CA1140127A

CA1140127A - Derives de p-chloroacetophenone oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Info

Publication number: CA1140127A
Application number: CA000345342A
Authority: CA
Inventors: Jose Esteve Soler
Original assignee: Provesan SA
Current assignee: Provesan SA
Priority date: 1979-02-13
Filing date: 1980-02-07
Publication date: 1983-01-25
Also published as: DE3004972A1; SE447246B; BE881589A; RO77526A; US4342763A; GR65624B; GB2043063A; AR222522A1; FR2449081B1; PL221840A1; GB2043063B; IL59315A; YU33480A; DE3004972C2; HU183057B; NL187974C; CS216651B2; JPS55129261A; SE8001073L; ES487971A1

Abstract

Nouveaux dérivés de p-chloroacétophénone oxime, leur préparation et leur application en tant que médicaments. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I <IMG> (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur, de préfèrence en C1 à C4, ou bien forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe hétérocyclique saturé, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Application notamment en tant qu'agent analgésique.

Description

`
~L4~ 7 .

~ a présente invention co~cerne de nou~eaux dérivés de p-chloro-acétophénone oxime, leur prépara-tio~ et leur application en tant cue ~édicame~ts.
~ es nouveaux dérivés, objet de la présente in-vention, répondent à la fo~mule générale I :

3 - :~

~ -C~2-c~2-~

dans laquelle R~ et R2 représe~tent chacun un radical ~lkyle inférieur, de pré~ére~ce en C1 à C4, ou bie~
- forme~t e~ associatio~ avec l'atome d'azo~e auguel ils - ~ont xattachés, un groupe hétérocycli~ue saturé.
~a présente inventio~ s~ rapporte égaleme~t ~ -aux sels d'addition d' acides ph~siologiquemen~ accep-tables, tels que les halogénoh~drates et e~ partic~lier les chlorhydrates~ de~ dérivé~ de formule Io Les dérivés de ~ormule générale I et leurs ~els d'additio~ d'acides prése~tent de preGieuses p~ -prietés pharmacologiques, a~algesiques, antip~rétiques, :
- a~ti-i~flammatoires et anti-tussives. La ~rése~t~
~ention S9 rappsrte do~c égaleme~t à l'application d~ ~-C9S- composés ~n ta~t que médicame~ts, ainsi q~'aux -compositions pharmaceu~iques les eontenant à ~itre de principe actif~ -~es ~érivés pré~éres de l'inve~tio~ sont ce~x de fo~mule I dans la~uelle R1 et R2 sont identique~ ~t ~ 7 représente~t u~ radical méthyle ou éthyle, de préfé-rence u~ radical éth~le, ou bien dans laauelle R1 e~
R~ forment e~ associ.ation avec l'ato~e d'azote auquel ils so~t rattachés un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morph~lino.
~ a pr2sente invention se rapporte é~alement à la préparation d~s dérivés de formule générale I.
Con~ormement au procédé de l'inventioi, on fait réagir l'oxime du p-chloroacétophe~o~e de formule II :
aH3 0~

Cl ~ (II) avec u~e halogéno-éthylamine substituée de formula gé
nérale III

X cg2 ~H2 ~~
~ R2 ~III) dans laquelle :
~ représen~e un atome d'halogène, ~n par~.culier de - chlore, st :R1 et R2 représentent chacun u~ radi al alk~le iD~é-rieur, de pre:EérenGe e~ C1 à C~ ~ ou bi ~ ~ormest e~ :
associatio~ avec 1' atome d' azote auquel ils soat rattachés, un groupe hétérocycllque saturé.
On décrira ci~après plug e~ détail, à ~itre d'exe~ple non limitatif, la préparal;ion de p-c~loro-acétophénone-0-(2-dimeth~l-aminoéth~le) oxime sous forme de base libre~ et sous for~e d'halogé~h~drate.
~.:!
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0~ aj oute, da~s u~ erleDme~er de 5OO ml pour---2-- . . . .
.. . . ..

