BE892084A

BE892084A - Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE892084A
Application number: BE1/10421A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1982-08-10
Also published as: SU1165234A3; ZA821121B; JPS57154184A

Description

Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3benzoxadiazoles, leur préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 2,1,3-benzothiadiazole et 2,l,3-benzoxadiazole,leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne les dérivés du 2,1,3benzothiadiazole et 2,1,3-benzoxadiazole répondant à

la formule I

dans laquelle

A signifie un reste 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzo-

xadiazole éventuellement substitués,

B signifie un groupe amino trisubstituê, et

C signifie un reste 4, 5-dihydro-lH-imidazole-2-yle éventuellement substitué en position 1 ou un reste 3,4,5,6têtrahydropyrimidine-2-yle éventuellement substitué

en position 3,

désignés ci-après composés de l'invention.

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule la

dans laquelle

n signifie 2 ou 3,

X signifie l'oxygène ou le soufre,

Y signifie une liaison ou un atome d'oxygène,

l'autre, l'hydrogène ou un halogène ayant un nombre atanique 4

de 9 à 53, un groupe cyano, hydroxy, alkyle

substitué par un groupe hydroxy ou par un halogène ayant un nombre atomique Je 9 . à 53,

le substituant hydroxy ou halogène étant séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe alcényle en C3-C6 éventuellement monosubstituë par un halogène ayant un nombre atomique de

9 à 53, la double liaison et le substituant halogène étant séparés de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée de Y par au moins 2

ii) un groupe 2,2,5,5-tétraalkylpyrrolidine-1-ylalkyle

ou 2,2,6,6-tétraalkylpipéridine-1-ylalkyle dont les restes alkyle situés sur le noyau pyrrolidine ou pipéridine sont, indépendamment les uns des

sont en C2-C5, l'atome d'azote du noyau pyrrolidine ou pipéridine étant séparé de Y par au moins deux atomes de carbone; un groupe furannylalkyle, thiénylalkyle ou pyridylalkyle dont les restes alkyle

noyau morpholine est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone;

en C8-C12 dans lequel l'atome d'oxygène est séparé de Y par au moins deux atomes de carbone, phényl-

liaison est séparée de Y par au moins 2 atomes de carbone, phénylalcynyle en C9-C13 dans lequel la triple liaison est séparée de Y par au moins

2 atomes de carbone, les noyaux phényliquesdes

6 groupes mentionnés ci-dessus étant éventuellement monosubstitués ou di-substitués de façon identique ou différente par des groupes alkyle ou alcoxy

nombre atomique de 9 à 53 ou, lorsque

Y représente une liaison, alternativement ou ensupplément, également par un groupe hydroxy; ou

iv) lorsque Y signifie l'oxygène, également l'hydrogène,

et

Pour des raisons de simplicité uniquement, les composés de l'invention sont définis

par référence à une forme tautomère spécifique,en l'espèce celle de formule Ia. Cependant, il va de soi que l'invention n'est pas limitée uniquement aux composés correspondant à la forme tautomère de formule Ia, mais comprend également toutes les formes tautomères possibles.

Les chaînes carbonées contenant plus de deux atomes de carbone peuvent être ramifiées ou

linéaires.

alcoxy et/ou alkylthio sont de préférence des groupes méthyle, éthyle,méthoxy, éthoxy, méthylthio ou éthylthio,. en particulier des groupes méthyle, méthoxy et méthylthio. Halogène signifie de préférence le chlore ou le brome, en particulier le chlore. Lorsqu'un groupe alkyle en C.-Cg est substitué par un groupe hydroxy, ce dernier est situé

en particulier en positions). Le groupe alcényle contient de préférence 3 ou 4 atomes de carbone, et signifie en particulier un groupe allyle. Lorsqu'il est substitué

par un atome d'halogène, ce dernier est situé de préférence sur un atome de carbone de la double liaison; il s'agit

