CA1205016A

CA1205016A - Compositions pharmaceutiques dermiques a action prolongee et continue a base d'acides gras essentiels

Info

Publication number: CA1205016A
Application number: CA000432197A
Authority: CA
Inventors: Pierre-Richard Dick
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-06-29
Filing date: 1983-07-11
Publication date: 1986-05-27
Also published as: JPS6023315A; GB2142234A; CH657988A5; ES524032A0; DE3325130A1; IT1169745B; FR2548021A1; IT8322012A0; US4710383A; GB8318564D0; ES8500561A1; FR2548021B1; GB2142234B; NL8302455A

Abstract

: L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques dermiques à base d'acides gras essentiels. Ces compositions contiennent des acides gras essentiels (A.G.E.) - 5 à 35% de la masse totale -sur un support macromoléculaire solide approprié; des régulateurs de diffusion des principes actifs; des stabilisants de matière plastique servant de support, et des agents stabilisants des A.G.E.. Ces compositions sont utiles pour la réalisation de médicaments à action prolongée et continue.

Description

5~

La présente lnvention est relative ~ de nouvelles compositions pharrnaceutiques ~ usage dermique à action prolongee et continue, à base d'acides gras essentiels tA.G.E.).
Il est maintenant universellement admis, et notamment depuis les travaux de BURR / J. Biol.Chem. 82 p. 342-345 (1929) 7 que les A.G.E. sont indispensables pour ]e règne animal et que leur carence est impliquee dans l'apparition des lesions dermatologiques chez ~ l'homme et chez l'animal. Des rats immatures ou sevrés, mis a un regime sans lipides croissent mal, ont une peau squameuse, perdent leurs po~s et finissent par mourir, montrant un tableau pathologique complexe~ L'addition d'A.G.E. et notamment l'addition d'acide linoleique et arachidonique a leur alimentation previent ces symptomes, par contre l'addition des acides gras saturés et mono-insatures n'a aucun effet.
Chez le chien, la carence debute par l'appari-tion dlune secheresse cutanee et d'une petite dépilation.

2~) Ensuite, elle se manifeste par une desquamation et un eczéma qui se géneralisent progressivement a partir de l'abdomen.
On admet actuellement que l'acide linoleique intervient comme element structural dans les phospholipi-~5 des membranaires des cellules. Il se trouve sous formeesterifiee en position ~ sur le glycerol de ces composés.
La presence de cet acide linoleique a un role impoxtant dans l'integrité de la barriere cutanee~ Elle evite les pertes hydriques transépi~ermiques.
~u Le r~le de l'acide arachidonique et de llacide homo ~ linoleique est tout autreO Ces molecules intervien-nent comme precurseurs de prostaglandines :
. l'acide arachidonique ~20 : 4 w 6) est le precurseur cle toutes les prostaglandines à deux doubles liaisons ;
. l'acide homo y linoleique (20 : 3 w 6) est le precur-, seur de toutes les prostaglandines à une aouble liaison.
~1~

