CA2424802A1 - Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composé de formule (I), dans laquelle: R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle; R4 représente un groupement de formule (II), dans laquell e B représente un groupement mono ou polycyclique, aromatique ou non, contenan t 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, R5 représente un ato me d'hydrogène ou un groupement alkyle, A représente un groupement choisi parmi - A2-, -A1-A2, -A2-A1- ou -A1-A2-A1-; V représente une liaison ou un groupemen t - CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH- ou -CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un groupement -A-CH=N-R4, et leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY) .
Description
NOUVEAUX COMPOSES AMINOTRIAZOLONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés aminotriazolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention possèdent une structure originale et trouvent leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY).
Le Neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, proche du peptide YY (PYY) et des polypeptides pancréatiques (PP). A (origine isolé du cerveau de porc (Pros. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), le NPY est largement distribué chez les mammifères au niveau du système nerveux central et périphérique. Ce neurotransmetteur est présent en fortes concentrations dans les fibres nerveuses du cerveau, mais aussi du coeur, des ganglions sympathiques, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses du vas deferens et du tractus gastrointestinal. Il est responsable d'effets physiologiques divers qui s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (Y). Ces derniers forment un groupe hétérogène dont 6 sous-types ont été identifiés jusqu'à aujourd'hui :
Yl à Y6 (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). Le NPY est impliqué dans le comportement alimentaire, en stimulant fortement la prise de nourriture (Proc. Natl. Acad.
Sci., 1985, 82, 3940), ou en exerçant un rôle de régulateur sur l'axe HPA (Hypothalamique-Pituitaire-Surrénal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Il présente également des propriétés anxiolytiques et sédatives (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), un fort pouvoir vasoconstricteur (Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519) qui induit une augmentation de la pression sanguine, et possède aussi un effet sur le rythme circadien (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
Différents ligands des récepteurs NPY ont été décrits récemment. A titre d'exemple on peut citer des composés peptidiques cycliques (W0 9400486), des aminoacides dérivés de farginine (W0 9417035) ou des composés non peptidiques (W0 9827063).
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés aminotriazolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention possèdent une structure originale et trouvent leur utilisation dans le traitement des pathologies liées au neuropeptide Y (NPY).
Le Neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, proche du peptide YY (PYY) et des polypeptides pancréatiques (PP). A (origine isolé du cerveau de porc (Pros. Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), le NPY est largement distribué chez les mammifères au niveau du système nerveux central et périphérique. Ce neurotransmetteur est présent en fortes concentrations dans les fibres nerveuses du cerveau, mais aussi du coeur, des ganglions sympathiques, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses du vas deferens et du tractus gastrointestinal. Il est responsable d'effets physiologiques divers qui s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (Y). Ces derniers forment un groupe hétérogène dont 6 sous-types ont été identifiés jusqu'à aujourd'hui :
Yl à Y6 (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). Le NPY est impliqué dans le comportement alimentaire, en stimulant fortement la prise de nourriture (Proc. Natl. Acad.
Sci., 1985, 82, 3940), ou en exerçant un rôle de régulateur sur l'axe HPA (Hypothalamique-Pituitaire-Surrénal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 7, 273). Il présente également des propriétés anxiolytiques et sédatives (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), un fort pouvoir vasoconstricteur (Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519) qui induit une augmentation de la pression sanguine, et possède aussi un effet sur le rythme circadien (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1995, 19, 349).
Différents ligands des récepteurs NPY ont été décrits récemment. A titre d'exemple on peut citer des composés peptidiques cycliques (W0 9400486), des aminoacides dérivés de farginine (W0 9417035) ou des composés non peptidiques (W0 9827063).
-2-Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, ont montré
une action inhibitrice in vivo sur la prise de nourriture et la prise de poids. Cet effet s'exerce par (intermédiaire d'une liaison avec les récepteurs du NPY. Les composés de (invention pourront donc être utilisés dans le traitement des pathologies nécessitant un ligand des récepteurs du NPY, en particulier dans le traitement des pathologies liées à
des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, (obésité, la boulimie, (anorexie mentale, mais également dans le traitement de l'hypertension artérielle, de (anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.
1o La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) s O Ny N-A-V-N-R4 ~R2 R
N-~-~N 3 (~
Ri dans laquelle ~ Rl et R2, indépendamment (un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué, ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements Rl et Ra est différent d'un atome d'hydrogène, ~ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué,
une action inhibitrice in vivo sur la prise de nourriture et la prise de poids. Cet effet s'exerce par (intermédiaire d'une liaison avec les récepteurs du NPY. Les composés de (invention pourront donc être utilisés dans le traitement des pathologies nécessitant un ligand des récepteurs du NPY, en particulier dans le traitement des pathologies liées à
des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, (obésité, la boulimie, (anorexie mentale, mais également dans le traitement de l'hypertension artérielle, de (anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.
1o La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) s O Ny N-A-V-N-R4 ~R2 R
N-~-~N 3 (~
Ri dans laquelle ~ Rl et R2, indépendamment (un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué, ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements Rl et Ra est différent d'un atome d'hydrogène, ~ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué,
3 PCT/FRO1/03133 ~ R4 représente un groupement de formule (II) W B
dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à
atomes de carbone, et B représente un groupement mono ou polycyclique , aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo,-COR
(dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) ou hydroxy, et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo, COR ou l0 hydroxy défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène, ~ RS représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ~ A représente un groupement choisi parmi -A2-, -Ai-A2-, -A2-Al- ou -Ai-Aa-Al-dans lesquels A1 est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué, ~ V représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CHZ NH- ou -CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un 2o groupement -A-CH=N-R4, étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6
dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à
atomes de carbone, et B représente un groupement mono ou polycyclique , aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo,-COR
(dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) ou hydroxy, et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo, COR ou l0 hydroxy défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène, ~ RS représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ~ A représente un groupement choisi parmi -A2-, -Ai-A2-, -A2-Al- ou -Ai-Aa-Al-dans lesquels A1 est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué, ~ V représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CHZ NH- ou -CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un 2o groupement -A-CH=N-R4, étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6
-4-atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié
contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de S à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes 1o choisis parmi azote, oxygène et soufre, - les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents, - le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chainons, contenant dé 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à
8 atomes de carbone, - le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé
contenant de 3 à 8 atomes de carbone, l'expression "substitué" affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements
6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié
contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de S à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes 1o choisis parmi azote, oxygène et soufre, - les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents, - le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chainons, contenant dé 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à
8 atomes de carbone, - le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé
contenant de 3 à 8 atomes de carbone, l'expression "substitué" affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements
-5-alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, sulfo, sulfino, sulfamoyle, nitrile, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur (atome de soufre par un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur (atome d'oxygène par un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), (expression "substitué" affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, l0 cycloalkyle non substitué ou substitué, axyle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène, (expression " substitué" affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, vitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur (atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou 2o ramifié), acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente un groupement phénylène et plus particulièrement un groupement phénylène non substitué.
Les groupements Rl et Rz préférés sont (atome d'hydrogène et le groupement aryle comme par exemple pyridyle ou phényle, ces groupements étant non substitués ou substitués.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente un groupement phénylène et plus particulièrement un groupement phénylène non substitué.
Les groupements Rl et Rz préférés sont (atome d'hydrogène et le groupement aryle comme par exemple pyridyle ou phényle, ces groupements étant non substitués ou substitués.
-6-L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels R3 et RS représentent un atome d'hydrogène.
Les groupements R4 préférés sont les groupements de formule (If) L ! riy X
O
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH
et dans ce cas Y représente un groupement CHZ ou un atome d'oxygène.
D'autres groupements R4 préférés sont les groupements de formule (II") C
z~~~m dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2, et Z représente un groupement hydroxy ou amino et C
représente un cycle aromatique à 6 chaînons, éventuellement substitué et pouvant contenir de 1 à 3 atomes d'azote.
Avantageusement, (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels V
représente un groupement CO ou CHZ.