alcynyle contient de préférence 3 ou 4 atomes de carbone; il s'agit en particulier d'un groupe 2-propynyle. Le groupe cycloalkyle contient de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone; il s'agit en particulier d'un groupe cyclopentyle. Le groupe cycloalkylalkyle contient de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier 3 atomes de carbone,dans le reste cycloalkyle et 1 ou 2, en particulier 1 atome de carbone dans le reste alkyle. Les restes alkyle des groupes 2,2,5,5-tétraalkylpyrrolidine-1-ylalkyle et

groupes méthyle ou éthyle, notamment méthyle;ils sont de préférence identiques; le reste alkylène signifie de préférence un reste éthylène. Le groupe furannylalkyle signifie de préférence un groupe furannylméthyle, en particulier furanne-2-ylméthyle. Le groupe thiénylalkyle signifie de préférence un groupe thiénylméthyle, en particulier 2-thiénylméthyle. Le groupe pyr idylalkyle signifie de préférence un groupe pyridylméthyle, spécialement 2- ou 3-, en particulier 2pyridylméthyle. Le groupe morpholinoalkyle signifie de préférence un groupe morpholinoéthyle.Le groupe phénylalkyle signifie de préférence un groupe benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitués. Le groups phénoxyalkyle signifie de préférence un groupe phénoxyéthyle, éventuellement substitué. Le groupe phénylalcoxyalkyle signifie de

tué. Le groupe phénylalcényle signifie de préférence un groupe cinnamyle, éventuellement substitué. Le groupe phénylacynyle signifie de préférence un groupe 3-phényl-propyne2-yle, éventuellement substitué.

Lorsqu'un noyau phénylique faisant partie d'un substituant R4 est substitué, il est substitué de préférence en position para. Lorsqu'un tel noyau phénylique est disubstitué, il est substitué de préférence en positions para et méta. Les substituants sont de préférence identiques. Les substituants préférés sont les halogènes et les groupes alkyle et alcoxy, en particulier alcoxy.

n signifie de préférence 2. X signifie de préférence le soufre. Y représente de préférence une

un halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou cyano, en par-

lorsque tous les deux ne signifient pas l'hydrogène. R, signifie de préférence l'hydrogène, un halogène, ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy, en particulier un halogène. L'atome d'azote portant le groupement Y-R4 est lié de préférence en position 4 du reste 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole. R4 possède de préférence l'une des significations données ci-dessus sous i) ou iii), en

l'hydrogène. La signification i) est de préférence un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, en particulier un groupe alkyle, ou un groupe alcényle ou cycloalkylalkyle, en particulier un groupe alcényle. La signification ii) donnée ci-dessus est de préférence un groupe morpholinoalkyle. La signification iii) donnée ci-dessus est de préférence un groupe phénylalkyle, phénoxyalkyle, phénylalcoxyalkyle ou phénylalcényle éventuellement substitués.

Un groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule Ipa

(formule Ipa voir page suivante)
<EMI ID=20.1>
dans laquelle

RP signifie

4

en C3-C6 où la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins deux atomes de
-carbone;

un groupe 2-chloro-2-propényle; alcynyle en C3-C6 où la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; cyclo-

devant pas excéder 7;

ii) un groupe thiénylméthyle,furanne-2-ylméthyle ou

pyridylméthyle; ou

iii) un groupe benzyle ou cinnamyle.

Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule Ipb

(formule Ipb voir page suivante)
<EMI ID=24.1>
dans laquelle

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention a) on substitue de façon appropriée un composé de formule II

dans laquelle A et C ont les significations déjà données,

<EMI ID=27.1> b) on fait réagir un composé correspondant de formule III
<EMI ID=28.1>
dans laquelle A et B ont les significations déjà données, et Q représente un groupe susceptible d'être cyclisé avec une diamine,

dantes éventuellement substituées en position 1.

En particulier, pour préparer un composé de formule Ia a) on substitue de façon appropriée l'atome d'azote formant pont, dans un composé correspondant de formule IIa

tions données ci-dessus, ou b) pour préparer un composé de formule Iaa,
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>

données.

Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues pour la préparation d'amines trisubstituées analogues, par substitution d'une amine secondaire.

