CA2273990A1 - Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un système solubilisant/stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés hydrophobes de N-sulfonyl indoline de formule (I) caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles.

Description

Ço~ositions pharmaceutiques contE:nant des dérivés de N-SuZfonyl indoline".
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs des dérivés de N-sulfonyl indoline.
En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques soit pour administration parentérale soit pour administration orale contenant, comme principes actifs, un ou plusieurs isoméres du N-[5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-1 o diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrofidine-

2-carboxamide de formule OH
.5 N ~ .N
[
S02 p . H2N~C~0 CICH~

Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline.
Par convention, on appelle isomère çis, les composés de formule I dans 25 lesquels les groupements 2-chlorophényle~ et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle.
A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule I dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2.-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle.
3o En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.
Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de la formule !.

Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux s central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique.
Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer le (2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-{2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-

3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide répondant à la formule développée io OH
N
SOZ O
15 H2N/C~O

?o Ce composé sera dénommé par la suite "Composé a.".
Les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, sont des produits hautement hydrophobes et, pour cette raison, se montrent très peu solubles en milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et 7,5.
Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux résorbées si 25 elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques.
Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines ~o formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse.
Toutefois, lorsqu'elles sont introduites dans des enveloppes pharmaceutiques telles que des capsules molles, des compositions pharmaceutiques liquides WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -~

nécessitent une absence d'eau, la tunique à base de gélatine étant incompatible avec une formulation aqueuse.
Au surplus, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait ëtre minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme de gélule ou de capsule molle soit envisageable.
En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une absorption aisée par le patient.
On a déjà décrit dans la littérature des syatèmes permettant la solubilisation de substances pharmaceutiques particulièrement hydrophobes en vue de formuler i o des compositions pharmaceutiques administrables en gélules ou en capsules molles.
A cet effet, on a proposé des matrices lipophiles telles que des huiles végétales ou animales qui, si nécessaire, peuvent être combinées avec des agents lubrifiants tels que des graisses, des cires ou encore des huiles minérales.
~ 5 On peut citer par exemple le brevet EP 107085 qui enseigne l'utilisation d'une phase huileuse constituée d'huile végétale et une phase hydrophile anhydre hydrosoluble formée par exemple de polyéthylèneglycols de masse moléculaire de 300 à 20000 ou encore de propylèneglycol, de glycerol ou de leurs mélanges.
De même, on a décrit dans le brevet GB 1132518 des compositions 2o pharmaceutiques contenant un principe actif soluble dans le benzoate de benzyle, dont la matrice est constituée d'un ensemble formé par le benzoate de benzyle et un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le polysorbate 80 et éventuellement une huile minérale ou végétale et un co-solvant tel qu'un polyéthylèneglycol.
25 Toutefois) il est bien connu que des rnatrices déjà proposées pour une utilisation dans des compositions pharmaceutiques à introduire dans des capsules ne peuvent pas être généralisées quelle que soit la substance active à
associer.
Pour preuve, des essais d'orientation effectués dans le cadre de l'invention ont montré que les principes actifs de formule I, notamment le Composé a, ne sont pas ou très peu solubles dans fes huiles.
Par conséquent, les systèmes préconisés par l'état de la technique pour la solubilisation de composés hydrophobes doivent) à priori, être écartés pour ce qui concerne les principes actifs en question.

WO 98/24430 PCT/FR97/02210=

4 En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique anhydre et concentrée en composé hydrophobe de formule I, par exemple le Composé a, apparait hautement souhaitable et reste d'un intérêt primordial.
Or, on a maintenant trouvé qu'il est possible d'élaborer, sans phase huileuse hydrophobe, une composition pharmaceutique anhydre, émulsionnable ou microémulsionnabie contenant les principes actifs de formule I, cette composition permettant d'aboutir à une présentation notamment sous forme de comprimé, de gélule dure ou de capsule molle dans laquelle ce principe actif est présent sous forme dissoute dans un système solubilisant / stabilisant spontanément io microdispersible dans l'eau.
En conséquence, un premier objet de l'invention concerne un système solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés de N-sultonyl indoline de formule 1, comprenant un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphifes, i 5 des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphüe et d'un agent tensioactif hydrôphile non ionique, soit au moins un composé
hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles.
=t~ En particulier, l'invention se rapporte à un système solubilisant /
stabilisant tel aue c~-dessus comprenant ~ soit un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles de type glycolique à savoir le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, (de préférence des polyéthylèneglycols et des éthers 25 glycoliques), le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques, ~ soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non 3o ioniques, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique à savoir des polyéthylèneglycols.
Le système solubilisant / stabilisant de l'invention se réfère notamment à un système comportant au moins deux composés différents l'un agissant comme WO 98124430 PCT/FR97/02210r"
s solvant ou solubilisant amphiphile, l'autre Gamme agent tensioactif hydrophile non ionique.
Toutefois, ce système peut combiner plus de deux composés par exemple plusieurs composés agissant comme co-solvants amphiphiles ou encore plusieurs composés tensioactifs hydfiophiles non ioniques.
On peut également envisager que parmi cet ensemble d'au moins deux composés différents, l'un ou l'autre soit capable à la fois de jouer le rôle de solvant amphiphile et celui de tensioactif hydrophile non ionique.
En particulier, ce système solubilisant / stabilisant peut ëtre limité à un seul I o composé hydrophile non ionique agissant à la fois comme solvant ou ~
solubilisant amphiphile et comme agent tensioactif.
Les solvants amphiphiles dont il est question ci-dessus sont généralement sélectionnés parmi des composés de type glycolique.
De préférence, on les choisit parmi un ou plusieurs polyéthylèneglycols (PEG) de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, notamment entre environ 400 et environ 2000. .
En outre, un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé
seul ou encore en mélange avec un ou plusieurs polyéthylènglycols de poids moléculaire variés.
2o Les polyéthylèneglycols utilisés dans le cadre de l'invention, se présentent à la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que le système solubilisant / stabilisant désiré doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide.
2s Parmi les polyéthylèneglycols préférés .selon l'invention, on peut citer par exemple le polyéthylèneglycol 400 ou "PEG 400" liquide à la température ordinaire, le polyéthylènegiycol 1000 ou "PEG 1000", le polyéthylèneglycol ou "PEG 1500") le polyéthylèneglycol 2000 ou "PEG 2000", le polyéthylèneglycol 6000 ou "PEG 6000", ainsi qu'un mélange 50/50 en poids de polyéthyléneglycol 30 600 ou "PEG 600" et de polyéthylèneglycol 1500 ou "PEG 1500", tous ces polyéthyléneglycols étant semi-solides à la température ambiante, à
l'exception du PEG-400 ainsi qu'indiqué ci-dessus.
On peut également utiliser, dans le cadre de l'invention, des dérivés de polyéthylèneglycols particuliers résultant de l'estérification de restes d'acides gras par du polyéthylèneglycol et du glycérol. La structure de ce type de composé, semi-solide à la température ordinaire) lui confère d'abord un caractère amphiphile, apte à solubiliser les principes actifs de formule I, en particulier le Composé a, en raison des chaînes grasses et du motif polyéthylèneglycol qui le s constituent, ensuite un caractère tensioactif hydrophile approprié pour stabiliser la solution formés lors de son introduction en milieu aqueux.
De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés également désignés macrogolglycérides, c'est-à-dire des composés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et t o de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. Les plus intéressants d'entre eux sont ceux qui possèdent un point de fusion proche de la température corporelle et dont l'équilibre hydrophile I lipophile, communément défini par sa valeur "HLB" traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. ( J.
Soc.
t5 Cosm. Chem., 1, 311 {1949)), est compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
Des composés particulièrement représentatifs de cette série sont ceùx commercialisés sous les marques GELUCIRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13. Le produit GELUCIRE~ 44-14 se révèle ëtre d'ailleurs un excellent solubilisant du 2o Composé a. A 60°C, la solubilité de ce principe actif de formule I, déterminée par la méthode des ajouts, est de 226mg/g.
D'autres dérivés de type glycolique peuvent être utilisés comme solvant ou co-solvant dans le cadre de l'invention, c'est-à-dire des composés amphiphües doués d'un pouvoir solubilisant. De tels dérivés glycoliques sont choisis parmi des éthers 2s glycoliques, en général parmi des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C,-C4) alkyléther de diéthyfèneglycol.
Parmi les monoéthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthylique et - éthylique qui sont commercialisés, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
Ces produits peuvent contenir quelques impuretés constituées dans la plupart 3o des cas par de faibles quantités de diéthers et autres composés apparus lors de leur synthèse. Ils sont néanmoins utilisables sous cette forme pour préparer des compositions pharmaceutiques.

WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -~' Le produit de marque TRANSCUTOI_~ , un éther monoéthylique de diéthylèneglycol extrêmement pur vendu par la société Gattefosse {FR), constitue _ un éther glycolique particulièrement préféré aux fins de l'invention.
De tels éthers glycoliques peuvent être utilisés seuls comme solvant amphiphüe s dans le système solubilisant / stabilisant ~de l'invention ou préférentiellement associés en toutes proportions à un ou pluisieurs polyéthyièneglycols de faible poids moléculaire, c'est-à-dire compris entre 400 et 600 tels que décrits précédemment où cet éther glycolique joue alors le rôle de co-solvant et même de co-tensioactif.
Quant à l'agent tensioactif, on le choisit généralement parmi des composés hydrophiles non ioniques dont la valeur HLI3 est comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18.
Des agents tensioactifs de ce type peuvent ëtre par exemple un copolymère oxyde d'éthylène / oxyde de propylène tel que ceux commercialisés .sous les t5 marques PLURONIC~ P94 (HLB : 13,5) et F'LURONIC ~ F127 (HLB: 22), une huile de ricin polyéthoxylée telle que celles commercialisée sous la marque CREMOPHOR ~ EL (HLB : 13), un poiysorbate non éthoxylé, un polysorbate éthoxylé tel que le polysorbate 80 (HLB : 15) commercialisé sous la marqué
TWEEN~ 80 ou MONTANOX~ 80 DF ou le polysorbate 20 commercialisé sous la 2o marque TWEEN~ 20 (HLB : 16,5), ou encore un hydroxystéarate de polyéthylène tel Que l'hydroxystéarate de polyéthylène - 660 (HLB : 13) commercialisé sous la marque SOLUTOL~HS15.
En outre, l'agent tensioactif utilisé dans le cadre de la présente invention peut être constitué de manière alternative, par un mélange, de tels composés 25 tensioactifs hydrophiles non ioniques) mélange dont la valeur HLB serait également comprise entre 12 et 22) de préférence entre 12 et 18.
A titre de mélange tensioactif préféré, on peut citer un mélange de pofysorbate éthoxylé et de polysorbate non éthoxylé tel que ia valeur HLB finale serait - comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 par exemple un mélange de 3o polysorbate 80 (HLB : 15) et de polysorbate non éthoxylé commercialisé sous la marque SPAN~ 20 (HLB : 8,6).
Parmi les systèmes solubilisant I stabilisant de l'invention, on préfère généralement ceux constitués:

WO 98/24430 PCT/FR97/0221~-"

a) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique et éventuellement un éther de diéthylèneglycol s b) soit d'un composé amphiphile choisi parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et 10000, le système comportant en outre un agent tensioactif hydrophile non ionique c) soit d'un composé solubilisant / tensioactif choisi parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un agent tensioactif hydrophile non ionique.
A titre de systèmes solubilisant / stabilisant préférés, selon l'invention, on peut envisager les systèmes formés ~ soit de PEG 400 et de polysorbate 80.
i 5 ~ soit de PEG 400, de produit TRANSCUTOL~ et de polysorbate 80.
~ soit de PEG 2000 et de polysorbate 80. _ ~ soit d'un mélange 50/50 en poids de PEG 600 / PEG 1500 et de polysorbate 80.
~ soit de glycérides polyglycolysés saturés de marque GELUCIRE~ 44-14 oû
=n GELUCIRE~ 50-13.
En conséquence, l'invention se rapporte à un système solubilisant /
stabilisant anhydre émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau pour la solubilisation des dérivés de N-sulfonyl indoüne de formule I comprenant ~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type giycoüque choisis parmi le 25 propylèneglycol, et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, de préférence de tels poiyéthyléneglycols, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18) et éventuellement un éther de diéthylèneglycol, de telle manière que le système 3o solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylènegfycol, des polyéthylènegiycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol tel qu'un mono (C,-C4) alkyléther de diéthylèneglycol, de préférence lesdits polyéthylèneglycois et WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -°

lesdits éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise - entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé soit sous forme liquide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles~ de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé
soit sous forme semi-solide.
~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, ie système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entres 12 et 22, de préférence entre 12 et ~ s 18, de telle manière que le système solubilisantlstabilisant ainsi formé
soit sous forme semi-solide.
~ soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphites et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et 2o de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, fe système comprenant é entuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris 2s entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2000 ou bien encore entre 2000 et 10000, de telle manière que le système solubilisant / stabilisant ainsi formé
soit sous forme semi-solide.
Comme indiqué précédemment, les systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention peuvent servir avantageusement à solubiliser les composés de formule I
3o de manière à former des compositions diluables ou dispersibles en milieu aqueux.
Dans le cas de tels systèmes solubilisant I stabilisant impliquant un ou plusieurs solvants amphiphiles tels que le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol de faible poids moléculaire, un éther de diéthytèneglycot ou leurs mélanges et comportant en outre un tensioactif hydrophile non ionique) on peut déterminer les proportioris WO 98/24430 PCT/FR97/02210-~
convenables des divers constituants sur un diagramme de phases pseudo-ternaire de manière à prévoir le comportement, en milieu aqueux, de compositions formées d'un composé de formule I et d'un système solubilisant / stabilisant selon l'invention.