~5~

L'organisme animal n'est pas capable de synth~tiser ces A.G.E.~ En effet, les déshydroyénases capables de cr~er une nouvelle double liaison en w 6 ou en w 3 n'existent pas dans le monde animal (elles existent par contre chez les végétaux).
Ce déficit enzymatique limité à une seule étape biochimique empêche la synkhèse des AG polyinsaturés des deux séries w 6 et w 3. De plus/ elle empêche, a partir des A.G.E. en w 3 la synthese des A.G.E. en w 6 et vice-versa.
Il est necessaire d'apporter a l'animal a lafois des A.G.E. en w 6 et en w 3. Chez les mammiferes, ce sont surtout les A.G.E. en w 6 qui sont importants.
Ce défaut de..syn*hese et l'importance biologique de ces molecules obligent-l'animal a trouver dans son environnement des sources d'A.G.E.
Il existe deux voies d'entrée de ces composés dans l'organisme : le tube digestif et la peau. Clest BUTCHER (Journ. of Investig. Dermatology 16/1/1973 p.43-48) qui a montre que llacide linoleique passe rapidementà travers la barrière.cutanéel pénètre dans les cellules de l'épiderme et gagne les capillaires cut~nes. Toutefois, apres plusieurs annees de traitement et des dizaines de milliers d'applications , les praticiens se sont aper~us que l'application locale de fortes doses dlA.G.Eo est tout a iait a deconseiller, car elle entraîne tres frequemment une augmentation sensible de la prolifération des cellules du derme.
Clest precisement pour eviter cet inconvénient tres genant que le ~emandeur s'est ~ixe pour but de pourvoir a une nouvelle ~orme galenique a action prolongée et reglée dans le temps qui repond mieux aux necessitës de la pratique que les pommades, cremes et.lotions, etc..
contenant le A.G.E. precedemment connus. En effet~ il est maintenant admis que la lib~ration continue de substances actives pendant une duree prolongee se traduit p~r des ~s~

avantages ph~rmacologiques et cliniques tres appr~ciables.
I,a pr~sente inventi.on a pour objet ~le nouvelle composition pharmaceutigue solide a usage dermique, caractérisee en ce qu'elle contient :
- des acides gras essentiels ~A.G.E.) - 5 à 35 % de la masse ~otale - sur un support macromoléculaire solide approprié
- des regulateuxs de di~fusion des principes actifs ;
- des stabilisants de matière plastique servant de support, et - des agents stabilis a nt.s de A.G.~.
Selon un mode de realisation avantageux de l'objet de l'invention, le support macro~.oléculaire solide est un-support thermoplastique additionné d'un plastifiant lui confèrant de la souplesse et de la resis-tance mecanique n Selon une modalite particuliere de ce rnode de realisation, le support thermoplastique est en materiau pris dans le groupe qui comprend le polyethylenel le polypropylene, les copolymeres d'ethylene et de propylène, les polyacrylates, les polymeres vinyliques, les halogenu-res de vinyle~ les acetates de polyvinyle, les composes du type polyvinyllidene, les polyuréthanes et les poly-aldehydes et.l~s plastifiants sont pris dans le groupe qui comprend les esters d'acide phosphorique et notamment le phosphate de tricresyle, les esters d'acide phtalique et notamment le phtalate de methyle ou d'ethyle ou de butyle ou d'octyle ou d'ethyl-2 hexylel les esters d'acide adipique et nota~ment l'adipate d'ethyle ou de butyle ou d'octyle ou d'~thyl-2 hexyle, les esters d'acide azelaique les esters d'acide sebacique e-t les esters d'acide maleique:.
Selon un autre mode de realisation de llobjet de l'invention, l.es A.G.E. sont sous la forme d'un produit pur compose de u ~2~

de l'.acide linol~iqlle ....... (18 : 2 W 6) et/ou de l'acide y linoléique .~.... (18 : 3 W 6) et/ou de l'acide arachidonique ....... (20 ^ 4 W 6) et/ou de l'acide homo ~ linol~que . (20 : 3 W 6) S et/ou de l'.acide linoléique .......... (18 : 3 W 3) et/ou de l'.acide eicosapenta~noique t2G : 5 W 3) et/ou de l'aside docosahexaénoique ~ (22 6 W 3) Selon un autre mode de réalisation de l'objet de l'invention, les A.G.E. sont ajoutés sous forme de l'huile d'origine naturelle animale ou végétale.
Selon un autre mode de réalisation de l'objet de l'invention, les A.G.E. sont inclus sous.la forme de leurs esters (méthylique et/ou ethylique et/ou propylique et/ou isopropylique et/ou butylique) linéaires ou rami-fiés-Selon un autre mode.de réalisation de l'objetde l'invention, le réyulateur de diifusion des principes actifs (qui agissent par modification de la porosité de la trame plastique) sont pris dans le groupe qui comprend les composés azotés et notamment le ben2énesulfonylhydra-zine et la trihydrazinotriazine, les composés azo~ques et notamment l'azodiisobutyronitrile, le diaminobenzène ou les azodicarbona~ides.
Selon encore un autre mode de realisation de l'objet de l'invention, les stabilisants de matières plastiques servant de support sont pris dans le groupe qui comprend le stéarate de Ca, l'oxyde de Zn, l'oxyde de Ba, lloxyde de Cd et lës complexes metalli~ues.
Selon un mode particulierement avantageux de l'objet de l'invention, les agents stabilisants des A.G.E.
sont oonstitués par des antioxydants pris dans le groupe qui comprend l'alpha tocophérol et ses esters, le phenol ou ses derivés aromatiques et notamment le butylhydroxy-anisole~le ~utylhydroxytoluène et les polyphénols et notamment les gallates de propyle, de buty].e ou d'octyle.

