CA2096744A1

CA2096744A1 - Procede pour ameliorer une huile glycerolysee

Info

Publication number: CA2096744A1
Application number: CA002096744A
Authority: CA
Inventors: Jean-Marie Klein; Joel Denis
Original assignee: Individual
Current assignee: Gattefosse SA
Priority date: 1991-10-31
Filing date: 1992-10-08
Publication date: 1993-05-01
Also published as: US5441738A; FR2683225B1; JPH06504574A; DE69221848D1; WO1993009211A1; FR2683225A1; EP0565673A1; ATE157391T1; EP0565673B1

Abstract

2096744 9309211 PCTABS00162 Procédé pour améliorer une huile glycérolysée, caractérisé en qu'il consiste: à chauffer cette huile jusqu'à faire disparaître les cristaux qui auraient pu se former; puis, à cristalliser cette huile sous lente agitation pendant huit à soixante-douze heures, jusqu'à atteindre une température de fin de cristallisation comprise entre 0 et 15 ·C; enfin, à séparer les cristaux formés, en opérant à la même température que la température de fin de cristallisation.

Description

2 0 ~ S 1'~ ~ PCr/FR92/00939 PROCEDE POUR A~ELIORER UNE HUILE GLYOEROLYSEE.

L'invention concerne un procédé pour améliorer une huile glycérolysée; elle concerne également les huiles ainsi améliorées.
Comme on le sait, les huiles glycérolysées, bien connues comme excipients dans l'industrie pharmaceutique, sont obtenues par glycérolyse en présence de catalyseurs alcalins. Dans une forme d'exécution, ces huiles comportent un taux résiduel de glycérol au plus égal à un pourcent 10 (1 %).

Dans le texte et les revendications, par "huile glycérolysée", on désigne une huile naturelle, d'origine végétale ou animale, ayant subi un traitement d'alcoolyse par k glycérol, ou une esté;ification directe de ses 15 acides gras sur le glycérol.

Ces huiles glycérolysées se caractérisent essentiellement par le fait qu'elles sont constituées par un mélange majoritaire en mono- et di-esters du glycérol et d'une quantité moindre de triesters. Ces huiles 20 glycérolysées doivent contenir au moins 90 % en poids de glycérides (exigences FDA-21 CFR - Chapitre I - 184.1505), et présenter une forte proportion (au moins 50 % et en pratique de l'ordre de 80 %) d'acides gras insaturés. Comme huiles, on pel~t citer des huiles d'origine végétale, telles que celles de maïs, de tournesol (haute et basse teneur en acide 25 linoléïque), de carthame (haute et basse teneur en acide linoléïque), de palme (fractionnée ou non), d'arachide ou de colza, ou d'origine animale, telles que celle du suif.

wo 93/09211 ~ PCI/FR92/00939 Ces huiles glycérolysées présentent toutefois la fâcheuse tendance, lorsqu'elles sont stockées à température ambiante, de cristalliser partiellement et progressivement en formant de petits crlstaux blancs, qui se déposent au bout de quelques heures à plusieurs jours, selon le passé
S thermique des échantillons. Ces cristaux blancs grossissent rapidement et rendent cette huile peu commode pour son utilisation comrne excipient pharmaceutique et masquent en partie les propriétés des principes actifs.

Pour empêcher la formation de ces cristaux, on a suggéré d'ajouter à
10 l'huile pendant la glycérolyse des acides gras insaturés qui forment des esters qui ne précipitent pas. Malheureusement, cette solution est mal adaptée à l'industrie pharmaceutique, car l'huile ainsi traitée ne répond pas systématiquement aux exigences des normes internationales pour la dénomination "huile glycérolysée", notarnment aux exigences de la 15 norme GRAS (generally recog~uzed as safe) selon les règles FDA (Food and Drug Administration) visées ci-dessus.

L'invention pallie ces inconvénients. Elle vise un procédé pour améliorer ces huiles glycérolysées, et plus particulièrement vise à extraire 20 la portion susceptible de cristalliser par un procédé physique, de manière à ce que les huiles traitées de la sorte puissent répondre aux exigences de l'industrie pharmaceutique.

L'invention vise plus particulièrement un procédé qui permette 25 d'obtenir une huile glycérolysée, liquide et limpide pendant au moins trois jours à 15C, ce que l'on ne savait obtenir jusqu'alors.

:, . .