5 Les Figures I et 2 en annexe représentent de tels diagrammes sur lesquels a) on a représenté à la Figure 1 le comportement de compositions formées de 20mglmi de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant de l'invention, par exemple des mélanges PEG 400 / produit TRANSCUTOL~ ét polysorbate 80.
lo b) on a représenté à la Figure 2 le comportement àe compositions formées de 60mg/ml de Composé a dans des systèmes solubilisant / stabilisant analogues à ceux envisagés à la Figure 1.
Sur ces diagrammes, les concentrations relatives d'eau, de solubilisant et d'agent stabilisant augmentent de 0 à 100% dans les directions indiquées par les I5 flèches.
A partir du diagramme de la Figure 1, on observe notamment que les proportions pondérales relatives de mélanges solubilisant I Composé a d'une part et de stabilisant d'autre part, déterminent une zone "A" homogène et une zone "B"
hétérogène correspondant à de faibles concentrations de tensioactif.
2o La tangente à cette zone hétérogène "B" matérialisée par la droite "d", portée à
partir du sommet "EAU 100%", détermine sur le côté opposé un point "P"
représentant les mélanges anhydres de solubilisant l Composé a et, complémentairement, de stabilisant ou tensioactif.
' Au dessus de ce point "P", c'est-à-dire pour des concentrations augmentées en 25 tensioactif, ces mélanges anhydres pourront être diluables dans l'eau puisque la droite "d" correspondant à chacune de ces concentrations, en tensioactif c'est-à
dire la droite représentative de leur chemin de dilution, ne coupera pas la zone hétérogène "B°.
Dans ce cas, on pourra obtenir une formulation purement organique d'un 3o principe actif hydrophobe se comportant comme une solution vraie, infiniment diluable dans l'eau.
Cette zone supérieure "A", par rapport à la droite "d", définit par conséquent des systèmes solubilisant / stabilisant susceptibles de former des solutions concentrées en Composé a.

Ces solutions de haute stabilité sont capa~bies en présence d'eau de fournir des microémulsions stables dans les gammes de température généralement utilisées pour des compositions pharmaceutiques.
Dans ces solutions concentrées, telles que représentées à la Figure 1, la s quantité de Composé a peut atteindre 20md/ml lorsque le solubilisant amphiphile est un mélange PEG 400 / produit TRA,NSCUTOL~ et le stabilisant est le polysorbate 80.
Si par contre, l'on recherche à augmenter la proportion de principe actif de formule I notamment de Composé a et à diminuer celle en stabilisant, tel qué
1 o représenté à la Figure 2, on observe d'une part que la zone polyphasique s'élargit, soit " B' ", et d'autre part que la droite de dilution dans l'eau " d' " coupe cette zone hétérogène.
Par conséquent, l'obtention de solutions concentrées en Composé a (Composé
a dans un système solubilisant / stabilisant de l'invention) diluables, nécessiterait l s des quantités importantes d'agents stabilisants (supérieures à 20%) peu compatibles avec une application pharmaceutique.
Les solutions concentrées en Composé a dont la droite de dilution coupe la zone hétérogène " B' " se présentent non plus comme totalement diluables mais dispersibles en milieu aqueux, c'est-à-dire comme des solutions concentrées 2o formant spontanément use émulsion plus ou moins fine lors de la dispersion dans l'eau.
D'une manière surprenante, il a été observé que des solutions concentrées dispersibles (zone B ou B') qualitativement identiques mais comportant cependant des concentrations moins élevées en adent tensioactif que les solutions 2s concentrées diluables possèdent des qualités analogues à celles mises en évidence avec ces solutions concentrées diluables en ce qu'elles conduisent toutes à une amélioration de la perméabilité membranaire se traduisant par une augmentation identique du passage transépithélial du composé de formule I
- notamment du Composé a.
3o Cette alternative permet par conséquent une plus grande souplesse puisqu'il ' n'est pas nécessaire, de tenir compte uniquement des systèmes susceptibles de donner des solutions microémulsionnables pour obtenir des solutions concentrées particulièrement-avantageuses.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221i1' De cette façon, on peut augmenter fortement la concentration en principe actif de formule I.
Dans le cas de solutions contenant le Composé a, dispersibfes dans l'eau, la concentration en ce principe actif peut s'élever jusqu'à 60mg/ml, soit une concentration 3 fois supérieure à celle de la solution diluable dans l'eau.
Par ailleurs, on notera que mëme dans le cas de solutions dispersibles dans l'eau, celles-ci présentent une bonne tolérance aqueuse puisqu'elles peuvent pratiquement incorporer leur poids d'eau tout en restant totalement homogènes.
Cette particularité est d'une grande utilité lors de l'introduction de telles solutions t o dans des capsules molles pour la préparation de formes pharmaceutiques car ~il est connu que des échanges entre contenu et enveloppe peuvent se produire au cours de cette fabrication.
En conséquence, l'eau momentanément incorporée dans la solution ne risquera pas de provoquer de déphasage de celle-ci puisque la quantité échangée est ~ 5 inférieure à 10%. On observe la même particularité de maintien d'homogénéité
lorsque la solution contient jusqu'à 5% de glycérol, ce qui peut être_ le cas lors de l'utilisation de certains procédés de préparation de compositions pharmaceutiques mettant en oeuvre ce trialcool. après séchage, on retrouvera la solution initiale sans que ces variations n'en aient modifié les propriétés.
=« Le système solubilisant / stabilisant de l'invention capable de solubiliser les c~~nc~pes actifs hydrophobes de formule I peut être utilisé valablement en vue o ;n~roomre ces principes actifs dans des compositions pharmaceutiques.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux 25 comprenant ~un principe actif hydrophobe de formule I
~un système solubilisant / stabilisant tel que décrit précédemment .éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.
En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique injectable 3o comprenant ~ un principe actif hydrophobe de formule I
~ un système solubilisant ! stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphües de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthyléneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, et comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ionique de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que par exempte le polysorbate 80, et éventuellement un éther de diéthylèneglycol tel que le produit TRANSC~JTOL~
s ~ un véhicule pharmaceutique approprié.
Comme véhicule pharmaceutique approprié, on entend essentiellement l'eau ou un dérivé cétonique physiologiquement acceptable, les principes actifs de formule I, notamment le Composé a s'étant montrés particulièrement solubles dans ces composés organiques.
I o Pour cette raison, une polyvinylpyrrolidone (PVP), de préférence la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous fa marque KOLLIDON~ 12PF ou la polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque KOLLIDON~ 17PF, constitue un dérivé cétonique de choix pour favoriser davantage la solubilité du principe actif de formule I dans des compositions injectables.
I5 De cette manière, des compositions pharmaceutiques pour administration par injection peuvent être préparées, ces compositions n'excédant par 10mg/ml soit 1 % en poids de composé de formule I.
Par exemple, de telles compositions peuvent contenir de 2 à 6mg/ml de Composé a.
2o Elles comprendront, en outre) un agent tensioactif hydrophile non ionique tel que le poiysorbate 80 à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition finale.
De telles compositions isotoniques se sont révélées physiquement stables et diluables dans le sérum physiologique ou dans le sérum glucosé.
25 Selon un autre de ses aspects, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique liquide pour administration orale comprenant ~ un principe actif h~drophobe de formule I
~ un système solubilisant / stabilisant sous forme liquide constitué d'un ou de plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, (de préférence lesdits polyéthylèneglycols et. lesdits éthers de diéthylèneglycol), le système comprenant en outre, un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non i4 ioniques de HLB compris entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18 tel que par exempte le polysorbate 80 ou le produit de marque PLURONIC~ P 94.
Généralement, on utilise dans le cadre de telles compositions orales, un ou plusieurs polyéthylèneglycols de faible poids moléculaire c'est-à-dire compris entre s environ 400 et environ 600. Le polyéthylèneglycol mis en oeuvre préférentiellement est le PEG 400.
Lorsqu'on utilise de tels polyéthylèneglycols, on associe généralement un ou plusieurs éthers de diéthylèneglycol tels que des éthers méthylique ou éthylique.
On préconise toutefois l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol à titre d'éther i o diéthylèneglycolique préféré c'est-à-dire le produit de marque TRANSCUTOL~.
Ces éthers de diéthylènegiycol seront utilisés toutefois à des concentrations n'excédant pas, de préférence 50% en poids ou mieux n'excédant pas 20% en poids de la composition finale.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence t s parmi des composés présentant un HLB de 15 ou proche de 15, et on l'utilise généralement à des concentrations n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant pas 12% en poids de la composition finale. A ce titre, le polysorbate 80 constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant particulièrement préféré selon 20 l'invention est constitué d'un mélange PEG 400 / produit TRANSCUTOL~ /
polysorbate 80.
Les compositions de l'invention ainsi formées se présentent sous la forme de liquides homogènes et transparents. Elles peuvent contenir des concentrations élevées en principe actif de formule I en raison de leur caractère anhydre, ces 25 concentrations pouvant atteindre jusqu'à 150mg/ml ou 15% en poids plus particulièrement 60mg/ml ou 6% en poids de Composé a:
Pour cette raison, de faibles volumes d'administration peuvent être envisagés par exemple 0,5m1 contenant jusqu'à 30mg de ce même principe actif.
Ces compositions pharmaceutiques, spontanément dispersibles en milieu 3o aqueux, tout en étant capables d'accepter de l'eau sans déphasage, deviennent compatibles, par conséquent avec une mise en gélule de type capsule molle.
Par ailleurs, ces compositions pharmaceutiques liquides pour administration orale se sont révélées aptes à augmenter la vitesse de transport transépithélial ainsi que la biodisponibüité des principes actifs de formule I.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221ü
i5 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale comprenant ~ un principe actif hydrophobe de formule I, généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition, ~ un système solubilisant / stabilisant semi-;solide comprenant soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthytèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de i o préférence entre 12 et 18, ~ soit un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, le système comprenant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, de telle manière que le système solubilisant/stabilisant ainsi formé soit sous forme serni-solide.
soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polygtycoiysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et =« d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras. le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphifes de type glycolique choisis parmi des ?5 polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000, par exemple entre 600 et 2.000 ou bien encore entre 2000 et 10000.
Généralement, dans le cadre de telles compositions orales, on utilise un ou . plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 600 et 2000.
3o A ce titre, le PEG 1000, le PEG 2000, le PEG 6000 ou un mélange 50150 en poids de PEG 600 / PEG 1500 constituent des solvants amphiphiles préférés selon l'invention.
Dans le cas de mélanges de divers polyéthylèneglycols, on peut utiliser de faibles proportions de ces polymères situés en dehors de la gamme fixée précédemment en combinaison avec des polyéthylèneglycols compris dans Ia gamme en question.
Toutefois, ces polyéthylèneglycols seront sélectionnés de telle manière que la composition orale résultante soit compatible notamment au niveau de la viscosité
avec des équipements de remplissage par exemple pour la constitution de capsules molles.
Quant à l'agent tensioactif hydrophile non ionique, on le choisit de préférence parmi des composés présentant un HLB proche de 15. A ce titre le polysorbate constitue un agent tensioactif de choix aux fins de l'invention.
I o Cet agent tensioactif sera cependant incorporé dans_ les compositions semi-solides en question à une concentration n'excédant pas 20%, de préférence n'excédant pas 12% en poids de celle-ci.
Ainsi, un système solubilisant / stabilisant utilisé de manière préférentielle est constitué de PEG 1000 et de polysorbate 80 ou d'un mélange 50/50 en poids d.e PEG 60011500 ainsi que -de polysorbate 80 ou encore de PEG 2000 et de polysorbate 80.
Au surplus, les glycérides polyglycolysés, de consistance solide et cireuse à
température ambiante seront sélectionnés de manière telle que leur température de liquéfaction soit proche de la température corporelle.
2o A ce titre, les produits marqués GELUCIRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13 constituent des mélanges de glycérides polyglycolysés de choix en raison de leur température de liquéfaction respectivement de 44°C et 50°C, de leur caractère amphiphile conféré par des chaînes d'acides gras et le motif polyéthylèneglycof et par leur caractère tensioactif hydrophile favorable(HLB : 14 et 13 respectivement).
Comme dans le cas des compositions pharmaceutiques liquides pour .
administration orale ci-dessus, les compositions pharmaceutiques semi-solides pourront être administrées sous un volume réduit étant donné la solubilité
importante des principes actifs de formule I dans ce type de mélange de glycéridés polyglycolysés.
3o En outre, on a remarqué lors de tests expérimentaux que le produit GELUCIRE~ 44-14, en particulier, améliore la perméabilité membranaire et permet une vitesse de transport transépithélial du Composé a environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec les compositions liquides de l'invention introduites en capsule molle.