Plus préférentiellement, (invention concerne les composés de formule (I) qui sont J N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide ,/ 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide 2o J 4-~[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide ./ Trifluoroacétate de 4- f [1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide J 4- f [1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide J 4- f [1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide J Trifluoroacétate de 3-[(4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzyl)amino]-2-azépanone D'autres composés préférés sont les composés de formule (I) suivants J N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide l0 J N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4- f [1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzamide J 4- f [1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~-N
[(1R,2S)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-2-yl]benzamide J Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-( f [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl]amino~méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one J Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-(~[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-indèn-1-yl]amino~méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one Les énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que fon utilise comme produit de départ le composé de formule (III) O
%~N
N~;
Rs\N ' NIA O
I
RS O
dans laquelle R1, RZ, RS et A sont tels que définis précédemment, _g_ que fon saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV):
O
%~'N
N~
R/~N~N~A OH
I
RS O
dans laquelle R1, R2, RS et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une amine de formule NHR'3R4 (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) O
N R'3 I
~.~~
R~'~'N~N~A N~R (I/a) RS O
dans laquelle R1, RZ, R'3, R4, RS et A sont tels que définis précédemment, ~ que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) O
N R'3 I
NIA N~R (~) R2 I ~ 4 RS S
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, RS et A sont tels que définis précédemment, ~ ou que fon soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) O
I
Rl N~N~A~IV~R (I/c) Rz I 4 Rs dans laquelle Ri, Rz, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ou composé de formule (IV) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N,,O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (V) O
N
,A H
RN~N ~ N
I (V) Rs O
dans laquelle R1, Rz, Rs et A sont tels que définis précédemment, ~ sur lequel on condense un composé de formule R4NHz oû R4 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des 1o composés de formule (n O
~N
R~N ~~N~A~%N~R (I/d) Rs dans laquelle R1, Rz, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (I/c) O
%~N
H
Rl N R2 N~A~N~R4 (I/c') Rs dans laquelle R1, R2, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ~ ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR'3R4 dans laquelle R'3 et R4 sont définis comme précédemment, - dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) O
N
R~N .; N~A~%N~N~R~3 (I/e) R2 I ' Rs R4 dans laquelle R1, R~, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/f), 1o cas particulier des composés de formule (I) O
H R.
Ri N R2 N~A~N~N' 3 Rs R4 dans laquelle R1, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/f) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare 1s éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (III) sont aisément accessibles à l'homme du métier selon des réactions classiques de chimie ou selon des méthodes décrites dans la littérature.
En particulier, les composés de formule (III) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (VI) R-HN~A~O~
s II (V~
O
dans laquelle A est tel que défini précédemment, que fon condense en milieu basique sur un isothiocyanate de formule (VII) Ra~N- -S
O
dans laquelle Ra représente un groupement alkoxy(Cl-C6) linéaire ou ramifié, 1o pour obtenir le composé de formule (VIII) Ra S
~N~A O~
O H I (V~
Rs O
dans laquelle A et Ra sont définis comme précédemment, sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage et de triphénylphosphine, un alcool de formule RbOH (dans lequel Rb représente un groupement R1 ou RZ à
l'exception 15 de l'atome d'hydrogène) pour obtenir le çomposé de formule (IX) Ra S
~N~.I~N~A O~
O I I ~ (IX) Rb Rs O
dans laquelle A, Ra et Rb sont définis comme précédemment, l'ensemble des composés (VIII) et (IX) étant soumis à faction d'une hydrazine de formule R1NH-NHR2 (où Rl et Ra sont tels que définis précédemment) en présence d'un agent de couplage pour conduire, après cyclisation spontanée ou en milieu acide au composé de formule (III).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
La posologie utile varie selon (âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de (affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
i5 Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles.
Par composé (1S*,2R*) par exemple, on entend un mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configuration absolues (1S,2R) et (1R,2S).
Par composé (1S*,2S*) par exemple, on entend un mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configuration absolues (1S,2S) et (1R,2R).
Exemple 1 : Trifluoroacétate de 4-[(1-cyclohéxyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol 3-yl)amino] N [(3S~-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la cyclohexylhydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 386 Exemple 2 : 4-[(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino] N
{[(1S*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2S*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 3: 4-[(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]-N
l0 { [(1R *,2R *)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R *,2R *)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 4 : 4-[(5-Oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la phénylhydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 378 Exemple 5 : (1R*,2S*)-2-({4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl) amino]benzoyl]amino) cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 473 Exemple 6 : (1R*,2R*)-2-({4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl) amino]benzoyl}amino)cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2R*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 450 Exemple 7 : N (2-oxo-3-azépanyl)-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-a,-amino-butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407 Exemple 8 : N ((1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'ExeW ple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-oc-amino-butyrolactone par le (1R,2S~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 428 Exemple 9 : N [(1R,2.S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-3-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade A le 4-aminobenzôate d'éthyle par le 3-aminobenzoate d'éthyle, en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la phénylhydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-~ino-butyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 428 Exemple 10 : N [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-3-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 9 en remplaçant au stade D le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol Exemple 11 : Chlorhydrate de 4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazinopyridine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 381 Exemple 12 : Chlorhydrate de 4-{[5-oxo-1-(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide l0 On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant au stade B la 2-hydrazinopyridine par la 4-hydrazinopyridine.
Exemple 13 : Trifluoroacétate de 4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N ((3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 397 Exemple 14 : Trifluoroacétate de N [(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]-4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par le (1S*,2S*)-2-aminocyclohexanol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 395 Exemple 15 : Trifluoroacétate de N {[(1R*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}-4-{(5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(31-thiophénone par le (1R *,2R *)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Sz~ecty~e de masse : ESI-MS : MH+= 409 Exemple 16 : N {[(1S*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}-4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(311)-thiophénone par le (1S*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Exemple 17 : Trifluoroacétate de N (2-oxo-3-azépanyl)-4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MIi+= 408 Exemple 18 : 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3-méthylphényl)hydrazine.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 394 Exemple 19 : 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a_amino-butyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : MIi+= 410 Exemple 20 : Trifluoroacétate de N [(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohexyl]-4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl] amino}
benzamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1S*,2S*)-2-aminocyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 408 Exemple 21 : 4-][1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N (2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-1o butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 421 Exemple 22 : N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]
benzamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MIi+= 442 Exemple 23 : 4-~[1-(3,5-Diméthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino~-N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 22 en remplaçant au stade B la 1-(3-méthylphényl)-hydrazine par la 1-(3,5-dimethylphényl)hydrazine.
Spectf~e de masse : ESI-MS : MH+= 455 Exemple 24 : N [(1R,2.5~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(4-isopropylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 22 en remplaçant au stade B la 1-(3-méthylphényl)-hydrazine par la 1-(4-isopropylphényl)hydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 470 Exemple 25 : 4-~[1-(4-Méthoxyphényl)-S-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-1o phénylhydrazine par la 1-(4-méthoxyphényl)hydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 410 Exemple 26 : 4-{[1-(4-Méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino,~-N (2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 25 en remplaçant au stade D la R(+)-oc-amino-butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 437 Exemple 27 : N [(1R,2,S~-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H inden-2-yl]-4-{[1-(3-méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino) benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3-méthoxyphén~l)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : M-H-= 456 Exemple 28 : 4-{[1-(4-Fluorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(4-fluorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2S~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
SpectYe de masse : ESI-MS : MH+= 446 Exemple 29 : Trifluoroacétate de 4-{[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-1o phénylhydrazine par la 1-(3-chlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3f~-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : M-H= 428 Exemple 30 : 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par la R(+)-a-aminobutyrolactone.