.. , - ~ :
. . ~ . . .

wo 93/09211 2 0 ~ PCl /FR9Vo0939 Ce procédé pour améliorer une huile glycérolysée, se aractérise en - -ce qu'il consiste: -. à chauffer cette huile jusqu'a faire disparaître les cristaux qui auraient pu se former;
. puis, à cristalliser cette huile sous lente agitation pendant huit à
soixante^douze heures, jusqu'à atteindre une température de fin de cristallisation comprise entre 0 et 15C;
. enfin, à séparer les cristaux formés, en opérant à la même température que la température de fin de cristallisation.
Si on peut mettre en oeuvre ce procédé en une seule phase, on peut également faire appel à un processus en plusieurs phases successives. Il importe alors que la température caractéristique du traitement soit inférieure d'une phase à la suivante, et que la température de la dernière phase soit comprise entre 0 et 15C

Dans un processus de fin de cristallisation en deux temps, on opère ;
avantageusement dans un premier temps entre 15 et 25C, puis dans un second temps entre 0 et 15C. -Par "température de fin de cristallisation", on désigne la température à laquelle s'arrête le cyde thermique utilisé pour la cristallisation partielle du produit qui s'effectue en fait sur une plage de températures et à
laquelle débutent et sont effectuées les étapes de séparation.

~ v y ~
WO 93/0921 1 PCl /FR92/00939 Avantageusement, en pratique:
- il est indispensable, dans un premier temps, de chauffer pour faire disparaître non seulement les cristaux formés, mais également détruire le passé thermique de l'huile; on a observé que l'on obtient de bons 5 résultats en chauffant à 80C pendant une heure;
- le passage de l'huile glycérolysée chaude à l'étape de cristallisation caractéristique, peut se faire rapidement ou mieux lentement, de manière progressive;
- la cristallisation est effectuée par la méthode dite de 10 "winterisation", c'est-à-dire sous agitation lente, de manière à ne pas créer de vortex, dans un récipient au moyen d'un agitateur en forme de cadre qui ne racle pas les bords, de manière à provoquer l'apparition de cristaux a (alpha) métastables et permettre, par polymorphisme, leur maturation en cristaux plus gros et stables;
- dans une prernière forme d'exécution, la cristallisation est effectuée par irnmersion du milieu dans un bain à température comprise entre les seuils souhaités, soit 0 et 15C pour un processus en une seule phase, et 1 25C puis 0-15C pour un processus en deux phases;
- dans une forme d'exécution préférée, la cristallisation est effectuée 20 . en immergeant le milieu dans un bain dont la température est programmée pour atteindre progressivement les seuils recherchés, ce qui permet d'obtenir des cristaux (sphérolites) de taille homogène, facilement reproductibles et plus aisés à séparer;
- de même, dans le processus en deux phases, dans la seconde phase 25 de cristallisation, il est indispensable de refroidir à une température d'au plus 15C pour que la proportion de cristaux formés soit assez forte, pour pouvoir ainsi les séparer commodément; de même, il est indispensable que cette température soit inférieure à la prernière pour récupérer les derniers cristaux susceptibles de se former, mais supérieure à 0C pour 30 éviter que toute l'huile ne se prenne en masse;

wo 93/092tl 2 Q 9 6 7 '1 4 PCl/FR92/00939 - en pratique, avec une huile de maïs glycérolysée, on obtient les meilleurs résultats en refroidissant à une température de fin de cristallisation comprise entre 8 et 10C pour obtenir une stabilité plus longue (une ou plusieurs semaines) lorsque le produit final est stocké;
- la séparation des cristaux obtenus peut être effectuée:
. soit par centrifugation pendant une durée de cinq à soixante minutes avec des accélérations de 500 à 12 000 G; - .
. soit par filtration sur toile filtrante ayant une ouverture de 10 à 500 microns, avantageusement 50 microns, sous une pression relative inférieure à cinq bars, de préférence inférieure à deux bars;
. soit par une combinaison de ces deux modes de séparation: -.
centrifugation et filtration. ~.

La manière dont l'invention pe~ut letre réalisée et les avantages qui en découlent, ressortiront rnieux des exemples de réalisation donnés ci-après.
:-WO 93/0921 1 ~ L~ l~ PCl'/FR92/00939 Exemple 1:
On utilise deux litres d'une huile de maïs glycérolysée présentant un taux de glycérol résiduel inférieur à un pourcent (1 %), vendue par le Demandeur sous la dénomination MAISINE. Cette huile contient 37,0 %
(en masse) de monoglycérides, 48,0 % de diglycérides et 14,5 % de triglycérides, et le complément en glycérol et acides gras libres. Les acides gras constituants ces glycérides représentent I0,1 % d'acide gras en C16 (acide palmitique), 2,6 % en C18 (acide stéarique), 29,6 % en C18:l (acide oléïque), 54,2 ~c en C18:2 (acide linoléïque), 1,1 % en C18:3 (acide linolénique), le complément en acides gras supérieurs.