De mëme, on a observé une très nette amélioration de la bio-disponibilité, cette amélioration étant analogue à celle enregistrée avec les compositions liquides de l'invention utilisables en capsule molle.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique liquide pour administration orale telle que décrite précédemment, c'est-à-dire contenant un principe actif hydrophobe de formule I et un système solubilisant /
stabilisant.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contenant comme solubilisant stabilisant des glycérides polyglycolysés saturés tels que décrits précédemment 1 o sont formées à chaud à l'état liquide et se solidifient ensuitè par refroidissement.
Par conséquent; ces co(npositions anhydres et liquides peuvent ëtre introduites à
chaud en gélules dures pour former en finalité une composition pharmaceutique semi-solide.
Un autre objet de ('invention se rapporte, en conséquence, à une gélule pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique semi-solide pour administration orale telle que décrite précédemment. ' Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées de manière classique en solubilisant le principe actif de formule I dans le ou les solvants ou solubilisants choisis auxquels on a ajouté le tensioactif hydrophile non 2o ionique, ces divers constituants étant sous forme liquide.
Si nécessaire_on chauffera) par conséquent, le système solubilisant /
stabilisant jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide.
Cette opération de chauffage est particulièrement indiquée lorsqu'on utilise des polyéthylèneglycols de poids moléculaire > 600 ou des mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycerol et d'acide gras, et de mono et diesters de poiyéthylèneglycol et d'acides gras notamment les produits GELUCiRE~ 44-14 et GELUCIRE~ 50-13.
- Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter également sous forme solide telle que poudre, granulé ou comprimé. , 3o En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une composition - pharmaceutique solide pour administration orale comprenant:
~ un principe actif hydrophobe de formule 1, généralement à une concentration n'excédant pas 15% en poids de la composition ~ un système solubilisant/stabilisant comprenant:

WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -' (8 soit un ou plusieurs composés amphiphiles, de type glycolique choisis parmi des polyethyleneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 2000 et 10000, le système comprenant ou outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22, dé
préférence entre 12 et 18, - soit un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs, qui sont des glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycerol et d'acides gras, et de mono et diester de polyéthylène glycol et d'acides gras, le t o système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22' de préférence entre 12 et 18, et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylènegiycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000 ~~ un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié
Comme pour les compositions pharmaceutiques semi-solides, les compositions pharmaceutiques solides de l'invention comprendront un agent tensioactif choisi préférentiellement parmi des composés présentant un HLB
proche de 15. A ce titre, les polysorbates 20 ou 80 constituent des agents 2o tensioactifs particulièrement intéressants aux fins de l'invention.
Cet agent tensioactif sera cependant introduit dans les compositions solides en question à une concentration n'excédant pas 20% en poids de celle-ci, de_ préférence n'excédant pas 12%.
- Par ailleurs, des excipients appropriés seront incorporés au principe actif 25 et au système solubilisantlstabüisant choisi.
De tels excipients pourront être sélectionnés parmi des composés tels que par exemple lactose) amidons, polyvinyipyrrolidone, carboxyméthylcellulose.
Par conséquent) l'invention concerne également une composition pharmaceutique solide pour administration orale, cette composition étant sous la 3o forme d'une poudre, d'un granulé ou d'un comprimé.
Les compositions solides de l'invention peuvent être préparées de diverses manières par exemple par application de l'une des méthodes ci-dessous à partir des divers ingrédients sélectionnés soit WO 98124430 PCT/FR97/0221~0~..

a) on mélange l'ensemble des ingrédients sous forme de poudre, y compris le principe actif, on fond le glycéride polyglycalysé saturé c'est-à-dire le . macragolglycéride ou le mélange de polyéthylènegiycol/tensioactif, puis on granule le mélange de poudres avec la phase fondue, et on tamise les granulés obtenus soit b} on fond le macrogolglycéride ou Je mélange de polyéthylèneglycol/tensioactif, on granule le principe actif avec la phase fondue, on tamise les granulés formés et on les mélange avec les excipients restants I o soit c) on fond le macrogolglycéride ou le mélange de polyéthylèneglycolltensioactif, on dissout les principe actif dans cette phase fondue, on mélange les excipients restants, on granule ce mélange d'excipients avec la phase fondue puis on tamise les granulés formés.
I5 L'une des étapes de ces méthodes consiste à obtenir un mélange à
partir de principe actif et de macrogoiglycéride fondu ou de polyéthylène glycol/tensioactif fondu, ce mélange contenant éventuellement des excipients additionnels -A ce stade, il est possible d'utiliser un tel mélange pour la constitution de compositions pharmaceutiques semi-solides en l'introduisant dans des capsules molles.
Toutefois, on préfère généralement employer les granulés formés (paragraphe a) ou c) ci-dessus) ou le mélange formé de granulés et d'excipients (paragraphe c) ci-dessus) pour la constitution de gélules dures) poudres ou 25 comprimés.
Ainsi, pour obtenir une composition orale sous forme de gélule, on peut utiliser directement les granulés en question ou fe mélange en question de granulés et d'excipients en les introduisant dans des gélules dures.
De même, pour obtenir une composition orale sous forme de 3o poudre, on peut broyer ces granulés ou ce mélange de granulés et d'excipients puis répartir la poudre obtenue en sachets unitaires.
Enfin, on peut, si nécessaire, former des comprimés par compression directe de ces granulés ou de ce mélange de granulés et d'excipients.

Toutefois, on a remarqué de manière tout à fait inattendue que la méthode c) ci-dessus se révèle supérieure aux méthodes a) et b) pour la formation de comprimés en ce que les comprimés obtenus présentent une cinétique de dissolution beaucoup plus importante que celle présentée par des 5 comprimés formés par application des deux autres méthodes.
Ainsi, des tests pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH= 1,2 avec des comprimés obtenus selon cette méthode c) ont montré qu'après 15 minutes, 100% du principe actif est dissous, alors qu'au départ de comprimés contenant ia même quantité de principe actif mais obtenus selon les méthodes a) ou b), on retrouve moins de 50% de ce principe actif en solution après 60 minutes.
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaîtront à la lumière de la description ci-après à partir de compositions données à
titre d'exemples.
~s I. Evaluation du passa4e trans-épithélium intestinal du Composé a On a utilisé à cet effet, une lignée cellulaire humaine immortalisée d'origine colique "Caco-2" telle que décrite dans Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4), 20 105-330, 1991. Ces cellules, qui ont la particularité de se différencier en culture pour reconstituer un modèle d'épithélium intestinal, sont utilisées comme modèle pour étudier le passage d'une molécule à travers un épithélium intestinal et) par conséquent, pour estimer son absorption intestinale.
Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on 2s ensemence ces cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine).
On place alors du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de 3o Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 7,4, a la composition suivante : NaCI =
8, Og/l; KCI = 0,4g/l; CaCl2 = 0,19g/I; MgCl2 = 0) 1 g/l; MgSO, = 0,1 g/I;
Na2HP04 =
0,09g/I; KHZP04 = 0,06g/l; NaHC03 = 0,35g/I; glucose = 1g/I; rouge phénol 0, 01 gll.

On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P) en cm/sec, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à
savoir da p = __________.
- dt.A. Co dans lequel da i o --- - variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire dt en fonction du temps (mole/s) A = surface de la monocouche (cmz) Co = concentration initiale du composé tesl:é (mole/l) On peut également exprimer ces résultats en ~% de produit testé transporté
1ère série d'essais 2o On a expérimenté une composition injectable (ci-après Composition A) de formulation en poids Composé-a - 0,4 PEG 400 7,49 Polyvinylpyrrolidone 1,87 Polysorbate 80 1,98 Eau Q.S." 100 Q.S.' = quantité suffisante et ce, comparativement à des compositions témoins placées dans le compartiment apical constituées l'une d'une suspension à 100N molaire de Composé a dans la gomme arabique (Composition I), l'autre du mëme Composé a solubilisé à la même concentration dans le diméthylsulfoxyde (Composition II).
On a obtenu des résultats suivants WO 98124430 PCT/FR97/02210~ =
Composition % de Compos a transport par heure I 1,2 0,6 II g,5 0~4 10,5 t 0,5 s Ces résultats montrent une amélioration nette du passage transépithélial du Composé a par rapport aux compositions témoins.
2ème série d'essais On a expérimenté les compositions suivantes pour administration orale dans i o lesquelles le composé à étudier est le Composé a. On a utilisé les compositions ci-dessous de telle manière que le composé a soit mis à incuber à 50N molaire dans la solution de Hank.
a) Compositions concentrées anhydres diluables Composition C D E

Compos a 2% 2% 2%

PEG 400 89% - 33,5%

TRANSCUTOL~ - 89% 55,5%

Polysorbate 9% 9% 9%

wo 98/24430 PCT/FR97/02210 b) Composition concentrées anhydres dis~ersibles Composition F G