Pour préparer un composé dans lequel le substituant à introduire doit être lié à l'atome d'azote par un atome de carbone,on peut employer les conditions

de réaction utilisées pour la N-alkylation d'une amine secondaire.

Comme agent de N-alkylation approprié, on

a la signification déjà donnée et 2 signifie un groupe susceptible d'être éliminé, par exemple un atome d'halogène ou un groupe Rz-S02-O-, où R signifie un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. Z signifie en particulier le brome ou le chlore. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un alcool. On utilise de préférence un agent de condensation basique, tel que le carbonate de sodium, la

de la réaction peut être comprise entre la température ambiante et environ 100[deg.]C.

Pour préparer un composé dans lequel le substituant à introduire doit être lié à l'atome d'azote par un atome d'oxygène, on procède de préférence en deux étapes, par exemple comme décrit ci-après:

Dans une première étape, on effectue une substitution sur l'atome d'azote du groupe amino secondaire d'un composé de formule II avec un groupe hydroxy.

A cet effet, on oxyde un composé de formule II avec un agent d'oxydation tel que l'acide 3-chloroperbenzofque.

On opère avantageusement en présence d'un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre environ

0[deg.] et environ 25[deg.]C. On obtient un composé correspondant substitué sur l'atome d'azote par un groupe hydroxy.

Dans une seconde étape on procède, si cela est nécessaire, à une 0-alkylation du composé hydroxy obtenu. On peut employer avantageusement des conditions de réaction similaires à celles indiquées ci-dessus pour la N-alkylation. On opère de préférence sous des conditions forte-

sodium.

Dans le procédé selon l'invention, il convient de tenir compte de la réactivité des substituants présents. C'est ainsi que lorsque le noyau 2,1,3-benzothiadiazole

ou 2,1,3-benzoxadiazole est substitué par exemple par un groupe hydroxy, il peut être indiqué d'effectuer l'oxyda-

les groupes hydroxy phénoliques sous forme protégée,

et de procéder ensuite à une déprotection. Comme exemple de groupe protecteur d'un groupe hydroxy phénolique, on peut citer le groupe méthyle. Ce groupe peut être éliminé

thiolate de lithium. Lorsque R4 signifie un groupe phênylcarbonylalkyle, le groupe carbonyle peut également être protégé temporairement, par exemple sous forme de 1,3dioxolanne.

Le procédé b) peut être effectué selon les méthodes connues pour la préparation de 2-amino-4,5dihydro-lH-imidazoles ou 2-amino-3,4,5,6-tétrahydropyrimidines.analogues.

Q signifie par exemple un groupe cyano,

<EMI ID=41.1> de préférence un groupe éthyle. Q signifie en particulier un groupe cyano.

La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool contenant de 3 à 8 atomes de carbone tel que le n-pentanol, ou un hydrocarbure tel que le xylène. On opère de préférence en présence d'un excès d'un sel monovalent de l'éthylènediamine ou de la propylènediamine. Lorsqu'on utilise un large excès de diamine sous forme de base libre, cette dernière peut également servir de solvant. La température

Les composés de l'invention peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés de manière analogue aux méthodes connues.

Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre, normalement sous forme de base, ou sous forme de sel. On peut, si on le désire, transformer de manière connue les formes libres en sels et vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide p-toluène sulfonique et l'acide méthanesulfonique. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les bases appropriées pour la formation de sels anioniques,

hydroxy, comprennent l'hydroxyde de sodium et de potassium.

Les produits de départ peuvent être obtenus selon des procédés connus.

On peut par exemple préparer un composé de formule IIIa dans laquelle Q signifie un groupe cyano,

en substituant de manière approprié l'atome d'azote formant pont, d'une N-cyano-2,1,3-benzothiadiazole-4-

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être obtenus de

manière connue ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la présente demande.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées.

