CH680567A5 - - Google Patents
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Description
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CH 680 567 A5
Description
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre d'ingrédient actif une ranitidine antagoniste H2 à l'histamine et, en particulier, une composition pour administration orale.
La ranitidine, c'est-à-dire la N-(2-(((5-(diméthylamino)méthyl-2-furanyl)méthyl)-thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthénediamine, et ses sels physiologiquement acceptables sont décrits dans le brevet GB
1 565 966 et une forme cristalline particulière du chlorhydrate de ranitidine est décrite dans le brevet GB
2 084 580B. Dans ces deux brevets, on se préfère à des compositions variées, notamment des préparations pour administration par voie orale, locale, parentérale ou rectale. Des types particuliers d'une composition aqueuse pour utilisation par voie orale sont encore décrits dans les brevets GB 2 142 820A et 2198 352A.
L'administration par voie orale constitue la voie préférée d'administration de la ranitidine; les comprimés et les gélules sont des types particuliers de compositions à usage oral. De façon classique, les gélules comprennent une enveloppe extérieure dont le principal ingrédient est la gélatine et, en général, les gélules peuvent être sous forme de gélules en gélatine dure et en gélatine molle.
Les gélules en gélatine constituent un moyen efficace et avantageux de formuler des substances médicamenteuses et permettent notamment l'incorporation de l'ingrédient actif sous forme semi-solide, liquide ou pâteuse. Les enveloppes extérieures des gélules en gélatine contiennent de la gélatine et de l'eau comme ingrédients de base. Cependant, la présence d'une certaine quantité d'humidité dans l'enveloppe de la gélule constitue un inconvénient quand on cherche à préparer des médicaments tels que la ranitidine et certains de ses sels physiologiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate de ranitidine, qui sont solubles dans l'eau à un degré notable.
On a maintenant trouvé une matrice de remplissage non aqueuse qui permet de formuler dans des conditions satisfaisantes la ranitidine en gélules de gélatine. La matrice de remplissage est essentiellement de caractère hydrophobe, mais est aussi suffisamment hydrophile pour permettre la dispersion et la dissolution du remplissage de la gélule dans l'appareil gastrointestinal, de sorte que la substance médicamenteuse est absorbée de façon satisfaisante dans le corps. Les gélules de gélatine résultantes constituent une composition stable et la nature non aqueuse relativement hydrophobe de la matrice de remplissage réduit au minimum la diffusion de la ranitidine dans l'enveloppe de la gélule et la migration d'eau de l'enveloppe dans la matrice.
Ainsi, selon un aspect de la présente invention, cette dernière fournit une composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine consistant en un remplissage contenant de la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif entouré par une enveloppe de gélatine. La composition est caractérisée en ce que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acide gras et/ou une huile minérale ou une paraffine.
La composition contient de préférence au moins un agent tensio-actif. Celui-ci peut être un agent ten-sio-actif classique tel qu'un dérivé de sorbitanne (par exemple le polysorbiate 80) ou, plus particulièrement, la lécithine. En variante, et de façon plus avantageuse, au moins l'un des glycérides d'acides gras peut posséder des propriétés tension-actives.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la matrice est un mélange de glycérides d'acides gras et/ou d'huiles minérales, dans lequel au moins un composant du mélange (par exemple au moins l'un des glycérides d'acides gras) possède des propriétés tensio-actives.
Les gélules selon l'invention peuvent être dures ou, de facon préférée, elles sont molles; et on englobe également dans le cadre de l'invention des gélules de gélatine molle du type masticable.
La matrice non aqueuse de remplissage constitue un autre aspect de l'invention.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la matrice de remplissage contient deux excipients huileux dont le premier est un mélange de glycérides (par exemple de triglycérides) d'acides gras d'une longueur de chaîne moyenne (par exemple en Cs-io), comme par exemple des acides gras fractionnes de coprah en Cs-io.
Ce composant constitue un excipient huileux neutre et une huile neutre particulièrement appropriée de ce type est celle qu'on trouve sous la marque déposée Miglyol 812 (disponible chez Dynamit Nobel Co.).
Le second excipient huileux dans la matrice particulièrement préférée de remplissage est un mélange de glycérides (par exemple de mono-, di- et/ou triglycérides) d'acides gras à chaîne longue (par exemple en C12-18).
On choisit de préférence ce composant parmi les produits vendus sous la marque déposée Gelucire (disponible chez Gattefosse Corporation). En général, de tels mélanges possèdent des propriétés tensio-actives et, en particulier, les Gelucire existent avec des caractéristiques physiques variées et on les identifie par leur point de fusion/valeur «HLB où le HLB (Hydrophiie-Lipophile Balance) est une mesure du caractère hydrophobe ou hydrophile de la substance. Plus sa valeur est faible, plus la matière est hydrophobe et les Gelucire 33/01, 35/10 et 37/02 représentent les produits préférés pour utilisation selon l'invention et parmi ceux-ci, on préfère particulièrement la Gelucire 33/01. Outre ses propriétés hydrophobes, Gelucire 33/01 est de caractère non polaire et possède des propriétés tensio-actives.
