CH644098A5 - Derives de p-chloro-acetophenone oxime. - Google Patents

Derives de p-chloro-acetophenone oxime. Download PDF

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CH644098A5
CH644098A5 CH101880A CH101880A CH644098A5 CH 644098 A5 CH644098 A5 CH 644098A5 CH 101880 A CH101880 A CH 101880A CH 101880 A CH101880 A CH 101880A CH 644098 A5 CH644098 A5 CH 644098A5
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chloroacetophenone
general formula
oxime
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formula
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Jose Esteve Dr Soler
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Description

io La présente invention concerne de nouveaux dérivés de p-chlo-roacétophénone-oxime, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
Les nouveaux dérivés objets de la présente invention répondent à la formule générale (I):
15
1
(i)
20
;n-o~ch2-ck2-n.
*R,
dans laquelle rj et r2 représentent chacun un radical alkyle infé-25 rieur en Q à C4 ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé.
La présente invention se rapporte également aux sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, tels que les halogénohydrates, et en particulier les chlorhydrates, des dérivés de 30 formule (I).
Les dérivés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, analgésiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires et antitussives. La présente invention se rapporte donc également aux médicaments les 35 contenant à titre de principe actif.
Les dérivés préférés de l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle ri et r2 sont identiques et représentent un radical méthyle ou éthyle, de préférence un radical éthyle, ou bien dans laquelle R! et r2 forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont 40 rattachés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.
La présente invention se rapporte également à la préparation des dérivés de formule générale (I). Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir l'oxime du p-chloroacétophénone de formule (II) :
(II)
N - OH
55 avec une halogénoéthylamine substituée de formule générale (III):
■Ri x-ch2-ch2-n
•R,
60 dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, en particulier de chlore, et Rj et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur en Q à C4I ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé.
65 On décrira ci-après plus en détail, à titre d'exemple non limitatif, la préparation de p-chloroacétophénone-0-(2-diméthylamino-éthyle)oxime sous forme de base libre, et sous forme d'halogéno-hydrate.
3
644 098
Exemple 1 :
p-Chloroacétophénone-O- ( 2-diméthylaminoéthyle) oxime
On ajoute, dans un Erlenmeyer de 500 ml pourvu d'un dispositif d'agitation, d'un réfrigérant et d'un tube de chlorure de calcium, 17,0 g (0,1 mol) d'oxime de p-chloroacétophénone, 2,5 g (0,1 mol) d'hydrure de sodium et 200 ml de dioxanne anhydre.
On maintient la température à 19° C pendant 3 h et on ajoute ensuite 11,8 g (0,11 mol) de chloroéthylamine diméthylée.
On maintient la température à 70° C pendant 12 h, on laisse refroidir, et on verse le contenu sur 21 d'eau.
Par extraction avec de l'éther éthylique, on obtient la p-chloroacétophénone-0-(2-diméthylaminoéthyle)oxime sous forme d'huile, de point d'ébullition 148-150° C à 0,1 mm de Hg.
Pour obtenir l'halogénohydrate correspondant, par exemple le chlorhydrate, on fait réagir la base libre avec de l'éthanol saturé d'acide halogénohydrique, par exemple d'acide chlorhydrique, puis on évapore sous vide. On procède ensuite à une recristallisation, par exemple dans l'isopropanol.
Le chlorhydrate ainsi obtenu présente un point de fusion de 172 à 174'' C.
Exemples 2 à 5:
En opérant de façon identique à celle indiquée à l'exemple 1, on obtient en utilisant la chloroéthylamine substituée adéquate les dérivés diéthylé, pyrrolidino, pipéridino et morpholino.
Le tableau I regroupe un certain nombre de constantes physicochimiques relatives à ces dérivés, en particulier les solvants de cristallisation, les points de fusion et les pics caractéristiques des spectres RMN.