Exemple 1

benzothiadiazole-4-amine

On ajoute 38 g de bromure d'allyle à une solution composée de 20 g de 5-chloro-N-(4,5-dihydro-lHimidazole-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine dans 500 m:
de méthanol, de 20 ml de dimêthylf ormamide et de 9 ml

de pyridine. On agite le mélange et on le chauffe pendant
19 heures au reflux, puis on évapore la solution jaune pâle sous pression réduite. On agite le résidu d'évaporation dans de l'eau, on filtre le bromhydrate cristallin obtenu, puis on le lave avec de l'eau froide. On alcalini:
le sel avec de l'hydroxyde de sodium à 20% et on extrait la base libre avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On recristallise le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre (la base libre fond à 140-142[deg.]; le chlorhydrate fond à 218-219[deg.]).

Exemple 2

2,1,3-benzothiadiazole-4-amine

A une suspension de 7 , 5 g de 5-chloro N-(4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole4-amine dans 600 ml de chlorure de méthylène on ajoute,

agite la solution pendant 100 minutes à la température ambiante, puis on l'extrait successivement avec 60 ml, puis à deux reprises avec 30 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On acidifie les extraits réunis avec une solution aqueuse

benzoïque qui a précipité et on évapore le solvant à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans 500 ml d'éthanol, on filtre le chlorure de sodium qui a précipité, on traite le filtrat par du charbon et on évapore le solvant à siccité. On recristallise le résidu d'évaporation

titre (le chlorhydrate fond à 220-222[deg.] avec décomposition).

Exemple 3

éthoxy)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine

A une solution de 0,68 g de sodium dans 70 ml

4-amine (obtenu selon l'exemple 2 ci-dessus) puis 3,77 g d'étherde phényle et de 2-bromoéthyle. On agite le mélange penant 2 heures à la température ambiante. On filtre le précipité qui s'est formé et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec

sodium et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre (le chlorhydrate fond à 161-162[deg.]) .

Exemple 4

benzothiadiazole-4-amine.

On dissout 9,5 g d'acide toluène sulfonique monohydraté et 3 g d'éthylènediamine dans 3 ml d'eau et on fait réagir cette solution avec 2,5 g de N-allyl-5-

de xylène. On chauffe le mélange au reflux _pendant 4 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et on extrait

le mélange à deux reprises avec 60 ml de chlorure de méthylène. On traite la phase aqueuse par du charbon,

on l'alcalinise avec une solution concentrée d'ammoniaque et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche

la phase organique et on évapore le solvant. On recristallise le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre (la base libre fond à
140-142[deg.];, le chlorhydrate fond à 218-219[deg.]).

Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après:

On ajoute 5 g de 5-chloro-N-cyano-2,1,3-

sodium dans 60 ml d'éthanol et on fait réagir ce mélange avec 3 g de bromure d'allyle. On agite le mélange pendant 3 heures au reflux et on évapore le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu d'évaporation avec du chlorure de méthylène. On obtient la N-allyl-5-chloroN-cyano-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine fondant à 62-63[deg.].

En procédant de manière analogue, on peut

tution appropriée d'un composé correspondant de formule II

par réaction d'un composé correspondant de formule III dans laquelle Q signifie un groupe cyano, avec une éthylène diamine ou propylène diamine correspondantes
(procédé de préparation b) :

Les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent être utilisés par conséquent comme médicaments.

Les composés de l'invention induisent en particulier une bradycardie, comme il ressort des essais standard. C' est ainsi par exemple que dans l'essai effectué selon la méthode décrite par A.K. Dixon et coll. dans Arzneim. F. (1977) 27, 1968-1979 , on observe une baisse du rythme cardiaque du ventricule droit du cobaye battant spontanément lorsqu'on ajoute les composés de

H. Kleinlogel et coll. décrite dans Europ. J. Pharmacol.
(1975) 33, 159-163, les composés de l'invention exercent une activité bradycardiaque lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à une dose d'environ 0,3 à ènviron
10 mg/kg.

Les composés sont dénués d'activité a-mimétique périphérique comme il ressort de l'observation de l'activité bradycardiaque qui ne s'accompagne d'aucune vasoconstriction ou augmentation de la pression sanguine significatives.