Lorsque l'on stocke cette huile glycérolysée à température ambiante, il se forme une quantité appréciable de cristaux blancs qui se déposent sur le fond, puis grossissent très rapidement jusqu'à former des sphérolites de diamètres très variables compris entre 10 et 500 microns, très difficiles à
séparer. Au bout de trois jours, cette huile glycérolysée est partiellement prise en masse.

On chauffe alors cette huile glycérolysée à l'étuve pendant une heure à 80C jusqu'à disparition totale des cristaux formés, mais également disparition du passé thermique de cet échantillon.

On place ensuite l'huile glycérolysée chaude dans un bécher de trois litres entouré d'un bain thermostaté à 20~C. On agite lentement au moyen d'un cadre formé de trois barres verticales espacées de cinq centimètres, reliées entre elles par deux barres horizontales espacées de dix centimètres. La vitesse de rotation de cet agitateur de winterisation est de 25 tours/rninute. On agite ainsi à 20C pendant quarante-huit heures.

~ ' ' ~ '. !, ' ' , WO93/09211 2~ 4 PCl/FR92/00939 On transfert ensuite le liquide pâteux obtenu dans six bols de centrifugation de 300 ml et on centrifuge à cette même température de 20C pendant dix minutes à 4000 tours/minute, soit à 3500 G.

On extrait la phase liquide surnageante par transvasement et on récupère cette phase liquide. Le culot restant colle aux parois. On obtient :un rendement en phase liquide d'environ 50 %.

On chauffe à nouveau cette phase liquide à 80C pendant une heure, puis on cristallise à 5C ~température de fin de cristallisation) pendant ~ ~ ~
quarante-huit heures au moyen du même appareillage, puis on : - :-centrifuge toujours à cette température de 5;~C pendant dix minutes à ~ .
3500 G.

On extrait une nouvelle phase liquide (rendement de 70 % - soit un rendement total de 35 %).

L'huile glycérolysée fractionnée obtenue contient:
. 34,2 % de monoglycérides (contre 37,0 %), . 50,1 % de diglycérides (contre 48,0 %), . 15,3 % de triglycérides (contre 14,5 %).

Les acides gras constituants ces glycérides représentent:
. 8,1 % en Cl6 (contre 10,1 %), . 2,0 % en C18 (contre 2,6 %), . 30,4 % en Cl8:1 (contre 29,6 %), . 56,4 % en Cl8:2 (contre 54,2 %), . 1,2 % en Cl8:3 (contre 1,1 %).

wo 93/09211 2 0 ~ Pcr/FRg2/00939 On observe donc une chute de la proportion en Cl6 de deux points, ce qui favorise la tendance recherchée à moins cristalliser.

L'huile glycérolysée fractionnée obtenue est parfaitement limpide à
15C pendant au moins quatre jours et répond à la définition légale d'huile de mais glycérolysée. Elle est totalement inerte vis-à-vis des principes actifs, et la médication du composé excipient additionné du principe actif, reste constante dans le temps en volume donné, puisque cette médication n'est pas perturbée par l'apparition de cristaux parasites, ce que l'on ne savait faire jusqu'alors.

L'huile glycérolysée traitée de la sorte rend plus facile la lyodisponibilité des principes actifs per-os. Comme déjà dit, cette huile est parfaitement adaptée comme excipient pour médicament destiné à être administré par voie orale.

Exem~le 3:
On répète l'exemple 1, mais en remplaçant les deux étapes de séparation-centrifugation par deux étapes de filtration au travers d'un tamis de 50 microns de maille, sous une pression relative de 0,5 bars.

On obtient une huile limpide à température ambiante contenant:
. 32,1 % de monoglycérides (contre 37,0 %), . 52,1 % de diglycérides (contre 48,0 %), .15,5 % de triglycérides (contre 14,5 %).

Les acides gras, constituant ces glycérides appauvris en monoglycérides saturés, représentent 7,8 % en C16 (contre 10,1 %).

. ., ,........ : , , . .. :;.. . .

WO 93/092t1 2 0 9 ~ ~ Li 4 PCI /FR92/00939 La diminution de la proportion de C16, liée à l'appauvrissement en monoglycérides saturés, favorise la réduc~on recherchée à la tendance à
cristalliser.

