CH207499A - Verfahren zur Trennung der beim Seitenkettenabbau von Steroiden erhältlichen Carbonylverbindungen. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Trennung der beim     Seitenkettenabbau    von Steroiden  erhältlichen     Carbonylverbindungen.       Die Trennung der beim direkten oder stu  fenweisen     Seitenkettenabbau    von Steroiden  erhältlichen homologen     Carbonylverbindun-          gen    und deren Derivate bietet, in bekannter  weise, z. B. durch fraktionierte Kristalli  sation ausgeführt, grosse Schwierigkeiten.

    Auch mit den üblichen     schwerlöslichen        Car-          bonylreagentien    ist keine brauchbare Tren  nung der     Carbonylverbindungen    unter sich  zu erreichen und die ausgefällten Produkte  enthalten immer eine     gewisse    Menge     nicht-          carbonylischer    Anteile wie Ausgangsmateria  lien und Oxydationszwischenprodukte. Da die  als Hauptprodukt der Oxydation erhaltenen       Ring-Carbonylverbindungen    auf diese Weise  nicht quantitativ isoliert werden können,  wird die Gewinnung der     Nebencarbonylver-          bindungen    erschwert.  



  Es wurde     nun    gefunden, dass eine Tren  nung von     beim        Seitenkettenabbau    von     Steroi-          den    erhältlichen homologen     gesättigten    oder         ungesättigten        Carbonylverbindungen    durch  Umsetzung mit solchen     Carbonylreagentien,     die neben der zur Kondensation mit den     Car-          bonylgruppen    befähigten Gruppen noch       salzbildende    Gruppen enthalten,

       Abtrennung     der Kondensationsprodukte und anschliessende       Spaltung    derselben gelingt, wenn man rohe  oder     vorgereinigte    Gemische solcher homo  loger     Carbonylverbindungen    mit den genann  ten     Carbonylreagentien    umsetzt und das Ge  misch der erhaltenen Kondensationsprodukte       fraktionsweise    zu den     Carbonylverbindungen     aufspaltet.  



  Gemische homologer gesättigter oder un  gesättigter     Carbonylverbindungen,    welche  dem vorliegenden Verfahren unterworfen  werden können, sind zum Beispiel solche wie  sie bei der     Seitenkettenoxydation    von bei  spielsweise     Cholestanolen,    Cholesterin, Stigma  sterin,     Cinchol,        Sitosterin,        Ergosterin,    Gallen  säuren oder     Stereoisomeren    dieser Verbindun-      gen,     bezw.    ihren Halogeniden oder     Hydro-          halogeniden,    ihren Derivaten, wie Estern  oder     Xthern,

      den entsprechenden     Kern-          carbonylverbindungen        bezw.    deren     Enolderi-          vaten.    wie     Enolestern    oder     Enoläthern    ent  stehen.  



  Geeignete     Carbony        lreagentien    sind bei  spielsweise: basische     Hydrazide        wie        Trialkyl-          ammonium-    oder     Pyridiniumfettsäurehydra-          zide        respektive    ihre Salze, z. B.     Trimethyl-          ammoniumessigsäurehy        drazid    - Chlorid oder  auch saure     Hydrazide    wie die     Arylhydrazin-          sulfonsäuren.     



  Das vorliegende Verfahren gestattet     eitle     Trennung von     Carbonylverbindungen    unter  sich, da sich die Umsetzungsprodukte mit den  angewandten     Carbonylreagentien    verschieden  rasch spalten lassen. Das Verfahren gestal  tet sich derart, dass man das neutrale Oxy  dationsgemisch beispielsweise mit basischen       Hydraziden    bei erhöhter Temperatur voll  ständig umsetzt und nach Entfernung     nicht-          earbonylischer    Verbindungen, die bei ver  schiedener     Wasserstoffjonen    - Konzentration  jeweils freiwerdenden     Ketone    extrahiert.