Tableau I
CH,
1 3
Cl = N - 0 - CH2 - CH2 - R
Exemple N°
R
Point ébullition base libre (° C/mmHg)
Solvant cristallisation chlorhydrate
Point de fusion chlorhydrate (°C)
Rendement chlorhydrate (%)
RMN*
1
^ch3
-NCT
ch3
148 0,1
isopropanol
172-174
62
7,3 (4H,q); 4,2 (2H,t); 2,55 (2H,t); 2,17 (6H,s); 2,08 (3H,s)
2
^ch2-ch3 ^ch2-ch3
153 0,5
isopropanol/ éther
133-134
67
7,3 (4H,q); 4,2 (2H,t); 2,65 (2H,t); 2,40 (4H,t); 2,08 (3H,s); 1,0 (6H,t)
3
-<□
183 1
acétonitrile
171-173
68
7,3 (4H,q); 4,2 (2H,t); 2,65 (2H,t); 2,5 (4H,m); 2,07 (3H,t); 1,7 (4H,m)
4
-nO
178 0,5
isopropanol/ éther
173-175
71
7,3 (4H,q); 4,2 (2H,t); 2,53 (2H,t); 2,35 (4H,m); 2,08 (3H,s); 1,38 (6H,m)
5
—<3
170 0,2
EtOH
197-199
45
7,3 (4H,q); 4,2 (2H,t); 2,5 (10H,m); 2,1 (3H,t)
* Solvant CC14, référence interne, TMS, déplacement en S; m = multiplet, s = singulet, t = triplet, q = quadruplem
Tableau / (suite)
ch5
0 = ît-°-cH2~CH2E* HC1
Exemple No r
Analyse % (chlorhydrate)
c h
n
Cl
1
/ch3
-nC
ch3
Calculé Trouvé
52,00 51,92
6,54 6,60
10,10 9,93
25,56 25,71
2
^ch2-ch3
-n<^
n ch2-ch3
Calculé Trouvé
55,08 55,21
7,27 7,19
9,17 9,19
23,23 23,39
3
-a
Calculé Trouvé
55,47 55,30
6,65 6,78
9,24 9,32
23,37 23,49
4
-0
Calculé Trouvé
56,80 56,78
6,98 7,00
8,83 8,91
22,35 22,51
5
-0
Calculé Trouvé
52,65 52,49
6,32 6,49
8,77 8,70
22,22 22,41
644 098
4
Activité analgésique
L'activité analgésique des dérivés de formule générale (I) a été déterminée chez la souris mâle d'un poids compris entre 20 et 25 g. Le produit à tester s'administre en suspension dans la gomme arabique à 5% par voie orale au moyen d'une sonde Oesophagique. Le volume de la solution administrée est de 25 ml/kg et l'on change la concentration du produit essayé selon la dose administrée.
On provoque la douleur chez les animaux moyennant une injection intrapéritonéale de 0,2 ml/20 g de solution de bromure d'acétyl-choline d'une concentration de 0,32 mg/ml. 5 min avant l'administration du produit testé, on ajoute l'acétylcholine à un lot de 5 souris. On administre ensuite le produit à tester, on effectue à nouveau l'injection d'acétylcholine après 20, 40, 80, 120 et 160 min. On compte toujours le nombre de contorsions par injection d'acétylcholine pendant 5 min.
On calcule l'activité analgésique au moyen de la formule suivante:
It = 100 - (Nt/No)-100 = 100 (1 -Nt/No)
où It = inhibition de la douleur après t min;
No = Nombre de contorsions avant l'administration du produit;
Nt = Nombre de contorsions après t min de l'administration du produit.
On administre plusieurs doses de chaque produit pour pouvoir déterminer la dose analgésique 50% (DA-50).
5 Avec chacune de ces doses, on calcule It aux temps 20, 40, 80, 120 et 160 min. On prend comme effet analgésique la moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On représente graphiquement les effets analgésiques en fonction du logarithme de la dose correspondante.
io A partir de cette courbe, on obtient la dose analgésique 50, c'est-à-dire la dose qui produit un effet analgésique 50%.
A titre d'exemple, on a indiqué dans le tableau II les résultats obtenus pour les dérivés des exemples 1 à 5.
15 Toxicité aiguë
On détermine la toxicité aiguë par voie i.p. chez des souris de 20 à 25 g de poids, en employant des lots de 6 animaux. On administre plusieurs doses en progression géométrique. Le temps d'observation est de 72 h. La dose létale 50% (DL-50) se calcule graphiquement au
20 moyen de papier logarithmique-probabilistique.
A titre d'exemple, on a indiqué dans le tableau II les résultats obtenus pour les dérivés des exemples 1 à 5.