Grâce à-cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents bradycardisants,par exemple pour la prophylaxie et le traitement de troubles cardiaques tels que l'angine de poitrine ou les troubles du rythme cardiaque tels que la tachycardie sinusale.

Les composés préférés pour cette indication sont les composés des exemples 1, 3, 10, 15, 19, 23, 28, 30 et
41, en particulier des exemples 1, 3 et 10, tout parti-culièrement de l'exemple 1.

En outre, certains des composés, en particulier les composés de formule la dans laquelle Y signifie l'oxygène, exercent un degré prononcé d'activité stabilisatrice de la membrane grâce à laquelle ces composés sont particulièrement utiles pour le traitement des troubles du rythme cardiaque qui ne sont pas nécessairement liés

à une tachycardie sinusale.

Les composés seront prescrits à une dose quotidienne d'environ 5 mg à environ 100 mg,avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ l,25mget environ 50 mg de substan-ce active, ou sous forme retard.

Les composés de l'invention exercent également une activité anti-trémor, comme il ressort des essais standard. C'est ainsi qu'ils inhibent chez la souris les effets des substances provoquant des tremblements, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose

d'environ 10 à environ 100 mg/kg dans l'essai suivant:

La veille de l'essai, les souris (50% de souris mâles, 50% de souris femelles) sont privées de nourriture. On utilise des groupes de 10 animaux pour l'essai, l'un des groupes servant de groupe témoin. On administre la substance à essayer aux animaux de chaque groupe, à des doses croissantes de groupe en groupe, et une solution saline physiologique aux animaux témoins. 30 minutes après administration de la substance à essayer, on administre par voie orale à toutes les souris 100 mg/kg d'un composé provoquant des tremblements (2,6-dichlorophényl-acétimidoyl

du composé provoquant les tremblements , on évalue l'intensité des tremblements chez les souris selon l'échelle suivante :

2 = fort tremblement; 1 = faible tremblement; 0 = pas de tremblement. On procède ensuite à l'évaluation: on détermine le comportement de chaque souris pour les 3 premières mesures (5, 10 et 15 minutes après administration) et on ordonne les valeurs moyennes par groupe de la manière suivante :

groupe présentant un fort tremblement = moyenne. 1, 5. -2,0 groupe présentant un faible tremblement = moyenne 0,5 -1,5 groupe présentant un tremblement = moyenne 0 -0,5

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-trémor.

Les composés de l'invention exercent également une action anti-rigidité, comme il ressor t des essais standard. Cette propriété a été mise en évidence par la supression de la rigidité provoquée chez le rat, après administration des composés à une dose d'environ 0,001

à environ 10 mg/kg dans l'essai suivant:

L'administration par voie intrapéritonéale de 7,5 mg/kg de thalamonal à des rats, provoque chez les animaux une rigidité que l'on peut enregistrer à l'aide d'un électromyographe. On détermine ensuite la dose

de substance active nécessaire pour inhiber la rigidité chez l'animal.

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-rigidité.

Les composés de l'invention exercent également une activité myo-tonolytique, comme il ressort des

selon la méthode décrite par Teschendof et coll. dans

une nette action de relaxation musculaire chez des lapins auxquels on a administré, par voie intraveineuse, de 0,001 à 0,1 mg/kg de composé de l'invention.

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être _utilisés en thérapeutique comme myo-tonolytiques, par exemple pour le traitement de conditions spastiques de diverses étiologies (neurologique, inflammatoire, ou provenant de rhumatismes) et comme rela- . xants musculaires.