D'autres exemples d'excipients huileux non aqueux qu'on peut utiliser dans la matrice de remplissage
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selon l'invention sont notamment les huiles minérales telles que la paraffine liquide, les paraffines solides telles que la vaseline et les triglycérides vendus sous la marque déposée Wecobee.
Outre les excipients non aqueux et quand cela est approprié, un autre agent tensio-actif peut être présent et le remplissage de la gélule peut également contenir des ingrédients supplémentaires tels que des conservateurs, des agents de saveur et/ou édulcorants.
Outre son incorporation dans les gélules de gélatine, on peut formuler la matrice non aqueuse contenant la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci sous forme d'une composition non aqueuse, par exemple une suspension à base d'huile pour administration par voie orale sous forme d'un liquide, en utilisant un véhicule non aqueux pharmaceutiquement acceptable tel que l'huile de coprah. De telles compositions non aqueuses sont également comprises dans le cadre de l'invention.
La ranitidine peut être utilisée dans la composition selon l'invention sous forme d'une base libre ou, de préférence, sous forme, d'un sel physiologiquement acceptable. De tels sels sont notamment les sels avec des acides minéraux ou organiques tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les acétates, les succinates, les fumarates et les ascorbates. Un sel particulièrement préféré selon l'invention est le chlorhydrate.
La quantité de ranitidine, de préférence d'un sel physiologiquement acceptable, dans la composition selon l'invention, est avantageusement comprise entre 50 et 800 mg et, mieux encore, entre 150 et 600 mg par unité de dosage, qu'on exprime comme poids de la base libre. La quantité de ranitidine, de préférence sous forme d'un sel physiologiquement acceptable peut être par exemple de 50 à 500 mg, et une proportion de 150 à 300 mg par unité de dosage (exprimée par le poids de la base libre) constitue une quantité particulièrement préférée.
La teneur en ranitidine dans le remplissage (sous forme d'une base libre ou d'un sel physiologiquement acceptable) peut être par exemple de 30 à 70%, de 45 à 55% en poids.
Quand on incorpore un agent tensio-actif dans la matrice, celui-ci peut constituer par exemple de 0,1 à 8% en poids de glycérides d'acides gras et/ou d'un mélange d'huiles minérales ou de paraffines.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la matrice de remplissage contient deux excipients huileux dont le premier (par exemple Miglyol 812) peut représenter de 20 à 60% et, mieux encore, de 30 a 40% en poids du remplissage. Le second excipient huileux (par exemple Gelucire 33/01) possédant des propriétés surfactives peut constituer par exemple de 5 à 35% et, mieux encore, de 10 à 25% en poids du remplissage.
Une matrice de remplissage préférée selon l'invention comprend du chlorhydrate de ranitidine, du Miglyol 812 et de la Gelucire 33/01.
Les enveloppes extérieures entourant le remplissage sont d'un type usuel qu'on utilise pour la fabrication des gélules de gélatine. Les gélules de gélatine molle contiennent non seulement de la gélatine et de l'eau mais aussi un plastifiant (par exemple la glycérine et/ou le sorbitol). On peut aussi inclure des ingrédients supplémentaires tels que des agents colorants et d'opacification.
Les compositions selon l'invention sont destinées aux médecines humaine et vétérinaire. On peut les administrer de 1 à 4 fois par jour, de préférence une ou deux fois. On conçoit qu'il peut être nécessaire d'effectuer des variations de routine du dosage selon l'âge et le poids du patient, ainsi que la nature et la sévérité de l'état traité.
La composition selon l'invention peut éventuellement être réalisée pour permettre une libération ralentie de la ranitidine.
On peut préparer les compositions selon l'invention par des techniques classiques connues dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication des gélules en gélatine. Ainsi, par exemple, on peut préparer la matrice de remplissage en ajoutant la ranitidine ou le sel de ranitidine à un mélange homogène fondu de glycéride(s) d'acides gras et/ou d'huile(s) minérale(s) ou de paraffine(s), ainsi que l'éventuel agent tensio-actif qu'on fait suivre d'un mélange intime et d'un broyage. Des ingrédients supplémentaires tels que les conservateurs, des agents de saveur et/ou des édulcorants peuvent être incorporés quand cela est nécessaire. La préparation de la masse de gélatine pour les enveloppes et l'enrobage ultérieur peuvent se faire par des techniques normalisées.