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~4~7 vu d'un dispositif d'agitation,d'un refrigerant et d'un tube de chlorure de calc-ium 17,0 g -(0,1 mole) d'oxime de p-chloro-acetophenone, 2,5 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium et 200 ml de dioxanne anhydre.
On maintient la temperature a 70C pendant 3 heures et on a~oute ensuite 11,8 g (0,11 mole) de chloroethylamine dimethylée.
On maintient la temperature a 70C pendant 12 heures, on laisse refroidir, et on verse le contenu sur 2 litres d'eau.

Par extraction avec de l'ether éthylique, on obtient la p-chloroacétophenone-0-(2-dimethylamino-ethyle) oxime sous forme d'huile, de point d'ebullition 148-50C a 0,1 mm de Hg~ ~-Pour obtenir l'halogenohydrate correspondant, par exemple le chlorhydrate, on fait reagir la base libre avec de l'ethanol sature d'acide halogenohydrique, par exemple d'acide chlorhydrique, puis on evapore sous vide. On procède -~ -ensuite à une recristallisation, par exemple dans l'isopropanol.

Le chlorhydrate ainsi obtenu presente un point de fusion de 172 a 174~C.

EXEMPLES 2 à 5 En operant de façon identique a celle indiquee à
l'Exemple 1, on obtient en utilisant la chloroethylamine substituee adequate les derives diethyle, pyrrolidino, pipe-ridino et morpholino.

Le Tableau 1 ci-apres regroupe un certain nombre de constantes physico-chimiques relatives a ces derives, en particulier les solvants de cristallisation, les points de fusion et les pics caracieristiques des spectres RMN.

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Activité analgesique L'activi~é analgesique des dérives de formule générale 1 a ete determinee chez la souris male d'un poids compris entre 20,et 25 g. Le produit à tester s'administre en suspension dans la gomme arabique à 5~ par voie orale au moyen d'une sonde oesophagique. Le volume de la solution administree est de 25 ml/kg et l'on change la concentration du produit essaye,selon la dose administree.

On provoque la douleur chez les animaux moyennant -une injection intraperitoneale de 0,2 ml/20 g de solution de bromure d'acetylcholine d'une concentration de 0,32 mg/ml.
Cinq minutes avant l'administration du produit teste, on in~ecte l'acetylcholine à un lot de 5 souris. On administre ensuite le produit à tester, on effectue à nouveau l'injection d'acetylcholine apres 20, 40, 80, 120 et 160 minutes. On compte toujours le nombre de contorsions par injection d'acetylcholine pendant 5 minutes. ~-On calcule l'activite analgesique au moyen cle la formule suivante:
It = 100 - (Nt/no~.100 = 100 (l-Nt/No). -Ol1 It = inhibition de la douleur apres t minutes; ,, No = Nombre de contorsions avant l'administration - du produit.
Nt = Nombre de contorsions après t minutes de ;~
l'administration du produit.
On administre plusieurs doses de chaque produit pour pouvoir determiner la dose analgesique cinquante pour cent (DA-50).

Avec chacune de ces doses on calcule It aux temps 20, 40, 80, 120 et 160 minutes. On prend comme effet analgeqi-que la moyenne de,ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On represente graphiquement les effets analgesiques en fonction du logarithme de la dose correspondante.

. ' , . .

,7 A partir de cette courbe on obtient la dose analgesique cinquante, c'est-a-dire la dose qui produit un effet analgésique cinquante pour cent.

A titre d'exemple on a indique dans le Tableau II ci-apres les resultats obtenus pour les derives des Exemples 1 a 5.

Toxicite aiguë

On determine la toxicite aiguë par voie i.p.
chez des souris de 20 a 25 g. de poids, en employant des lots de 6 animaux. On administre plusieurs doses en progression geometrique. Le temps d'observation est de 72 heures. La dose lethale cinquante pour cent (DL-50) se calcule graphiquement au moyen de papier logarith-mique-probabilistique.

A titre d'exemple on a indique dans le Tableau II ci-après les~ resultats obtenus pour les derives des Exemples 1 a 5.

