfermant 1 mg de dl 2- ~-triEluoromethyl benzyl-amin ~ oxazoline dl 2- ~ ~-trifluoromethyl ben~ylamino ~ oxazoline 10 g 10 Amidon de maïs 250 g Amidon de ble 50 g Carboxymethyl amidon20 g ;
Carbonate de calcium120 g Phosphate tricalcique140 g Ethylcellulose 4 g `-~
Talc 4 Stearate de Magnesium2 g pour dix mille comprimes termines à 60 mg environ 0 Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) determination de la toxicite aigué
La toxicite aiguë a ete déterminée par voie intrapéritonéale sur des lots de 10 souris de souche Swiss pesant environ 20 g, recevant des doses croissantes du composés selon l'invention à
tester.
Les animaux sont gardés en observation pendant huit jours et les morts, s'il y en a, sont dénombrees. La dose lethale moyenne est determinee graphiquement selon la methode de Tainter et Miller.
Les composes selon l'invention ont ete administres à
des doses s'echelonnant de 20 ~ 200 mg/kg. La dose lethale moyenne est en general de l'ordre de 200 mg/kg. A cette dose ~i .

les animaux manifestent de la sedation et de la pilo-erection.
b) determination de l'activite hypotensive _____________________________ ________ Les composes de l'invention ont été administrés par voie intra-veineuse à des lots de chiens anesthésiés au préalable au Nembutal~, à des doses s'échelonnant de 0.02 mg/kg a 0.5 mg/kg.
Aux doses les plus faibles la baisse de la pression artérielle est transitoire mais le rythme cardiaque est diminue d'une manière significative pendant 30 mn.
Des doses plus elevees amènent une legère augmenta-tion de la pression puis une diminution sensible de la pression arterielle. La diminution du rythme cardiaque peut atteindre 50% de la valeur observee chez les animaux témoins.
c) recherche d'un effet neurolo~ique ____________________________ _ __ , Sur la souris CD des doses de 10 et 20 mg/kg par voie intra-peritoneale entralnent une reduction de la motricite, de la température corporelle et de la prise de nourriture et de boisson. ~;
Sur le rat LE des doses faibles amènent de l'agita-tion et de la pilo-erection, des doses plus elevees amènent une diminution de la motricite et de la force musculaire.
Sur le cha-t les composes selon l'invention provoquent initialement de l'agitation puis une legère dépression.
Les composes selon l'invention apparaîssent donc comme des stimulants des recepteurs nor-adrenergiques centraux provoquant une inhibition du tonus sympathique, de l'hypoten-sion et de la bradycardie. Ils sont actifs aussi bien par voie parenterale que par voie buccale.

Claims (25)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:

1. Un procédé d'obtention des aryl (trifluoroéthyl) amines de formule générale I:
(I) dans laquelle:
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle;
R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle;
A représente de l'oxygène, du soufre ou un radical imino;
B représente -CH=CH-, de l'oxygène, du soufre ou le groupe dans lequel R5 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
n représente 0 ou 1;
m représente 0 ou 1, caractérisé en ce que l'on condense une .alpha.-aryl (trifluoro-éthyl) amine de formule générale II:

(II) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée soit avec un iso cyanate ou iso thiocyanate d'.omega.-halogéno-alcoyle de formule générale III:
(III) dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode A est de l'oxygène ou du soufre et m' est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 pour former une .omega.-halogénoalcoyl urée ou thio urée de formule générale IV:
(IV) dans laquelle la définition des substituants A, B, R1, R2, R3, R4, Hal, n et m' demeure celle fournie précédemment que l'on cyclise par chauffage en un composé de formule générale I':

(I') dans laquelle A est de l'oxygène ou du soufre et les substituants B, R1, R2, R3, R4, n et m gardent les significations antérieures et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-ses de la formule générale I', l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale I', l'on ajoute un acide optiquement-actif, soit avec une S-méthyl iso thio urée cyclique de formule générale:
(V) dans laquelle m garde la signification antérieure pour obtenir un composé de formule générale I":
(I") et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-sés de la formule générale I", l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale I", l'on ajoute un acide optiquement-actif, soit avec un thio cyanate de métal alcalin en présence d'un agent d'acylation pour former une acyl thio urée de formule générale VI:

(VI) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée et Z représente un radical alcoyle inférieur ou un radical benzénique non substitué ou substitué par un halogène ou un alcoxy inférieur puis saponifie le radical acyle en milieu alcalin pour obtenir une thio urée de formule générale VII:
(VII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation pour obtenir une alcoyl iso thio urée de formule générale VIII:

(VIII) dans laquelle les substituants B, R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle inférieur puis condense celle-ci avec une alcoylène diamine de formule générale IX:
2HN - (CH2)p - NH2 (IX) dans laquelle p est égal à 2, à 3 ou à 4 pour obtenir un composé de formule générale I''':
(I''') dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4, n et p demeure inchangée, et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-ses de la formule générale I''' , l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale I''', l'on ajoute un acide optiquement-actif.