~35~

Selon un autre mode de r~alisation de l'objek~
de l'invention on ajoute, en outre, des additifs consti-tués de charges minerales et/ou de colorants et/ou de pigments et/ou de désodorisants.
Conformément à l'invention, le support solide est du type "éponge" ou "buvard" imbibé d'A.G.E. et i~troduit dans une enveloppe en matière plastique dont J.a partie en contact avec la peau est pexcée de micropo-res.
Egalement conformement à l'inventi~n, le support solide est sous la forme d'une plaquette de carton ou de buvard absorbante, imbibee d'A.~,.E. et collée sur une laniere en matiere plastique avec un sys-teme de fermetuxe approprié.
La presente invention a egalement pour objet des dispositifis contenant les compositi~ns conformes a la presente invention, lesquels dispositifs sont caracte-risés en ce qu'ils sont constitues de lanières et/ou bracelets et/ou de b~ndeaux et/ou de pastilles et/ou d'annea mu n i s des systèmes de ixation ou auto-adhesifs.
Outre les dispositions qui precedent, l'inven-tion comprend encore dlautres dispositions qui ressorti-ront de la description qui va suivre.
L'invention vise plus particulierement les compositions phaxmaceutiques dermiques à base d'A~G.E.
ainsi que des dispositifs comportant ces compositions permettant la liberation continue et reglee de ces subs-tances actives pouvant etre utilisés à la fois chez l'homme et chez 1'animal a~in de prevenir et/ou de guerir les diverses manifestations dermatologiques et les troubles genéraux lies à une carence de l'organisme en acides gras essentiels.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complement de description qui va suivre, qui se réfèxe à
des exemples de composition, à des exemples de fabrication et ~ un compte rendu d'essais d'élimination progressive des principes actifs.
Il doit bien etre entendu toutefois que ces exemples et compte rendu sont donn~s uniquement a titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitationO
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
Exemple 1 Parties`en.poids y-Linoléate de méthyle ..................... 18 Adipate d'éthyl-2 hexyle ................... 20 Huile de soja expoxydée .................... 5 Stearate de calcium ........................ 3 Oxyde de fer noir .......................... 0,5 - Silice micronisée . ........................ 1,5 Copolymere butadiene-acrylonitrile ......... 5 Homcpolymere de chlorure de vinyle O.. ~. 47 Exemple 2 Eicosapentaenoate d'ethyle ................. 15 Adipate d'~thyl-2 hexyle ...... ....... 20 Complexe cadmium/bari~/zinc ~.............. 1 Stéarate de calcium ........................ 3 Oxyde de fer noir ~ 0,3 Oxyde de fer.rouge ......................... 0,2 Silice ~cronisée ............. .......
Alpha tocophérol ........................... 1l5 Homopolymere de chlorure de vinyle ......... 58 Exemple 3 Arachidonate d'éthyle ...................... 10 y-linoleate d'ethyle ....................... 5 Linoleate d`ethyle ......................... 5 Adipate d'~thyl-2 hexyle ...... O.~.... 18 Huile de soja expoxydee .................... 4 Butylhydroxyanisole ........................ 0,1 Butylhydroxytoluene ~ . 0,1 Oxyde de fer jaune V.~ 0,3 ~2~