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Activite anti-inflammatoire On determine l'activite anti-inflammatoire chez le rat male de souche Sprague-Dawley. On provoque un oedème dans la patte par injection subplantaire d'une solution de carragénine à 1 ~. On mesure le volume de la patte avant l'administration du produit par voie orale, après trois et cinq heures, avec un ple-thysmomètre. L'activite anti-inflammatoire est calculee par rapport à un lot temoin. A titre d'exemple on indi-quera dans le Tableau III ci-après les resultats obtenus pour les derives des Exemples 1 à 5. ~ :-~1 ,- :
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~ ~4~3 ~

Activite anti-tussive chez le cobaye On utilise des cobayes des deux sexes d'un poids compris entre 350 et 400 g. On utilise une modification des techniques decrites par Ellis (J. Med. Chem., 6, 115 (1963)) chez le rat et par Charlier (Arch. Int. Pharmacodyn., 134.
306 (1961)) chez le cobaye.
On place cha~ue animal dans un flacon de verre de -deux litres de capacité pendant une période de temps de 395 minutes. Au cours de la premiere minute on fait passer un flux d'air de 0,65 ml/min. Pendant les 30 secondes suivantes, on fait passer de l'air contenant de l'ammoniac, ce que l'on obtient en le faisant barboter dans une solution d'ammoniaque 24 Be diluee a 50 % avec de l'eau distillee. On supprime en-suite l'ammoniac et on refait circuler l'air au même debit (0,65 ml/min) pendant deux minures de plus.
Le flacon de verre est relié à un transducteur Hewlett Packard 270 de façon à pouvoir enregistrer les mouvements respiratoires de l'animal au moyen d'un polygraphe Hewlett Packard 7702-B pendant les deux dernieres minutes de permanence de l'animal dans le flacon. Les animaux repon-dent a la stimulation provoquee par ce courant d'air ammoniaque par des quintes de toux que l'on peut mesurer dans le graphique - grâce a l'obtention d'une plus grande amplitude par respect aux mouvements respiratoires normaux des animaux. Une fois effec-tuée la premiere lecture, on administre a chaque animal le -vehicule utilise (contrôle?, le produit standard ou le produit a essayer en suivant un ordre etabli moyennant une table de nombres aleatoires. Les composes furent administres par voie sous-cutanee a raison de 2 ml/kg de solution (ou en suspension) dont la concentration varie en fonction de la dose -administree. Solxante minutes apres l'-administration des produits, chaque animal fut placé à nou.ueau dans le flacon de.verre et..soumis à l'operation dejà decrite, dans des conditions identiques.

Les comptages des quintes de toux pour chaque animal, avant et après l~administration des différents composés, servent au calcul de la diminution en pour-centage des reponses. Llactivite anti-tussive se calcule en soustr`ayant la diminution en pourcentage des reponses du contrôle, de celle du produit teste. A titre d'exem- -ple,-on indiquera dans le Tableau IV ci-après les résultats obtenus pour le derivé de l'exemple.5. -~

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.... --13--- Compte tenu de leurs bonnes propriétes pharmaco-dynamiques, les derives de formuIe genérale I sont donc sus-ceptibles d'etre utilisés en medecine humaine et/ou vetérinaire, en tant qu'agents analgesiquès, antipyretiques, anti-inflamma-toires et anti-tussifs.
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent selon l'invention,outre un support pharmaceutiquement accepta-ble, au moins un derive de formule générale I ont un champ dlapplication therapeutique très vaste et peuvent etre utili-ses notamment en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odon-tostomatologie, otorhinolaryngologie, pneumologie, cardiologie, gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques seront, par exemple, utilisees pour le traitement de diverses manifestations douloureuses, de cephalees, de migraines, de rages de dents~ de nevralgies, de douleurs menstruelles, de rhumatismes inflammatoires, de douleurs arthrosiques, d'etats febriles, de rhumes, de grippes et d'infections saisonnières.
En therapeutique humaine, la dose proposee des derives de la presente invention est environ comprise entre 100 et 500 mg/jour, par exemple administrée sous la forme de comprimes, de gélules, de suppositoires ou de solutions ; injectables.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples, quatre formes galleniques particulieres des derives, objets de la presente invention.
Exemple de formule par comprime p-chloroacetophenone-0-(2-pyrrolidino-ethyle) oxime chlorhydrate 250 mg Amidon 125 mg Primogel 25 mg Lactose 132,5 mg Polyvinylpyrrolidone 25 mg Stearate de magnesium 5 mg poids comprimé 562,5 mg `~
- 14 ~

