JPH06503571A

JPH06503571A - ３，５−ジヒドロキシペンタン酸の誘導体類の製造方法

Info

Publication number: JPH06503571A
Application number: JP4502512A
Authority: JP
Inventors: レオン，パトリク; マソノ，ビビアヌ; ラデイソン，ザビエル
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1991-12-10
Publication date: 1994-04-21
Also published as: AU9142091A; EP0561985A1; US5347039A; FR2670206A1; FR2670206B1; WO1992010461A1; CA2098185A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３．５−ジヒドロキシベンクン酸の誘導体類の製造方法本発明は、一般式：のキラールまたはラセミ体ヒドロキシケトンのジアステレオ選択的に還元による、一般式：の３，５−ジヒドロキシペンタン酸のシン誘導体の選択的製造方法に関するものである。

式（１）および（ＩＩ）において、Ｚはアルキル部分の炭素数が１−４のアルコキシ基、アルキル部分の炭素数が１ −４のアルキルチオ基、アミノ基、アルキル部分の炭素数が１−４のアルキルアミノ基、または各アルキル部分の炭素数が１−４のジアルキルアミノ基を表し、Ｒは基Ｒ，−Ｙ−（ここでＹは−ＣＨ，ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣミＣ−基を表し、モしてＲ，は任意に置換されていてもよい脂肪族、（ここでＲ１はハロゲン原子またはアルキル部分の炭素数が１−４のアルコキ／基、アルキル部分の炭素数が１−４のアルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル部分の炭素数が１−４のモノアルキルアミノ基、または各アルキル部分の炭素数が１−４のジアルキルアミノ基を表し、そしてＲ３は水素原子を表すかまたはＲｔと同一である）を表す。

より特に、Ｒは基Ｒ，−Ｙ−を表し、ここでＹは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、モしてＲ，は一般式（１）の生成物のものに対応する脂肪族、芳香族またはへテロ芳香族基を表し、ここでＺはアルコキシ基またはヒドロキシル基であり、そして酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制によるコレステロールの合成を抑制しそして特に米国特許ＵＳ４，３７５，４７５、ＵＳ４，４７４，９７１、ＵＳ４，６１３．６１０およびＵＳ４，８６３，９５７中、国際出願ＰＣＴ　ＷＯ８４１０２９０３、Ｗｏ　８４１０２１３１、Ｗｏ　８６１０７０５４、ＷＯ３６１０３４８８、ＷＯ８６１００３０７およびＷｏ　８６１００５９８中、並びにヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０，３０３，４４６およびＥＰ−Ａ −０、３２６，３８６中に記載されている対応するラクトン類。

特に非常に有利なものは、Ｒが基Ｒ，−Ｙ−を表し、ここでＹが−ＣＨ＝ＣＨ− を表しモしてＲ１が［２−（４−フルオロフェニル）−４゜４、６．６−テトラメチル−１−シクロヘキセニー１−ル］−または［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチル−１−シクロヘキセニー１−ル］−基または［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ −１，２−ジヒドロ−３−イソキノリボラン類またはポリネート類を水素化ホウ素ナトリウムと組み合わせて使用するβ−ヒドロキシケトン類の還元は知られている［Ｋ、ナラサカ（Ｎａｒａｓａｋａ）およびＦ、　Ｃ，パイ（Ｐａｉ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、並、２２３３　（１９８４）　、Ｋ、ブラサド（Ｐｒａｓａｄ）他、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、ス旦、１５５　（１９８７）　、Ｋ。