SpectYe de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 31 : N [(1S~,2R~)-2-(aminocarbonyl)cyclopentyl]-4-{[l-(3-chlorophényl)-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I-~-thiophénone par la (1S*,2R*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Sz~ectre de masse : ESI-MS : M-H= 439 Exemple 32 : 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N (2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3f~-thiophénone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 441 Exemple 33 : 4-}[l.-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(1R,2S)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H inden-2-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol ~ectre de masse : ESI-MS : MH~= 460 Exemple 34 : 4-}[1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(4-chlorophényl)hydrazine.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 35 : 4-~[1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N {((1S*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par la (1S*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 442 Exemple 36 : 4-f [1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-2o N {((1R*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-~ino-butyrolactone par la (1R *,2R *)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Spectre de ~Zasse : ESI-MS : MH+= 442 Exemple 37 : (1S*,2S*)-2-[(4-{[1-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoyl)amino]cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1S*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Spectre de masse : ESI-MS : M-H-= 482 Exemple 38 : (1R*,2S*)-2-[(4-f [1-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzoyl)amino]cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
1o Exemple 39 : 4-({[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]~
méthyl)-N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade A le 4-aminobenzoate d'éthyle par le 4-(aminométhyl)benzoate d'éthyle, en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la l-(3-chlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a,-amino-butyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-0l.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 476 Exemple 40 : 4-({[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}
méthyl)-N [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 39 en remplaçant au stade D le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 476 Exemple 41 : 4-{[1-(3,5-Dichlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino~-N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3,5-dichlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 42 : N (2-oxo-3-azétidinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par la 3-amino-2-azétidinone.
Exemple 43 : N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-(}5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide l0 Stade A : 4-(~~(Ethoxycarbonyl)aminoJcarbothioyl~anaino)benzoate d'éthyle A une solution 4-aminobenzoate d'éthyle (382 g) dans CH3CN (250 ml) sont ajoutés féthoxycarbonylisothiocyanate (30 ml) et la düsopropyléthylamine (44,3 ml).
Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré et lavé avec CH3CN, avec Et20 puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade B : 4-(~5-Oxo-1-~3-(tYiflu~~onaéthyl)phénylJ-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazbl-3-yl~amino) benzoate d'éthyle A une solution du produit obtenu au stade A (49,45 g) dans le diméthylformamide (300 ml) sont ajoutés successivement la 3-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (24 ml), fEDCI
(63,8 g) et la düsopropyléthylamine (32 ml). La réaction est agitée pendant 4 heures à
2o température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (2 L) et le produit est extrait à (acétate d'éthyle (4 fois). La phase organique est lavée avec une solution à 10% d'HCl (2 fois) et à l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séçhée sur MgS04, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est dissout dans une solution d'acide trifluoroacétique à 10% dans le dioxane et chauffé à 50°C pendant une nuit. La phase organique est concentrée et le solide obtenu est filtré et lavé à l'éther éthylique (3 fois) puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade C : Acide 4-(~5-oxo-1-~3-(trifluorométhyl)phénylJ-4, 5-dihydro-I H-l, 2, 4-t~iazol -3 ylJamino)benzoique A une solution du produit obtenu au stade B (33 g) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (500 m1/500 ml) est ajoutée une solution d'hydroxyde de lithium (24,9 g) dans Peau (100 ml). Le mélange réactionnel est agité à
50°C pendant 12 heures, puis concentré et la phase aqueuse est acidifiée avec HCl concentré. Le précipité
formé est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade D : N ~(3R)-2-oxotétrahydro-3 furanylJ-4-(~5-oxo-l -(3-(trifluorométhyl) plaénylJ-4,5-dihydro-IH-1,2,4-triazol-3 ylJarnirao)benzamide A une solution du composé obtenu au stade C (2,65 g) dans le diméthylformamide (20 ml) sont ajoutés le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminoprpyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) (2,08 g), fazabenzotriazole (198 mg), la düsopropyléthylamine (1,27 ml) et la R(+)-a-aminobutyrolactone (1 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé
est filtré et lavé à l'eau, séché sous vide et purifié par flash chromatographie phase normale (CHZCla 90/ EtOH 10). Le produit obtenu est repris dans le diméthylsulfoxyde et j eté
dans HCl 10%
aqueux (150 ml), filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit titre.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 44 : N (2-oxotétrahydro-3-furanyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluoromëthyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par l'a-aminobutyrolactone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 45 : N [(3,5~-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la S(-)-a-aminobutyrolactone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 46 : N [(3.5'~-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhy1) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la (3~-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone.
1o Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 464 Exemple 47 : N (2-oxo-3-pyrrolidinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl~amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-pyrrolidinone.
Exemple 48 : N [(4R)-3-oxoisoxazolidinyl]-4-(~5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl~amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactoné par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone.
Exemple 49 : N (2-oxo-3-pipéridinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-2o dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-pipéridinone.
n~
Exemple 50 : N (2-oxo-3-azepanyl)-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Exemple 51 : N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
.Spectre de masse : ESI-MS : M-H= 494 Exemple 52 : N [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : M-H= 494 Exemple 53 : N (3-hydroxy-2-pyridinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-amino-3-pyridinol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 457 Exemple 54 : N (5-chloro-2-hydroxyphényl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-amino=4-chlorophénol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 490 Exemple 55 : 4-{Méthyl[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 43, le produit obtenu au stade B
étant soumis à une méthylation dans des conditions classiques pour obtenir le 4-(méthyl{5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoate d'éthyle, puis on procède comme dans les stades C et D de l'Exemple 43.
1o Exemple 56 : N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(3-nitrophényl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3-nitrophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D
la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 57 : 4-({1-[4-(Aminosulfonyl)phényl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)-N [(1R,2~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 4-hydrazinobenzènesulfonamide, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Sz~ectre de masse : ESI-MS : M-H= 505 Exemple 58 : Acide de 4-{3-(4-({[(1R,ZS~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]
amino}carbonyl)anilino]-5-oxo-4,5-dihydro-lI~ 1,2,4-triazol-1-yl}
benzènesulfonique _27_ On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par l'acide 4-hydrazinobenzènesulfonique, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 59 : N [(1R,2.S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-({5-oxo-1-(5-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazino-5-(trifluoromethyl)pyridine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H
indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 497 Exemple 60 : N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(2-naphthyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino{benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(2-naphthyl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-I5 aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-IH indèn-2-ol.
Exemple 61 : N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{ [5-oxo-1-(2-quinolinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino{benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazinoquinoline, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-2o aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 62 : 4-{[1-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino}-N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-IH indèn-1-yI]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazino-1,3-benzothiazole, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
S~aectre de masse : ESI-MS : M-H= 483 Exemple 63 : 5-[4-({[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]amino}méthyl) anilino]-2-phényl-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-lo yl)amino]benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 4) et en remplaçant au stade C la R(+)-a,-aminobutyrolactone par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 414 Exemple 64 : Trifluoroacétate de 5-[4-(][(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2-phényl-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 63 en remplaçant au stade C le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol par le (1R,2SJ-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 65 : Trifluoroacétate de (1R*,2S*)-2-[(4-][1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyl)amino]
2o cyclopentanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-([1-(3-methylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 18) et en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par la (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407 Exemple 66 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f [(1R*,2R*)-2-hydroxycyclohéxyl]amino~
méthyl)anilino]-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par le (1R *,2R *)-2-aminocyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 394 Exemple 67 : Trifluoroacétate de 3-[(4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl] amino}benzyl)amino]-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407 Exemple 68 : 5- f 4-[(5-Acétyl-2-hydroxyanilino)méthyl] anilino~-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par la 1-(3-amino-4-hydroxyphényl)éthanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 430 Exemple 69 : 5-{4-[(5-Chloro-2-hydroxyanilino)méthyl]anilino~-2-(3-méthylphény1)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par le 2-amino-4-chlorophénol.
Smectre de masse : ESI-MS : MH+= 422 Exemple 70 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl]amino~méthyl)anilino]-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
bectée de masse : ESI-MS : MH~= 428 Exemple 71 : Trifluoroacétate de 3-[(4-~[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl] amino}benzyl)amino]-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-{[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 29) et en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 427 Exemple 72 : Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({((1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 71 en remplaçant au stade C la 3-amino-2-azépanone par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 73 : Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-( f [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]amino]méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 71 en remplaçant au stade C la 3-amino-2-azépanone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 448 Exemple 74 : Trifluoroacétate de 2-(4-chlorophényl)-5-~4-[(2-hydroxyanilino)méthyl]
anilino}-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-(~5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4- f [1-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 34) et en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-aminophénol.