   Die  Hydrazone der     Methylketone    zerfallen näm  lich im allgemeinen schon in schwach saurer  Lösung, während diejenigen der     Ringketone     in diesem Medium noch nicht gespalten sind.  Die Trennung der Reaktionsprodukte gelingt  zufolge der durch die An- oder Abwesenheit  von salzbildenden Gruppen bedingten ver  schiedenen Löslichkeit, z. B. in Lösungsmit  teln, wie     @Vasser.        Glyzerinen,        Glykolen          einerseits    und     Äthern,    Benzol und derglei  chen anderseits. Das vorliegende Verfahren  kann auch mit andern     Reinigungs-        bezw.     Trennungsmethoden, -wie z. B.

   Kristallisa  tion, Überführung in Derivate,     auswählende          Adsorption    und dergleichen kombiniert wer  den.  



  Das neue Verfahren gestattet somit, die  ausserordentlich wertvollen, durch unvoll  ständigen     Seitenkettenabbau    entstehenden       Carbonvlverbindungen    auf einfache Weise zu  isolieren und die Ausbeute an durch voll  ständigen     Seitenkettenabbau    entstehenden       Ringketonen    zu vergrössern.

           Beispiel   <I>1:</I>  Die     bei    der Oxydation von     Cholesterin-          dibromid-aeetat    und nachfolgender     Entbro-          mierung    erhaltenen neutralen Anteile wer  den in     methylalkoholischer    Lösung, die 10  Eisessig enthält, mit dem Chlorid des     Tri-          methylammoniumessigsäurehydrazides    durch       halbstündiges    Kochen umgesetzt. Die Lösung  wird in soviel eishaltiges Wasser gegossen,  dass die wässerige     Lösun--    noch 10 bis 20  Alkohol enthält.

   Hierauf neutralisiert man       finit    ?     11-Sodaliisung    unter     Kühlung         /1o    der  Essigsäure     und        gewinnt    die     nichtketonischen     Anteile durch erschöpfende Extraktion mit  Äther.

   Die wässerige Lösung wird nun mit       n-Essigsiiure    auf ein     p1,    das zwischen den       Umsehlagspunkten        voll        Lackmusrot    und Kon  gorot liegt,     gebracht.    Bei. dieser     Azidität    wer  den die Hydrazone der     Methylketone,        näm-          lieh    des     .Pregneiioloiiacetats    und     Norchole-          stenolonacet < i,ts,    gespalten und letztere an  schliessend durch Extraktion     finit    Äther iso  liert.

   Die     Mutterlauge    säuert     nian    mit     Wein-          @iurf,lü.sung    an, bis sich Kongo grau färbt.  Auch die neuen     Spaltprodukte    werden in  Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit       Natriumbiearbonatlö        suiig    und Wasser ge  waschen und über Natriumsulfat getrocknet.

    Aus dem     Riiekstand    des Ätherauszuges wer  den     durell    fraktionierte     Umkristallisation    aus       1Vlethatiol    das bei 141. bis 1.42   schmelzende       Noreliolestenolonaeetat    und das Acetat des       Pregnololis    vom     h'.    146 bis 147   rein er  halten.

   Nach Ansäuern der weinsauren     Mut.          terlauge        finit    starker Salzsäure     -wird        wie-          derum    mit Äther erschöpfend extrahiert und  aus diesem Auszug das bei<B>170</B> bis<B>1</B> ( 2    schmelzende     irans-Dehydroandrosteronacetat     gewonnen.  



  Man     kanil    auch in wasserfreiem Medium  arbeiten, derart, dass     inan    die     methy        lalko-          lioliselie        Reaktionslösung    der     basischen        ffy-          drazone    mit     hydroxylhaltigen    Lösungsmit  teln, wie Glykol. Glyzerin     ete.    versetzt. Die  Hydrazone lösen sieh in letzteren und die       nichtketonischen    Anteile können mit     nicht-          hydroxylhaltigen        11itteln,    z.

   B. Äther, aus  gezogen werden. Die     fraktionierte    Spaltung           der        gelösten          geschieht    dann in  oben beschriebener Weise.  