ブラサド他、ケミカル・レターズ（Ｃｈｅｓ＋、　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９２３　（１９８７）　、Ｔ、Ｒ，ベルホーベン（Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ）他、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６．２９５１　（１９８５）　、Ｗ、バルトマン（Ｂａｒｔｍａｎｎ）他、ザ・ジャーナル・イブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ−Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、３３．６１　（１９９０）、Ｄ、Ｒ，スリスコヴイック（Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ）他、ザ・ジャーナル・イブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｌｌ、　）、一旦」−１６１（１９９０）　、Ｎ、パラスブラマニアン（Ｂａｌａｓｕｂｒａ履ａｎｉａｎ）他、ザ・ジャーナル・イブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、　）、３２，２０４１　（１９８９）　、Ｇ、Ｅ、ストッカーＣ５ｔｏｋｋｅｒ）他、ザ・ジャーナル・イブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｃ園、）１、旦」−１３４７（１９８５）］。水素化ホウ素亜鉛を使用するδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル類の立体選択的還元も知られている［Ｋ、ブラサド他、ヘルベチカ・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ）、６９．８０３　（１９８６）］。

既知の方法は「シン」異性体類に対する良好な選択性を与えるためには低温の使用を必要としている。

Ｒおよび飢は以上で定義されている如くである］の「アンチ」異性体を含まない一般式（ＩＩ）の生成物から、チタン誘導体と組み合わされた水素化ホウ素もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムを還元剤として使用して一般式（１）の生成物が得られるということを今見いだし、そしてこれが本発明の主題を形成している。

特に良好に適しているチタン誘導体類は式Ｔｉ（Ｒｚ）４の誘導体類であり、ここで記号Ｒ２は同一もしくは異なっており、ハロゲン（塩素）原子または基○Ｒ ′もしくは０ＣＯＲ’を表し、ここでＲ′は炭素数が１−４のアルキル基を表す。

チタン誘導体類は、反応混合物中にそれらの製造用に必要な反応物類を加えることにより、任意にその場で製造することもできる。

特に良好に適しているチタン誘導体類の中では、塩化チタントリイソプロボキンド［ＣＩ　Ｔ　ｉ（Ｏｉ　Ｐ　ｒ）ｓｌが挙げられる。

該方法の実施用には、１モルの一般式（ＩＩ）のヒドロキシケトン当たり１−２モルの水素化ホウ素もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムおよび０．１−２モルのチタン誘導体を使用することが特に有利である。一般式（ＩＩ）のヒドロキシケトンに関してわずかに過剰の水素化ホウ素もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムを使用することが特に有利である。好適には、１．１当量の水素化ホウ素もしくはンアノ水素化ホウ素塩および１−１．１当量のチタン誘導体例えばテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物から選択された有機溶媒中で一３０〜＋３０℃の間の温度において実施される。シアノ水素化ホウ素塩を還元剤として使用する時には、酢酸を溶媒または溶媒類の混合物に加えることが有利である。

一般式（Ｉ）の生成物は反応混合物から標準的技術を使用して分離することができ、そしてそれは例えばクロマトグラフィーにより精製することができる。

一般式（ＩＩ）の生成物は標準的技術を使用して、一般式：Ｒ−ＣＨＯ（ＩＶ）［式中、Ｒは以上で定義されている如くである］のアルデヒドと一般式：％式％（）［式中、Ｚは以上で定義されている如くである］のアセチル酢酸の誘導体のジアニオンとの反応により、または一般式：Ｒは以上で定義されている如くであり、そしてＲ４は炭素数が１−４のアルキルを表す］のヒドロキシエステルと一般式：Ｚは以上で定義されている如くである］のあらかじめアニオン化されている生成物との反応により、得られる。

Ｚがヒドロキシル基を表す一般式（１）の生成物類および対応するラクトン類は、Ｚがアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表す一般式（Ｉ）の生成物の鹸化また（よ加水分解並びにその後の例えばクロロ蟻酸アルキルおよび例え（ｆトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下でのラクトンへの環化番二より、得られる。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