Dloxyde de tl~ane ~ 0,5 Stéarate de calcium ................~........ 5 Copolymère ~utadi~ne acrylorlitcile ....... 8 llomopolymere de P.V.C. ................... 44 5 Exemple 4 Huile de foie de morue .............~........ 25 Adipate de butyle ......................... 15 Alpha tocophérol ........v................... S
Stéarate de calcium ~ O 5 Copolymere butadiène-acrylonitrile ......... 10 Carbonate d~ calcium Dioxyde de titane ~
Homopolymère de P.V.C. ..................... 31 Exemple 5 Homo y linoléate de m~thyle................. 10 Eicosapenta~noate d'~thyle ................. 5 DocosaheY.aén~ate d'ethyle .~ O~ 5 Phtalate d'~thyl-~ hexyle .................. 12,5 Stéarate de calcium ........................ 5 20 Silicate d'aluminium et de magnesium . 6 Oxyde de fer jaune ~ 0,5 Alpha tocopherol ..... ~...... .....O~............. 1 Homopolymère de P.V.C. ..................... 5 Exemple 6 ~5 Distillat d'huile de lin estérifié ......... 15 Adipate d'~thyl-2 hexyle ................... 20 St'arate de calcium ........................ 5 Carbonate de calcium ....................... 5 Oxyde de fer noir ...........~................... 0/5 30 Gallate d'octyle ~ 0l5 Copolymere butadiene-acrylonitrile ~O 4 Homopolymere de P.~.CO ..................... 49 EXEMPLE DE FABRICATION
Exemple 7 On utilise la methode générale d'extrusion a chaud. Les substances sont celles de l'exemple 2.

