CH205526A - Verfahren zur Darstellung eines 2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-tetrahydropyridin-6-carbonsäureesters. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     2,4-1)loxo-3,3-dialkyl-tetrahydropyridin-          6-ear        bonsäureester    s.    Nach dem Verfahren der schweizerischen  Patentschrift Nr. 187826 und Zusätze kann  man die durch Kondensation von     Dialkyl-          acetessigestern    mit     Ameisensäureestern    und       nachherige    Einwirkung von Ammoniak  gewonnenen     Aminomethylendialkylacetessig-          eater    durch alkalische     Kondensationsmittel     leicht in     Pyridinabkömmlinge    überführen.  



  Es wurde nun gefunden, dass man zu       2,4-Dioxo-3,3-dialkyl-tetrahydropyridin-6-car-          bonsäureestern        bezw.    den freien Säuren ge  langen kann, indem man     2,2-Dialkyl-3,5-          dioxo-hexan    -     disäure    - (1,6) -     dialkylester    mit  Ammoniak umsetzt und auf den erhaltenen  2,2 -     Dialkyl-3-oxy-5-aminohexen-(4)-disäure-          (1,6)-dialkylester,        Alkali-Alkoholate    einwirken  lässt und die zunächst entstehenden Ester  gegebenenfalls verseift.  



  Vertreter der durch Einwirkung von       Oxaleater    auf     Dialkylaceteasigester    erhält-      liehen Ausgangsstoffe, dass heisst der 2,2       Dialkyl-3,5-dioxo-hexan-disäure-(1,6)-dialkyl-          ester,    sind bis jetzt nicht bekannt. Sie  bilden farblose, im luftverdünnten Raum     un-          zersetzt,    aber ziemlich hoch siedende Öle.  Bei der Einwirkung von Ammoniak bleiben  beide     Carboxylestergruppen    unverändert; es  entstehen hierbei zunächst die Ammonium.

    salze der     Dioxoester,    die man, wenigstens in  der Salzform, als     2,2-Dialkyl-3-oxo-hexen-          (4)-ol-(5)-disäure-(1,6)-dialkylester    ansprechen  muss. Durch gelindes Erwärmen werden diese       Ammoniumsalze        unter    Wasserabspaltung in  2,     2-Dialkyl-    3     -oxo-        5-amitro-hexen-    (4)-d i     säure-          (1,6)-diester    umgewandelt. Die     Aminohexen-          säureester    sind ebenfalls hoch, aber im luft  verdünnten Raum     unzersetzt    siedende Öle.

    Lässt man auf sie     Alkalialkoholate    einwirken,  so entstehen in glatter Umsetzung,     2,4-Dioxo-          3,3-        dialkyl-teträhydropyxidin-    6 - carbonsäure-           ester.    Die vorhin erwähnten Umsetzungen  lassen sich wie folgt darstellen;

   dabei be-    deuten R =     Alky    1,     R'    und R" =     Alky        1e,     die gleich oder verschieden sein können  
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    Die neuen     2,4-Dioxo-3,3-dialkyltetz-ahy-          dropyr,idiri-6-cai-bonsäureestei,    sind niedrig  schmelzende, destillierbare Verbindungen, die  bei     Einwirkung    von Alkalien leicht verseift  werden.

   Die     entsprechenden    freien Säuren       kristallisieren    gut und bilden neutral reagie  rende, in Wasser leicht     löslielie        Alkalisalze.     Sie stellen Zwischenprodukte für die Her  stellung von     Arzneimitteln    dar. So kann  man ausgehend von den freien Säuren durch       Decarboxylierung    zu den aus der schweize  rischen Patentschrift Nr. 187826 und Zusätze  bekannten Schlafmitteln der     Pyridinreilie     gelangen.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Darstellung des     2,4-Dioxo-          3,3-diäthy        1-tetraliydropyridiri-6-carbonsäure-          methylesters.    Erfindungsgemäss setzt man       2,2-Diäthyl    -     3,5-dioxo-hexari-disäur@e-(1,6)-di-          äthylester    mit Ammoniak um und lässt auf  den erhaltenen     2,2-Diäthyl-3-oxo-5-amirio-          hexen-(4)-disäui#e-(1,6)-diäthylestei-,    Alkali  methylat einwirken. Die auf diese Weise  gebildete treue Verbindung besteht aus gelb  lichen Kristallen, welche bei<B>80-810</B> C  schmelzen.

   Sie ist in Wasser ziemlich schwer,  in organischer) Lösungsmitteln dagegen leicht  löslich; durch Einwirkung vor)     Alkalien    tritt  leicht     Verseifung    ein.         Beispiel:     24 Gewichtsteile pulverisiertes Natrium       werden    in 450 Gewichtsteilen     trockenem          Toluol    unter     Rülii-en    verteilt.     31arr    lässt etwa       Vlo    einer     Mischung    von<B>186</B> Gewichtsteilen       Di,itli3rlacetessigester    und 146 Gewichtsteilen       Ox:tls;

  iriredüitliylestei-,    das     heilät    35 Gewichts  teile, zulaufen     lind        erwärmt    nun das Ganze  unter     fortgesetztem    Rühren. Zwischen 50  und<B>600</B>     beginnt    die Umsetzung. Die äussere       Wärmezufuhr    wird sofort unterbrochen und  die Temperatur     dureli    schwaches     Kühlen     immer auf     ungefähr    derselben Höhe gehalten.