実施例１０．１２ｃｍ”の塩化チタントリイソプロポキシド（０，５ミリモル）を２２５ｍｇの７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ− １，２−ジヒドロ−３−インキノリル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル（０，５ミリモル）の５ｃｍ”のメタノール中溶液に０℃において加えた。混合物を２０分間撹拌し、そして次に３５ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，５５ミリモル）を加えた。０℃において３時間撹拌した後に、２ｃｍ３の５Ｎ塩酸を加え、そして次にメタノールを蒸発させた。反応混合物を２５Ｃｍコのジクロロメタン中に加えた。洗浄をｌＱｃｍ”の飽和炭酸水素ナト！功ム溶液を用いてそして次にｌＱｃｍ”の水を用いて行った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および濃縮乾固後に、２１０ｍｇの生成物が得られ、それのプロトン核磁気鏡面によるそれの分析はそれ力（９５６−ヘプテン酸メチル［原文のまま］および５％のアンチ−［４−（４−フルオロフェニル）−２ −イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−ヘプテン酸メチル［原文のまま］からなっていることを示した。

実施例２反応は実施例１中の如（行われたが、０．０３６ｃｍ３の塩化チタントリイソプロポキシド（０，１５ミリモル）を用いそして０．０３０ｃｍ”の酢酸を加えた。０．２３ｇの生成物が得られ、それに関するシン／アンチ比は７５／２５であった。

実施例３０．３６ｃｍ”の塩化チタントリイソプロポキシド（２ミリモル）を９００ｍｇの７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル（２ミリモル）の２０ｃｍ”のメタノール中溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌しそして次に０．２５ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ミリモル）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、そして次に０．１２ｃｍ”の酢酸（２ミリモル）を加えた。混合物を０℃において３時間撹拌し、そして次に５ｃｍ ’の水および１ｃｍ’の濃塩酸を加えた。メタノールを蒸発させ、そして次に抽出を２５ｃｍ’のジクロロメタンを用いて行った。有機相を１００ｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそして次に１０ｃｍ’の水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および濃縮乾固後に、０．８２ｇの生成物４られ、それに関するシン／アンチ比は９５１５であった。

実施例４２７ｃｍ’（０，１１３モル）の塩化チタントリイソプロポキシドを２０分間にわたり注射器を用いて５１．８ｇ（０，１１３モル）の７−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチル−１−シクロヘキセニー１−ル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸ターシャリーーブチルの５００ｃｍ”のメタノール中溶液に２℃において加えた。次に１４．２ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，２２６モル）を一段階で加えた。反応混合物を０−５℃の間の温度において１時間にわたり撹拌した。５００ｃｍ’の塩化メチレンおよび５００Ｃｍ’の５％（重量／容量）塩酸溶液を次に加えた。気体発生が停止した後に、有機相を硫酸カリウム上で乾燥し、６０ｇのセライト５４５を通して濾過しそして次に減圧下で４０℃において濃縮した。

５２、６　ｇの琥珀色の油が得られ、それの高性能液体クロマトグラフィーによる分析はそれが７２．７％のンン形の７−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル”）−４，４，６，６−テトラメチル−１−シクロヘキセニー１−ル］− ３．５−ジヒドロキシー６−ヘプテン酸ターシャリー−ブチルおよび５．６％のアンチ形を含有していることを示した。

実施例５５ｃｍ’の５０％（重量／容量）の水酸化ナトリウム水溶液（０，１１３モル）を５２−６　ｇの実施例４で得られた生成物（０，１１４モル）の９０ｃｍ’のメタノール中の曇った溶液に加えた。混合物を２０℃付近の温度において１５分間撹拌した。１５０ｃｍ’の酢酸エチル／ヘプタで抽出した。塩基性水相を１１０ｃｍ３のへブタンおよび２５ｃｍ３の氷酢酸（０，４３６モル）で処理した。

相を分離しそして有機相を７５ｃｍ３の水で洗浄した。７−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチル−１−シクロヘキセニー１−ル］−３．５−ジヒドロキシー６−ヘプテン酸が有機相中に沈澱し、その酸を濾過により分離しそして６０ｃｍ３および次に１２０ｃｍ’のへブタンで２回洗浄した。減圧下での乾燥後に、１３．２ｇの酸が９７．３％のシン異性体を含有している白色粉末の形で得られた。