Compos a 6% g%

PEG 400 33% 33%

TRANSCUTOL~ 55% 55%

Polysorbate - 6%

PLURONIC~ P94 6%

Les Compositions C à G ont été diluées (Compositions C à E) ou dispersées s (Compositions F et G) dans le milieu de Hank.
A titre de comparaison, on a également évalué le passage du Composé a dans des compositions témoins) c'est-à-dire que le composé a est solubilisé à la mëme concentration dans le diméthylsulfoxyde (Cornposition II) puis dispersé dans le milieu de Hank ou le composé a (Composition III) est mis en suspension dans le milieu de Hank ainsi que le passage du Composé a dans une composition sans tensioactif de formulation Composition IV
Composé a 6%
PEG 400 35%
TRANSCUTOL~ 59%
Le coefficient de perméabilitë du Composé a dans la composition témoin en t s suspension (Composition II I) a été ramené à 'I tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à ce témoin.
On a obtenu les résultats suivants Campositions CoefficientTmoins Diluables Dispersibles de permabilit II III C D E F G IV

par rapport8,33 1 0,16 10,8 10,l 10,81 10,8 14,2 5,08 au tmoin t t t 1,0 t t t 0,78 1,1 1,2 1,0 1,2 1,2 Ces résultats montrent que parmi les compositions étudiées la formulation dépourvue d'agent tensioactif (Composition iV) n'améliore pas le passage par rapport à la solution dans le diméthyfsulfoxyde (Composition II). On observe cependant une amélioration par rapport au témoin en suspension (Composition III). Cette amélioration est particulièrement nette lorsque l'on compare les formulations avec l'agent tensioactif à la formulation en suspension (Composition III) puisque le passage est au moins multiplié par 10.
En outre, on remarquera que ~ les deux co-solvants testés à savoir PEG 400 ou PEG 400 / produit TRANSCUTOL~, présents dans les formulations dilu~bles ne se différencient pas sur le plan du passage transépithélial.
~ le fait d'avoir des formulations pratiquement dispersibles et non totalement diluables n'apparaît pas discriminant.
~ la présence du tensioactif influence favorablement le passage puisque le ~ 5 coefficient de perméabilité est au moins 2 fois plus élevé que dans le cas de la composition sans tensioactif (Composition IV). Cette influence favorable du tensioactif est liée à son effet stabilisateur et / ou promoteur.
Sème série d'essais 2o On a testé la Composition H de l'invention utilisable en capsule molle à
savoir Composition H
Composé a 21 mg PEG 400 294 mg TRANSCUTOL~ 21 mg Polysorbate 80 14 mg 350mg et ce comparativement à des compositions de concentration analogue en Composé a mais non comprises dans l'invention Composition V : Composé a mis en suspension dans le milieu de culture de 25 Hank Composition VI : Composé a mis en solution dans le diméthylsulfoxyde puis introduit dans le milieu de culture de Hank Composition VII (utilisable en gélule) :Composé a 20,00 mg Amidon de maïs modifié 131,45 mg Lactose monohydraté
(cristaux extra fins) 311,75 mg Talc 0,60 mg Silice colloïdale anhydre 2:,40 mg Stéarate de magnésium 4,80 mg 480,00 mg On a utilisé les compositions ci-dessus de telle manière que le Composé a soit mis à incuber à 100N molaire dans la solution de Mank.
s On a alors déterminé les pourcentages relatifs de Composé a transporté du côté
basal au temps 6 heures et on a exprimé les résultats par rapport au résultat de la Composition V (suspension) ramené à 1.
On a obtenu les résultats suivants Composition Pourcentages V 1,0 t 0,4 VI 1 0,1 t 0,8 VII 2,8 0,3 H 11,2 t 0,7 Ces résultats montrent que tes Compositions \/I, VII et H améliorent le passage du Composé a par rapport à la suspension de ce composé (Composition V).
Toutefois l'amélioration apportée par ta Composition VII utilisable en gélule est bien inférieure à l'amélioration enregistrée avec la Composition VI soluble à
l'aide du diméthylsulfoxyde. La Composition H) utilisable en capsule molle permet quant t 5 à elte une très forte--amélioration du passage, amélioration qui se révéla même supérieure à celle observée avec la scdution du Composé a dans le diméthytsuffoxyde (Composition VI).

WO 98/24430 PCT/FIt97/02210 -Ils confirment en outre que l'étape de solubilisation a un impact déterminant sur le passage transépithélial du Composé a et que l'agent tensioactif présente un effet promoteur d'absorption tout en maintenant l'état solubilisé.
s 4ème série d'essais On a utilisé sur cellules Caco-2 les compositions ci-dessous en quantités telles que le Composé a est mis à incuber à 100N molaire dans une solution de Hank additionnée d'acide taurochoüque et de phospholipide à 37°C.
Ainsi, on a expérimenté les compositions semi-solides L, M et N de l'invention et t o une composition K non comprise dans l'invention comparativement à la composition liquide J de l'invention, à savoir Composition J K L M N

Compos a 6% 6% 6% 6% 12%

PEG 400 83,9% - - _ _ PEG 600 - 47% 45% - _ PEG 1500 - 47% 45% - _ GELUCIRE~44-14 - - - 94% 88%

TRANSCUTOL~ 6,1 % - - - _ Potysorbate 4,0% - 4% - _ Le coefficient de perméabilité de la Composition J de référence a été ramené à

t s tandis que les autres coefficients ont été exprimés par rapport à cette composition de référence.
On a obtenu les résultats suivants Composition Coefficient J K L M N
de permabilit 1 0,67 0,98 1,9 2,45 2o Ces résultats montrent que le passage du PEG 400 au mélange 50150 PEG 600 /
PEG 1500 (Composition L) ne modifie pas le coefficient de perméabilité mesuré

sur cellules Caco-2, lorsque le tensioactif en l'occurrence le polysorbate 80 reste présent dans la composition.
En outre, on observe que des compositions M et N à base de produit GELUCIRE~
44-14 permettent une vitesse de transport transépithélial environ deux fois plus élevée que celle obtenue avec la Composition J utilisable en capsule molle.
II semble même qu'une marge de progression existe avec le produit GELUCIRE~
44-14 qui autorise une concentration en Composé a plus élevée et améliore la perméabilité membranaire sur cellules Caco-2.
De l'ensemble des tests pratiqués sur ces cellules Caco-2 on a pu notamment t o conclure que les compositions de l'invention permettent une amélioration du passage transmambranaire par rapport aux compositions de référence sans provoquer d'effet déstructurant de cette membrane.
I I. Cinétigues de dissolution de capsules molles contenant le Composé a -t 5 On a déterminé la cinétique de dissolution de capsules molles dosées à 21 mg de Composé a) ces capsules contenant 350mg de Composition H
comparativement à celtes de gélules forme sèche dosées à 20mg de Composé a contenant 480mg de la Composition VII.
On a pratiqué cette dissolution à 37°C dans l'acide chlorhydrique de pH
= 1,2 la .v vnesse d'agitation étant de 100 tours / min.
Les résultats montrent une nette amélioration de la cinétique de dissolution des capsules molles par rapport à celle des gélules : dès l'ouverture des capsules soit après 7 min, on observe une dissolution totale du Composé a) alors qu'on atteint seulement 65% après 15 min dans le cas des gélules comme en témoigne la 2s Figure 3 en annexe.
En outre, si on filtre le milieu de dissolution des capsules molles, on observe que la totalité du Composé a est sous forme microdispersée de taille < 0,2 micron.
Des essais analogues effectués avec des.formulations de Composé a dans le produit GELUCIRE~ 44-14 ont montré une vitesse de transport environ 2 fois plus 3o élevée que celte obtenue avec ia formulation de ia Composition VII.
III. Essais in vivo chez le chien Des dosages plasmatiques ont été effectués chez le chien après administration orale de 20mg de Composé a soit sous forure de Composition H introduite en capsule molle soit sous forme de Composition VII introduite en gélule dure.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221d Par rapport à la gélule. dure, l'administration de ia capsule molle contenant la Composition H se traduit par ~ une diminution de la variabilité des taux plasmatiques ~ une biodisponibilité relative augmentée d'un facteur 3 à 4 ~ une concentration maximale (C max) augmentée d'un facteur 3 IV. Essais in vivo chez l'homme La Composition H liquide microdispersibie a été comparée à deux autres formulations de même concentration en Composé a introduites en gélule dure, l'une avec principe actif micronisé, l'autre avec principe actif non micronisé.
i o A cet effet on a pratiqué des essais cliniques sur 24 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu 100mg de Composé a 1 ) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VI I obtenue à
partir du Composé a non micronisé {Traitement A) 2) à jeun sous forme de gélules contenant la Composition VII obtenue à partir du ~5 Composé a micronisé (T~aitement B) 3) sous forme de gélules contenant la Composition Vll obtenue à partir du Composé a micronisé, ainsi qu'une nourriture (Traitement C) 4) à jeun sous forme de capsules molles contenant la Composition H (Traitement D) 2o On a alors effectué des dosages sanguins 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 5,