S,uectre de masse : ESI-MS : MH+= 40S
Exemple 75 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f benzyl[(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]
amino~méthyl)anilino]-2-(4-chlorophényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 74 en remplaçant au stade C le 2-aminophénol par le (1S*,2S*)-2-(benzylamino)cyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 504 Exemple 76 : Chlorhydrate de 5-[4-( f [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]
amino~méthyl) anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one Stade A : N Méthoxy-N méthyl-4-(~5-oxo-1-~3-(trifluorornéthyl)phénylJ-4,5-dihydro-IH 1,2,4-triazol-3 yl)amino)benzamide A une solution du produit obtenu dans le stade C de l'Exemple 43 (12,2 g) dans le diméthylformamide (100 ml) sont ajoutés l'EDCI (9,63 g)~ fazabenzotriazole (4,57 g), la düsopropyléthylamine (S,7 ml) et le chlorhydrate de la N, O-diméthylhydroXylamine (4,9 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé est filtré et lavé à
l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade B : 4-((5-Oxo-1-~3-(trifluorométhyl)phénylJ-4,5-dihydro-IH 1,2,4-t~iazol-3 ylJ
amino)benzaldehyde A une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (1M) dans le tétrahydrofurane (50 ml) est ajouté, goutte à goutte, une solution dans le tétrahydrofurane (100 ml) du composé
obtenu au stade A sous atmosphère inerte et à -40°C. Après une heure d'agitation à -40°C, le milieu réactionnel est porté à 0°C jusqu'à disparition complète du produit de départ, puis refroidi à -10°C et (excès de réducteur est détruit par addition lente d'eau. Le produit attendu est extrait à (acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à Peau, puis lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade G : Chlorhydrate de S-(4-(~~(3R)-2-Oxotétrahydro-3 furahylJamino~naéthyl) anilinoJ-2-~3-(trifluorométhyl)phénylJ-~,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-orne A une solution du produit obtenu au stade B (2 g) dans le dichlorométhane (20 ml) sont ajoutés la R(+)-a-aminobutyrolactone (870 mg) et le borohydrure de sodium (2,43 g) à
température ambiante puis la réaction est agitée à température ambiante jusqu'à disparition complète du produit de départ. Le milieu réactionnel est ensuite concentré
puis repris dans (acétate d'éthyle et l'excès de réducteur est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans une solution de HCl 4M
dans le dioxane, évaporé à sec et séché sous vide, puis trituré dans (acétate d'éthyle, filtré et séché
sous vide pour conduire au produit du titre.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 434 Exemple 77 : Chlorhydrate de 5-[4-({[(4R)-3-oxoisoxazolidinyl]amino]méthyl)anilino]
-2-j3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-oc-aminobutyrolactone par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone.
,Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 435 Exemple 78 : 3-{(4-({5-Oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl] amino}-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de naasse : ESI-MS : MH+= 461 Exemple 79 : Trifluoroacétate de (1R*,2S*)-2-{[4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl]amino{
cyclopentanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-lo aminobutyrolactone par la (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 461 Exemple 80 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(1R*,2R*)-2-hydroxycyclohéxyl]amino}
méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R*,2R*)-2-aminocyclohexanol.
.S,~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 81 : Trifluoroacétate de (1R *,2S*)-2-{ [4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl]amino{
cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R *,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 475 Exemple 82 : Trifluoroacétate de 5-(4-{[(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino]méthyl]
anilino)-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-amino-3-pyridinol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 443 Exemple 83 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl] amino~méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H
-1,2,4-triazol-3-one 1o On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 482 Exemple 84 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f benzyl[(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]
amino]méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H
1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1S*,2S*)-2-(benzylamino)cyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 538 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Mesure de l'effet sur la prise alimentaire chez le rat Wistar mis à
jeun pendant 24 heures Les produits de (invention ont été traités ih vivo chez le rat Wistar soumis à
une restriction alimentaire de 24 heures, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire. Les animaux utilisés sont des rats Wistar mâles (275-300 g).
Les rats sont distribués individuellement dans des cages équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la boisson et à la nournture. Les animaux sont gardés à
l'animalerie dans des conditions de température, humidité et lumière contrôlées pendant une période de 6 jours 1o avant de réaliser les traitements . Le synoptique des expériences est le suivant ~ J - 1 à temps T=0: Mise à i eun des rats le matin ~ J 0 à temps T=0: Traitement des animaux avec le produit en étude, le lot contrôle recevant le véhicule (DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%) ~ J 0 à temps T=1 heure après traitement: Remise de la nourriture, les gamelles étant remplies dé nourriture et pesées avant de les remettre dans chaque cage ~ J 0 à temps T=2 heures après traitement: Première mesure de la prise alimentaire ~ J 0 à temps T=3, 4, 5 et 7 heures après traitement : Mesure cumulée de la prise alimentaire.
Les produits testés sont mis en solution extemporanément dans le DMSO à 10% +
Solutol HS 15 à 10%, en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à une dose de 5 ou 7,5 mg/kg et à un volume de 2,0 ml/kg.
Résultats Les composés de (invention montrent un très bon pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire : le pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire du lot traité par rapport à la prise alimentaire contrôle du véhicule est calculé pour chaque temps (2, 3, 4, 5 ou 7 heures après le traitement) et analysé avec un test de ANOVA à un seul facteur (facteur traitement).
EXEMPLE B : Mesure de l'affinité ih vitro aux récepteurs du NPY
La capacité des composés de l'invention à se lier aux récepteurs du NPY a été
mesurée sur différentes lignées cellulaires exprimant chacune un des sous-types réceptoriels étudiés.
Des expériences de liaison compétitive ont été réalisées en utilisant comme radioligand le peptide (lzslj-PYY à des concentrations variant de 15 à 65 pM. La fraction non spécifique est mesurée en présence d'une concentration de 1 ~M de NPY. Les cellules sont incubées 1o pendant une période variant de 1 à 2 heures suivant les lignées, et la radioactivité est recueillie après filtration sur filtre GFIC traité par du PEI à 0,1 %, avant d'être mesurée.
Résultats Les résultats sont exprimés en ICso. Il apparaît que les composés de (invention sont capables de déplacer de façon importante le ligand de référence : les ICso varient de quelques nanomoles à quelques centaines de nanomoles.
EXEMPLE C : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de $
souris (26 ~ 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à
intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.
Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg de N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-(~5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl~
amino)benzamide (Exemple 43) Composé de 1 exemple 43.................................................................10 g gydroxypropylcellulose .....................................................................2 g Amidon de blé
...............................................................................
...10 g Lactose ...............................................................................
............100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.3 g 1o Talc...........................................................................
...:......................3 g
Les groupements R4 préférés sont les groupements de formule (If) L ! riy X
O
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH
et dans ce cas Y représente un groupement CHZ ou un atome d'oxygène.
D'autres groupements R4 préférés sont les groupements de formule (II") C
z~~~m dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2, et Z représente un groupement hydroxy ou amino et C
représente un cycle aromatique à 6 chaînons, éventuellement substitué et pouvant contenir de 1 à 3 atomes d'azote.
Avantageusement, (invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels V
représente un groupement CO ou CHZ.