Exem~le 4:
On répète l'exemple 1 en remplaçant l'huile de mais glycérolysée par de l'huile de tournesol glycérolysée, ayant un taux de glycérol libre inférieur à 2,5 %.

On obtient des résultats comparables.

Exemple 5:
On charge 50 kilos d'une huile glycérolysée présentant les spécifications ci-après dans un cristalliseur d'une capacité d'environ cent 15 litres muni d'un agitateur à pales tournantes et refroidi par un serpentin dans lequel circule un fluide caloporteur plongeant dans ladite huile.

L'huile de maïs giycérolysée contient 37,0 % (en masse) de monoglycérides; 47,7 % de diglycéAdes et 14,7 % de triglycérides et le 20 complément en glycérol et acides gras libres. Les acides gras constituant ces glycérides représentent 10,5 % d'acide gras en C16 (acide palmitique);
2,1 % en C18 (acide stéarique); 29,1 % en Cl8:1 (acide oléique); 54,7 % en Cl8:2 (acide linoléique); 1,0 % en C18:3 (acide linolénique); le complément 25 en acides gras supérieurs.

., ,. .. . . . ..

WO 93/092t1 2 ~ PCl/FR92/00939 Ces acides gras sont répartis de façon statistique dans le mélange glycéridique. T es compositions en acides gras des fractions glycéridiques sont les suivantes:
- Dans les monoglycérides: 12,5 % de Cl6 2,2 % de C18 28,9 % de C18:1 55,1 % de Cl8:2 0,8 % de C18:3 - Dans les diglycérides: 12,5 % de C16 2,2 % de C18 28,4 % de C18:
55,4 % de C18 ~ , 0,9 % de C18 3 - Dans les triglycérides:13,6 % de C16 2,7 % de C18 :;
29,2 % de Clg:l 52,9 % de C18:2 ~ :
0,8% deC18:3. : ~

.
Dans ces fraction glycéridiques, le complément est constitué par des ~ ~ ~
acides gras supérieurs. : -:

Wo 93/09211 2 0 9 ~ PCr/FR92/00939 Les indices caractéristiques de cette huile de maïs glycérolysée sont les suivantes:
Indice d'acide = 0,3 Indice de saponification = 167 Indice d'hydroxyle = 168 Indice de peroxyde = 0,8, Indice d'iode = 111,2.

Stoc~ée à température ambiante, il se forme dans cette huile 10 glycérolysée une quantité importante de cristaux blancs majoritairement constitués de glycérides saturés, notamment en monopalmitate de glycérol. Deux jours après stockage, l'huile gl,vcérolysée est trouble et deux semaines après stockage à température ambiante, l'huile glycérolysée est partiellement prise en masse et un important dépôt blanc est situé dans le 15 fond du f~t, ce qui rend son utilisation difficile.

Cette huile glycérolysée est portée à 80C pendant trente minutes environ pour effacer son passé thermique, puis est refroidie progressivement par paliers en réglant en permanence la différence de 20 température entre l'huile et le fluide caloporteur.

Dans un premier temps, on refroidit en six heures jusqu'à 26C en réglant l'agitation à 30 tours/minute. A tout instant, le fluide réfrigérant a une température de trois degrés (3C) inférieure à celle de l'huile.
- L'huile est ensuite refroidie de 26C à 19C en 13 heures, toujours sous agitation mais réglée à 15 tours/minute, et la température du fluide réfrigérant est de un degré (1C) inférieure à celle de l'huile.

'' W O 93/09211 2 ~ ~ b ~ PCT/FR92/00939 On refroidit ensuite de 19 à 8C toujours sous agitation réglée à 15 tours/minute en 11 heures, mais en réglant à tout moment la différence de température entre ce}le du fluide réfrigérant et celle de l'huile à trois degrés (3C).
Dans la suite du processus, I'huile est maintenue à la température de fin de cristallisation de huit degrés (8C).

Lorsqu'on examine au microscope l'huile glycérolysée, on observe 10 que la phase solide est constituée de sphérolites, d'un diamètre moyen de 350 microns, baignées dans une phase liquide. On fi!tre sur un filtre-presse à membrane placé dans une chambre froide, pour séparer les ~ -sphérolites de l'huile que l'on cherche à récupérer. Cette séparation est facilitée par le diamètre homogène de ces sphérolites. L'alimentation du 15 filtre est obtenue par une pompe à débit variable régulée de façon à ce que la pression d'alimenhtion se situe aux environs de 2 bars relatifs.