6, 8, 12, 16, 24, 48 et 72 heures après administration, puis on a alors relevé les concentrations maximales en Composé a (C max) ainsi que l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composé a en fonction du temps (AUC).
Les résultats ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement A ramené
à

Traitement C max AUC Rapport Rapport (ng/ml) (ng.h/ml) des C max des AUC

A 5,50 39,47 1 1 B 23,26 93,45 4,2 2,4 C 38,12 142,46 6,9 3,6 D 121,31 231,16 22,1 5,9 WO 98/24430 PCT/FR97/02210 -.~

Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité
pour la composition H, à savoir ~ un C max multiplié par 22 ~ une biodisponibilité relative multipliée par 6~
en faveur de la composition de l'invention.
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de formes pharmaceutiques selon l'invention Composition iniectable de Composé a ~ o On prépare une composition injectable de formulation en poids Composé a 0,4 PEG 400 7,49 PVP KOLLIDON~ 12 PF 1,87 TWEEN~80 1,98 EAU pour préparation injectable quantité sufFsante 100 en appliquant le procédé suivant On prépare d'abord le solvant de solubilisation du Composé a en mélangeant 50 parties de PVP KOLLIDON~ 12 PI= contenant 25% d'eau à 50 parties de PEG 400 t 5 de manière à constituer un solvant formé de 12,5% de PVP KOLLIDON~ 12PF, 37,5% d'eau et 50% de PEG 400.
On incorpore alors 26mg de Composé a par g de solvant de solubilisation ainsi constitué et on prélève 0,2g de ce mélange auquel on ajoute, sous agitation, 0,026 g de polysorbate 80. On introduit ensuite 1,074 g d'eau pour préparation injectable 2o et on homogénéise à température ambiante.

CaQSUIe molle de Composé a On obtient des capsules molles contenant une composition de formulation 25 suivante en poids Composé a g PEG 400 g3,g TRANSCUTOL~ 6,1 MONTANOX~80 DF 4 en appliquant le procédé suivant On prépare d'abord le système solubilisant / stabilisant à partir de en poids PEG 400 89,25 TRANSCUTOL~ 6,5 MONTANOX~ 80 DF 4,25 puis, sous agitation mécanique et à la température ambiante, on incorpore 60 mg s de Composé a par g de composition finale.
Après solubilisation) on introduit, en capsules molles, la composition formée.

Gélule de Comaosé a On obtient des gélules dures contenant une composition de formulation suivante en poids Composé a 6 GELUCIRE~ 44-14 94 en appnquant le procédé suivant Sous agitation magnétique, on solubilise le Composé a directement dans le produit GELUCIRE~ 44-14 à température contrôlée (environ 55°C).
Après solubilisation, on introduit en gélules la composition formée et on refroidit.

Glule de Compos a On obtient des glules dures contenant une composition de formulation suivante en poids Compos a 6 PEG fi00 45 TWEEN~ 80 4 WO 98/24430 PCT/FR97/022>E4-en appliquant le procédé-suivant Sous agitation et à la température de 55°C;, on prépare un mélange PEG 1500 50/50 en poids jusqu'à homogénÉ~isation.
On incorpore alors 42g de produit TV1IEEN~ 80 pour 100g de mélange PEG 600 PEG 1500 de manière à constituer une solution de produit TWEEN~ 80 à 4% dans le mélange PEG 600 / PEG 1500.
On agite à 55°C jusqu'à homogénéisation puis on introduit à
55°C le Gomposé a directement dans le système solubilisant I stabilisant ainsi constitué.
En suivant les méthodes décrites aux Exemples 2 à 4 ci-dessus, on a préparé
des capsules molles ou gélules contenant des compositions de formulations suivantes.
Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids de la composition finale.

Composé a 12,5% -PEG 2000 79,5 'M/EEN~ 20 8%

Composé a 12,5%
PEG 2000 79,5%
TV1/EEN~ 80 8%
EXEMPLE T
Composé a 12,5%
PEG 2000 79,5%
TWEEN~ 801SPAN~° 20 (69/31 ) 8%

Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN~ 20 12%

WO 98/24430 PCT~FR97/02210 Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
TWEEN~ 80 12%

Compos a 12,5%

PEG 2000 75,5%

T1NEEN~ 80lSPAN~20 (69/31) 12%

Compos a 12,5%

PEG 2000 75,5%

GELUCIRE~ 44-14 12%

Composé a 12,5%
PEG 2000 75,5%
GELUCIRE~ 50-13 12%

Composé a 12,5%
GELUCIRE~ 44-14 87,5%
lo Composé a 12,5%
TWEEN~ 80 8%
GELUCIRE~ 44-14 79,5%

Composé a 12,5%
T1NEEN~ 80 12%
GELUCIRE~ 44-14 - 75,5%

WO 98/24430 PCTlFR97/02210--Composé a 12,5%
GELUCIRE~ 50-13 87,5%

Composé a 12,5%
T'WEEN~ 80 8%
GELUCIRE~ 50-13 79,5%

Composé a 12,5%
l'V1/EEN~ 80 12%
GELUCIRE~ 50-13 75,5%

Composé a 6%
PEG 400 90%
T'WEEN~ 80 4%

Composé a 6%
PEG 400 90%
PLURONIC~ F127 4%

Composé a 6%
PEG 400 74°%
PLURONIC~ F127 20%

Composé a 15%
PEG 400 81°%
PLURONIC~ F127 4%

Composé a 15%
PEG 400 65%
PLURONIC~ F127 20%

Composé a 12,5%
PEG 2000 67,5%
TWEEN 80 20%

Composé a 12,5%
PEG 2000 71,5%
111VEEN' 20 1$%
EXEMPLE 2fi Composé a 12,5%
PEG 2000 71,5%
T1NEEN' 80/SPANOO 20(69/31 ) 16%

Compnmé de Composé a On obtient des comprimés de formulation suivante mg % en poids Compos a 50 2,21 Lactose monohydrat 690 30,46 Amidon prglatin 1002 44,23 Polyvinylpyrrolidone 58,18 2,57 Carboxymthylcelluiose 115,1 5,08 sodique GELUCIRE~44-14 350 15,45 2285,28 100 en appliquant le procédé suivant On fond à environ 60°C le produit GELUCIRE~ 44-14 puis on y dissout le 5 composé a. On mélange alors les excipients restants et on granulë le mélange obtenu avec la solution de composé a.
On tamise les granulés obtenus et on comprime.