2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la condensation de l'amine de formule générale II avec l'iso-cyanate ou l'isothiocyanate de formule générale III a lieu à
une température de l'ordre de 0 à 10° dans un solvant inerte comme un éther linéaire ou cyclique.

3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la cyclisation de la .omega.-halogéno alcoyl urée ou thiourée de formule générale IV a lieu par chauffage à une température comprise entre 50 et 150° de préférence en milieu aqueux et en présence ou en l'absence d'un accepteur d'hydracide.

4. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la condensation de l'amine de formule générale II avec une S-méthyl iso thio-urée cyclique de formule générale V est effectuée dans un solvant polaire à une température comprise entre 80° et 120°.

5. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la S-méthyl iso thio-urée est sous forme salifiée et la condensation fournit un sel de composé de formule générale I".

6. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le thiocyanate de métal alcalin est le thiocyanate d'ammonium.

7. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'agent d'acylation est un chlorure d'acide choisi parmi le chlorure d'un acide aliphatique inférieur, le chlorure de benzoyle ou le chlorure d'un acid benzoïque substitué.

8. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la saponification de l'acyl thio-urée de formule générale VI
est effectuée à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin.

9. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'agent d'alcoylation est un halogénure d'alcoyle inférieur, un sulfate d'alcoyle inférieur ou un arylsulfonate d'alcoyle inférieur.

10. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la condensation entre l'alcoyl iso thio-urée de formule géné-rale VIII et l'alcoylène diamine de formule générale IX est effectuée par chauffage dans un solvant à point d'ébullition élevée.

11. Un procédé d'obtention selon la revendication 1 caractérisé en ce que les produits de formule générale II:

(II) dans laquelle:

R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle;
R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou cyclopropyle;
B représente -CH=CH-;
n représente 0 ou 1;

m représente 0 ou 1, sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on condense un carbure aromatique substitué par un halogène de formule générale X:
(X) dans laquelle les substituants B, R1 et R2 sont définis comme précédemment et Hal représente du chlore ou du brome avec le magnésium ou le cadmium pour former un dérivé organo-métalli-que correspondant, fait réagir celui-ci avec un acide tri-fluoro acétique de formule générale XI:
CF3 - (CF2)n - COOH (XI) dans laquelle n est défini comme précédemment pour obtenir une aryl trifluorométhyl cétone de formule géné-rale XII:
(XII) que l'on condense avec une hydroxylamine substituée ou non, de formule générale XIII:

2HN - OR6 (XIII) dans laquelle R6 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur pour former l'oxime de formule générale XIV:
(XIV) dans laquelle les substituants B, R1, R2, R6 et n gardent les significations fournies précédemment que l'on réduit en .alpha.-aryl (trifluorométhyl) amine de formule générale II, pour laquelle R3 et R4 sont de l'hydrogène (II) à l'aide du sodium dans un alcanol ou à l'aide d'un hydrure mixte de métal alcalin ou à l'aide du diborane.

12. Un procédé selon la revendication 11 pour obtenir une .alpha.-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule générale II pour laquelle R3 est un radical méthyle ou éthyle, dans lequel on condense une .alpha.-aryl (trifluoroéthyl) amine de formule générale II pour laquelle R3 est de l'hydrogène avec le chloroformiate de méthyl ou d'éthyl puis réduit par hydro-génation catalytique ou par un hydrure mixte de métal alcalin la base de Schiff formée en dérivé N-méthylé ou N-éthylé
désiré.

13. Un procédé selon la revendication 1 de prépara-tion des 2-aminooxazolines de formule générale IA:

(IA) dans laquelle les substituants B, R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on condense une .alpha.-aryl (trifluoro-éthyl) amine de formule générale II:

(II) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée avec un iso cyanate d'.omega.-halogénoéthyle de formule générale III:
O = C = N - CH2 - CH2 Hal (III) dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode pour former une .omega.-halogénoalcoyl urée de formule générale IV:

(IV) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4, Hal et n demeure celle fournie précédemment que l'on cyclise par chauffage en un compose de formule générale I'A:

(I'A) dans laquelle les substituants B, R1, R2, R3, R4, n et m gardent les significations antérieures et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-ses de la formule générale IA, l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composes de la formule générale IA, l'on ajoute un acide optiquement-actif.