' ' Exemple de formule par gelule p-chloroacetophenone-0(2-pyrrolidino-ethyle) oxime, chlorhydrate 250 mg Avicel ph 102 190 mg Aerosil-200 3,75 mg Stearate de magnesium 6,25 mg poids gelule 450 mg Exemple de formule par suppositoire p-chloroacetophenone-0(2-pyrrolidino-ethyle) oxime, chlorhydrate 0,3 g Monolene 2,5 g poids suppositoire 2,8 g Exemple de formule par ampoule de solution injectable p-chloroacetophenone-0-(2-pyrrolidino-ethyle) oxime, chlorhydrate 200 mg Eau pour injectable, q.s.p. 2 ml

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de composés de formule générale I:

(I) dans laquelle:
R1 et R2 représente chacun un radical alkyle inférieur, ou bien forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'oxime du p-chloroacétophénone de formule II:

(II) avec une halogéno-éthylamine substituée de formule générale III:

(III) dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, en particulier de chlore, et R1 et R2 sont comme définis antérieurement.

2. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé par le fait que l'on prépare les halogénohydrates des dérivés de formule I par réaction d'un dérivé de formule I sous la forme d'une base libre avec un acide halogénohydrique.

3. Procédé dans lequel l'on fait réagir l'oxime de p-chloroacétophénone avec la chloroéthylamine diméthylée et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-(2-diméthylaminoéthyle)oxime.

4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-diméthylaminoéthyle)oxime.

5. Procédé dans lequel l'on fait réagir l'oxime de p-chloroacétophénone avec la chloroéthylamine diéthylée et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-(2-diéthylaminoethyle)oxime.

6. Procédé selon la revendication 5 dans lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime.

7. Procédé dans lequel l'on fait réagir l'oxime de p-chloroacétophénone avec le 2-pyrrolidino-éthyle et l'on récupere le p-chloroacétophénone-O-(2-pyrrolidinoéthyle)oxime.

8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-pyrrolidinoéthyle)oxime.

.

9. Procédé dans lequel l'on fait réagir l'oxime de p-chloroacétophénone avec le 2-pipéridino-éthyle et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-(2-pipéridinoéthyle)oxime.

10. Procédé selon la revendication 9 dans lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide chlorhydrique et l'on récupere le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-pipéridinoéthyle)oxime.

11. Procédé dans lequel l'on fait réagir l'oxime de p-chloroacétophénone avec le 2-morpholino-éthyle et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-(2-morpholinoéthyle)oxime.

12. Procédé selon la revendication 11 dans lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-morpholinoéthyle)oxime.

13. Composés de formule générale I:
(I) dans laquelle:
R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur, ou bien forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou 2, ou par un procédé chimique équivalent.

14. Le p-chloroacétophénone-O-(2-diméthyl-aminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 3, ou par un procédé chimique équivalent.

15. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-diméthylaminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 4, ou par un procédé chimi-que équivalent.

16. Le p-chloroacétophénone-O-(2-diéthylamino-éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 5, ou par un procédé chimique équivalent.

17. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 6, ou par un procédé chimi-que équivalent.

18. Le p-chloroacétophénone-O-(2-pyrrolidino-éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 7, ou par un procédé chimique équivalent.

19. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-pyrrolidinoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 8, ou par un procédé chimi-que équivalent.

20. Le p-chloroacétophénone-O-(2-pipéridino-éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 9, ou par un procédé chimique équivalent.

21. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-pipéridinoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 10, ou par un procédé chimi-que équivalent.

22. Le p-chloroacétophénone-O-(2-morpholino-éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 11, ou par un procédé chimique équivalent.

23. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-(2-morpholinoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la revendication 12, ou par un procédé chimi-que équivalent.