Après filtration, le gâteau de la phase cristallisée obtenue est comprirné à 4 bars pour exsuder l'excès d'huile.
On obtient une phase liquide (huile glycérolysée fractionnée) -parfaitement limpide présentant les caractéristiques suivantes:
30,9 % de monoglycérides (contre 37,0 %) au départ, 52,3 % de diglycérides (contre 47,7 %) ~ ~
16,3 % de tnglycérides (contre 14,7 ~0). : . '- ~.
Acides gras constitutifs:
7,8 % de Cl6 (contre 10,5 %), 1,5 % de C18 (contre 2,1 %), 28,9 % de C18:1 (contre 29,1 %), 58,2 % de Cl8:2 (contre 54,7 %).

.. . . -~ . . - . , . . . ~, . . , . .. , ~

wo 93/0921t 2 ~ 9 6 7 ~ 4 PCI/FR92/00939 Composition en acides gras dans les fractions glycéridiques:

Dans les monoglycérides:

3,2 % de Cl6 (contre 12,5 %), 0,6 % de C18 (contre 2,2 %), 29,8 % de C18:1 (contre 28,9 %), 64,4 % de Cl8:2 (con~e 55,1 %) . ~, 10Dans les diglycérides:
10,2 % de C16 (contre 12,5 %), 1,9 % de C18 (contre 2,2 %), 29,1 % de C18:1 (contre 28,4 %), -.
56,8 % de Cl8:2 (contre 55,4 %).

Dans les triglycérides:
11,2 % de C16 (contre 13,6 %), 2,2 % de C18 (contre 2,7 %), 28,9 % de C18:l (contre 29,2 %), 56,2 % de Cl8:2 (contre 52,9 %).

Les indices caractéristiques de cette huile de mais glycérolysée fractionnée sont les suivants:
Indice d'acide = 0,5 (contre 0,3) Indice d'iode = 117,4 (contre 111,2) Indice de saponification = 175 (contre 167) Indice de peroxyde = 6,0 (contre 0,8).

_.. ,.. . . .. ... - . . . . . .- ~

.' . ', ~ ' ' ' '

Claims

REVENDICATIONS

1/ Procédé pour améliorer une huile glycérolysée, caractérisé en ce qu'il consiste :
. à chauffer cette huile jusqu'à faire disparaître les cristaux qui auraient pu se former ;
. puis, à cristalliser cette huile sous lente agitation pendant huit à
soixante douze heures, jusqu'à atteindre une température de fin de cristallisation comprise entre 0 et 15°C ;
. enfin, à séparer les cristaux formés, en opérant à la même température que la température de fin de cristallisation.

2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste :
- dans un premier temps :
. à chauffer cette huile jusqu'à faire disparaître les cristaux qui auraient pu se former ;
. puis, à cristalliser cette huile sous lente agitation pendant huit à soixante-douze heures, jusqu'à atteindre une température de fin de cristallisation comprise entre 15 et 25°C ;

. puis, à séparer les cristaux formés, en opérant toujours à une température comprise entre 15 et 25°C ;
- puis, dans un second temps :
. à chauffer à nouveau l'huile obtenue jusqu'à dissoudre les cristaux résiduels ;
. à répéter l'étape de cristallisation, mais à une température de fin de cristallisation comprise entre 0 et 15°C et en tous cas inférieure à la température de fin de cristallisation du premier temps ;
. et enfin, à séparer à nouveau les cristaux formés en opérant à
cette seconde température de fin de cristallisation.

3/ Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans le premier et dans le second temps, on chauffe l'huile glycérolysée pendant une heure à 80°C.

4/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée par "winterisation".

5/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la séparation des cristaux est effectuée par centrifugation à une température d'au plus 15°C, mais supérieure à 0°C, pendant une durée de cinq à soixante minutes, avec des accélérations de 500 à 12 000 G.

6/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la séparation des cristaux est effectuée par filtration à une température comprise entre 0 et 15°C, sur toile filtrante ayant une ouverture de 10 à500 microns, sous une pression relative inférieure à cinq bars.

7/ Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'opération de centrifugation est associée à une opération de filtration selon la revendication 6.

8/ Procédé selon l'une des revendications 6 et 7 appliquée à une huile de maïs, caractérisée en ce que la température de fin de cristallisation est comprise entre 8 et 10°C.

9/ Huile glycérolysée obtenue par la mise en oeuvre du procédé
selon l'une des revendications 1 à 8.