Les composés de l'invention exercent également une action tranquillisante et sédative, mise en évidence dans des essais standard. C'est ainsi que les composés inhibent la motilité chez la souris. Dans l'un des essais, on administre à deux groupes de souris, chacun comprenant

4 souris (un groupe servant de groupe témoin) , de 0,01 mg/kg à 1,0 mg/kg de composé à essayer par voie orale. On place les animaux dans une cage éclairée par une lumière rouge
(Electronic Motility Testing disponible chez Motron-Producter, Stockholm, Suède). Pendant une période de 60 minutes, on enregistre électroniquement toutes les 15 minutes le nombre de fois au cours desquelles les souris interrompent le faisceau lumineux. En outre, les nouveaux composés réduisent le comportement défensif ambivalent

(une forme de comportement conflictuel) et augmentent le contact social dans les essais standard d'introduction

des animaux. Dans l'un des essais, on administre par voie orale à une souris mâle de 0,1 mg à lmg/kg du composé à essayer et on la place pendant 6 minutes dans la cage d'une souris mâle aggressive, isolée. On analyse statistiquement le comportement de la souris introduite, selon

la méthode de A.K. Dixon et coll. décrite dans Anim. Behav.
(1971)19, 138-140, en se basant sur les catégories comportementales décrites par A.K. Dixon dans "Rodent Social Behaviour in Relation to Biomédical Research" in "Das

Tier im Experiment", Ed. W. Weihe, Hans Huber Verlag,

Berne 1978, par exemple activité non-sociale, investigation sociale et acceptation, aggression, ambivalence défensive, fuite ou retraite et recherche de nourriture. De plus, après administration des composés par voie orale chez des rats, on observe une augmentation de la somnolence dans le cycle éveil/sommeil dans l'essai effectué selon

la méthode décrite par H. Kleinlogel et coll. dans European J. Pharmacol. (1975)33, 159-163.

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants et comme sédatifs.

Les composés de l'invention exercent également une action antidépressive mise en évidence dans les essais standard. C'est ainsi qu'on observe une inhibition de

la catalepsie et de la ptôse provoquées par la tétrabénazine chez les rats après administraion : des composés

par voie intrapëritonéale à une dose de 5 à 20 mg/kg,

dans l'essai effectué selon la méthode décrite par Stille dans Arzneimittel-Forsch. (1964)14, 534. Après administration des composés de l'invention à une dose de 1 à 30 mg/kg à des souris par voie intr apéritonéale, on observe une réduction de l'immobilité induite par immersion dans l'eau, selon la méthode décrite par R.D. Porsolt et coll. dans

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme antidépresseurs, par exemple pour le traitement de dépressions somatogènes, endogènes et psychogènes.

tonolytiques, relaxants musculaires, tranquillisants, sédatifs et antidépresseurs, les.composés de l'invention peuvent être administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 0,2 mg et environ 200 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant environ 0,05 mg à environ 100 mg de substance active, ou sous forme retard.

Les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés seuls ou sous une forme pharmaceutique appropriée.

L'invention comprend également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme de sel, de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acides, en association avec un excipient ou un diluant pharmaceutique. De telles compositions, par exemple des solutions ou des comprimés, peuvent être préparées selon les méthodes connues.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérivés du 2,1,3-benzothiadiazole et

du 2,.1,3-benzoxadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent

à la formule I <EMI ID=68.1>

dans laquelle

A signifie un reste 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole éventuellement substitués,

B signifie un groupe amino trisubstitué, et <EMI ID=69.1>

en position 3.

2.- Nouveaux dérivés du 2,1,3-benzothiadiazole et

du 2,1,3-benzoxadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent

à la formule Ia

<EMI ID=70.1>

dans laquelle

n signifie 2 ou 3,

X signifie l'oxygène ou le soufre,

Y signifie une liaison ou un atome d'oxygène,

<EMI ID=71.1> de 9 à 53, un groupe cyano, hydroxy, alkyle

<EMI ID=72.1>

substitué par un groupe hydroxy ou par un halogène ayant un nombre atomique de 9 . à 53,

le substituant hydroxy ou halogène étant séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe

<EMI ID=73.1>

un halogène ayant un nombre atomique de

9 à 53, la double liaison et le substituant halogène étant séparés de Y par au moins 2 atomes de

<EMI ID=74.1>

les restes alkyle situés sur le noyau pyrrolidine ou pipéridine sont, indépendamment les uns des

<EMI ID=75.1>

ou pipéridine étant séparé de Y par au moins deux atomes de carbone; un groupe furannylalkyle, thiénylalkyle ou pyridylalkyle dont les restes alkyle