Plus préférentiellement, (invention concerne les composés de formule (I) qui sont J N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide ,/ 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide 2o J 4-~[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide ./ Trifluoroacétate de 4- f [1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide J 4- f [1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide J 4- f [1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide J Trifluoroacétate de 3-[(4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzyl)amino]-2-azépanone D'autres composés préférés sont les composés de formule (I) suivants J N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide l0 J N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4- f [1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzamide J 4- f [1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~-N
[(1R,2S)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-2-yl]benzamide J Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-( f [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl]amino~méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one J Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-(~[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-indèn-1-yl]amino~méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one Les énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que fon utilise comme produit de départ le composé de formule (III) O
%~N
N~;
Rs\N ' NIA O
I
RS O
dans laquelle R1, RZ, RS et A sont tels que définis précédemment, _g_ que fon saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV):
O
%~'N
N~
R/~N~N~A OH
I
RS O
dans laquelle R1, R2, RS et A sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une amine de formule NHR'3R4 (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) O
N R'3 I
~.~~
R~'~'N~N~A N~R (I/a) RS O
dans laquelle R1, RZ, R'3, R4, RS et A sont tels que définis précédemment, ~ que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) O
N R'3 I
NIA N~R (~) R2 I ~ 4 RS S
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, RS et A sont tels que définis précédemment, ~ ou que fon soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) O
I
Rl N~N~A~IV~R (I/c) Rz I 4 Rs dans laquelle Ri, Rz, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ou composé de formule (IV) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N,,O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (V) O
N
,A H
RN~N ~ N
I (V) Rs O
dans laquelle R1, Rz, Rs et A sont tels que définis précédemment, ~ sur lequel on condense un composé de formule R4NHz oû R4 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des 1o composés de formule (n O
~N
R~N ~~N~A~%N~R (I/d) Rs dans laquelle R1, Rz, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (I/c) O
%~N
H
Rl N R2 N~A~N~R4 (I/c') Rs dans laquelle R1, R2, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ~ ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR'3R4 dans laquelle R'3 et R4 sont définis comme précédemment, - dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) O
N
R~N .; N~A~%N~N~R~3 (I/e) R2 I ' Rs R4 dans laquelle R1, R~, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/f), 1o cas particulier des composés de formule (I) O
H R.
Ri N R2 N~A~N~N' 3 Rs R4 dans laquelle R1, R2, R'3, R4, Rs et A sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/f) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare 1s éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (III) sont aisément accessibles à l'homme du métier selon des réactions classiques de chimie ou selon des méthodes décrites dans la littérature.
En particulier, les composés de formule (III) peuvent être obtenus à partir du composé de formule (VI) R-HN~A~O~
s II (V~
O
dans laquelle A est tel que défini précédemment, que fon condense en milieu basique sur un isothiocyanate de formule (VII) Ra~N- -S
O
dans laquelle Ra représente un groupement alkoxy(Cl-C6) linéaire ou ramifié, 1o pour obtenir le composé de formule (VIII) Ra S
~N~A O~
O H I (V~
Rs O
dans laquelle A et Ra sont définis comme précédemment, sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage et de triphénylphosphine, un alcool de formule RbOH (dans lequel Rb représente un groupement R1 ou RZ à
l'exception 15 de l'atome d'hydrogène) pour obtenir le çomposé de formule (IX) Ra S
~N~.I~N~A O~
O I I ~ (IX) Rb Rs O
dans laquelle A, Ra et Rb sont définis comme précédemment, l'ensemble des composés (VIII) et (IX) étant soumis à faction d'une hydrazine de formule R1NH-NHR2 (où Rl et Ra sont tels que définis précédemment) en présence d'un agent de couplage pour conduire, après cyclisation spontanée ou en milieu acide au composé de formule (III).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
La posologie utile varie selon (âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de (affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
i5 Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles.
Par composé (1S*,2R*) par exemple, on entend un mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configuration absolues (1S,2R) et (1R,2S).
Par composé (1S*,2S*) par exemple, on entend un mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configuration absolues (1S,2S) et (1R,2R).
Exemple 1 : Trifluoroacétate de 4-[(1-cyclohéxyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol 3-yl)amino] N [(3S~-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la cyclohexylhydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 386 Exemple 2 : 4-[(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino] N
{[(1S*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2S*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 3: 4-[(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]-N
l0 { [(1R *,2R *)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R *,2R *)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 4 : 4-[(5-Oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la phénylhydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 378 Exemple 5 : (1R*,2S*)-2-({4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl) amino]benzoyl]amino) cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 473 Exemple 6 : (1R*,2R*)-2-({4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl) amino]benzoyl}amino)cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2R*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 450 Exemple 7 : N (2-oxo-3-azépanyl)-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-a,-amino-butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407 Exemple 8 : N ((1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'ExeW ple 4 en remplaçant au stade D la R(+)-oc-amino-butyrolactone par le (1R,2S~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 428 Exemple 9 : N [(1R,2.S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-3-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade A le 4-aminobenzôate d'éthyle par le 3-aminobenzoate d'éthyle, en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la phénylhydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-~ino-butyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 428 Exemple 10 : N [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-3-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 9 en remplaçant au stade D le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol Exemple 11 : Chlorhydrate de 4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazinopyridine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 381 Exemple 12 : Chlorhydrate de 4-{[5-oxo-1-(4-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide l0 On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant au stade B la 2-hydrazinopyridine par la 4-hydrazinopyridine.
Exemple 13 : Trifluoroacétate de 4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N ((3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 11 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 397 Exemple 14 : Trifluoroacétate de N [(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]-4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par le (1S*,2S*)-2-aminocyclohexanol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 395 Exemple 15 : Trifluoroacétate de N {[(1R*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}-4-{(5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(31-thiophénone par le (1R *,2R *)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Sz~ecty~e de masse : ESI-MS : MH+= 409 Exemple 16 : N {[(1S*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}-4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(311)-thiophénone par le (1S*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Exemple 17 : Trifluoroacétate de N (2-oxo-3-azépanyl)-4-{[5-oxo-1-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 13 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MIi+= 408 Exemple 18 : 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3-méthylphényl)hydrazine.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 394 Exemple 19 : 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a_amino-butyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : MIi+= 410 Exemple 20 : Trifluoroacétate de N [(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohexyl]-4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl] amino}
benzamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1S*,2S*)-2-aminocyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 408 Exemple 21 : 4-][1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N (2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-1o butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 421 Exemple 22 : N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]
benzamide On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MIi+= 442 Exemple 23 : 4-~[1-(3,5-Diméthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino~-N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 22 en remplaçant au stade B la 1-(3-méthylphényl)-hydrazine par la 1-(3,5-dimethylphényl)hydrazine.
Spectf~e de masse : ESI-MS : MH+= 455 Exemple 24 : N [(1R,2.5~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(4-isopropylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 22 en remplaçant au stade B la 1-(3-méthylphényl)-hydrazine par la 1-(4-isopropylphényl)hydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 470 Exemple 25 : 4-~[1-(4-Méthoxyphényl)-S-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-1o phénylhydrazine par la 1-(4-méthoxyphényl)hydrazine.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 410 Exemple 26 : 4-{[1-(4-Méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino,~-N (2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 25 en remplaçant au stade D la R(+)-oc-amino-butyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 437 Exemple 27 : N [(1R,2,S~-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H inden-2-yl]-4-{[1-(3-méthoxyphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino) benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3-méthoxyphén~l)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : M-H-= 456 Exemple 28 : 4-{[1-(4-Fluorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(4-fluorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2S~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
SpectYe de masse : ESI-MS : MH+= 446 Exemple 29 : Trifluoroacétate de 4-{[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-1o phénylhydrazine par la 1-(3-chlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la (3R)-3-aminodihydro-2(3f~-thiophénone.
Spectre de masse : ESI-MS : M-H= 428 Exemple 30 : 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par la R(+)-a-aminobutyrolactone.
SpectYe de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 31 : N [(1S~,2R~)-2-(aminocarbonyl)cyclopentyl]-4-{[l-(3-chlorophényl)-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I-~-thiophénone par la (1S*,2R*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Sz~ectre de masse : ESI-MS : M-H= 439 Exemple 32 : 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N (2-oxo-3-azépanyl)benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3f~-thiophénone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 441 Exemple 33 : 4-}[l.-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(1R,2S)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H inden-2-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 29 en remplaçant au stade D la (3R)-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol ~ectre de masse : ESI-MS : MH~= 460 Exemple 34 : 4-}[1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(4-chlorophényl)hydrazine.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 35 : 4-~[1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N {((1S*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par la (1S*,2R*)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 442 Exemple 36 : 4-f [1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}-2o N {((1R*,2R*)-2-hydroxycyclohexyl]méthyl}benzamide On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-~ino-butyrolactone par la (1R *,2R *)-2-(aminométhyl)cyclohexanol.