実施例６４．６ｃｍ’のトリエチルアミン（３３，０ミリモル）を１３．２　ｇの実施例５で得られた生成物（３２，６ミリモル）の６６ｃｍ”のジクロロメタン中懸濁液に加えた。混合物を４℃に冷却し、そして次に３．２ｃｍ”のクロロ蟻酸エチルの１３ｃｍ”のジクロロメタン中溶液を５分間にわたり滴々添加した。２時間にわたり撹拌した後に、３３ｃｍ”の水を加えそして沈澱させることにより相を分離した。有機相を３３ｃｍ”の水で２回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および４０℃における減圧下での濃縮後に、１４．８　ｇの琥珀色の油が得られた。この油を透明溶液が得られるまで５３ｃｍ”のへブタン中で加熱した。冷却および種結晶添加後に結晶性生成物が得られ、それを濾過により分離しそして３３ｃｍ’のへブタンで４回洗浄した。減圧下での乾燥後に、７３％の収率で、９．２ｇのトランス−（４Ｒ本、６３本）−６−（２−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチル−１−シクロへキセニル］エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ｉラノー２−ン［原文のまま］が白色粉末形で得られた。

−首丸底フラスコ中で１０ｇの６．６−シメトキシー５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔ−ブチル（０，０３８１モル）を４００ｃｍ３のメタノール中に溶解させた。溶液を一２０℃に冷却しそして次に水浴中で６０℃において融解されている９、１２ｃｍ”の塩化チタントリイソプロポキシド（１当量）を加えた。反応混合物は色が明るい黄色に変わった。反応混合物を一２０℃に３０分間保ち、そして次に１．１当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを一段階で加えた。

還元剤のゆっくりした溶解につれて気体発生が時々起きた。１５分後に、１００ｃｍ’の酢酸を加えそして混合物を一２０℃に５時間保った。反応混合物を１００ｃｍ３の水で０℃において処理しそして濃縮した。黄色の水性「固体／液体混合物」がこのようにして得られ、それをクラルセルを通して濾過した。固体を２００ｃｍ’の酢酸エチル中で４回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発後に、残渣（９゜４ｇ）が得られ、それを４００ｃｍ’のメタノール中に溶解させた。メタノール溶液を３時間にわたり加熱還流させた。冷却および溶媒の除去後に、８７％の収率で、８．７６ｇのシン−３，５−ジヒドロキシ−６−シメトキシヘキサン酸ｔ−ブチル［原文のまま］が得られ、それの特性は上記で得られた生成物のものと同一であった。

実施例８１．０３ｇのメチル５−フェニル−５−ヒドロキシメタノール。溶液で２０分間にわたり撹拌し、そして次に３２９．６ｍｇの９５％シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ミリモル）を加えた。混合物を一５〜０℃の間の温度において３時間撹拌した。ｌＱｃｍ’の水および１ｃｍ”の濃塩酸を次に加えた。減圧下でのメタノールの蒸発後に、混合物を７０ｃｍ”のジクロロメタン中で抽出した。有機相を５０ｃｍ’の水で２回洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後に、得られた生成物をメタノールで２回処理した。このようにして、７０％の収率で、７２０ｍｇの５−フェニル−３，５−ジヒドロキシペンタン酸メチルが得られ、それに関するシン／アンチ比は９３／７であった。

５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸メチルは下記の方法で製造することができた：１００ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の２．０５　ｇの８０％水素化ナトリウムを隔膜および滴下漏斗が備えられている三首丸底フラスコ中に加えた。混合物を一８℃に冷却しそして５．２９　ｇのアセト酢酸メチルをゆっくり加えた。混合物を次に０℃において１０分間撹拌しそして次に２８．５ｃｍ”のｎ−ブチルリチウムのへキサン中１．６モル／リットル（４５，６ミリモル）溶液をゆっくり加えた。混合物を０℃において１０分間撹拌しそして次に４．０ｇのベンズアルデヒド（３８，７ミリモル）を加えた。０℃における１０分間の撹拌後に、８ｃｍ’の濃塩酸および４０ｃｍ”の水を加えた。抽出を５０ｃｍ５のジクロロメタンを用いて２回行った。−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし鳴により確認された。収率は９２．８％であった。