14. Un procédé d'obtention des thiazolines de formule générale IB sous forme racémique ou optiquement-active, selon la revendication 1:

(IB) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment et B représente -C=C-caractérisé en ce que l'on condense une .alpha.-aryl (trifluoro-éthyl) amine de formule générale II, dans laquelle la défini-tion des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée avec un iso thiocyanate d'.omega.-halogénoéthyle de formule générale III:
S = C = N - CH2 - CH2 Hal (III) dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode pour former une .omega.-halogénoalcoyl thio urée de formule générale IV:

(IV) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4, Hal et n demeure celle fournie précédemment et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-sés de la formule générale IB, l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale IB, l'on ajoute un acide optiquement-actif.

15. Un procédé selon la revendication 1 pour pré-parer les .alpha.-trifluorométhyl aryl 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxazines de formule générale IC sous forme racémique ou optiquement-active (Ic) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment et B représente -C=C-caractérisé en ce que l'on condense une .alpha.-aryl (trifluoro-éthyl) amine de formule générale II:

(II) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée avec un iso cyanate d'.omega.-halogénopropyle de formule générale III:

O = C = N - (CH2)m' - CH2 Hal (III) dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode et m' est un nombre entier égal à 2 pour former une .omega.-halogénoalcoyl uree de formule générale IV:

(IV) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4, Hal, n et m' demeure celle fournie précédemment que l'on cyclise par chauffage en un composé de formule géné-rale IC:

(IC) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-sés de la formule générale IC, l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale IC, l'on ajoute un acide optiquement-actif.

16. Un procédé selon la revendication 1 pour pré-parer les imidazolines de formule générale ID sous forme racémique ou optiquement-active (ID) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment et B représente -C=C-caractérisé en ce que l'on condense une .alpha.-aryl trifluoro-éthylamine de formule générale II avec une S-méthyl iso thio urée cyclique de formule générale V:

(V) dans laquelle m est égal à zero pour obtenir un composé de formule générale ID:

(ID) et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-sés de la formule générale ID, l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale ID, l'on ajoute un acide optiquement-actif.

17. Un procédé selon la revendication 1 d'obtention des tétrahydropyrimidines de formule générale IE sous forme racémique ou optiquement-active (IE) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II avec une S-méthyl iso thio urée cyclique de formule générale V:

(V) dans laquelle m est égal à 1 et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-sés de la formule générale IE, l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale IE, l'on ajoute un acide optiquement-actif.

18. Un procédé selon la revendication 1 pour l'ob-tention des composés de formule générale I''':

(I''') dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée et B représente un radical -CH=CH- et p représente 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II dans laquelle B représente un radical -CH=CH- avec un thio cyanate de métal alcalin en présence d'un agent d'acylation pour former une acyl thio-urée de formule générale VI:

(VI) dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée et Z représente un radical alcoyle inférieur ou un radical benzénique, non substitué ou substitué par un halogène ou un alcoxy inférieur puis saponifie le radical acyle en milieu alcalin pour obtenir une thio urée de formule générale VII:

(VII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation pour obtenir une alcoyl isothio-urée de formule générale VIII:
(VIII) dans laquelle les substituants B, R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle inférieur puis condense celle-ci avec une alcoylène diamine de formule géné-rale IX:

2HN - (CH2)p - NH2 (IX) dans laquelle p est égal à 2 ou 3 pour obtenir un composé de formule générale I''':

(I''') dans laquelle la définition des substituants B, R1, R2, R3, R4, n et p demeure inchangée et lorsque l'on désire obtenir les sels d'addition des compo-ses de la formule générale I''', l'on ajoute un acide minéral ou organique et lorsque l'on désire obtenir les isomères optiques des composés de la formule générale I''', l'on ajoute un acide optiquement-actif.

19. Les aryl (trifluoroéthyl) amines de formule générale I:

(I) dans laquelle:
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur;
R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle;
R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle;
A représente de l'oxygène, du soufre ou un radical imino;
B représente -CH=CH-, de l'oxygène, du soufre ou le radical ?N-R5 dans lequel R5 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
n représente 0 ou 1;
m représente 0 ou 1, sous forme libre ou salifiée par un acide minéral ou orga-nique, sous forme racémique ou optiquement-active, chaque fois qu'elles sont obtenues par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

20. Les oxazolines de formule générale IA sous forme racémique ou optiquement-active (IA) dans laquelle les substituants B, R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 13 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

21. Les thiazolines de formule générale IB sous forme racémique ou optiquement-active (IB) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 14 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

22. Les tétrahydro m.oxazines de formule générale IC
sous forme racémique ou optiquement-active (IC) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 15 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

23. Les imidazolines de formule générale ID sous forme racémique ou optiquement-active (ID) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 16 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

24. Les tétrahydropyrimidines de formule générale IE
sous forme racémique ou optiquement-active (IE) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 17 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

25. Les composes de formule générale I''':

(I''') dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R3, R4 et n demeure inchangée, B représente un radical -CH=CH- et p représente 2 ou 3, sous forme racémique ou optiquement-active, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la reven-dication 18 ou un de ses équivalents chimiques évidents.