Spectre de ~Zasse : ESI-MS : MH+= 442 Exemple 37 : (1S*,2S*)-2-[(4-{[1-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoyl)amino]cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1S*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
Spectre de masse : ESI-MS : M-H-= 482 Exemple 38 : (1R*,2S*)-2-[(4-f [1-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzoyl)amino]cyclohexanecarboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 34 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R*,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxylate d'éthyle.
1o Exemple 39 : 4-({[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino]~
méthyl)-N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade A le 4-aminobenzoate d'éthyle par le 4-(aminométhyl)benzoate d'éthyle, en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la l-(3-chlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a,-amino-butyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-0l.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 476 Exemple 40 : 4-({[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}
méthyl)-N [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide 2o On procède comme dans l'Exemple 39 en remplaçant au stade D le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 476 Exemple 41 : 4-{[1-(3,5-Dichlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino~-N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3,5-dichlorophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 42 : N (2-oxo-3-azétidinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-amino-butyrolactone par la 3-amino-2-azétidinone.
Exemple 43 : N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-(}5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide l0 Stade A : 4-(~~(Ethoxycarbonyl)aminoJcarbothioyl~anaino)benzoate d'éthyle A une solution 4-aminobenzoate d'éthyle (382 g) dans CH3CN (250 ml) sont ajoutés féthoxycarbonylisothiocyanate (30 ml) et la düsopropyléthylamine (44,3 ml).
Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré et lavé avec CH3CN, avec Et20 puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade B : 4-(~5-Oxo-1-~3-(tYiflu~~onaéthyl)phénylJ-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazbl-3-yl~amino) benzoate d'éthyle A une solution du produit obtenu au stade A (49,45 g) dans le diméthylformamide (300 ml) sont ajoutés successivement la 3-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (24 ml), fEDCI
(63,8 g) et la düsopropyléthylamine (32 ml). La réaction est agitée pendant 4 heures à
2o température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (2 L) et le produit est extrait à (acétate d'éthyle (4 fois). La phase organique est lavée avec une solution à 10% d'HCl (2 fois) et à l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séçhée sur MgS04, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est dissout dans une solution d'acide trifluoroacétique à 10% dans le dioxane et chauffé à 50°C pendant une nuit. La phase organique est concentrée et le solide obtenu est filtré et lavé à l'éther éthylique (3 fois) puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade C : Acide 4-(~5-oxo-1-~3-(trifluorométhyl)phénylJ-4, 5-dihydro-I H-l, 2, 4-t~iazol -3 ylJamino)benzoique A une solution du produit obtenu au stade B (33 g) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane (500 m1/500 ml) est ajoutée une solution d'hydroxyde de lithium (24,9 g) dans Peau (100 ml). Le mélange réactionnel est agité à
50°C pendant 12 heures, puis concentré et la phase aqueuse est acidifiée avec HCl concentré. Le précipité
formé est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade D : N ~(3R)-2-oxotétrahydro-3 furanylJ-4-(~5-oxo-l -(3-(trifluorométhyl) plaénylJ-4,5-dihydro-IH-1,2,4-triazol-3 ylJarnirao)benzamide A une solution du composé obtenu au stade C (2,65 g) dans le diméthylformamide (20 ml) sont ajoutés le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminoprpyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) (2,08 g), fazabenzotriazole (198 mg), la düsopropyléthylamine (1,27 ml) et la R(+)-a-aminobutyrolactone (1 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé
est filtré et lavé à l'eau, séché sous vide et purifié par flash chromatographie phase normale (CHZCla 90/ EtOH 10). Le produit obtenu est repris dans le diméthylsulfoxyde et j eté
dans HCl 10%
aqueux (150 ml), filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit titre.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 44 : N (2-oxotétrahydro-3-furanyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluoromëthyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par l'a-aminobutyrolactone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 45 : N [(3,5~-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la S(-)-a-aminobutyrolactone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 46 : N [(3.5'~-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhy1) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la (3~-3-aminodihydro-2(3I~-thiophénone.
1o Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 464 Exemple 47 : N (2-oxo-3-pyrrolidinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl~amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-pyrrolidinone.
Exemple 48 : N [(4R)-3-oxoisoxazolidinyl]-4-(~5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl~amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactoné par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone.
Exemple 49 : N (2-oxo-3-pipéridinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-2o dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-pipéridinone.
n~
Exemple 50 : N (2-oxo-3-azepanyl)-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Exemple 51 : N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
.Spectre de masse : ESI-MS : M-H= 494 Exemple 52 : N [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : M-H= 494 Exemple 53 : N (3-hydroxy-2-pyridinyl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-amino-3-pyridinol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 457 Exemple 54 : N (5-chloro-2-hydroxyphényl)-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-amino=4-chlorophénol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 490 Exemple 55 : 4-{Méthyl[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino}-N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 43, le produit obtenu au stade B
étant soumis à une méthylation dans des conditions classiques pour obtenir le 4-(méthyl{5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoate d'éthyle, puis on procède comme dans les stades C et D de l'Exemple 43.
1o Exemple 56 : N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(3-nitrophényl) -5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(3-nitrophényl)hydrazine, et en remplaçant au stade D
la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 57 : 4-({1-[4-(Aminosulfonyl)phényl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)-N [(1R,2~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 4-hydrazinobenzènesulfonamide, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Sz~ectre de masse : ESI-MS : M-H= 505 Exemple 58 : Acide de 4-{3-(4-({[(1R,ZS~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]
amino}carbonyl)anilino]-5-oxo-4,5-dihydro-lI~ 1,2,4-triazol-1-yl}
benzènesulfonique _27_ On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par l'acide 4-hydrazinobenzènesulfonique, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 59 : N [(1R,2.S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-({5-oxo-1-(5-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino) benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazino-5-(trifluoromethyl)pyridine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H
indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 497 Exemple 60 : N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{[1-(2-naphthyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino{benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 1-(2-naphthyl)hydrazine, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-I5 aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-IH indèn-2-ol.
Exemple 61 : N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]-4-{ [5-oxo-1-(2-quinolinyl)-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino{benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazinoquinoline, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-2o aminobutyrolactone par le (1R,2~-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Exemple 62 : 4-{[1-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]
amino}-N [(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-IH indèn-1-yI]benzamide On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade B la 3-(trifluorométhyl)-phénylhydrazine par la 2-hydrazino-1,3-benzothiazole, et en remplaçant au stade D la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
S~aectre de masse : ESI-MS : M-H= 483 Exemple 63 : 5-[4-({[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]amino}méthyl) anilino]-2-phényl-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-lo yl)amino]benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 4) et en remplaçant au stade C la R(+)-a,-aminobutyrolactone par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 414 Exemple 64 : Trifluoroacétate de 5-[4-(][(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2-phényl-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 63 en remplaçant au stade C le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol par le (1R,2SJ-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 414 Exemple 65 : Trifluoroacétate de (1R*,2S*)-2-[(4-][1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyl)amino]
2o cyclopentanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-( f 5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-([1-(3-methylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 18) et en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par la (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407 Exemple 66 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f [(1R*,2R*)-2-hydroxycyclohéxyl]amino~
méthyl)anilino]-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par le (1R *,2R *)-2-aminocyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 394 Exemple 67 : Trifluoroacétate de 3-[(4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl] amino}benzyl)amino]-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 407 Exemple 68 : 5- f 4-[(5-Acétyl-2-hydroxyanilino)méthyl] anilino~-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par la 1-(3-amino-4-hydroxyphényl)éthanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 430 Exemple 69 : 5-{4-[(5-Chloro-2-hydroxyanilino)méthyl]anilino~-2-(3-méthylphény1)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par le 2-amino-4-chlorophénol.