Tableau II
Exemple No
DÉRIVÉ
Doses (mg/kg)
DA-50
DL-50
1
p-Chloroacétophénone-0-(2-diméthylaminoéthyle)-oxime, chlorhydrate
75
98
2
p-Chloroacétophénone-0-(2-diéthylaminoéthyle)-oxime, chlorhydrate
15
107
3
p-Chloroacêtophénone-0-(2-pyrrolidinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
20
214
4
p-Chloroacétophénone-0-(2-pipéridinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
57
112
5
p-Chloroacétophénone-0-(2-morpholinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
67
638
Activité anti-inflammatoire
On détermine l'activité anti-inflammatoire chez le rat mâle de souche Sprague-Dawley. On provoque un œdème dans la patte par injection subplantaire d'une solution de carragénine à 1%. On mesure le volume de la patte avant l'administration du produit par voie orale, après 3 et 5 h, avec un pléthysmomètre. L'activité antiinflammatoire est calculée par rapport à un lot témoin. A titre ' 45 d'exemple, on indique dans le tableau III les résultats obtenus pour les dérivés des exemples 1 à 5.
Tableau III
Exemple N°
DÉRIVÉ
Dose (mg/kg)
Activité anti-inflammatoire
3 h
5 h
1
p-Chloroacétophénone-0-(2-diméthylaminoéthyle)-oxime, chlorhydrate
277
29
41
2
p-Chloroacétophénone-0-(2-diéthylaminoéthyle)-oxime, chlorhydrate
305
53
49
3
p-Chloroacétophénone-0-(2-pyrrolidinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
303
47
53
4
p-Chloroacétophénone-0-(2-pipéridinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
317
48
47
5
p-Chloroacétophénone-0-(2-morpholinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
319
25
40
Activité antitussive chez le cobaye
On utilise des cobayes des deux sexes d'un poids compris entre Ellis [«J. Med. Chem.», 6,115 (1963)] chez le rat et par Charlier 350 et 400 g. On utilise une modification des techniques décrites par [«Arch. Int. Pharmacodyn.», 134, 306 (1961)] chez le cobaye.
5
644 098
On place chaque animal dans un flacon de verre de 2 1 de capacité pendant une période de temps de 3,5 min. Au cours de la première minute, on fait passer un flux d'air de 0,65 ml/min. Pendant les 30 s suivantes, on fait passer de l'air contenant de l'ammoniac, ce que l'on obtient en le faisant barboter dans une solution d'ammo- s niaque 24° B diluée à 50% avec de l'eau distillée. On supprime ensuite l'ammoniac et on refait circuler l'air au même débit (0,65 ml/min) pendant 2 min de plus.
Le flacon de verre est relié à un transducteur Hewlett Packard 270 de façon à pouvoir enregistrer les mouvements respiratoires de io l'animal au moyen d'un polygraphe Hewlett Packard 7702-B pendant les deux dernières minutes de permanence de l'animal dans le flacon. Les animaux répondent à la stimulation provoquée par ce courant d'air ammoniaqué par des quintes de toux que l'on peut mesurer dans le graphique grâce à l'obtention d'une plus grande am- 15 plitude par respect aux mouvements respiratoires normaux des
Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, 35 les dérivés de formule générale (I) sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, en tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires et antitussifs.
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent selon l'invention, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au 40 moins un dérivé de formule générale (I) ont un champ d'application thérapeutique très vaste et peuvent être utilisés notamment en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odontostomatologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, cardiologie, gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques seront, par exemple, utilisées pour le 45 traitement de diverses manifestations douloureuses, de céphalées, de migraines, de rages de dents, de névralgies, de douleurs menstruelles, de rhumatismes inflammatoires, de douleurs arthrosiques, d'états fébriles, de rhumes, de grippes et d'infections saisonnières.
En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la 50 présente invention est environ comprise entre 100 et 500 mg/d, par exemple administrée sous forme de comprimés, de gélules, de suppositoires ou de solutions injectables.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples, quatre formes galéni-ques particulières des dérivés, objets de la présente invention. 55
Exemple de formule par comprimé
p-Chloroacétophénone-0-(2-pyrrolidinoéthyle)-oxime, chlorhydrate 250 mg
Amidon 125 mg 60
animaux. Une fois effectuée la première lecture, on administre à chaque animal le véhicule utilisé (contrôle), le produit standard ou le produit à essayer en suivant un ordre établi moyennant une table de nombres aléatoires. Les composés furent administrés par voie sous-cutanée à raison de 2 ml/kg de solution (ou de suspension) dont la concentration varie en fonction de la dose administrée. 60 min après l'administration des produits, chaque animal fut placé à nouveau dans le flacon de verre et soumis à l'opération déjà décrite, dans des conditions identiques.