Les exemples suivants servent à illustrer les gélules en gélatine molle selon l'invention, dans lesquelles l'ingrédient actif est le chlorhydrate de ranitidine. On pourrait formuler de façon identique la ranitidine sous forme de base libre ou d'autres sels physiologiquement acceptables.
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Exemple 1
mg par gélule
pour gélule de 150 mg pour gélule de 300 mg
Chlorhydrate de ranitidine
168,0*
336,0**
Miglyol 812
125,0
250,0
Gelucire 33/01
57,0
114,0
Poids du remplissage par gélule
350,0 mg
700,0 mg
* Equivalent à 150 mg de base libre de ranitidine ** Equivalent à 300 mg de base libre de ranitidine.
On introduit dans un récipient chauffé les quantités requises de Miglyol 812 et de Gelucire 33/01 et on agite le contenu jusqu'à fusion de la Gelucire et limpidité du mélange. On transfère ensuite le mélange dans un récipient mélangeur et on ajoute le chlorhydrate de ranitidine. On introduit un agitateur à grande vitesse dans le récipient et on malaxe le contenu pendant 15 minutes environ. On broie le mélange résultant en utilisant un appareil de broyage approprié pour assurer que la poudre est mouillée de façon adéquate et qu'aucun agrégat ne demeure.
On enrobe ensuite le remplissage avec une masse de gélatine appropriée pour obtenir des gélules en gélatine molle contenant respectivement 150 mg ou 300 mg de ranitidine par gélule.
Eventuellement, on peut enrober le remplissage préparé comme ci-dessus dans des enveloppes de gélules de gélatine dure.
Exemple 2
mg/gélule
Chlorhydrate de ranitidine
672,0*
Miglyol 812
435,0
Léc'rthine
21,0
Poids du remplissage par gélule
1128,0 mg
* Equivalent à 600 mg de base libre de ranitidine
On mélange le Miglyol 812 et la lécithine pour obtenir un mélange homogène. Pendant qu'on l'agite, on ajoute lentement le chlorhydrate de ranitidine. On broie le mélange homogène résultant dans un appareil convenable et on enrobe ensuite avec une masse gélatineuse appropriée pour obtenir des gélules de gélatine molle contenant 600 mg de ranitidine par gélule.
Eventuellement, on peut enrober le remplissage préparé comme ci-dessus dans des enveloppes de gélule en gélatine dure.
Claims (13)
1. Composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine comprenant un remplissage qui contient, à titre d'ingrédient actif, de la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci, entouré d'une enveloppe de gélatine, caractérisée en ce que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acides gras et/ou une huile minérale ou paraffine.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la matrice contient au moins un agent tensio-actif.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la matrice comprend un mélange de glycérides d'acides gras et/ou d'huiles minérales ou paraffines, dans lequel au moins un composant du mélange possède des propriétés tensio-actives.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est la lécithine.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse comprenant un premier excipient huileux qui est un mélange de glycérides d'acides gras d'une longueur de chaîne moyenne et un second excipient huileux qui est un mélange de glycérides d'acides gras à chaîne longue.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que le premier excipient huileux est un mélange de triglycérides d'acides gras en C&-10 et le second excipient huileux est un mélange de mono-, di-, et/ou triglycérides d'acides gras en C12-I8.
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CH 680 567 A5
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le premier excipient huileux constitue de 20 à 60% en poids du remplissage et le second excipient huileux constitue de 5 à 35% en poids du remplissage.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'enveloppe de gélatine est une enveloppe en gélatine molle.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en ranitidine dans le remplissage, exprimée sous forme de base libre ou d'un sel physiologiquement acceptable, est comprise entre 30 et 70% en poids.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la ranitidine est utilisée sous forme de chlorhydrate de ranitidine.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, dans laquelle les gélules de gélatine comprennent un remplissage qui contient, à titre d'ingrédient actif, du chlorhydrate de ranitidine, caractérisée en ce que le chlorhydrate de ranitidine constitue de 45 à 55% en poids du remplissage et en ce que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse consistant en un premier excipient huileux qui est un mélange de triglycérides d'acides gras en Cs-io et constitue de 30 à 40% en poids du remplissage, et en un second excipient huileux qui est un mélange de mono-, di- et/ou triglycérides d'acides gras en C12-18 et constitue de 10 à 25% en poids du remplissage.
12. Composition convenant pour le remplissage de la composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend de la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci, et une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acides gras et/ou une huile minérale ou paraffine.
13. Composition pharmaceutique non aqueuse, caractérisée en ce qu'elle comprend de la ranitidine ou son sel physiologiquement acceptable et une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acides gras et/ou une huile minérale ou paraffine en mélange avec un véhicule non aqueux pharmaceu-tiquement acceptable.
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