<EMI ID=76.1>

noyau morpholine est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone;

<EMI ID=77.1>

le reste alcoxy est en Cl-C4 et le reste alkyle en C2-C5 et dans lequel l'atome d'oxygène est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone,

<EMI ID=78.1>

la triple liaison est séparée de Y par au moins

2 atomes de carbone, les noyaux phënyliques des

6 groupes mentionnés ci-dessus étant éventuellement monosubstitués ou di-substitués de façon identique ou différente par des groupes alkyle ou alcoxy

<EMI ID=79.1>

nombre atomique de 9 à 53 ou, lorsque

Y représente une liaison, alternativement ou en supplément, également par un groupe hydroxy; ou

iv) lorsque Y signifie l'oxygène, également l'hydrogène,

et

<EMI ID=80.1>

3.- Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X signifie le soufre.

4.- Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Y signifie une liaison.

5.- Un composé selon la revendication 2, caracté-

<EMI ID=81.1>

6.- Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 signifie un halogène.

7.- Un composé selon la revendication 2,caractérisé en ce qu'il rénond à la formule Ipa <EMI ID=82.1> 28

ians laquelle

<EMI ID=83.1>

3

RP signifie

i) un groupe alkyle en Cj-Cg , un groupe alcényle

<EMI ID=84.1>

l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone;

un groupe 2-chloro-propène-2-yle; alcynyle en

<EMI ID=85.1>

d'azote par au moins 2 atomes de carbone; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle dont le reste

<EMI ID=86.1>

pyridylméthyle; ou

iii) un groupe benzyle ou cinnamyle.

8.- Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ipb

<EMI ID=87.1>

<EMI ID=88.1>

<EMI ID=89.1>

données à la revendication 7.

9.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A signifie un groupe 5-chloro-2,1;3-benzothiadiazole-4-yle,C signifie un groupe 4,5 -dihydro-lH-imidazole-2-yle et B signifie

<EMI ID=90.1>

10.- Un composé selon la revendication 1, caracté-

<EMI ID=91.1> <EMI ID=92.1>

11.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A signifie un groupe 5-chloro-2,1,3-benzo-

<EMI ID=93.1>

12.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A signifie un groupe 5-chloro-2,1,3-benzo-

<EMI ID=94.1>

15.- La 5-chloro-N-hydroxy-N-(4,5-dihydro-lHimidazole-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine.

16.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous forme d'un sel,

17.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que

a) on substitue de façon appropriée un composé de formule II

<EMI ID=95.1>

<EMI ID=96.1>

A et C ont les significations données à la revendication 1

<EMI ID=97.1>

b) on fait réagir un composé correspondant de formule III <EMI ID=98.1> dans laquelle

A et B ont les significat.ions données à la revendication 1 et Q représente un groupe susceptible d'être cyclisé avec une diamine,

avec une éthylènediamine ou propylènediamine correspondantes éventuellement substituées en position 1.

18.- Un procédé de préparation des composés de formule la spécifiés à la revendication 2, caractérisé

en que

a) on substitue de façon appropriée l'atome d'azote formant pont, dans un composé correspondant de formule IIa

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1>

tions données à la revendication 2, ou

b) pour préparer un composé de formule Iaa, <EMI ID=101.1> <EMI ID=102.1>

données à la revendications 2, <EMI ID=103.1>

<EMI ID=104.1>

dans laquelle X et R1 à R4 ont les significations données à la revendication 2, et Q a la signification donnée à la revendication 17, avec un composé correspondant de formule IV

H2N-(CH2)n -NHR5 (IV) dans laquelle n et R, ont les significations données

à la revendication 2.

19.- L'application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments, des dérivés du 2,1,3benzothiadiazole et du 2,1,3-benzoxadiazole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 15, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de

vue pharmaceutique.

20.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 15, sous forme libre

ou sous forme d'un sel acceptable du point de pharmaceutique.

21.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé du 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 15, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou excipients acceptables du point

de vue pharmaceutique.

22.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.