~5~

Dans un melangeur approprié ~quip~ d'un chauf fage ~ double paroi, on introduit 38 ~g.d'homopolymere de P.V.C., 20 kg d'adipate d'~thyl-2 hexyle, 1 kg de complexe cadmium/barium/zinc, 3 kg de stearate de calcium, 0,3 kg d'oxyde de fer noir, 0,2 kg d'oxyde de fer rouge.
On agite le mélange pendant 30 mn en chauf~ant la poudre a 80-85C puis on laisse refroidir sous agita-tion. L~rsque la masse est a 30C environ, on introduit d~ns ltordre : 1,5 kg a'~lpha toc~phérol, 1 kg de silice micronis~e~ 20 kg de polymere de P.V.C. et 15 kg d':eicosa-pentaénoate d'~thyle. On agite pe~dant.15 minutes environ.
La poudre obtenue, de.couleur brun uniforme, est immédiatement introduite.dans la trémie d'alimentation d'une extrudeuse a vis. En sortie de ilière la laniere obtenue est refroidie par immersion dans un bac d'eau frQide puis automatiquement coupée a la longueur désiree.
Les parametres.d'extrusion : te~pérature de filiere, vitesse et pression a~extrusion~ sont.fixés de façon a obtenir une laniere uniorme en aspect et en dimensions. La sectisn.de la laniere est fixée.par les cotes de la filière et.s~nt, à titre d'exemple, de 10 mm de large sur 3 ~m d'épaiss~ur. La laniere plastique est thermosoudée sur une bande de P.V.C. de 14 mm d~ large et présentant a ses extrémites un systeme de ixation type auto-adhésif.
Le dispositif final ~st ~oule et condi~ionn~.en sachets soudés a triple epaisseurs tP.V.C~luminium-papier). ~es dimensions du dispositif permettent sa fixa-; tion soit au poignet soit a la cheville de 1'homme.
30 Exemple B
On utilise la methode génerale de moulage achaud. Les substances sont celles de 1 ~exemple 5.
On mélange intimement et à 70~C, 12 ~5 kg de .phtalate dl~thyl-2 hexyleO 5 kg de stéarate`dr calcium 35 6 kg de silicate d' aluminium et de magnésium, 0 ,5 kg ~' d'oxyde de fer ~aune et 55 ky d'homopolymere de P.V.C.
Apr~s 30 minutes, on lai.sse refroidir la poudre temp~ratuxe al~iante et on ajoute, sous agitation :
l k~ d'alpha tocophéxol, 10 kg d'homo y linoléate de méthyle, 5 kg d'eicosapentaénoate d'éthyle, 5 kg de docosahexaénoate d'éthyle.
Le m~lange, de couleur jaune est ensuite formé
à chaud dans des moules permettant la réalisation de pastilles ovales de 2 mm d'épaisseur, de 15mm de petit 10 diamètre et 30 mm de yrand diametre.
. Elles sont fixées par collage sur un ruban aclhésif et conditionnées en sachets soudés.
Exemple 9 Les lanieres obtenues dans l'exemple 7 sont 15 coupées a la longueur de 60 cm et munies d~une boucle rivetée a l'une des extrémités.
Elles peuvent etre fix~es au cou d'animaux familiers (chien ou chat).
COMPTE RENDU D'ESSAIS D'ELIMINATION
Les dispositifs obtenus a l'exemple 7 sont fixés aux poignets de.20 personnes volontaires et portés pendant l0 semaines consecutives.
Un examen de tol.érance montre que sur cette période, aucun signe dlirritation ou d'alleryie n'est 25 relevé chez chacun des sujets~ Par ailleurs, aucun suinte-ment excessif de la trame plastique n'est Dbser~é.
Les controles d'élimination sont effectués chaque semaine et.portent sur l'analyse de deux dispositifs.
La substance active : l'eicosapentaénoate 30 d'ethyle restant dans la matrice P~V.C. est analysée sui-vant le p~otocole ci-après :
- di.ssolution par du tétrahydrofurane de l g de lanière.
- pre~ipitation du chlorure de polyvinyle par l'hexane.
- apres filtration, l'éluat organi~ue contenant a la fois

3~ l'elcosapentaenoate d'ethyle et le plastifian-t ~l'adipate d'~thyl~2 hexyle) est analys~ par chromatographie en phase aqueuse.
La d~termination qualitative et quantitative est effectuée par comparaison des temps de rétention et des aires des pics détectés par rapport à une solution témoin.
Le tableau ci-apres regroupe les valeurs pox~ant sur les quantités restantes d'eicosapentaénoate d'éthyle exprimées par gramme de laniere active (Rmg) ainsi que la teneur en mg calculée éliminée par jour (Tmq) et par gram~e de matiere plastique.
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K I E~ 1 9 _ _ _ Ainsi que cela xessort de ce qui précede, l'invention ne se l.imite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de r~alisation et d'application ~ui.
viennent d'~tre decrits de fa~on plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir a l'esprit du kechnicien en la matière, sans s'écarter du ca~re, ni de la portée, de la présente invention.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Composition pharmaceutique solide à usage dermique, caractérisée en ce qu'elle contient:
- des acides gras essentiels (A.G.E.) - 5 à 35% de la masse totale - sur un support macromoléculaire solide approprié;
- des régulateurs de diffusion des principes actifs;
- des stabilisants de matière plastique servant de support, et - des agents stabilisants des A.G.E..

2. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que le support macromoléculaire solide est un support thermoplastique additionné d'un plastifiant lui conférant de la souplesse et de la résistance mécanique.