７００ｍｇの７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル（２，８２ミリモル）を２５ｃｍ’のメタノール中に溶解させ、そして次に一１０℃に冷却した。０．７１ｃｍ’の塩化チタントリイソプロポキシド（２，８２ミリモル）を加えた。混合物を一１０℃において２０分間撹拌した。次に２０７．８ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３，１ミリモル）を加え、そして次に混合物を一５〜０℃の間の温度において撹拌した。５ｃｍ”の水および１ｃの濃塩酸を加えた。

減圧下でのメタノールの濃縮後に、混合物を５０ｃｍ”のジクロロメタン中で抽出した。有機相を２５ｃｍ’の飽和炭酸水素ナトリウムでそして次に２５ｃｍ” の水で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および濃縮乾固後に、得られた残渣をメタノールで処理した。

このようにして、５５％の収率で、４６０ｍｇの７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルが得られ、それに関するシン／アンチ比は８０／２０であった。

７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルは下記の方法で製造することができた。

６０ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の１．２２ｇの８０％水素化ナトリウム（４０，７ミリモル）を隔膜および滴下漏斗が備えられている三首丸底フラスコ中に加えた。混合物を一１０℃に冷却しそして３．１６ｇのアセト酢酸メチル（２７，２ミリモル）をゆっ（り加えた。−５℃にａ合物を一５℃において１０分間撹拌しそして次に３．０３ｇのシンナムアルデヒド（２３ミリモル）を加えた。０ ℃において１５分間撹拌した後に、６ｃｍ３の濃塩酸および３０ｃｍ３の水を加えた。抽出を一緒にした有機相を５０ｃｍ’の水で３回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮乾固後に、５．７３ｇの７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルが得られ、それの構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。

収率は定量的であった。

実施例１０反応を実施例９中の如くして行ったが６３０ｍｇの７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルから出発しそして０゜６５ｃｍ３の塩化チタントリイソプロポキシド（２，５８ミリモル）を用いそして１８９．７ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２，８６ミリモル）から〔原文のまま］、３時間２０分にわたり反応させた後に、８３．６％の収率で、５３０ｍｇの７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸メチルが得られ、それに関するシン／アンチ比は９１／９であった。

７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルの製造に関して以上に記されている条件下で反応を行ったが４０ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の０．８３ｇの８０％水素化ナトリウム（２７゜７ミリモル）、２．０７ｇのアセト酢酸メチル（１７，８ミリモル）、１１．５ｃｍ’のｎ−ブチルリチウムのへキサン中１．６モル／リットル（また。

実施例１１反応を実施例９中の如（して実施したが１．０６ｇの５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸ｔ−ブチルから出発しそして１．０５ｃｍ’の塩化チタントリインプロポキシド（４，１７ミリモル）および２８１．４ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４，２４ミリモル）を使用することにより、３時間３０分にわたり反応させた後に、６８％の収率で７２０ｍｇの５−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−ペンタン酸ｔ−ブチルが得られ、それのシン／アンチ比は９５１５であった。

７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルの製造に関する上記の条件下で反応を実施したが５Ｑｃｍｓのテトラヒドロフラン中の１．５３ｇの８０％水素化ナトリウム（５１，０ミリモル）、５．４２ｇのアセト酢酸ｔ−ブチル（３４，０ミリモノリ、２１ｃｍ”のｎ−ブチルリチウムのへキサン中１．６モル／リットル（３３，６ミリモル）および３．０４　ｇのベンズアルデヒド（２８，４ミリモル）を使用することにより、７．１５ｇの５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸ｔ−ブチルが９５．３％の収率で得られた。