Smectre de masse : ESI-MS : MH+= 422 Exemple 70 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(1R,2S~-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl]amino~méthyl)anilino]-2-(3-méthylphényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 65 en remplaçant au stade C le (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
bectée de masse : ESI-MS : MH~= 428 Exemple 71 : Trifluoroacétate de 3-[(4-~[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl] amino}benzyl)amino]-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4-{[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 29) et en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 427 Exemple 72 : Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({((1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 71 en remplaçant au stade C la 3-amino-2-azépanone par le (1S,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 73 : Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-( f [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H indèn-1-yl]amino]méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 71 en remplaçant au stade C la 3-amino-2-azépanone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 448 Exemple 74 : Trifluoroacétate de 2-(4-chlorophényl)-5-~4-[(2-hydroxyanilino)méthyl]
anilino}-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade A l'acide 4-(~5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 43) par l'acide 4- f [1-(4-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H
1,2,4-triazol-3-yl]amino~benzoïque (obtenu dans le stade C de l'Exemple 34) et en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-aminophénol.
S,uectre de masse : ESI-MS : MH+= 40S
Exemple 75 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f benzyl[(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]
amino~méthyl)anilino]-2-(4-chlorophényl)-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 74 en remplaçant au stade C le 2-aminophénol par le (1S*,2S*)-2-(benzylamino)cyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 504 Exemple 76 : Chlorhydrate de 5-[4-( f [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]
amino~méthyl) anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one Stade A : N Méthoxy-N méthyl-4-(~5-oxo-1-~3-(trifluorornéthyl)phénylJ-4,5-dihydro-IH 1,2,4-triazol-3 yl)amino)benzamide A une solution du produit obtenu dans le stade C de l'Exemple 43 (12,2 g) dans le diméthylformamide (100 ml) sont ajoutés l'EDCI (9,63 g)~ fazabenzotriazole (4,57 g), la düsopropyléthylamine (S,7 ml) et le chlorhydrate de la N, O-diméthylhydroXylamine (4,9 g). La réaction est agitée pendant la nuit à température ambiante puis le milieu réactionnel est jeté dans HCl 10% aqueux (150 ml). Le précipité formé est filtré et lavé à
l'eau puis séché sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade B : 4-((5-Oxo-1-~3-(trifluorométhyl)phénylJ-4,5-dihydro-IH 1,2,4-t~iazol-3 ylJ
amino)benzaldehyde A une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (1M) dans le tétrahydrofurane (50 ml) est ajouté, goutte à goutte, une solution dans le tétrahydrofurane (100 ml) du composé
obtenu au stade A sous atmosphère inerte et à -40°C. Après une heure d'agitation à -40°C, le milieu réactionnel est porté à 0°C jusqu'à disparition complète du produit de départ, puis refroidi à -10°C et (excès de réducteur est détruit par addition lente d'eau. Le produit attendu est extrait à (acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à Peau, puis lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide pour conduire au produit du titre.
Stade G : Chlorhydrate de S-(4-(~~(3R)-2-Oxotétrahydro-3 furahylJamino~naéthyl) anilinoJ-2-~3-(trifluorométhyl)phénylJ-~,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-orne A une solution du produit obtenu au stade B (2 g) dans le dichlorométhane (20 ml) sont ajoutés la R(+)-a-aminobutyrolactone (870 mg) et le borohydrure de sodium (2,43 g) à
température ambiante puis la réaction est agitée à température ambiante jusqu'à disparition complète du produit de départ. Le milieu réactionnel est ensuite concentré
puis repris dans (acétate d'éthyle et l'excès de réducteur est détruit par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans une solution de HCl 4M
dans le dioxane, évaporé à sec et séché sous vide, puis trituré dans (acétate d'éthyle, filtré et séché
sous vide pour conduire au produit du titre.
~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 434 Exemple 77 : Chlorhydrate de 5-[4-({[(4R)-3-oxoisoxazolidinyl]amino]méthyl)anilino]
-2-j3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-oc-aminobutyrolactone par la (R)-4-amino-3-isoxazolidinone.
,Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 435 Exemple 78 : 3-{(4-({5-Oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl] amino}-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par la 3-amino-2-azépanone.
Spectre de naasse : ESI-MS : MH+= 461 Exemple 79 : Trifluoroacétate de (1R*,2S*)-2-{[4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl]amino{
cyclopentanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-lo aminobutyrolactone par la (1R*,2S*)-2-aminocyclopentanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 461 Exemple 80 : Trifluoroacétate de 5-[4-({[(1R*,2R*)-2-hydroxycyclohéxyl]amino}
méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R*,2R*)-2-aminocyclohexanol.
.S,~ectre de masse : ESI-MS : MH+= 448 Exemple 81 : Trifluoroacétate de (1R *,2S*)-2-{ [4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl) phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzyl]amino{
cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R *,2S*)-2-aminocyclohexanecarboxamide.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 475 Exemple 82 : Trifluoroacétate de 5-(4-{[(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino]méthyl]
anilino)-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H 1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le 2-amino-3-pyridinol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 443 Exemple 83 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H
indèn-1-yl] amino~méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H
-1,2,4-triazol-3-one 1o On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1R,2S)-1-amino-2,3-dihydro-1H indèn-2-ol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH+= 482 Exemple 84 : Trifluoroacétate de 5-[4-( f benzyl[(1S*,2S*)-2-hydroxycyclohéxyl]
amino]méthyl)anilino]-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]-2,4-dihydro-3H
1,2,4-triazol-3-one On procède comme dans l'Exemple 76 en remplaçant au stade C la R(+)-a-aminobutyrolactone par le (1S*,2S*)-2-(benzylamino)cyclohexanol.
Spectre de masse : ESI-MS : MH~= 538 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Mesure de l'effet sur la prise alimentaire chez le rat Wistar mis à
jeun pendant 24 heures Les produits de (invention ont été traités ih vivo chez le rat Wistar soumis à
une restriction alimentaire de 24 heures, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire. Les animaux utilisés sont des rats Wistar mâles (275-300 g).
Les rats sont distribués individuellement dans des cages équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la boisson et à la nournture. Les animaux sont gardés à
l'animalerie dans des conditions de température, humidité et lumière contrôlées pendant une période de 6 jours 1o avant de réaliser les traitements . Le synoptique des expériences est le suivant ~ J - 1 à temps T=0: Mise à i eun des rats le matin ~ J 0 à temps T=0: Traitement des animaux avec le produit en étude, le lot contrôle recevant le véhicule (DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%) ~ J 0 à temps T=1 heure après traitement: Remise de la nourriture, les gamelles étant remplies dé nourriture et pesées avant de les remettre dans chaque cage ~ J 0 à temps T=2 heures après traitement: Première mesure de la prise alimentaire ~ J 0 à temps T=3, 4, 5 et 7 heures après traitement : Mesure cumulée de la prise alimentaire.
Les produits testés sont mis en solution extemporanément dans le DMSO à 10% +
Solutol HS 15 à 10%, en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à une dose de 5 ou 7,5 mg/kg et à un volume de 2,0 ml/kg.
Résultats Les composés de (invention montrent un très bon pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire : le pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire du lot traité par rapport à la prise alimentaire contrôle du véhicule est calculé pour chaque temps (2, 3, 4, 5 ou 7 heures après le traitement) et analysé avec un test de ANOVA à un seul facteur (facteur traitement).
EXEMPLE B : Mesure de l'affinité ih vitro aux récepteurs du NPY
La capacité des composés de l'invention à se lier aux récepteurs du NPY a été
mesurée sur différentes lignées cellulaires exprimant chacune un des sous-types réceptoriels étudiés.
Des expériences de liaison compétitive ont été réalisées en utilisant comme radioligand le peptide (lzslj-PYY à des concentrations variant de 15 à 65 pM. La fraction non spécifique est mesurée en présence d'une concentration de 1 ~M de NPY. Les cellules sont incubées 1o pendant une période variant de 1 à 2 heures suivant les lignées, et la radioactivité est recueillie après filtration sur filtre GFIC traité par du PEI à 0,1 %, avant d'être mesurée.