Gélule de composé a On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 27 en fondant à 60°C le produit GELUCIRE~ 44-14 puis on y dissolvant le composé a. On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange obtenu avec la i 5 solution de composé a. On tamise et on introduit les granulés formés dans des gélules.

Comprimé de composé a 2o On obtient des comprimés de formulation suivante m9 % en poids Compos a 50 2,21 Lactose monohydrat 690 30,46 Amidon prglatin 1002 44,23 Polyvinylpyrrolidone 58,18 2, 57 Carboxymthylcellulose sodique 115,1 5,08 PEG 2000 302 13,33 TWEEN~20 48 2) 12 2265,28 100 en appliquant le procédé suivant On fond le mélange PEG 2000/TWEEN~20 à environ 60°C puis on y dissout le 25 composé a.

WO 98/24430 PCT/FR97/0221~ --On mélange alors les excipients restants et on granule le mélange formé avec la solution de composé a. On tamise les granulés obtenus et on comprime.
Des tests de dissolution pratiqués à 37°C dans un milieu aqueux de pH = 1,2 avec le comprimé ainsi obtenu ont montré qu'après 15 minutes, ce composé a est dissous en totalité.

En utilisant un procédé identique, on a préparé des comprimés de formulation to suivante mg Compos a 50 Lactose monohydrat 690 Amidon prglatin 1002 Polyvinyipyrrolidone 58,18 Carboxymthylcellulose sodique 115,1 TWEEN~20 48 2265,28 1 s Gélule de comaosé a On obtient des gélules de formulation identique à celle de l'exemple 29 en fondant le mélange PEG 2000/TUVEN~20, à environ 60°C et en y dissolvant le composé a. On mélange les excipients restants et on granule ensuite le mélange formé avec la solution de composé a. On tamise et on introduit les granulés 20 obtenus dans des gélules.

Claims (30)

REVENDICATIONS

1. Système solubilisant / stabilisant anhydre, émulsionnable ou microémulsionnable dans l'eau, pour la solubilisation des dérivés hydrophobes de N-sulfonyl indoline de formule:

caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles.

2. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols et des éthers glycoliques, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques.

3. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique.

4. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme liquide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, le système comportant en outre un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22 et éventuellement un éther de diéthylèneglycol.

5. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme liquide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22.

6. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 2000, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22.

7. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire compris entre 2000 et 10000, le système comprenant également un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB
comprise entre 12 et 22.

8. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 1 ou 3, caractérisé en ce qu'il est sous forme semi-solide et comprend un ou plusieurs composés hydrophiles non ioniques à la fois amphiphiles et tensioactifs qui sont dés dérivés glycérides polyglycolysés saturés constitués de mélanges de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras, le système comprenant éventuellement un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques de valeur HLB comprise entre 12 et 22 et éventuellement un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 600 et 10000.

9. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1,2, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé amphiphile, Qui est un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600, est le polyéthylèneglycol 400.

10. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1,2, 6 ou 8, caractérisé en ce que le composé amphiphile, qui est un polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen compris. entre 600 et 2000, est le polyéthylèneglycol 1000, le polyéthylèneglycol 2000 ou un mélange 50/50 en poids de polyéthylèneglycol 600 / polyéthylèneglycol 1500.

11. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est le polysorbate 80.

12. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1, 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé amphiphile qui est un éther glycolique, est un mono (C1-C4) alkyléther de diéthylèneglycol.

13. Système solubilisant / stabilisant selon la Revendication 12, caractérisé
en ce que le mono (C1-C4) alkyléther de diéthylèneglycol est l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol de marque TRANSCUTOL R.

14. Système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1, 3 ou 8, caractérisé en ce que le composé à la fois amphiphile et tensioactif est un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol, mélange de marque GELUCIRE R 44-14 ou GELUCIRE R
50-13.

15. Composition pharmaceutique microémulsionnable ou émulsionnable en milieu aqueux, caractérisée en ce qu'elle comprend ~ un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 ~ un système solubilisant / stabilisant selon une des Revendications 1 à 14 ~ éventuellement un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.

16. Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 pour administration injectable, caractérisée en ce qu'elle comprend ~ un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 ~ un système solubilisant / stabilisant tel que défini à la Revendication 4 et comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 9, 11, 12 ou 13.
~ un véhicule pharmaceutique approprié.

17. Composition pharmaceutique selon la Revendication 16, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est l'eau et/ou une polyvinylpyrrolidone.

18. Composition pharmaceutique selon la Revendication 16 ou 17, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline n'excède pas 1 % en poids de la composition.

19. Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 sous forme liquide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend ~ un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 ~ un système solubilisant / stabilisant tel que défini à la Revendication 5 comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 9, 11 ou 13.

20. Composition pharmaceutique selon la Revendication 15 sous forme semi-solide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend ~ un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la Revendication 1 ~ un système solubilisant / stabilisant tel que défini à l'une des Revendications 6, 7 ou 8 et comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 10, 11 ou 14.

21. Composition pharmaceutique selon la Revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline n'excède pas 15% en poids de la composition.

22. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 16 à 18 caractérisée en ce que, dans le système solubilisant / stabilisant, l'éther de diéthylèneglycol n'excède pas 50% en poids de la composition.

23. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 16 à 18, caractérisée en ce que le système solubilisant / stabilisant contient un agent tensioactif hydrophile non ionique à une concentration n'excédant pas 4% en poids de la composition.

24. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 sous forme solide et pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend:
~ un dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline selon la revendication 1 ~ un système solubilisant/stabilisant selon une des revendications 7 ou 8 et comprenant éventuellement les caractéristiques additionnelles des revendications 11 ou 14 ~ un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.

25. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 19 à 24, caractérisée en ce que le système solubilisant / stabilisant contient un agent tensioactif hydrophile non ionique à une concentration n'excédant pas 12% en poids de la composition.

26. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 15 à 25, caractérisée en ce que le dérivé hydrophobe de N-sulfonyl indoline est le (2S)1-[(2R,3S)(5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide.

27. Capsule molle pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique sous forme liquide pour administration orale selon une des Revendications 19, 21, 25 ou 26.

28. Gélule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique sous forme semi-solide pour administration orale selon une des Revendications 20, 21, 25 ou 26.

29. Composition pharmaceutique selon une des revendications 24 à 26, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre, d'un granulé
ou d'un comprimé.

30. Utilisation d'un système solubilisant/stabilisant anhydre comprenant un ou plusieurs constituants choisis parmi des composés amphiphiles, des agents tensioactifs hydrophiles non ioniques et des composés hydrophiles non ioniques doués à la fois de propriétés amphiphiles et tensioactives, étant entendu que ledit système comprend soit au moins un mélange d'un composé
amphiphile et d'un agent tensioactif hydrophile non ionique, soit au moins un composé hydrophile non ionique doué à la fois de propriétés tensioactives et amphiphiles, pour la préparation de compositions pharmaceutiques microémulsionnables ou émulsionnables en milieu aqueux à base d'un dérivé
hydrophobe de N-sulfonylindoline selon la revendication 1.