Les comptages des quintes de toux pour chaque animal, avant et après l'administration des différents composés, servent au calcul de la diminution en pourcentage des réponses. L'activité antitussive se calcule en soustrayant la diminution en pourcentage des réponses du contrôle de celle du produit testé. A titre d'exemple, on indique dans le tableau IV les résultats obtenus pour le dérivé de l'exemple 5.
Primogel 25 mg
Lactose 132,5 mg
Polyvinylpyrrolidone 25 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
Poids du comprimé 562,5 mg
Exemple de formule par gélule p-Chloroacétophénone-0-(2-pyrrolidinoéthyle)-
oxime, chlorhydrate 250 mg
Avicel ph 102 190 mg
Aérosil-200 3,75 mg
Stéarate de magnésium 6,25 mg
Poids de la gélule 450 mg
Exemple de formule par suppositoire p-Chloroacétophénone-0-(2-pyrrolidinoéthyle)-
oxime, chlorhydrate 0,3 g
Monolène 2,5 g
Poids du suppositoire 2,8 g
Exemple de formule par ampoule de solution injectable p-Chloroacétophénone-0-(2-pyrrolidinoéthyle)-
oxime, chlorhydrate 200 mg
Eau pour injectable, q.s.p. 2 ml
Tableau IV
DÉRIVÉ
Dose
Nombre animaux
D.P.R.
Moyenne+E.
Activité antitussive
Gomme arabique 5%
2 ml/kg
33
17,3+ 4,4
0,0
Codéine
18 mg/kg
23
37,4± 6,5
20,1
Dextrométorphane
38 mg/kg
8
41,6+10,1
24,3
p-Chloroacétophénone-0-(2-morpholinoéthyle)-oxime, chlorhydrate
32 mg/kg
8
57,8+ 6,7
40,2
E. = Ecart type de la moyenne.
D.P.R. = Diminution en pourcentage des réponses, correspondant à:
Nombre de quintes de toux du témoin — Nombre de quintes de toux de l'animal testé
Nombre de quintes de toux du témoin
R

Claims (5)

644 098 i REVENDICATIONS
1. Les dérivés de p-chloroacétophénone-oxime répondent à la formule générale (I):
ït-0-OH2-CHg-N.
ci-V^
-R,
*R.
avec une halogénoéthylamine substituée de formule générale (III):
x~ch,-ch,-n
Ri
•R,
dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, et
Rj et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur en Q à C4 ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on prépare les halogénohydrates des dérivés de formule (I) par réaction d'un dérivé de formule (I) sous la forme d'une base libre avec de l'éthanol saturé d'acide halogénohydrique.
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (III) dans laquelle X représente un atome de chlore.
13. Médicament comportant au moins un dérivé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 9.
14. Médicament selon la revendication 13 comportant un support pharmaceutiquement acceptable.
(I)
dans laquelle Rt et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur en Cj à C4 ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé, ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
2. Les dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Rj et R2 représentent tous deux un radical méthyle ou éthyle.
3. Les dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Ra et R2 forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino, pi-péridino ou morpholino.
4. Les dérivés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme d'halogénohydrates, en particulier de chlorhydrates.
5. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-0-(2-diméthyl-aminoéthyle)oxime selon la revendication 1.
6. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-0-(2-diéthylamino-éthyle)oxime selon la revendication 1.
7. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-0-(2-pyrrolidino-éthyle)oxime selon la revendication 1.
8. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-0-(2-pipéridmo-éthyle)oxime selon la revendication 1.
9. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-0-(2-morpholino-éthyle)oxime selon la revendication 1.
10. Un procédé de préparation de composés de formule générale (I) tels que définis à l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'oxime du p-chloroacétophénone de formule (II):
CH, ®
5
CH101880A 1979-02-13 1980-02-08 Derives de p-chloro-acetophenone oxime. CH644098A5 (fr)

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