実施例１２反応を実施例９中の如（して実施したが１．０ｇの７−フェニル−５−ヒトロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチル（３，４２ミリモル）から出発しそして０．９５ｃｍ”の塩化チタントリイソプロポキシたり反応させた後に、５５％の収率で５５０ｍｇの７−フェニル−３゜５−ジヒドロキシ−ヘプテン酸ｔ− ブチルが得られ、それのシン／アンチ比は９０／１０であった。

７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルの製造に関する上記の条件下で反応を実施したが６０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の１．２２　ｇの８０％水素化ナトリウム、４．３５ｇのアセト酢酸ｔ−ブチル（２７，２ミリモル）、１７ｃｍ３のｎ−ブチルリチウムのへキサン中１．６モル／リットル（２７，２ミリモル）および３．０４ｇのシンナムアルデヒド（２３，０ミリモル）を使用することにより、７．１６ｇの７−フェニル−５−ヒドロキシ −３−オキソ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチルが定量的収率で得られた。

実施例１３）　反応を実施例９中の如くして実施したが５３０ｍｇの７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘブテンチオン酸５−ｔ−ブチル（１７，３ミリモル）　、０．４８ｃｍ”の塩化チタントリイソプロポキシド（１，９ミリモル）および１２７．４ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１，９２ミリモル）から出発することにより、３時間２０分後に、９２％の収率で４９０ｍｇの７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘブテンチオン酸５−ｔ−ブチルが得られ、それのシン／アンチ比は８０／２０であった。

７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルの製造に関する上記の条件下で反応を実施しそして４０ｃｍ”のテトラのヘキサ２申１．６ルデヒド（２．　９　５ミリモル）を使用することにより、９１０ｍｇの７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘブテンチオン酸５−ｔ−ブチルが定量的収率で得られた。

実施例１４反応を実施例９中の如くして実施したが５００ｍｇの５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタンチオン酸５−ｔ−ブチル（１．７８ミリモル）　、０．４９ｃｍ３の塩化チタントリイソプロポキシド（１。

９６ミリモル）および１３１．９ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発することにより、３時間４０分後に、７９．５％の収率で４００ｍｇの５−フェニル−３，５−ジヒドロキシペンタンチオン酸Ｓ−を一ブチルが得られ、それのシン／アンチ比は９　０／１　０であった。

７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルの製造に関する上記の条件下で反応を実施しそして４９ｃｍ”のテトラヒドロフラン（５．１７ミリモル）中の１５５．１ｍｇの８０％水素化ナトリウム、６００ｍｇのアセトチオ酢酸５−ｔ−ブチル（３．４１ミリモルＬ２．１３ｃｍ”のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６モル／リットル（３．　４　１　ミリモル）溶液および３　０　３．　３ｍｇのベンズアルデヒド（２．　８　３ミリモル）を使用することにより、７９０ｍｇの５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタンチオン酸５−ｔ−ブチルが定量的収率で得られた。

２ミリモル）　、１．０５ｃｍ”の塩化チタントリイソプロポキシド（４。

１８ミリモル）および２　８　３．　９ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．　２　８ミリモル）から出発することにより、７０．２％の収率で７３０ｍｇのＮ．Ｎ−ジエチル−５−フェニル−３．５−ジヒドロキシペンタンアミドが得られ、それのシン／アンチ比は８　０／２　０であった。

Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタンアミドは下記の方法で製造することができた。

６０ｃｍ’のテトラヒドロフラン中の１．５３ｇの８０％水素化ナトリウム（５１．　０　ミリモル）を隔膜および滴下漏斗が備えられている三首丸底フラスコ中に加えた。混合物を一１０℃に冷却しそして次に５．５ｇの９７％Ｎ．Ｎ−ジエチルアセトアミド（３　４．　０ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌した。２１．２５ｃｍ’のｎ−ブチルリチウムのヘキサ２申１．６次に６ｃｍ３の濃塩酸および３５ｃｍ’の水を加えた。抽出を２５ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出した。−緒にした有機相を１００ｃｍ”の水で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮乾固後に、９７．７％の収率で７．３３ｇのＮ．Ｎ−ジエチル−５−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタンアミドが得られ、それの構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。