    Hat die Hauptumsetzung nachgelassen, so  lässt man die weiteren     9Jio    des Gemisches  so     zutropfen,    dass die Temperatur ohne äussere       Wärmezufuhr    immer     zwischen    50 und     55(1     bleibt.     Wenn    alles     zugetropft    ist, das heisst  nach etwa einer     Stunde,    wird noch 30 Minu  ten bei 50       verrübrt.    Das Natrium ist nun       vollstündig    verschwunden. Die Lösung ist  braungelb und klar.

   Unter weiterem Rühren  wird darauf abgekühlt, und darin werden  100 Gewichtsteile Eis und 340 Raumteile  3     ri-Schwefelsäure    zugefügt. Nach rund     ein-          halbstündigein    Rühren ist das Ganze fast  farblos geworden. Die     Toluolschicbt    enthält  nun den freien     2,2-Dititliyl-3,5-dioxo-hexandi-          säure-(1,6)-diäthylestei-.    Dieser wird nach dem  Verjagen des     Toluols    durch Destillation ge  reinigt. Er siedet unter 14 mm bei     17ä-176     .

        Zur Weiterverarbeitung werden 286 Ge  wichtsteile des so erhaltenen Esters mit  100 Gewichtsteilen Methanol verdünnt und  unter guter Eiskühlung und Rühren zu 200       Gewichtsteilen        15%igem        methylalkobolischem     Ammoniak nach und nach so zugefügt, dass  die Temperatur nie über 200 steigt.

   Das  erhaltene     Ammoniumsalz    des     2,2-Diäthyl-          3,5    -     dioxo    - heran -     disäu        re    - (1,6) -     diäthylesters     wird unter vermindertem Druck bei etwa  400 von Methanol und überschüssigem Am  moniak befreit und das feste     Ammoniumsalz     im Wasserbad unter vermindertem Druck  langsam bis zum Sieden des Wassers erwärmt,  wobei unter Wasserabspaltung das     Ammo-          niumsalz    in den     2,2-Diäthyl-3-oxo-5-amino-          hexen-(4)-disäure-(1,6)-diäthylester    übergeht.

    Die vollständige Wasserabspaltung ist etwa  nach einer Stunde erreicht. Das nun zurück  bleibende dünnflüssige Ö1 wird im Vakuum  destilliert. Der     2,2-Diäthyl-3-oxo-5-amino-          hexen-(4)-disäure-(1,6)-diäthylester    siedet  unter 14 mm bei     181-1830.     



  Zur Durchführung des Ringschlusses  werden 285 Gewichtsteile dieses Esters mit  einer     Natriummethylatlösung,    die aus 200  Gewichtsteilen     Methanol    und 23 Gewichts  teilen Natrium bereitet worden ist, eine  halbe Stunde am     Rückfluss    gekocht. Die ab  gekühlte Lösung wird mit rund 90 Gewichts  teilen konzentrierter Salzsäure schwach kon  gosauer gestellt. Nun wird das Methanol  verjagt. Der zurückbleibende Kristallbrei  wird in Äther aufgenommen und die Äther-         lösung    mit Wasser gewaschen.

   Nach dem  Abdampfen des Äthers und     Umkristallisieren     des Rückstandes aus     Dibutyläther    erhält  man den unter     Ringschluss    und gleichzeitiger       Umesterung    entstandenen     2,4-Dioxo-3,3-di-          äthyltetrahydropy        ridin-        6-carbonsäuremethyl-          ester    vom Schmelzpunkt 80-81   in schwach  gelben Kristallen.  



  Löst man diesen Ester in der vierfachen       Menge    3     n-Natronlauge,    so tritt bald Er  wärmung unter     Verseifung    des     Esters    ein.  Säuert man nach 20-30 Minuten an, so  fällt die     2,4-Dioxo-3,3-diäthyl-tetrahydropy-          ridin-6-carbonsäure    in derben     Kristallen    aus.  Die Säure kristallisiert mit Kristallwasser  und schmilzt wasserfrei bei     145-1460.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung des 2,4-Dioxo- 3,3 - diäthyltetrahydropyridin - 6 - carbonsäure- methylesters; dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-Diäthyl-3,5-dioxo-hexarr-disäure-(1,6)- diäthylester mit Ammoniak umsetzt und auf den erhaltenen 2,2-Diäthyl-3-oxo-5-amino- hexen-(4)-disäure-(1,6)-diäthylester, -Alkali methylat einwirken lässt. Die neue Verbindung besteht aus gelb lichen Kristallen, welche bei<B>80-81'</B> C schmelzen.

   Sie ist in Wasser ziemlich schwer, in organischen Lösungsmitteln dagegen leicht löslich; durch Einwirkung von Alkalien tritt leicht Verseifung ein.