Résultats Les résultats sont exprimés en ICso. Il apparaît que les composés de (invention sont capables de déplacer de façon importante le ligand de référence : les ICso varient de quelques nanomoles à quelques centaines de nanomoles.
EXEMPLE C : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de $
souris (26 ~ 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à
intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.
Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg de N [(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-(~5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H 1,2,4-triazol-3-yl~
amino)benzamide (Exemple 43) Composé de 1 exemple 43.................................................................10 g gydroxypropylcellulose .....................................................................2 g Amidon de blé
...............................................................................
...10 g Lactose ...............................................................................
............100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.3 g 1o Talc...........................................................................
...:......................3 g
Claims (11)
1. Composés de formule (I):
dans laquelle:
.cndot. R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué, ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements R1 et R2 est différent d'un atome d'hydrogène, .cndot. R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, .cndot. R4 représente un groupement de formule (II):
dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à
atomes de carbone, et B représente un groupement mono ou polycyclique , aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo,-COR
(dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) ou hydroxy, et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo, COR ou hydroxy défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène, .cndot. R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, .cndot. A représente un groupement choisi parmi -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- ou -A1-A2-A1- dans lesquels A1 est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué, .cndot. V représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH-ou -CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un groupement -A-CH N-R4, étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié
contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents, - le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chainons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à
8 atomes de carbone, - le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé
contenant de 3 à 8 atomes de carbone, l'expression "substitué" affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, sulfo, sulfino, sulfamoyle, nitrile, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome de soufre par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur (atome d'oxygène par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), (expression "substitué" affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, cycloalkyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène, l'expression " substitué" affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur (atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle:
.cndot. R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué, ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, étant entendu que l'un au moins des groupements R1 et R2 est différent d'un atome d'hydrogène, .cndot. R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle non substitué ou substitué, alkényle non substitué ou substitué, alkynyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, cycloalkyle non substitué ou substitué ou hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, .cndot. R4 représente un groupement de formule (II):
dans laquelle W représente une liaison ou une chaine alkylène contenant de 1 à
atomes de carbone, et B représente un groupement mono ou polycyclique , aromatique ou non, contenant 3 à 10 sommets, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et contenant au moins un substituant oxo,-COR
(dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino) ou hydroxy, et pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ainsi qu'un ou plusieurs substituants (en plus du groupement oxo, COR ou hydroxy défini précédemment) choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, aryle, arylalkyle, et atomes d'halogène, .cndot. R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, .cndot. A représente un groupement choisi parmi -A2-, -A1-A2-, -A2-A1- ou -A1-A2-A1- dans lesquels A1 est un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, et A2 représente un groupement phénylène non substitué ou substitué, naphtylène non substitué ou substitué, cycloalkylène non substitué ou substitué, hétéroarylène non substitué ou substitué ou hétérocycloalkylène non substitué ou substitué, .cndot. V représente une liaison ou un groupement -CH2-, -CO-, -CS-, -CH2-NH-ou -CH=N-, ou V et R3 forment ensemble avec les groupements -A- et -N-R4 qui les portent un groupement -A-CH N-R4, étant entendu que, - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 double liaisons, - le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 2 à
6 atomes de carbone et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié
contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triple liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, biphényle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé contenant de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - les termes phénylène et naphtylène désignent respectivement des radicaux phényle et naphtyle bivalents, - le terme hétéroarylène désigne un radical bivalent hétéroaryle tel que défini précédemment, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chainons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme hétérocycloalkylène désigne un radical bivalent mono ou bicyclique saturé
contenant de 4 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à
8 atomes de carbone, - le terme cycloalkylène désigne un groupement bivalent cyclique saturé
contenant de 3 à 8 atomes de carbone, l'expression "substitué" affectée aux termes aryle, ou hétéroaryle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, sulfo, sulfino, sulfamoyle, nitrile, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), thioalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué sur l'atome de soufre par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou hydroxyalkyle (éventuellement substitué sur (atome d'oxygène par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), (expression "substitué" affectée aux termes alkyle, alkényle ou alkynyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis hydroxy, cycloalkyle non substitué ou substitué, aryle non substitué ou substitué, hétéroaryle non substitué ou substitué, hétérocycloalkyle non substitué ou substitué ou atomes d'halogène, l'expression " substitué" affectée aux termes phénylène, naphtylène ou hétéroarylène signifie que ces groupements sont substitués par un à trois groupements identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle), acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur (atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), acylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou nitrile, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement phénylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon les revendications 1 et 2 pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement aryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R4 représente un groupement de formule (II') :
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH
et dans ce cas Y représente un groupement CH2 ou un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre et dans ce cas Y représente un groupement CH2, ou X représente un groupement NH
et dans ce cas Y représente un groupement CH2 ou un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R4 représente un groupement (II"):
dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2, et Z représente un groupement hydroxy ou amino et C
représente un cycle aromatique à 6 chaînons, éventuellement substitué et pouvant contenir de 1 à 3 atomes d'azote.
dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2, et Z représente un groupement hydroxy ou amino et C
représente un cycle aromatique à 6 chaînons, éventuellement substitué et pouvant contenir de 1 à 3 atomes d'azote.
6. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels V représente un groupement CO ou CH2.
7. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 qui sont :
~ N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide ~ 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide ~ 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide ~ Trifluoroacétate de 4-{[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide ~ 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide ~ 4-{[1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide ~ Trifluoroacétate de 3-[(4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyl)amino]-2-azépanone ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
~ N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-4-({5-oxo-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl}amino)benzamide ~ 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide ~ 4-{[1-(3-Méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide ~ Trifluoroacétate de 4-{[1-(3-chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-thiènyl]benzamide ~ 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide ~ 4-{[1-(4-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N
[(3R)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]benzamide ~ Trifluoroacétate de 3-[(4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzyl)amino]-2-azépanone ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3, 5 et 6 qui sont:
~ N-[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indèn-1-yl]-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide ~ N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indèn-1-yl]-4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide ~ 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(1R,2S)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indèn-2-yl]benzamide ~ Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ~ Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
~ N-[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indèn-1-yl]-4-[(5-oxo-1-phényl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]benzamide ~ N [(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indèn-1-yl]-4-{[1-(3-méthylphényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}benzamide ~ 4-{[1-(3-Chlorophényl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}-N-[(1R,2S)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indèn-2-yl]benzamide ~ Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ~ Trifluoroacétate de 2-(3-chlorophényl)-5-[4-({[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-indèn-1-yl]amino}méthyl)anilino]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III):
dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, ~ sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une amine de formule NHR'3R4 (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. ou que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, ~ ou composé de formule (IV) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N,O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. sur lequel on condense un composé de formule R4NH2 où R4 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (I/c):
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR'3R4 dans laquelle R'3 et R4 sont définis comme précédemment, - dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, - ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/f) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on saponifie en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, ~ sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, une amine de formule NHR'3R4 (dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et R'3 peut prendre toutes les valeurs de R3 mais ne peut pas former avec V une liaison supplémentaire), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. que l'on soumet à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. ou que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, ~ ou composé de formule (IV) sur lequel on condense en présence d'un agent de couplage la N,O-diméthylhydroxylamine puis que l'on réduit en présence d'un agent de réduction pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R1, R2, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. sur lequel on condense un composé de formule R4NH2 où R4 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, que l'on peut réduire pour obtenir le composé de formule (I/c'), cas particulier des composés de formule (I/c):
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, .cndot. ou sur lequel on condense une hydrazine de formule H2N-NR'3R4 dans laquelle R'3 et R4 sont définis comme précédemment, - dans des conditions non réductrices pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, - ou en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R'3, R4, R5 et A sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/a) à (I/f) formant le composé de formule (I) qui peut être purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères (énantiomères et/ou diastéréoisomères) selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon fane quelconque des revendications 1 à 8 utiles comme ligand des récepteurs du Neuropeptide Y dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, (obésité, la boulimie, l'anorexie nerveuse, ou bien dans le traitement de (hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions de (épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.
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