実施例１６反応を実施例９中の如（して実施したが５３０ｍｇのＮ．Ｎ−ジエチホウ素ナトリウム（２．０６ミリモル）から出発することにより、７０％の収率で３７０ｍｇのＮ、Ｎ−ジエチル−７−フェニル−３，５−ンヒドロキシー６−ヘブテンアミドが得られ、それのシン／アンチ比は７０／３０であった。

Ｎ、Ｎ−ジエチル−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−へブテンアミドは下記の方法で製造することができた。

２、６５　ｇのジイソプロピルアミンを隔膜および滴下漏斗が備えられている三首丸底フラスコ中に加え、そして次に一１０℃に冷却した。次に１０．４ｃｍ３のｎ−ブチルリチウムのヘキサ２申１．６分間撹拌した。次に１．４０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアセトアセトアミド（８．　６　５ミリモル）をゆつくり加えそして次に混合物を１５分間撹拌した。１，Ｏｇのシンナムアルデヒド（７．　５　７ミリモル）を加えた。混合物を２５分間撹拌しそして次に２ｃｍ３の濃塩酸および２５ｃｍ３の水を加えた。抽出を２５ｃｍ”のジクロロメタンで２回抽出した。−緒にした有機相を５０ｃｍ’の水で４回洗浄し、そして硼酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮乾固後に、８５％の収率で１．８６ｇのＮ．Ｎ−ジエチル−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテンアミドが得られ、それの構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルにより確認された。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２３５／４６　７１０６−４ＨＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚはアルキル部分の炭素数が１−４のアルコキシ基、アルキル部分の炭素数が１ −４のアルキルチオ基、アミノ基、アルキル部分の炭素数が１−４のアルキルアミノ基、または各アルキル部分の炭素数が１−４のジアルキルアミノ基を表し、Ｒは基Ｒ−Ｙ−（ここでＹは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ −基を表し、そしてＲ１は任意に置換されていてもよい脂肪族、脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族基を表す）或いはは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ２はハロゲン原子またはアルキル部分の炭素数が１−４のアルコキシ基、アルキル部分の炭素数が１−４のアルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル部分の炭素数が１−４のモノアルキルアミノ基、または各アルキル部分の炭素数が１−４のジアルキルアミノ基を表し、そしてＲ３は水素原子を表すかまたはＲ２と同一である）を表すの３，５−ジヒドロキシペンタン酸のシン誘導体類の選択的製造方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＺは上記で定義されている如くである］のキラールまたはラセミ体ヒドロキシケトンを水素化ホウ素もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムをチタン誘導体と組み合わせて用いて立体選択的に還元し、そして得られた生成物を単離することを特徴とする方法。
２．チタン誘導体が式Ｔｉ（Ｒ２）４（ここで記号Ｒ２は同一もしくは異なっておりハロゲン原子または基ＯＲ′もしくはＯＣＯＲ′を表し、ここでＲ′は炭素数が１−４のアルキル基を表す）の誘導体類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。
３．チタン誘導体が塩化チタントリイソプロポキシドであることを特徴とする、請求の範囲第１または２項に記載の方法。
４．１モルのヒドロキシケトン当たり１−２モルの水素化ホウ素もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムおよび０．１−２モルのチタン誘導体を使用することを特徴とする、請求の範囲第１−３項のいずれかに記載の方法。
５．反応を炭素数が１−４のアルコール類およびエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、並びにそれらの混合物から選択される有機溶媒中で実施することを特徴とする、請求の範囲第１−４項のいずれかに記載の方法。
６．反応をさらに酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求の範囲第５項に記載の方法。
７．反応を−３０〜＋３０℃の間の温度において実施することを特徴とする、請求の範囲第１−６項のいずれかに記載の方法。