  <I>Beispiel 2:</I>  Eine     methylalkoholische    Lösung der bei  der Oxydation von     Cholestenon    mit Chrom  säure erhaltenen neutralen vom Ausgangs  material befreiten Anteile werden mit     10%     Eisessig und dem Chlorid des     Trimethyl-          ammoniumessigsäurehydrazides    versetzt. Nach  halbstündigem Sieden     wird    die Lösung in so  viel Eiswasser gegossen, dass der Alkohol  gehalt der wässerigen Lösung 20% nicht  übersteigt. Ein Teil der Essigsäure wird  nun     neutralisiert    und die schwach essigsaure  Lösung nach Extraktion mit Äther mit so  viel     Weinsäurelösung    versetzt, dass Kongo  eben grau gefärbt wird.

   Durch Ausziehen  mit Äther und anschliessende Kristallisation  aus verdünntem Alkohol gewinnt man       Pregnendion    vom F.<B>120'</B> und     Norcholesten-          dion,    das bei<B>128'</B>     schmilzt.    Die weinsaure  Mutterlauge wird sodann mit starker Salz  säure angesäuert und wieder einer erschöp  fenden Ätherextraktion unterworfen. Man  wäscht die Ätherlösung mit     Natriumbicar-          bonatlösung    und Wasser und trocknet über  Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lö  sungsmittels erhält man durch Umkristalli  sation aus     Hexan    oder wässerigem Alkohol  reines     Androstendion    vom F. 173 bis 174'.

    <I>Beispiel 3:</I>  Das bei der Oxydation von Cholesterin  dibromid-acetat, nachfolgender     Entbromie-          rung    und     Verseifung    erhaltene     Oxyketon-          gemisch    wird in alkoholischer Lösung, die       10%    Eisessig enthält, mit dem Chlorid des       Pyridiniumessigsäurehydrazides    durch     ein-          stündiges    Kochen umgesetzt. Die Lösung  wird in soviel eishaltiges Wasser gegossen,  dass die wässerige     Lösung    noch 10 bis 20  Alkohol enthält.

   Hierauf neutralisiert man  mit     2n-Natronlauge        '/"o    der Essigsäure unter       Kühlung    und gewinnt die     nichtketonischen       Anteile durch erschöpfende     Extraktion    mit  Äther. Man versetzt     hierauf    die Mutterlauge  mit     soviel    Essigsäure, dass sich Kongo grau  färbt. Die im Äther     aufgenommenen    Spalt  produkte werden neutral gewaschen und ge  trocknet. Aus dem Rückstand des Äther  auszuges wird nach Umkristallisation aus Al  kohol vorwiegend     Norcholestenon    vom F. 127  bis 128   erhalten.

   Die wässerige     Mutter-          lauge    wird     nun    mit     2n-Salzsäure    gerade  kongosauer gestellt. Aus den bei dieser     Azi-          dität    entstehenden Spaltprodukten isoliert  man nach     Aufarbeitung        Pregnenolonfrak-          tionen        mit    F. 188 bis 193  .  



  Man lässt die mit     konzentrierter    Salzsäure  versetzte Mutterlauge     einige    Zeit stehen und  unterwirft sie hierauf einer erschöpfenden  Extraktion mit Äther. Aus diesem Äther  auszug     gewinnt    man das bei 142 und 148    schmelzende     trans-Dehydroandrosteron.     



  Die     Einstellung    der Wasserstoffionen  konzentration kann selbstverständlich auch  mit     andern    hierzu gebräuchlichen Mitteln er  reicht werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Trennung von beim Sei tenkettenabbau von Steroiden erhältlichen homologen gesättigten oder ungesättigten Carbonylverbindungen durch Umsetzung mit solchen Carbonylreagentien, die neben der zur Kondensation mit den- Carbonylgruppen befähigten Gruppen noch salzbildende Grup pen enthalten, Abtrennung der Kondensa tionsprodukte und anschliessende Spaltung derselben, dadurch gekennzeichnet,

   dass man rohe oder vorgereinigte Gemische solcher homologer Carbonylverbindungen mit den genannten Carbonylreagentien umsetzt und das Gemisch der erhaltenen Kondensations produkte fraktionsweise zu den Carbonylver- bindungen aufspaltet.