3. Composition selon la revendication 2, carac-térisée en ce que le support thermoplastique est en matériau choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène, le poly-propylène, les copolymères d'éthylène et de propylène, les polyacrylates, le polymère vinylique, l'halogénure de vinyle, les acétals de polyvinyle, les composés du type polyvinyllidène, les polyuréthanes et les polyaldéhydes, et en ce que les plastifiants sont choisis dans le groupe comprenant les esters d'acide phosphorique, les esters d'acide phtalique, les esters d'acide adipique, les esters d'acide azélaïque, les esters d'acide sébacique et les esters d'acide maléique.

4. Composition selon la revendication 3, carac-térisée en ce que les plastifiants sont choisis dans le groupe comprenant le phosphate de tricrésyle, le phtalate de méthyle, le phtalate d'éthyle, le phtalate de butyle, le phtalate d'octyle, le phtalate d'éthyl-2 hexyle, l'adipate d'éthyle, l'adipate de butyle, l'adipate d'octyle et l'adipate d'éthyl-2 hexyle.

5. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que les A.G.E. sont sous la forme d'un produit pur composé:
de l'acide linoléique .............. (18 : 2 W 6) et/ou de l'acide .gamma.-linoléique ............ (18 : 3 W 6) et/ou de l'acide arachidonique ........... (20 : 4 W 6) et/ou de l'acide homo .gamma.-linoléique ....... (20 : 3 W 6) et/ou de l'acide linoléique............... (18 : 3 W 3) et/ou de l'acide eicosapentaénoique ...... (20 : 5 W 3) et/ou de l'acide docosahexaénoique ....... (22 : 6 W 3)

6. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que les A.G.E. sont ajoutés sous forme de l'huile d'origine naturelle animale ou végétale.

7. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que les A.G.E. sont inclus sous la forme de leurs esters linéaires ou ramifiés.

8. Composition selon la revendication 7, carac-térisée en ce que les A.G.E. sont inclus sous la forme de leurs esters méthylique et/ou éthylique et/ou propylique et/ou isopropylique et/ou butylique.

9. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que les régulateurs de diffusion des principes actifs sont choisis dans le groupe comprenant les composés azotés et les composés azoïques.

Composition selon la revendication 9, carac-térisée en ce que les régulateurs de diffusion des principes actifs sont choisis dans le groupe comprenant le benzène-sulfonylhydrazine, la trihydrazinotriazine, l'azodiisobuty-ronitrile, le diaminobenzène et les azodicarbonamides.

11. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que les stabilisants des matières plastiques servant de support sont choisis dans le groupe comprenant le stérate de Ca, l'oxyde de Zn, l'oxyde de sa, l'oxyde de Cd et les complexes métalliques.

12. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que les agents stabilisants des A.G.E. sont constitués par des antioxydants choisis dans le groupe comprenant l'alpha tocophérol et ses esters, le phénol ou ses dérivés aromatiques et les polyphénols.

13. Composition selon la revendication 12, carac-térisée en ce que les agents stabilisants des A.G.E.
sont choisis dans le groupe comprenant le butylhydroxy-anisole, le butylhydroxytoluène et les gallates de propyle, de butyle ou d'octyle.

14. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce qu'elle contient, en outre, des additifs constitués de charges minérales et/ou de colorants et/ou de pigments et/ou de désodorisants.

15. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que le support solide est du type "éponge"
ou " buvard" imbibé d'A.G.E. et introduit dans une enveloppe en matière plastique dont la partie en contact avec la peau est percée de micropores.

16. Composition selon la revendication 1, carac-térisée en ce que le support solide est sous la forme d'une plaquette de carton ou de buvard absorbante imbibée d'A.G.E. et collée sur une lanière en matière plastique avec un système de fermeture approprié.

17. Dispositifs contenant une composition telle que définie dans la revendication 1, 15 ou 16, carac-térisés en ce qu'ils sont constitués de lanières et/ou de bracelets et/ou de bandeaux et/ou de pastilles et/ou d'anneaux munis des systèmes de fixation ou auto-adhésifs.